A Propósito de um Caso de Cirrose Hepática.

Dissertação Mestrado Integrado em Medicina A PROPÓSITO DE UM CASO DE CIRROSE HEPÁTICA Rita Maria Vieira de Carvalho Orientador Professor Doutor Jorge Areias Porto 2009/10 Dissertação Mestrado Integrado em Medicina A PROPÓSITO DE UM CASO DE CIRROSE HEPÁTICA Rita Maria Vieira de Carvalho Orientador Professor Doutor Jorge Areias Porto 2009/10 I “To make a great dream come true, the first requirement is a great capacity to dream; the second is persistence – a faith in the dream.” Hans Selye, MD II ABREVIATURAS ALC-1 anticorpo anti-citosol hepático tipo-1 ALT alanina aminotransferase AMA anticorpos anti-mitocondriais ANA anticorpos anti-nucleares AST aspartato aminotransferase BilD bilirrubina directa BilT bilirrubina total CBP cirrose biliar primária CEP colangite esclerosante primária CHC carcinoma hepatocelular CHP/HSA Centro Hospitalar do Porto/Hospital de Santo António CPT Child-Pugh-Turcotte EAM enfarte agudo de miocárdio EDA endoscopia digestive alta EUA Estados Unidos da América FA fosfatase alcalina GGT gama-glutamil transferase HAI hepatite auto-imune Hb hemoglobina HH hemocromatose hereditária HLA antígeno leucocitário humano IAIHG International Autoinmune Hepatitis Group IgG Imunoglobulina G IV intra-venoso LKM anticorpos antimicrossomais de fígado e rim III MELD Model for End-stage Liver Disease pANCA anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos perinucleares RM ressonância magnética SMA anticorpos anti-músculo liso SLA antígeno hepático solúvel SLA/LP antígeno hepático solúvel/anti-fígado-pâncreas SS síndrome de sobreposição SU Serviço de Urgência TAC tomografia axial computorizada UMA Unidades Maço Ano IV RESUMO Introdução: Cirrose define a destruição da arquitectura hepática normal de forma progressiva, difusa, fibrosante e nodular, sendo geralmente irreversível. A prevalência mundial é desconhecida, mas a estimativa aponta para 1% da população mundial. O conhecimento da causa permite prever as complicações, decidir qual o tratamento mais apropriado e, quando possível, implementar medidas preventivas. Se o tratamento médico perde a eficácia no controlo das complicações, o transplante hepático deve ser considerado, visto ser o único curativo. Descrição do caso: Paciente com cirrose hepática Child C por síndrome de sobreposição e sobrecarga de ferro, em estudo por melenas de repetição e agravamento progressivo da disfunção hepatocelular nos meses que antecederam os internamentos, com hiperbilirrubinemia e hipoalbuminemia. Discussão: Cirrose Biliar Primária e Hepatite Auto-Imune são as duas principais doenças imunologicamente mediadas que se encontram em pólos opostos do espectro das doenças auto-imunes hepáticas. Alguns doentes apresentam características que não se enquadram nos critérios diagnósticos de apenas uma destas entidades: síndromes de sobreposição, que representam aproximadamente 20% das doenças hepáticas imunes, estando os pacientes expostos ao risco de fibrose e outras complicações. O tratamento e o prognóstico estão estreitamente relacionados com a entidade que predomina. A acumulação de ferro hepático pode ocorrer em diversas situações, sendo a mais importante a Hemocromatose Hereditária. O ferro é co-factor de morbilidade em doenças hepáticas crónicas e também carcinogénio. O transplante hepático é o tratamento de escolha nos pacientes com síndrome de sobreposição em estágio terminal. Conclusão: Surgimento de melenas num doente com varizes esofágicas e gastropatia hipertensiva portal aponta para hemorragia digestiva alta por rotura de varizes esofágicas como a principal causa. Na síndrome de sobreposição, 38% desenvolvem cirrose ou insuficiência hepática em apenas 5 anos, apresentando pior prognóstico do que os que têm apenas uma das patologias isoladamente. PALAVRAS-CHAVE Cirrose Hepática; Hepatite Auto-Imune; Cirrose Biliar Primária; Síndrome de Sobreposição; Hemocromatose Hereditária; Transplante Hepático V AGRADECIMENTOS Gostava de manifestar a minha gratidão para com o Prof. Doutor Jorge Areias, pela oportunidade que me proporcionou de desenvolver um trabalho na minha área de interesse, bem como pela confiança que depositou em mim, demonstrada desde o primeiro momento. Estou-lhe verdadeiramente agradecida pela sua disponibilidade e excelência na orientação científica deste trabalho. Não posso deixar de agradecer também a todos os professores que, ao longo do meu percurso académico, contribuíram com os seus conhecimentos para a minha formação. Agradeço muito ao Hugo, cuja visão criativa, experiente e inspiradora valorizou este trabalho. Estou igualmente grata aos meus pais, Elsa e Fausto, por me deixarem sonhar, por acreditarem nos meus sonhos, por sonharem comigo e por me ajudarem a tornar esses sonhos realidade. Ao meu irmão, Henrique, pelo exemplo e por sempre me ter apoiado. Aos meus avós, Helena e Fausto, pelo amor, carinho e muita ajuda. Ao Nuno, pelo que tem feito por mim e por nós. Correndo o risco de, por lapso, não ter sido mencionado alguém que devia, resta um pedido de desculpa e, finalmente, agradecer. VI ÍNDICE ABREVIATURAS ............................................................................................................................. II RESUMO ......................................................................................................................................... IV PALAVRAS-CHAVE ...................................................................................................................... IV AGRADECIMENTOS ...................................................................................................................... V ÍNDICE ............................................................................................................................................ VI ÍNDICE DE FIGURAS ................................................................................................................... VII ÍNDICE DE TABELAS ................................................................................................................ VIII INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 1 DESCRIÇÃO DO CASO ................................................................................................................... 4 DISCUSSÃO ...................................................................................................................................... 7 CONCLUSÃO ................................................................................................................................. 14 BIBLIOGRAFIA .............................................................................................................................. 16 ANEXOS.......................................................................................................................................... 26 VII ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1 - EDA .................................................................................................................................. 4 Figura 2 - Colonoscopia ...................................................................................................................... 5 Figura 3 - Melenas (toque rectal) ........................................................................................................ 6 6 Durante o internamento foi medicado com Prednisolona per os 2,5mg i.d.; Esomeprazol per os 40 mg i.d.; Metoclopramida IV 10mg 8/8h (SOS); Norfloxacina per os 400mg i.d.; Paracetamol per os 400mg i.d.; Terlipressina IV 0,5mg 4/4h; Albumina humana a 20% (50 mL=10g) IV 20g 8/8h; Soros e aditivos - polielectrolítico sem glicose 1L/24h (41,67 mL/h) contínuo; dieta ligeira, restrita em sódio e sacarose. Foi proposto para Transplante Hepático. Figura 3 - Melenas (toque rectal). Fonte: Processo clínico. 7 DISCUSSÃO A Hepatite Auto-Imune é uma doença hepática crónica, necroinflamatória e heterogénea(28). É uma das hepatopatias imunes mais frequentes, com uma prevalência de 17/100000 pessoas(29). O mecanismo patogénico permanece desconhecido, sendo a predisposição genética sugerida como uma das principais causas, tendo em conta o predomínio desta doença no sexo feminino (80%) e a associação com HLA. O gene HLA tem um papel dominante na predisposição para HAI(28,30), apresentando-se as formas HLAB8, -DR3 e -DR4 com uma frequência elevada nas diferentes populações de pacientes(28,31,32). A evolução da doença é flutuante, sendo a presença de IgG e autoanticorpos, bem como a resposta à imunossupressão, as suas principais características(28). As manifestações clínicas variam desde a doença assintomática a hepatite ictérica severa ou inclusivamente insuficiência hepática fulminante, que requer transplantação hepática(28). Os sintomas não específicos mais frequentes são fadiga, letargia, anorexia, náuseas, abdominalgia ou prurido; ao exame físico podem observar-se hepatomegalia, esplenomegalia, icterícia e sinais de doença hepática crónica(28,33). Elevação de AST e ALT; aumento das globulinas séricas, em particular IgG (1,2-3 vezes superior ao normal); anticorpos ANA, SMA, SLA/LP e LKM são as alterações mais comuns. O diagnóstico é um desafio, visto que apenas os anticorpos SLA/LP são altamente específicos(34) e estão presentes em somente 20% dos pacientes. Os restantes autoanticorpos podem ser encontrados em várias doenças hepáticas e a sua presença, por si só, não é diagnóstica de HAI. Os anticorpos estão ausentes em cerca de 10% dos pacientes(35). Devido à inexistência de testes de diagnóstico de HAI precisos, a biópsia hepática continua a ser a principal ferramenta diagnóstica. As alterações histológicas características são: infiltrado de mononucleares (hepatite de interface); células plasmáticas abundantes; eosinófilos; fibrose com distorção hepática e nódulos regenerativos na presença de cirrose(28,36). Alguns pacientes com apresentação aguda evidenciam doença crónica na biópsia hepática, o que indica que tiveram doença subclínica durante algum tempo. Habitualmente o diagnóstico é feito utilizando o sistema de classificação IAIHG(37), descrito inicialmente em 1992 e adaptado em 1999(28,37)(Anexo: Tabela 5). A sensibilidade ronda os 97-100%, mas a especificidade é inferior, variando de 66-92%(28,37). Hennes et al. (2008) propôs um sistema de classificação mais simplificado, composto apenas por quatro critérios(38)(Anexo: Tabela 6). Um diagnóstico definitivo exige a exclusão de outras 8 importantes causas de dano hepático, como álcool, vírus, drogas e toxinas, ou doença hepática hereditária(39). HAI tipo 1 caracteriza-se pela presença de ANA e/ou SMA e um título de pelo menos 1:80 é geralmente aceite como positivo(37); habitualmente está associado com HLADR3. Anticorpos antiactina são também mais específicos do tipo 1(40), bem como SLA/LP(41,42) e pANCA(43,44). HAI tipo 2 é uma doença rara associada a LKM-1 e ALC-1, podendo surgir juntos ou separadamente, associado com HLA-DRB1 e HLA-DQB1(45,46). Cirrose Biliar Primária é uma doença hepática imune, colestática, com progressão variável mas habitualmente lenta(47). A sua prevalência é de 25-40/100000 pessoas(48), afectando sobretudo o sexo feminino (90-95%, com uma prevalência 1 em cada 1000 mulheres após os 40 anos). A frequência mais elevada ocorre no hemisfério norte(49,50). Aproximadamente metade dos pacientes com CBP são afectados por pelo menos outra doença auto-imune e 20% têm múltiplas alterações auto-imunes(51). O mecanismo patogénico preciso continua por definir(47). Os sintomas mais comuns incluem fadiga e prurido, em 85% e 70% dos casos, respectivamente(52,53); contudo a maioria é assintomática no momento da apresentação(54). O diagnóstico baseia-se na elevação dos marcadores de colestase, isto é, FA e GGT (elevados por um período superior a 6 meses), e na presença de AMA (geralmente um título elevado) contra a subunidade E2 da enzima piruvato quinase, na ausência de outra explicação para o facto(55). AMAs são altamente específicos do diagnóstico de CBP, no entanto, aproximadamente 5% dos pacientes com CBP são AMA negativos(56).Histologicamente, ocorre lesão dos ductos biliares com dano epitelial, infiltrado inflamatório portal denso(57) e perda progressiva dos pequenos ductos biliares intra-hepáticos(58). Contudo, nenhuma destas alterações é patognómonica de CBP e foi sugerido que o diagnóstico “definitivo” e “provável” se faça pela presença de três e dois destes achados, respectivamente(59). CBP e HAI são as duas principais doenças hepáticas imunologicamente mediadas que se encontram em pólos opostos do espectro das doenças auto-imunes do fígado, diferindo sobretudo nos achados patológicos e na intervenção terapêutica. Alguns doentes apresentam características de doenças hepáticas auto-imunes que não se enquadram nos critérios diagnósticos de apenas HAI ou CBP - síndromes de sobreposição(60). O termo SS é usado para descrever formas variantes de HAI que apresentam características de HAI e CBP ou CEP; não existe evidência de uma sobreposição CBP e CEP(39). A síndrome de 9 sobreposição CBP-HAI é uma entidade que foi pela primeira vez descrita por Popper e Schaffner(61), na década de 1970(62,63), e representa aproximadamente 20% das doenças hepáticas imunes. No verdadeiro SS, o paciente apresenta características clínicas, serológicas e histológicas das duas patologias, em simultâneo ou durante o decorrer de uma das doenças(64). 8% dos casos de HAI apresentam características clínicas, bioquímicas, imunológicas ou histológicas compatíveis com CBP e até 9% dos doentes com CBP apresentam manifestações de HAI(33,65,66). Não está esclarecido se esta síndrome é formada por duas entidades diferentes ou é apenas uma variante das hepatopatias imunes major(33,67). Para Lohse et al.(1999), a dúvida reside em saber se será uma simples variação da CBP ou uma síndrome única(66). O síndrome de sobreposição afecta sobretudo o sexo feminino, com uma idade média de 50 anos. As manifestações clínicas da síndrome de sobreposição HAI-CBP são inespecíficas, sendo o sintoma principal prurido(68), mas podem apresentar também fadiga, artralgias e mialgias; as provas de função hepática mostram um padrão misto com presença de citólise e colestase; a biópsia hepática é de grande valor no diagnóstico de afectação hepática coexistente(69) e o estudo histológico apresenta evidência de colangite com hepatite de interface(33,65). Os AMA são positivos em cerca de 20% dos casos de HAI, dos quais 88% apresentam títulos iguais ou superiores a 1:160, não se considerando relevantes títulos baixos de AMA(70). Contudo, AMA-M2 estão presentes em pelo menos 8% dos casos de HAI e podem ser considerados patognomónicos de CBP, independentemente do título(71). Não existem critérios diagnósticos consensuais para a síndrome de sobreposição CBPHAI. A maioria dos autores utiliza os estabelecidos por Chazouillères et al.(1998)(65), que para a HAI são: a) elevação ALT sérico pelo menos 5 vezes o limite superior da normalidade; b) IgG pelo menos 2 vezes o limite superior da normalidade e/ou positividade para AMA; c) histologia compatível com hepatite de interface moderada a severa. Os critérios de CBP compreendem: a)FA pelo menos 2 vezes mais elevada que o limite superior ao valor normal e/ou GGT pelo menos 5 vezes maior que o limite superior da normalidade; b) presença de AMA; c) lesão histológica dos ductos biliares. Para o diagnóstico é necessário que se cumpram pelo menos 2 dos 3 critérios de cada uma das entidades(65). Contudo, Ben-Ari e Czaja (2001)(72) consideram que os critérios de Chazouillères et al. foram estabelecidos de forma arbitrária e não têm sensibilidade demonstrada, pelo que propõem que o diagnóstico de síndrome de sobreposição HAI-CBP 10 se realize naqueles pacientes que apresentam uma classificação de “provável” no sistema de pontuação do IAIHG, associado a positividade dos AMA e presença de colangite no estudo histológico. Nesse sentido, Yamamoto et al.(2003)(73), propõem um sistema de pontuação para o diagnóstico de CBP similar ao da IAIHG, e comprovam que todos os casos de síndrome de sobreposição apresentam pontuações elevadas em ambos os sistemas de pontuação. O diagnóstico de uma SS auto-imune não é apenas importante para a classificação, mas também pelas implicações terapêuticas demonstradas por estudos recentes(60). O intervalo entre o diagnóstico de HAI e o de CBP pode variar de 6 meses até 13 anos. A remissão em pacientes que desenvolveram cirrose pode ser de 80%, após terapia imunossupressora adicional. Os pacientes com síndrome de sobreposição HAI-CBP têm pior prognóstico que aqueles que apresentam apenas uma das patologias isoladamente(74). Dependendo dos critérios de diagnóstico usados, a sua prevalência varia dos 4,8-19% dos pacientes com CBP(65,75) e 5-8,3% dos pacientes com HAI(73). Alguns autores consideram que surge de um processo auto-imune único, com efeitos diversos nos hepatócitos e nos ductos biliares, ou seja, SS é uma forma intermediária do espectro das doenças hepáticas auto-imunes(76). Para outros, SS ocorre quando duas doenças diferentes surgem no mesmo paciente(77). Uma terceira hipótese descreve-a como uma forma de HAI(78) ou CBP(66) variante. Pacientes com sobreposição de HAI-CBP apresentam um importante dilema terapêutico(51). Actualmente, a patogenia e o tratamento não estão completamente definidos, contudo é evidente que o tratamento e o prognóstico estão estreitamente relacionados com a entidade que predomina na síndrome(33,65,66). A acumulação de ferro no fígado pode ocorrer numa ampla variedade de situações (Anexo: Tabela 7), sendo a mais importante a Hemocromatose Hereditária. A distinção entre a acumulação de ferro na HH e outras causas pode ser complicada, baseando-se na combinação de alterações morfológicas, clínica, estudos genéticos e/ou análise quantitativa de ferro em amostras hepáticas(79). HH é uma doença muito comum, que afecta sobretudo a população caucasiana, causada por mutações nos genes que controlam o metabolismo do ferro(80) e que leva à deposição de hemosiderina(79). As mutações ocorrem em pelo menos quatro diferentes genes. A absorção de ferro (1-2mg/dia) ocorre no duodeno, sendo o organismo incapaz de excretá-lo devido à inexistência de mecanismos que controlem esse processo; a perda de ferro ocorre normalmente de forma lenta, por perda das células intestinais aquando da sua renovação e através das células epiteliais da pele(79). Absorção 11 intestinal inapropriadamente aumentada de ferro e reciclagem acelerada pelos macrófagos levam a um acúmulo progressivo de ferro no organismo e produção de stress oxidativo nos tecidos, que conduzem ao dano celular, indução de inflamação e fibrose(80). O curso natural pode ser modificado por factores ambientais e predisposição pessoal(80). Em 1996, Feder et al descobriram os gene HFE(81). Alterações do metabolismo do ferro causadas por mutações em 2 alelos do gene HFE, podem ser responsáveis por HH, de transmissão autossómica recessiva(79). Contudo, existem também formas de HH não-HFE. HH tipo 1 é a forma mais estudada, apresenta distribuição mundial e está associada a mutações no gene HFE(81).A anomalia fundamental é a absorção excessiva de ferro no duodeno. O aumento progressivo do ferro total corporal é reflectido pelo aumento na saturação de transferrina sérica e ferritina, bem como deposição anormal de ferro, predominantemente nos hepatócitos. Esta doença é clinicamente inaparente até à 5ª-6ª décadas, altura em que surgem variadas manifestações. A complicação mais temida é a fibrose hepática progressiva e consequente cirrose, que aumentam o risco de carcinoma hepatocelular. Contudo, 5-10% das HH em adultos são não-HFE: HH tipo 3 ou tipo 4(82). As formas não-HH em adultos estão associadas a acumulação de ferro predominantemente nas células reticuloendoteliais e não beneficiam com as flebotomias(82). As formas juvenis, tipos 2A e 2B são menos comuns(82). Em fases precoces, a hemosiderina deposita-se nos hepatócitos periportais. A acumulação progressiva evolui para os hepatócitos da zona média e centrolobular, bem como para o epitélio biliar. Os hepatócitos que acumulam níveis elevados de ferro sofrem sideronecrose com consequente fibrose(83). Progressos feitos em genética molecular e em imagiologia permitiram que actualmente fosse possível fazer o diagnóstico através de métodos não invasivos na maioria dos casos de alterações do metabolismo do ferro. A biópsia hepática continua a ter elevada importância para avaliação de lesões, sobretudo fibrose, não só em casos com HFE, mas também não-HFE(84). A concentração de ferro hepático é um método de referência para quantificar o ferro no fígado(85). Em condições normais, varia de 1036µmol/g(85) de peso seco e é histologicamente invisível. O excesso de ferro é considerado leve a partir de 150 µmol/g, moderado entre 150-300 µmol/g,importante acima de 300 µmol/g. Casos superiores a 1000 µmol/g são excepcionais. Avaliação histológica semiquantitativa, permitiu que Scheuer et al.(1962) propusessem um sistema de 12 classificação original(86), posteriormente modificado, amplamente usado (Anexo: Tabela 8). A RM permite a detecção e quantificação do excesso de ferro hepático em níveis superiores a 300µmol/g de peso seco(87); permite classificar o excesso de deposição no parênquima, mesênquima e misto(88). Os dados na literatura são escassos, mas está descrito que os pacientes com SS estão expostos ao risco de fibrose e outras complicações(68,89). As variáveis associadas a mau prognóstico são: transaminases 10 vezes superiores ao limite normal, aquando do diagnóstico; hiperbirrubinemia; persistência das transaminases e ou bilirrubina duas vezes superior ao limite do normal, após três meses de terapia(68). 38% desenvolvem cirrose ou insuficiência hepática em 5 anos(68). Estes pacientes apresentam um risco superior de hipertensão portal, apresentando sintomatologia associada à mesma, como varizes esofágicas, sangramento gastrointestinal e ascite(74). O desenvolvimento de hepatocarcinoma ou, mais raramente, hepatocolangiocarcinoma, também está descrito em pacientes com SS(89). O aparecimento destas complicações, pode levar à necessidade de transplante hepático ortotópico e/ou morte(74). Os pacientes com HH apresentam um risco 240 vezes superior de virem a desenvolver carcinoma hepatocelular, estando o risco relacionado com a quantidade de ferro depositada e com o grau de fibrose(90). A fibrose alargada aos septos biliares com preservação da arquitectura vascular do fígado explica que a hipertensão portal e a insuficiência hepática sejam complicações raras na hemocromatose. 25-50% são já diagnosticados após o desenvolvimento de cirrose. O ferro tem um papel carcinogénico devido à produção de stress oxidativo e favorece o crescimento tumoral e/ou modifica o sistema imune(90). O cancro hepático é uma complicação frequente(90), sendo a maioria representada por CHC, mas há também relatos de colangiocarcinoma(91).Elevado índice de suspeita de CHC é importante, visto que este pode desenvolver-se em um terço dos pacientes com cirrose devida HH(92). O ferro é ainda um co-factor de morbilidade em doenças hepáticas crónicas de várias causas, sendo por isso importante identificar, qualificar, quantificar e interpretar a presença do mesmo noutras doenças(84). A importância de distinguir SS das patologias que a constituem isoladamente, devese sobretudo às opções terapêuticas(65). A baixa prevalência de síndrome de sobreposição HAI-CBP tem limitado a realização de estudos de controlo terapêutico(39). As recomendações terapêuticas continuam a basear-se no tratamento tanto da HAI quanto da 13 CBP. Existem dados que sugerem que o tratamento combinado é mais efectivo(93). Quando não tratada, a HAI severa tem uma mortalidade superior a 50%, em 3 a 5 anos após o diagnóstico(28). A imunossupressão com corticóides (a prednisona tem sido usada na dose inicial de 0,5mg/kg/dia e deve ser ajustada com base nos valores de ALT(89)), habitualmente em combinação com azatioprina, 1-15 mg/kg/dia)(89,94), é considerada o tratamento de primeira linha para induzir e manter a remissão da HAI. O objectivo terapêutico é a normalização completa das transaminases. Sob imunossupressão, a maioria dos pacientes atinge a remissão completa(95). Apesar de alguns atingirem a remissão após algum tempo de tratamento, muitos necessitam terapia prolongada. A remissão deve ser alcançada por pelo menos quatro anos antes de ser considerada a retirada da terapia imunossupressora(95). Os pacientes com HAI tipo 2 devem ser tratados com imunossupressão permanente, sendo que esta só pode ser concluída em pacientes com HAI tipo 1. Alguns pacientes não toleram os efeitos secundários da terapia, sendo necessárias outras alternativas: ciclosporina em pacientes resistentes aos corticóides(96); tacrolimus(97); metotrexato(98); ciclofosfamida(99); ursodiol(100); micofenolato mofetila(101). O ácido ursodeoxicólico é o tratamento habitual aprovado para a CBP. Quando administrado na dose de 13-15mg/kg/dia, 2 em cada 3 pacientes tem uma esperança média de vida normal, sem necessidade de adição de outras medidas terapêuticas. Um em cada 3 pacientes não responde à terapêutica ou pode necessitar de medidas adicionais e/ou transplante. A sobrevivência média dos indivíduos não tratados é de 7,5-16 anos(102,103). O transplante hepático é um tratamento de escolha nos pacientes com SS em estágio terminal. As indicações para transplante (Anexo: Tabela 9) são cirrose descompensada com desenvolvimento de ascite resistente ao tratamento, peritonite bacteriana espontânea recorrente, encefalopatia, varizes esofágicas sangrantes recorrentes e/ou CHC. Em pacientes altamente seleccionados, o prurido na ausência de cirrose descompensada pode ser indicação para transplante, tal como também o é a osteoporose severa (104). As taxas de sobrevivência são de 80-90% após 5 anos. Não existe diferença estatística significativa entre os pacientes com SS em relação aos que não apresentam esta síndrome no que respeita a morte (27% vs 13%), necessidade de transplante hepático (15% vs 7%) ou presença de cirrose (50% vs 39%)(74). A doença recidiva em mais de 30% dos pacientes 10 anos após transplantação, mas geralmente apresenta-se com uma evolução moderada e que responde à terapia imunossupressora(104). 14 CONCLUSÃO Apesar de em Portugal a doença hepática alcoólica ser a principal causa de cirrose (1 em cada 10 casos), o doente descrito não apresentava hábitos etílicos importantes. Além da ausência de consumo de álcool, o mesmo negava ainda outros factores de risco para doença hepática, tais como comportamentos sexuais de risco ou consumo de drogas endovenosas, por exemplo. Tal facto, obriga a ponderar uma causa auto-imune ou hereditária como etiologia provável de cirrose. A presença de elevação de AST e ALT indicam a presença de citólise, que associadas a hipergamaglobulinemia com pico de IgG, bem como presença de ANA e SMA, favorecem o diagnóstico de HAI, provavelmente de tipo 1. Contudo, o aumento de FA e GGT, assim como AMA indicam lesão colestática por CBP. A biópsia hepática realizada comprova precisamente a presença simultânea de lesões características de ambas as doenças. A HAI e CBP são patologias com elevada prevalência no sexo feminino, sobretudo na quinta década de vida, mas que no entanto também ocorrem com alguma frequência no sexo masculino. Quando HAI e CBP, doenças que se encontram em pólos opostos no espectro das lesões hepáticas auto-imunes, surgem em simultâneo no mesmo paciente trata-se de um Síndrome de Sobreposição HAI-CBP. Estes doentes apresentam pior prognóstico do que os que têm apenas uma das patologias isoladamente. Além da sobreposição HAI-CBP, o doente apresentava ainda outra alteração histológica na biópsia hepática: siderose grau 1 em 4, que indica deposição hepática de ferro, por HH, mas sem outras manifestações da doença. Até ao momento não está descrito nenhum caso de síndrome de sobreposição associado a hemocromatose hereditária. À semelhança do que ocorre na maioria dos casos de cirrose, a doença hepática de base manteve-se assintomática até que ocorresse descompensação, ou seja, quando já aproximadamente mais de 80% do parênquima se encontra lesado. Após o estabelecimento de cirrose, o tratamento deve focar-se na prevenção das complicações. Quando a terapêutica médica deixa de ser eficaz, o transplante é então o único tratamento curativo. A presença de sintomatologia, como prurido, aumento da fadiga e icterícia são habituais no SS. Outras alterações, como hipotensão arterial, ascite, colúria, acolia e presença de circulação venosa colateral estão, por sua vez, mais associadas à descompensação da cirrose hepática. 15 No presente episódio, o surgimento de melenas num doente com varizes esofágicas e gastropatia hipertensiva portal leva a ponderar uma hemorragia digestiva alta por rotura de varizes esofágicas como a principal causa. A existência de antecedentes familiares de neoplasia de cólon, obriga contudo a ponderar esta como outra possível etiologia, mas descartada pela colonoscopia. Os doentes com SS, 38% desenvolvem cirrose ou insuficiência hepática em apenas 5 anos, aumentando o risco de hipertensão portal. A sobrevivência após um ano de um doente com cirrose hepática Child-Pugh-Turcotte classe C é de 45%. A mortalidade após descompensação e na ausência de transplante é de 85% em 5 anos. A cirrose é também um importante factor de risco para CHC. Outro factor que aumenta o risco de CHC é a presença de HH (risco 240 vezes superior). O ferro é carcinogéneo e em simultâneo um co-factor de morbilidade noutras doenças hepáticas crónicas. O transplante deve ser considerado em pacientes com cirrose descompensada que não respondem à medicação. Neste caso o doente apresentava cirrose descompensada com ascite resistente ao tratamento e varizes esofágicas sangrantes, tornando-se por isso candidato a transplante. O enfarte agudo de miocárdio póstero-inferior com derrame pericárdico que o doente sofreu em 2001 poderia ser considerada uma contra-indicação ao mesmo; contudo os benefícios são considerados superiores aos riscos. 22 (67) Poupon R (2003) Autoimmune overlapping syndromes. Clin Liver Dis 7:865-878. (68) Villamil AG, Welz G, Bandi JC, Mullen E, Galdame OA, Bustos D, Gadano AC (2004) Overlap Syndrome PBC/AHI: prevalence, long-term evolution and prognostic factors. J Hepatol 40(1):163. (69) Papamichalis PA, Zachou K,Koukoulis GK, Veloni A, Karacosta EG, Kypri I (2007) The revised international hepatitis score in chronic liver diseases including autoimmune hepatitis/overlap syndromes and autoimmune hepatitis with concurrent other liver disorders. J Autoimmune Dis 4:3. (70) Kenny RP, Czaja AJ, Ludwig J, Dickson ER (1986) Frecuency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 31:70511. 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N Eng J Med 360(24):2544-2555. 26 ANEXOS Tabela 1 - Causas de Cirrose Hepática Mais frequentes Menos frequentes Doença Hepática Alcoólica 60-70% Hepatite Auto-Imune Hepatite Viral Crónica - Hepatite B - Hepatite C 10% Fármacos e toxinas - αmetildopa - Amiodarona - Isioniazida - Metotrexato Patologia Biliar - Atresia biliar/hepatite neonatal - Fibrose quística - Cirrose Biliar Primária - Colangite Esclerosante Primária - Colangiopatia Auto-Imune 5-10% Doença Hepática Metabólica Hereditária - Défice de α 1 anti-tripsina - Porfiria - Doença de Wilson Hemocromatose 5-10% Infecção - Brucelose - Sífilis congénita ou terciária - Equinococose - Shistosomíase Esteato-hepatite não-alcoólica 10% Alterações vasculares - Insuficiência cardíaca direita - Telangiectasia hemorrágica hereditária Doença veno-oclusiva Idiopática Fonte: Adaptado de Heidelbaugh JJ, Bruderly M (2006) Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part I. Diagnosis and Evaluation. Am Fam Physician 74:756-62,781. 27 Tabela 2 - Avaliação laboratorial da cirrose Bioquímica Elevação das AST e ALT, FA, GGT, bilirrubina Diminuição albumina, TP Hemograma Anemia Trombocitopenia e/ou leucopenia Marcadores víricos HBsAg, Anti-HBc, DNA-HBV e/ou HBeAg Anti-HCV e RNA-HCV Marcadores Auto-imunes AAM p-ANCA ANA, Anti-KLM, Anti-SLA Fonte: Adaptado de Schuppan D, Nezam HA (2008) Liver Cirrhosis. Lancet 371(9615):838-851. 28 Tabela 3 - Classificação de Child-Pugh-Turcotte (CPT), obtida pelo somatório dos resultados dos 5 parâmetros: classe A (5 a 6 pontos), B (7 a 9) e C (10-15). Classificação igual ou superior a 7 pontos (classe B) indica descompensação, sendo este nível aceite para inclusão na lista de transplantação. Resultado do paciente: 11 pontos (CPT classe C). Parâmetros 1 2 3 Paciente Bilirrubina sérica (µmol/L ou mg/dL) <34 ou <2 34-51 ou 23 >51 ou >3 7,12 mg/dL Albumina sérica (g/L) >35 28-35 <28 27,4 g/L TP (INR) <1,7 1,7-2,2 >2,2 1,564 Ascite Nenhuma Facilmente controlada Mal controlada Mal controlada Encefalopatia hepática Nenhuma Mínima Avançada Nenhuma Fonte: Schuppan D, Nezam HA (2008) Liver Cirrhosis. Lancet 371(9615):838-851. e Processo Clínico. 29 Tabela 4 - Exames complementares de diagnósticos, relativos a 2005, aquando do diagnóstico do quadro de Cirrose Hepática BQ Bilirrubina total= 7,1 mg/dL Bilirrubina directa= 5,54 mg/dL DHL= 1128 U/L TGO= 878U/L TGP= 1502 U/L Eco abdominal Hepatomegalia homogénea; quisto biliar de 13mm no lobo direito; vesícula e vias biliares normais; incipiente esplenomegalia homogénea; adenopatias/conglomerados adenopáticos peripancreáticos com 21 e 27 mm. Marcadores Víricos VHB, VHC e VIH negativos. Proteinograma Inversão albumina/globulinas e pico na γ-globulina. IEF sérica Hipergamaglobulinemia policlonal. Ferritina sérica > 2000 ng/ mL Auto-anticorpos ANA 1/1280; AMA 1/320; M2 positivo fraco; AML 1/40; IgG 3640 mg/dL. Biópsia hepática Fígado com fibrose marcada (em evolução cirrógenea) e alterações morfológicas que favorecem o diagnóstico de CBP. Alterações do metabolismo do ferro (siderose grau 1 em 4). Fonte : Processo Clínico. 30 Tabela 5 - Escala IAIHG diagnóstica de HAI Parâmetros Características Sexo feminino +2 FA/AST (ou ALT) <1.5 1.5-3 >3 +2 0 -2 Globulinas séricas ou IgG superior ao normal >2 1.5-2 1.0-1.5 <1.0 +3 +2 +1 0 ANA,SMA ou LKM-1 >1:80 1:80 1:40 <1:40 +3 +2 +1 0 AMA positivos -4 Marcadores de hepatite vírica Positivos Negativos -3 +3 Consumo de drogas Positivo Negativo -4 +1 Consumo abusivo de álcool <2,5g/dia >60g/dia +2 -2 Histologia hepática Hepatite de interface Infiltrado predominantemente linfoplasmocítico Células hepáticas ruborizadas Nenhum dos anteriores Alterações biliares Outras alterações +3 +1 +1 -5 -3 -3 Outra doença auto-imune +2 Parâmetros opcionais adicionais Positividade para outros auto-anticorpos HLA DR3 ou DR4 Resposta à terapêutica -completa -recidiva +2 +1 +2 +3 Interpretação da escala -pré-tratamento HAI definitiva HAI provável -pós-tratamento HAI definitiva HAI provável >15 10-15 >17 12-17 Fonte: Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL et al (1999) International Autoinmune Hepatites Group Report: review of criteria for diagnosis of autoinmune hepatitis. J Hepatol 31:929-938. 31 Tabela 6 - Critérios simplificados de diagnóstico de HAI (Hennes et al) Parâmetro Limite Pontuação ANA ou SMA ANA ou SMA ou LKM ou SLA ≥1:40 ≥1:80 ≥1:40 Positivo 1 2 IgG >limite superior normal >1.10 vezes o limite superior normal 1 2 Histologia hepática compatível com HAI 1 Ausência de hepatite vírica Sim 2 ≥6: HAI provável ≥7: HAI definitivo Fonte: Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL et al (2008) Simplified criteria for the diagnosis of autoinmune hepatitis. Hepatology 48:169-176.