Contribuições para o Controlo da Administração Automática de Fármacos am Anestesia

Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto Disserta¸c˜ao de Mestrado Mestrado em Engenharia Biom´edica Contribui¸c˜oes para o Controlo da Administra¸c˜ao Autom´atica de F´armacos em Anestesia ˆ Angela Sofia Cardoso Miranda Outubro de 2013 Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto Disserta¸c˜ao de Mestrado Contribui¸c˜oes para o Controlo da Administra¸c˜ao Autom´atica de F´armacos em Anestesia Autor: ˆ Angela Sofia Cardoso Miranda (MEB11028) Orientadora:Teresa Feio Mendon¸ca Co-Orientadora: Paula Rocha Malonek Disserta¸c˜ao submetida `a Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto para obten¸c˜ao do grau de Mestre em Engenharia Biom´edica Outubro de 2013 Para os meus pais ”Todo o conhecimento humano come¸cou com intui¸c˜oes, passou da´ı aos conceitos, e terminou com ideias.” Emmanuel Kant Agradecimentos Gostaria de agradecer `as v´arias pessoas que de diferentes formas contribu´ıram prontamente para o desenvolvimento desta disserta¸c˜ao. Em primeiro lugar, quero dirigir os melhores e maiores agradecimentos `a minha orientadora, Professora Teresa Mendon¸ca, e coorientadora, Professora Paula Rocha Malonek, n˜ao s´o por toda a paciˆencia, disponibilidade e acompanhamento demonstrados ao longo do desenvolvimento desta disserta¸c˜ao mas tamb´em por todo o apoio, amizade e confian¸ca depositados em mim. Agrade¸co ainda a oportunidade concedida de desenvolver esta disserta¸c˜ao juntamente com o trabalho de investiga¸c˜ao desenvolvido no projeto GALENO - ”Modeling and Control for personalized drgug administration”(PTDC/SAUBEB/103667/2008). Ao professor Paulo Maur´ıcio (Faculdade de Ciˆencias da Universidade do Porto) pela ajuda e esclarecimento prestados na ´area matem´atica, e ainda pela sua simpatia e disponibilidade. Aos elementos do projeto GALENO pelo seu companheirismo e pelas suas palavras de incentivo, em particular, ao Lu´ıs Paz por todo apoio e ajuda prestados. Agrade¸co ainda, `a Margarida Silva pelas sugest˜oes, opini˜oes e apoio demonstrado no inicio deste percurso. A todos os meus amigos que me apoiaram ao longo deste percurso: Ana Oliveira, Elsa Leite, F´abio Pereira, Joana Fernandes, Nuno Pereira e Francisca Cardoso por estarem sempre presentes nos bons e maus momentos. ` A minha querida irm˜a Filipa Miranda por me aturar nos per´ıodos mais complicados e estar sempre presente. Por ´ultimo dedico esta disserta¸c˜ao aos meus pais Jos´e Ant´onio Miranda e Maria Jos´e Cardoso pelos quais nutro uma enorme admira¸c˜ao. Para eles, um agradecimento especial n˜ao s´o pelos princ´ıpios, conhecimentos e educa¸c˜ao que me proporcionaram mas, i CONTE´ UDO 3.2.1 Estabilidade............................... 27 3.2.2 Observabilidade e controlabilidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 3.3 Controlo por realimenta¸c˜ao do estado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 3.3.1 Realimenta¸c˜ao est´atica por coloca¸c˜ao de polos . . . . . . . . . . . 32 3.3.2 Observadores/Estimadores e realimenta¸c˜ao dinˆamica . . . . . . . . 34 3.4 Seguimento de referˆencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 3.5 Sele¸c˜aodePolos ................................ 39 4 Sistema para controlo autom´atico do NMB 45 4.1 ModeloparaoNMB.............................. 46 4.1.1 Representa¸c˜ao da fun¸c˜ao de transferˆencia . . . . . . . . . . . . . . 48 4.1.2 Propriedades estruturais do modelo do NMB . . . . . . . . . . . . 48 4.2 ModeloNominal ................................ 50 4.3 S´ıntese de um controlador para coloca¸c˜ao dos polos para o NMB . . . . . 53 4.3.1 Realimenta¸c˜ao est´atica e sele¸c˜ao de polos . . . . . . . . . . . . . . 53 4.3.2 Seguimento de referˆencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4.4 Avalia¸c˜ao do desempenho do controlador . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 5 Estrat´egia de controlo para o NMB 77 5.1 Tempo ´otimo para inicializar a administra¸c˜ao de rocur´onio por infus˜ao cont´ınua..................................... 78 5.1.1 Sistema linearizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 5.1.2 M´etrica de Vinnicombe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 5.2 Sistemadecontrolo............................... 90 5.2.1 Discretiza¸c˜ao do sistema de controlo . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 5.3 Simula¸c˜oesNMB ................................ 91 6 Conclus˜oes e trabalho futuro 97 Bibliografia 99 A Sistemas Compartimentais 107 A.1 Sistema compartimental cont´ınuo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 A.2 Sistema compartimental discreto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 B Tabela dos parˆametros dos modelos reais do NMB 113 viii CONTE´ UDO C Discretiza¸c˜ao 117 C.1 Discretiza¸c˜ao Aproximada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 C.2 Compara¸c˜ao entre m´etodos de discretiza¸c˜ao . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 D Rotinas Matlab 123 D.1 An´alise estat´ıstica da base de dados R....................123 D.2 Simula¸c˜ao do NMB em malha fechada para um paciente Riquando aplicadoumadoseTCI...............................124 D.2.1 ModeloReduzido............................131 D.2.2 Determina¸c˜ao das doses TCI de rocur´onio em malha fechada . . . 132 D.3 Simula¸c˜ao do NMB em malha aberta para um paciente Riquando aplicado umadoseTCI..................................135 D.3.1 ModeloReduzido............................140 D.3.2 Determina¸c˜ao das doses TCI de rocur´onio em malha aberta . . . . 141 D.4 Simula¸c˜ao das respostas NMB de todos os pacientes da base de dados R comcoloca¸c˜aodepolos.............................143 D.5 Simula¸c˜ao das respostas NMB de todos os pacientes da base de dados R semcoloca¸c˜aodepolos.............................150 D.6 Simula¸c˜ao das respostas dos pacientes ao bolus inicial . . . . . . . . . . . 156 D.7 Determina¸c˜ao dos Tempos ´ Otimos para inicializar a infus˜ao cont´ınua do relaxantemuscular...............................157 D.8 Paciente escolhido pela m´etrica Vinnicombe . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 D.9 Sistema de controlo discreto em malha aberta para o NMB . . . . . . . . 161 D.9.1 Determina¸c˜ao da dose constante de rocur´onio . . . . . . . . . . . . 166 ix Lista de Figuras 2.1 Aparelho inalat´orio idealizado por Morton [1]. . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2.2 Esquema representativo da anestesia geral. . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2.3 Farmacocin´etica e farmacodinˆamica de um f´armaco. . . . . . . . . . . . . 10 2.4 Equipamento Anest´esico [2]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2.5 Monitor BIS numa sala de opera¸c˜oes [3]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 2.6 SensorBIS[4]. ................................. 14 2.7 Sequˆencia de quatro est´ımulos para registar a resposta muscular e avaliar orelaxamento[5]................................. 15 2.8 (a)Posicionamento dos el´etrodos para estimula¸c˜ao do nervo ulnar [6]; (b) Monitoriza¸c˜ao da resposta muscular evocada [7]. . . . . . . . . . . . . . . 16 2.9 Jun¸c˜ao neuromuscular [8]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.1 Representa¸c˜ao em diagrama de blocos das equa¸c˜oes espa¸co de estados (Adaptadade[9]). ............................... 21 3.2 Diagrama de blocos de um sistema em malha aberta com os sinais de entrada e sa´ıda no dom´ınio da frequˆencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 3.3 Diagrama de simula¸c˜ao das equa¸c˜oes de estado da forma can´onica control´avel (Adaptado de [10]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 3.4 Diagrama de simula¸c˜ao da realizacc˜ao na forma can´onica observ´avel (Adaptadode[10]). .................................. 27 3.5 Estabilidade segundo Lyapunov. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.6 Rela¸c˜oes entre os conceitos de estabilidade (Adaptado de [11]). . . . . . . 30 3.7 Realimenta¸c˜ao de estados de um sistema descrito pelas equa¸c˜oes 3.47 e 3.48........................................ 32 3.8 Diagrama de blocos do sistema e do observador/estimador de estado (Adaptadode[9]). ............................... 36 3.9 Diagrama de compensa¸c˜ao do estado (Adaptado de [10]). . . . . . . . . . 38 xi LISTA DE FIGURAS 3.10 (a) Resposta ao degrau unit´ario para diferentes valores deζewn= 1. (b) Posicionamento dos polos da fun¸c˜ao de transferˆencia para diferentes valores de ζewn=1.............................. 41 3.11 Resposta ao degrau unit´ario em fun¸c˜ao de ζewntquando wn= 1. . . . . 41 3.12 Curva-padr˜ao da resposta ao degrau de um sistema de controlo [9]. . . . . 42 4.1 Diagrama de blocos do modelo do bloqueio neuromuscular. . . . . . . . . 46 4.2 Diagrama de blocos do modelo compartimental do bloqueio neuromuscular. 47 4.3 Diferentes respostas em frequˆencia do conjunto dos 50 modelos lineares. . 51 4.4 Diagrama de Bode dos modelos lineares em malha aberta com o modelo nominal. O modelo nominal est´a representado a azul escuro. . . . . . . . . 52 4.5 Dispers˜ao dos parˆametros individuais dos 50 modelos reais do NMB para o f´armaco rocur´onio. (a) Dispers˜ao dos valores de alfa; (b) Dispers˜ao dos valoresgama................................... 53 4.6 Representa¸c˜ao dos polos do modelo nominal em malha aberta (azul) e em malha fechada (vermelho), no plano z. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 4.7 Representa¸c˜ao dos polos de malha fechada dos 50 modelos reais aos quais foi aplicado o controlador sintetizado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 4.8 Resposta ao degrau (de amplitude 10) do modelo nominal em malha aberta (linha azul) e em malha fechada (linha vermelho). . . . . . . . . . 57 4.9 Respostas ao degrau (de amplitude 10) dos primeiros 4 modelos reais R1, R2,R3eR4da base de dados R, representados a azul, quando aplicado o controlador desenvolvido. A vermelho encontra-se representado o modelo nominal com realimenta¸c˜ao est´atica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 4.10 Respostas ao degrau (de amplitude 10) de todos os modelos da base de dados real Rrepresentados a azul, quando aplicado o controlador desenvolvido. A vermelho encontra-se representado o modelo nominal com realimenta¸c˜aoest´atica.............................. 58 4.11 Esquema representativo da parte linear do modelo para o NMB. . . . . . 59 4.12 Modelo para o bloqueio neuromuscular em malha aberta. . . . . . . . . . 60 4.13 Esquema representativo do controlador do bloqueio neuromuscular com seguimento de referˆencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 xii LISTA DE FIGURAS 4.14 Modelo R1. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 4.15 Modelo R5. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 4.16 Modelo R10. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 4.17 Modelo R15. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 4.18 Modelo R20. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 4.19 Modelo R25. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 4.20 Modelo R30. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 4.21 Modelo R35. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 4.22 Modelo R40. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 4.23 Modelo R45. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 4.24 Modelo R50. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 xiii LISTA DE FIGURAS 4.25 Simula¸c˜oes dos 50 modelos da base de dados Rde pacientes submetidos a anestesia geral aos quais foi administrado o f´armaco rocur´onio;(a) Mapa dos polos dos diferentes modelos; (b) Concentra¸c˜oes de efeito estimadas; (C) Simula¸c˜ao das respostas do sinal NMB. . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 4.26 Simula¸c˜oes dos 50 modelos da base de dados Rde pacientes submetidos a anestesia geral aos quais foi aplicado o controlador desenvolvido por coloca¸c˜ao de polos;(a) Mapa dos polos dos diferentes modelos; (b) Concentra¸c˜oes de efeito estimadas; (C) Simula¸c˜ao das respostas do sinal NMB. ...................................... 73 5.1 Respostas NMB induzidas por um bolus inicial de 500 µg.Kg−1em 50 pacientes. .................................... 78 5.2 (a) Respostas da concentra¸c˜ao de efeito e (b) respostas do bloqueio neuromuscular para o mesmo paciente quando ap´os o bolus inicial ´e administrada um dose constante de rocur´onio em diferentes instantes de tempo. . 79 5.3 Representa¸c˜ao Esquem´atica do sistema de controlo. . . . . . . . . . . . . . 90 5.4 Simula¸c˜ao para o n´ıvel NMB r(t) para dois pacientes, o paciente P1 (gr´aficos (a), (c) e (e)) e paciente P26 (gr´aficos (b), (d) e (f)). Nos gr´aficos (a) e (b) est´a representada a dose u(t) para os respetivos tempos ´otimos determinados na sec¸c˜ao 5.1; em (c) e (d) est´a representada a concentra¸c˜ao de efeito xe(t) e a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia x∗ e; (e) e (f) apresenta a resposta do bloqueio neuromuscular do paciente e o n´ıvel de bloqueio neuromuscular que se pretende que o sistema atinja NMB∗. . . 92 5.5 Simula¸c˜ao para o n´ıvel NMB r(t) para dois pacientes, o paciente P3 (gr´aficos (a), (c) e (e)) e paciente P16 (gr´aficos (b), (d) e (f)). Nos gr´aficos (a) e (b) est´a representada a dose u(t) de rocur´onio em que a infus˜ao cont´ınua ´e iniciada para os respetivos tempos T∗deduzidos na sec¸c˜ao 5.1.2; em (c) e (d) est´a representada a concentra¸c˜ao de efeito xe(t)ea concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia x∗ e; (e) e (f) apresenta a resposta do bloqueio neuromuscular do paciente e o n´ıvel de bloqueio neuromuscular que se pretende que o sistema atinja NMB∗. ................ 94 xiv LISTA DE FIGURAS 5.6 Simula¸c˜ao para o n´ıvel NMB, r(t), para dois pacientes, o paciente P1 (gr´aficos (a), (c) e (e)) com inicio da infus˜ao cont´ınua de rocur´onio para T= 48 min,T= 52,4071 min (tempo ´otimo, e T= 55 min; e paciente P26 (gr´aficos (b), (d) e (f)) com inicio da infus˜ao cont´ınua de rocur´onio para T= 25 min,T= 30,1375 min (tempo ´otimo) e T= 35 min. Nos gr´aficos (a) e (b) est´a representada a dose u(t) com diferentes tempos de inicio da infus˜ao cont´ınua; em (c) e (d) est˜ao representadas as concentra¸c˜oes de efeito xe(t) e a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia x∗ e; (e) e (f) apresenta as respostas do bloqueio neuromuscular dos paciente para as respetivas doses administradas e o n´ıvel de bloqueio neuromuscular que se pretende que o sistema atinja NMB∗.................... 95 A.1 Classifica¸c˜ao dos sistemas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 A.2 Representa¸c˜ao das trocas de mat´eria entre 2 compartimentos. . . . . . . . 108 A.3 Troca de mat´eria entre dois compartimentos. . . . . . . . . . . . . . . . . 108 A.4 Troca de mat´eria entre dois compartimentos de um sistema compartimentaldiscreto....................................110 C.1 Modelo mamilar de 3 compartimentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 C.2 Modelo farmacocin´etico para o propofol pelo m´etodo zero-order-old e pelo m´etodo de Euler para diferentes intervalos de discretiza¸c˜ao: (a)respostas ao degrau das discretiza¸c˜oes exatas do modelo farmacocin´etico para o propofol; (b)respostas ao degrau dos sistemas discretizados pelo m´etodo aproximado; (c)respostas a uma entrada n˜ao constante das discretiza¸c˜oes exatas do sistema; (d)respostas dos sistemas discretizados pelo m´etodo aproximado a uma entrada n˜ao constante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 C.3 Compara¸c˜ao entre m´etodos de discretiza¸c˜ao: (a) para uma entrada constante com hd= 1/2; (b) para uma n˜ao entrada constante com hd= 1/2 . .........................................121 xv Lista de Tabelas 2.1 F´armacos e doses normalmente usadas em pacientes submetidos a anestesiageral..................................... 9 4.1 Parˆametros do modelo m´edio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 4.2 Doses de rocur´onio calculadas por TCI em malha aberta (MA) e em malha fechada (MF) para cada paciente da base de dados R............ 75 5.1 Tempos a partir dos quais se deve dar a dose constante de rocur´onio para minimizar o erro entre a concentra¸c˜ao de efeito real e a concentra¸c˜ao de efeitodereferˆencia................................ 86 5.2 Pacientes escolhidos P∗pela m´etrica de Vinnicombe. . . . . . . . . . . . . 89 B.1 Parˆametros do modelo para o NMB identificados em pacientes submetidos a anestesia geral com administra¸c˜ao do f´armaco rocur´onio. . . . . . . . . . 113 xvii Cap´ıtulo 2 Anestesia 2.1 Breve hist´oria Historicamente, a primeira interven¸c˜ao cir´urgica com anestesia geral foi realizada no Massachusetts General Hospital, em Boston, a 16 de Outubro de 1846. O paciente foi anestesiado com ´eter pelo dentista William Thomas Green Morton utilizando um aparelho inalat´orio por ele idealizado (Figura 2.1) [1, 15]. Figura 2.1: Aparelho inalat´orio idealizado por Morton [1]. A partir deste momento, os procedimentos cir´urgicos podem ser efetuados enquanto o paciente permanece insens´ıvel `a dor e a outros est´ımulos. Como resultado dos sistemas usados para a administra¸c˜ao dos primeiros agentes anest´esicos, o uso da anestesia estendeu-se rapidamente pela comunidade m´edica. Com o passar do tempo novos agentes foram introduzidos e, com estes, novos equipamentos m´edicos. Em 1934, foi introduzido o primeiro agente anest´esico intravenoso conduzindo aos sistemas de infus˜ao modernos 7 CAP´ ITULO 2. ANESTESIA [16]. Atualmente, os equipamentos utilizados pelos anestesiologistas numa sala de opera¸c˜oes incluem sensores eletr´onicos precisos, complexos computadores incorporados e elementos de alta precis˜ao mecˆanica com a finalidade de facilitar os procedimentos cir´urgicos para os anestesiologistas e, ao mesmo tempo, conceder seguran¸ca ao paciente [1, 16]. 2.2 Anestesia geral: perspetiva geral A anestesia pode ser definida como a falta de resposta a est´ımulos. De um modo geral, a um paciente submetido a anestesia geral s˜ao administrados trˆes tipos de f´armacos: um opi´oide, um hipn´otico e um relaxante muscular (figura 2.2), com o objetivo de criar analgesia, inconsciˆencia e paralisia no paciente durante uma cirurgia [17, 18]. Analg´esicos (ou opi´oides) tˆem a capacidade de se ligarem a receptores espec´ıficos do sistema nervoso central (SNC) e do sistema nervoso perif´erico (SNP) levando `a diminui¸c˜ao da rea¸c˜ao e perce¸c˜ao da dor. Assim, os analg´esicos s˜ao administrados com o intuito de suprimir a sensa¸c˜ao de dor (analgesia). Exemplos deste tipo de f´armacos s˜ao o sufentanil, o remifentanil e o alfentail [19, 20]. Hipn´oticos, classe de substˆancias psicoativas, s˜ao administrados durante a cirurgia com a fun¸c˜ao de criar inconsciˆencia e seda¸c˜ao ao paciente. Exemplos de hipn´oticos s˜ao o isoflurano, o sevoflurano, o etomidato e o bezodiazep´ınico (f´armacos vol´ateis) e o propofol (f´armaco injet´avel) [19, 20]. Por ´ultimo, relaxantes musculares (ou agentes de bloqueio neuromuscular), tais como, a succinilcolina, o atrac´urio e o rocur´onio, tem como fun¸c˜ao bloquear impulsos nervosos para o m´usculo criando ausˆencia de reflexos, paralisia [19, 20]. Na tabela 2.1 est˜ao representados alguns dos f´armacos mais utilizados na pr´atica cl´ınica anest´esica, bem como as doses geralmente utilizadas para que os estados referidos anteriormente sejam atingidos (analgesia, hipnose e paralisia). A quantidade de analg´esico administrado ´e de extrema importˆancia, pois n˜ao existe nenhum indicador claro do grau de dor. Os efeitos dos analg´esicos e dos hipn´oticos est˜ao interligados, interagindo estes f´armacos um com o outro de modo a atingir um n´ıvel adequado de profundidade da anestesia (DoA, do inglˆes depth of anestesia) [17]. 8 CAP´ ITULO 2. ANESTESIA Figura 2.2: Esquema representativo da anestesia geral. Tabela 2.1: F´armacos e doses normalmente usadas em pacientes submetidos a anestesia geral. Analgesia Hipnose Paralisia Remifentanil: 1 µg/Kg Atracurium: 500 µg/Kg Propofol: 2.2 µg/Kg Fentanil: 3 - 10 µg/Kg Cis–atracurium: 150 µg/Kg Sufentanil: 0.5 - 1 µg/Kg Rocur´onio: 500 – 1200 µg/Kg 2.2.1 Intera¸c˜ao f´armaco-corpo A intera¸c˜ao entre um f´armaco e o corpo, pode ser dividida em duas fases: a farmacocin´etica e farmacodinˆamica, mostrada na Figura 2.3. A farmacocin´etica ´e descrita como “o que o corpo faz com a droga” e farmacodinˆamica ´e descrita como “o que a droga faz com o corpo” [17]. A fase farmacocin´etica (PK) corresponde ao percurso do f´armaco no organismo. Parˆametros como a biodisponibilidade (fra¸c˜ao de f´armaco que atinge a circula¸c˜ao numa forma inalterada e fica dispon´ıvel para a circula¸c˜ao sist´emica), a liga¸c˜ao `as prote´ınas plasm´aticas, ao volume de distribui¸c˜ao e a indu¸c˜ao de enzimas afetam a farmacocin´etica do f´armaco no organismo [21]. Intera¸c˜oes farmacocin´eticas podem surgir devido a altera¸c˜oes na absor¸c˜ao, distribui¸c˜ao, metabolismo ou elimina¸c˜ao do f´armaco, sendo que, as intera¸c˜oes que afetam a distribui¸c˜ao e o metabolismo do f´armaco as mais importantes para os anestesiologistas [21, 22]. A fase farmacodinˆamica (PD) corresponde `a intera¸c˜ao do f´armaco com o local de a¸c˜ao conduzindo ao efeito farmacol´ogico. Intera¸c˜oes farmacodinˆamicas s˜ao aquelas em 9 CAP´ ITULO 2. ANESTESIA Figura 2.3: Farmacocin´etica e farmacodinˆamica de um f´armaco. que os efeitos de um f´armaco s˜ao alterados pela presen¸ca de outro f´armaco no seu local de a¸c˜ao ou quando a concentra¸c˜ao de um f´armaco ´e alterado, diferentes concentra¸c˜oes de f´armacos v˜ao produzir diferentes efeitos no corpo [21, 23]. 2.2.2 Procedimento t´ıpico para a administra¸c˜ao da anestesia O processo t´ıpico para a entrega da anestesia geral compreende os seguintes passos: (i) Verifica¸c˜ao do equipamento: antes de qualquer cirurgia s˜ao colocados componentes descart´aveis no circuito de respira¸c˜ao e o equipamento (Figura 2.4) ´e verificado de forma a assegurar a fun¸c˜ao apropriada para a correta execu¸c˜ao do trabalho do anestesiologista [1, 20]; (ii) Identifica¸c˜ao do paciente e confirma¸c˜ao do local da opera¸c˜ao: procedimentos formais que tˆem de ser cumpridos antes do paciente estar anestesiado [1]; (iii) Estabelecimento do acesso venoso para administra¸c˜ao dos f´armacos: 10 CAP´ ITULO 2. ANESTESIA Figura 2.4: Equipamento Anest´esico [2]. atrav´es de um cateter o f´armaco ´e administrado por via intravenosa [1]; (iv) Liga¸c˜ao de monitores fisiol´ogicos: o acompanhamento dos efeitos da anestesia sobre o corpo ´e de extrema importˆancia para orientar a dose de f´armaco administrada e para manter a seguran¸ca do paciente. Monitores t´ıpicos incluem um manguito de press˜ao arterial, um eletrocardi´ografo e um ox´ımetro de pulso [1]; (v) Mascara de oxig´enio: o paciente respira atrav´es de uma m´ascara que ´e colocada sobre o rosto e encontra-se ligada ao circuito de respira¸c˜ao. O objetivo ´e fornecer oxig´enio aos pulm˜oes a partir do momento em que a anestesia ´e induzida [1]; (vi) Administra¸c˜ao de um hipn´otico e analg´esico: medicamentos de indu¸c˜ao t´ıpicos s˜ao rapidamente redistribu´ıdos e metabolizados, assim, anest´esicos adicionais devem ser administrados logo de seguida de modo a manter a DoA adequada [1, 20, 19]; (vii) Inje¸c˜ao de um agente de bloqueio neuromuscular: um relaxante muscular ´e administrado com o intuito de paralisar os m´usculos do paciente. O relaxamento 11 CAP´ ITULO 2. ANESTESIA muscular torna mais f´acil a inser¸c˜ao do tubo traqueal [1]; (viii) Inser¸c˜ao de um tubo na traqueia do paciente: este passo ´e chamado de intuba¸c˜ao endotraqueal e ´e usado para estabelecer um caminho seguro para a entrega do oxig´enio e anest´esicos inalados (se utilizados) para os pulm˜oes do paciente bem como a elimina¸c˜ao de di´oxido de carbono [1]; (ix) Ventila¸c˜ao mecˆanica: ap´os a administra¸c˜ao de agentes de bloqueio neuromuscular, a ventila¸c˜ao mecˆanica ´e essencial. Esta vai permitir que o paciente respire de forma adequada durante os n´ıveis mais profundos de anestesia e ao mesmo tempo sob o efeito de relaxantes musculares [15, 5]; (x) Ajustamento da profundidade da anestesia: a concentra¸c˜ao de anest´esicos ´e ajustada atrav´es da informa¸c˜ao dada pelo registo dos sinais fisiol´ogicos monitorizados [1]; (xi) Remo¸c˜ao do tubo endotraqueal: no final do processo, o tubo endotraqueal ´e removido, os gases anest´esicos s˜ao desligados e o paciente recupera a consciˆencia [1]. 2.3 Monitoriza¸c˜ao da anestesia Na pr´atica cl´ınica, o acompanhamento dos efeitos da anestesia sobre determinado paciente s˜ao de extrema importˆancia para orientar a dose de f´armaco necess´aria administrar e para manter a seguran¸ca do paciente. Para este efeito, os anestesiologistas tˆem de observar e controlar uma s´erie de vari´aveis hemodinˆamicas e respirat´orias, para controlar a hipnose e analgesia adequada [16, 18, 24]. O registo do grau do bloqueio neuromuscular (NMB, do inglˆes Neuro-Muscular Blockade), ´e de extrema importˆancia, pois permitir´a saber: se o bloqueio neuromuscular ´e adequado ou excessivo, quando ´e conveniente e seguro reverter o bloqueio neuromuscular e se o grau de recupera¸c˜ao do bloqueio neuromuscular ´e adequado para facilitar a remo¸c˜ao do tubo endotraqueal de forma segura. Como dito anteriormente, a paralisia muscular ´e conseguida atrav´es da administra¸c˜ao de relaxantes musculares [25]. Para 12 CAP´ ITULO 2. ANESTESIA al´em do controlo do bloqueio neuromuscular ´e tamb´em essencial avaliar a profundidade da anestesia (DoA, do inglˆes Depth of Anesthesia), conseguida atrav´es da administra¸c˜ao concomitante de analg´esicos e hipn´oticos. O n´ıvel da profundidade da anestesia permitir´a que o anestesiologista determine o n´ıvel de consciˆencia/inconsciˆencia do paciente [25, 26]. Assim, para controlar a administra¸c˜ao do hipn´otico, do opi´oide e do relaxante muscular o anestesiologista precisa de considerar diferentes tipos de sinais adquiridos a partir do paciente [5]. O sinal adquirido para controlar o relaxante muscular ´e o NMT (transmiss˜ao neuromuscular) obtido a partir de um eletromiograma (EMG). O efeito do hipn´otico e do opi´oide ´e avaliado atrav´es do ´ındice bispectral (BIS) [18, 5, 27]. 2.3.1 Monitoriza¸c˜ao da DoA Uma das principais fun¸c˜oes do anestesiologista durante a cirurgia ´e controlar a profundidade da anestesia (DoA), no entanto esta ´e dif´ıcil de medir com precis˜ao, pois depende de v´arios fatores [28, 3, 29], como: •o equil´ıbrio das concentra¸c˜oes de f´armaco no plasma com concentra¸c˜oes do f´armaco no local de efeito; •a relacc˜ao entre a concentra¸c˜ao do f´armaco e efeito do f´armaco; •a influˆencia de est´ımulos nocivos. Figura 2.5: Monitor BIS numa sala de opera¸c˜oes [3]. 13 CAP´ ITULO 2. ANESTESIA Como referido anteriormente, o ´ındice bispectral (BIS) ´e utilizado para orientar e controlar a administra¸c˜ao de hipn´oticos e analg´esicos. Na pr´atica clinica, a press˜ao arterial e a frequˆencia card´ıaca tamb´em s˜ao utilizadas como orienta¸c˜oes para determinar o n´ıvel de analgesia [24, 25, 28]. O sinal BIS ´e um parˆametro processado do EEG, utilizado como indicador da profundidade da hipnose, medindo o grau de depress˜ao no sistema nervoso central [19, 24, 25]. O monitor BIS (Figura 2.5) da empresa Aspect Medical Systems ´e o primeiro monitor v´alidado cientificamente e comercialmente com suporte para controlar o efeito anest´esico no sistema nevoso central [30]. Figura 2.6: Sensor BIS [4]. O sensor do BIS (Figura 2.6) produz medi¸c˜oes que variam entre 0%, o que corresponde a uma linha isoel´ectrica do EEG, ou seja, ao n´ıvel mais profundo de hipnose do paciente, e 100%, correspondente ao estado de um paciente ”completamente acordado”[31, 19, 27, 29, 13]. Num ambiente de cir´urgico, o BIS deve ser mantido entre 40% e 60% para permitir um aparecimento mais r´apido do efeito anestesia e uma dosagem inferior do f´armaco administrado para esse efeito [19, 13]. Durante a cirurgia, se o valor do BIS ´e demasiado baixo, o anestesiologista aumenta a dose de analg´esico e hipn´otico com o intuito de aumentar a profundidade da anestesia 14 CAP´ ITULO 2. ANESTESIA e se o valor do BIS ´e demasiado elevado, diminui essa dose. 2.3.2 Monitoriza¸c˜ao do NMB Segundo [27], o controlo do NMB (bloqueio neuromuscular) fornece uma boa ilustra¸c˜ao das principais caracter´ısticas e limita¸c˜oes inerentes `a administra¸c˜ao de f´armacos para o controlo das vari´aveis fisiol´ogicas. No controlo do NMB, a vari´avel manipulada ´e a dose de um relaxante muscular do tipo n˜ao despolarizante [19, 27]. O m´etodo usual para avaliar o grau de relaxamento muscular baseia-se na resposta a uma estimula¸c˜ao do nervo que ´e realizada por uma sequˆencia de quatro est´ımulos (TOF, do inglˆes train-of-four) externos na m˜ao do paciente, mais precisamente, no nervo ulnar, com intervalos de estimula¸c˜ao de 5 ms, tendo cada est´ımulo uma dura¸c˜ao entre 200 −300µs [5, 27, 19] (Figura 2.7). O per´ıodo de estimula¸c˜ao ´e limitado entre 10-12s por causa da regenera¸c˜ao fisiol´ogica necess´aria dos m´usculos [5]. O n´umero de contra¸c˜oes musculares em resposta `a sequˆencia destes quatro est´ımulos fornece ao anestesiologista uma estimativa do grau de bloqueio muscular [5, 32]. Figura 2.7: Sequˆencia de quatro est´ımulos para registar a resposta muscular e avaliar o relaxamento [5]. A resposta muscular evocada ap´os a estimula¸c˜ao el´etrica do nervo ulnar (Figura 2.8 (a)), pode ser registada por eletromiografia (EMG) (Figura 2.8 (b)), mecanomiografia (MMG) ou acelolomiografia (AMG), no entanto na pr´atica cl´ınica ´e utilizada a EMG, a MMG como padr˜ao de monitoriza¸c˜ao neuromuscular ´e inaplic´avel na pr´atica clinica e ´e apenas utilizada para estudos cient´ıficos. A AMG tem sido recentemente aceite para medir a for¸ca muscular [5, 26]. Fisiologia do Bloqueio neuromuscular Os agentes de bloqueio neuromuscular ou relaxantes musculares, s˜ao f´armacos do tipo n˜ao despolarizante que atuam na jun¸c˜ao neuromuscular1(JNM) (Figura 2.9) interferindo 1A jun¸c˜ao neuromuscular ´e uma sinapse quimica especializada que serve para transmitir impulsos el´etricos (potenciais de a¸c˜ao) do terminal nervoso do neur´onio motor para o m´usculo esquel´etico, ou 15 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS Y(s) = C((sI −A)−1BU(s)) + DU(s).(3.8) A equa¸c˜ao 3.8 expressa a resposta dinˆamica de sa´ıda do sistema para uma condi¸c˜ao inicial nula [10]. Figura 3.2: Diagrama de blocos de um sistema em malha aberta com os sinais de entrada e sa´ıda no dom´ınio da frequˆencia. Uma vez que a fun¸c˜ao de transferˆencia, G(s), ´e definida como sendo a raz˜ao entre as transformadas da sa´ıda e da entrada do sistema, G(s) = Y(s)/U(s), a fun¸c˜ao de transferˆencia do sistema de espa¸co de estados em malha aberta (Figura 3.2) ´e dada por [39, 10]: G(s) = C(sI −A)−1B+D. (3.9) 3.1.2 Polos e zeros A fun¸c˜ao de transferˆencia de um sistema em malha aberta, G(s), ´e, em geral, uma fra¸c˜ao racional, isto ´e, fra¸c˜ao cujo numerador e o denominador s˜ao polin´omios [41, 11, 42] em s: G(s) = b(s) a(s)(3.10) onde, b(s) = b1sn−1+b2sn−2+b3sn−3+···+bn(3.11) a(s) = sn+a1sn−1+a2sn−2+···+an(3.12) e se sup˜oe que a(s) e b(s) n˜ao tˆem fatores comuns. O polin´omio a(s) ´e o polin´omio caracterist´ıco do sistema. A equa¸c˜ao a(s) = 0 (3.13) ´e a equa¸c˜ao caracterist´ıca do sistema. As ra´ızes do polin´omio caracter´ıstico, ou seja, as solu¸c˜oes da equa¸c˜ao caracterist´ıca 22 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS s˜ao chamadas de polos do sistema, e as ra´ızes do numerador de G(s), ou seja, as solu¸c˜oes da equa¸c˜ao b(s) = 0 s˜ao chamados zeros do sistema [41]. Assim, se as ra´ızes do denominador e do numerador s˜ao conhecidas, a fun¸c˜ao de transferˆencia, equa¸c˜ao 3.10, do sistema pode ser escrita como, G(s) = K(s+z1)(s+z2) + ···+ (s+zn−1) (s+p1)(s+p2) + ···+ (s+pn)(3.14) onde, z1z2···zn p1p2···pnK´e o ganho est´atico 2. O sistema tem npolos em s=−p1,s=−p2, ... s=−pne tem n−1 zeros em s=−z1,s=−z2, ... s=−zn−1. 3.1.3 Realiza¸c˜oes de fun¸c˜oes de transferˆencia A representa¸c˜ao de um sistema dinˆamico em espa¸co de estados n˜ao ´e ´unica [39]. Aqui v˜ao ser descritos dois poss´ıveis m´etodos para a obten¸c˜ao de um sistema de espa¸co de estados atrav´es de uma equa¸c˜ao diferencial ou de uma fun¸c˜ao de transferˆencia: realiza¸c˜ao na forma can´onica control´avel e realiza¸c˜ao na forma can´onica observ´avel. Realiza¸c˜ao na forma can´onica control´avel Seja um sistema de equa¸c˜oes diferenciais lineares de ordem n, yn+an−1yn−1+···+a1y1+a0y=bn−1un−1+bn−2un−2+···+b1u1+b0u(3.15) a realiza¸c˜ao na forma can´onica control´avel ´e obtida com os passos a seguir mostrados. Aplicando-se a transformada de Laplace a ambos os membros da equa¸c˜ao 3.15, obt´em-se (sn+an−1sn−1+···+a0)Y(s)=(bnsn−1+bn−1sn−2+···+b0)U(s) (3.16) que corresponde a fun¸c˜ao de transferˆencia: G(s) = Y(s) U(s)=bnsn−1+bn−1sn−2+···+b0 sn+an−1sn−1+···+a0 =b(s) a(s).(3.17) Dividindo-se o numerador e o denominador da equa¸c˜ao por snobt´em-se, G(s) = Y(s) U(s)=bn/s +bn−1/s2+···+b0/sn 1 + an−1/s +···+a0/sn.(3.18) 2z1z2···zn p1p2···pnK= lims→0G(s) designa-se ganho est´atico, pois corresponde ao valor final da resposta ao degrau unit´ario. 23 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS Seja ξ(n)(s) uma vari´avel auxiliar definida pela equa¸c˜ao [10]: ξ(n)(s) = 1 1 + an−1/s +···+a0/snU(s),(3.19) tem-se Y(s) = (bn/s +bn−1/s2+···+b0/sn)ξ(n)(s).(3.20) Note-se que: ξ(n−1)(s) = (1/s)ξ(n)(s) . . . ξ(1)(s) = (1/sn−1)ξ(n)(s) ξ(0)(s) = (1/sn)ξ(n)(s) (3.21) Assim, a sa´ıda do sistema ´e dada por, Y(S) = bnξ(n−1)(s) + bn−1ξ(n−2)(s) + ···+b1ξ(1)(s) + b0ξ(0)(s).(3.22) Resolvendo a equa¸c˜ao 3.19 em ordem a ξ(n)(s), ξ(n)(s) = −(an−1/s)ξn(s)−···−(a0/sn)ξ(n)(s) + U(s) (3.23) e atendendo a (3.21), vem: ξ(n)(s) = −an−1ξ(n−1)(s)−···−a1ξ(1)(s)−a0ξ(0)(s) + U(s).(3.24) Atendendo as equa¸c˜oes 3.21,3.22 e3.24 (representadas na Figura 3.3) e tomando as vari´aveis de estado como x1=ξ0,x2=ξ(1),...,xn=ξ(n−1) [10], obt´em-se, ˙x1=x2 ˙x2=x3 . . . ˙xn−1=xn ˙xn=−an−1xn−···−a1x2−a0x1+u. 24 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS Figura 3.3: Diagrama de simula¸c˜ao das equa¸c˜oes de estado da forma can´onica control´avel (Adaptado de [10]) . Aforma can´onica control´avel do sistema ´e dada por [10, 9]: ˙x=             0 1 0 ··· 0 0 0 1 ··· 0 . . .. . .. . .. . .. . . 0 0 0 ··· 1 −a0−a1··· −an−2−an−1             x+             0 0 . . . 0 1             u(3.25) y=−b0−b1··· −bn−2−bn−1x. (3.26) Note-se que D= 0, uma vez que a equa¸c˜ao de sa´ıda, equa¸c˜ao 3.22 n˜ao tem termo em u. Realiza¸c˜ao na forma can´onica cbserv´avel Seja um sistema de equa¸c˜oes diferenciais lineares de ordem n, yn+an−1yn−1+···+a1y1+a0y=bn−1un−1+bn−2un−2+···+b1u1+b0u(3.27) a realiza¸c˜ao na forma can´onica control´avel ´e obtida de acordo com os passos a seguir descritos. Agrupando-se as vari´aveis com derivadas de igual ordem e denotando por pk o operador de deriva¸c˜ao de ordem k, isto ´e, pk=dk dtk, k = 1,2,··· , n, a equa¸c˜ao 3.27, 25 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS torna-se: pky= (b0u−a0y)+p(b1u−a1y)+···+pn−2(bn−2−an−2y)+pn−1(bn−1u−an−1y),(3.28) Aplicando transformadas de Laplace e supondo condi¸c˜oes iniciais nulas, obt´em-se: y(s)=(b0u(s)−a0y)+s(b1u(s)−a1y)+···+sn−2(bn−2−an−2y(s))+sn−1(bn−1u−an−1y(s)). (3.29) Definido-se as vari´aveis de estado como: x1(s) = y(s) x2(s) = s−n+1(b0u(s)−a0y(s)) + s−n+2(b1u(s)−a1y(s)) ···+s−1(bn−2u(s)−an−2y(s)) x3(s) = s−n+2(b0u(s)−a0y(s)) + s−n+3(b1u(s)−a1y(s)) ···+s−1(bn−3u(s)−an−3y(s)) . . . xn−1(s) = s−2(b0u(s)−a0y(s)) + s−1(b1u(s)−a1y(s)) xn(s) = s−1(b0u(s)−a0y(s), (3.30) as equac˜oes de estado s˜ao dadas por, ˙x1=−an−1x1+x2+bn−1u ˙x2=an−2x2+x3+bn−2u . . . ˙xn−1=−a1x1+xn+b1u ˙xn=−a0x1+b0u. (3.31) Atendendo `as equac¸c˜oes 3.30 e3.31 a realiza¸c˜ao na forma can´onica oberv´avel ´e: ˙x=             −an−11 0 ··· 0 0 −an−20 1 ··· 0 0 . . .. . .. . .. . .. . .. . . −a10 0 ··· 0 1 −a00 0 ··· 0 0             x+             bn−1 bn−2 . . . b1 b0             u(3.32) 26 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS y=1 0 ··· 0 0x. (3.33) Tal como na realiza¸c˜ao anterior a equa¸c˜ao de sa´ıda n˜ao tem termo em u, logo, D= 0. O diagrama de simula¸c˜ao ´e mostrado na Figura 3.4. Figura 3.4: Diagrama de simula¸c˜ao da realizacc˜ao na forma can´onica observ´avel (Adaptado de [10]). 3.2 Propriedades Estruturais A estabilidade, a controlabilidade e a observabilidade s˜ao propriedades importantes de um sistema dinˆamico, e desempenham um papel fundamental no projeto de sistemas de controlo no espa¸co de estados [11, 9, 42]. 3.2.1 Estabilidade Nesta sec¸c˜ao v˜ao ser apresentados diferentes conceitos de estabilidade, primeiro, o conceito de estabilidade externa: estabilidade de entrada limitada/sa´ıda limitada (BIBO3) e, em seguida, dois conceito de estabilidade interna: estabilidade segundo Liapunov e estabilidade assint´otica. A estabilidade BIBO de um sistema ´e determinada atrav´es de medidas da entrada e sa´ıda. Como um comportamento interno de um sistema n˜ao ´e sempre observado a partir da entrada e sa´ıda do sistema, a estabilidade BIBO pode n˜ao dar uma indica¸c˜ao correta da estabilidade interna do sistema, isto ´e um sistema pode ser est´avel pelo conceito de estabilidade BIBO mas ser internamente inst´avel [11, 43]. Assim, um sistema pode ser internamente classificado est´avel apenas pelo conceito de estabilidade BIBO, quando for um sistema observ´avel e control´avel [11, 43], isto ´e, a descri¸c˜ao externa (entrada-sa´ıda) e a descri¸c˜ao interna (vari´avel de estado) quando forem equivalentes. 3Bounded Input Bounded Output 27 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS Um sistema ´e definido como um sistema BIBO, se quando lhe ´e aplicada uma entrada limitada arbitr´aria a sua a sa´ıda for limitada, isto ´e, um sistema est´avel ´e um sistema dinˆamico com resposta limitada (sem exceder valores de magnitude limitados) a uma entrada limitada [39, 42]. Para sistemas lineares, as caracterist´ıcas de estabilidade podem ser definidas em termos de polos e zeros da fun¸c˜ao de transferˆencia do sistema [42]. Estabilidade de entrada-limitada, sa´ıda limitada (BIBO) Um sistema descrito por ˙x=Ax +Bu (3.34) y=Cx +Du, (3.35) ´e BIBO est´avel se para condi¸c˜oes iniciais nulas, x(0) = 0, entradas, u, limitadas produzem sa´ıdas, y, limitadas [11, 43]: ∀V > 0∃C > 0 : x(0) = 0,||u(t)|| < V, t ≥0⇒ ||y(t)|| < C, t ≥0 . Seja, G(s) a fun¸c˜ao de transeferˆencia do sistema definido pelas equa¸c˜oes 3.34 e3.35, G(s) = Y(s) U(s)=bnsn−1+bn−1sn−2+···+b0 sn+an−1sn−1+···+a0 =b(s) a(s),(3.36) que se sup˜oe estar na forma irredut´ıvel, ou seja, a(s) e b(s) n˜ao tˆem fatores (ra´ızes) comuns. O sistema ´e BIBO est´avel se os os polos da fun¸c˜ao de transeferˆencia do sistema est˜ao todos em C−(semi-plano s esquerdo), ou seja, se os zeros do polin´omio a(s) possuem todos parte real negativa [42, 11]. Estabilidade segundo Lyapunov e estabilidade assintotica A estabilidade interna de um sistema descrito por vari´aveis de estado corresponde ´a evolu¸c˜ao do estado, quando a entrada, u, do sistema ´e nula, ou seja, quando a evolu¸c˜ao do estado ´e dada por [11]: ˙x=Ax. (3.37) 28 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS Seja x∗um ponto de equil´ıbrio do sistema descrito pela equa¸c˜ao 3.37, isto ´e, x(t)≡x∗ ´e uma trajet´oria do sistema. O sistema ´e dito est´avel segundo Liapunov, se para toda a vizinhan¸c˜a δ,Vδ, de x∗= 0 existe uma vizinhan¸ca ε,Vε, de x∗= 0, Figura 3.5 , tal que: x(0) ∈Vε⇒x(t)∈Vδ, t≥0 . Figura 3.5: Estabilidade segundo Lyapunov. O sistema ´e dito assintoticamente est´avel se x∗= 0 ´e um ponto de equil´ıbrio Liapunov est´avel e lim t→∞x(t) = x∗= 0 . O sistema ´e (internamente) est´avel se todas as trajet´orias de ˙x=Ax convergem para zero. Isto equivale ao facto de Atertodos os valores pr´oprios com parte real negativa [11]. Rela¸c˜oes entre os conceitos de estabilidade Os conceitos de estabilidade est˜ao relacionados como mostrados na Figura 3.6. Como os polos da fun¸c˜ao de transferˆencia do sistema descrito pelas equa¸c˜oes 3.34 e3.35 s˜ao os valores pr´oprios da matriz A do sistema, estabilidade assint´otica ⇒estabilidade BIBO no entanto, o rec´ıproco n˜ao se verifica, pois os valores pr´oprios da matriz A do sistema n˜ao s˜ao necess´ariamente os polos da fun¸c˜ao de transferˆencia do sistema dada por (3.9), 29 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS uma vez que, pode haver cancelamento de polos e zeros [11]. Figura 3.6: Rela¸c˜oes entre os conceitos de estabilidade (Adaptado de [11]). 3.2.2 Observabilidade e controlabilidade Embora a maioria dos sistemas f´ısicos seja control´avel e observ´avel, os modelos matem´aticos podem n˜ao possuir estas propriedades, assim, torna-se necess´ario conhecer as condi¸c˜oes nas quais um sistema ´e observ´avel e control´avel [39, 10]. Os conceitos de controlabilidade e observabilidade foram introduzidos por Kalman em 1960 [9, 10, 11, 44]. Controlabilidade O conceito de controlabilidade refere-se `a possibilidade de transferir o estado de um sistema de um certo ponto para qualquer outro ponto do estado num intervalo de tempo finito [9, 39]. Seja o sistema dinˆamico dado por ˙x=Ax +Bu (3.38) onde x´e o vetor de estado, u´e o sinal de entrada e AeBs˜ao matrizes de dimens˜oes compat´ıveis, n×nen×1 respetivamente [9, 10, 39]. Defini¸c˜ao O estado de um sistema descrito pela equa¸c˜ao 3.2.2 ´e dito control´avel se existir um sinal de controlo usem limita¸c˜oes capaz de transferir o estado inicial x(0) para o estado x(T) num intervalo de tempo finito 0≤t≤T[11, 39, 41]. 30 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS Teorema Um sistema descrito pelas matrizes (A,B) ´e control´avel, se e somente se, o rank da matriz de controlabilidade C(n×np) associada, C= [B AB A2B··· An−1B] (3.39) ´e igual a n [9, 39, 44]. Observabilidade O conceito de observabilidade refere-se `a capacidade de se determinar a vari´avel de estado a partir das entradas e das sa´ıdas de um sistema, assim, este conceito torna-se muito importante porque, na pr´atica, uma das maiores dificuldades encontradas no controlo por realimenta¸c˜ao do estado ´e o facto de algumas vari´aveis de estado n˜ao estarem diretamente acess´ıveis para medi¸c˜ao [39, 9], por exemplo, aquando da medi¸c˜ao do bloqueio neuromuscular durante uma cirurgia a concentra¸c˜ao de efeito do f´armaco (vari´avel de estado) n˜ao ´e diretamente acess´ıvel. Considere-se o sistema com uma ´unica entrada e uma ´unica sa´ıda, descrito pelas seguintes equa¸c˜oes ˙x=Ax +Bu (3.40) y=Cx (3.41) onde x´e o vetor de estado, u´e o sinal de entrada, y´e o sinal de sa´ıda e A,BeCs˜ao matrizes de dimens˜oes n×n,n×1 e m×n, respetivamente. [9, 10, 39]. Defini¸c˜ao O estado de um sistema descrito pela equa¸c˜ao 3.2.2 ´e dito observ´avel se, dado o controlo u(t), o estado inicial x(0) pode ser determinado a partir da observa¸c˜ao de u(t) ey(t) durante um intervalo de tempo finito 0≤t≤T[11, 39, 41]. Teorema 31 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS y=C0   x ˆx  (3.72) Figura 3.9: Diagrama de compensa¸c˜ao do estado (Adaptado de [10]). Atendendo `a equa¸c˜ao do erro 3.63, a equa¸c˜ao 3.69 pode ser reescrita como: ˙x= (A−BK)x+BK˜x+Br. (3.73) O sistema descrito pelas equa¸c˜oes 3.71 e3.72 ´e equivalente ao sistema em malha fechada descrito em fun¸c˜ao das vari´aveis de estado do sistema e do erro da estima¸c˜ao. Assim, atendendo as equa¸c˜oes 3.61e3.73, tem-se    ˙x ˙ ˜x  =   A−BK BK 0A−LC     x ˜x  +   B 0  r(3.74) y=C0   x ˜x  .(3.75) A equa¸c˜ao carater´ıtica do sistema acima descrito ´e: det(sI −A+BK)det(sI −A+LC)=0.(3.76) Logo, conclui-se, que os polos da equa¸c˜ao 3.76 s˜ao a uni˜ao dos polos do sistema regulador com os polos do estimador [9, 11]. Para um bom desempenho do sistema, a resposta dinˆamica do erro definida pela equa¸c˜ao 3.65 deve ser mais r´apida do que a resposta do pr´oprio sistema, ou seja, os valores pr´oprios (A−LC) do observador, devem ter parte real mais negativa que os 38 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS valores pr´oprios (A−BK) do sistema [10, 9]. 3.4 Seguimento de referˆencia Considere-se um modelo de espa¸co de estado do processo a controlar dado por ˙x=Ax +Bu (3.77) y=Cx (3.78) onde x´e o vetor de estado, u´e o sinal de entrada e y´e o sinal de sa´ıda. Para que o sistema definido pelas equa¸c˜oes 3.77 e3.78 siga uma determinada referˆencia constante u∗, as entradas de referˆencia do processo a controlar descritas (no dom´ınio das frequˆencias) por [46, 47]: U(s) = u∗ s(3.79) Y(s) = G(s)U(s) (3.80) onde G(s) ´e a fun¸c˜ao de transferˆencia do sistema definida na sec¸c˜ao 3.1.1 e ´e constante. A sa´ıda de referencia y∗´e dada por: y∗= lim t→∞ y(t) = lim s→0sG(s)u∗ s =G(0)u∗ (3.81) logo sendo G(0) 6= 0, ou seja, se a fun¸c˜ao de transferˆencia G(0) n˜ao tiver zeros em s= 0, tomando u∗=G(0)−1y∗(3.82) obt´em-se limt→∞ y(t)⇒y∗como desejado. 3.5 Sele¸c˜ao de Polos A localiza¸c˜ao dos polos determina o comportamento dinˆamico de um sistema [41], assim, a escolha da localiza¸c˜ao dos valores pr´oprios de malha fechada ´e uma das decis˜oes 39 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS principais a ser tomada na s´ıntese de um controlador. A atribui¸c˜ao de valores pr´oprios para sistemas de ordem superior a 2 no projeto de realimenta¸c˜ao do estado ´e um processo consideravelmente mais complexo quando comparado com a atribui¸c˜ao de polos (vetores pr´oprios) para sistemas de segunda ordem. No entanto, em sistemas de realimenta¸c˜ao mais complexos (sistemas com ordem elevada) a resposta ´e muitas vezes caracterizada por valores pr´oprios dominantes de segunda ordem [41]. Desta forma, ´e necess´ario analisar o desempenho de sistemas de segunda ordem. Desempenho de um sistema de segunda ordem Um sistema de segunda ordem em malha fechada pode ser representado, de forma geral, pela seguinte fun¸c˜ao de transferˆencia no dom´ınio s: Y(s) = w2 n s2+ 2ζwns+w2 n U(S) (3.83) onde wn´e a frequˆencia natural4eζ´e o fator de amortecimento5[9, 39]. A resposta deste sistema, pode ser classificada de acordo com o valor do parˆametro ζem: 1. subamortecida quando 0 ≤ζ≤1; 2. criticamente amortecida para ζ= 1; 3. superamortecida quando ζ > 1 [11]. Para uma entrada ao degrau unit´ario U(s)=1/s, a equa¸c˜ao 3.5 pode ser reescrita como Y(s) = w2 n (s2+ 2ζwns+w2 n)s.(3.84) Para 0 ≤ζ < 1, a fun¸c˜ao de transferˆencia 3.5 tem um par de polos conjugados da forma −ζwn±jwnp1−ζ2, sendo a sua resposta transit´oria obtida a partir da transformada de Laplace inversa, dada por [39]: y(t)=1−1 p1−ζ2e−ζwntsen(p1−ζ2wnt+cos−1ζ).(3.85) 4A frequˆencia natural ou frequˆencia pr´opria, caracter´ıstica de cada sistema, ´e definida como a frequˆencia com a qual o sistema oscila na frequˆencia livre. 5O fator de amortecimento ´e um parˆametro adimensional e n˜ao depende da ordem de grandeza dos parˆametros do sistema. ´ E definido como a rela¸c˜ao entre a constante de amortecimento do sistema e a constante de amortecimento cr´ıtica: ζ=c cc. 40 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS A resposta transit´oria deste sistema de segunda ordem para diferentes valores do fator de amortecimento ζcom frequˆencia natural wn= 1 est´a representada na Figura 3.10a e na Figura 3.11. A Figura 3.10b mostra as respetivas posi¸c˜oes dos polos em malha fechada. Pela an´alise da Figura 3.10 verifica-se que `a medida ζdiminui, as ra´ızes da respetiva fun¸c˜ao de transferˆencia tendem para o eixo imagin´ario, e resposta torna-se crescentemente oscilat´oria. ´ E ainda de notar, que quando ζ= 1 as ra´ızes da fun¸c˜ao de transferˆencia s˜ao reais, o sistema tem dois polos ambos em -1. (a) (b) Figura 3.10: (a) Resposta ao degrau unit´ario para diferentes valores deζewn= 1. (b) Posicionamento dos polos da fun¸c˜ao de transferˆencia para diferentes valores de ζe wn= 1 . Figura 3.11: Resposta ao degrau unit´ario em fun¸c˜ao de ζewntquando wn= 1. 41 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS As caracter´ısticas de desempenho desejadas de um sistema de controlo s˜ao em muitos casos especificadas em termos de grandezas no dom´ınio do tempo, uma vez que, na grande maioria dos casos, os sistemas reais s˜ao sistemas no dom´ınio do tempo. Assim, ´e comum padronizar-se medidas de desempenho da resposta transit´oria de um sistema a uma excita¸c˜ao ao degrau. As medidas de desempenho padronizadas s˜ao: tempo de atraso, td, tempo de subida, tr, tempo de pico, tp, m´aximo valor de ultrapassagem, Mp e tempo de assentamento, ts[9, 39, 48]. Estas especifica¸c˜oes de regime transit´orio est˜ao mostradas graficamente na Figura 3.12, e descritas abaixo para sistemas subamortecidos. Figura 3.12: Curva-padr˜ao da resposta ao degrau de um sistema de controlo [9]. 1. Tempo de atraso, td:tempo necess´ario para que a resposta alcance, pela primeira vez, a metade do valor final. 2. Tempo de subida,tr:tempo necess´ario para que a resposta ao degrau passe de 10% a 90% do seu valor final, tr=1 wd tan−1wd −σ(3.86) onde wd=wnp1−ζ2´e denominada frequˆencia natural amortecida e σ=wd ζ(p1−ζ2)−1. 3. Tempo de pico, tp:tempo necess´ario para que a resposta alcance o primeiro pico de ultrapassagem como se pode ver na Figura 3.12, assim, o tempo de pico corresponde ao meio ciclo de frequˆencia da oscila¸c˜ao amortecida, tp=π wd (3.87) 42 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS sendo wd=wnp1−ζ2. 4. M´aximo valor de ultrapassagem, Mp:o m´aximo valor de ultrapassagem ocorre no instante de pico, isto ´e, em t=tp, Mp=e−(ζ/√1−ζ2)π.(3.88) O valor m´aximo de ultrapassagem percentual, U.P, ´e ent˜ao, 100e−(ζ/√1−ζ2)πe indica diretamente a estabilidade relativa do sistema. 5. Tempo de assentamento,ts:o tempo de assentamento ou tempo de acomoda¸c˜ao ´e o tempo necess´ario para que a resposta do sistema alcance valores dentro de uma certa faixa percentual e a´ı permane¸ca. O intervalo de valores dentro da faixa ´e normalmente especificado para 2% ou 5% do valor final (Figura3.12). Para o crit´erio de 2%, ts=4 ζwn ,(3.89) para o crit´erio de 5%, ts=3 ζwn .(3.90) A rapidez da resposta do sistema de controlo ´e medida pelo tempo de subida, tr, e pelo tempo de pico, tp[39], no entanto, se o sistema for superamortecido o tpn˜ao ´e um ´ındice ´util. No tempo de acomoda¸c˜ao, ts, a escolha de que percentagem utilizar no crit´erio de erro pode ser determinada a partir dos objetivos do sistema de controlo em quest˜ao [39, 9]. P´olos dominantes Um par complexo conjugado de valores pr´oprios λ,λ∗´e um par de polos dominantes se tem a menor taxa de amortecimento em compara¸c˜ao com os outros valores pr´oprios do sistema em malha fechada. A taxa de amortecimento de um valor pr´oprio complexo, λ, de um sistema com valores pr´oprios λi, i = 1,2,··· , n em que n´e o n´umero de polos do sistema, ´e definida por [41]: ζ=−Re λ |λ|.(3.91) Assim, pode-se escolher os polos de malha fechada para um sistema de ordem superior 43 CAP´ ITULO 3. CONTROLO DE SISTEMAS DE ESPAC¸O DE ESTADOS a 2, como um par desejado de polos dominantes de segunda ordem e selecionar o resto dos valores pr´oprios para ter partes reais correspondentes aos modos suficientemente amortecidos (polos mais r´apidos, ou seja, polos com um coeficiente de amortecimento, ζ, maior que o do par dominante) de tal forma que, a resposta do sistema vai se aproximar da resposta de um sistema de segunda ordem com um desempenho razo´avel [10, 41]. 44 Cap´ıtulo 4 Sistema para controlo autom´atico do NMB Tradicionalmente, a administra¸c˜ao de relaxantes musculares para atingir o bloqueio neuromuscular do paciente durante uma interven¸c˜ao cir´urgica ´e realizada pelo anestesista, que de acordo com a sua experiˆencia profissional, determina a dose adequada de bolus inicial (inje¸c˜ao r´apida de um agente de bloqueio neuromuscular, dada com o intuito de criar paralisia muscular num curto espa¸co de tempo) bem como a quantidade de dosagem manuten¸c˜ao de modo a que o paciente mantenha o n´ıvel de bloqueio neuromuscular adequado durante a cirurgia. No entanto, devido `a falta de conhecimento entre a intera¸c˜ao f´armaco-corpo e, devido `a alta variabilidade farmacocin´etica (PK) e farmacodinˆamica (PD), esta pr´atica pode causar sobredosagem e provocar efeitos colaterais indesej´aveis e mesmo graves [49, 14]. Esta falta de conhecimento, e a administra¸c˜ao excessiva de f´armacos pode ser resolvido com t´ecnicas de controlo autom´atico para a administra¸c˜ao de f´armacos durante o procedimento cir´urgico. Este cap´ıtulo consiste no desenvolvimento de um sistema de controlo para o bloqueio neuromuscular (NMB1) por conjuga¸c˜ao de um mecanismo de coloca¸c˜ao de polos com um processo de TCI, a metodologia utilizada para desenhar o controlador ´e especificada no Cap´ıtulo 3. O controlador ´e concebido utilizando um modelo nominal obtido atrav´es de uma base de dados real composta por 50 modelos do NMB e a avalia¸c˜ao do desempenho individual de cada modelo do NMB em malha fechada. Os modelos que constituem a base de dados utilizada, foram concebidos atrav´es de dados recolhidos por colaboradores 1Neuromuscular blockade 45 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB do projeto GALENO2durante interven¸c˜oes cir´urgicas em que o NMB foi induzido pelo f´armaco rocur´onio. 4.1 Modelo para o NMB Um modelo que permite descrever o efeito de um agente de bloqueio neuromuscular no corpo humano ´e identificado em [50]. Este modelo ´e dividido em duas partes: a dinˆamica linear e a n˜ao linearidade est´atica como mostrado na Figura 4.1. Figura 4.1: Diagrama de blocos do modelo do bloqueio neuromuscular. A parte linear, dinˆamica, pode ser descrita como um modelo de trˆes 3 compartimentos como mostrado na Figura 4.2 , em que o compartimento 1 e o compartimento 2 representam o modelo farmacocin´etico, ou seja, representa a concentra¸c˜ao de f´armaco presente no sangue, e o compartimento 3 representa o compartimento efeito, isto ´e, representa a quantidade de f´armaco com efeito no paciente (farmacodinˆamica do f´armaco) [51]. A descri¸c˜ao de sistemas compartimentais bem como as caracter´ısticas que lhe est˜ao associadas encontram-se no apˆendice A. O modelo aqui apresentado para o bloqueio neuromuscular possui quatro parˆametros k1,k2,k3eαque s˜ao parˆametros dependentes de cada paciente, isto ´e, s˜ao parˆametros que devem ser identificados para cada paciente em particular. [50, 51]. O modelo farmacocin´etico que relaciona a taxa de infus˜ao, u(t) [µg.Kg−1.min−1], do f´armaco com a concentra¸c˜ao de f´armaco presente em cada compartimento i, xi(t) [µg.ml−1] [50, 51, 52], pode ser representado no modelo de espa¸co de estados pelas seguintes equa¸c˜oes:       ˙x1 ˙x2 ˙x3       (t) =       −k3α0 0 k2α−k2α0 0k1α−k1α             x1 x2 x3       (t) +       k3α 0 0       u(t) (4.1) 2GALENO - Modela¸c˜ao e controlo para administra¸c˜ao personalizada de f´armacos. Projeto que conta com a colabora¸c˜ao do Hospital Santo Ant´onio e do Hospital Pedro Hispano e tem como objetivo a formula¸c˜ao de sistemas de controlo e administra¸c˜ao autom´atica de f´armacos 46 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB xe(t) = 0 0 1      x1 x2 x3       (t) (4.2) onde α´e um parˆametro adimensional e ki(i =1,2,3) tem como unidade: min−1, e xe(t) ´e a concentra¸c˜ao de f´armaco no compartimento de efeito (compartimento 3) da Figura 4.2. Figura 4.2: Diagrama de blocos do modelo compartimental do bloqueio neuromuscular. Como dito anteriormente, os parˆametros ki(i =1,2,3) s˜ao dependentes de cada paciente, no entanto, com base no conhecimento pr´evio sobre a popula¸c˜ao de pacientes bons resultados s˜ao obtidos quando os parˆametros k1,k2ek3s˜ao fixos [51]. Visando as melhores respostas, os parˆametros ki(i =1,2,3) s˜ao fixados em 1, 4 e 10 respetivamente como em [50, 53]. Assim, apenas ´e necess´ario identificar o parˆametro αpara cada paciente em particular. A n˜ao linearidade est´atica do modelo que relaciona a concentra¸c˜ao de efeito, xe(t), e o n´ıvel de efeito do bloqueio neuromuscular, r(t), ´e matematicamente representada pela equa¸c˜ao de Hill [50, 53], como r(t) = r0 1 + xe(t) EC50(t)γ(4.3) onde, r0(t) ´e o efeito (NMB) `a concentra¸c˜ao zero, ou seja ´e o valor do grau de NMB quando n˜ao h´a qualquer concentra¸c˜ao de relaxante muscular no organismo e tem valor 100 (corresponde a atividade muscular total) [19, 27, 54]; γ´e o parˆametro a identificar 47 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB A matriz K´e calculada para o modelo nominal atrav´es da fun¸c˜ao ACKER (MatlabControl System Tolbox) que usa a f´ormula de Ackermann, vista na sec¸c˜ao 3.3.1. Deste modo, calcula-se o ganho de realimenta¸c˜ao, K, para o sistema com uma ´unica entrada ˙x=Ax +Bu, (4.7) de acordo com a seguinte lei de controlo: u=−Kx (4.8) que coloca os polos de malha fechada nos locais especificados. A localiza¸c˜ao dos valores pr´oprios desejados determina o comportamento da dinˆamica do sistema em malha fechada. Como o modelo nominal em malha fechada possui trˆes polos (sistema de terceira ordem), a fun¸c˜ao de transferˆencia do sistema em malha fechada ´e parametrizada com dois polos dominantes conjugados e um polo real mais r´apido (suficientemente amortecido). A sele¸c˜ao dos polos desejados ´e realizada analisando as caracter´ısticas das respostas do sistema em diversas simula¸c˜oes computacionais, escolhendo os polos que obtiveram melhor desempenho baseado em crit´erios de tempo de assentamento e o valor m´aximo de ultrapassagem na resposta a um degrau. Como visto na sec¸c˜ao 3.5 o tempo de assentamento, Ts, e o valor m´aximo de ultrapassagem, Mp, s˜ao definidos pelas seguintes equa¸c˜oes: Ts=4 ζwn (4.9) Mp=e (ζ/p1−ζ2)π(4.10) onde wn´e a frequˆencia natural e ζ´e o fator de amortecimento [9, 39]. Neste trabalho, o controlador foi parametrizado com um fator de amortecimento ζ= 0.7 e frequˆencia natural wn= 0.1 derivados do tempo de assentamento e m´aximo valor de ultrapassagem para a resposta desejada do sistema em malha fechada. Estabilidade do Controlador Ap´os sintetizado o controlador nominal por realimenta¸c˜ao do estado ´e necess´ario avaliar a estabilidade de todos os modelos realimentados do banco em estudo. A figura 4.6 54 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB Figura 4.6: Representa¸c˜ao dos polos do modelo nominal em malha aberta (azul) e em malha fechada (vermelho), no plano z. mostra que, como seria de esperar, o modelo nominal em malha fechada tem todos os polos com parte real negativa, logo, este modelo ´e est´avel. Ao lidar com modelos aproximados deve-se garantir a estabilidade do sistema sintetizado, ou seja, o controlador deve estabilizar n˜ao s´o o modelo nominal mas tamb´em todos os modelos da classe considerada. Assim, considerando-se uma incerteza, (4α), associada ao parˆametro αdo modelo nominal, α0, do NMB, tem-se α=α0+4α. (4.11) Considerando-se que a lei de realimenta¸c˜ao ´e dada por: u=−Kx (4.12) e a equa¸c˜ao do estado do modelo nominal em malha fechada ´e dado por: ˙x= (Aα0−Bα0K)x, (4.13) logo, a matriz caracter´ıstica do sistema em malha fechada ´e dada por Amf =Aα0−Bα0K. Como visto anteriormente, os polos do sistema em malha fechada s˜ao dados por: det(λI −Amf )=0.(4.14) 55 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB Sendo as solu¸c˜oes da equa¸c˜ao 4.14 λ10,λ20eλ30os polos do sistema. Sabendo-se que, (Aα0−Bα0K) = α0(A−BK),(4.15) (A−BK) tem polos em λ10 α0 ,λ20 α0 eλ30 α0 . Assim, desenvolvendo o mesmo racioc´ınio anterior para um determinado α, sendo a matriz caracter´ıstica do sistema dada por Aα−BαK=α(A−BK),(4.16) os polos do sistema s˜ao dados por α α0 λ10,α α0 λ20eα α0 λ30. Uma vez que α´e dado por: α=α0+4α. (4.17) os polos do sistema s˜ao dados por, α0+4α α0 λi0, i = 1,2,3.(4.18) Como |4α| ≤ α0, os novos polos do sistema v˜ao ter sempre parte real negativa, (1 + 4α α0 )λi0≤0i= 1,2,3.(4.19) Figura 4.7: Representa¸c˜ao dos polos de malha fechada dos 50 modelos reais aos quais foi aplicado o controlador sintetizado. Conclui-se assim, que o controlador nominal estabiliza todos os modelos em estudo 56 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB independentemente do valor do parˆametro α. A Figura 4.7 mostra o que acontece aos polos e zeros do sistema quando o controlador ´e aplicado a todos os modelos reais dispon´ıveis. Pela an´alise da mesma, confirma-se que o controlador consegue estabilizar todos os modelos reais da base de dados. Na Figura 4.8 est˜ao representadas as respostas ao degrau da parte linear e n˜ao linear do modelo nominal em malha aberta (sistema sem realimenta¸c˜ao) e em malha fechada (sistema com realimenta¸c˜ao). O sistema com realimenta¸c˜ao encontra-se representado a vermelho. Figura 4.8: Resposta ao degrau (de amplitude 10) do modelo nominal em malha aberta (linha azul) e em malha fechada (linha vermelho). 4.3.2 Seguimento de referˆencia A figura 4.10 mostra as respostas ao degrau da parte linear (concentra¸c˜ao de efeito) e n˜ao linear (NMB) do modelo NMB realimentado. Nas figuras 4.9 e4.10 est˜ao representadas tanto as respostas para o modelo nominal como para os 50 modelos da base de dados real Rde pacientes submetidos a anestesia geral, aos quais foi administrado o f´armaco rocur´onio, quando ´e aplicado o controlador desenvolvido na sec¸c˜ao 4.3.1. As respostas do modelo nominal encontram-se representadas a vermelho, e as respostas dos modelos reais encontram-se representadas a azul. Nesta sec¸c˜ao ´e introduzida uma referˆencia ao sistema, ou seja, ´e intencionalmente estabelecido um sinal de entrada que representa o valor desejado da sa´ıda do sistema. 57 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB Neste caso a sa´ıda vai ser o n´ıvel de bloqueio neuromuscular desejado para que o paciente possa ser submetido a cirurgia sem qualquer complica¸c˜ao. O sinal de controlo vai assim ser calculado consoante o n´ıvel de NMB desejado, neste caso, a dose de relaxante muscular (rocur´onio) que ´e necess´ario administrar ao paciente criando o bloqueio dos impulsos nervosos (paralisia). O seguimento de referˆencia vai ser realizado pelo m´etodo do Target Controlled Infusion (TCI). Figura 4.9: Respostas ao degrau (de amplitude 10) dos primeiros 4 modelos reais R1, R2,R3eR4da base de dados R, representados a azul, quando aplicado o controlador desenvolvido. A vermelho encontra-se representado o modelo nominal com realimenta¸c˜ao est´atica. Figura 4.10: Respostas ao degrau (de amplitude 10) de todos os modelos da base de dados real Rrepresentados a azul, quando aplicado o controlador desenvolvido. A vermelho encontra-se representado o modelo nominal com realimenta¸c˜ao est´atica. 58 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB Fundamentos do TCI O TCI3´e uma t´ecnica de infus˜ao computorizada, que tem sido amplamente usada com uma variedade de f´armacos, para controlar o plasma te´orico ou concentra¸c˜oes de efeito local, definindo uma meta para um determinado efeito anest´esico desejado [19, 17]. De acordo com este m´etodo as doses de f´armaco a administrar dever˜ao ser constantes. A administra¸c˜ao segura e eficaz de f´armacos anest´esicos requer o conhecimento apriori das caracter´ısticas farmacocin´eticas e farmacodinˆamicas [46]. Os sistemas de TCI utilizam modelos farmacocin´eticos, que descrevem matematicamente o processo de distribui¸c˜ao e elimina¸c˜ao do f´armaco, para calcular a taxa de infus˜ao de f´armaco necess´aria para atingir a concentra¸c˜ao de efeito desejada [55, 56, 57, 58]. Num sistema em que a fun¸c˜ao de transferˆencia, G, ´e est´avel, quando a entrada ´e um degrau, isto ´e, u(t) = u∗, t ≥0 (4.20) a sa´ıda do sistema, w(t) ´e da forma [47], w(t) = G(0)u∗+ ˜w(t), t ≥0 (4.21) onde ˜w(t), ´e tal que: lim t→∞ ˜w(t) = 0.(4.22) Portanto, lim t→∞ w(t) = G(0)u∗.(4.23) Considerado, o modelo a parte linear do modelo para o NMB descrito na sec¸c˜ao 4.1 que pode ser representado pela figura 4.11, onde a entrada u(t) representa a dose de f´armaco (a ser administrada a determinado paciente) e a sa´ıda xe(t) corresponde `a concentra¸c˜ao de f´armaco. Figura 4.11: Esquema representativo da parte linear do modelo para o NMB. Para calcular a dose constante de f´armaco que ´e necess´ario administrar, u∗, para 3Target Controlled Infusion 59 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB atingir e manter uma determinada concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia, x∗ eo valor de u∗ (dose de f´armaco) calcula-se impondo que, lim t→∞ xe(t) = G(0)u∗=x∗ e,(4.24) ou seja, u∗=1 G(0)x∗ e.(4.25) A figura 4.12 mostra o modelo para o bloqueio neuromuscular em malha aberta descrito na sec¸c˜ao 4.1. Como referido anteriormente, o valor r´e obtido a partir da equa¸c˜ao 4.3, equa¸c˜ao de Hill, via concentra¸c˜ao de efeito xea partir da dose uadministrada. Figura 4.12: Modelo para o bloqueio neuromuscular em malha aberta. Assim, atendendo `a figura 4.12 e a equa¸c˜ao 4.25 a dose constante de f´armaco que ´e necess´aria administrar a determinado paciente para atingir um valor r∗de referˆencia desejado ´e dada por: u∗=1 G(0)x∗ e(4.26) sendo G(0) ´e o ganho est´atico calculado pela fun¸c˜ao de transferˆencia 3.9 deduzida no cap´ıtulo 3como G(0) = −CA−1B, (4.27) onde A,BeCas matrizes do modelo de espa¸co de estados que descreve a parte linear do modelo para o NMB; a concentra¸c˜ao de efeito x∗ e´e obtida a partir do n´ıvel de bloqueio neuromuscular desejado r∗dado por: r∗=100 1+(x∗ e)γ.(4.28) 60 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB Seguimento de referˆencia por TCI Para que o controlador, mostrado na figura 4.13, siga uma determinada referˆencia v, foi primeiramente calculada a dose de rocur´onio unecess´ario administrar a um determinado paciente para atingir e manter um n´ıvel de bloqueio neuromuscular adequado (valor r de referˆencia). Figura 4.13: Esquema representativo do controlador do bloqueio neuromuscular com seguimento de referˆencia. Assim, atendendo `a figura 4.13, tem-se (no dom´ınio das frequˆencias) que: v=u∗ s,(4.29) degrau de amplitude u∗, e atendendo `as equa¸c˜oes 4.24 e4.25 o valor de u* para o modelo nominal ´e dado por: u∗=1 gmf (0)x∗ e,(4.30) onde, gmf (0) ´e o ganho em malha fechada do modelo nominal, e ´e dado por: gmf (0) = C(−(A−BK)−1)B. (4.31) Da mesma forma, se para um determinado paciente k, pretendermos que: lim t→∞ xe(t) = gk mf (0)u∗,(4.32) e tomarmos o valor u∗calculado para o modelo nominal (equa¸c˜ao 4.30) teremos: lim t→∞ xe(t) = gk mf (0) 1 gmf (0)x∗ e.(4.33) 61 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB O ganho em malha fechada para cada paciente k´e dado por, gk mf (0) = C(−(Ak−BkK)−1)Bk,(4.34) onde: Ak=αk α0 A Bk=αk α0 B. Substitu´ındo as matrizes AkeBkna equa¸c˜ao 4.34, tem-se: gk mf (0) = C−αk α0 (A−BK)−1αk α0 B =C(−(A−BK)−1)B =gmf (0). Como gk mf (0) = gmf (0), tem-se que lim t→∞ xe(t) = gk mf (0) gmf (0)x∗ e=x∗ e.(4.35) Considerando-se agora a sa´ıda n˜ao linear do modelo para o NMB, representada matematicamente por: r(t) = r0 1 + xe EC50 γ(4.36) onde r0´e o efeito (NMB) `a concentra¸c˜ao zero e tem valor 100 e EC50 ´e a concentra¸c˜ao que corresponde a metade do efeito do relaxante muscular e toma valor 1 para o f´armaco rocur´onio. Assim, a equa¸c˜ao anterior pode ser reescrita como: r=100 1 + xγ e (4.37) sendo xea sa´ıda da parte linear, ou seja, a concentra¸c˜ao de efeito. Assim, o n´ıvel de bloqueio neuromuscular desejado para cada paciente ´e dado por: r∗=100 1+(x∗ e)γ.(4.38) 62 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB Resolvendo a equa¸c˜ao 4.38 em ordem a x∗ e, obt´em-se a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia necess´aria para atingir e manter o n´ıvel de efeito NMB desejado. x∗ e=100 r∗−11/γ (4.39) Substituindo x∗ e, calculado na equa¸c˜ao 4.39, na equa¸c˜ao 4.30 obt´em-se a dose de rocur´onio que ´e necess´aria administrar a um paciente para atingir e manter o n´ıvel de bloqueio neuromuscular desejado, r∗. Na pr´atica, n˜ao se espera at´e t→ ∞ para calcular o valor de r∗. Assim, calcula-se o valor aproximado de r∗, ˜r∗, como sendo o valor aproximado do ponto de assentamento de r, isto ´e, calcula-se vendo quando r(t+ 1) −r(t)< ε onde, o valor de ε´e um valor escolhido. Por isso n˜ao temos o verdadeiro valor de ˜r∗mas um aproximado, e consequentemente, tamb´em obtemos um valor aproximado de γk, mas melhor que γ. Supondo que ao tomar no paciente k ref =x∗ e=100 r∗−11/γ (4.40) onde γ´e o valor calculado para o modelo nominal, ou seja, parˆametro m´edio, n˜ao obt´ınhamos r(t)→r∗mas sim r(t)→˜r∗, tem-se: ˜r∗=100 1 + refγk.(4.41) Substituindo-se a equa¸c˜ao 4.40 na equa¸c˜ao 4.41, obt´em-se ˜r∗=100 1 + 100 r∗−1 γk γ .(4.42) Desenvolvendo-se a equa¸c˜ao 4.42 tem-se: 63 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB (a) (b) (c) (d) Figura 4.24: Modelo R50. Representa¸c˜ao dos polos do sistema: (a) sem realimenta¸c˜ao e (b) com realimenta¸c˜ao; Simula¸c˜ao da resposta do sinal NMB: (c) sem o controlador (d) com o controlador. As figuras 4.14a,4.15a,4.16a,4.17a,4.18a,4.19a,4.20a,4.21a,4.22a,4.23a e4.24a mostram os polos do modelo nominal e os polos dos modelos correspondentes a determinado paciente da base de dados real Rsem coloca¸c˜ao de polos. Os polos do modelo nominal encontram-se representados a vermelho e os polos de cada modelos particular (R1,R5,R10,R15,R20,R25,R30,R35,R40,R45 eR50) est˜ao representados a verde. Como referido anteriormente, a coloca¸c˜ao dos polos desejados foi efetuada para o modelo nominal atendendo a parˆametros de desenho como o tempo de assentamento, Ts, e o valor m´aximo de ultrapassagem, Mp. Para cada modelo em particular (Ri,i= 1,··· ,50) a coloca¸c˜ao dos polos foi efetuada atrav´es da matriz de ganhos de realimenta¸c˜ao, K, calculada pela f´ormula de Ackermann para o modelo nominal, ou seja, a matriz de ganhos de realimenta¸c˜ao ´e comum a todos os modelos. Assim, os novos polos do modelo nominal bem como de cada modelo correspondente a determinado paciente em particular s˜ao mostrados nas figuras 4.14b,4.15b,4.16b,4.17b,4.18b,4.19b,4.20b,4.21b,4.22b,4.23b e4.24b. Os polos dos sistemas realimentados encontram-se representados a vermelho para o modelo nominal e a azul ciano para os modelos correspondentes a determinado paciente da base de dados real R. A azul escuro e a verde encontram-se representados os 70 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB polos originais do modelo nominal e de cada modelo particular (R1,R5,R10,R15,R20, R25,R30,R35,R40,R45 eR50), respetivamente. Pela an´alise gr´afica ´e poss´ıvel verificar que a coloca¸c˜ao de polos foi bem sucedida, ou seja, os polos foram colocados nas posi¸c˜oes desejada, isto ´e, os polos dominantes do sistema em malha fechada foram determinados segundo as caracter´ısticas de desempenho desejadas referidas na sec¸c˜ao 3.5 e o terceiro polo do sistema tem parte real correspondente a modelos suficientemente amortecidos (´e mais r´apido do que o par dominante). Nas figuras 4.14d,4.15d,4.16d,4.17d,4.18d,4.19d,4.20d,4.21d,4.22d,4.23d e4.24d est˜ao representados os gr´aficos que simulam as respostas do sinal NMB para os pacientes R1,R5,R10,R15,R20,R25,R30,R35,R40,R45 eR50 da base de dados Re a resposta do sinal NMB para o modelo nominal durante os primeiros 120 minutos, em que ´e administrada uma dose constante de relaxante neuromuscular a determinado paciente, quando aplicado o controlador desenvolvido. Para al´em do sinal NMB est˜ao representadas tamb´em as doses constantes de rocur´onio necess´arias administrar a determinado paciente para atingir o n´ıvel de bloqueio neuromuscular desejado. Em contraste a estas simula¸c˜oes, encontram-se representados o nas figuras 4.14c, 4.15c,4.16c,4.17c,4.18c,4.19c,4.20c,4.21c,4.22c,4.23c e4.24c os gr´aficos que simulam as repostas do sinal NMB para os mesmos modelos, ou seja, para os mesmo pacientes mas sem aplica¸c˜ao do controlador desenvolvido. Assim, comparando ambos os gr´aficos tanto para o modelo nominal como para cada modelo correspondente a determinado paciente em particular, observou-se que o mesmo sistema com e sem regulamenta¸c˜ao dos estados apresentam diferentes velocidades de resposta. O sistema em malha fechada tem uma resposta transit´oria muito mais r´apida do que o sistema em malha aberta, ou seja, o tempo necess´ario para que o sistema atinja o n´ıvel de bloqueio neuromuscular desejado (r= 10%) ´e mais curto para o sistema quando aplicado o controlador (sistema realimentado estaticamente por coloca¸c˜ao de polos). As figuras 4.25a e4.26a mostram o mapa contendo os polos do modelo nominal e os polos dos modelos da base de dados Rem malha aberta e em malha fechada, respetivamente. As doses de rocur´onio calculadas por TCI para todos os pacientes da base de dados podem ser observadas em malha aberta nas figuras 4.25b e4.25c e em malha fechada nas figuras 4.26b e4.26c. As doses constantes administradas para cada paciente e para o modelo nominal est˜ao representadas a verde e a magenta, respectivamente. 71 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB (a) (b) (c) Figura 4.25: Simula¸c˜oes dos 50 modelos da base de dados Rde pacientes submetidos a anestesia geral aos quais foi administrado o f´armaco rocur´onio;(a) Mapa dos polos dos diferentes modelos; (b) Concentra¸c˜oes de efeito estimadas; (C) Simula¸c˜ao das respostas do sinal NMB. 72 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB (a) (b) (c) Figura 4.26: Simula¸c˜oes dos 50 modelos da base de dados Rde pacientes submetidos a anestesia geral aos quais foi aplicado o controlador desenvolvido por coloca¸c˜ao de polos;(a) Mapa dos polos dos diferentes modelos; (b) Concentra¸c˜oes de efeito estimadas; (C) Simula¸c˜ao das respostas do sinal NMB. 73 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB Os gr´aficos representativos da concentra¸c˜ao de efeito do f´armaco no organismo est˜ao representadas nas figuras 4.25b e4.26b para cada modelo da base de dados em malha aberta e em malha fechada respectivamente. ´ E de salientar que a concentra¸c˜ao de efeito n˜ao ´e um valor mensur´avel, apenas ´e calculada e estimada por m´etodos matem´aticos. Nas figuras 4.25c e4.26c est˜ao simuladas as respostas do sinal NMB durante 120 minutos de todos os paciente da base de dados aos quais ´e administrado uma dose constante de rocur´onio (relaxante neuromuscular). A vermelho encontra-se representado a resposta do sinal NMB para o modelo nominal e a azul est˜ao representadas as respostas dos modelos da base de dados correspondentes a determinados pacientes. Como ´e poss´ıvel observar pela an´alise destas figuras, para todos os pacientes da base de dados R, quando aplicado o controlador desenvolvido, o tempo necess´ario para que o sistema atinga o n´ıvel de bloqueio neuromuscular desejado ´e menor quando comparado com o mesmo sistema sem controlador. Para al´em deste facto, ´e poss´ıvel verificar que o controlador desenvolvido, em que a matriz de ganhos de realimenta¸c˜ao foi calculada para o modelo nominal e ´e comum para todos os modelos em estudo, apresenta um desempenho bom, uma vez que, consegue estabilizar qualquer modelo da base de dados no n´ıvel NMB de referˆencia desejado r= 10% num per´ıodo de tempo relativamente pequeno. Na tabela 4.2 s˜ao mostradas as doses constantes de rocur´onio calculadas por TCI para todos os pacientes da base de dados R. As doses constantes de rocur´onio calculadas para o modelo nominal em malha aberta e para o modelo nominal em malha fechada s˜ao respetivamente 3.2798 µg/Kg e 8.9247 µg/Kg. 74 CAP´ ITULO 4. SISTEMA PARA CONTROLO AUTOM´ ATICO DO NMB Tabela 4.2: Doses de rocur´onio calculadas por TCI em malha aberta (MA) e em malha fechada (MF) para cada paciente da base de dados R Paciente MA [µg/Kg] MF [µg/Kg] Paciente MA [µg/Kg] MF [µg/Kg] 1 2,8856 7,8522 26 5,1415 15,3555 2 2,8736 7,8194 27 5,6430 14,8032 3 5,9385 16,1596 28 5,4400 12,3346 4 2,6756 7,2808 29 4,5328 10,6481 5 2,9322 7,9789 30 3,9131 11,2272 6 2,3537 6,4048 31 4,1259 8,2348 7 4,4453 12,0964 32 3,0262 9,5535 8 3,2526 8,8509 33 3,5108 8,3974 9 3,2526 8,7593 34 3,0860 12,2759 10 3,2189 7,1316 35 4,5113 7,3171 11 2,6208 15,2560 36 2,6890 9,9614 12 5,6064 9,3296 37 3,6607 6,9681 13 3,4285 9,0452 38 2,4234 6,5944 14 3,3240 6,3709 39 5,2339 14,2423 15 2,3413 5,9164 40 2,8575 7,7757 16 2,1742 15,3329 41 5,7074 15,5308 17 5,6347 7,9597 42 3,7242 10,1340 18 2,9251 8,1392 43 2,3782 6,4715 19 2,9911 11,8878 44 3,8465 10,4670 20 4,3687 9,5133 45 2,5485 6,9350 21 3,4961 11,0717 46 6,0748 16,5304 22 4,0688 16,0294 47 7,8505 21,3624 23 5,8907 7,6737 48 3,2596 8,8699 24 2,8200 5,5900 49 2,3636 6,4316 25 2,0543 13,9909 50 3,0723 8,3601 75 Cap´ıtulo 5 Estrat´egia de controlo para o NMB A administra¸c˜ao de um relaxante neuromuscular a um paciente submetido a anestesia geral pode ser caracterizado em duas fases. Como referido anteriormente, inicialmente ´e injetada uma dose de f´armaco singular, num curto per´ıodo de tempo, com o intuito de induzir uma descida r´apida do bloqueio neuromuscular e facilitar a intuba¸c˜ao traqueal. A esta dose singular administrada ´e dado o nome de bolus. Ap´os o inicio da recupera¸c˜ao do bloqueio neuromuscular inicia-se a administra¸c˜ao do relaxante muscular por infus˜ao cont´ınua de forma a conseguir manter o n´ıvel de relaxamento muscular desejado durante a cirurgia. Esta dose de infus˜ao deve ser ajustada de modo a manter uma resposta da transmiss˜ao neuromuscular de 10%. Este cap´ıtulo consiste no desenvolvimento de uma estrat´egia de controlo para o bloqueio neuromuscular (NMB), de modo a determinar o tempo ideal para ser iniciada a administra¸c˜ao por infus˜ao cont´ınua do relaxante muscular. ´ E ainda de referir que o modelo para o NMB considerado ´e o descrito na sec¸c˜ao 4.1. Al´em disso, por uma quest˜ao de simplicidade, o controlador considerado ´e um controlador TCI simples, n˜ao precedido por coloca¸c˜ao de polos. 77 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB 5.1 Tempo ´otimo para inicializar a administra¸c˜ao de rocur´onio por infus˜ao cont´ınua Na pr´atica cl´ınica, o bolus inicial de relaxante neuromuscular injetado a pacientes submetidos a anestesia geral ´e tipicamente de 500 µg.Kg−1, e pode ser representado matematicamente por, u(t) = 500δ(t)µg.Kg−1 sendo δ(t) ´e a fun¸c˜ao Delta de Dirac 1. Figura 5.1: Respostas NMB induzidas por um bolus inicial de 500 µg.Kg−1em 50 pacientes. Na figura 5.1 podem ser observadas as respostas do bloqueio neuromuscular (NMB) dos 50 pacientes da base de dados Rdurante os primeiros 10min ap´os ser administrado um bolus de 500 µg.Kg−1. Como referido anteriormente, o modelo que descreve o bloqueio neuromuscular envolve 2 parˆametros individuais que s˜ao identificados para cada paciente em particular. Pela an´alise da figura ´e poss´ıvel verificar que as respostas NMB a um bolus inicial varia de paciente para paciente. Este facto deve-se `as caracter´ısticas individuais de cada paciente, o que torna essencial o controlo do relaxante muscular administrado durante a pr´atica cir´urgica a fim de manter o n´ıvel de bloqueio neuromuscular adequado. As figuras 5.2a e5.2b mostram as respostas da concentra¸c˜ao de efeito e as respostas 1A fun¸c˜ao Delta de Dirac ´e definida pelas seguintes propriedades: δ(t) = 0 se t6= 0, δ(0) = ∞e R∞ −∞ δ(t)dt = 1. 78 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB do bloqueio neuromuscular, respectivamente, de um determinado paciente da base de dados Rao qual ´e administrado um bolus de 500 µg.Kg−1e a partir de um determinado determinado tempo T´e iniciada a administra¸c˜ao por infus˜ao cont´ınua ao paciente do relaxante neuromuscular rocur´onio para que este atinja e mantenha o n´ıvel de bloqueio neuromuscular de referˆencia. Como ´e poss´ıvel observar pela an´alise da figura 5.2a, o erro entre a concentra¸c˜ao de efeito do paciente , xe, e a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia, x∗ e, depende do instante de tempo Ta partir do qual ´e dada ao sistema a dose constante. Pela an´alise da figura 5.2b verifica-se que tamb´em o erro entre o n´ıvel do bloqueio neuromuscular do paciente, NMB, e o n´ıvel do bloqueio neuromuscular de referˆencia, NMB*, depende do tempo Tem que ´e iniciada a infus˜ao cont´ınua de rocur´onio. (a) (b) Figura 5.2: (a) Respostas da concentra¸c˜ao de efeito e (b) respostas do bloqueio neuromuscular para o mesmo paciente quando ap´os o bolus inicial ´e administrada um dose constante de rocur´onio em diferentes instantes de tempo. 79 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB obt´em-se os valores de Tpara os quais Eα(T) tem valores m´ınimos. Os valores de T calculados para cada modelo Ri(i= 1,2,··· , n) base de dados Re para o modelo nominal a partir dos quais deve ser administrada a dose constante de rocur´onio para que o erro seja minimo s˜ao mostrados na tabela 5.1. Tabela 5.1: Tempos a partir dos quais se deve dar a dose constante de rocur´onio para minimizar o erro entre a concentra¸c˜ao de efeito real e a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia. Paciente Alfa Doses TCI [µg/Kg] ξTempo [min] 1 0,036458929 2,8856 0,1480 52,4071 2 0,023631718 2,8736 0,2321 61,80 3 0,022304086 5,9385 - - 4 0,018390707 2,6756 0,2845 68,34 5 0,039425173 2,9322 0,1389 50,0737 6 0,032882768 2,3537 0,1336 61,2211 7 0,029251238 4,4453 0,3000 41,16 8 0,025020236 3,2526 0.2499 55,42 9 0,025818487 3,2189 0,2386 55,50 10 0,028071601 2,6208 0.1754 62,01 11 0,021926066 5,6064 - - 12 0,023010684 3,4240 0,2928 53,38 13 0,030675429 3,3240 0,2051 51,65 14 0,023448476 2,3413 0,1881 71,25 15 0,032035594 2,1742 0,1265 64,5262 16 0,027067158 5,6347 - - 17 0,032412573 2,9251 0,1693 54,7892 18 0,036703167 2,9911 0,1525 51,2435 19 0,019121982 4,3687 - - 20 0,023936581 3,4961 0,2859 52,31 21 0,036831831 4,0688 0,2093 42,4633 22 0,02946064 5,8907 - - 23 0,034111625 2,8200 0,1547 54,7061 24 0,021927847 2,0543 0,1760 79,22 Cont´ınua na pr´oxima p´agina 86 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB Tabela 5.1 Paciente Alfa Doses TCI [µg/Kg] ξT [min] 25 0,02884943 5,1415 0,3740 34,09 26 0,053568051 5,6430 0,1990 30,1375 27 0,035943704 5,4400 0,2985 33,6382 28 0,037061495 4,5328 0,2336 39,2347 29 0,028695686 3,9131 0,2638 46,43 30 0,035249145 4,1259 0,2227 42,60 31 0,026312445 3,0262 0,2185 57,80 32 0,024301488 3,5108 0,2822 52,06 33 0,0307974 3,0860 0,1888 54,13 34 0,02773719 4,5113 0,3272 40,27 35 0,024067498 2,6890 0,2118 64,48 36 0,035470887 3,6607 0,1948 46,1234 37 0,026377147 2,5607 0,1827 64,45 38 0,033034416 2,4234 0,1370 60,1838 38 0,035863462 5,2339 0,2856 34,9428 40 0,037240974 2,8575 0,1434 52,1570 41 0,028205956 5,7074 - - 42 0,038399805 3,7242 0,1825 44,3006 43 0,052781074 2,3782 0,0837 46,9856 44 0,027130519 3,8465 0,2760 47,45 45 0,029315245 2,5485 0,1629 61,89 46 0,011032941 6,0748 - - 47 0,0455028 7,8505 0,3555 22,7284 48 0,037161469 3,2596 0,1644 48,5782 49 0,033753243 2,3636 0,1306 60.3027 50 0,035723862 3,0723 0,1611 51,1019 Modelo Nominal 0,0307 3,2798 0.0893 78,7554 Para os pacientes 3, 7, 11, 16, 22, 41 e 46 n˜ao foi poss´ıvel determinar o tempo ´optimo Tpara inicializar a infus˜ao cont´ınua do rocur´onio, uma vez que as ra´ızes da equa¸c˜ao 5.23 s˜ao n˜ao reais e/ou negativas. Assim, para estes pacientes o tempo Tfoi determinado 87 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB por um algoritmo que utiliza a m´etrica de Vinnicombe aplicada ao sistema linearizado em torno do ponto de referˆencia do bloqueio neuromuscular, r∗= 10. Este algoritmo permite identificar outros modelos pr´oximos destes modelos problem´aticos, sendo os tempos Tdestes ´ultimos tomados como coincidindo com os dos modelos que lhe est˜ao pr´oximos (e para os quais foi poss´ıvel calcular T). 5.1.1 Sistema linearizado Como j´a referido anteriormente, o car´acter n˜ao linear do modelo para o bloqueio neuromuscular ´e dado por: r(t) = 100 1 + xe(t) EC50(t)γ=100ECγ 50(t) ECγ 50(t) + xγ e(t)(5.25) onde, r(t) descreve o grau de bloqueio neuromuscular. Usando a rela¸c˜ao descrita pela equa¸c˜ao 5.25 e definindo r(t) = f(xe(t)) obt´em-se, atrav´es do desenvolvimento em s´erie de Taylor5 f(xe)≈f(x0 e) + df dxexe=x0 e (xe−x0 e) = f(x0 e) + FL(x0 e)(xe−x0 e).(5.26) Derivando-se a equa¸c˜ao 5.25 em ordem a xe(t): df dxexe=x0 e =−100γ EC50 xe EC50 γ−11 + xe EC50 γ−2 (5.27) e resolvendo-se a equa¸c˜ao 5.25 em ordem a (xe(t)/EC50(t)) obt´em-se: xe(t) EC50(t)=100 −r(t) r(t)1 γ .(5.28) Substituindo-se a equa¸c˜ao 5.28 na equa¸c˜ao 5.27 obt´em-se o modelo linearizado caracterizado em fun¸c˜ao de r(t): FL =df dxexe=x0 e =−γ EC50 r2(t) 100 100 −r(t) r(t)γ−1 γ (5.29) onde r(t) descreve o n´ıvel de relaxamento e tem valor 10 e EC50 ´e a concentra¸c˜ao 5A s´erie de Taylor ´e uma expans˜ao de uma s´erie de fun¸c˜oes em torno de um ponto [59]. A expans˜ao de uma fun¸c˜ao n˜ao-linear f(x) utilizando o desenvolvimento em s´erie de Taylor em torno de um ponto estacion´ario x0, desprezando as derivadas de ordem ≥2 ´e [59, 60]: f(x)≈f(x0) + df dx x0(x−x0). 88 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB corresponde a metade do efeito do relaxante muscular e toma valor igual a 1 para o rocur´onio. 5.1.2 M´etrica de Vinnicombe A m´etrica de Vinnicombe ´e uma medida bem conhecida da diferen¸ca entre os sistemas lineares e invariantes no tempo [61]. Esta m´etrica muito utilizada na ´area do controlo tem a vantagem de ser uma medida ´util e n˜ao conservativa da distˆancia entre um par de sistemas em malha aberta [62, 63]. Para dois pacientes aos quais correspondem modelos com iguais dimens˜oes de entrada e sa´ıda, a distˆancia de Vinnicombe, δv, ´e definida como [62]: δv(P1, P2) = ||(I+P2P∗ 2)−1/2(P2−P1)(I+P1P∗ 1)||∞(5.30) e toma valores entre 0≤δv(P1, P2)≤1 sendo que um valor de δv(P1, P2) = 0 significa que os modelos correspondentes aos pacientes P1eP2s˜ao iguais enquanto que um valor de deltav(P1, P2) = 1 significa que o modelo correspondente ao paciente P1´e muito diferente do modelo correspondente ao paciente P2. Na tabela 5.2 est˜ao mostrados os pacientes escolhidos P∗pelo algoritmo ”MetricaVinnicombe”(ver anexo D.8) em que os modelos NMB que lhe correspondem se assemelham ao modelo correspondente a cada um dos pacientes 3, 7, 11, 16, 22, 41 e 46 da base de dados R, correspondendo assim a cada paciente um determinado tempo T∗. Tabela 5.2: Pacientes escolhidos P∗pela m´etrica de Vinnicombe. Paciente P* T* [min] 3 25 34,09 11 25 34,09 16 34 40,27 19 25 34,09 22 34 40,27 41 34 40,27 46 47 22,7284 89 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB 5.2 Sistema de controlo Na figura 5.3 est´a representado o esquema do sistema de controlo para o bloqueio neuromuscular. O sistema de controlo pode ser explicado da seguinte forma: Figura 5.3: Representa¸c˜ao Esquem´atica do sistema de controlo. •Simula¸c˜ao do Paciente: A simula¸c˜ao dos pacientes foi realizada para uma base de dados real Rcontendo 50 modelos de pacientes submetidos a anestesia geral em que o relaxante muscular administrado foi o rocur´onio. No tempo t= 0 foi administrado um bolus de 500µg.Kg−1. •Determina¸c˜ao da dose constante de rocur´onio: para que o n´ıvel do bloqueio neuromuscular real siga o n´ıvel do bloqueio neuromuscular de referˆencia (r(t) = 10%), foi determinado por TCI como mostrado na sec¸c˜ao 4.3.2 a dose constante de rocur´onio, u∗, necess´aria administrar a determinado paciente para que este atinja e mantenha o n´ıvel de bloqueio neuromuscular desejado. Esta dose ´e calculada para cada paciente da base de dados pelo algoritmo ”TCIMA”. •Determina¸c˜ao do Tempo ´ Otimo: Ap´os administrado o bolus inicial, ´e determinado o tempo ideal, Tpara dar inicio `a administra¸c˜ao por infus˜ao cont´ınua do relaxante muscular rocur´onio pelos algoritmos ”TempoOptimo”e MetricaVinnicombe”para que o erro entre o n´ıvel do bloqueio neuromuscular real e o n´ıvel do bloqueio neuromuscular de referˆencia seja m´ınimo. 5.2.1 Discretiza¸c˜ao do sistema de controlo No estudo do controlo de sistemas fisiol´ogicos em que a vari´avel f´ısica (quantidade f´ısica que se deseja medir para ser usada no sistema de controlo) ´e medida em tempo cont´ınuo, a discretiza¸c˜ao6´e um ponto crucial quando se pretende implementar um algoritmo de controlo autom´atico. 6A discretiza¸c˜ao pode ser entendida como o processo de transferˆencia de sistemas cont´ınuos em hom´ologos discretos. 90 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB A discretiza¸c˜ao do sistema cont´ınuo para o modelo do bloqueio neuromuscular (NMB) aqui apresentado ´e efetuada pelo m´etodo zero-order-hold. No anexo C, ´e apresentado outro m´etodo de discretiza¸c˜ao para sistemas compartimentais cont´ınuos: m´etodo de Euler. Admitindo que a entrada u(t) do sistema cont´ınuo se mant´em constante, a parte linear do sistema cont´ınuo para o modelo do bloqueio neuromuscular representado na sec¸c˜ao 4.1 pode ser representado pelo seguinte sistema discretizado atrav´es do m´etodo zero-order-hold [64, 65]: x(kh +h) = Adx(kh) + Bdu(kh) (5.31) xe(kh) = C(kh) (5.32) onde h´e o intervalo de discretiza¸c˜ao, e a matriz Adiscreta, Ad´e obtida como Ad=ehA =L−1(sI −A)−1|t=h(5.33) sendo Ia matriz identidade da mesma dimens˜ao que a matriz A. A matriz B´e obtida da seguinte forma: Bd=Zh 0 eAτ dτB. (5.34) Note-se que este m´etodo de discretiza¸c˜ao apenas ´e exato para os valores discretos se a entrada u(t) do sistema for constante no intervalo de discretiza¸c˜ao hconsiderado, no entanto, para entradas n˜ao constantes este m´etodo de discretiza¸c˜ao apresenta menor erro quando comparado com o m´etodo de Euler como demonstrado no anexo C. Como referido anteriormente, a n˜ao linearidade est´atica do modelo para o NMB ´e dada pela equa¸c˜ao de Hill: r(kh) = 100 1 + xe(kh) EC50(kh)γ.(5.35) 5.3 Simula¸c˜oes NMB As simula¸c˜oes a seguir apresentadas foram efetuadas utilizando um per´ıodo de amostragem de 1/3 por minuto, h= 1/3, compat´ıvel com os requisitos cl´ınicos. 91 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB (a) (b) (c) (d) (e) (f) Figura 5.4: Simula¸c˜ao para o n´ıvel NMB r(t) para dois pacientes, o paciente P1(gr´aficos (a), (c) e (e)) e paciente P26 (gr´aficos (b), (d) e (f)). Nos gr´aficos (a) e (b) est´a representada a dose u(t) para os respetivos tempos ´otimos determinados na sec¸c˜ao 5.1; em (c) e (d) est´a representada a concentra¸c˜ao de efeito xe(t) e a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia x∗ e; (e) e (f) apresenta a resposta do bloqueio neuromuscular do paciente e o n´ıvel de bloqueio neuromuscular que se pretende que o sistema atinja NMB∗. A figura 5.4 mostra-nos a simula¸c˜ao da resposta do bloqueio neuromuscular durante 240 min para o paciente 1 e para o paciente 26 da base de dados real Rem que a 92 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB dose contante do relaxante muscular determinada por TCI na sec¸c˜ao 4.3.2 tem inicio, respetivamente, em T= 52,4071 min eT= 30,1375 min, tempos ´otimos calculados na sec¸c˜ao 5.1. Analisando o gr´afico 5.4a e5.4b verifica-se que para o mesmo bolus inicial a dose constante determinada por TCI ´e diferente para cada paciente o que mostra a uma grande variabilidade entre os parˆametros αeγidentificados para cada paciente em particular. A figura 5.4e e5.4f mostra que tanto a concentra¸c˜ao de efeito como o n´ıvel do bloqueio neuromuscular atingem a referˆencia desejada mas num espa¸co de tempo diferente para cada paciente. Na figura 5.5 s˜ao mostradas as simula¸c˜ao da resposta do bloqueio neuromuscular durante 240 min para o paciente 3 e para o paciente 16 da base de dados real Rem que a dose contante do relaxante muscular foi determinada da mesma forma por TCI, mas o tempo para o qual ´e iniciada a infus˜ao cont´ınua foi determinado atrav´es da m´etrica de Vinnicombe conforme mostrado na sec¸c˜ao 5.1.2. Analisando os gr´aficos das concentra¸c˜oes de efeito (figuras 5.5c e5.5d e das respostas do bloqueio neuromuscular (figuras 5.5e e5.5f) ´e poss´ıvel verificar que ambos atingem as referˆencias desejadas x∗ eeNMB∗, respectivamente. A figura 5.6 mostra-nos a simula¸c˜ao das concentra¸c˜oes de efeito e as simula¸c˜oes das respostas do bloqueio neuromuscular durante 240 min para o paciente em que a infus˜ao cont´ınua do relaxante muscular ´e iniciada em tempos diferente. Na figura 5.6a e figura 5.6b est˜ao representadas as entradas u(t) para o paciente 1 e para o paciente 26, respetivamente: a verde est´a mostrada a entrada em que a infus˜ao constante de rocur´onio tem inicio em T= 48 min eT= 25 min , a azul est´a representada a entrada em que a infus˜ao constante ´e inciada em T= 52,4071 min eT= 30,1375 min (tempos ´otimos) e a magenta est´a representada a entrada em que a infus˜ao constante ´e iniciada em T= 55 min eT= 35 min. O bolus inicial administrado ´e o mesmo para todas as entradas u(t). Pela an´alise dos gr´aficos da concentra¸c˜ao de efeito (figura 5.6c e figura 5.6d) e dos gr´aficos das respostas do bloqueio neuromuscular (figura 5.6e e figura 5.6f) ´e poss´ıvel verificar que o erro entre a concentra¸c˜ao de efeito e a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia bem como o erro entre o n´ıvel do bloqueio neuromuscular e o n´ıvel do bloqueio neuromuscular de referˆencia para a infus˜ao cont´ınua do rocur´onio iniciada nos respetivos tempos ´otimos ´e m´ınimo. 93 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB (a) (b) (c) (d) (e) (f) Figura 5.5: Simula¸c˜ao para o n´ıvel NMB r(t) para dois pacientes, o paciente P3(gr´aficos (a), (c) e (e)) e paciente P16 (gr´aficos (b), (d) e (f)). Nos gr´aficos (a) e (b) est´a representada a dose u(t) de rocur´onio em que a infus˜ao cont´ınua ´e iniciada para os respetivos tempos T∗deduzidos na sec¸c˜ao 5.1.2; em (c) e (d) est´a representada a concentra¸c˜ao de efeito xe(t) e a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia x∗ e; (e) e (f) apresenta a resposta do bloqueio neuromuscular do paciente e o n´ıvel de bloqueio neuromuscular que se pretende que o sistema atinja NMB∗. 94 CAP´ ITULO 5. ESTRAT´ EGIA DE CONTROLO PARA O NMB (a) (b) (c) (d) (e) (f) Figura 5.6: Simula¸c˜ao para o n´ıvel NMB, r(t), para dois pacientes, o paciente P1(gr´aficos (a), (c) e (e)) com inicio da infus˜ao cont´ınua de rocur´onio para T= 48 min,T= 52,4071 min (tempo ´otimo, e T= 55 min; e paciente P26 (gr´aficos (b), (d) e (f)) com inicio da infus˜ao cont´ınua de rocur´onio para T= 25 min,T= 30,1375 min (tempo ´otimo) e T= 35 min. Nos gr´aficos (a) e (b) est´a representada a dose u(t) com diferentes tempos de inicio da infus˜ao cont´ınua; em (c) e (d) est˜ao representadas as concentra¸c˜oes de efeito xe(t) e a concentra¸c˜ao de efeito de referˆencia x∗ e; (e) e (f) apresenta as respostas do bloqueio neuromuscular dos paciente para as respetivas doses administradas e o n´ıvel de bloqueio neuromuscular que se pretende que o sistema atinja NMB∗. 95 BIBLIOGRAFIA [31] C. Sousa, T. Mendon¸ca, and P. Rocha, “Control of uncertain compartmental systems,” in Proceedings of the 15th Mediterranean Conference on Control and Automation, (Athens-Greece), pp. 1–6, July 2007. [32] H. Wang, Y. Zhang, and S. tong Li, “The effect of localanesthetics on the inhibition of adultmuscle-typenicotinicacetylcholinereceptors by nondepolarizingmusclerelaxants,” European Journal of Pharmacology, vol. 630 (1-3), pp. 29–33, March 2010. [33] B. J. Pollard, Neuromuscular blocking agents and reversal agents, vol. 6 (6). 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Miranda, “Identifica¸c˜ao e controlo para administra¸c˜ao de f´armacos em anestesia.” Trabalhos Pr´aticos, Junho 2012. 105 Apˆendice A Sistemas Compartimentais Um sistema ´e definido como um conjunto de elementos que interagem entre si e dependem uns dos outros, formando um todo integrado que possui determinadas caracter´ısticas espec´ıficas e tem fun¸c˜oes espec´ıficas. Os sistemas podem ser classificados como sistemas cont´ınuos ou sistemas discretos e sistemas abertos ou fechados [66] (figura A.1). Figura A.1: Classifica¸c˜ao dos sistemas. Os sistemas s˜ao classificados em sistemas cont´ınuos se a natureza da sua vari´avel independente (tempo) ´e cont´ınua e sistemas discretos se a natureza da vari´avel ´e discreta. Relativamente `a intera¸c˜ao com o ambiente, o sistema ´e dito fechado (ou isolado) quando n˜ao existem trocas de mat´eria e energia com o meio; ao contr´ario, um sistema ´e classificado como sistema aberto quando existe intera¸c˜ao de mat´eria e energia com o ambiente onde est˜ao inseridos [66]. Um sistema compartimental consiste num n´umero finito de subsistemas interligados chamados de compartimentos. A intera¸c˜ao entre os compartimentos, de acordo com a lei da conserva¸c˜ao de massa, ´e a troca de massa entre si. A evolu¸c˜ao da massa em 107 APˆ ENDICE A. SISTEMAS COMPARTIMENTAIS cada compartimento pode ser descrita atrav´es de uma equa¸c˜ao diferencial de primeira ordem no caso cont´ınuo e por uma equa¸c˜ao diferencial linear `as diferen¸cas de primeira ordem no caso discreto. As vari´aveis de estado deste sistema, representam a quantidade de material contido em cada compartimento e por isso s˜ao sempre positivas, assim, os sistemas compartimentais, enquadram-se na classe dos sistemas positivos [66, 40, 31]. Figura A.2: Representa¸c˜ao das trocas de mat´eria entre 2 compartimentos. No figura A.2, est´a representada um compartimento i, onde bieqirepresentam, respetivamente, o fluxo de mat´eria que entra e sai do compartimento e kij representa a quantidade de mat´eria transferida do compartimento i para um outro compartimento representado por j. A quantidade de mat´eria presente no compartimento ´e representada por xi. A.1 Sistema compartimental cont´ınuo A troca de mat´eria entre compartimentos de um sistema compartimental cont´ınuo pode ser representada pelo esquema da figura A.3. Figura A.3: Troca de mat´eria entre dois compartimentos. 108 APˆ ENDICE A. SISTEMAS COMPARTIMENTAIS Em cada instante de tempo, t, a taxa de varia¸c˜ao da quantidade (ou concentra¸c˜ao) de mat´eria presente no compartimento i, ˙xi, ´e dada por [66, 31]: ˙xi=biu+ n X j=1, j6=i kjixj(t)− n X j=1, j6=i kijxi(t)−qixi(t), i = 1,2,··· , n (A.1) onde bi.u representada a mat´eria que entra nesse compartimento vinda do exterior e n ´e o n´umero total de compartimentos. Se considerarmos um vetor cujas componentes correspondem `as quantidades (ou concentra¸c˜oes) de mat´eria nos diferentes compartimentos, a equa¸c˜ao anterior pode ser escrita na forma matricial: ˙x(t) = Ax(t) + Bu(t) (A.2) onde o vetorx(t) ´e definido como: ˙x(t) =       x1(t) . . . xn(t)       (A.3) eB= (bi), i = 1,...n´e a matriz coluna: ˙x(t) =       k01 . . . k0n       (A.4) A matriz A= (aij), presente na equa¸c˜ao A.2 possui as seguintes propriedades [64]: i. A= (aij) ´e uma matriz de Metzler, ou seja, todos os valores fora da diagonal principal s˜ao n˜ao negativos. aij ≥0, i 6=j e i, j = 1,··· , n, (A.5) ii. odos os elementos da sua diagonal principal s˜ao n˜ao positivos. aii ≤0, i = 1,··· , n. (A.6) E por fim, 109 APˆ ENDICE A. SISTEMAS COMPARTIMENTAIS iii. ´e uma matriz diagonalmente dominante por colunas. |aii| ≥ n X j=1, j6=i aji ⇔ |aji| ≥ 0, i = 1,2··· , n. (A.7) Uma matriz que satisfaz as propriedades i. ii. e iii. designa-se por matriz compartimental cont´ınua, precisamente por poder ser associada a um sistema compartimental cont´ınuo. A.2 Sistema compartimental discreto Analogamente ao esquema representado na figura A.3, um sistema compartimental discreto pode ser representado pelo esquema mostrado a seguir, onde ´e poss´ıvel visualizar a troca de mat´eria entre os compartimentos, iej. Figura A.4: Troca de mat´eria entre dois compartimentos de um sistema compartimental discreto. Num sistema compartimental em que a natureza da vari´avel tempo ´e discreta considerase que a quantidade de mat´eria presente no compartimento i num dado instante k+ 1 depende da quantidade de mat´eria presente nesse mesmo compartimento no instante anterior, k, bem como do seu acr´escimo/decr´escimo entre os instantes kek+ 1. Mais concretamente, a quantidade de mat´eria existente no compartimento ino instante k+ 1 ´e dada por [66, 64, 67]: xi(k+ 1) = xi(k) + ini(k)−outi(k) (A.8) onde inirepresenta a quantidade de mat´eria que entra no compartimento i, e outirepresenta a quantidade de mat´eria que sai desse mesmo compartimento entre os instantes k 110 APˆ ENDICE A. SISTEMAS COMPARTIMENTAIS ek+ 1, assim, temos: xi(k+ 1) =     1−qi n X j=1, j6=i kji    xi(k) + − n X j=1, j6=i kijxj(k) + bix0(k) (A.9) sendo, bi=k0i,qi=ki0,kij ekji coeficientes de proporcionalidade n˜ao negativos. Analogamente ao descrito em A.2, as equa¸c˜oes relativas a todos os compartimentos podem ser escritas na forma matricial: x(k+ 1) = Ax(k) + Bu(k) (A.10) onde A= (aij) ´e uma matriz compartimental discreta, ou seja satisfaz as seguintes condi¸c˜oes [67]: i. Todos os elementos da matriz s˜ao n˜ao negativos. aij ≥0,∀i, j = 1,··· , n, (A.11) ii. A soma de todas as entradas de cada uma das colunas da matriz ´e n˜ao superior `a unidade. n X i=1 aji ≤1,∀j= 1,··· , n (A.12) Toda a matriz compartimental discreta pode ser vista como a matriz de um sistema compartimental em tempo discreto. 111 APˆ ENDICE C. DISCRETIZAC¸ ˜ AO ˜ Ad=I+Ah (C.4) em que I´e uma matriz identidade com as mesmas dimens˜oes da matriz A, e ˜ Bd=hB. (C.5) C.2 Compara¸c˜ao entre m´etodos de discretiza¸c˜ao Em sistemas de controlo ´e comum usar entradas de testes t´ıpicas como o degrau e a rampa para avaliar o desempenho do controlador. Aqui v˜ao ser comparadas as respostas de um sistema compartimental a diferentes entradas permitindo avaliar a qualidade da discretiza¸c˜ao efetuada. Para o presente estudo, foi utilizado o ambiente de programa¸c˜ao matlab1para desenvolver e implementar os algoritmos que permitiram comparar dados e retirar conclus˜oes acerca dos diferentes m´etodos de discretiza¸c˜ao. Uma das caixas de ferramentas do matlab utilizada para o desenvolvimento do algoritmo foi a Control system ToolboxT M 2. Os gr´aficos mostradas abaixo, dizem respeito a discretiza¸c˜ao de um modelo compartimental cont´ınuo, mais concretamente, a discretiza¸c˜ao do modelo farmacocin´etico. Este modelo espec´ıfico, descreve a concentra¸c˜ao de um f´armaco no sangue, neste caso do propofol3, onde se assume que o corpo humano est´a dividido em diversos compartimentos [17, 69] como ilustrado na figura C.1, sendo que, o f´armaco ´e administrado com uma taxa de infus˜ao r(t) no compartimento central, e transferido para o segundo e terceiro compartimentos a uma taxa kij, do compartimento ipara o compartimento j. O modelo compartimental referido pode ser descrito no modelo de espa¸co de estados por: ˙x(t) =       −(k12 +k10 +k13 +ke0)k21 V2 V1k31 V3 V1 k12 V1 V2−k21 0 k13 V1 V30−k31       x(t) +       1 0 0       u(t) (C.6) 1Software interativo com uma linguagem de programa¸c˜ao adequada para computa¸c˜ao t´ecnica, que permite uma ampla gama de aplica¸c˜oes. 2Caixa de ferramentas frequentemente utilizada em sistemas de controlo que cont´em fun¸c˜oes muito ´uteis na an´alise de sistemas compartimentais cont´ınuos e discretos. 3F´armaco injet´avel administrado a um paciente submetido a anestesia geral com o intuito de criar inconsciˆencia e seda¸c˜ao ao paciente (hipn´otico). 118 APˆ ENDICE C. DISCRETIZAC¸ ˜ AO Figura C.1: Modelo mamilar de 3 compartimentos. ˙xe(t) = ke0xe(t) + ke0x1(t) (C.7) sendo a concentra¸c˜ao xi(t) a concentra¸c˜ao de f´armaco presente em cada compartimento i, e Vio volume em cada compartimento i; e, xea quantidade de f´armaco no compartimento de efeito [17, 19, 69]. Os resultados obtidos por o algoritmo desenvolvido est˜ao apresentados abaixo. ´ E de referir que o algoritmo em causa bem como a totalidade dos resultados deste estudo est˜ao mostradas em [70]. Pela an´alise dos diferentes gr´aficos mostrados na figura C.2 ´e poss´ıvel verificar que a resposta ao degrau do sistema discretizado pelo m´etodo exato se sobrep˜oe ao sistema cont´ınuo independentemente do intervalo de discretiza¸c˜ao (figura C.2a), o que nos permite concluir que a discretiza¸c˜ao exata do sistema cont´ınuo foi bem-sucedida e que para entradas constantes o intervalo de discretiza¸c˜ao n˜ao influencia o resultado da discretiza¸c˜ao; ao contr´ario, quando o sistema ´e discretizado pelo m´etodo aproximado(C.2b) o sistema discretizado n˜ao coincide com o sistema cont´ınuo e, quanto maior ´e o intervalo de discretiza¸c˜ao, maior ´e o erro associado `a discretiza¸c˜ao aproximada quando comparado 119 APˆ ENDICE C. DISCRETIZAC¸ ˜ AO (a) (b) (c) (d) Figura C.2: Modelo farmacocin´etico para o propofol pelo m´etodo zero-order-old e pelo m´etodo de Euler para diferentes intervalos de discretiza¸c˜ao: (a)respostas ao degrau das discretiza¸c˜oes exatas do modelo farmacocin´etico para o propofol; (b)respostas ao degrau dos sistemas discretizados pelo m´etodo aproximado; (c)respostas a uma entrada n˜ao constante das discretiza¸c˜oes exatas do sistema; (d)respostas dos sistemas discretizados pelo m´etodo aproximado a uma entrada n˜ao constante. com o sistema cont´ınuo. Atendendo `as discretiza¸c˜oes do sistema para uma entrada n˜ao constante `as quais dizem respeito a figuras C.2c eC.2d verifica-se que para entradas n˜ao constantes, o sistema cont´ınuo e o sistema discretizado, tanto pelo m´etodo exato como pelo m´etodo aproximado, sob o mesmo referencial n˜ao coincidem, ou seja, a discretiza¸c˜ao pelo m´etodo exato para entradas n˜ao constantes n˜ao ´e precisa, e quanto maior o tempo de discretiza¸c˜ao maior ´e o n´umero de pontos discretizados n˜ao coincidentes com o gr´afico do sistema cont´ınuo, ou seja, a discretiza¸c˜ao apresenta maior erro. A figura C.3 mostra a discretiza¸c˜ao exata e a discretiza¸c˜ao aproximada do mesmo sistema cont´ınuo, usando o mesmo intervalo de discretiza¸c˜ao. ´ E poss´ıvel visualizar que para entradas constantes, a discretiza¸c˜ao exata ´e coincidente com o sistema cont´ınuo 120 APˆ ENDICE C. DISCRETIZAC¸ ˜ AO (a) (b) Figura C.3: Compara¸c˜ao entre m´etodos de discretiza¸c˜ao: (a) para uma entrada constante com hd= 1/2; (b) para uma n˜ao entrada constante com hd= 1/2 . ao contr´ario do que acontece com a discretiza¸c˜ao aproximada, que ´e apenas uma aproxima¸c˜ao do sistema cont´ınuo. Quando a entrada dada ao sistema n˜ao ´e constante (figura C.3b), tanto a discretiza¸c˜ao exata como a discretiza¸c˜ao aproximada n˜ao coincidem com o sistema cont´ınuo. No entanto, ´e poss´ıvel verificar que os valores do sistema discretizado pelo m´etodo exato se encontram mais pr´oximos dos valores do sistema cont´ınuo do que os valores do sistema discretizado pelo m´etodo aproximado, isto ´e, o sistema discretizado pelo m´etodo zero-order-hold apresenta maior erro do que o sistema descretizado pelo m´etodo de Euler. 121 Apˆendice D Rotinas Matlab D.1 An´alise estat´ıstica da base de dados R 1 2% A dunc¸˜ ao faz a an´ alise estat´ ıstica dos parˆ ametros do modelo 3% reduzido da base de dados real´ ıstica do rocuronico 4 5function AnaliseEstatisticaBaseDadosRocuronio() 6 7load(’MPP_Roc_Realistic_50’) 8% THETA : Cont´ em os parˆ ametros do modelos Reduzido de rocuronuio 9 10 NPaciente=50; 11 12 %%% Parˆ ametros dos 50 modelos 13 14 V_alfa = THETA (1:NPaciente,1); % vetor contendo todos os valores de alfa 15 V_gamma = THETA (1:NPaciente,2);% vetor contendo todos os valores de gama 16 17 alfaNominal=mean(V_alfa) % c´ alcula a m´ edia dos alfas dos 50 pacientes 18 gammaNominal=mean(V_gamma) % calcula a m´ edia dos gammas dos 50 pacientes 19 20 alfaMax=max(V_alfa) % c´ alcula o alfa m´ aximo dos 50 modelos 21 alfaMin=min(V_alfa) % c´ alcula o alfa minimo dos 50 pacientes 123 APˆ ENDICE D. ROTINAS MATLAB 22 gammaMax=max(V_gamma) % c´ alcula o gamma m´ aximo dos 50 modelos 23 gammaMin=min(V_gamma) % c´ alcula o gamma minimo dos 50 pacientes 24 25 sigma_alfa=std(V_alfa) % c´ alcula o desvio-padr˜ ao dos alfas da amostra 26 sigma_gama=std(V_gamma) % c´ alcula o desvio-padr˜ ao dos gamas da amostra 27 28 V_deltaalfa=alfaNominal-V_alfa 29 30 figure 31 boxplot(V_alfa) 32 33 figure 34 boxplot(V_gamma) 35 end D.2 Simula¸c˜ao do NMB em malha fechada para um paciente Riquando aplicado uma dose TCI 1%%%%%%%%%CONTROLADOR POR COLOCAC¸AO DE POLOS PARA O MODELO REDUZIDO%%%%%%%%% 2%%%%%%%%%%%%%%% SEGUIMENTO DE REFERENCIA POR TCI %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% 3 4% K: matriz de ganhos desejada 5% sysNomi: sistema original para valor de alfa m´ edio; 6% sysNomi_R: 7% yNominal: saida linear (ce) do sistema nominal sem realimentac¸˜ ao; 8% yNominal_R: saida linear (ce) do sistema nominal com realimentac¸˜ ao; 9% ynNominal: Saida n˜ ao linear (NBM) do sistema nominal sem realimentac¸˜ ao; 10 % ynNominal_R: Saida n˜ ao linear (NBM) do sistema nominal com realimentac¸˜ ao; 11 % yr_R: saida linear (ce) do modelo Paciente com realimentac¸˜ ao; 12 % ynr_R: Saida n˜ ao linear (NBM) do modelo do Paciente com realimentac¸˜ ao; 13 14 function [u_ROCUestrelaNomi,u_ROCUestrela,ynNominal_R,ynr_R]=CONTROLADOR_TCI(Paciente,NBMestrela) 124 APˆ ENDICE D. ROTINAS MATLAB 15 16 Tfinal=120; % Tempo de simulac¸˜ ao em minutos 17 h=0.01; % tempo de amostragem 18 tc=0:h:Tfinal; % tempo da simulac¸˜ ao 19 xzero=[0 0 0]’; % condic¸˜ oes iniciais 20 C50=1; 21 22 load(’MPP_Roc_Realistic_50’) 23 % THETA : Cont´ em os parˆ ametros do modelos Reduzido de rocuronuio 24 % 25 26 NPaciente=50; 27 28 %%% PARˆ AMETROS DOS 50 MODELOS 29 30 V_idade = Patient_Data(1:NPaciente, 1); 31 %vetor contendo todos os valores da idade dos modelos da base de dados; 32 V_altura = Patient_Data(1:NPaciente, 2); 33 %vetor contendo todos os valores da altura dos modelos da base de dados; 34 V_peso = Patient_Data(1:NPaciente, 3); 35 %vetor contendo todos os valores de peso dos modelos da base de dados; 36 V_sexo = Patient_Data(1:NPaciente, 4); 37 %vetor contendo os generos dos modelos da base de dados; 38 V_alfa = THETA (1:NPaciente,1) 39 %vetor contendo todos os valores de alfa dos modelos da base de dados; 40 V_gamma = THETA (1:NPaciente,2); 41 %vetor contendo todos os valores de gama dos modelos da base de dados; 42 43 44 %%% CALCULO DOS PARAMETROS DO MODELO NOMINAL 45 46 alfaNominal=mean(V_alfa) % calcula a m´ edia dos alfas dos 50 pacientes 47 gammaNominal=mean(V_gamma); % calcula a m´ edia dos gammas dos 50 pacientes 125 APˆ ENDICE D. ROTINAS MATLAB 48 49 50 %%% PARˆ AMETROS DE DESENHO 56 57 Ts=55; % tempo de assentamento; 58 zeta=0.7; % fator de amortecimento dado ao sistema 59 wn=4/(Ts*zeta); % calcula a frequˆ encia natural 60 %wn=0.2; 61 62 %%% DOSES DE FARMACO NECESSARIAS PARA DETERMINADO NBM 63 64 [u_ROCUestrelaNomi, u_ROCUestrela]=REFERENCIA_TCI(NBMestrela,Paciente); 65 %chama a func¸˜ ao que calcula as doses de rocur´ onio (ug/kg/min); 66 67 u_Nomi=u_ROCUestrelaNomi*ones(length(tc),1); 68 % cria o vetor cumprimento para u_ROCUestrelaNomi (ug/kg/min); 69 u_estrela=u_ROCUestrela*ones(length(tc),1); 70 % cria o vetor cumprimento para u_estrela (ug/kg/min); 71 72 73 %%% REALIMENTAC¸˜ AO DO ESTADO DO MODELO NOMINAL 74 75 [sysNomi]= ModeloReduzido(alfaNominal); 76 % chama o modelo reduzido cont´ ınuo no modelo de espac¸o de estados; 77 78 figure 79 pzmap (sysNomi); % mostra os p´ olos do sistema nominal sem realimentac¸˜ ao; 80 81 [A,B,C,D]=ssdata(sysNomi); %extrai a matriz A, B, C e D do modelo esp. est; 82 P=eig(A); %c´ aclcula os polos do sistema; 83 84 zer=roots([1 2*zeta*wn wnˆ2]); % p´ olos dominantes; 85 126 APˆ ENDICE D. ROTINAS MATLAB 86 Pc=[zer(1), zer(2), 4*real(zer(1))]; % vetor dos polos desejados; 87 K=acker (A,B,Pc); % ganho de realimentac¸˜ ao; 88 89 Aa=[A-(B*K)]; % matriz dinˆ amica realimentada, u=-Kx; 90 Bb=B; 91 Cc=C; 92 Dd=0; 93 Pp=eig(Aa); % calcula os p´ olos do sistema realimentado; 94 sysNomi_R=ss(Aa,Bb,Cc,Dd) % sistema no modelo esp. est.com realimentac¸˜ ao; 95 96 %......................................................................... 97 98 figure 99 pzmap(sysNomi,’b’, sysNomi_R,’r’) 100 % mapa dos polos e zeros do sistema Nominal com e sem realimentac¸˜ ao; 101 102 %......................................................................... 103 104 105 %%%RESPOSTA AO DEGRAU DO SISTEMA NOMINAL 106 107 yNominal=lsim(sysNomi,u_Nomi,tc,xzero); 108 % saida linear (ce) do sistema s/ realimentac¸˜ ao; 109 yNominal_R=lsim(sysNomi_R,u_Nomi,tc,xzero); 110 % saida linear (Ce) do sistema c/ realimentac¸˜ ao; 111 112 ynNominal=100./(1.+((yNominal./C50).ˆgammaNominal)); 113 %Saida n˜ ao linear do sistema (NMB) sem realimentac¸˜ ao 114 ynNominal_R=100./(1.+((yNominal_R./C50).ˆgammaNominal)); 115 %Saida n˜ ao linear do sistema (NMB) com realimentac¸˜ ao 116 117 %......................................................................... 118 127