Uso de Cannabis e Vulnerabilidade Psicótica

2015/2016 Ana$Carolina$Batista$Lima Uso$de$Cannabis e$Vulnerabilidade$Psicótica março,-2016 Mestrado)Integrado)em)Medicina Área:)Psiquiatria)e)Saúde)Mental Tipologia:)Monografia Trabalho)efetuado)sob)a)Orientação)de: Doutor)Manuel)António)Fernandez)Esteves Trabalho)organizado)de)acordo)com)as)normas)da)revista: Arquivos)de)Medicina Ana$Carolina$Batista$Lima Uso$de$Cannabis e$Vulnerabilidade$Psicótica março,)2016 Dedicatória Aos meus pais e à minha irmã pelo apoio incondicional, Aos meus avós pela sabedoria transmitida, Ao Fábio, alicerce fundamental nesta jornada ! 1! Uso de Cannabis e Vulnerabilidade Psicótica Carolina Lima, Manuel Esteves Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Correspondência: Ana Carolina Batista Lima Rua da Retorta, n 47, moradia 3 4910-483 Vila Praia de Âncora +00351968680187 [email protected] Contagem de Palavras: Resumo: 232 palavras Abstract: 230 palavras Texto principal: 4771 palavras ! 2! Índice Página do Título ....................................................................................................................... 1 Lista de Abreviaturas ................................................................................................................ 3 Introdução ................................................................................................................................ 4 Ação dos Canabinoides ........................................................................................................... 7 Efeitos da Cannabis ............................................................................................................... 10 Psicose ................................................................................................................................... 12 Cannabis e Psicose ................................................................................................................ 14 Cannabis na Adolescência ..................................................................................................... 17 Cannabis em Indivíduos Vulneráveis ..................................................................................... 19 Conclusão .............................................................................................................................. 23 Bibliografia .............................................................................................................................. 24 ! 3! Lista de Abreviaturas Δ9-tetrahidrocanabinol Δ-9-THC Sistema nervoso central SNC Recetor dos canabinoides tipo 1 CB1 Recetor dos canabinoides tipo 2 CB2 Canabidiol CBD 2-araquidonoil-glicerol 2AG Neurotransmissores NT Quociente de Inteligência QI Catecol-O-Metil Transferase COMT Metionina Met Valina Val Recetor D2 da dopamina DRD2 ! 4! Introdução Cannabis é um termo genérico para preparações vulgarmente conhecidas como marijuana, haxixe e óleo de haxixe. É um derivado da planta cannabis sativa e composto por substâncias químicas, os canabinoides. (1, 2) É uma planta que, desde há muitos séculos, é utilizada pelas suas propriedades medicinais, contudo, atualmente, é a sua faceta como droga recreativa que a tornam tão popular entre a sociedade. A procura por um estado eufórico que o consumo da cannabis desencadeia, terá ultrapassado largamente o seu uso para fins terapêuticos. (3,8) A cannabis sativa é a droga ilícita mais usada no mundo. Estima-se que pelo menos 160 milhões de pessoas usam esta droga, pelo menos uma vez, a cada ano. (1) O seu uso é mais frequente entre o sexo masculino e em jovens. (1,2) Geralmente, o seu consumo é intermitente e limitado, sendo que poucos consumidores o fazem de forma crónica e diária. (16) A sua dependência provoca problemas de saúde em todo o mundo, contudo não há uma associação direta com o aumento da mortalidade, tal como acontece com o consumo de outras drogas ilícitas. Um estudo realizado acerca da sua epidemiologia sugere que o seu consumo é maior em países desenvolvidos. Em 2010, existiam 13 milhões de pessoas dependentes em todo o mundo.(1) O uso indevido da presente substância é a causa mais comum de internamento, entre jovens, nos Estados Unidos da América. (5) Cerca de 25 a 50 % dos jovens norte-americanos e europeus consomem cannabis durante a adolescência, o que se encontra intimamente associado a um déficit educativo e a problemas do foro psiquiátrico, nomeadamente depressão e ansiedade. (2,6) Dados recentes, do Reino Unido, sugerem que o primeiro contato com esta droga, em geral, se dá entre os 16-17 anos.(2) É importante ressalvar que a adolescência representa um período de desenvolvimento neurológico, ocorrendo maturação e re-organização de vários sistemas como o dopaminérgico, endocanabinóide, GABAérgico e glutamatérgico.(11,15) ! 11! O Δ-9-THC está também associado à manifestação de sintomas positivos, semelhantes aos que ocorrem na esquizofrenia. Estes sintomas incluem desconfiança, delírios paranoicos, desorganização conceitual, pensamento fragmentado e alterações percetuais. Além disso, também pode resultar em despersonalização, desrealização, alterações na percepção sensorial e sentimentos de irrealidade. (65) O uso de cannabis, especialmente quando é feito de forma crónica e pesada, desencadeia uma "síndrome amotivacional", que é caracterizada por sintomas semelhantes aos descritos como negativos no caso da esquizofrenia, incluindo a falta de motivação, perda de excitação, apatia, letargia, e isolamento social.(56,60) Por outro lado, alguns estudos sugerem que pacientes com esquizofrenia que consomem cannabis têm menos sintomas negativos e mais sintomas positivos, em comparação com aqueles que não o fazem.(61) Contudo, a evidência que existe até à data não é suficiente para o afirmar.(49) ! 12! Psicose Sintomas psicóticos como alucinações e delírios são muito frequentes na população em geral, contudo, geralmente, não têm grande impacto na vida da pessoa e, por isso, são designados de sub-clínicos, não necessitando de atenção médica. (4) É importante fazer a distinção entre sintomas psicóticos e psicose, pois não representam a mesma realidade. Os sintomas psicóticos incluem pensamento desorganizado, alucinações e outras alterações na perceção. Um transtorno psicótico, tal como a esquizofrenia, é uma condição caracterizada por sintomas psicóticos e persistentes, acompanhada por défices funcionais na maioria das esferas da vida, traduzidas em dificuldades de interação social ou cumprimento das atividades diárias. (67,68) Sendo evidentes as alterações da consciência do eu, os sintomas psicóticos podem variar, no seu curso, intensidade ou qualidade, dependendo da patologia a que estão associados. No caso da patologia esquizofrénica, esquizoide, esquizoafetiva e psicótica transitória, os sintomas psicóticos não são acompanhados por alterações do nível da consciência, ao invés das situações de patologia psicótica secundárias a condições clínicas ou associadas ao uso de substâncias sendo frequente o delirium com confusão, desorientação e onirismo. (69) As psicoses associadas ao consumo de cannabis, mediante a International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10), têm o código de F12.5, que corresponde a transtornos psicóticos devido ao uso de canabinoides, ou F12.7, transtornos psicóticos residuais ou de instalação tardia. O primeiro código equivale a um estado que se carateriza pela presença de alucinações (tipicamente auditivas), distorção das perceções, de ideias delirantes do tipo paranóide ou persecutório, de perturbações psicomotoras e de afetos anormais. A perceção sensorial não está habitualmente comprometida, todavia pode existir um certo grau de obnubilação da consciência, mas esta não é grave. Já o segundo código corresponde a um estado em que a psicose se prolonga além do período durante o qual podem ser considerados como um efeito direto da substância. ! 13! (70) No DSMIV-TR encontram-se na seção sobre Transtorno Psicótico Induzido Por Substância. (71) O aumento da síntese de dopamina, e a sua posterior libertação na fenda sináptica, está descrito em pacientes psicóticos. Da mesma forma, drogas que aumentam a libertação de dopamina podem induzir ou piorar a psicose. Pensa-se existir um papel importante da dopamina na origem da sintomatologia psicótica, assim existem estudos que defendem existir hiperatividade dopaminérgica, na fisiopatologia de sintomas positivos, e hiperatividade dopaminérgica pré-frontal na fisiopatologia de sintomas negativos e défices cognitivos.(49) A esquizofrenia representa um transtorno complexo, caracterizado por sintomas positivos (alucinações e delírios), sintomas negativos (amotivação, afeto embotado e isolamento social) e défices cognitivos (défices de memória, função executiva e atenção).15,49 Pacientes com distúrbios do espectro da esquizofrenia e uso de cannabis parecem ter uma idade mais precoce de início da sua doença do que os não consumidores. (17) Vários estudos demonstram que o desenvolvimento de psicose tem um grande contributo genético, que, posteriormente, ao interagir com a componente ambiental, resultam numa vulnerabilidade psicótica. (9) ! 14! Cannabis e Psicose Grandes doses de Δ-9-THC resultam em confusão, amnésia, delírios, alucinações, ansiedade e agitação. (29) Tais reações são raras, ocorrendo, geralmente, após um consumo pesado, contudo grande parte desta sintomatologia reverte após abstinência. (28) Vários estudos associam o consumo de cannabis com a psicose. Assim, a cannabis pode levar a psicose aguda associada à sua intoxicação, psicose aguda que dura para além do período de aguda intoxicação e psicose persistente.(49) Estão descritos casos, em que a intoxicação aguda por cannabis, em indivíduos saudáveis, encontra-se associada à manifestação de sintomas positivos, sintomas negativos e défices cognitivos.(58) Contudo, estes episódios agudos geralmente são transitórios e desaparecem uma vez que o principal componente psicoativo da cannabis, o Δ-9-THC, é eliminado da corrente sanguínea.(33) Estes episódios estão associados com elevadas doses consumidas.(49) Outra situação reconhecida é a psicose aguda que dura para além do período de intoxicação e que poderá justificar a intervenção clínica. (55) A psicose é caracterizada por alucinações, paranoia, despersonalização, labilidade emocional, amnésia, confusão e desorientação, que se seguem à ingestão de grandes doses de cannabis. Estes episódios psicóticos tendem a se resolver relativamente mais rápido do que os episódios semelhantes em doentes esquizofrénicos, e, normalmente, não se repetem caso não volte a haver consumo.(56) Apesar de existir uma crescente evidência de que existe associação entre o consumo de cannabis e a esquizofrenia, não é consensual que os canabinoides sejam causa de psicose persistente.(49) Esta causalidade torna-se ainda mais difícil de estabelecer, devido à existência de vários fatores confundidores, como é o caso do quociente de inteligência (QI), do trauma na infância, do nível educacional, da existência prévia de doença do foro psiquiátrico.(57) ! 15! Assim, sabe-se que existe uma associação entre a psicose e o consumo de cannabis. Os critérios de causalidade definem que a força da associação é modesta, mas consistente, a relação é biologicamente plausível, existe um efeito de dose-resposta, e, em vários estudos, a psicose persistente é precedida pelo o uso de cannabis.(49) Atualmente, a ideia de que a cannabis pode levar a episódios psicóticos transitórios está bem fundamentada. No entanto, desde os anos 90, alguns estudos começaram a sugerir que os pacientes que sofrem de esquizofrenia são mais propensos a usar cannabis, em relação à população em geral e, que o seu consumo contínuo, está associado a um pior prognóstico em pacientes com doença psicótica pré-existente.(2,16) Entre os doentes psicóticos são, frequentemente, reportados casos em que existe consumo de cannabis, sendo que vários estudos mostram que cerca de 13 a 45% dos doentes esquizofrénicos são consumidores desta droga. (9,11) Estudos de revisão, sobre a associação entre ambos, mostraram que o seu uso está associado a um aumento da probabilidade de vir a desenvolver psicose, a qual está aumentada em 40%, em consumidores face a não consumidores.(2) Várias teorias foram discutidas sobre a associação entre o consumo de cannabis e a esquizofrenia.(16) Alguns estudos defendem que o consumo de altas doses desta substância é a causa da esquizofrenia, que não surgiria caso este não se tivesse verificado, contudo torna-se muito difícil saber se foi a cannabis a causa primária da esquizofrenia.(2) Outros defendem a hipótese que o consumo desta droga pode precipitar o surgimento de psicose em indivíduos vulneráveis, existindo um contributo de fatores genéticos com fatores sociais/ambientais, sendo que a etiologia destes últimos não está completamente esclarecida.(9-11) Na perspectiva causal, pensa-se que a esquizofrenia não teria surgido caso não tivesse existido consumo, contudo existe muita controvérsia em relação a esta teoria, pois seria de esperar que, caso existisse esta entidade clínica teria sintomas, um curso clínico e um prognóstico característicos.(9,12) ! 16! Existem evidências que demonstram que o seu consumo, leva a uma manifestação mais precoce da esquizofrenia, nomeadamente de sintomas positivos, que surgem 3 anos antes do que se não houvesse consumo. (17,18) Diversos estudos têm explorado estas hipóteses, comparando as características clínicas entre indivíduos que relataram ter consumido cannabis antes do diagnóstico da esquizofrenia e aqueles que não tinham consumido cannabis antes do mesmo. Vários desses estudos relataram diferenças nas características clínicas para indivíduos com consumo prévio, incluindo uma idade mais precoce de início. (12) Outras pesquisas sugeriram que os consumidores tinham um perfil clínico diferente, com mais sintomas positivos e menos negativos. Todavia também existem vários estudos que não relatam diferenças significativas nas manifestações clínicas da esquizofrenia entre consumidores e não consumidores. (12,17) Há, também, algumas evidências de que o consumo de cannabis se encontra associado a um aumento da probabilidade de recaída de surtos psicóticos. (2) Poucos estudos comparam especificamente a associação entre o consumo e a manifestação da esquizofrenia, tendo-se procurado encontrar fatores que, por vezes, poderão também influenciar a manifestação clínica, nomeadamente a taxa de sintomas positivos versus negativos e o prognóstico geral da doença. Deste modo, torna-se difícil validar uma entidade clínica específica, associada ao consumo de cannabis, com um diferente curso, que incluiria uma expressão sintomática típica. (12) Também é de notar que os pacientes psicóticos são mais propensos a utilizar cannabis com alto teor de Δ-9-THC (“skunk”). (2) ! 17! Cannabis na Adolescência Um achado importante é que a exposição à cannabis durante o período da adolescência está associado a um maior risco de psicose, risco esse que diminui quando a exposição se dá após o final da adolescência. Assim, aqueles que começam a consumir em idades jovens, tornam-se particularmente vulneráveis ao desenvolvimento de esquizofrenia. (53) Considerando-se existir uma janela de vulnerabilidade, já que o cérebro durante este período sofre um forte desenvolvimento e maturação, a cannabis pode afetar ou até mesmo interromper estes processos.(65) A adolescência é um período dinâmico, onde se dá o desenvolvimento do cérebro e, portanto, também representa um momento crítico, durante o qual o uso de substâncias tem um maior potencial para provocar efeitos deletérios a longo prazo. (43) A dependência de cannabis, em consumidores jovens, está associada a uma exacerbação dos sintomas negativos da esquizofrenia, uma série de problemas emocionais, inclusive grave angústia, ansiedade, anedonia e alexitimia.(2) Além disso, verifica-se que o consumo crónico na adolescência leva a défices de motivação social, associados a uma “síndrome amotivacional”, definido por letargia, inatividade e isolamento social. (15) Observou-se, também, um aumento significativo da ansiedade, após a exposição ao Δ-9-THC, em adolescentes. É importante referir que sintomas relacionados com a ansiedade são uma morbilidade comum na esquizofrenia.(15,16) Um estudo relatou que a associação entre a cannabis e as perturbações psicóticas só foi significativa quando o seu uso começou antes dos 14 anos.(53) Outro estudo concluiu que, consumidores de cannabis com início de consumo anterior aos 17 anos, comparativamente com aqueles em que o consumo se iniciou após essa idade, apresentam um risco significativamente maior de sintomas positivos e alucinações auditivas.(49) No entanto, existem estudos que sugerem que a exposição cumulativa seja a causa que explique a ligação entre a psicose com a idade precoce de exposição, pois quanto maios cedo se der o consumo, ! 18! maior será a exposição cumulativa.(54) A interpretação dos resultados destes estudos pode também estar limitada, pelo facto de que o uso de cannabis, numa idade precoce, possa ser em resposta de circunstâncias familiares difíceis (66). Crianças e adolescentes que iniciam o consumo de cannabis em idade mais prematura podem representar uma sub-população distinta, que difere em aspetos que não foram contabilizados (como história de abuso ou nível sócio-económico familiar), nos referidos estudos. (65) ! 19! Cannabis em Indivíduos Vulneráveis O risco de surgimento de esquizofrenia associado com a cannabis vai diminuindo ao longo da vida, aliás este risco é apenas significativo nas primeiras décadas de vida. Dos casos relacionados com o uso da droga, 60% ocorreram durante a primeira década, em comparação com 45% entre os não consumidores. Este resultado é consistente com a teoria de que o seu consumo pode desencadear uma manifestação mais precoce da doença. No entanto, este declínio também pode sugerir uma diminuição do consumo à medida que a idade avança, pois há estudos que demonstram uma diminuição do seu uso a partir dos 20-25 anos, entre os jovens americanos e europeus.(2) Deste modo, torna-se difícil perceber o papel da cannabis na etiopatogenia da psicose. O consumo de cannabis não é, claramente, um fator essencial ou suficiente de risco na esquizofrenia. Nem todos os pacientes psicóticos consomem ou consumiram e a maioria dos consumidores não desenvolve esquizofrenia. Portanto, a exposição à cannabis não é necessária, nem suficiente para causar um transtorno psicótico persistente, como é o caso da esquizofrenia. Deste modo, considera-se que a cannabis possa ser uma causa componente que, em conjunto com polimorfismos genéticos específicos, história de abuso na infância e fatores desconhecidos, contribuem de forma sinérgica e complexa para um maior risco de doença psicótica. (49) Contudo, é evidente que alguns indivíduos são mais vulneráveis aos seus efeitos que outros. (2) A cannabis pode ter efeitos graves a longo prazo em alguns consumidores, contudo é importante referir que apenas uma minoria dos consumidores desenvolvem psicose.(2) Esta baixa incidência de psicose, em consumidores, pode ser explicada pela existência de vulnerabilidade psicótica.(16) Pensando-se existir um efeito sinérgico entre o consumo e outros fatores, tais como: a dose consumida, a suscetibilidade genética e outros fatores ambientais, como a idade de início de consumo.(15) ! 20! Estudos de coorte têm demonstrado a existência de uma relação dose-resposta, entre o consumo de cannabis e o diagnóstico de psicose: o primeiro estudo longitudinal, realizado em 1987, concluiu que os consumidores de altas doses de cannabis tinham seis vezes mais probabilidade do que os não consumidores, de serem diagnosticados com esquizofrenia. Desde então, vários estudos tiveram semelhantes conclusões.(2) A suscetibilidade genética de um transtorno psicótico pode ser sugerida pelo aumento da sensibilidade aos efeitos psicotomiméticos da cannabis, nos indivíduos com história familiar de psicose.(44) Pensa-se existirem fatores genéticos predisponentes que poderão gerar vulnerabilidade ou resistência à esquizofrenia.(18) Até à data, existem pesquisas que demonstram que uma mutação missense, no codão 158 Val158Met, gera uma valina (Val), no lugar de uma metionina (Met), levando a uma!Catecol-O-Metil Transferase (COMT) disfuncional. A COMT está envolvida no metabolismo da dopamina, essencial para que ocorram sinapses no córtex pré-frontal, existindo esta mutação, verifica-se menor atividade enzimática e quebra da dopamina. Assim, os indivíduos, consoante o seu genótipo, poderão ser designados como Val/Val, Val/Met ou Met/Met. O que se verifica, é que os Val/Val são mais propensos a terem experiências psicóticas e alterações cognitivas, após o consumo de cannabis. Já os indivíduos Val/Met têm um aumento menos significativo e nos Met/Met não se verificam surtos psicóticos, nem alterações cognitivas. Em contraste, um estudo desenvolvido, em 2007, não encontrou evidências na associação entre o consumo desta droga, a mutação Val158Met e o risco de psicose. Contudo, um estudo publicado em Fevereiro de 2016, considera que a suscetibilidade genética associada ao polimorfismo da COMT não tem evidência.(48) A hipótese permanece para ser adequadamente confirmada ou refutada, e, provavelmente, existirão vários genes envolvidos, ao invés de um único polimorfismo.(2) Outros estudos justificam esta suscetibilidade genética, demonstrando existir variações genéticas no gene AKT1, o qual está envolvido em vias de transdução de sinal. O AKT1 codifica uma cínase serina/treonina, a qual desempenha várias funções, entre as quais, ! 27! 29. Chopra GS, Smith JW. Psychotic reactions following cannabis use in East Indians. Arch Gen Psychiatry 1974; 30: 24–27 30. D’Souza DC, Perry E, MacDougall L, Ammerman Y, Cooper T, Wu YT, et al. (2004): The psychotomimetic effects of intravenous delta-9tetrahydrocannabinol in healthy individuals: Implications for psychosis. Neuropsychopharmacology 29:1558–1572. 31. Di Forti M, Morgan C, Dazzan P, Pariante C, Mondelli V, Marques TR, et al. (2009): Highpotency cannabis and the risk of psychosis. Br J Psychiatry 195:488–491 32. D’Souza DC, Perry E, MacDougall L et al (2004) The psychomimetic effects of intravenous delta9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology 29:1558–1572 33. D’Souza DC, Abi-Saab WM, Madonick S, Forselius-Bielen K, Doersch A, Braley G, Gueorguieva R, Cooper TB, Krystal JH (2005) Delta-9-tetrahydrocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol Psychiatry 57(6):594– 608 34. D’Souza DC, Ranganathan M, Braley G, Gueorguieva R, Zimolo Z, Cooper T, Perry E, Krystal J (2008a) Blunted psychotomimetic and amnestic effects of delta-9tetrahydrocannabinol in frequent users of cannabis. Neuropsychopharmacology 33(10):2505– 2516 35. Howlett AC, Bidaut-Russell M, Devane WA, Melvin LS, Johnson MR, Herkenham M (1990) The cannabinoid receptor: biochemical, anatomical and behavioral characterization. Trends Neurosci 13:420–423 36. Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, Bouaboula M, Shire D, Le Fur G, Casellas P (1995) Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations. Eur J Biochem 232:54–61 37. Piomelli D (2003) The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat Rev Neurosci 4:873–884 38. Suárez J, Bermúdez-Silva FJ, Mackie K, Ledent C, Zimmer A, Cravatt BF, Rodriguez de ! 28! Fonseca F (2008) Immunohistochemical description of the endogenous cannabinoid system in the rat cerebellum and functionally related nuclei. J Comp Neurol 509(4):400–421 39. Onaivi ES (2006) Neuropsychobiological evidence for the functional presence and expression of cannabinoid CB2 receptors in the brain. Neuropsychobiology 54(4):231–246" 40. Giuffrida A, Leweke FM, Gerth CW et al (2004) Cerebrospinal anandamide levels are elevated in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology 29:2108–2114 41. Rodriguez de Fonseca F, Del Arco I, Martin-Calderon JL, Gorriti MA, Navarro M (1998) Role of the endogenous cannabinoid system in the regulation of motor activity. Neurobiol Dis 5:483–501 42. Murray MR, Morrison PD, Henquet C, Di Forti M. Cannabis, the mind and society: the hash realities. Nat Rev Neurosci 2008; 8: 885–95. 43. Sex and age specific effects of delta-9-tetrahydrocannabinol during the periadolescent period in the rat: The unique susceptibility of the prepubescent animal 44. Genetic Risk and Outcome in Psychosis (GROUP) Investigators. Evidence that familial liability for psychosis is expressed as differential sensitivity to csannabis: an analysis of patientsibling and sibling-control pairs. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 138–147. 45. Arguello PA, Gogos JA. A signaling pathway AKTing up in schizophrenia. J Clin Invest 2008; 118: 2018–2021 46. Kapur S. How antipsychotics become anti-"psychotic"--from dopamine to salience to psychosis. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 402–406. 47. Arguello PA, Gogos JA. A signaling pathway AKTing up in schizophrenia. J Clin Invest 2008; 118: 2018–2021. 48. Morgan, C. J. A., T. P. Freeman, J. Powell, and H. V. Curran. "Akt1 Genotype Moderates the Acute Psychotomimetic Effects of Naturalistically Smoked Cannabis in Young Cannabis Smokers." Transl Psychiatry 6 ( 2016): e738. ! 29! 49. Wilkinson, Samuel T., Rajiv Radhakrishnan, and Deepak Cyril D’Souza. “Impact of Cannabis Use on the Development of Psychotic Disorders.” Current addiction reports 1.2 (2014): 115–128. 50. Mechoulam R. Plant cannabinoids: a neglected pharmacological treasure trove. British journal of pharmacology. 2005; 146(7):913–5. 51. Elsohly MA, Slade D. Chemical constituents of marijuana: The complex mixture of natural cannabinoids. Life Sci. 2005; 78(5):539–48. 52. Morgan CJ, Curran HV. Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. Br J Psychiatry. 2008; 192(4):306–7. 53. Dragt S, Nieman DH, Schultze-Lutter F, van der Meer F, Becker H, de Haan L, et al. Cannabis use and age at onset of symptoms in subjects at clinical high risk for psychosis. Acta Psychiatr Scand.2012;125(1):45–53 54. Schneider M. Puberty as a highly vulnerable developmental period for the consequences of cannabis exposure. Addict Biol. 2008;13(2):253–63 55. Kleinloog D, Liem-Moolenaar M, Jacobs G, Klaassen E, de Kam M, Hijman R, et al. Does olanzapine inhibit the psychomimetic effects of Delta(9)-tetrahydrocannabinol? J Psychopharmacol.2012;26(10):1307–16 56. Kolansky H, Moore WT. Effects of marihuana on adolescents and young adults. Jama.1971;216(3):486–92 57. Andréasson, Sven, Ann Engström, Peter Allebeck, and Ulf Rydberg. "Cannabis and Schizophrenia a Longitudinal Study of Swedish Conscripts." The Lancet 330, no. 8574 (1987): 1483-86. 58. Spaderna M, Addy PH, D’Souza DC. Spicing things up: synthetic cannabinoids. Psychopharmacology (Berl) 2013;228(4):525–40 59. Pope HG, Jr, Gruber AJ, Hudson JI, Huestis MA, Yurgelun-Todd D. Neuropsychological performance in long-term cannabis users. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(10):909–15. ! 30! 60. Tennant FS, Jr, Groesbeck CJ. Psychiatric effects of hashish. Arch Gen Psychiatry. 1972;27(1):133–6 61. Bersani G, Orlandi V, Kotzalidis G, Pancheri P. Cannabis and schizophrenia: impact on onset, course, psychopathology and outcomes. European archives of psychiatry and clinical neuroscience.2002;252(2):86–92 62. Bhattacharyya S, Atakan Z, Martin-Santos R, Crippa JA, Kambeitz J, Prata D, et al. Preliminary report of biological basis of sensitivity to the effects of cannabis on psychosis: AKT1 and DAT1 genotype modulates the effects of delta-9tetrahydrocannabinol on midbrain and striatal function. Molecular psychiatry. 2012;17(12):1152–5 63. van Winkel R, van Beveren NJ, Simons C. AKT1 moderation of cannabis-induced cognitive alterations in psychotic disorder. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 2011;36(12):2529–37 64. Sánchez MaG, Ruiz-Llorente L, Sánchez AM, Diaz-Laviada I. Activation of phosphoinositide 3-kinase/PKB pathway by CB1 and CB2 cannabinoid receptors expressed in prostate PC-3 cells. Involvement in Raf-1 stimulation and NGF induction. Cellular signalling. 2003;15(9):851–9 65. Radhakrishnan, R., S. Wilkinson, and D.C. D'Souza, Gone to Pot - A Review of the Association between Cannabis and Psychosis. Frontiers in Psychiatry, 2014; 1664-0640 66. Rogosch FA, Oshri A, Cicchetti D. From child maltreatment to adolescent cannabis abuse and dependence: a developmental cascade model. Dev Psychopathol, 2010; 22:883–97. 67. Sewell RA, Skosnik PD, Garcia-Sosa I, Ranganathan M, D'Souza DC. Behavioral, cognitive and psychophysiological effects of cannabinoids: relevance to psychosis and schizophrenia. Revista Brasileira De Psiquiatria. 2010;32:S15-S30. 68. D'Souza DC, Sewell RA, Ranganathan M. Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2009;259(7):41331. 69. Johns A. Psychiatric effects of cannabis. British Journal of Psychiatry. 2001;178:11622. ! 31! 70. World Health Organization. International statistical classification of diseases and related health problems. 10th revision, 2nd edition. ed. Geneva: World Health Organization; 2004 71. American Psychiatric Association., American Psychiatric Association. Task Force on DSMIV. Diagnostic and statistical manual of mental disorders : DSM-IV-TR. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. xxxvii, 943 p. p. Agradecimentos Ao Professor Doutor Manuel Esteves, meu orientador, por ter aceite a orientação deste trabalho, bem como pela sua revisão crítica e comentários. O seu apoio, ajuda e disponibilidade foram essenciais para a realização de todo o trabalho. Agradeço aos meus pais, pelo amor, apoio e companheirismo incondicional. Não podendo deixar de lhes agradecer pelos valores transmitidos, que certamente me acompanharão na minha prática clínica. Obrigada à minha irmã pela inspiração que sempre me transmitiu. O meu profundo agradecimento ao Fábio, a pessoa que me acompanhou mais de perto, caminhando sempre comigo. E ao Chuck por nunca me deixar sozinha. E claro, obrigada a todos os meus familiares e amigos por me darem o suporte emocional necessário na conceção deste trabalho. Anexos Normas da revista Arquivos de Medicina: Instruções para autores ! 15/03/2016 Instruções para Autores http://arquivosdemedicina.org/arquivosdemedicina/index.php/pt/autores/submeter-artigo/normas-de-publicacao?tmpl=component&print=1 1/11 Imprimir esta página Instruções para Autores 1 Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferente áreas da medicina, favorecendo a investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional. Todos os manuscritos são avaliados por membros do corpo editorial e a publicação dos artigos de investigação original, casos clínicos ou séries de casos que forem considerados adequados fica dependente do parecer técnico de revisores externos. Os revisores podem propor, por escrito, alterações de conteúdo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicação do artigo à sua efectivação. Será mencionada a avaliação por revisores externos no final dos artigos, quando aplicável. Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforços necessários para assegurar a qualidade técnica e científica dos manuscritos publicados, a responsabilidade final do conteúdo das publicações é dos autores. Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos não podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma lingua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Apenas serão avaliados manuscritos contendo material original que não estejam ainda publicados, na íntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que não estejam a ser submetidos para publicação noutros locais. Esta restrição não se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no âmbito de reuniões científicas. Quando existem publicações semelhantes à que é submetida ou quando existirem dúvidas relativamente ao cumprimento dos critérios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submissão. Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. De acordo com uma avaliação efectuada sobre o material apresentado à revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevêem publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% serão provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mês após a recepção sem avaliação externa. Forma e preparação de manuscritos  TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDICINA Artigos de investigação original Resultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa. O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total). 15/03/2016 Instruções para Autores http://arquivosdemedicina.org/arquivosdemedicina/index.php/pt/autores/submeter-artigo/normas-de-publicacao?tmpl=component&print=1 2/11 Todos os artigos de investigação original devem apresentar resumos estruturados em inglês (UK), com um máximo de 250 palavras cada. Publicações breves Resultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicações breves. O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em inglês (UK), com um máximo de 250 palavras cada. Artigos de revisão Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática. Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise). O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões quantitativas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão. As revisões devem apresentar resumos não estruturados em inglês (UK), com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas. Comentários Comentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políticas de saúde e educação médica. O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura. Os comentários não devem apresentar resumos. Casos clínicos Os ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total). Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em inglês (UK), com um máximo de 120 palavras cada. Séries de casos Descrições de séries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento estatístico como de 15/03/2016 Instruções para Autores http://arquivosdemedicina.org/arquivosdemedicina/index.php/pt/autores/submeter-artigo/normas-de-publicacao?tmpl=component&print=1 3/11 reflexão sobre uma experência particular de diagnóstico, tratamento ou prognóstico. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total). As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em inglês (UK), com um máximo de 250 palavras cada. Cartas ao editor Comentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDICINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado. O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. As cartas ao editor não devem apresentar resumos. Revisões de livros ou software Revisões críticas de livros, software ou sítios da internet. O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras, com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão. As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos.  FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS A formatação dos artigos submetidos para publicação nos ARQUIVOS DE MEDICINA deve seguir os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”. Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, e justificado. Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Courier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais. Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título. Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito. Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção. Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés. Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como aleatório, normal, significativo, correlação e amostra. Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustrações de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos 15/03/2016 Instruções para Autores http://arquivosdemedicina.org/arquivosdemedicina/index.php/pt/autores/submeter-artigo/normas-de-publicacao?tmpl=component&print=1 10/11 2. Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito; 3. Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável 4. Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA; 5. Fontes de financiamento, incluindo bolsas; 6. Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência; 7. Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na íntegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista; 8. Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do manuscrito que está a ser submetida; 9. Assinatura de todos os autores. É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail ( [email protected]). O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074379) uma cópia da carta de apresentação assinada por todos os autores. Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereço: ARQUIVOS DE MEDICINA Faculdade de Medicina do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200 – 319 Porto, Portugal Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta de apresentação. Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submissão.  CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicitadas alterações fica condicionada à sua realização. A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas para facilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentários efectuados. Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirmação das alterações solicitadas.  MANUSCRITOS ACEITES Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final em ficheiro de Word ©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas. No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem 15/03/2016 Instruções para Autores http://arquivosdemedicina.org/arquivosdemedicina/index.php/pt/autores/submeter-artigo/normas-de-publicacao?tmpl=component&print=1 11/11 ser enviadas as figuras. A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os autores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção de gralhas Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas. 