Importância médico-legal dos metais essenciais: cobre e zinco

IMPORTÂNCIA MÉDICO-LEGAL DOS METAIS ESSENCIAIS: COBRE E ZINCO. Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Dissertação de Mestrado em Medicina Legal 2014 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. “Importância Médico-Legal dos Metais Essenciais: Cobre e Zinco.” Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em Medicina Legal submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto Orientador - Professora Doutora Mónica Cunha Categoria - Professora Adjunta convidada da ESEP (Escola Superior Enfermagem do Porto) Afiliação - ESEP (Escola Superior Enfermagem do Porto) Universidade do Porto Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar Mestrado de Medicina Legal Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Mestrado em Medicina Legal 1 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. OBJECTIVO Os metais, apesar da conotação da própria designação, são necessários para muitas das funções vitais do organismo humano. A ausência de alguns deles pode originar sérias doenças, mas por outro lado, a sua existência pode causar toxicidade. Mesmo aqueles metais considerados essenciais para o organismo, nomeadamente o cobre e o zinco, podem em determinadas situações ser extremamente tóxicos para o ser humano. O objetivo deste trabalho foi o de, através da Técnica de Microscopia Eletrónica de Varrimento Acoplada à Microanálise por Raios-X (SEM-XRM), comparar de uma forma qualitativa e semi-quantitativa o conteúdo de cobre e zinco em tecido tumoral (tecido de doentes sujeitos e nefrectomia total ou parcial) e tecido controlo, tecido adjacente ao tecido tumoral. Mestrado em Medicina Legal 2 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. RESUMO Nos dias de hoje, existe uma necessidade de conhecer e perceber o funcionamento das intoxicações causadas por metais no organismo humano, já que há possibilidade constante de uma exposição ocupacional e laboral. Os metais são necessários para muitas das funções vitais do organismo humano, como é o caso do cobre e do zinco, sendo que a sua ausência pode causar graves doenças. Mas e apesar disto, como também é conhecido, os metais, quando presentes em excesso exercem o seu efeito de toxicidade, que por sua vez, pode estar associado a vários fenómenos deletérios como é o caso da carcinogénese, já bem descrito na bibliografia. Desta forma, é importante perceber, que sem os metais essenciais ao organismo, como são exemplo o cobre e o zinco, o organismo humano não conseguiria manter o bom funcionamento do seu metabolismo. É necessário ter em conta, também, que uma das doenças mais proeminentes nos dias que correm e que mais morte causa, é o carcinoma. Para além dos componentes tóxicos, existem fatores etiológicos relacionados com o possível aparecimento do cancro, como por exemplo o tabagismo, obesidade e hipertensão, muito presentes no dia-a-dia do ser humano. Neste trabalho foi estudada a possível relação entre presença de metais, (neste caso os dois considerados essenciais), em tecido tumoral e, utilizando-se como tecido controlo, o tecido adjacente ao tumoral. Através da Técnica de Microscopia Eletrónica de Varrimento Acoplada à Microanálise por Raios-X (SEM-XRM), fez-se de forma qualitativa, e semi-quantitativa, a comparação entre o tecido tumoral de carcinoma renal e o tecido adjacente (controlo) à presença do cobre e zinco. Para que fosse possível proceder a esta investigação, as amostras estudadas foram processadas e posteriormente observadas ao Microscópio Eletrónico de Varrimento, no Centro de Materiais da Universidade do Porto (CEMUP). Os resultados obtidos permitiram verificar a existência de cobre e zinco nas amostras de tecido tumoral estudado mas nas amostras controlo (tecido adjacente ao tecido tumoral), estes elementos não foram encontrados. Este trabalho contribui assim, com dados originais e com interesse médico-legal, que vêm complementar resultados já publicados (Brys, M. et al., 1997; Ogunlewe, J.O. et al.,1989; e Hardell, L. et al.,1994), acerca da existência de metais no organismo humano e da influência que estes poderão ter na carcinogénese. Palavras-chave: Metais Essenciais, Metais Pesados, Cobre (Cu), Zinco (Zn), Carcinogénese, Carcinoma Renal, SEM-XRM Mestrado em Medicina Legal 3 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. ABSTRACT Nowadays, is important to know and understand the operation of intoxication caused by metals in the human body, since there is the constant possibility of an occupational and labor exposure. Metals are necessary for many human body’s vital functions, such as copper and zinc, where its absence can lead to serious diseases. But and despite that, as its also known, when metals are in excess, they exert their toxicity effect and this fact can be associated with several phenomena such as carcinogenesis, already described in the literature. So, it is important to realize that without the organism’s essential metals, such as copper and zinc, the human body could not maintain the proper operation their metabolism. It is necessary to take into account that one of the most prominent diseases and that cause a larger number of deaths, in these days, is the carcinoma. In addition to the toxic components, there are etiological factors associated with the appearance of this disease, such as, smoking, obesity and hypertension, very present in human’s being life. In this work, the possible relation between the presence of metals (in this case the two considered essential) in tumor tissue and, using as control tissue, the tissue adjacent to the tumor, was studied. Through, the application of the Scanning Electron Microscopy approach associated to XRay Microanalysis (SEM-XRM), it was made a qualitative and semi-quantitative comparison between the renal cell carcinoma tumor tissue and the adjacent tissue (control) in the presence of copper and zinc. To make it possible to carry out this investigation, the studied samples were processed and subsequently observed by Scanning Electron Microscopy, at the Materials Center of Porto’s University (CEMUP). The obtained results, showed the presence of copper and zinc in tumor tissue samples, but in control samples (adjacent tissue to the tumor tissue), these elements were not found. This work contributes with original information and medico-legal interest, which complement already published results (Brys, M. et al., 1997; Ogunlewe, J.O. et al.,1989; e Hardell, L. et al.,1994), about metals existence in the human body and the influence they will can have in carcinogenesis. Keywords: Essential Metals, Heavy Metals, Copper (Cu), Zinc (Zn), Carcinogenesis, Renal Cell Carcinoma, SEM-XRM. Mestrado em Medicina Legal 4 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. ÍNDICE OBJECTIVO……………………………………………………………………………....1 RESUMO…………………………………………………………………………………..2 ABSTRACT…………………………………………………………………………...…..3 INTRODUÇÃO……………………………………………………………………….7 - 55 1. Medicina Legal………………………………………………………………………..7 1.1 História da Medicina Legal………………………………………………………………...7 1.1.1 Período Antigo………………………………………………………………………………7 1.1.2 Período Romano…………………………………………………………………………….8 1.1.3 Período Médio ou da Idade Média………………………………………………………..8 1.1.4 Período Canónico…………………………………………………………………………...9 1.1.5 Período Moderno ou Científico…………………………………………………………….9 2. Organização médico-legal………………………………………………………...10 2.1 A medicina legal como área pluridisciplinar…………………………………………..11 3. Toxicologia…………………………………………………………………………..12 4. Tabela Nacional de Incapacidades (TNI)……………………………………….14 5. Metais…………………………………………………………………………………17 5.1 Metais essenciais…………………………………………………………………………..19 5.1.1 Cobre………………………………………………………………………………………..19 Mestrado em Medicina Legal 5 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. 5.1.2 Zinco………………………………………………………………………………………...22 5.1.3 Crómio………………………………………………………………………………………25 5.1.4 Níquel……………………………………………………………………………………….26 5.1.5 Cobalto……………………………………………………………………………………...28 5.2 Metais não essenciais……………………………………………………………………..29 5.2.1 Mercúrio…………………………………………………………………………………….29 5.2.2 Chumbo…………………………………………………………………………………….32 5.2.3 Arsénio……………………………………………………………………………………..35 5.2.4 Cádmio……………………………………………………………………………………..37 6. Saúde Pública……………………………………………………………………….40 7. Stress Oxidativo, Inflamação e Carcinogénese……………………………….43 8. Rim…………………………………………………………………………………….48 8.1 Nefrotoxicidade……………………………………………………………………………..51 8.2 Lesão renal…………………………………………………………………………………..52 8.3 Insuficiência Renal Aguda………………………………………………………………..53 8.4 Doença Renal Crónica…………………………………………………………………….53 8.5 Carcinoma Renal…………………………………………………………………………...54 MATERIAIS E MÉTODOS………………………………………………………56 - 57 Técnica de Microscopia Eletrónica de Varrimento Acoplada à Microanálise por Raios-X RESULTADOS……………………………………………………………………..58 - 72 Imagem 1………………………………………………………………………………………….58 Mestrado em Medicina Legal 6 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Imagem 2………………………………………………………………………………………….61 Imagem 3………………………………………………………………………………………….63 Imagem 4………………………………………………………………………………………….65 Imagem 5………………………………………………………………………………………….67 Imagem 6………………………………………………………………………………………….69 Imagem 7………………………………………………………………………………………….71 DISCUSSÃO………………………………………………………………………...73-74 CONCLUSÃO……………………………………………………………………………75 BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………………76 - 85 Mestrado em Medicina Legal 13 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. substâncias cáusticas, venenosas e tóxicas, bem como dos efeitos que estas têm nos organismos. Considera-se que a toxicologia moderna difere da toxicologia tradicional por expandir de uma forma significativa o seu campo de ação e a sua zona de interesses, pois nesta área é bastante importante o conhecimento da fisiopatologia, pois desta forma poderá ser realizado um diagnóstico e tratamento mais adequado. A toxicologia moderna é então constituída por quatro disciplinas principais, sendo estas, toxicologia clínica, forense, reguladora e de investigação. Em função da área de atividade adotam-se as seguintes subdivisões, Ecotoxicologia, Toxicologia Alimentar, Toxicologia Clínica, Toxicologia Experimental, Toxicologia Analítica, Toxicologia Industrial, Toxicologia dos Medicamentos, Toxicologia Ocupacional, Toxicologia Regulamentadora e Toxicologia Forense. [6] Sendo mais utilizada no âmbito da medicina legal, a Toxicologia Forense prende-se então, essencialmente, com a problemática dos venenos, análise dos seus efeitos e classificação, de forma a dar indicações seguras para os juristas poderem enquadrar na tipificação dos respetivos crimes de envenenamento ou de administração de substâncias que podem prejudicar a saúde sem serem suscetíveis de causar a morte. [8] Até ao século XX, a toxicologia forense limitava-se a estabelecer a origem tóxica de um determinado crime, ou seja, o toxicologista atuava diretamente no cadáver apenas com intenção da pesquisa e identificação do tóxico. Atualmente, o campo de ação desta ciência é mais vasto, estendendo-se desde as perícias no vivo e no cadáver até circunstâncias de saúde pública, tais como aspetos da investigação a nível da atividade laboral ou do meio ambiente. [7] Hoje em dia, não é possível conceber a medicina legal sem a problemática dos tóxicos sob vários ângulos, na sua expressão de confronto com a Justiça em múltiplas situações. Os tóxicos podem atuar sobre a célula produzindo uma destruição global da mesma por processos de necrose, ou sobre o sistema enzimático ou partes seletivas da célula (membranas, estruturas endocelulares ou organelos celulares). As diferentes intoxicações humanas apresentam geralmente um quadro sintomatológico comum, que por isso associa um conjunto de sintomas tóxicos inespecíficos. Os sintomas mais frequentes e de pior prognóstico para a recuperação do intoxicado são os seguintes, coma, sintomas hepatotóxicos, nefrotóxicos, cardiovasculares, respiratórios e hematológicos, neuropatias periféricas de origem tóxica e síndromes dermatológicos. [6] Segundo a velocidade de desencadeamento de ações ou efeitos dos tóxicos, as intoxicações podem ser agudas, sub-agudas e crónicas. [6] Mestrado em Medicina Legal 14 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. 4. Tabela Nacional de Incapacidades (TNI) A avaliação médico-legal de alterações na integridade psíquica e física, é um campo de assinalável importância mas ao mesmo tempo de especial complexidade. Essa complexidade deve-se a diversos fatores como a dificuldade na interpretação das sequelas, da subjetividade que está intrinsecamente ligada a alguns danos a avaliar, da impossibilidade de, em certas situações, submeter os sinistrados a exames complementares, da existência de situações de simulação ou dissimulação, entre outros. Em relação ao direito laboral, normalmente é avaliada a incapacidade de trabalho que resulta de acidente de trabalho ou doença profissional levando a uma perda da capacidade de ganho. No âmbito do direito civil, valoriza-se percentualmente a incapacidade permanente em geral, valorizando o princípio da reparação integral do dano, ou seja, é avaliada a incapacidade existente para a execução de tarefas do dia-adia, não excluindo o reflexo dessa incapacidade em termos de rendimento profissional. A primeira TNI foi legislada em Portugal pela primeira vez através do Decreto-Lei nº 341/93, de 30 de Setembro, com o intuito de impor normas na avaliação de incapacidades por acidentes ou doenças de trabalho, determinando compensações justas para cada caso analisado. Com a retificação de alguns pontos da TNI, o DecretoLei supra mencionado foi revogado tendo o Ministério do Trabalho e da Solidariedade Nacional aprovado uma nova TNI para Acidentes de Trabalho e Doenças Profissionais emitindo o Decreto-Lei nº 352/2007, de 23 de Outubro. Com a entrada deste Decreto-Lei, foi imposto um ajuste nas percentagens de incapacidades de certas patologias. Neste decreto estão incluídas duas tabelas, sendo que uma está destinada aos casos de acidentes e doenças ocorridas a nível laboral e a outra inclui a reparação de dano em direito civil. Estão mencionadas todas as substâncias consideradas potencialmente prejudiciais e que se podem encontrar nos locais de trabalho, bem como os valores de exposição considerados minimamente aceitáveis. Todo este esforço na elaboração destes Decretos-Lei, permitiu criar um instrumento justo e adequado de avaliação neste ramo específico do direito, de modo a pontuar as incapacidades que resultam das alterações psíquicas e físicas. O termo doença profissional encontra-se legalmente definido no Decreto-Lei nº 76/2007, de 17 de Junho, como algo que resulta diretamente das condições gerais de trabalho, fazendo parte integrante da lista de doenças inerentes ao exercício da profissão e que provocam incapacidade para a execução da mesma. Já o Decreto-Lei nº 99/2003, de 27 de Agosto, classifica como acidente de trabalho o sinistro (acontecimento súbito e imprevisto) sofrido por parte do trabalhador que ocorra no local de trabalho e durante o Mestrado em Medicina Legal 15 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. período de execução deste (inclui trajeto de ida e regresso do mesmo), não sendo obrigatório que a lesão sofrida dependa das funções que o trabalhador executa. No que respeita aos metais pesados, o Decreto-Lei nº 274/89, de 21 de Agosto, contempla a proteção dos trabalhadores contra os riscos a que estão sujeitos devido à exposição ao chumbo nos locais de trabalho. Neste Decreto-Lei estão definidos os limites máximos permitidos para o chumbo, estabelecendo como valor limite de concentração de chumbo no ar 150 µg/m3, referido a 8 horas diárias e 40 horas semanais. A Diretiva nº 2004/107/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 15 de Dezembro, passa a ter importância jurídica através da criação do Decreto-Lei nº 351/2007, de 23 de Outubro, que fixa valores para as concentrações de arsénio e mercúrio, 6 µg/m3 e 0,2 mg/N/m3, respetivamente. São também estabelecidos métodos e critérios comuns que permitem identificar as concentrações destes metais na atmosfera. A existência dos metais já mencionados em locais de trabalho, no ambiente e nos produtos alimentícios está fortemente regulamentada com o intuito de proteger as pessoas da exposição e, consequentemente, dos danos que poderão provocar na saúde pública. Por essa razão, foi criado o Decreto-Lei nº 269/2002, de 27 de Novembro, que transpõe para a ordem jurídica interna a Diretiva nº 2001/22/CE, de 8 de Março, onde estão estabelecidos os métodos de colheita de amostras e de análise para o controlo oficial das concentrações de chumbo, mercúrio e cádmio existentes nos géneros alimentícios. Como complemento, foi criado o Regulamento nº 1881/2006, de 19 de Dezembro, que fixa os valores de ingestão semanal de chumbo em 25 µg/Kg e de mercúrio em 1,6 µg/Kg. A poluição ambiental tornou-se um grave problema de saúde pública nos países industrializados devido à presença de metais pesados como os mencionados na TNI. Com o estabelecimento de limites e regras a todos os níveis (ocupacional, industrial e ambiental), tem-se como objetivo minimizar e impedir os efeitos nocivos dos metais pesados no ser humano. Um exemplo gritante de como estas substâncias já fazem parte da sociedade atual, é o mercúrio. Este metal está presente em variados locais de trabalho, em diversos materiais e no meio ambiente nomeadamente nos rios e mares que, desde há muitos anos, têm sido contaminados com mercúrio exigindo uma monitorização rígida e uma legislação apropriada, defendendo sempre a saúde pública. De todos os tóxicos existentes, aqueles que mais preocupam o ser humano por serem facilmente acumuláveis no organismo são os metais pesados. As principais propriedades dos metais pesados, também denominados elementos traço, são os elevados níveis de reatividade e bioacumulação. Isto quer dizer que tais elementos, além de serem capazes de desencadear diversas reações químicas, não são metabolizáveis, ou seja, permanecem em carácter cumulativo ao longo da cadeia alimentar. Mestrado em Medicina Legal 16 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Alguns metais pesados como o cádmio, mercúrio, chumbo, arsénio e crómio são classificados como cancerígenos humanos. [9] A perigosidade de um metal pesado reside na capacidade de acumulação deste no organismo, é um exemplo de um caso clássico a acumulação do cádmio nos rins durante 20 a 30 anos apesar de se manterem no sangue apenas algumas horas. [10] Figura 1 – Toxicidade e toxicocinética dos metais (Greenwood, N.N. and Earnshaw, A., 1997) Embora seja amplamente aceite que a exposição crónica a metais pesados aumenta a incidência de cancro em indivíduos, os mecanismos moleculares subjacentes à sua capacidade de transformar as células permanecem largamente desconhecidos. Metais cancerígenos são tipicamente fracos mutagénicos, sugerindo que os mecanismos baseados em genética podem não ser os principais responsáveis para que o metal induza carcinogénese. Crescente evidência mostra que a exposição ambiental do metal envolve mudanças em marcas epigenéticas, que podem levar a uma possível ligação entre mudanças hereditárias na expressão genética e suscetibilidade e desenvolvimento da doença. Fontes de potencial exposição ambiental a estes metais incluem a exposição Mestrado em Medicina Legal 17 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. ocupacional e contaminação ambiental da produção industrial em massa aliadas às más práticas por parte dos trabalhadores. [11] A presença dos metais que fazem naturalmente parte dos organismos (e que contribuem para o seu normal funcionamento), em excesso ou a presença de metais pesados no organismo humano leva ao aparecimento de efeitos nocivos, nomeadamente neoplasias. Estudos epidemiológicos emergentes mostram que o potencial carcinogénico de alguns metais tóxicos podem envolver mudanças epigenéticas, incluindo silenciamento da reparação do DNA e de genes supressores de tumores. Vários estudos indicam que os metais pesados, (grupo de elementos situados entre o cobre (Cu) e o chumbo (Pb) na tabela periódica), podem induzir processos inflamatórios e consequentemente carcinogénese. [11] O rim é um dos órgãos alvo da intoxicação por alguns metais pesados bem documentado na literatura. Os metais pesados podem assim surgir como potenciais agentes na carcinogénese renal. Alguns autores atribuem o efeito cancerígeno desses metais ao facto de a exposição crónica a estes induzir uma inflamação crónica que se sabe está associada a carcinogénese. A indução de inflamação crónica por estes agentes já foi demonstrada em estudos experimentais. [11] 5. Metais Os metais são necessários para muitas das funções vitais do organismo humano. A ausência de alguns deles pode ocasionar sérias doenças, tais como, a anemia, por deficiência de ferro, retardamento do crescimento de crianças, por falta de zinco e, ainda, má formação óssea em crianças, por falta de cálcio. Alguns metais, por sua vez, quando presentes no organismo humano, podem causar intoxicações. São exemplos clássicos, o arsénio, o chumbo, o cádmio e o mercúrio. Grande parte dos elementos químicos que compõem a tabela periódica está presente no organismo humano. Tais elementos aparecem de forma combinada nas mais variadas substâncias, desempenhando diferentes funções. É interessante destacar que tais substâncias estão em contínuo estado de rotatividade, sendo formadas e consumidas a velocidades que variam de frações de segundos até anos. Tratando-se particularmente dos metais e de suas funções no corpo humano, destaca-se o cálcio, presente nas estruturas ósseas e no esmalte dos dentes, na forma de hidroxiapatita, Ca5(PO4)3(OH). O sódio e o potássio contribuem para o balanço osmótico Mestrado em Medicina Legal 18 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. em membranas celulares, e o ferro está presente na estrutura de uma molécula conhecida como hemoglobina, responsável pela absorção e transporte de oxigénio no sangue. [9] É importante destacar, ainda, vários outros metais, sem os quais a vida humana não existiria. Entre eles estão o crómio, o cobalto, o níquel, o cobre e o zinco, envolvidos em processos metabólicos que regulam a produção de energia e o bom funcionamento do corpo humano. A falta ou o excesso de metais ou de quaisquer outros elementos químicos pode ser prejudicial à saúde. Ou seja, um desequilíbrio na concentração de alguns destes elementos pode levar a pessoa à morte. Entre os metais e os semimetais que causam graves distúrbios ao organismo quando absorvidos, podem ser citados o arsénio, o chumbo, o mercúrio e o cádmio. O arsénio pode ser absorvido pelo organismo através do sistema gastrointestinal, causando graves doenças cardiovasculares, renais, intestinais e até a morte. O chumbo, por exemplo, pode causar intoxicação basicamente através da absorção pelo sistema gastrointestinal e pelas vias respiratórias. Provoca distúrbios neurológicos (dores de cabeça, convulsões, delírios e tremores musculares), gastrointestinais (vómitos e náuseas) e renais. Elevadas concentrações de chumbo podem levar à morte. O mercúrio causa intoxicações nas suas três formas, mercúrio metálico, sais de mercúrio e compostos organomercúricos. Assim, como no caso do chumbo, suas principais vias de absorção são o sistema gastrointestinal e o sistema respiratório. Quando absorvido, o mercúrio pode causar danos neurológicos e respiratórios, disfunções renais e gastrointestinais, distúrbios visuais, perda de audição, tremores musculares, paralisia cerebral e até a morte. O cádmio, bastante citado em noticiários por fazer parte da composição de baterias de telefones celulares, pode causar intoxicação aguda ao corpo humano, sendo que seus efeitos mais marcantes são os distúrbios gastrointestinais (dores abdominais, náuseas e vómitos) e paralisia renal. Apesar de existirem antídotos, é de vital importância a rígida atuação dos profissionais ligados à saúde, sobretudo em ambientes de trabalho, para evitar que trabalhadores com pouca instrução e conhecimento venham a ser contaminados por metais como chumbo, mercúrio e cádmio. [9] Mestrado em Medicina Legal 19 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. 5.1 Metais essenciais 5.1.1 Cobre (Cu) O cobre é encontrado numa grande variedade de sais minerais e de compostos orgânicos, podendo também ser encontrado na Natureza na sua forma metálica, como anteriormente referido. O metal possui uma cor castanho-avermelhada, é maleável, um bom condutor térmico e um excelente condutor elétrico. A forma metálica é estável em ar seco e em baixas temperaturas, no entanto sofre uma reação lenta na presença de ar húmido para produzir um hidroxicarbonato ou um hidrosulfato que forma uma película de cor cinzento-esverdeado sobre a superfície subjacente para proteção do metal. O cobre metálico é moderadamente solúvel em água, sal e em soluções ligeiramente ácidas, podendo ser dissolvido em ácido nítrico e ácido sulfúrico bem como em soluções básicas de hidróxido de amónio, carbonato de amónio e cianeto, na presença de oxigénio. [12] O cobre é abundante na natureza na forma de sulfetos, arsenitos, cloretos e carbonatos. Está naturalmente presente na atmosfera por dispersão pelo vento e erupções vulcânicas. A deficiência em cobre é rara no Homem, pois quase todas as dietas possuem alguns miligramas de cobre. Cinco miligramas por dia excedem as necessidades do Homem. Por ordem decrescente de concentração, encontra-se cobre em nozes, legumes secos, cereais, frutos secos, caça, peixe e tecidos animais. [13, 14] Possui como principais fontes antropogénicas a mineração, a fundição, a queima de carvão como fonte de energia e a incineração de resíduos municipais. No ar, o cobre geralmente é encontrado na forma de óxidos, sulfatos e carbonatos. As partículas, dependendo do tamanho, sofrem deposição seca ou são arrastadas pela água da chuva. Pequenas partículas contendo óxidos de cobre, cobre elementar e cobre adsorvido são produzidas na combustão e podem permanecer na troposfera até 30 dias. O teor do metal na água potável está entre 0,005 e acima de 30 mg/L, dependendo das características da água, como pH e dureza, e corrosão interna de tubulações de cobre. Níveis acima de 1 mg/L causam manchas em louças sanitárias e acima de 2,5 mg/L confere gosto amargo. O cobre é um elemento essencial aos organismos vivos em pequenas quantidades. A população geral pode ser exposta por inalação, ingestão de alimentos e água ou contacto dérmico, porém a principal via de exposição não ocupacional é a oral. Mestrado em Medicina Legal 20 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. A absorção de cobre no Homem parece fazer-se no estômago e duodeno, pois a administração oral e cobre radioativo faz aparecer essa radioatividade muito rapidamente no sangue. As condições ácidas favorecem a absorção. [15] O ácido ascórbico diminui a absorção a nível intestinal, mas não interfere com a excreção. [16] A soja isolada contém um componente que se combina com o cobre, zinco e manganésio, dificultando a absorção destes iões. [17] Após a absorção, o cobre é ligado à albumina e a aminoácidos que formam quelatos com este, numa ligação fraca, capaz de ser rompida pelo dietilditiocarbamato e penicilamina. Os aminoácidos com enxofre têm maior afinidade para o cobre que a albumina ou os outros aminoácidos. [17, 18] As metalotioneinas têm um papel importante na homeostase do cobre, pois são elas que regulam a absorção deste elemento e a sua distribuição aos tecidos duma maneira passiva e gradual. A distribuição do cobre é quase uniforme no corpo humano, sendo a sua concentração nos tecidos muito diferente no feto. Este tem concentrações exageradas que se vão modificando a partir do nascimento. O cobre tem uma concentração elevada na vesícula biliar, de onde é excretado para as fezes, sua principal via de eliminação. A excreção faz-se também pela urina, mas é muito menor. Caso haja carência deste metal essencial no organismo, pode surgir uma anemia por carência de cobre, que é microcítica e hipocrómica, semelhante à anemia por défice de ferro. O ferro na carência de cobre não é utilizado e acumula-se no fígado e no baço. [19] Segundo Whitehouse, M.W. (1976), o cobre tanto pode ser um agente irritante agudo ou crónico, como um agente anti-inflamatório. [20] O acetato de cobre é agente antiinflamatório e, por sua vez, o salicilato de cobre dado subcutaneamente é mais eficiente do que o salicilato de sódio. [21] O desequilíbrio cobre/zinco pode afetar o aspeto electrofísico de condução intraventricular do coração. Isto foi detectado em doentes com enfarte do miocárdio que morreram por arritmia. [22] O cobre está aumentado no plasma de indivíduos fumadores. [23] No caso de indivíduos diabéticos, os valores de cobre e zinco plasmático também se encontram elevados. [24] Quando se trata de doentes com arteriosclerose, os valores de cobre encontram-se elevados em comparação com os doentes normais [25], o que acontece também com os indivíduos com doença arterial periférica. [26] Apesar de tudo isto, tem sido nos estudos de tumores que se tem encontrado o maior interesse nos doseamentos de ceruloplasmina, pois tanto os níveis desta como os de cobre plasmático estão muito elevados. O valor normaliza com a remissão do tumor pela Mestrado em Medicina Legal 21 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. terapêutica, sendo que as elevações do cobre podem ocorrer 6 meses antes da reativação do tumor. [27] Ao falar do metabolismo do cobre, é importante em atenção a existência de doenças hereditárias com alterações no mesmo. A doença de Wilson é uma delas. Esta doença é uma doença evolutiva e fatal, caracterizada por cirrose hepática progressiva e crónica ou por uma disfunção lenticular dos núcleos cerebrais ou, ainda, por ambas as situações. Há alterações no metabolismo do cobre que incluem o aumento de absorção intestinal do cobre, o depósito de cobre nos tecidos, a diminuição do cobre total do plasma, a diminuição acentuada de ceruloplasmina e a excreção urinária aumentada de cobre. [28] Os doentes fazem por vezes crises hemolíticas. A anemia hemolítica é devida a um “stress” oxidativo dos eritrócitos, como consequência da acumulação de cobre. O cobre viria para o plasma devido a uma destruição brusca de hepatócitos, causando assim, hemólise. [29, 30] Outra doença relacionada com o metabolismo do cobre é a Síndrome de Menkes. É uma doença do sistema nervoso central, progressiva e degenerativa. O defeito básico desta doença é uma absorção defeituosa do cobre [31, 32]. Os sintomas aparecem entre o nascimento e os três meses de idade. Além da degenerescência cerebral progressiva, por falta de mielinização, há convulsões epiléticas. [31] Existem também dilatações aneurismáticas, deformações ósseas e hipotermia. [33] Assim, é essencial realçar que no que respeita ao Homem, temos que considerar problemas relacionados com a ingestão, absorção e transporte de cobre no sangue pela ceruloplasmina e depósito nos tecidos. A sua excreção faz-se predominantemente pela vesicula biliar, para as fezes. Este facto justifica o seu aumento na circulação, em presença de obstruções biliares. O seu interesse fisiológico é comprovado pelas alterações patológicas que ocorrem em animais com dietas carentes em cobre, pois a deficiente síntese de hemoglobina causa anemias microcíticas, além de alterações musculares. A toxicidade crónica primária afeta o fígado porque é o local onde o cobre se acumula depois de entrar na circulação. Os sintomas nestes casos podem evoluir para coma, necrose hepática, colapso vascular e morte, daí a importância de conhecer bem os efeitos da toxicidade do cobre. Não esquecer também que existem doenças hereditárias que interferem com o metabolismo do cobre, como por exemplo, a doença de Wilson e a síndrome de Menkes. Há que notar também, a importância do cobre no metabolismo do tecido conjuntivo, pois as enzimas implicadas na síntese do colagénio e elastina contêm este metal. Umas das principais doenças provocadas pela toxicidade deste metal é o cancro, pois este resulta de uma série de acontecimentos moleculares que alteram as propriedades normais das células, sendo o que acontece quando as mesmas são atingidas por metais Mestrado em Medicina Legal 22 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. em valores elevados. Esta relação é extremamente importante e essencial para compreender a existência de carcinogénese devido à exposição do ser humano a metais como o cobre. [27] O cobre é então um metal essencial ao organismo humano, trazendo problemas quando está em défice e possíveis intoxicações que podem levar à carcinogénese, quando se encontra em concentrações elevadas. 5.1.2 Zinco (Zn) Encontrado na crosta terrestre, este metal brilhante pode-se combinar com outros elementos dando origem aos compostos de zinco. [34] Este metal é encontrado principalmente combinado a enxofre e oxigénio, sob a forma de sulfeto e óxido, associado a chumbo, cobre, prata e ferro. [35] O zinco e seus compostos têm muitos usos na indústria automobilística, na construção civil e na indústria de eletrodomésticos. É usado na fabricação de ligas resistentes à corrosão e na galvanização de produtos de ferro e aço. Os principais compostos de zinco são os óxidos (ZnO), utilizados nas indústrias de cerâmica, borracha e tintas, o sulfato de zinco (ZnSO4) com aplicação na indústria têxtil e no enriquecimento de solos pobres em zinco e, por fim, o cloreto de zinco usado principalmente para preservar madeiras. Outros compostos são utilizados na indústria farmacêutica para fabricação de bloqueadores solares, desodorizantes, preparações para tratamento de micoses, acne e champôs anticaspa. [34] A principal emissão natural de zinco é por erosão. Das fontes antropogénicas fazem parte a mineração, a produção de zinco, a produção de ferro e aço, a corrosão de estruturas galvanizadas, a combustão de carvão e outros combustíveis, a eliminação e incineração de resíduos e o uso de fertilizantes e agrotóxicos contendo zinco. O transporte e distribuição do zinco no ar atmosférico dependem do tamanho das partículas e propriedades dos compostos. O metal é removido por deposição seca e húmida. O nível de zinco no ar é relativamente baixo, exceto nas proximidades de fontes industriais, tais como processos de fundição. A concentração do metal no ar de áreas rurais varia de 10 a 100 ng/m3 e em áreas urbanas de 100 a 500 ng/m3. O teor no solo geralmente está em torno de 300 mg/kg de peso seco e no sedimento de até 100 mg/kg de peso seco. [34] A concentração de zinco em água superficial geralmente é menor que 10 μg/L, na água do mar está entre 0,002 e 0,1 μg/L e na água subterrânea de 10 a 40 μg/L. O teor de zinco na água de torneira pode ser elevado devido a dissolução do metal em acessórios e tubulações. Alimentos ricos em proteínas, como carnes e organismos marinhos, contêm Mestrado em Medicina Legal 29 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. As intoxicações por cobalto podem causar uma variedade de distúrbios de condução, repolarização e do ritmo cardíaco, causados por toxicidade direta. [72] 5.2 Metais não essenciais 5.2.1 Mercúrio (Hg) O mercúrio é relativamente incomum na crosta terrestre e a sua libertação ocorre por processos naturais, como a erosão e a atividade vulcânica e mineração. [73] As atividades antropogénicas são as principais fontes de contaminação do ambiente. Uma vez libertado, o mercúrio permanece no ambiente, onde assume diversas formas químicas. As emissões para o ar ocorrem principalmente na forma de mercúrio elementar, que é muito estável e pode permanecer na atmosfera por muito tempo, possibilitando assim o seu transporte a longas distâncias. [74] O mercúrio é o único metal no estado líquido à temperatura ambiente, está presente em diversas formas (metálico, orgânico, inorgânico) e pode encontrar-se em três estados de oxidação (0, +1, +2). Desta forma, tanto o Homem como os animais estão expostos a todas as formas de mercúrio através do ambiente. [75] É ainda utlizado em hospitais, sob a forma de termómetros e de medidores pressão arterial e comercialmente em baterias, luz fluorescente e interruptores. [76] Quando o mercúrio se combina com elementos como o cloro, enxofre ou oxigénio, obtêm-se os compostos de mercúrio inorgânico, também designados como sais de mercúrio. [75] Estes compostos são usados em alguns processos industriais e na produção de outras substâncias químicas. O mercúrio pode ser ainda usado como conservante de vacinas, em cosméticos e sabões clareadores. [74] Por outro lado, se um átomo de mercúrio se liga covalentemente a pelo menos um átomo de carbono, da origem a compostos de mercúrio orgânico (metilmercúrio, etilmercúrio, fenilmercúrio). Quanto ao mercúrio inorgânico, a exposição é ocupacional. No caso do mercúrio orgânico, a principal via de exposição humana é o consumo de peixes contaminados por metilmercúrio (MeHg), sendo este a forma mais tóxica deste metal. [75] A quantidade de metilmercúrio é a de maior interesse para a saúde humana já que é rapidamente e muito absorvida (cerca de 95%) no trato gastrointestinal, sendo distribuída no corpo e atravessando facilmente a barreira placentária e a hematoencefálica. [75] Mestrado em Medicina Legal 30 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Considerado não essencial, pois não é um componente normal dos tecidos de organismos vivos, a sua concentração é muito variável de um organismo para outro, a sua ausência não causa nenhuma anormalidade conhecida e não participa em nenhuma atividade indispensável ao pleno funcionamento orgânico. A sua presença é, por outro lado, considerada danosa aos fenómenos químicos que suportam a vida. [76] O mercúrio é considerado um dos metais mais perigosos no que diz respeito à contaminação ambiental e à saúde humana. [77] Este metal, apesar de conhecido como substância altamente tóxica, apresenta ampla aplicação nas áreas de garimpagem para extração de ouro e no sector industrial. E o mercúrio inorgânico depositado nos rios e mares como resultado de processos industriais ou mesmo como parte de seu ciclo natural, após a biotransformação em metilmercúrio, ingressa na cadeia alimentar atingindo o ser humano através da alimentação de peixes. [78] As aves e os mamíferos que se alimentam a base de peixes, estão mais expostos ao metilmercúrio do que qualquer outro animal no ecossistema aquático. [75] O mercúrio presente nas amálgamas utilizadas pelos dentistas, também pode ser uma fonte de contaminação. Neste caso, a exposição ao mercúrio deve-se à libertação de pequenas partículas da amálgama por processos vulgares como a corrosão, a mastigação e a fragmentação. Esse mercúrio vai ser então inalado como vapor de mercúrio ou deglutido após dissolução na saliva. [75] Trata-se, portanto, de uma questão ambiental e de saúde pública. [78] As mais importantes formas de contaminação pelo metal podem ser consideradas o contacto dérmico acidental com líquido ou sais empregues na manipulação de componentes eletrónicos, a inalação do vapor, por exemplo, em exposição ocupacional e a contaminação pela ingestão alimentar, destacadamente a dieta piscívora. [79] O mercúrio está essencialmente presente em alimentos provenientes de lagos, rios e mares, pois o mercúrio proveniente das indústrias do papel, madeira, materiais elétricos, fábricas de tintas, pesticidas agrícolas, instituições hospitalares e científicas, acaba de alguma maneira por chegar até essas águas. A água constitui um habitat para inúmeras espécies, sendo que muitas dessas espécies absorvem esse mercúrio. Algumas espécies são consumidas pelo ser humano ocorrendo, assim, a exposição do Homem por esta via, dado que o mercúrio é facilmente absorvido pelo nosso organismo. [75] O consumo de grandes quantidades de metilmercúrio durante semanas ou meses pode causar dano no sistema nervoso, em áreas sensoriais e de coordenação. Leva à existência de formigueiro nas extremidades e ao redor da boca, falta de coordenação e diminuição do campo visual. Crianças nascidas de mães contaminadas com metilmercúrio apresentaram anormalidades no desenvolvimento e paralisia cerebral. É Mestrado em Medicina Legal 31 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. importante realçar que os riscos por consumo de peixes e mariscos dependem da quantidade ingerida e dos níveis de mercúrio presentes nos organismos ingeridos. [74] A inalação de altas concentrações de vapor de mercúrio metálico pode causar rápido dano aos pulmões. Por outro lado, a inalação crónica de baixas concentrações dos vapores pode produzir distúrbios neurológicos, problemas de memória, erupções cutâneas e insuficiência renal. A ingestão de grandes quantidades de determinados compostos inorgânicos de mercúrio pode produzir irritação e corrosão no sistema digestivo. [74] A Organização Mundial de Saúde estima que na população em geral da Europa e dos Estados Unidos da América, a ingestão diária de mercúrio inorgânico e de cerca de 4 µg, enquanto a ingestão diária de todas as outras formas de mercúrio e de cerca de 6,6 µg. [75] A absorção do mercúrio dá-se principalmente por via pulmonar, através da inalação, apesar de residualmente também poder ocorrer por via digestiva e cutânea. A percentagem de retenção nos pulmões varia de 74% a 76%, existindo uma concentração ambiental de 100 mg/m3. Dos pulmões, o mercúrio é levado pelo sangue e distribui-se pelo organismo, acumulando-se nos rins, no sistema nervoso central, no fígado, na medula óssea, nas vias aéreas superiores, na parede intestinal, na pele, nas glândulas salivares, no coração, nos músculos e na placenta. [80] Figura 2 – Fontes de contaminação de mercúrio (Lee, R., et al., 2009) Mestrado em Medicina Legal 32 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Os sintomas e efeitos da contaminação por mercúrio são inúmeros e vão desde a simples perda de sensibilidade nas extremidades do corpo humano até a perda parcial da visão e total da audição. Por outro lado, constitui-se também como um elemento cancerígeno. O órgão mais vulnerável é o sistema nervoso central, mas o sistema renal e o sistema pulmonar também são suscetíveis à toxicidade. [75] Essa distribuição do metal no organismo pode, segundo vários estudos, gerar uma ampla variedade de efeitos tais como, doenças autoimunes, imunossupressão, anomalias cromossómicas, leucemia, cancro do fígado e do pulmão, infertilidade masculina, morte fetal, malformações congénitas, alterações no DNA, redução no peso do cérebro, retardamento do crescimento, na fala, no andar e no desenvolvimento intelectual, deficiência de concentração, insanidade, distúrbios visuais e cegueira, alucinações, tremores, fraqueza muscular, ataxia, paralisia, coma, depressão, dispneia, hipertensão, taquicardia, perda de audição, de memória e de sensibilidade, gastroenterite, pneumonia e morte. [80] Como foi dito anteriormente, uma das consequências da exposição ao mercúrio é o carcinoma renal. A urina é um bom indicador da acumulação deste metal no rim, especialmente em exposições crónicas ao vapor de mercúrio, pois a concentração urinária correlaciona-se melhor com a exposição ao mercúrio inorgânico. Como possíveis indicadores de nefrotoxicidade temos as enzimas ß-galactosidase e NAG (Nacetylß-Dglucosaminidase). [75] Com todas estas evidências resultantes de diferentes estudos efetuados e, ainda, investigações feitas pela mesma, a Agência Internacional de Pesquisa em Cancro (IARC) classifica os compostos de metilmercúrio como possíveis cancerígenos humanos. [74] 5.2.2 Chumbo (Pb) O chumbo é um metal cinza-azulado encontrado em pequenas quantidades na crosta terrestre, geralmente associado a minérios, principalmente aos que contêm zinco. [81] O chumbo raramente é encontrado no seu estado natural, mas sim, em combinações com outros elementos. [82] O sulfeto de chumbo é a fonte primária de chumbo mais importante e a principal fonte comercial. O chumbo pode ser utilizado na forma de metal, puro ou ligado a outros metais, ou como compostos químicos, principalmente na forma de óxidos. O chumbo metálico é utilizado em indústrias químicas e de construção, lâminas de proteção contra raios X, material de revestimento na indústria automóvel, revestimento de cabos e ainda está presente em várias ligas. Os óxidos de chumbo são usados em placas de baterias elétricas e acumuladores, vitrificados, esmaltes, vidros e componentes Mestrado em Medicina Legal 33 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. para borracha. Os sais de chumbo formam a base de tintas e pigmentos. Cerca de 40% do chumbo é usado como metal, 25% em ligas e 35% em compostos químicos. [81] Este metal funde a uma temperatura de 327 graus centígrados e evapora-se a temperaturas superiores a 500 graus centígrados, produzindo a contaminação do ar no ambiente de trabalho. [83] O chumbo é um dos metais mais antigos e muitas das primitivas aplicações têm persistido através dos séculos. [82] O chumbo foi um dos primeiros metais a ser utilizado pelo Homem pressupondo-se a sua utilização na Ásia em 4000 a.C. Por ser utilizado de forma tão intensiva e ao longo de tanto tempo, a história das intoxicações que provoca é extensa. [75] O chumbo é libertado no ambiente por atividade antropogénica, principalmente através de fábricas e atividades de construção. É encontrado na atmosfera na forma particulada e as partículas são eliminadas com relativa rapidez por deposição seca e húmida, porém, partículas pequenas podem ser transportadas a longas distâncias. [81] A concentração de chumbo no solo geralmente é baixa, porém torna-se mais elevada nas camadas superficiais devido à precipitação atmosférica. O chumbo pode estar presente na água de torneira como resultado da sua dissolução a partir de fontes naturais, principalmente por soldas, acessórios e conexões contendo chumbo. [81] A principal exposição ao chumbo resulta do consumo alimentar. A ingestão diária média de um adulto é de 0,1 a 2 mg. Verifica-se um elevado risco de intoxicação em crianças quando os valores sanguíneos deste metal são superiores a 10 μ/L. As crianças descendentes de trabalhadores que estão sujeitos a uma exposição ocupacional ao chumbo apresentam níveis sanguíneos de chumbo mais elevados do que as restantes crianças. [75] De qualquer maneira, a absorção de chumbo pela via digestiva depende principalmente de fatores relacionados com a alimentação, como o estado de jejum, a ingestão de proteínas e a presença de cálcio, ferro e fósforo. Uma deficiência destes nutrientes aumenta a absorção de chumbo. [75] O chumbo presente na água ou noutras bebidas é mais rapidamente absorvido do que aquele que se encontra presente nos alimentos. A absorção ocorre originalmente no duodeno por mecanismos ainda indefinidos, podendo porém, envolver o transporte ativo ou a difusão, tanto do chumbo ionizado como dos complexos inorgânicos ou orgânicos. Outras fontes de exposição ao chumbo são os cosméticos e remédios caseiros. O metal está presente também no tabaco em concentrações entre 2,5 e 12,2 μg/cigarro, das quais aproximadamente 2-6% podem ser inaladas pelo fumador. A quantidade do metal no cigarro depende da sua origem. [81] Mestrado em Medicina Legal 34 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. O chumbo é um elemento tóxico não essencial que se acumula no organismo. Na sua interação com a matéria viva, o chumbo apresenta tanto características comuns a outros metais pesados quanto algumas peculiaridades. Como esse metal afeta virtualmente todos os órgãos e sistemas do organismo, os mecanismos de toxicidade propostos envolvem processos bioquímicos fundamentais, que incluem a habilidade do chumbo de inibir ou imitar a ação do cálcio e de interagir com proteínas. Em níveis de exposição moderada (ambiental e ocupacional), um importante aspeto dos efeitos tóxicos do chumbo é a reversibilidade das mudanças bioquímicas e funcionais induzidas. [84] Mais de 80% do chumbo que entra diariamente no organismo é resultado da ingestão de alimentos, sujidade e poeiras contendo o metal. O chumbo pode afetar quase todos os órgãos, sendo o sistema nervoso central mais sensível, tanto em crianças como em adultos. O chumbo orgânico estava presente na gasolina e atualmente só constitui um risco em determinados contextos ocupacionais. Por sua vez, o chumbo inorgânico está presente em tintas, canos, munições, cerâmica e jóias, entre outros. O chumbo orgânico é mais tóxico do que o inorgânico por ser mais rapidamente absorvido. Contudo o chumbo inorgânico é o que se encontra mais disseminado no ambiente. [81] A maioria das intoxicações por chumbo é lenta e gradual e ocorre devido a sua exposição e acumulação. [75] Cerca de 90% do chumbo presente na corrente sanguínea circula acoplado aos glóbulos vermelhos. A deposição do chumbo nos eritrócitos e tecidos moles é o grande responsável pelos seus efeitos tóxicos. Ao longo da vida a acumulação de chumbo no organismo pode atingir valores compreendidos entre os 200 e os 500 mg, principalmente em trabalhadores que são vítimas de intoxicação ocupacional. A maioria desse chumbo vai-se acumular nos rins e no fígado. [75] A excreção dá-se por diversas vias, sendo de realçar a via renal e a gastrointestinal. Há estudos que apontam que 80% do chumbo ingerido é excretado, enquanto 15% é eliminado pelas fezes e pelo trato gastrointestinal. A excreção pela via digestiva ocorre tanto por secreção ativa, como por eliminação passiva através das glândulas salivares, pancreática e células parietais, pela descamação do epitélio intestinal e por excreção biliar. A excreção renal ocorre quase exclusivamente por filtração glomerular. As rotas menores de excreção são a eliminação pela pele, através do suor e da descamação, queda de cabelos, unhas e pelo leite materno, somando cerca de 5% do total da excreção. [75] Dos principais efeitos da exposição ao chumbo inorgânico fazem parte a fraqueza, irritabilidade, astenia, náusea, constipação com dor abdominal e anemia. Evidências sugerem que crianças são mais suscetíveis aos efeitos do chumbo do que os adultos. Mestrado em Medicina Legal 35 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Embora alguns sintomas clínicos da toxicidade sejam aparentes em concentrações de 70 μg/dL de chumbo no sangue, muitos distúrbios importantes ocorrem em concentrações mais baixas. Os compostos orgânicos de chumbo comportam-se como gases no trato respiratório e são mais absorvidos do que as partículas de chumbo inorgânico. [81] O chumbo é extraordinariamente prejudicial ao cérebro e ao sistema nervoso em geral. Afeta o sangue, rins, sistema digestivo e reprodutor, é agente causador de hipertensão e é também um agente teratogénico. A intoxicação aguda caracteriza-se pela sede intensa, sabor metálico na boca, inflamação gastrointestinal, vómitos e diarreias. [75] Nas crianças, este metal provoca atraso físico e mental, perda de concentração e diminuição da capacidade cognitiva. Nos adultos, os problemas nos rins são comuns e aumento da pressão arterial também se verifica. De todas as alterações toxicas produzidas pela intoxicação pelo chumbo, a encefalopatia é a mais importante e grave, tanto em adultos como nas crianças. Nos sintomas provenientes da encefalopatia provocada pelo chumbo incluem-se a letargia, vómitos, irritabilidade, perda de apetite, desenvolvimento do processo de ataxia e, consequentemente, coma e morte. [85] A Agência Internacional de Pesquisa em Cancro (IARC) classifica os compostos inorgânicos de chumbo como prováveis cancerígenos para o ser humano, com base em estudos com animais que apresentaram tumores renais quando expostos a altas concentrações desses compostos na dieta. [81] 5.2.3 Arsénio (As) O arsénio é um metal pesado que possui uma história fantástica. O seu uso terapêutico teve lugar há 400 a.C. havendo relatos de ter sido utilizado por Hipócrates e Aristóteles. Desde então, o arsénio tem vindo a ser objeto de muitos estudos, bem como de lendas e tradições. Foi o metal mais utilizado para envenenamentos na Idade Média, sendo que essa preferência manteve-se até ao início do século XX. Várias das suas características contribuíram para essa popularidade, pois o arsénio possui um aspeto inofensivo, insipidez ou sabor levemente adocicado, podendo ser facilmente misturado aos alimentos, é de fácil obtenção, evolução dos sintomas de intoxicação é traiçoeira podendo simular doença e, tinha também, presença nos líquidos de embalsamamento, pois uma vez que a vítima era embalsamada tornava-se impossível provar o envenenamento. [86] O arsénio é um semi-metal tóxico e carcinogénico, descoberto em 1250 a.C. pelo filósofo e cientista Alberto Magnus. [87] Mestrado em Medicina Legal 36 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. É um metalóide que ocorre naturalmente na crosta terrestre e está presente em mais de 200 minerais. Este elemento encontra-se em abundância na natureza, em solos, rochas, água, no ar e em organismos vivos, proveniente não só de origem natural, mas também de fontes antropogénicas, devido à sua utilização em medicina, na agricultura, na indústria e na atividade mineira. [87] O elemento é encontrado em várias formas químicas e pode sofrer transformação através da ação de microrganismos, por mudanças nas condições geoquímicas ou por outros processos que ocorrem no meio ambiente. [88] Este metal é obtido como subproduto do tratamento de minérios de cobre, chumbo, cobalto e ouro. O arsénio metálico é utilizado na produção de ligas não-ferrosas e outros compostos para fabricação de semicondutores, incluindo diodos de emissão de luz, lasers, circuitos integrados e células solares. O ácido arsénico e o trióxido de arsénio são usados como descolorante, clareador e dispersante de bolhas de ar na produção de garrafas de vidro e outras vidrarias. [89] O arsénio é um metal pesado, que pode ser encontrado em inseticidas, herbicidas, rodenticidas, medicamentos e promotores de crescimento. Em pequenas doses funciona como tónico e produtor de energia, devido a sua ação vasodilatadora. [90] É importante diferenciar as duas classes de compostos de arsénio, pois os inorgânicos são mais tóxicos que os orgânicos. A maioria dos compostos inorgânicos ou orgânicos de arsénio é um pó branco e não possuem odor ou sabor especial. Desta forma, não é possível saber se existe arsénio na comida, na água ou no ar. [92] O arsénio é libertado para o ambiente por fontes naturais (poeiras e vulcões) e antropogénicas, como mineração de metais não ferrosos, combustão de carvão e madeira e, também, incineração de lixo. [89] Encontra-se este metalóide em quantidades variáveis na água, solo e vegetais. Pode ser concentrado por organismos marinhos e depositado em volumes apreciáveis em rochas sedimentares ou ainda libertado como gás volátil (AsH3 – arsina) sob a influência de fungos ou agentes redutores presentes em águas que contenham arsénio. [86] O transporte e distribuição do arsénio na água dependem da sua forma química e de interações com outros materiais presentes no meio. [89] O arsénio presente no solo forma complexos insolúveis com óxidos de ferro, alumínio e magnésio e, nesta forma, o metal apresenta pouca mobilidade. No entanto, o arsénio pode ser libertado da fase sólida sob condições redutoras, resultando em formas de arsénio com mobilidade, as quais podem lixiviar para a água subterrânea ou escoar para águas superficiais. [89] A exposição não ocupacional ao arsénio ocorre principalmente por ingestão de alimentos e água. A exposição ambiental por via inalatória é considerada mínima. O arsénio está presente em quantidades-traço em todos os alimentos e as concentrações mais elevadas Mestrado em Medicina Legal 37 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. geralmente são encontradas nos frutos do mar, carnes e grãos, com teores mais baixos em derivados do leite, vegetais e frutas. O arsénio não é um elemento essencial ao ser humano. [89] Nos alimentos, o limite considerado tolerável para o consumo de arsénio é de, aproximadamente, 1 μg g-1. Para seres humanos, o envenenamento por arsénio inorgânico pode ser letal, se estes forem submetidos a grandes doses orais, principalmente, acima de 60 mg de arsénio por kg de massa corporal, através da comida ou bebida. [88] Uma possível explicação do efeito tóxico do arsénio pode ser dada pelo seguinte mecanismo, o elemento promove a inibição de várias enzimas mitocondriais e desativação da fosforilação oxidativa, o que causa prejuízos na respiração celular. Grande parte da toxicidade do arsénio resulta da sua capacidade de interagir com os grupos sulfidrilas das proteínas e enzimas, e também da capacidade de substituir o fósforo em várias reações. [91] Os efeitos na saúde humana podem ser agudos, subagudos (reversíveis) e crónicos, com repercussões a nível local ou sistémico. [87] Os sinais e sintomas clínicos iniciais da intoxicação aguda são, a dor abdominal, vómito, diarreia, vermelhidão da pele, dor muscular e fraqueza. Esses efeitos são frequentemente seguidos por dormência e formigueiro nas extremidades, cãibras e pápula eritematosa. Estudos relatam lesões dérmicas, como hiper e hipopigmentação, neuropatia periférica, cancro de pele, bexiga e pulmão, e doença vascular periférica em populações que consumiram água contaminada com arsénio por longos anos. [89] A exposição crónica ao arsénio por ingestão de água potável está relacionada com aumento do risco de cancro da pele, pulmão, bexiga e rins, bem como outras alterações dérmicas. A Agência Internacional de Pesquisa em Cancro (IARC) classifica o arsénio e compostos de arsénio inorgânico como cancerígenos para o ser humano. [89] 5.2.4 Cádmio (Cd) O cádmio foi descoberto em 1817 e rapidamente passou a ser um metal importantíssimo ao nível industrial, nomeadamente na produção de baterias, tintas e plásticos. [75] Este metal é encontrado na natureza associado a sulfitos de minérios de zinco, cobre e chumbo. [93] As fontes naturais de cádmio na atmosfera são a atividade vulcânica, a erosão de rochas sedimentares e fosfáticas e os incêndios florestais. As fontes antropogénicas incluem as Mestrado em Medicina Legal 38 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. atividades de mineração, produção, consumo e disposição de produtos que utilizam cádmio e as fontes consideradas não indicadas onde o cádmio é constituinte natural do material que está sendo processado ou consumido, como acontece nos metais nãoferrosos, ligas de zinco, chumbo e cobre, emissões de indústrias de ferro e aço, combustíveis fósseis (carvão, óleo, gás, turfa e madeira), cimento e fertilizantes fosfatados. [80] A água potável pode ser contaminada por cádmio devido a presença do metal como impureza no zinco de tubulações galvanizadas, soldas e acessórios metálicos. [93] O cádmio adsorvido a argila ou material orgânico pode entrar na cadeia alimentar. O pH é fator determinante para a disponibilidade do metal em solos e sedimentos, assim, quanto maior a acidez maior a disponibilidade. O cádmio sofre uma bioacumulação em plantas aquáticas, invertebrados, peixes e mamíferos. Concentrações elevadas, de 2 a 30 mg/kg de cádmio por peso húmido, são encontradas em moluscos e crustáceos. O alimento é a principal fonte de exposição ao cádmio para a população geral e não fumadores. As carnes, peixes, ovos e lacticínios contêm pouco cádmio, porém os órgãos internos, especialmente fígado e rins, podem conter concentrações mais elevadas. Normalmente, os produtos vegetais contêm mais cádmio que os produtos de origem animal. O hábito de fumar aumenta a exposição ao cádmio já que as folhas de tabaco acumulam naturalmente altas quantidades do metal. [93] Existem estudos que indicam que um indivíduo que fume 20 cigarros por dia faz uma inalação diária de 4 μg de cádmio. Cada cigarro contém 0,8 a 2 μg de cádmio sendo aproximadamente 25% a 45% absorvido por inalação aquando do seu consumo. Tal como já foi referido, a exposição ao cádmio ocorre essencialmente através dos alimentos, em particular nas ostras, mariscos e plantas podendo atingir valores entre os 100 e os 1000 μg/kg. A carne, o peixe e os frutos podem conter entre 1 a 50 μg/kg, enquanto as sementes entre 10 a 150 μg/kg de cádmio. [75] O cádmio é um metal pesado que mesmo sob baixas concentrações é tóxico. Níveis tóxicos deste elemento podem levar à desnaturação de proteínas e ao stress oxidativo, resultando em danos nas membranas, redução na atividade enzimática e ainda outras mudanças metabólicas. [94] A Agência Internacional de Pesquisa em Cancro (IARC) classifica o cádmio como cancerígeno para o ser humano. [93] Este metal entra no organismo essencialmente por duas vias, a inalatória e a digestiva. A via inalatória ocorre essencialmente em ambiente industrial e ao consumo de tabaco. A quantidade de cádmio absorvido por essa via depende do tamanho, da forma química e da solubilidade das partículas retidas, da quantidade do metal depositada e do mecanismo de depuração. [75] Mestrado em Medicina Legal 45 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. acumular de alterações genéticas. Essas alterações genéticas são conhecidas como mutações e podem ocorrer por ação de agentes ambientais como substâncias químicas, radiação ou vírus. [99] O cancro resulta de uma série de acontecimentos moleculares que alteram fundamentalmente as propriedades normais das células. Em células cancerosas, os sistemas normais de controlo que impedem o crescimento excessivo de células e a invasão de outros tecidos estão desativados. Estas células alteradas dividem-se e crescem na presença de sinais que normalmente inibem o crescimento de células e, portanto, eles não precisam de sinais especiais para induzir o crescimento e divisão celular. Como essas células crescem, elas desenvolvem novas características, incluindo mudanças na estrutura, diminuição da adesão celular e produção de novas enzimas. Estas alterações hereditárias fazem com que a célula e sua descendência se divida e cresça, mesmo na presença de células normais, que normalmente inibem o crescimento de células vizinhas. Estas alterações permitem que as células cancerosas se espalhem e que invadam outros tecidos. As anormalidades nas células cancerosas geralmente resultam de mutações nos genes que codificam proteínas que, por sua vez, regulam a divisão celular. Ao longo do tempo, o número de genes mutados aumenta, e isso acontece muitas vezes porque como os genes que produzem as proteínas que normalmente reparam danos no DNA são mutantes, ou seja, não funcionam normalmente. Consequentemente, as mutações começam a aumentar na célula, causando outras anormalidades que afetam a própria célula e as células filhas. Algumas destas células mutantes morrem, mas outras alterações podem dar à célula anormal uma vantagem seletiva que permite multiplicar muito mais rapidamente do que as células normais. Este crescimento acentuado descreve a maioria das células cancerosas, que adquiriram funções que se encontram reprimidas nas células normais e saudáveis. Enquanto essas células permanecem no seu local original são consideradas benignas, caso as mesmas se tornem invasivas, são consideradas malignas. [99] Relativamente às células benignas e/ou pré-malignas, estas possuem diferentes tipos de alterações, tais como, a Hiperplasia, que corresponde ao aumento do número de células, que se dividem mais rapidamente do que o habitual, no tecido de uma área específica, a Metaplasia que está presente quando ocorre uma substituição de um tipo de célula por outra de localização diferente e, por último, a Displasia, correspondente ao desenvolvimento anormal de um tecido, devido ao crescimento de células alteradas. Posto isto, se deixarmos desenvolver esta situação sem qualquer tratamento, alguns casos de displasia podem evoluir para cancro. [35] Mestrado em Medicina Legal 46 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Figura 4 – Etapas de desenvolvimento de um tumor (Portal Português de Oncologia – disponível em: http://www.pop.eu.com/portal/publico-geral/o-cancro2.html) As células cancerosas em tumores malignos podem muitas vezes resultar em metástases e nesse momento, estamos perante o envio de células cancerosas para locais distantes no corpo, onde podem formar novos tumores. A invasão e metástase são processos relacionados com os tumores malignos e possuem diferentes etapas. Estudos revelaram que embora milhões de células do tumor primário sejam lançadas diariamente na circulação, somente algumas metástases são produzidas. Isto é explicado pelo facto de células de um mesmo tumor serem heterogéneas e apenas algumas terem potencial de formarem metástases. [99] Para que uma célula neoplásica obtenha sucesso na metastização ela deve inicialmente destacar-se do tumor primário, invadir e migrar nos tecidos adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente circulatória, aderir e atravessar os capilares sanguíneos e sobreviver num tecido estranho ao da sua origem. Cada uma destas etapas requer habilidades especiais, fazendo com que o processo de metástase seja seletivo. Vários são os agentes carcinogénicos que promovem alterações no DNA transformando as células em malignas. Eles dividem-se em três categorias, os carcinogénicos químicos, a energia radiante e os vírus oncogénicos. Já a carcinogénese é dividida em duas fases, a iniciação e a promoção. Na iniciação, as células são expostas a agentes cancerígenos que promovem alterações permanentes no DNA (mutação) e na promoção ocorre a proliferação das células transformadas. [100] Mestrado em Medicina Legal 47 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Na carcinogénese química, uma grande quantidade de substâncias químicas apresentam potencial carcinogénico. Algumas não necessitam de transformação química para promover carcinogénese e são chamadas de agentes carcinogénicos de ação direta. Outras requerem conversão metabólica in vivo para que os produtos finais sejam capazes de transformar as células, sendo neste caso conhecidas como agentes carcinogénicos de ação indireta ou pró-carcinogénicos. [101] Relativamente aos agentes carcinogénicos provocados pela radiação, sendo esta na forma de raios ultravioleta da luz solar, radiações eletromagnéticas (raios x, raios gama) e radiações particuladas (partículas alfa, beta, protão e neutrão), podem provocar alterações celulares e desenvolvimento de cancro. Os raios ultravioleta estão relacionados com o aumento da incidência de carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular e melanoma de pele. As radiações ionizantes de origem médica (radioterapia), ocupacional (mineiros de elementos radioativos) e a bomba atómica (Hiroshima e Nagasaki) estão associados a uma grande variedade de tumores malignos. [99] Apenas um pequeno número de cerca de 35.000 genes no genoma humano tem sido associada com o cancro. Alterações no mesmo gene estão muitas vezes associadas a diferentes tipos de cancro. Os genes que possuem um mau funcionamento podem ser genericamente classificados em três grupos. O primeiro grupo é chamado proto-oncogenes, do qual fazem parte os genes que produzem produtos proteicos, que normalmente aumentam a divisão celular ou inibem a morte celular normal. As formas mutadas destes genes são chamadas oncogenes. O segundo grupo, tem o nome de supressores de tumor e produz proteínas que normalmente impedem a divisão celular ou causam a morte celular. O terceiro grupo contém os genes de reparo de DNA, que ajudam a prevenir mutações que levam ao cancro. Desta forma, podemos dizer que o crescimento celular é mantido e controlado por regulação dos proto-oncogenes que aceleram o crescimento e os genes supressores de tumor, que promovem o lento crescimento celular. As mutações que produzem oncogenes aceleram o crescimento, enquanto aqueles que afetam os supressores tumorais impedem a inibição normal de crescimento. Em ambos os casos, o crescimento celular é descontrolado. [101] Mestrado em Medicina Legal 48 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. 8. Rim O rim é um dos órgãos mais bem-diferenciados do corpo. Funções endócrinas, regulação da pressão arterial e da hemodinâmica intraglomerular, transportes de solutos e água, equilíbrio ácido-básico e eliminação dos metabolitos dos nutrientes ou dos fármacos são processos realizados por mecanismos complexos da função renal. O desenvolvimento do rim tem origem no mesoderma intermediário, sob o controle ordenado ou sequencial de um crescente número de genes. A transcrição desses genes é dirigida por estímulos morfogénicos que incitam os botões uretéricos a penetrarem no blastema metanéfrico, onde induzem as células mesenquimais primárias a formar os primórdios dos nefrónios. Os botões uretéricos derivam dos ductos néfricos posteriores e transformam-se nos ductos coletores que, por fim, afunilam para formar a pelve renal e o ureter. O mesênquima induzido passa por transições mesenquimal-epiteliais para formar os corpúsculos em forma de vírgula situados na extremidade proximal de cada botão uretérico, resultando na formação dos nefrónios em S que se ligam às células endoteliais penetrantes derivadas dos angioblastos germinativos. Os botões uretéricos ramificam-se, e cada ramo produz um novo grupo de nefrónios, sendo que o número de ramificações determina a quantidade total de nefrónios de cada rim. [101] Os glomérulos evoluíram como filtros capilares complexos com endotélio fenestrado. Em torno de cada capilar, há uma membrana basal coberta por podócitos epiteliais, que se fixam por processos pseudopodais especiais e compartilham uma membrana com poro ou fenda entre as células adjacentes. Esses capilares glomerulares encontram-se numa matriz mesangial coberta pelos epitélios tubulares parietal e proximal que formam a cápsula de Bowman. As células mesangiais provêm de uma linhagem embrionária compatível semelhante à das células arteriolares ou justaglomerulares e possuem fibras contrácteis de actina-miosina. Estas células estabelecem contacto com as alças capilares dos glomérulos, e a sua matriz permite manter uma conformação condensada. O interstício renal fica situado entre os nefrónios, cuja região forma o espaço funcional que circunda os glomérulos e os seus túbulos a jusante, onde se localizam células residentes e circulantes, como os fibroblastos, células dendríticas, alguns linfócitos e macrófagos repletos de lipídios. Os capilares corticais e medulares, que retiram solutos e água depois da recuperação tubular do filtrado glomerular, também fazem parte da trama intersticial, assim como uma teia de tecido conjuntivo que sustenta a arquitectura típica dos rins com os seus túbulos dobrados. As relações precisas entre essas estruturas determinam a fisiologia singular do rim. Mestrado em Medicina Legal 49 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Cada nefrónio sofre uma subdivisão durante o desenvolvimento embrionário, em túbulo proximal, ramos descendente e ascendente da alça de Henle, túbulo distal e ducto coletor. Esses segmentos tubulares clássicos possuem subsegmentos identificados por seus epitélios altamente diferenciados que atendem às funções fisiológicas regionais. Todos os nefrónios possuem os mesmos componentes estruturais, porém existem dois tipos cujas estruturas dependem da sua localização no rim. A maioria dos nefrónios é cortical com os seus glomérulos localizados nas regiões intermediária ou externa do córtex e com as alças de Henle curtas e, em menor número, existem os nefrónios justamedulares, que possuem os seus glomérulos situados no limite entre o córtex e a camada externa da medula e têm as alças de Henle longas. Existem diferenças cruciais também na irrigação sanguínea desses nefrónios, pois os capilares peritubulares que circundam os néfrons corticais são compartilhados com nefrónios adjacentes e, por outro lado, os nefrónios justamedulares utilizam capilares distintos conhecidos como vasa reta. Os nefrónios corticais são responsáveis pela maior parte da filtração glomerular, por serem mais numerosos e suas arteríolas aferentes mais calibrosas que as eferentes, sendo que os nefrónios justamedulares com alças de Henle mais longas geram um gradiente hiperosmolar que possibilita a formação de urina concentrada. [101] O fluxo sanguíneo renal drena cerca de 20% do débito cardíaco ou 1,000 mL/min. O sangue chega a cada nefrónio por meio da arteríola aferente que se afila até formar um capilar glomerular, onde grandes quantidades de líquidos e solutos são filtrados como líquido tubular. As extremidades distais dos capilares glomerulares juntam-se para formar a arteríola eferente, que leva ao primeiro segmento de uma rede capilar secundária ao redor dos túbulos corticais. Desse modo, o nefrónio cortical possui dois sistemas capilares dispostos em série e separados pela arteríola eferente, que regula a pressão hidrostática destes dois leitos capilares. Os capilares peritubulares drenam para pequenos ramos venosos, que se reúnem para formar veias mais calibrosas e finalmente emergir como veia renal. O gradiente da pressão hidrostática através da parede do capilar glomerular é a principal força motriz da filtração glomerular. A pressão oncótica no lúmen capilar é determinada pela concentração das proteínas plasmáticas não-filtradas, supera parcialmente o gradiente de pressão hidrostática e impede a filtração. Cerca de 20% do fluxo plasmático renal são filtrados para dentro do espaço de Bowman, e a razão entre a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal determina a fração de filtração. Vários fatores predominantemente hemodinâmicos contribuem para a regulação da filtração em condições fisiológicas. Embora a filtração glomerular seja afetada pela pressão da artéria renal, esta relação não é linear ao longo da faixa das pressões arteriais fisiológicas. O reflexo miogénico é a Mestrado em Medicina Legal 50 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. primeira linha de defesa contra as oscilações do fluxo sanguíneo renal. As alterações súbitas da pressão de perfusão renal provocam constrição ou dilatação reflexa da arteríola aferente em resposta a aumento ou redução da pressão, respetivamente. Essa reação ajuda a proteger o capilar glomerular das elevações repentinas da pressão sistólica. Os túbulos renais são formados por epitélios altamente diferenciados, cujas morfologias e funções variam acentuadamente ao longo do nefrónio. As células que revestem os diferentes segmentos tubulares formam monocamadas que se conectam por uma região especializada das membranas laterais adjacentes, conhecida como junção íntima. As junções íntimas formam uma barreira oclusiva que separa a luz do túbulo dos espaços intersticiais que o circundam. Essas junções especializadas também dividem a membrana celular em regiões bem definidas, como por exemplo, a membrana apical fica voltada para o lúmen tubular, enquanto, a membrana basolateral, fica voltada para o interstício. Essa separação física das membranas permite que as células disponham proteínas e lipídios da membrana em posições assimétricas nas diferentes regiões. A disposição assimétrica das proteínas da membrana, especialmente das proteínas que efetuam os processos de transporte, assegura a estrutura necessária ao movimento direcionado dos líquidos e solutos pelo nefrónio. [102] Figura 5 - Sistema Renal (Ljungberg, B. et al., 2009) Mestrado em Medicina Legal 51 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. 8.1 Nefrotoxicidade A nefrotoxicidade surge como resultado do efeito tóxico de algumas substâncias sobre os rins. A nefrotoxicidade é um dos problemas renais mais comuns e ocorre quando o corpo é exposto a uma droga ou toxina que causa danos ao órgão referido. Quando o dano renal ocorre, o corpo é incapaz de remover do excesso de urina e de resíduos. O estado de nefrotoxicidade pode ser temporário devido uma elevação temporária de valores laboratoriais de ureia e/ou creatinina. Se esses níveis estão elevados, pode ser devido a uma condição temporária, como a desidratação ou desenvolvimento de uma insuficiência renal. A nefrotoxicidade pode ser causada também pelos produtos de contraste. Estes produtos são compostos à base de iodo e são utilizados para angiografia, urografia ou tomografia computadorizada. Esses compostos absorvem radiação e não deveriam interagir com o organismo. Porém, na prática clínica, tem sido constatado que os agentes de contraste não são totalmente inertes e mostram um certo grau de interação e, apesar de serem usualmente seguros, o seu uso não é livre de efeitos colaterais incluindo reações de hipersensibilidade sistémica, reações adversas cardíacas (hipertensão, taquicardia, arritmia), efeitos vasculares (agregação plaquetária, vasoconstrição, trombose) e efeitos adversos renais. [102] O rim, como responsável pela maior parte da excreção de substâncias, é alvo de componentes tóxicos, incluindo os produtos de contraste. A nefropatia induzida pelos produtos de contraste pode ser definida de várias maneiras. As mais comuns são aumentos absolutos nas concentrações séricas de creatinina (de 0,5 a 1mg/mL) ou aumentos proporcionais de creatinina de 25% a 50%. Normalmente, esse aumento ocorre de 48 a 72 horas após a administração do radiocontraste e a situação é normalizada de 7 a 10 dias. Entretanto, a insuficiência renal aguda pode-se desenvolver e durar até 4 semanas. O principal fator de risco para o desenvolvimento da nefropatia induzida pelos produtos de contraste é a insuficiência renal pré-existente, sendo que quanto menor a taxa basal de filtração glomerular, mais alta a incidência da nefropatia. A existência de problemas cardíacos também predispõe o paciente ao desenvolvimento da nefropatia e a desidratação secundária à terapia diurética em associação com a vasoconstrição renal que ocorre nesses pacientes pode desempenhar papel fundamental nesse processo. [102] A diabetes aumenta o risco de desenvolvimento da nefropatia induzida pelos agentes de contraste quando associada a insuficiência renal, ou seja, pacientes diabéticos correm risco de apresentar nefropatia após procedimentos clínicos com radiocontraste igual a Mestrado em Medicina Legal 52 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. pacientes não-diabéticos, exceto quando a diabetes é acompanhada de insuficiência renal, que significa um risco maior que o dos pacientes que apresentam apenas insuficiência renal. Além disso, os pacientes diabéticos afetados pela nefropatia induzida por contraste desenvolvem oligúria e precisam de diálise com maior frequência. A desidratação também é considerada um importante fator de risco para o desenvolvimento da nefropatia após uso de radiocontraste. 8.2 Lesão renal A dimensão rim e a quantidade de nefrónios formados no final do desenvolvimento embrionário dependem da frequência com que os botões uretéricos se ramificam durante a morfogénese. Os seres humanos têm entre 225.000 e 900.000 nefrónios em cada rim, sendo que estes números dependem de se a ramificação dos botões uretéricos chega ao fim ou é interrompida prematuramente depois de um ou dois ciclos. Embora o mecanismo sinalizador que regula o número de ciclos seja desconhecido, tais etapas finais da ramificação provavelmente determinam a capacidade de adaptação do rim às demandas fisiológicas impostas pela pressão arterial e pelas dimensões corporais, aos diversos tipos de stress ambiental ou à inflamação indesejável que leva à insuficiência renal crónica. Uma das regras gerais mais intrigantes, estabelecidas pelos estudos sobre insuficiência renal crónica, é que os nefrónios remanescentes hiperfuncionam para compensar a perda dos nefrónios devido à existência de uma doença primária. Essa compensação depende de alterações adaptativas conseguidas pela hipertrofia renal, algumas adaptações fisiológicas à perda dos nefrónios que também acarretam consequências clinicas inesperadas, e por fim, certas adaptações que aceleram a deterioração dos nefrónios remanescentes. Estes conceitos importantes, relativos à insuficiência renal crónica, constituem os fundamentos necessários ao entendimento da fisiopatologia comum que leva à uremia. Quando a população inicial de nefrónios é reduzida por um evento primário, como por exemplo, uma nefrectomia unilateral, o rim restante adapta-se, hipertrofiando e aumentando a sua taxa de filtração glomerular. O rim remanescente cresce por hipertrofia renal compensatória com pouquíssima proliferação celular. Esse evento singular acompanha-se do crescimento de cada célula ao longo do nefrónio, acomodado pela elasticidade ou ampliação dos espaços intersticiais e da cápsula renal. A hiperfiltração durante a gravidez, ou nos seres humanos nascidos com apenas um rim ou que perderam um dos rins depois de traumatismo ou transplante, geralmente não causa consequências deletérias. [102] Mestrado em Medicina Legal 53 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. 8.3 Insuficiência Renal Aguda A insuficiência renal aguda caracteriza-se pelo rápido declínio da taxa de filtração glomerular em algumas horas ou dias. Conforme a definição exata utilizada, a insuficiência renal aguda ocorre como complicação de cerca de 5 a 7% dos internamentos hospitalares e de até 30% das admissões em unidades de terapia intensiva. As manifestações clínicas mais comuns consistem em retenção das escórias metabólicas nitrogenadas, oligúria, bem como distúrbios eletrolíticos e ácido-básicos. Em geral, a insuficiência renal aguda é assintomática, sendo diagnosticada quando a monitoração bioquímica dos pacientes hospitalizados demonstra elevações recentes das concentrações de ureia e creatinina sérica. Com finalidades diagnósticas e terapêuticas, as causas da insuficiência renal aguda são geralmente classificadas em três grupos principais, as doenças que causam hipoperfusão renal e comprometem a função renal sem lesão parenquimatosa bem-definida (55% dos casos), as doenças que afetam diretamente o parênquima renal (cerca de 40%) e, por fim, as doenças associadas à obstrução do trato urinário (cerca de 5%). A insuficiência renal aguda é normalmente considerada reversível, embora a recuperação das concentrações séricas basais de creatinina depois da lesão renal possa não ser suficientemente sensível para detetar danos irreversíveis clinicamente significativos que, por fim, podem contribuir para o desenvolvimento da doença renal crónica. A insuficiência renal aguda esta associada a morbidade e mortalidade (na faixa de 30 a 60%) intra-hospitalares significativas, dependendo da condição clínica e existência ou inexistência de falência de outros órgãos não renais. [102] 8.4 Doença Renal Crónica O termo doença renal crónica engloba um espectro de processos fisiopatológicos diferentes associados à função renal anormal e ao declínio progressivo da taxa de filtração glomerular. O termo insuficiência renal crónica refere-se ao processo de redução irreversível, significativa e contínua da quantidade de nefrónios. O termo doença renal terminal refere-se a um estágio da doença renal crónica no qual a acumulação de toxinas, líquido e eletrólitos normalmente excretados pelos rins leva à síndrome urémica, a qual provoca a morte, a menos que as toxinas sejam eliminadas pelo tratamento de substituição renal por diálise ou transplante de rim. [102] Mestrado em Medicina Legal 54 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. 8.5 Carcinoma Renal Carcinoma de células renais representa 2-3% de todos os cancros, ocorrendo com uma maior incidência nos países ocidentais. Sendo que o carcinoma de células renais, corresponde a 90-95% das neoplasias malignas que se originam no rim. [102] Durante as últimas duas décadas, foi demonstrado um aumento anual de cerca de 2% da sua incidência praticamente em todo mundo, sendo que na Dinamarca e na Suécia tem sido observada uma diminuição contínua. [103] O uso de técnicas de imagem tais como a ecografia e a tomografia axial computorizada (TAC) conduziu ao aumento da deteção desta doença. [104] A existência deste cancro é mais proeminente nos homens do que nas mulheres, sendo que o pico de incidência ocorre entre os 60 e 70 anos de idade. Os fatores etiológicos relacionados com o aparecimento deste tipo de cancro incluem fatores de estilo de vida, como tabagismo, obesidade e hipertensão. Apesar disto, temos também que ter em conta o lado hereditário, pois ter um parente de primeiro grau com cancro renal é, também, considerada a possibilidade de um aumento do risco de carcinoma das células renais. [103] Todos estes fatores, podem ajudar a aumentar o estado de alerta relativamente ao aparecimento deste tipo de cancro, mas os fatores de risco não nos dizem tudo. Apresentar um ou mais fatores de risco, não significa necessariamente que esta doença apareça, pois algumas pessoas não estão expostas a nenhum destes fatores de risco apresentados anteriormente e são possuidoras deste tumor maligno que se desenvolve a partir das células renais. [105] Alguns dos principais sinais e sintomas de alerta do cancro de rim incluem um nódulo ou massa na região dos rins ou do abdómen, sangue na urina, a dor lombar, fadiga, febre recorrente, perda de apetite, perda de peso e obstrução intestinal. [106] Como os rins se encontram numa região pouco aparente do abdómen, os sintomas demoram a surgir na fase inicial da doença, sendo que o seu desenvolvimento também é lento. Grande parte dos tumores renais, de 40% a 60%, são descobertos incidentalmente através de exames solicitados para analisar outros problemas, como por exemplo, dor nas costas e na região abdominal. Ao realizar o diagnóstico, cerca de um terço dos pacientes já apresentam metástases que afetam órgãos à distância como pulmões, ossos, fígado e outros. Mais precisamente, relativamente aos tumores renais, cerca de 54% estão ligados ao rim, 20% apresentam um avanço localizado e 25% apresentam metástases da doença. [107] No caso do cancro renal, o tamanho dos tumores é um fator de risco de gravidade da doença, logo, quanto mais cedo for diagnosticada a presença do cancro, maior é a possibilidade de curar o paciente. Os tumores com tamanhos menores que 3 ou 4 Mestrado em Medicina Legal 61 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. IMAGEM 2 Figura 2A. Imagem de eletrões secundários de tecido adjacente (controlo) retirado de uma das amostras estudadas. Imagem com ampliação de 4000x. Figura 2B. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido adjacente (controlo) retirado de uma das amostras estudadas. Imagem com ampliação de 4000x. Mestrado em Medicina Legal 62 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Figura 2C. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido adjacente (controlo) retirado de uma das amostras estudadas, com indicação da zona (Z1) correspondente à composição química obtida no espectro. Imagem com ampliação de 4000x. Figura 2D. Espectro XRM que mostra a ausência de metais de transição e a presença de elementos normais do tecido celular, como o C, N, O, Na, Ca e S, na análise química das zonas do tecido adjacente (controlo), assinaladas (Z1) na figura 2C. Mestrado em Medicina Legal 63 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. IMAGEM 3 Figura 3A. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas. Imagem com uma escala de 100µm. Figura 3B. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas, com indicação da zona (Spectrum 1) correspondente à composição química obtida no espectro. Imagem com uma escala de 10µm. Mestrado em Medicina Legal 64 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Figura 3C. Espectro XRM que evidencia a presença de metais na análise química das zonas do tecido tumoral assinaladas (Spectrum 1) na Figura 3B. Mestrado em Medicina Legal 65 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. IMAGEM 4 Figura 4A. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas. Imagem com uma escala de 10µm. Figura 4B. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas com indicação da zona (Spectrum 1) correspondente à composição química obtida no espectro. Imagem com uma escala de 10µm. Mestrado em Medicina Legal 66 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Figura 4C. Espectro XRM que evidencia a presença de zinco na análise química das zonas dos tecido tumoral assinaladas (Spectrum 1) na Figura 4B. Mestrado em Medicina Legal 67 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. IMAGEM 5 Figura 5A. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas. Imagem com uma escala de 10µm. Figura 5B. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas com indicação da zona (Spectrum 3) correspondente à composição química obtida no espectro. Imagem com uma escala de 10µm. Mestrado em Medicina Legal 68 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Figura 5C. Espectro XRM que evidencia a presença de zinco na análise química das zonas dos tecido tumoral assinaladas (Spectrum 3) na Figura 5B. Mestrado em Medicina Legal 69 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. IMAGEM 6 Figura 6A. Imagem de eletrões secundários de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas. Imagem com ampliação de 4000x. Figura 6B. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas. Imagem com ampliação de 4000x. Mestrado em Medicina Legal 70 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. Figura 6C. Imagem de eletrões retrodifundidos de tecido tumoral retirado de uma das amostras estudadas com indicação da zona (Z4) correspondente à composição química obtida no espectro. Imagem com ampliação de 4000x. Figura 6D. Espectro XRM que evidencia a presença de cobre e zinco na análise química das zonas dos tecido tumoral assinaladas (Z4) na Figura 6C. Mestrado em Medicina Legal 77 Mariana Filipe de Figueiredo Rocha Semedo. 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