Tratamento do Carcinoma Papilar da Tiróide

Tratamento do Carcinoma Papilar da 2011/2012 André Filipe Ferrador Pimenta Tratamento do Carcinoma Papilar da Tiróide março, 2012 Trabalho organizado de acordo com as normas da revista Tratamento do Carcinoma Papilar da André Filipe Ferrador Pimenta Mestrado Integrado em Medicina Área: Cirurgia Geral Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professor Doutor António Taveira Gomes Trabalho organizado de acordo com as normas da revista : Tratamento do Carcinoma Papilar da Tiróide Arquivos de Medicina março, 2012 1 Tratamento do Carcinoma Papilar da Tiróide André Filipe Ferrador Pimenta Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Portugal Correspondência para: E-mail: [email protected] Telemóvel: +351 969829986 Telefone: +351 22 551 3600 Fax: +351 22 551 3601 Morada: Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal Agradecimentos: Ao caríssimo Professor Doutor António Taveira Gomes, por toda a disponibilidade e orientação na revisão desta monografia. Contagens de palavras: Resumo: 220 palavras; Abstract: 207 words Texto:4778 palavras 2 Tratamento do Carcinoma Papilar da Tiróide Resumo O carcinoma papilar da tiróide é a mais frequente neoplasia maligna da tiróide. Tem um bom prognóstico global, com elevada taxa de sobrevida e baixa taxa de mortalidade. A incidência tem aumentado nas últimas décadas, muito devido à maior utilização da ultrassonografia e à biópsia aspirativa de agulha fina, com aumento marcado na deteção de tumores com tamanho inferior a 2 cm. A principal via de disseminação é linfática, afetando inicialmente os gânglios linfáticos do compartimento cervical central. Existem, contudo, casos de metastização inicial para o compartimento cervical lateral ou mediastínico. Normalmente, o diagnóstico é feito através da avaliação ecográfica e da biópsia aspirativa de agulha fina do nódulo tumoral. A controvérsia atual tem que ver com a extensão da cirurgia inicial, mais precisamente com a extensão do esvaziamento ganglionar. O esvaziamento dos compartimentos ganglionares afetados é consensual, contudo o esvaziamento profilático dos gânglios do compartimento central é controverso. Apesar de alguns estudos demonstrarem que a presença de metástases ganglionares afeta o prognóstico do paciente, existe falta de evidência suficiente de que o esvaziamento ganglionar profilático do compartimento central tenha impacto significativo na melhoria das taxas de sobrevida e de mortalidade dos pacientes. Defensores desta abordagem afirmam a redução das taxas de recorrência loco-regional, com impacto no prognóstico e morbilidades cirúrgicas aceitáveis associadas ao procedimento, quando realizado por cirurgiões experientes. Palavras-chave: tiróide; carcinoma papilar; tiroidectomia; iodo radioativo. Abstract The papillary thyroid carcinoma is the most common malignancy of the thyroid. It has a good global prognosis, with high rate of survival and low rate of mortality. The incidence increased in the past decades, due to greater use of ultrassonography and also to the fine needle aspiration biopsy, resulting 3 in a greater increase detection of tumors with size less than 2 cm. The preferential metastatic pattern is the lymphatic way, with primary involvement of cervical central compartment lymph nodes. Nevertheless, there are cases of primary metastases in the cervical lateral or mediastinal. Diagnosis is usually achieved with ultrassonographic evaluation and fine needle aspiration biopsy of the tumor nodule. The actual controversy lies in the extension of initial surgery, more specifically on the extension of lymph node dissection. Dissection of affected lymph node compartments is consensual; however prophylactic dissection of central compartment lymph nodes is controversial. Even though some studies reports that presence of lymph node metastasis affects patient’s prognosis, there’s lack of sufficient evidence that prophylactic procedure to significantly improve survival and mortality rates of patients. Defenders of this approach claim reduction of local and regional recurrence rates, with significant impact of prognosis and acceptable surgical morbidities associated to the procedure, when performed by experienced surgeons. Keywords: thyroid; papillary carcinoma; thyroidectomy; radioactive iodine. 4 Introdução O carcinoma papilar da tiróide (CPT) é a neoplasia mais frequente da tiróide, correspondendo a cerca de 85-90% das neoplasias da tiróide. [1, 2] A incidência anual em diferentes regiões geográficas varia entre 0,5-10 casos por 100 000 habitantes. O prognóstico geral do CPT é bom, com taxa de sobrevida global a 10 anos de 80-95% e taxa de mortalidade devido à progressão da doença de cerca de 5%. O CPT é raro na infância e adolescência, aumentando a incidência com a idade do adulto e sendo 2-4 vezes mais frequente nas mulheres. [3, 4] A incidência tem vindo a aumentar nos países desenvolvidos, tendo-se verificado um aumento de 2,9 vezes de 1973 a 2002 nos EUA, com 49% a dever-se a tumores com tamanho igual ou inferior a 1 cm e 87% devido a tumores com tamanho igual ou inferior a 2 cm. O aumento de deteção de tumores de pequenas dimensões, em conjunto com o reservatório de casos subclínicos de CPT, indica que o aumento de incidência se deve ao aumento de detecção de doença subclínica, ao invés de um verdadeiro aumento da incidência de CPT. [5] O CPT está frequentemente associado a síndromes raras como a Polipose Adenomatosa Familiar, a Síndrome de Gardner e a Doença de Cowden. Cerca de 3% dos casos de CPT são casos familiares. [3, 6] A radiação externa da cabeça e pescoço, especialmente durante a infância, aumenta o risco de desenvolvimento de CPT. O aumento da incidência do CPT nas crianças das Ilhas Marshall, após teste de bombas nucleares, e das regiões próximas de Chernobyl, após o acidente da central nuclear, sugere que os isótopos do iodo radioativo têm um efeito carcinogénico na tiróide, predispondo à ocorrência de mutações suscetíveis para o desenvolvimento tumoral. [3, 7] Alterações genéticas envolvendo a via de sinalização intracelular da MAPK (mitogen-activated protein kinase), como as mutações BRAF, RAS e os rearranjos RET/PTC, são frequentemente encontradas no CPT. As mutações mais frequentes são as da BRAF, em especial a mutação BRAF V600E , que está presente em cerca de 30-80% dos CPT. Menos frequentemente, está presente o rearranjo RET/PTC (20%) e, mais raramente, as mutações dos genes RAS (10%). [1, 8] Apesar de o CPT poder metastizar pela via hematógenea, afetando preferencialmente os ossos e os pulmões, a via preferencial de metastização é a linfática, afetando os gânglios linfáticos cervicais. O CPT apresenta-se frequentemente como nódulo assintomático da tiróide, podendo a metastização 5 cervical ou à distância ser o primeiro sinal da doença. Sintomas como a rouquidão, disfagia, tosse e dispneia sugerem doença em estado avançado. A avaliação é feita através da palpação tiroideia, podendo ser utilizada a ultrassonografia e a biópsia aspirativa de agulha fina, guiada ou não por ultrassonografia. [3] O bom prognóstico geral do CPT deve-se ao seu comportamento pouco agressivo, à eficácia do tratamento, que inclui a cirurgia para remoção do tecido tumoral, a terapia adjuvante com iodo radioativo, e ao follow up com avaliação dos níveis séricos de tireoglobulina, ultrassonografia e cintigrafias com iodo radioativo. [4, 9] Existe consenso crescente que o tratamento cirúrgico deve incluir a tiroidectomia total, contudo persiste a controvérsia na extensão do esvaziamento ganglionar a ser realizado na cirurgia inicial. [10] O objetivo deste trabalho é realizar uma revisão atualizada sobre os princípios, opções e métodos terapêuticos do carcinoma papilar da tiróide. 12 II; 46,4% e 30% no estadio III e 66,7% e 60,9% no estadio IV. O risco relativo de recorrência, em comparação com o estadio I, é de 2,5 no estadio II, 5,6 no estadio III e 32 no estadio IV. [26] Os fatores de prognóstico do CPT globalmente descritos na literatura são a idade do paciente, o sexo, o tamanho tumoral, a extensão extratiroideia e as metástases à distância. As metástases ganglionares não são consensualmente consideradas como fator de prognóstico, estando apenas incluídas no sistema de estadiamento TNM. [6, 24, 30-32] Os pacientes do sexo masculino têm o dobro do risco de morte devido ao CPT comparativamente com os pacientes do sexo feminino. [33] Em relação à idade, Clayman et al verificaram, no seu estudo, que, nos pacientes com idade inferior a 45 anos, a taxa de sobrevida livre de doença foi de 99%, enquanto, nos pacientes com idade igual ou superior a 45 anos, a taxa rondou os 77%. [30] Estes dados apoiam a importância da idade como fator prognóstico, razão pela qual é integrada na maioria dos sistemas de estadiamento. A história familiar pode estar associada a pior prognóstico, pois os casos familiares de CPT têm maior tendência a serem multicêntricos. A associação de um pior prognóstico à extensão extraganglionar também é descrita. [6] Variantes histológicas como a esclerosante difusa, a de células altas, a de células colunares e tumores pouco diferenciados são descritos como mais agressivos, condicionando, possivelmente, um prognóstico mais desfavorável. [1, 7, 34] Yip et al descreveram a associação de tumores com a mutação BRAF com características de maior agressividade como a metastização ganglionar do compartimento central, a invasão angio-linfática e a extensão extratiroideia, podendo a presença desta mutação ser um fator de prognóstico emergente. [8] A idade inferior a 16 anos ou superior a 45 anos, o tamanho tumoral aumentado e a extensão tumoral extratiroideia são fatores preditivos associados a maior recorrência do tumor. [3, 4] Metástases ganglionares com tamanho superior a 3 cm e extensão extraganglionar afetam negativamente as taxas de sobrevida livre de doença e de sobrevida específica. [6, 35] Mendelsohn et al concluíram, no seu estudo, que a idade avançada, o aumento do tamanho tumoral, a extensão extratiroideia, as metástases ganglionares e à distância diminuíram as taxas de sobrevida global e de sobrevida livre de doença. [31] Um estudo sueco demonstrou que pacientes com metástases ganglionares tinham uma mortalidade 2,5 vezes superior em relação aos pacientes sem metástases ganglionares. [27] 13 Definição T0 – Sem evidência de tumor primário T1 – Tumor com diâmetro igual ou inferior a 2 cm, limitado à tiróide T1a – Tumor com diâmetro igual ou inferior a 1 cm, limitado à tiróide T1b – Tumor com diâmetro superior a 1 cm igual ou inferior a 2 cm, limitado à tiróide T2 – Tumor com diâmetro superior a 2 cm e igual ou inferior a 4 cm T3 – Tumor com diâmetro superior a 4 cm, limitado à tiróide ou com invasão extratiroideia mínima (extensão ao músculo esterno-tiroideu ou tecidos moles peritiroideus) T4 a – Tumor de qualquer tamanho com extensão para a cápsula tiroideia e invasão para os tecidos moles subcutâneos, laringe, traqueia, esófago, ou nervo laríngeo recorrente T4 b – Tumor com invasão para a fáscia pré-vertebral, ou artéria carótida, ou vasos mediastínicos TX – Tumor primário com tamanho desconhecido, mas sem invasão extratiroideia N0 – Sem metástases ganglionares N1 - Metástases ganglionares N1 a – Metástases ganglionares no nível VI (gânglios linfáticos pré-traqueais, paratraqueais, pré-laríngeos/de Delphian) N1 b – Metástases para os gânglios cervicais unilaterais, bilaterais, contralaterais ou mediastínicos superiores NX – Gânglios não avaliados na cirurgia M0 – Sem metástases à distância M1 – Metástases à distância MX – Metástases à distância não avaliadas Estadios Idade inferior a 45 anos Idade igual ou superior a 45 anos Estadio I Qualquer T, qualquer N, M0 T1N0M0 Estadio II Qualquer T, qualquer N, M1 T2N0M0 Estadio III T3N0M0 T1N1 a M0 T2N1 a M0 T3N1 a M0 Estadio IV A T4 a N0M0 T4 a N1 a M0 T1N1 b M0 T2N1 b M0 T3N1 b M0 T4aN1bM0 Estadio IV B T4 b , qualquer N, M0 Estadio IV C Qualquer T, qualquer N, M0 Tabela 1 - Sistema de classificação TNM para o Carcinoma Papilar da Tiróide Adaptado de AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition, 2010. [28] 14 Tratamento Cirúrgico Os objetivos do tratamento inicial do CPT são: a remoção do tumor primário, da doença extratiroideia, dos gânglios linfáticos cervicais metastizados; o estadiamento mais preciso da doença; minimização da morbilidade associada ao tratamento; facilitar a terapia adjuvante com iodo radioativo, quando este estiver indicado; permitir a vigilância longo prazo da recorrência da doença; minimizar o risco de recorrência da doença e metastização. [3, 20, 22] O tratamento cirúrgico do CPT inclui a tiroidectomia e o esvaziamento ganglionar. [20] O esvaziamento ganglionar é terapêutico quando há evidência clínica (pré-operatória ou intraoperatória) ou imagiológica de metastização ganglionar. O esvaziamento ganglionar é profilático/eletivo quando não há evidência antes ou durante a cirurgia de metastização ganglionar. [12] O esvaziamento ganglionar dos compartimentos deve ser realizado em bloco, em oposição à excisão seletiva dos gânglios aparentemente patológicos (“berry-picking”). [15, 20, 22] Na Europa e EUA, a estratégia cirúrgica inicialmente utilizada é a tiroidectomia total, com possibilidade de usar os doseamentos de tireoglobulina sérica no follow up e de realizar terapia ablativa adjuvante com iodo radioativo. No Japão, a prática é diferente, sendo adotada a estratégia de tiroidectomia mais conservadora (tiroidectomia subtotal ou lobectomia com istmectomia) e apostandose no esvaziamento ganglionar profilático por rotina. A incidência de complicações cirúrgicas na tiroidectomia limitada é menor e existe possibilidade de alguns pacientes dispensarem a terapêutica com levotiroxina. A adoção deste tipo de estratégia deve-se também às restrições legais impeditivas do livre uso do iodo radioativo nestas terapias. [23] O esvaziamento ganglionar central é recomendado nas guidelines japonesas e o esvaziamento ganglionar cervical radical modificado, com excisão profilática dos gânglios do compartimento lateral, apesar de não estar recomendado, é prática comum no Japão, com possível benefício no prognóstico. [36-38] Foi verificado, num estudo, que a associação do esvaziamento ganglionar radical modificado à tiroidectomia subtotal melhorava as taxas de sobrevida a 10 e 20 anos em comparação com a tiroidectomia subtotal isolada (92,4% vs 80,3% e 73,2% vs 56,7%, respetivamente). [39] 15 Em pacientes com tumor de tamanho inferior a 1 cm, de baixo risco, unifocal, sem invasão extratiroideia, com ausência de exposição a radiação e de metástases ganglionares, a lobectomia pode ser uma abordagem cirúrgica suficiente e adequada. [22, 33] Nestes pacientes, a associação do esvaziamento ganglionar central unilateral profilático à lobectomia pode resultar numa diminuição da recorrência loco-regional em comparação com a lobectomia isolada. [40] Em pacientes com estadiamento do tumor superior a T1N0M0, a cirurgia inicial recomendada é a tiroidectomia total. Bilimoria et al, num estudo que incluiu 52 173 pacientes, verificaram que, no grupo de pacientes com tumor de tamanho igual ou superior a 1 cm submetidos a tiroidectomia total, a taxa de sobrevida a 10 anos era de 98,4%, enquanto que a dos pacientes submetidos a lobectomia era de 97,1% (p < 0,05). Os pacientes submetidos a lobectomia tinham um risco de recorrência 57% superior e um risco de mortalidade 21% superior. Nos pacientes com tumor de tamanho inferior a 1 cm, não foram demonstradas diferenças entre as 2 abordagens. [41] Existe consenso que, na presença de evidência pré-operatória ou intraoperatória de metastização ganglionar do compartimento central ou lateral, a abordagem cirúrgica deve incluir o esvaziamento ganglionar do compartimento afetado. É também aceite que o esvaziamento ganglionar profilático do compartimento lateral não é recomendado durante a cirurgia inicial, pois este compartimento não é acessível pela incisão da tiroidectomia e não há morbilidades acrescidas se o esvaziamento for realizado posteriormente. [20, 42] A maior controvérsia surge no esvaziamento ganglionar profilático do compartimento central, apesar de, segundo as guidelines da ATA (American Thyroid Association), poder ser realizado em pacientes com CPT sem evidência de metástases ganglionares e especialmente em tumores localmente avançados (T3/T4). Defensores desta abordagem referem que a sua utilização permite: evitar maior morbilidade de uma possível reoperação ao compartimento central; um estadiamento da doença com maior acuidade e possível influência na indicação para terapia com iodo radioativo; follow up com recurso a doseamentos da tireoglobulina sérica. [20] Vários estudos demonstraram que, em pacientes sem evidência clínica de metastização ganglionar (cN0), a análise patológica do esvaziamento ganglionar profilático do compartimento central determinou a existência de metástases em 30% dos casos, permitindo um estadiamento mais preciso (N1 a ) e indicação para terapia adjuvante com iodo radioativo. [4, 21, 43] Em pacientes com idade igual ou superior a 45 anos, 16 a alteração do estadiamento referida corresponde à passagem do estadio I/II para o III, modificando o prognóstico. Oponentes desta abordagem defendem que a presença de metástases ganglionares não afeta a sobrevida dos pacientes com CPT e que está associada a maior morbilidade cirúrgica. [20] A falta de estudos randomizados de larga escala a comprovar a diminuição das taxas de recorrência e o aumento da sobrevida dos pacientes com CPT submetidos a esvaziamento ganglionar profilático justificam a falta de consenso existente. [44, 45] O envolvimento ganglionar deve ser analisado por palpação e ultrassonografia no período préoperatório e por inspeção intraoperatória, e, em caso de evidência de metástases, deve ser feito o esvaziamento ganglionar. Contudo estes métodos não são totalmente fiáveis na avaliação dos gânglios linfáticos do compartimento central, tendo uma taxa de falsos negativos significativa. Estes dados apontam para o esvaziamento ganglionar profilático do compartimento central como a melhor forma de avaliar a presença de metástases ganglionares deste compartimento. [21, 42] As morbilidades resultantes do tratamento cirúrgico são principalmente o hipoparatiroidismo permanente e a lesão do nervo laríngeo recorrente. A taxa de incidência das morbilidades referidas admite-se ser 1-2%, e parece estar associada à experiência do cirurgião. A controvérsia do esvaziamento ganglionar profilático do compartimento central tem que ver com o maior risco que a intervenção acarreta. [20] As guidelines da ATA referem que o esvaziamento ganglionar profilático ou terapêutico do compartimento central pode ser realizado com morbilidade tolerável, especialmente por cirurgiões experientes e em centros de referência. [22] A necessidade de reoperação ao compartimento central tem maior risco de hipoparatiroidismo permanente e de lesão do nervo laríngeo recorrente do que na tiroidectomia total, com ou sem esvaziamento ganglionar do compartimento central, pelo que se sugere uma cirurgia inicial mais extensa. [9] O esvaziamento ganglionar radical modificado tem morbilidades associadas como a lesão dos nervos acessório e frénico, e a síndrome de Horner. [36] A utilização da técnica do gânglio sentinela pode ser uma abordagem alternativa que pode ajudar na decisão do esvaziamento ganglionar. [37, 46] O esvaziamento ganglionar do compartimento mediastínico é uma intervenção que pode implicar a esternotomia mediana, pelo que a sua realização profilática é desaconselhada, muito devido ao maior 17 risco de morbilidade associada. Deve apenas ser realizada quando houver evidência de metastização ganglionar deste compartimento. [18] 18 Tratamento Médico e Follow up A terapia pós-operatória com iodo radioativo ( 131 I) pode ser utilizada para destruição de tecido tiroideu remanescente após tiroidectomia, para diminuição da recorrência de doença através da destruição de doença metastática suspeita ou para tratamento de doença persistente. É indicada em todos os pacientes com metástases à distância, invasão extratiroideia significativa e tumor com tamanho superior a 4 cm. É também recomendada em pacientes com tumor de tamanho 1-4 cm e metástases ganglionares diagnosticadas ou outras características de alto risco como variantes histológicas agressivas, invasão vascular ou extratiroideia e doença multicêntrica. A terapia com iodo radioativo não está recomendada em pacientes com tumor de tamanho inferior a 1 cm e sem outras características de alto risco. [22] A ablação de tecido tiroideu residual após tiroidectomia tem interesse por permitir aumentar a sensibilidade de deteção de doença recorrente/persistente através da utilização da cintigrafia e do doseamento de tireoglobulina sérica. [33] A administração de 131 I, para cintigrafia diagnóstica ou para terapia ablativa, é realizada 4-6 semanas após a cirurgia e sem terapia com hormona tiroideia nesse intervalo. [3] O uso do iodo radioativo como terapia adjuvante é apoiado por vários estudos que demonstraram uma redução significativa das taxas de recorrência da doença e da mortalidade específica, com impacto mais significativo nos doentes de alto risco. [3, 22] A cintigrafia diagnóstica utiliza doses de 1 a 5 mCi de 131 I, com obtenção da cintigrafia 3 dias após a administração do iodo. Para terapia de ablação com I 131 utilizam-se doses de 30 a 100 mCi, podendo obter-se ablação com as doses baixas nos pacientes submetidos a tiroidectomia total. A ablação total é verificada 6-12 meses depois através da cintigrafia diagnóstica. Nos pacientes com doença residual suspeita ou documentada, ou com subtipo histológico mais agressivo, podem ser necessárias doses de 100 a 200 mCi de 131 I. [3, 22, 33] Para uma maior eficácia do uso do 131 I, quer na cintigrafia diagnóstica quer na terapia ablativa, é necessária uma elevação da TSH (superior a 30 mU/L). Esta elevação da TSH pode ser conseguida através da suspensão da levotiroxina 3 semanas antes da administração do 131 I, ou com substituição da levotiroxina por liotironina sódica (T3 – tri-iodotironina) durante 2-4 semanas e suspensão desta 2 semanas antes da administração de 131 I. A terapia com levotiroxina pode ser retomada 2 a 3 dias após a 19 administração de 131 I. [3, 22, 33] Uma opção alternativa é a rhTSH (Hormona tiro-estimulante humana recombinada) que tem o efeito da TSH, reduzindo a sintomatologia devida à suspensão mais prolongada da levotiroxina, sendo melhor tolerada por alguns pacientes. [33] Utiliza-se a tiroxina (na forma de levotiroxina sódica) para substituir a hormona tiroideia, mas principalmente para suprimir a secreção da TSH. A TSH controla o crescimento das células da tiróide. O controlo desta terapêutica é feito no follow up e, após 3 meses, os níveis séricos de TSH devem ser inferiores a 0,1 mU/L. Nos pacientes de alto risco, os níveis séricos de TSH devem ser continuamente mantidos abaixo do valor referido. Nos pacientes de baixo risco e considerados curados, a dose de levotiroxina pode ser reduzida, mantendo os níveis séricos de TSH em 0,1-0,5 um/L. [3] O doseamento da tireoglobulina sérica é a forma mais sensível de detetar a presença de tecido tiroideu, normal ou neoplásico, pois apenas o tecido tiroideu é capaz de a produzir. [33] Em pacientes com ablação total do tecido tiroideu, a deteção de tireoglobulina sérica indica normalmente a presença de doença recorrente/persistente. [3] Níveis elevados de TSH estimulam a libertação de tireoglobulina, aumentando o limiar de deteção em possíveis focos de doença, após terapia ablativa. A elevação dos níveis de TSH pode ser feita da mesma forma que na preparação do paciente para a terapia com iodo radioactivo, ou seja, através da suspensão da terapêutica com levotiroxina ou da utilização da rhTSH. [33] Os doseamentos da tireoglobulina sérica podem ser afetados por artefactos como os anticorpos antitireoglobulina, devendo também ser pedido o seu doseamento para excluir possível influência. Os objetivos do follow up são a deteção de doença recorrente/persistente e a manutenção de terapia com levotiroxina adequada. Durante o follow up, devem ser realizadas avaliações periódicas, com palpação do leito tiroideu e das áreas ganglionares por rotina, podendo ser utilizada a ultrassonografia e a cintigrafia diagnóstica. Devem também ser pedidos os doseamentos da tireoglobulina sérica. Nos pacientes de baixo risco, as avaliações podem ser anuais, enquanto, nos pacientes de alto risco, é recomendado que as avaliações sejam semestrais. [3, 22] Em pacientes submetidos a tiroidectomia total e a terapia ablativa do remanescente tiroideu, é possível considerá-los livres de doença na ausência de evidência clínica ou imagiológica de doença e com níveis indetetáveis de tireoglobulina sérica durante a estimulação ou supressão da TSH na ausência de anticorpos antitireoglobulina. [22] 20 A radioterapia externa pode ser útil em pacientes com tumor não fixante de 131 I, em especial nos pacientes com metástases ósseas. [47] A quimioterapia é raramente utilizada, estando reservada para pacientes sem resposta ao tratamento cirúrgico e médico acima referido e com progressão da doença. [3, 22, 48] As figuras 1 e 2 são um exemplo de protocolo a adotar no tratamento e follow up dos pacientes com CPT. No anexo 1, está o protocolo de seguimento e terapêutica dos doentes com carcinoma diferenciado da tiróide, utilizado no Serviço de Cirurgia Geral do Hospital de S. João. 21 Figura 1 - Fluxograma de Tratamento e seguimento inicial 28 36. Ito, Y., et al., Significance of prophylactic modified radical neck dissection for patients with low-risk papillary thyroid carcinoma measuring 1.1-3.0 cm: first report of a trial at Kuma Hospital. Surg Today, 2011. 41(11): p. 1486-91. 37. Lee, S.K., et al., The efficacy of lateral neck sentinel lymph node biopsy in papillary thyroid carcinoma. World J Surg, 2011. 35(12): p. 2675-82. 38. Ito, Y., et al., Prognosis of low-risk papillary thyroid carcinoma patients: Its relationship with the size of primary tumors. Endocr J, 2011. 39. Noguchi, S., et al., Papillary thyroid carcinoma: modified radical neck dissection improves prognosis. Arch Surg, 1998. 133(3): p. 276-80. 40. Hyun, S.M., et al., Impact of combined prophylactic unilateral central neck dissection and hemithyroidectomy in patients with papillary thyroid microcarcinoma. Ann Surg Oncol, 2012. 19(2): p. 591-6. 41. Bilimoria, K.Y., et al., Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg, 2007. 246(3): p. 375-81; discussion 381-4. 42. Mazzaferri, E.L., G.M. Doherty, and D.L. Steward, The pros and cons of prophylactic central compartment lymph node dissection for papillary thyroid carcinoma. Thyroid, 2009. 19(7): p. 683-9. 43. Bonnet, S., et al., Prophylactic lymph node dissection for papillary thyroid cancer less than 2 cm: implications for radioiodine treatment. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94(4): p. 1162-7. 44. Giles Senyurek, Y., et al., The long term outcome of papillary thyroid carcinoma patients without primary central lymph node dissection: expected improvement of routine dissection. Surgery, 2009. 146(6): p. 1188-95. 45. Zuniga, S. and A. Sanabria, Prophylactic central neck dissection in stage N0 papillary thyroid carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2009. 135(11): p. 1087-91. 46. Cunningham, D.K., et al., Sentinel lymph node biopsy for papillary thyroid cancer: 12 years of experience at a single institution. Ann Surg Oncol, 2010. 17(11): p. 2970-5. 29 47. Durante, C., et al., Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(8): p. 2892-9. 48. Pacini, F., et al., European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol, 2006. 154(6): p. 787-803. ANEXO I PROTOCOLO DE TERAPÊUTICA E SEGUIMENTO DE DOENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DA TIRÓIDE DO SERVIÇO DE CIRURGIA GERAL DO HOSPITAL DE SÃO JOÃO 1. CIRURGIA 1.1. Diagnóstico de malignidade em biópsia prévia 1.1.1. Tiroidectomia total 1.2. Totalização de tiroidectomia, nos casos em que o diagnóstico de malignidade se faz após cirurgia tiroideia 1.2.1. Não será necessária totalização de tiroidectomia em doentes com tumores < 1 cm, de baixo risco, intratiroideus e sem metástases ganglionares. 1.2.2. Em tumores entre 1-1,5 cm, a decisão será tomada em reunião de grupo, caso a caso. 1.2.3. Em todos os restantes casos está indicada a totalização da tiroidectomia. 1.3. Metástases ganglionares 1.3.1. Dissecção compartimento central • Desconhecido – 131 I ( ∗ ); • Com metástases – 131 I; • Sem metástases – sem necessidade de terapêutica com 131 I; ∗ Tiroidectomia total sem disseção do compartimento central deverá ser seguida de terapêutica ablativa com 131 I. Exceção: Tumores papilares < 1 cm (foliculares < 2 cm), muito baixo risco, unifocais e sem metástases ganglionares (tireoglobulina indoseável sob estimulação). Em carcinomas papilares entre 1-1,5 cm, a decisão terapêutica será tomada em reunião de grupo. 1.3.2. Dissecção compartimento lateral • Indicado em doentes com metástases cervicais detetadas clínica ou imagiologicamente, comprovadas com biópsia ou exame extemporâneo – terapêutica com 131 I. 2. ESTADIAMENTO A classificação pós-operatória em grupos de risco faz-se de acordo com o sistema de classificação TNM. (Tabela 1) 3. TERAPÊUTICA ABLATIVA COM IODO RADIOATIVO 3.1. Cintigrafia de diagnóstico: 3.1.1. A avaliação da captação de iodo pelos restos tiroideus auxilia na determinação da atividade a administrar. 3.1.2. A deteção de restos tiroideus de grandes dimensões deverá fazer ponderar a hipótese da sua ressecção cirúrgica. 3.1.3. Em doentes com cintigrafias negativas e tireoglobulina indoseável sob estimulação da TSH, não se justifica a administração de 131 I. 3.2. Indicações para terapêutica ablativa Estadio I (muito baixo risco): Apenas em casos selecionados, isto é, com: Doença multifocal; Metástases ganglionares; Invasão vascular; Extensão extratiroideia; Histologias agressivas. Estadio II (baixo risco): qualquer T, qualquer N, M1 (< 45 anos); T2N0M0 (≥45 anos): Todos os pacientes com idade inferior a 45 anos neste estadio; Nos pacientes com idade ≥ 45 anos, a decisão é tomada em reunião de grupo. Estadios III e IV (alto risco): todos os doentes nestes estadios têm indicação para terapêutica ablativa. 3.3. Atividade de 131 I a administrar: 3.3.1. Ablação de remanescentes tiroideus: 2960 a 3700 MBq (80 a 100 mCi), dependendo da quantidade de tecido e do tipo de tumor (atividade elevada para o carcinoma papilar); 3.3.2. Metástases ganglionares e/ou pulmonares: 5500 MBq (150 mCi) Nota: atividade ajustada ao tipo de metástases pulmonares (em toalha ou nodular); 3.3.3. Metástases ósseas: 5550 a 7400 MBq (150 a 200 mCi), seguida de radioterapia externa. 3.3.4. Notas: 37 000 MBq (1000 mCi) como limite máximo acumulado por paciente; Condições hematológicas mínimas: plaquetas ≥ 100 000. 4. PREPARAÇÃO PARA TERAPÊUTICA COM 131 I 4.1. Pode administrar-se o 131 I 4 a 6 semanas após a cirurgia, sendo o doente mantido sem tratamento com hormona tiroideia durante este período; 4.2. Se for iniciado tratamento com levotiroxina, a preparação para a realização de cintigrafia e tratamento com 131 I implica suspensão de levotiroxina durante 4 semanas para permitir a elevação de TSH (desejável > 30 mU/L). Para minimizar os efeitos indesejáveis do hipotiroidismo, pode ministrar-se triiodotironina durante as primeiras 2 semanas após a interrupção da levotiroxina, suspendendo-se 2 semanas antes da realização do cintilograma; 4.3. Nos doentes incapazes de tolerar hipotiroidismo ou com insuficiência hipofisária e, portanto, incapazes de produzir TSH, a terapêutica ablativa poderá ser efetuada após estimulação com rhTSH; 4.4. Recomenda-se dieta pobre em iodo nos 10 dias anteriores à terapêutica ablativa. No caso de utilização de rhTSH, esta recomendação passa a 15 dias. 5. TERAPÊUTICA SUPRESSIVA COM LEVOTIROXINA Na maioria dos doentes, é recomendado tratamento supressivo da TSH, embora, nos doentes de baixo risco e de melhor prognóstico, possa ser efetuado apenas tratamento substitutivo. - Doentes de alto risco: suprimir TSH < 0,1 mU/L; - Doentes de baixo risco: manter TSH 0,1-0,5 mU/L. 6. SEGUIMENTO - Os doentes operados devem ter seguimento continuado por toda a vida; - Os exames a realizar e a sua frequência devem ser individualizados de acordo com o grau de risco da situação: • Baixo risco: 6/6 meses durante os 2 primeiros anos e depois anualmente; • Restantes: 6/6 meses durante 5 anos e depois anualmente. - Estratificação em 3 grupos segundo o risco de recidiva: Doentes de baixo risco - aqueles que após cirurgia e terapêutica ablativa apresentam: Ausência de metastização local ou à distância; Ausência de invasão tumoral loco-regional; Histologia não agressiva, sem invasão vascular; Ausência de fixação de 131 I fora da loca tiroideia na cintigrafia pós-terapêutica. Doentes de risco intermédio - aqueles que têm: Invasão microscópica dos tecidos extratiroideus na cirurgia inicial; Tumor com histologia agressiva; Invasão Vascular. Doentes de alto risco - aqueles que têm: Invasão tumoral macroscópica; Ressecção tumoral incompleta; Metástases à distância. 6.1. Tireoglobulina - Deve ser medida cada 6 a 12 meses, no mesmo laboratório e com o mesmo método; - Deve ser sempre acompanhada da determinação de anticorpos antitiroideus; - Níveis de Tg sem supressão > 2 ng/mL podem representar recidiva da doença; - Em doentes de baixo risco que efetuaram terapêutica ablativa, com ecografia cervical negativa e Tg baixa sob terapêutica supressiva aos 6 meses após tratamento, a tireoglobulina deve ser medida aos 12 meses, sem supressão ou após estimulação com rhTSH, para verificar ausência de doença. 6.2. Imagiologia 6.2.1. Cintigrafia de pesquisa (corpo inteiro) - Após a 1ª cintigrafia pós-terapêutica ablativa, os doentes de baixo risco com Tg estimulada negativa e ecografia cervical sem alterações não necessitam de cintigrafia de corpo inteiro de rotina durante o seguimento; - A cintigrafia de pesquisa tem utilidade para o seguimento de doentes de alto risco ou doentes com anticorpos antitioglobulina positivos; - Doentes com tireoglobulina positiva devem efetuar terapêutica com 131 I e cintigrafia de pesquisa ao 8º dia pós-terapêutica. 6.2.2. Ecografia cervical - Após cirurgia, deve ser efetuada ecografia cervical para avaliação dos compartimentos central e lateral aos 6 e 12 meses, e, posteriormente, anualmente, dependendo do risco de recidiva da doença e dos níveis de tireoglobulina. 6.3. Terapêutica supressiva a longo-prazo - Em doentes com doença persistente, a TSH deve ser mantida < 0,1 mU/L indefinidamente, caso não haja contraindicação; - Em doentes clinicamente livres de doença, mas que se manifestaram como doentes de alto risco, a TSH deverá manter-se entre 0,1 a 0,5 mU/L durante 5 a 10 anos. Posteriormente, entre 0,5-1 um/L; - Em doentes livres de doença, especialmente os de baixo risco, a TSH pode ser mantida dentro do limite normal baixo (0,3-2 mU/L). Classificação em grupos de risco: • Muito baixo – Tumor unifocal T1a (≤ 1 cm), N0M0, sem extensão extratiroideia; • Baixo – Tb1 (> 1 cm) N0M0, T2N0M0 ou multifocal T1N0M0; • Alto – Qualquer T3 e T4, ou qualquer T, N1 ou qualquer M1. Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 5 rhTSH (0,9 mg IM) rhTSH (0,9 mg IM) 131 I (150 MBq – 4 mCi) Tg Cintigrafia Tabela 3 – Protocolo para administração de rhTSH, como preparação para cintigrafia com iodo radioativo. Dieta pobre em iodo. ELIMINAR: alimentos que contêm iodo em quantidade significativa: • Peixe, mariscos; • Sal; • Produtos lácteos (só é permitido o leite do dia); • Conservas e enlatados; • Alho; • Pickles, molho de soja, ketchup; • Fármacos que contêm iodo: Betadine, amiodarona, xaropes antitússicos, produtos de contraste iodados. Permitido – carne (fresca ou congelada), legumes e leguminosas, fruta, café, chá, sumos de fruta, vinho, cerveja. Figura 3 – Seguimento de doentes de baixo risco