Abordagem de Infeções Bacterianas na Cirrose

F ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE Artigo de Revisão Bibliográfica Sara Filipa Cabral do Nascimento 2012/2013 MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA Orientadora – Dra Isabel Pedroto ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 2 ARTIGO DE REVISÃO Abordagem de Infeções Bacterianas na Cirrose Management of Bacterial Infections in cirrhosis Sara Filipa Cabral do Nascimento – ICBAS-UP [email protected] Trabalho efetuado sob orientação de: Dra Isabel Pedroto ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 3 Correspondência: Sara Filipa Cabral do Nascimento +351 91 5607298 [email protected] Rua de Macau, 137 4º Esq Tras 4430-137 Vila Nova de Gaia ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 4 ÍNDICE Lista de Siglas ................................................................................................................................ 8 RESUMO ........................................................................................................................................ 9 ABSTRACT .................................................................................................................................... 10 Introdução ................................................................................................................................... 11 Epidemiologia .............................................................................................................................. 12 Epidemiologia das infeções bacterianas ................................................................................. 13 Etiologia ....................................................................................................................................... 14 Mecanismos fisiopatológicos que aumentam a suscetibilidade às infeções .............................. 15 Fisiopatologia da Cirrose Hepática .......................................................................................... 15 Fisiopatologia da Infeção na Cirrose ....................................................................................... 16 Disfunção Imunológica ........................................................................................................ 16 Disfunção Metabólica .......................................................................................................... 17 Translocação bacteriana ..................................................................................................... 18 Diagnóstico de infeções bacterianas ........................................................................................... 19 Limitações dos marcadores clínicos e analíticos de infeção ................................................... 20 Diagnóstico da PBE .................................................................................................................. 21 Diagnóstico de infeções que não peritonite bacteriana espontânea ..................................... 23 Tratamento de infeções bacterianas .......................................................................................... 23 Tratamento antibiótico empírico de infeções adquiridas na comunidade ............................. 25 Tratamento empírico de infeções nosocomiais ...................................................................... 26 Administração de albumina .................................................................................................... 28 Tratamento da sépsis grave e choque séptico ............................................................................ 29 Abordagem inicial, diagnóstico precoce e tratamento antibiótico......................................... 30 Terapia Hemodinâmica ........................................................................................................... 31 Dose carga de esteroides ........................................................................................................ 33 Outras terapias de suporte ..................................................................................................... 33 ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 5 Profilaxia de infeções na cirrose ................................................................................................. 34 Hemorragia gastrointestinal ................................................................................................... 35 Doentes com níveis baixos de proteínas no líquido ascítico e cirrose avançada (profilaxia primária) .................................................................................................................................. 36 Profilaxia secundária ............................................................................................................... 36 Limitações da profilaxia antibiótica ........................................................................................ 37 Profilaxia antiviral .................................................................................................................... 37 Outras Medidas Profiláticas .................................................................................................... 38 Áreas de investigação futura ....................................................................................................... 38 Conclusão .................................................................................................................................... 39 Revisões Bibliográficas ................................................................................................................ 40 Agradecimentos .......................................................................................................................... 41 ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 6 Índice de Figuras Figura 1 – OMS, 2008 12 Figura 2 – Liver cirrhosis mortality in Mediterranean countries 13 and in Hungary, males 20-64 years, WHO. Figura 3 – Age-standardized death rates per 100,000 population 13 from liver cirrhosis in European countries, males and females aged 20–64; WHO Mortality Database 2000-2002 Figura 4 – Vascular and architectural alterations in cirrhosis 15 Figura 5 – Deficiency of negative feedbacks in TLR4 16 pathway in cirrhotic monocytes Figura 6 – Mecanismos no desenvolvimento de infeções 19 bacterianas, sépsis e disfunção multiorgânica na cirrose Figura 7 – Suggested work-up in the diagnosis of bacterial 19 infections in cirrhosis Figura 8 – Approach to the patient with suspected SBP 23 Figura 9 – Integrated treatment of bacterial infections in 24 cirrhotic patients Figura 10 – Key elements driving development of 28 bacterial resistance and risk of treatment failure Figura 11 - Proposed evaluation and management of 30 patients with cirrhosis and severe sepsis or septic shock ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 7 Índice de Tabelas Tabela 1 – Tratamento empírico para infeções adquiridas a 26 comunidade na cirrose hepática Tabela 2 – Prevalence and risk factors of extended-spectrum 27 b-lactamase-producing (ESBL) Enterobacteriaceae in spontaneous bacterial peritonitis (SBP). Tabela 3 – Definições 31 Tabela 4 - Current indications of antibiotic prophylaxis in cirrhosis 35 ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 8 LISTA DE SIGLAS SI – Sistema Imunitário PBE – Peritonite Bacteriana Espontânea SIRS – Síndrome de Resposta Inflamatória Sistémica CTP – Child-Turcotte-Pugh OMS – Organização Mundial de Saúde UCI – Unidade de Cuidados Intensivos DM 2 – Diabetes Mellitus 2 ITU – Infeção do Trato Urinário LPS – Lipopolissacarídeos ECR – Ensaio Clínico Randomizado TNF-α – Fator de Necrose Tumoral α ILInterleucina NK – Natural Killers TLR – Recetores Toll-like SRCA – Síndrome de Resposta Compensatória anti-inflamatória HDL – Lipoproteína de Alta Densidade VLDL – Lipoproteína de Muito Baixa Densidade LDL – Lipoproteína de Baixa Densidade APO A1 – Apolipoproteína A1 NO – Óxido Nítrico Rx – Raio-X ECG – Electrocardiograma HTP – Hipertensão Portal PCR – Proteína C reativa PCT – Procalcitonina IV – Intravenoso SHR – Síndrome Hepatorrenal IAR -.Insuficiência Adrenal Relativa ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 9 RESUMO As infeções bacterianas são muito frequentes na cirrose, especialmente nos seus estadios mais avançados, constituindo nestes casos a principal causa de morte. No contexto de infeção o doente cirrótico apresenta um risco elevado de desenvolver sépsis, sépsis grave e choque séptico. Os parâmetros clássicos de diagnóstico das infeções, como a proteína Creativa e os critérios de SIRS (Síndrome de Resposta Inflamatória Sistémica) têm menor sensibilidade diagnóstica na população cirrótica, o que frequentemente atrasa o diagnóstico e consequentemente o tratamento da infeção bacteriana. O tratamento antibiótico empírico se instituído precoce e adequadamente, bem como, a reanimação precoce em doentes com sépsis grave e choque séptico, são determinantes essenciais dos resultados. As estratégias de restrição do uso de antibióticos profiláticos nas populações de alto risco parecem reduzir a propagação de bactérias resistentes a múltiplos fármacos. Com esta revisão pretende-se uma análise dos métodos de diagnóstico atuais, assim como uma revisão das estratégias terapêuticas e preventivas das infeções bacterianas na população cirrótica. PALAVRAS-CHAVE: Cirrose; Sépsis; Choque séptico; Infeção Bacteriana; Diagnóstico; Tratamento; Profilaxia ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 16 esplâncnica, vasoconstrição, entre outras) estão intimamente ligadas às alterações vasculares e à hipertensão portal. Estudos recentes demonstraram que estas alterações vasculares consideradas irreversíveis, podem tornar-se reversíveis se a causa da lesão for removida. [1, 2] Fisiopatologia da Infeção na Cirrose Disfunção Imunológica Nos doentes com cirrose e infeção bacteriana, o início da resposta próinflamatória do hospedeiro é bastante exuberante. Com efeito, no início da fase de sépsis bacteriana, os níveis em circulação de citocinas pró-inflamatórias, o fator de necrose tumoral α (TNF-α) e da interleucina (IL) 6 são significativamente mais elevados em doentes infetados com cirrose do que naqueles sem cirrose. [5] Esta resposta pró-inflamatória aumentada está associada à estimulação isolada de células mononucleares do sangue periférico ou de monócitos induzida por lipopolissacarídeo (LPS), uma parte da membrana externa das bactérias gram-negativas. Esta resposta aumentada é explicada em parte pela deficiente reação da via TLR 4. (Fig. 5) [3, 5] Esta “tempestade de citocinas” induzida pelas bactérias contribui para o aparecimento de sépsis e consequente falência multiorgânica. De facto, existe uma relação entre os níveis elevados de TNF-α e IL-6 encontrados no plasma e no líquido ascítico e a incidência da disfunção renal na PBE. [3] Os cirróticos têm as defesas imunes diminuídas e claro, uma redução na depuração bacteriana. A diminuição da depuração dos macrófagos mediada pelos recetores Fc-γ, a deficiência no sistema de complemento, a down-regulation da expressão de HLA-DR dos monócitos, a diminuição dos fagócitos e dos natural killers (NK) contribuem para esta alteração imunitária. [3] Estes constrangimentos imunológicos facilitam a translocação bacteriana que é induzida pelo aumento da permeabilidade e do crescimento bacteriano intestinal que é observado na cirrose. [3] As deficiências genéticas podem Fig. 5 Deficiency of negative feedbacks in TLR4 pathway in cirrhotic monocytes LPS-stimulated monocytes from patients with cirrhosis disclose a lack of interleukin-1 receptor-associated kinase (IRAK)-M induction, decrease of Akt activity, defect of glycogen synthase kinase (GSK)3 phosphorylation, and reduced expression of IL-10, contributing to the loss of counter-regulatory mechanisms of TLR4 pathway and the hyper-production of TNF-α ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 17 contribuir para o elevado risco de infeções bacterianas, nomeadamente na PBE. Doentes cirróticos portadores de NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain containing 2), variante associada à diminuição do reconhecimento do produto bacteriano “muramyl dipeptide” têm um risco aumentado de PBE e um menor tempo de sobrevida. A deficiência na ligação de manose-lectina pode induzir um defeito na opsonização e fagocitose de bactérias que confere um maior risco de infeções bacterianas nos doentes com cirrose. Os polimorfismos nos recetores Toll-like (TLR) 2 também estão associados a uma suscetibilidade aumentada à PBE. [3] Após a fase pró-inflamatória segue-se a fase designada por síndrome de resposta compensatória anti-inflamatória (SRCA) que é responsável por infeções nosocomiais e morte. A diminuição progressiva de HLA-DR nos monócitos durante a hospitalização aumenta o risco de mortalidade relacionada com a sépsis. [3,5] Disfunção Metabólica O fígado desempenha um papel fundamental no metabolismo do colesterol, sintetizando lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e lipoproteína de baixa densidade (LDL). A apolipoproteína A1 (APO A1) é o principal componente proteico do HDL e tem um papel fulcral na homeostasia do colesterol através do transporte do excesso de colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o fígado. Além desta função biológica, foi demonstrado que a APO A1 tem também efeitos anti-inflamatórios, através da diminuição da secreção de citocinas induzidas pelo LPS. [8] Estudos recentes têm sugerido que a sépsis grave está frequentemente associada com a hipocolestrolémia, devido à produção aumentada de citocinas próinflamatórias que induzem várias alterações metabólicas agravando o estado crítico do doente. A principal alteração metabólica observada é a diminuição da concentração de HDL, o que leva consequentemente à diminuição de APO A1. [8] Desta forma, o estado de hipocolestrolémia predispõe os doentes cirróticos à toxicidade das endotoxinas. A administração de HDL reconstituído (rHDL) pode atenuar a produção de citocinas inflamatórias em doentes com bacteriemia, pois o estado de hipocolestrolémia aumenta a suscetibilidade à toxicidade do LPS, esta situação pode ser revertida quando os níveis no soro estão normalizados, proporcionando proteção contra as endotoxinas. [8] ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 18 Translocação bacteriana A translocação bacteriana consiste na migração de bactérias ou produtos bacterianos (LPS e endotoxinas) do lúmen intestinal para locais extraintestinais como os gânglios linfáticos mesentéricos. Desta forma, as bactérias entéricas atingem a circulação sistémica que disseminam para outros locais, nomeadamente para o líquido ascítico. Embora esta passagem de comensais para os gânglios linfáticos seja um processo fisiológico resultando na sua destruição, na cirrose este processo é clinicamente significativo devido à ineficácia dos mecanismos de defesa imunitários quer locais quer sistémicos. [4, 6, 10] A translocação bacteriana está significativamente aumentada nos doentes cirróticos com score CPT C (30%) em relação aos doentes com score CPT B (8%) e CPT A (3%). [10] Existem três fatores principais que contribuem para a translocação bacteriana: 1) crescimento bacteriano intestinal excessivo, 2) aumento da permeabilidade intestinal e 3) imunidade comprometida. Vários estudos apontam para uma sequência de eventos que favorece a translocação bacteriana: hiperproliferação bacteriana; aumento da permeabilidade intestinal; aumento da translocação de endotoxinas bacterianas para a circulação; aumento dos mediadores pró-inflamatórios, nomeadamente TNF-α e IL-1 e IL-6 e espécies reativas de oxigénio produzidos pelas células de Kupffer. A translocação bacteriana foi também implicada na exacerbação do estado de circulação hiperdinâmica característico destes doentes (Figura 6). [4, 6, 10] O estado hiperdinâmico característico destes doentes surge devido ao aumento dos níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias, com consequente ativação do óxido nítrico (NO) na circulação sistémica e esplâncnica e posterior vasodilatação. [4, 10] As bactérias que mais comummente sofrem translocação são as que estão frequentemente associadas nas complicações infeciosas da cirrose, isto é, as Enterobacteriaceae, Enterococos e Estreptococos. As bactérias anaeróbias raramente sofrem translocação e são responsáveis por menos de 1% das infeções bacterianas na cirrose. [4, 10] ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 19 DIAGNÓSTICO DE INFEÇÕES BACTERIANAS O diagnóstico e o tratamento precoce das infeções são fundamentais nos doentes cirróticos descompensados. Atualmente, o diagnóstico é baseado em dados clínicos e analíticos. No entanto é de realçar que alguns doentes infetados permanecem assintomáticos na fase inicial da doença. Assim sendo, a abordagem inicial na admissão deve incluir: uma paracentese diagnóstica (se o doente apresentar ascite) com cultura do líquido ascítico, sedimento e cultura da urina, Raio-X (Rx) do tórax e eletrocardiograma (ECG) (vêr fluxograma na Fig. 7). O ECG num doente com cirrose avançada pode apresentar um prolongamento do intervalo QT, principalmente naqueles medicados com quinolonas. Esta anormalidade aumenta significativamente o risco de arritmias. [3] Fig. 6 Mecanismos no desenvolvimento de infeções bacterianas, sépsis e disfunção multiorgânica na cirrose Fig. 7 Suggested work-up in the diagnosis of bacterial infections in cirrhosis. Initial work-up should include a detailed physical examination and different diagnostic tests with the aim of establishing the source of the infection. *Abdominal ultrasonography should be performed in patients with severe sepsis of unknown origin and to guide paracentesis in patients with small amounts of ascitic fluid. Assessment of the severity of infection relies on the evaluation of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) criteria and of different organ failures. ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 20 Limitações dos marcadores clínicos e analíticos de infeção A infeção é mais fácilmente diagnosticada se a sépsis já está presente, primeiro estadio de gravidade da resposta inflamatória do hospedeiro à infeção; dois ou mais critérios são necessários para diagnosticar SIRS (fig. 3). Estes critérios foram definidos para diagnosticar sépsis na população em geral e têm menor precisão na cirrose hepática. Por exemplo, os doentes cirróticos no seu estado basal têm uma circulação hiperdinâmica que provoca taquicardia, sendo por isso, medicados com βbloqueadores (redução da frequência cardíaca); o hiperesplenismo que pode ocorrer nestes doentes diminui a contagem de leucócitos no sangue. Estes fatores diminuem a sensibilidade dos critérios de SIRS para a deteção de infeções na cirrose. [3] De facto, o SIRS está presente em cerca de 10-30% dos doentes com cirrose descompensada sem infeção, e em 57-70% dos doentes infetados, o que sugere que o SIRS não é o melhor indicador para infeção neste grupo de doentes. [3] A presença de SIRS na admissão ou durante o internamento em doentes cirróticos infetados e não-infetados constitui um bom parâmetro de prognóstico, uma vez que este está associado a uma maior probabilidade de complicações de hipertensão portal (HTP) e mortes relacionadas. A proteína C-reativa (PCR) e a procalcitonina (PCT) são marcadores analíticos de infeção. Estas duas proteínas de fase aguda são utilizadas como marcadores precoces da infeção na população em geral. [2,3] A PCR é produzida predominantemente pelos hepatócitos e a PCT nos doentes sépticos é produzida pelos tecidos tiroidianos e extra-tiroidianos, incluindo o fígado. Tendo em conta este aspeto, os doentes com insuficiência hepática podem apresentar uma produção atenuada de proteínas de fase aguda, principalmente a PCR. Neste sentido, as baixas concentrações de PCR devem ser interpretadas com precaução em doentes ChildPugh C, pois quanto mais grave é a insuficiência hepática mais baixos são os níveis de PCR. A PCT parece ser mais útil para o diagnóstico de infecção no doente cirrótico, mas não há estudos que comprovem a sua superioridade em relação há PCR. [2,3] O doseamento sérico dos níveis de colesterol, nomeadamente os valores de HDL, são indicativos da reserva funcional do fígado, dado importante na insuficiência hepática uma vez que reflete o estado do metabolismo das lipoproteínas. As concentrações séricas de HDL e APO A1 estão relacionadas com as reservas do fígado e a gravidade da doença hepática nos doentes com sépsis grave. A baixa concentração de APO A1 está associada com a deficiência do volume arterial efetivo e ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 21 com a disfunção de múltiplos órgãos, seleccionando um grupo de doentes com um prognóstico reservado. [8] Diagnóstico da PBE A PBE é definida como uma infeção de um líquido previamente estéril na ausência de fonte intra-abdominal primária de infeção. Em cerca de 40-60% dos casos, o microrganismo responsável pela PBE é isolada no líquido ascítico ou em hemoculturas [3, 10]. A apresentação clínica de PBE pode variar desde o doente assintomático, dor abdominal, febre e sintomas gastrointestinais até disfunção final de órgão (insuficiência renal, encefalopatia, instabilidade hemodinâmica). [3,4] Dado que existe uma elevada taxa de PBE assintomática (~50%) nos pacientes hospitalizados (e consequências adversas significativas pela não deteção da infeção), uma paracentese diagnóstica é recomendada a todos os doentes que apresentam qualquer sintoma, sinal ou valor laboratorial sugestivo de PBE. [4, 10] O diagnóstico da PBE é realizado quando o líquido ascítico tem uma contagem de células polimorfonucleares (PMN)  250 células/mm3 e constitui uma indicação para iniciar antibioterapia empírica imediatamente. [3,6] Em doentes com ascite hemorrágica (células de sangue vermelhas > 10000/mm3) deve realizar-se uma subtração de um PMN por cada 250 células de sangue vermelhas. [3,6] As fitas de reagentes de leucócitos têm sido propostas como um teste de rastreio rápido para o diagnóstico de PBE no leito do doente; no entanto, a sua sensibilidade é muito variável (45-100%), o que torna este método sub-óptimo para o diagnóstico de PBE. [3,4] A determinação no líquido ascítico de lactoferrina (proteína de ligação do ferro contido no PMN que é libertado na desgranulação) é outra alternativa para a contagem de células no líquido ascítico no diagnóstico da PBE. As concentrações de lactoferrina  242 ng/mL no líquido ascítico têm uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de 97% para o diagnóstico de PBE. São necessários mais estudos para validar os ensaios qualitativos capazes de determinar os níveis de lactoferrina na cabeceira do doente. [3,6] Os microrganismos frequentemente isolados no líquido ascítico são as bactérias gram-negativas (habitualmente a Escherichia coli) e os cocos gram-positivos (Estreptococos e Enterococos). [10] ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 22 A peritonite secundária constitui o principal diagnóstico diferencial da PBE. Embora seja pouco frequente, representa 5-10% de todas as peritonites em doentes com cirrose e ascite, a mortalidade é mais elevada do que a da PBE (66% vs 10%) e geralmente a peritonite secundária requer uma abordagem cirúrgica. A medição dos níveis de glicose, de desidrogenase lactato (LDH) e de proteínas totais do líquido ascítco são extremamente importantes para a distinção destas duas entidades. [3, 10] A peritonite secundária caracteriza-se por PMN  250/mm3, múltiplos microrganismos na cultura do líquido ascítico (que inclui frequentemente fungos, anaeróbios e enterococos) e pelo menos dois dos seguintes critérios: níveis de glicose < 50 mg/dL, concentração de proteínas > 1 g/dL e concentração de LDH > que os níveis séricos normais (Critérios de Runyon). Estes critérios têm uma sensibilidade de 67% e uma especificidade de 90% para o diagnóstico de peritonite secundária. Doentes com perfuração intestinal também apresentam níveis elevados de amílase e bilirrubina no líquido ascítico. A coloração Gram do sedimento obtido após centrifugação do líquido ascítico é também útil para o diagnóstico de peritonite secundária. É frequentemente negativa na PBE, devido à baixa concentração de bactérias, mas geralmente mostra diferentes tipos de bactérias nos doentes com perfuração intestinal (infeção polimicrobiana). A tomografia abdominal computorizada é um método de imagem rápido e tem indicação na identificação precoce dos candidatos a cirurgia, nomeadamente para o tratamento dos doentes com peritonite. [3, 10] As estratégias de diagnóstico e abordagem de doentes com suspeita de PBE estão representadas na figura 8. ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 23 Diagnóstico de infeções que não a peritonite bacteriana espontânea Os critérios de diagnóstico de outras infeções espontâneas na cirrose são as seguintes: - Empiema pleural bacteriano espontâneo: uma contagem de células PMN no fluido pleural ≥ 250/mm3, na ausência de pneumonia; As culturas do líquido pleural são positivas em 75% dos casos e em cerca de 50% estão associadas à PBE, sendo por isso tratadas de forma semelhante. [10] -Bacteriemia espontânea: hemoculturas positivas sem causa aparente de bacteriemia. O diagnóstico de outras infeções bacterianas frequentes, como infeções urinárias, pneumonia, infeções de tecidos moles e bacteriemia secundária (bacteriemia associada a procedimentos invasivos e sépsis por cateter) é realizado de acordo com os critérios convencionais. [3] TRATAMENTO DE INFEÇÕES BACTERIANAS Os doentes com cirrose e infeções graves devem receber antibióticos intravenosos (IV) imediatamente após o diagnóstico. Esta recomendação é baseada nos dados provenientes da população em geral, mostrando que qualquer atraso no início da terapêutica adequada em doentes com sépsis grave está associado a um Fig. 8 Approach to the patient with suspected SBP. *A diagnostic paracentesis should be performed in any patient with symptoms or signs suggestive of SBP, any patient with unexplained renal dysfunction or encephalopathy, and in any hospitalized patient with cirrhosis and ascites. An ascites PMN count >250/mm3 is diagnostic of SBP and should be followed by therapy with IV antibiotics (cefotaxime, ceftriaxone, or amoxicillin/clavulanic acid). In the presence of high-risk factors for renal dysfunction (bilirubin >4 mg/dL, creatinine>1 g/dL), albumin should be administered at a dose of 1.5 g/Kg on the first day, and 1.0 g/Kg on the third day, although this dose is arbitrary and should be limited to a maximum of 100 g. With obvious clinical improvement or a decrease in ascites PMN at day 2, I.V. antibiotics can be switched to oral for an additional 3 to 5 days, followed by norfloxacin prophylaxis (400 mg every day). SBP, spontaneous bacterial peritonitis; PMN, polymorphonuclear; IV, intravenous. ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 24 aumento da mortalidade. Empiricamente o tratamento deve seguir as normas de orientação clínica locais tendo em conta as resistências locais dos microrganismos e este deve cobrir todos os potenciais microrganismos responsáveis pela infeção com o mínimo de efeitos adversos. [2,3] Durante muitos anos, as cefalosporinas de 3ª geração têm sido consideradas o tratamento empírico gold-standard de muitas infeções na cirrose, uma vez que são eficazes contra as enterobactérias, os estreptococos não-enterococos e são bem toleradas por estes doentes. No entanto, estudos recentes demonstraram um aumento da prevalência de infeções provocadas por bactérias multirresistentes, especialmente nas infeções nosocomiais. Os doentes com infeções adquiridas na comunidade, com hospitalização recente ou em regimes de tratamento ambulatório (diálise) também apresentam altas taxas de resistência às cefalosporinas de 3ª geração. [2,3,6] A antibioterapia empírica deve portanto ser selecionada não só pelo tipo e gravidade da infeção, como também, pela presença ou ausência de fatores de risco epidemiológicos para o desenvolvimento de bactérias resistentes aos β-lactâmicos, especialmente no que diz respeito ao local de aquisição da infeção. [2,3] Concomitantemente, outras medidas destinadas a prevenir as complicações frequentemente desencadeadas pela infeção, tais como insuficiência renal, também são essenciais para o tratamento dos doentes infetados com cirrose avançada (figura 9). Nestes casos os aminoglicosídeos pela sua nefrotoxicidade não devem ser utilizados, mesmo que sejam eficazes, dado o elevado risco de agravamento da função renal. [3] Fig. 9 Integrated treatment of bacterial infections in cirrhotic patients. Recommended strategy is based on the early administration of appropriate broad-spectrum antibiotics considering not only the type of infection but also epidemiological factors such as the site of acquisition of the infection and previous history of multiresistant infection. Prevention and treatment of renal failure and other complications of cirrhosis is also essential in the management of these patients. ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 25 Tratamento antibiótico empírico de infeções adquiridas na comunidade As cefalosporinas de 3ª geração são recomendadas para o tratamento empírico da PBE adquirida na comunidade, embora também possamos utilizar a amoxicilina/ácido clavulânico ou a ciprofloxacina com resultados e custos semelhantes. [3,4] O uso de quinolonas orais (ofloxacina), foi sugerido nos doentes com PBE simples, isto é, ausência de: obstrução, hemorragia gastrointestinal, choque séptico, encefalopatia hepática (grau 2-4) e creatinina sérica > 3mg/dL. No entanto, as quinolonas não são recomendadas nos doentes já em profilaxia com norfloxacina ou em locais cuja ecologia aponta para uma alta prevalência de bactérias resistentes às quinolonas. [3,4,6] As cefalosporinas de 3ª geração são também indicadas como primeira opção de tratamento da bacteriemia e empiema espontâneo. [3] A antibioterapia para as infeções adquiridas na comunidade tem uma duração mínima de 5 a 8 dias, ou seja, o tempo necessário em média para a resolução da PBE. [3,4] A resposta ao tratamento dos doentes com PBE deve ser avaliada após 2 dias de antibioterapia. A redução da contagem de PMN do líquido ascítico de < 25% em relação aos valores antes do tratamento é considerada falência terapêutica. [3,4] O tratamento empírico das infeções urinárias adquiridas na comunidade nos doentes com cirrose hepática engloba as cefalosporinas de 3ª geração, amoxicilina/ácidoclavulânico, quinolonas ou trimetoprim/ sulfametoxazol. Se as infeções não forem complicadas podem ser tratadas com antibioterapia por via oral. Mais uma vez é de salientar que as quinolonas não são recomendadas em doentes em profilaxia com norfloxacina e em regiões com alta prevalência de bactérias resistentes às quinolonas. Outra questão relevante é a resistência cruzada, frequente entre as quinolonas e o sulfametoxazol/trimetoprim; este último antibiótico não constitui uma alternativa real às quinolonas em doentes com cirrose. [3] O tratamento da pneumonia adquirida na comunidade nos doentes cirróticos não difere da população em geral, devendo abranger bactérias típicas e atípicas. Atualmente o tratamento empírico recomendado consiste em antibióticos orais ou levofloxacina IV (500mg/d) ou moxifloxacina (400mg/d) ou associação de cefalosporinas de 3ª geração ou amoxicilina/ ácidoclavulânico, para além de um macrólido (claritromicina ou azitromicina). [3] A antibioterapia empírica para o tratamento de infeções de tecidos moles adquirida na comunidade é realizada com amoxicilina/ ácido-clavulânico ou cefalosporina de 3ª geração IV mais cloxacilina IV. ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 32 cirrose, não estão ainda estabelecidos na população cirrótica com sépsis grave e choque séptico. [5,9] Fluidoterapia. As guidelines atuais recomendam a fluidoterapia com albumina, coloides artificiais ou cristaloides. No entanto, a administração com cristaloides requer uma dose mais elevada para alcançar os mesmos objetivos e pode ainda provocar edema, especialmente nos que se apresentam com hipoalbuminemia. A administração de albumina parece estar associada a uma diminuição da mortalidade em comparação com outras soluções nos doentes sem cirrose com sépsis grave. [3,5,9] Os ensaios clínicos randomizados (ECR) em doentes com PBE (sem choque séptico) tratados com cefotaxima mostraram que a administração IV de uma solução a 20% de albumina diminuiu a incidência de insuficiência renal e a taxa de mortalidade baixou de 29% para 10%. Este efeito não foi observado em doentes com baixo risco de mortalidade (bilirrubina < 4mg/dL e creatinina sérica < 1mg/dL). [5,9] A administração de albumina também aumenta a pré-carga cardíaca, o débito cardíaco e a resistência vascular periférica em doentes com PBE. Esta melhoria hemodinâmica não foi observada em doentes em que foi administrada soluções de amido hidroxietil. [9] De facto, são necessários mais estudos que comparem a albumina com outros expansores plasmáticos em doentes com cirrose e sépsis grave ou choque séptico e que demonstrem os efeitos da albumina IV em doentes com cirrose e infeções bacterianas não relacionas com a PBE. [3,5] Vasopressores. A noradrenalina e a dopamina são os fármacos de 1ª linha para corrigir a hipotensão no choque séptico, devendo a vasopressina ser utilizada como terapia de 2ª linha. [3,5] Não existem diferenças nas taxas de sobrevivência entre a noradrenalina e a dopamina, mas o uso da dopamina está associada a uma maior taxa de arritmias cardíacas, sendo por isso, o uso da noradrenalina o mais recomendado. [9] A sépsis induzida pela deficiência de vasopressina desempenha um papel no mecanismo de choque séptico refratário à administração de catecolaminas. [3] Um ECR duplamente cego comparou os efeitos de baixas doses de vasopressina aos de noradrenalina em doentes com choque séptico que receberam terapia com catecolaminas. Os resultados mostraram que as taxas de mortalidade foram semelhantes nos dois grupos. A análise de subgrupos sugeriu que a administração de vasopressina pode reduzir as taxas de mortalidade em doentes com choque séptico de menor gravidade. [5] ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 33 Os doentes com cirrose e sépsis grave ou choque séptico apresentam hiporreatividade vascular à terapia vasopressora. Não existem dados sobre os níveis de concentração plasmática de arginina-vasopressina e não há ECR sobre a terapia vasopressora nestes doentes. Atualmente estão a ser realizados estudos para a avaliação da eficácia e segurança da terlipressina nestes doentes. [3,5] Os inotrópicos geralmente não são eficazes na população cirrótica com sépsis, pois estes doentes já apresentam de base altos débitos cardíacos. [3] Dose carga de esteroides Uma função adrenal adequada é essencial para a sobrevivência na doença crítica, portanto, uma insuficiência adrenal relativa (IAR), uma resposta adrenal inadequada ao stress está associada a um pior prognóstico. [3] Doentes sem cirrose com choque séptico frequentemente têm IAR que está envolvida numa resposta reduzida a agentes adrenérgicos e portanto a uma maior mortalidade. [3,5] As guidelines atuais recomendam apenas dose carga de esteroides em doentes com terapia vasopressora, indiferentemente se tem ou não choque séptico. A IAR é muito frequente nos doentes cirróticos com sépsis grave ou choque séptico (5177%) e está associada à insuficiência hepática, instabilidade hemodinâmica e renal e elevada mortalidade (81%). [3,5,9] A eficácia do uso da dose carga de esteróides ainda é incerta assim como o prognóstico em doentes com cirrose e choque séptico. [9] Um ECR está atualmente em curso para clarificar este assunto. [9] Outras terapias de suporte Controlo de glicose. A hiperglicemia e a resistência à insulina são comuns na sépsis. A hiperglicemia pode atuar como um pró-coagulante, induzir a apoptose, deteriorar a função dos neutrófilos e aumentar o risco de morte nestes doentes. Desta forma, a terapia com insulina pode ser útil nestes doentes. [5,9] Contudo, ECR realizado em doentes com sépsis grave e choque séptico demonstrou que o controlo rigoroso da glicemia (80-110 mg/dL) com insulinoterapia não reduz as taxas de mortalidade e induz a mais eventos hipoglicémicos comparando com a estratégia convencional (180-200 mg/dL). Além destes dados, um ECR multicêntrico numa população geral na UCI revelou que a terapia intensiva com insulina aumentou a taxa de mortalidade aos 90 dias em relação à terapia alvo 144-180 mg/dL. [5] Não existem ECR de terapia intensiva com insulina nos doentes com cirrose e sépsis grave, devido aos resultados negativos obtidos na população em geral. É também de ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 34 salientar que este grupo de doentes podem apresentar hipoglicemia espontânea, devido à insuficiência hepática grave. [5] Terapia de reposição renal. Existe uma controvérsia sobre o tipo (intermitente ou contínuo) e a dose (convencional = 20 mL/Kg/h ou intensivo = 35 mL/Kg/h) de terapia de suporte renal nos doentes cirróticos. Num estudo recente, a terapia intensiva definida como hemofiltração contínua ou hemodiálise intermitente diária, não reduz a mortalidade ao fim de 60 dias nem melhora a recuperação da função renal em comparação com o tratamento renal convencional. [5,9] Sistemas de suporte hepático. Estes sistemas necessitam de mais estudos, pois os dados existentes são limitados. Idealmente, estes sistemas devem melhorar a função hepática e eliminar as toxinas, como por exemplo, a amónia. A diálise extracorporal da albumina (DECA) permite a remoção de substâncias ligadas à albumina tais como endotoxinas, citocinas e NO. Estudos recentes em doentes com cirrose hepática descompensada e insuficiência hepática progressiva em fase terminal mostraram uma leve melhoria hemodinâmica nos doentes com DECA. Uma meta-análise de 4 ECR de DECA em 67 doentes com insuficiência hepática grave não identificou qualquer benefício na sobrevivência nos doentes com DECA quando comparados com os doentes a receber terapia convencional. Posto isto, são necessários mais estudos para esclarecer a eficácia destes sistemas. [4] Ventilação mecânica protetora. A utilização de volumes correntes baixos (6 mL/Kg) estão associados a uma melhoria na mortalidade e é também considerado o gold standard para o tratamento da Síndrome de Angústia Respiratória Aguda (SARA), uma vez que a cirrose é um fator de risco para esta síndrome. [9] Sedação e analgesia. A sedação contínua diária só deve ser utilizada em doentes cirróticos ventilados mecanicamente. Os fármacos recomendados são os de semi-vida curta, como o propofol e remifentanil. [9] As benzodiazepinas (por exemplo, o midazolam) devem ser evitadas nestes doentes, uma vez que a eliminação dos fármacos está diminuída (aumentando o tempo de semi-vida dos fármacos) e aumenta a probabilidade de encefalopatia hepática, aumentando consequentemente o tempo de ventilação mecânica. [9] PROFILAXIA DE INFEÇÕES NA CIRROSE As infeções bacterianas são comuns e geralmente graves em doentes com cirrose hepática. Desta forma, é importante a prevenção de infeções neste grupo de doentes. [5] ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 35 A profilaxia antibiótica deve ser limitada a doentes com um risco elevado de desenvolvimento de infeções bacterianas. Esta restrição é essencial para evitar o desenvolvimento de resistência a antibióticos na cirrose e para que as estratégias profiláticas sejam rentáveis. As indicações atuais de profilaxia na cirrose são mostradas na tabela 4. [3] Hemorragia gastrointestinal Neste contexto, os doentes cirróticos estão predispostos a desenvolver PBE e outras infeções bacterianas, durante ou imediatamente após o episódio de hemorragia. Cerca de 20% dos doentes estão infetados na admissão e 50% desenvolvem infeções durante os primeiros dias de internamento na ausência de profilaxia antibiótica. O principal período de risco são os primeiros 7 dias após a hemorragia, tempo durante o qual a profilaxia é recomendada. [3,4,5] Além disso, as infeções bacterianas são responsáveis pela falência terapêutica e recidiva hemorrágica. A hipertensão portal e alterações na hemóstase induzida pela infeção também foram sugeridas como possíveis mecanismos. [3] A utilidade dos antibióticos orais e sistémicos nos doentes com cirrose e hemorragia gastrointestinal já foi claramente demonstrada em estudos controlados. A incidência de infeções graves (PBE e/ou septicémia) diminuiu nos grupos que receberam profilaxia (10-20%) em comparação com o grupo controlo (45-66%). Várias meta-análises confirmaram que a profilaxia com antibióticos é eficaz na prevenção da PBE e outras infeções e neste contexto melhoram a sobrevida. As guidelines atuais recomendam a profilaxia antibiótica em todos os doentes cirróticos com hemorragia gastrointestinal, independentemente da presença ou ausência de ascite. A norfloxacina oral (400 mg/12h) é o fármaco de 1ª linha, pois é fácil de administrar e tem baixo custo. Doentes com cirrose avançada, Child C, necessitam de profilaxia com ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 36 ceftriaxona IV (1 g/dia durante 7 dias). A ceftriaxona IV é mais eficaz que a norfloxacina oral na profilaxia de infeções bacterianas em doentes com hemorragia gastrointestinal e insuficiência hepática grave (pelo menos dois dos seguintes: ascite, desnutrição grave, encefalopatia ou icterícia). [3,4,5,6] A duração do tratamento é importante nestes doentes. Segundo o consenso da Conferência de Baveno V, a profilaxia antibiótica deve ser administrada na admissão do doente, de preferência antes ou imediatamente após a endoscopia digestiva alta e mantida durante 5-7 dias. [3] Doentes com níveis baixos de proteínas no líquido ascítico e cirrose avançada (profilaxia primária) Doentes com níveis baixo de proteínas no líquido ascítico (10-15 g/L) têm um risco aumentado de desenvolver o primeiro episódio de PBE (20%/ano). [3, 4] No entanto, este fator não é suficiente para identificar quais os doentes que necessitam de profilaxia antibiótica. A insuficiência hepática grave (albumina < 3,5g/dL) e um baixo número de plaquetas (< 100000) aumentam também o risco de infeção. [3] Um ECR recente avaliou o impacto da profilaxia primária com norfloxacina em doentes cirróticos com elevado risco de desenvolver SHR e PBE. Os doentes com uma concentração baixa de proteínas no líquido ascítico (<15 g/L), insuficiência hepática avançada (Child-Pugh  9 Pontos, bilirrubina sérica  3 mg/dL) ou insuficiência renal (creatinina sérica  1,2 mg/dL, ureia  25 mg/dL, Na+  130 mEq/L) foram randomizados uns recebiam norfloxacina (400 mg/d durante 1 ano) e o outro grupo era o placebo. O grupo que recebeu norfloxacina diminuiu a probabilidade de no espaço de 1 ano desenvolver PBE (7% vs 61%), SHR (28% vs 41%) e melhorou a sobrevivência a curto prazo (94% vs 62%). Posto isto, a administração prolongada de norfloxacina está indicada nestes doentes, particularmente se os doentes estiverem à espera de transplante hepático, pois aumenta a viabilidade deste procedimento. A ciprofloxacina oral (500 mg/d) é uma alternativa válida para a norfloxacina. [3,4,5,6] Profilaxia secundária Os doentes que recuperam de um episódio anterior de PBE correm um risco muito mais elevado de recorrência na ausência de profilaxia antibiótica (70% de recorrência no período de 1 ano e a taxa de sobrevivência a 1 ano de 30-50%). [3,4,5] ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 37 A administração de norfloxacina (400 mg/d) é eficaz na prevenção da recorrência de PBE, com taxas globais de reinfeção de 20-25% no período de um ano (68% no grupo do placebo) e de 3% quando a análise é restrita a PBE provocada por bacilos Gramnegativos (60% no grupo de placebo). A administração de norfloxacina é mais eficaz do que as quinolonas semanais nestes doentes (figura 4). Após o episódio de PBE, o transplante hepático dever ser considerado. [3,4] Limitações da profilaxia antibiótica Não há consenso sobre a duração do tratamento profilático com antibióticos por via oral na prevenção da PBE primária ou sua recorrência. No entanto, a terapia prolongada com antibióticos leva ao aparecimento de bactérias resistentes. [3,5] Estudos iniciais sugeriram que o risco de desenvolvimento de PBE e outras infeções provocadas por Enterobacteriaceae resistentes às quinolonas em doentes que fizeram profilaxia com norfloxacina a longo prazo era baixo, uma vez que a maioria das recidivas de PBE era provocada por bactérias Gram-positivas, nomeadamente por estreptococos. Estudos posteriores revelaram uma alta incidência de E.coli resistente às quinolonas nas fezes de doentes cirróticos que receberam profilaxia com quinolonas. Outros trabalhos evidenciaram o aparecimento de infeções urinárias e PBE provocada por bactérias Gram-negativas resistentes às quinolonas em doentes que receberam este tipo de profilaxia (50% das culturas do líquido ascítico foi positiva para bactérias Gram-negativas). Estes novos dados também revelaram uma taxa elevada de PBE provocada por bactérias Gram-negativas resistentes ao trimetoprimsulfametoxazol, o que indica que este antibiótico não é uma alternativa à norfloxacina. [3] Novos estudos devem ser realizados para testar a eficácia de fármacos com atividade antimicrobiana que incluam bactérias Gram-positivas, uma vez que a incidência deste tipo de bactérias está aumentar na população cirrótica. [6] Profilaxia antiviral Algumas infeções na cirrose podem ser prevenidas pela vacinação. A imunização pode reduzir a mortalidade e a morbilidade relacionadaS com a cirrose. A vacinação contra a hepatite A e B está recomendada em todos os doentes com doença hepática crónica (que não estavam previamente imunizados). As vacinas ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 38 antigripal (anual) e antipneumocócica (3 a 5 anos) estão indicadas em todos os doentes com cirrose. A imunização deve ser realizada o mais precocemente, para melhorar a resposta imunitária do doente. [2, 10] Outras Medidas Profiláticas Num ECR com 335 doentes com cirrose hepática avançada (score CPT C), foi administrado pentoxifilina (inibidor do TNF-α) oral (1200mg/d) e reduziu significativamente o risco de complicações, nomeadamente de infeções bacterianas, insuficiência renal, encefalopatia hepática e hemorragia gastrointestinal. Contudo, a sua administração não reduziu a mortalidade aos dois meses (objetivo primário do estudo). [10] Novos estudos referem uma crescente utilização de inibidores da bomba de protões (IBP) nos doentes cirróticos, embora esta utilização ainda não esteja devidamente fundamentada. Um estudo mostrou que os IBP estavam associados a um maior risco de PBE em doentes com cirrose avançada. No entanto, são necessários mais estudos que avaliem a associação entre os IBP e a infeção neste grupo de doentes. Provavelmente, a única indicação para a utilização destes fármacos, para além das definidas para a população em geral, é a prevenção e tratamento das complicações esofágicas decorrentes do tratamento endoscópico das varizes, principalmente quando se utiliza a técnica de escleroterapia. [10] ÁREAS DE INVESTIGAÇÃO FUTURA 1. Criar e/ou validar novas ferramentas para o diagnóstico de infeção bacteriana na cirrose hepática, para que a decisão clínica seja mais rápida e adequada (por exemplo, mais estudos sobre a utilização da PCR). 2. As cefalosporinas de terceira geração são os fármacos utilizados nas infeções adquiridas na comunidade, enquanto o tratamento para as infeções nosocomiais e associadas aos cuidados de saúde tem de ser adaptado ao padrão epidemiológico local da resistência aos antibióticos. Desta forma é necessário definir as mudanças epidemiológicas das infeções bacterianas nos doentes com cirrose hepática. 3. Novas metas terapêuticas devem ser estabelecidas para o tratamento da sépsis grave e choque séptico nestes doentes, pois não existem estudos suficientes que indiquem quais as melhores estratégias a seguir. ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 39 4. A profilaxia das infeções bacterianas é outro ponto que necessita de mais estudos. Até ao momento, a profilaxia com norfloxacina é a mais bem estudada. Com os avanços no estudo da patofisiologia das infeções bacterianas na cirrose, poderão definir-se novos alvos terapêuticos sem antibioterapia. Por exemplo, as suscetibilidades genéticas para a infeção bacteriana têm sido realçadas em estudos recentes. No futuro, importa identificar os doentes de alto risco através de marcadores genéticos. 5. A ocorrência de PBE acompanha-se de um agravamento do prognóstico dos doentes com cirrose hepática, devendo ser sempre considerado o transplante hepático. Alguns doentes cirróticos entram num ciclo vicioso, tendo infeções bacterianas de repetição com consequente insuficiência hepática. Nestes casos, a decisão entre a indicação e contra-indicação para o transplante hepático é controversa. Novas guidelines são então necessárias para ajudar a tomar esta decisão, de forma a evitar transplantes em doentes que não beneficiem desta terapêutica. CONCLUSÃO Apesar dos numerosos dados experimentais e dos avanços significativos na compreensão da fisiopatologia da sépsis, há muitas questões para as quais ainda não existe resposta e os resultados de alguns estudos ainda não são satisfatórios. A profilaxia, o reconhecimento precoce e o tratamento rápido das infeções bacterianas e das suas complicações, são fundamentais para melhorar as taxas de sobrevida destes doentes. ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 40 REVISÕES BIBLIOGRÁFICAS 1. Detlef Schuppan and Nezam H. Afdhal (2008) Liver Cirrhosis. The Lancet; 838–851. 2. Bettina Leber, Walter Spindelboeck, Vanessa Stadlbauer (2012). Infectious Complications of Acute and Chronic. Semin Respir Crit Care Med; 33:80–95. 3. Javier Fernández, Thierry Gustot. Management of bacterial infections in cirrhosis (2012). Journal of Hepatology 2012; S1-S12. 4. Puneeta Tandon, Guadalupe Garcia-Tsao (2008). Bacterial Infections, Sepsis, and Multiorgan Failure in Cirrhosis. Seminars in liver disease; 26-42. 5. Thierry Gustot, François Durand, Didier Lebrec, Jean-Louis Vincent, Richard Moreau. Severe Sepsis in Cirrhosis. Hepatology – Official Journal of the American Association for the Study of Liver Diseases; Volume 50, Issue 6, 2022-2033. 6. R Wiest, A Krag, A Gerbes (2011). Spontaneous bacterial peritonitis: recent guidelines and beyond. Gut; 61(2):297-310. 7. Martin Blachier, Henri Leleu, Markus Peck-Radosavljevic, Dominique-Charles Valla, Françoise Roudot-Thoraval (2013). The Burden of liver disease in Europe. European Association for the study of the liver. 8. Ming-Hung Tsai, Yun-Shing Peng, Yung-Chang Chen, Jau-Min Lien, Ya-Chung Tian, Ji-Tseng Fang, Hsu-Huei Weng, Pang-Chi Chen, Chih-Wei Yang, Cheng-Shyong Wu (2009). Low serum concentration of apolipoprotein A-I is an indicator of poor prognosis in cirrhotic patients with severe sepsis. Journal of Hepatology 50 906-915. 9. Pere Gine´s, Javier Fernández, François Durand, Faouzi Saliba (2012). Management of critically-ill cirrhotic patients. Journal of Hepatology 2012; S13-S24 10. Paulo Carrola, Isabel Militão, José Presa (2013). Infeções Bacterianas no doente com cirrose hepática. Jornal Português de Gastroenterologia 2013; 20(2): 58-65. ABORDAGEM DE INFEÇÕES BACTERIANAS NA CIRROSE 2012/2013 41 AGRADECIMENTOS Gostaria de agradecer aos meus pais e ao meu irmão, por todo o apoio dado aos longos destes anos, simbolizando com este trabalho o finalizar de uma das etapas mais importantes da minha vida, onde nunca me falharam e onde sempre me deram a mão, fosse nos bons ou nos maus momentos. Que o finalizar desta fase seja um motivo de orgulho e felicidade para eles Gostaria também de agradecer, a todos os meus docentes, mas em especial, pelo apoio e desenvolvimento do trabalho, à Dr.ª Isabel Pedroto, um muito obrigado pela dedicação demonstrada e por me fazer sentir que estava sempre no caminho certo para uma entrega e um desenvolvimento bem sucedido desta revisão bibliográfica. Obrigado por facilitar muitas vezes tudo aquilo que me parecia complexo.