Carcinoma Retal: Diagnóstico e Tratamento

Ana Rita de Sousa Matos Carcinoma Retal: Diagnóstico e Tratamento 2011/2012 março, 2012 Mestrado Integrado em Medicina Área: Cirurgia Geral Trabalho efetuado sob a Orientação de: Mestre Laura Elisabete Ribeiro Barbosa Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Arquivos de Medicina Ana Rita de Sousa Matos Carcinoma Retal: Diagnóstico e Tratamento março, 2012 Projeto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Eu, Ana Rita de Sousa Matos, abaixo assinado, nº mecanográfico 060801178, estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção. Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 12/03/2012 Assinatura: Projeto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO Nome: Ana Rita de Sousa Matos Endereço eletrónico: [email protected] Telefone ou Telemóvel: 934531006 Número do Bilhete de Identidade: 13354612 Título da Monografia: Carcinoma Retal: Diagnóstico e Tratamento Orientador: Mestre Laura Elisabete Ribeiro Barbosa Ano de conclusão: 2012 Designação da área do projeto: Cirurgia Geral É autorizada a reprodução integral desta Dissertação/Monografia (cortar o que não interessar) para efeitos de investigação e de divulgação pedagógica, em programas e projetos coordenados pela FMUP. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 12/03/2012 Assinatura: 1 Carcinoma Retal: Diagnóstico e Tratamento Rectal Carcinoma: Diagnosis and Treatment Carcinoma Retal Rectal Carcinoma Autores/Authors: Ana Rita de Sousa Matos Laura Elisabete Ribeiro Barbosa Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Morada/ Address: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – Departamento de Cirurgia Geral Alameda Professor Hernâni Monteiro 4200-319 Porto Portugal Telefone/Telephone number: (+351) 22 5513633 Fax: (+351) 22 551 36 32 [email protected] Contagem de palavras: Resumo - 248 palavras Abstract - 230 palavras Texto principal - 4992 palavras 2 Resumo: O carcinoma do reto é uma das neoplasias mais comuns no mundo desenvolvido. No entanto, o número de mortes têm vindo a diminuir. Para isso contribuiu a maior eficácia dos programas de rastreio, o diagnóstico precoce e a melhoria das modalidades de tratamento. Os principais sintomas desta patologia são hematoquésia, tenesmo e diminuição do calibre das fezes. O rastreio visa prevenir o desenvolvimento de carcinomas avançados, porque permite a remoção de carcinomas localizados e adenomas pré-malignos. Todas as formas de rastreio, se positivas, requererem a realização de colonoscopia. Após o diagnóstico, é importante estabelecer o estadio da doença, que se vai relacionar com o tratamento e com o prognóstico do doente. O tratamento cirúrgico é preconizado nos carcinomas retais potencialmente curáveis. A Excisão Total do Mesorreto revolucionou o tratamento cirúrgico do carcinoma retal. O risco de recorrência relaciona-se com a positividade da margem circunferencial de ressecção e com o envolvimento dos gânglios linfáticos. O tratamento neoadjuvante comprovou uma melhoria na sobrevida dos doentes. O tratamento adjuvante, quando indicado, pretende erradicar a doença micro-metastática. A qualidade de vida do doente pode ser seriamente afetada pelas consequências desfavoráveis que advêm da cirurgia, da quimio e radioterapia. A adição dos inibidores da angiogénese à quimioterapia demonstrou benefícios no tratamento do carcinoma retal metastático. Cerca de metade dos doentes com carcinoma retal vão ser candidatos a terapia paliativa durante o decurso da sua doença. Nesta situação, a qualidade de vida do doente e o alívio sintomático passam a ser os objetivos primordiais. Palavras-Chave: Carcinoma retal, diagnóstico, rastreio, estadiamento, tratamento. 3 Abstract: Carcinoma of the rectum is one of the most common malignancies in the developed world. However, the number of deaths has decreased. To this contributed the effectiveness of screening programs, early diagnosis and improved treatment modalities. The main symptoms of this condition are hematochezia, tenesmus and decreased caliber of stools. Screening will prevent the development of advanced carcinoma, because it allows removal of localized carcinoma and premalignant adenomas. All forms of screening, if positive, require a colonoscopy. After the diagnosis it is important to establish the stage of disease which will relate to the treatment and the prognosis. Surgical treatment is recommended in rectal carcinomas potentially curable. The Total Mesorectal Excision has revolutionized the surgical treatment of rectal carcinoma. The risk of recurrence is related to the positivity of circumferential resection margin involvement and lymph nodes. Neoadjuvant treatment demonstrated to improve survival of patients. Adjuvant treatment, when indicated, is intended to eradicate micro-metastatic disease. The quality of life of patients can be seriously affected by the adverse consequences arising out of surgery, chemotherapy and radiotherapy. The addition of inhibitors of angiogenesis to chemotherapy has proved to be beneficial in the treatment of metastatic colorectal carcinoma. About half of patients with rectal carcinoma will be candidates for palliative therapy during the course of their illness. In this situation, the quality of life of patients and symptomatic relief become the primary objectives. Key-words: Rectal neoplasm, diagnosis, screening, staging, therapeutics. 4 Introdução O carcinoma colo-retal (CCR) é o terceiro cancro mais frequente em ambos os sexos.(1,2) O carcinoma retal é uma das neoplasias mais comuns dos países ocidentais(3,4). Em 2009, foram diagnosticados 40000 novos casos de carcinoma retal nos Estados Unidos da América.(1) Esta neoplasia afeta mais frequentemente o sexo masculino (1:1.3)(2,5). Define-se como uma neoplasia maligna localizada a 12 cm da margem anal por proctoscopia rígida.(6) De todos os CCR, aproximadamente 30% são diagnosticados no reto(2) e destes, cerca de um terço localizam-se no terço distal do reto(7). A mortalidade por CCR tem vindo a diminuir nos últimos 30 anos, em grande parte devido ao diagnóstico mais precoce através dos programas de rastreio e à melhoria das modalidades de tratamento.(1,6) Carcinogénese A maioria dos carcinomas retais tem origem em pólipos adenomatosos.(8) Estes apresentam várias alterações moleculares que são responsáveis pela progressão de uma mucosa normal para um carcinoma invasivo, a denominada sequência adenoma-carcinoma.(8,9) Os adenomas são as lesões pré-malignas, mas apenas uma minoria (<1%) evolui para carcinoma.(8,10) A sequência de carcinogénese inclui, mas não se restringe a: mutações pontuais no proto-oncogene K-ras(6,11), hipometilação do DNA; perda de DNA (perda alélica) no local de genes supressores tumorais (APC, 18q)(8,12) e perda alélica no cromossoma 17p, associada a mutações no gene supressor tumoral p53.(8) Deste modo, o padrão proliferativo da mucosa intestinal pode envolver a mutação ativadora de um oncogene, associada à inativação de genes supressores tumorais que suprimem a carcinogénese.(8,11) Estas mutações genéticas somáticas são iniciadas por agentes carcinogénicos.(11) Um estudo recente afirma que a carcinogénese do carcinoma retal pode ser mais complexa do que a do carcinoma do cólon, porque envolve um maior número de genes, mais vias de sinalização e afeta mais acentuadamente as vias metabólicas.(13) Este conhecimento poderá traduzir-se em armas terapêuticas futuras. 5 Metastização As células cancerígenas têm a capacidade de se destacar do tumor retal primário, evadir-se à apoptose e proliferar noutros tecidos. Este processo denomina-se metastização.(14,15) São várias as vias de metastização: a extensão direta (pode envolver a parede vaginal, bexiga, próstata, sacro e músculos elevadores do ânus); a via hematogénea (afetando fígado, pulmão e ovário); a via linfática e transperitoneal.(11) O fígado é o local preferencial de metastização. No entanto, metástases noutros órgãos no decurso da doença são comuns, nomeadamente nos pulmões, peritoneu e nos gânglios linfáticos intra-abdominais.(16) No carcinoma retal, a metastização linfática ocorre principalmente através de drenagem mesentérica para gânglios peri-retais no mesoreto. Segue-se a disseminação para gânglios proximais, que acompanha os vasos retais superiores, em direção à origem da artéria mesentérica inferior. No entanto, pode ocorrer metastização distal, comprovada até 4 cm abaixo do tumor primário. O envolvimento de gânglios pélvicos pode ocorrer até 10-15% dos casos, particularmente em carcinomas localmente avançados e tumores com gânglios mesentéricos positivos. A metastização proximal vai envolver os gânglios ilíacos e para-aórticos.(17) Este padrão de metastização do carcinoma do reto vai ter implicações no seu tratamento. Num estudo recente, três principais genes foram envolvidos na carcinogénese do carcinoma retal: YUHAIB (upregulated), ACTN1 (downregulated) e CAMK2G (downregulated). Os dois últimos desempenham um papel crucial na adesão celular, o que pode estar relacionado com a maior incidência de metástases no carcinoma retal, em comparação com o carcinoma do cólon.(13) Diagnóstico Sintomas Os principais sintomas do carcinoma do reto são hematoquésia, tenesmo e diminuição do calibre das fezes.(8) A anemia é pouco frequente.(8) A ocorrência de hemorragia retal e/ou alteração dos hábitos intestinais constituem uma indicação para a realização imediata de um toque retal e de um estudo endoscópico.(8) Note-se que sempre que ocorra hemorragia retal persistente, mesmo na presença de patologia hemorroidária, tem que se excluir a presença de um tumor retal.(11) 12 e linfática de células tumorais durante o ato cirúrgico.(15) A melhoria da sobrevivência dos doentes carece ainda de ser provada.(42) A Ressecção Anterior (RA) baixa é tecnicamente possível numa maior percentagem de doentes com tumores baixos do reto.(40) Nestes tumores, sobretudo nos doentes que fizeram RT e QT neoadjuvante, associa-se à RA uma ileostomia temporária que em alguns centros é encerrada no mesmo internamento mas, na maioria dos centros, é encerrada ao fim de 3 meses. A frequência, urgência e incontinência são os principais problemas e refletem a perda da competência do reservatório retal.(40) A Excisão Abdominoperineal (EAP) foi popularizada por Ernest Miles em 1908 (27,41). Envolve a ressecção em bloco do retosigmóide, reto, anus, mesentério envolvente, mesoreto e tecido mole adjacente.(6) Impõe um estoma permanente(6,7) e está associada a uma incidência significativa de morbilidade perineal, mas evita o risco de um resultado funcional desfavorável após RA.(40) A melhoria da técnica cirúrgica e a quimiorradioterapia neoadjuvante permitiu reduzir a taxa de realização deste ato cirúrgico.(7) A cirurgia transanal e endoscópica são atrativas em doentes selecionados proporcionando um resultado oncológico favorável e evitando a morbilidade e sequelas funcionais da ETM aberta (40), EAP ou RA.(17,26) Os melhores candidatos à excisão anal são tumores móveis, T1 ou T2 e N0, <10 cm da margem anal, envolvendo <40% da circunferência do lúmen, bem diferenciados histologicamente e sem invasão linfovascular.(26) Os tumores T1N0 podem ser tratados com a excisão transanal ou Radioterapia Endocavitária.(43) A probabilidade de cura é 80% e 90%, respetivamente. Estas abordagens, contudo, não permitem amostragem ganglionar. A Radioterapia Endocavitária é um procedimento passível de ser realizado em regime ambulatório, adequado a idosos e doentes com comorbilidades, embora careça da elaboração de protocolos em Portugal.(43) A microcirurgia transanal endoscópica (MCTE) é uma opção razoável (recorrência local <5%) nos doentes selecionados(7) com características patológicas favoráveis (pT1, bem ou moderadamente diferenciado, <3 cm diâmetro, sem invasão linfovascular).(26,40) O desconhecimento do estadio ganglionar é a principal desvantagem destes procedimentos locais.(6) A ressecção interesfinctérica representa a forma mais extrema de preservação do esfíncter, em que parte ou a totalidade do esfíncter interno é ressecado.(40) Pode ser aplicada a tumores a 2 cm do 13 complexo esfinctérico na medida em que se reconhece que a disseminação intramural distal além de 1 cm é rara.(40) Está associada a défice das pressões do canal anal em repouso. No entanto, 75% dos doentes atingem continência satisfatória a longo prazo.(40) Os reservatórios (bolsa-J ou coloplatia) permitem preservar precocemente a função(7) pois promovem um neoreto funcionalmente comparável ao que foi ressecado. É tecnicamente possível realizar bolsa-J em 95% dos doentes.(40) Os seus benefícos parecem estar mais relacionados com a interrupção da motilidade propulsiva normal, do que com o aumento da capacidade que oferecem.(40) A cirurgia laparoscópica é praticável e segura para os doentes com carcinoma retal.(7,44-46) Apresenta benefícios, assegurando equivalência oncológica e sem aumentar a mortalidade ou a morbilidade, nomeadamente: menor perda de sangue intraoperatória, menor dor pós-operatória, recuperação mais precoce do trânsito intestinal, redução do tempo de internamento, efeitos favoráveis no estado imunológico, melhor resultado estético e recuperação mais precoce das atividades do doente.(7,15,37,44,45) Outra vantagem da cirurgia laparoscópica é a capacidade de identificação de estruturas anatómicas com maior detalhe devido à amplificação,(37,44) permitindo a preservação de plexos nervosos.(45) Os resultados a curto e a longo prazo são aceitáveis e com segurança a longo prazo, quando realizados por cirurgiões experientes.(15,37,40,44,45) A sobrevida não é comprometida pela abordagem laparoscópica.(15) Os instrumentos laparoscópicos são passíveis de controlo robótico.(37,45) A cirurgia robótica demonstra ser eficaz, permite melhorar os resultados a curto-prazo e apresenta uma alta taxa de margens de ressecção circunferencial negativas, com a consequente redução da recorrência locoregional.(46) A complicação mais importante após cirurgias do carcinoma retal é a deiscência anastomótica sintomática(44), que ocorre 10-15% dos procedimentos abertos e laparoscópicos.(17) Nos pacientes com metástases síncronas, há evidência de que a ressecção de metástases hepáticas se associa a vantagem na sobrevida (29,6 vs 10,2 meses para mestástases não ressecáveis).(47) Há várias modalidades de tratamento disponíveis. No procedimento clássico, aborda-se primeiro o tumor primário, realiza-se um intervalo de quimioterapia e, finalmente, procede-se à ressecção das metástases hepáticas (caso estas se mantenham operáveis no intervalo entre cirurgias).(48) Mais 14 recentemente, surgiu a ressecção síncrona do tumor primário e das metástases hepáticas ressecáveis, se a ressecção hepática for exequível no mesmo tempo cirúrgico. É uma abordagem segura e apresenta resultados comparáveis ou melhores em relação à ressecção por estadios e não está associada a maior morbilidade ou mortalidade.(48) Em alternativa, e nos tumores não oclusivos e não hemorrágicos, existe a ressecção inversa (ou “liver-first”), em que as metástases são abordadas em primeiro tempo. A quimioterapia pode preceder a metastasectomia e, posteriormente, resseca-se o tumor primário.(48) Para evitar que o tumor primário se torne obstrutivo pode proceder-se à colocação de uma prótese ou à confeção de um estoma. Nos casos de tumores oclusivos/hemorrágicos ou de grandes ressecções hepáticas, opta-se por tratar o tumor primário, segue-se a quimioterapia e posteriormente a ressecção hepática. No caso de mau estado geral para cirurgia ou na presença de metástases extra-hepáticas irressecáveis opta-se pelo tratamento paliativo.(47) Tratamento Neoadjuvante O padrão de recorrência no carcinoma retal tende a ser local e à distância, ao contrário do carcinoma do cólon, em que é primordialmente à distância.(6,36) Isto porque o reto médio e inferior não possuem serosa. Assim sendo, a Radioterapia desempenha um papel central no tratamento do carcinoma retal. A Radioterapia é utilizada num número substancial de doentes dependendo da localização e extensão do tumor.(43) No entanto, prejudica significativamente a função anoretal e sexual e apresenta toxicidade aguda e a longo prazo.(1) Um quinto a um quarto dos doentes vão obter uma resposta patológica completa após quimiorradioterapia neoadjuvante.(40) A radioterapia neoadjuvante tornou-se o procedimento de eleição no tratamento do carcinoma retal.(1,7,15) Diminui as taxas de recorrência local em 50%-60%, quando comparada com a cirurgia como único tratamento.(15,49) Vários estudos demonstram que a radioterapia neoadjuvante causa menor toxicidade que a adjuvante(7) , e especialmente a radioterapia neoadjuvante de curta duração resulta em menor toxicidade do que a de longa duração.(1) Ainda não existe evidência da superioridade da radioterapia de curta duração em relação à de longa duração.(1) A 15 radioterapia neoadjuvante mostrou resultados superiores em termos de controlo local e da aderência do doente comparativamente à radioterapia adjuvante.(1) A radioterapia é combinada com a quimioterapia nos pacientes com carcinoma do reto localmente avançado (T3-T4 e N+) e tumores retais muito baixos.(5,15,49) O 5-FU é utilizado como rádiosensibilizante(5,8) e administrado conjuntamente com a leucovorina (ácido folínico) apresenta maior eficácia.(50) A infusão contínua de 5-FU resulta numa sobrevida livre de doença local ou à distância superior à obtida com 5-FU em bólus.(4,5,50) Isto verifica-se, possivelmente, porque beneficia quer o tempo de exposição ao tumor quer o atingimento da dose máxima tolerada, uma vez que o fármaco tem curta semivida.(4) O tratamento com infusão contínua modifica o tipo de toxicidade (de neutropenia para eritrodisestesia palmar-plantar).(4) A síndrome mão-pé e a mucosite são manifestações da toxicidade deste fármaco.(4) O tratamento antes da cirurgia demonstrou menor toxicidade e melhor controlo local do que após a cirurgia.(15,39) Os benefícios da radioquimioterapia neoadjuvante incluem a adesão do doente, a resposta patológica do tumor que permita a ressecção cirúrgica completa, o decréscimo do risco de recidiva loco-regional e a diminuição do estadio prévio do tumor.(1,4,5,26,36,49) Esta correlaciona-se com a melhoria da sobrevida e com a possibilidade de procedimentos que permitem a conservação do esfíncter(7,26), com bons resultados oncológicos.(1,5,36) A radioquimioterapia neoadjuvante comprovou uma melhoria na sobrevida dos doentes.(4,26,39) A Capecitabina é um fármaco oral utilizado na quimioterapia, é convertida em 5-FU pela enzima timidina fosforílase presente em maior concentração nas células tumorais.(4,15,36) Deste modo, é menos tóxica, atinge concentrações estacionárias, não requerendo acesso venoso, e assim, reduzindo a probabilidade de infeção.(4,15,36) Vários estudos demonstraram que a capecitabina oral pode ser equivalente ao 5-FU em infusão contínua.(5) Apesar destes novos desenvolvimentos o 5-FU e a leucovorina combinados com a radioterapia continuam a ser o tratamento neo-adjuvante de eleição nos carcinomas do reto localmente avançados, em muitos países.(1,15,51) 16 Tratamento Adjuvante O objetivo do tratamento adjuvante no carcinoma retal erradicar a doença micro-metastática.(5) Os pacientes que evidenciam envolvimento ganglionar no estadiamento pré-operatório ou após estudo histológico da peça ressecada(17) devem ser considerados para tratamento adjuvante (pós-operatório) com 5-FU.(5) A duração do tratamento deve ser de 6 meses e incluir um período de sobreposição de rádio e quimioterapia.(5) Os doentes que responderam à radioquimioterapia neoadjuvante são os que mais beneficiam da quimioterapia adjuvante.(17) Qualidade de Vida A qualidade de vida do doente pode ser seriamente afetada pelas consequências desfavoráveis que advêm da abordagem cirúrgica(52), da quimio e radioterapia, bem como da deiscência anastomótica, proctite radica, diarreia e alterações dos hábitos intestinais.(36) A preservação do esfíncter é um marcador da qualidade cirúrgica(40), mas nem sempre se obtêm os resultados esperados para cada caso.(52) A radioterapia associa-se a um aumento da incontinência e da frequência fecais quando comparada com a cirurgia isolada.(40) O resultado funcional é pior na radioterapia pós-cirurgia quando comparada com a pré-cirurgia.(40) Deste modo, é importante adotar estratégias de tratamento mais individualizadas, dentro daquele que é o conhecimento obtido nos grandes ensaios randomizados.(39) Inibidores da Angiogénese Uma recente estratégia para controlar a proliferação cancerígena consiste na inibição da neoangiogénese.(16) Os agentes antiangiogénicos atuam em tumores muito ou pouco vascularizados. Aliás, quanto menos vascularizado o tumor, mais suscetível é a esta terapia.(14) O fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) é uma proteína solúvel que estimula a formação de vasos sanguíneos e desempenha um papel fundamental na angiogénese fisiológica e patológica.(16,53) O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado antiangiogénico(2,16,50) que, ligando-se ao VEGF, vai impedir a interação deste com o seu recetor.(5,14,15,26,50) Os seus 17 efeitos secundários englobam hipertensão, perfuração gastrointestinal, atraso na cicatrização, tromboembolismo(2,14), proteinúria e hemorragia severa.(16) A adição de Bevacizumab à quimioterapia mostrou benefícios no tratamento do carcinoma retal metastático.(36) O recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é uma glicoproteína transmembranar. Esta interage com vias de sinalização que afetam o crescimento celular, a proliferação e a morte celular programada.(14,16) Este recetor é expresso em 70-80% dos CCR. Todavia, a expressão deste recetor, evidenciada por imunohistoquímica, não se associou a um benefício na resposta a esta terapia.(50) Os anticorpos monoclonais anti-EGFR eficazes no CCR são o Cetuximab e Panitumumab.(5,16) Estes anticorpos ligam-se com grande afinidade ao domínio extracelular do EGFR humano, presente quer nas células tumorais, quer nas células normais.(14,26,50) Atuam por competitividade pois inibem a interação do recetor com o fator de crescimento epidérmico (EGF).(14) As reações adversas mais graves são: toxicidade dermatológica, doença intersticial pulmonar, febre, sépsis, insuficiência renal, embolia pulmonar, desidratação e diarreia.(14) Pode ocorrer um exantema acneiforme que se correlaciona positivamente com a eficácia e a sobrevida.(14) A ativação do EGFR desencadeia uma cascata de sinalização que envolve o KRAS.(50) Este encontra-se mutado em 30-50% dos CCR.(50) Quando a mutação envolve os codões 12 e 13 a via de sinalização encontra-se constitutivamente ativa. Consequentemente, não depende da ativação do EGFR.(50) Os doentes com mutação KRAS não têm benefício na inibição do sinal a esse nível.(50) Apenas os doentes com KRAS wild-type evidenciam resposta com a utilização de Cetuximab.(6,50) 18 Abordagem Paliativa O objetivo do tratamento paliativo é aliviar os sintomas do doente. Os doentes submetidos a tratamento paliativo têm uma curta sobrevida (mediana 6 a 9 meses), principalmente os que apresentam obstrução, dor, hemorragia e perfuração.(50) Aproximadamente metade dos doentes com carcinoma retal vão ser candidatos a terapia paliativa durante o decurso da sua doença, quer por doença localmente avançada ou metastática na altura do diagnóstico (20% dos doentes com carcinoma retal apresentam-se no estadio IV), quer por desenvolvimento posterior de metástases.(3,50) Quando se considera que já não há hipótese de um procedimento curativo, a qualidade de vida do doente e o alívio sintomático passam a ser os objetivos primordiais. As estratégias a utilizar devem ser individualizadas e advir do aconselhamento de uma equipa multidisciplinar.(54) No caso dos doentes assintomáticos preconiza-se tratamento quimioterápico.(34,47,50) A Oxaliplatina potencia a atividade citotóxica do 5-FU, desta forma, o tratamento de escolha na doença metastática inclui o ácido folínico, fluorouracilo e oxiplatina (FOLFOX).(6,50,51) A radioquimioterapia paliativa prolonga o tempo de progressão da doença, melhora a sobrevida assim como a qualidade de vida.(47) Os procedimentos que visam o alívio sintomático e a melhoria da qualidade de vida e conforto incluem: ressecção, estoma, stent endoscópico, coagulação com árgon plasma ou fotocoagulação a laser.(7,50) Os stents metálicos expansíveis mantêm-se eficazes por mais de um ano, geralmente subsistindo até à morte. (24) A escolha do tratamento vai depender dos sintomas que o doente apresenta, da sua idade, comorbilidades e extensão da doença.(3,50) Os doentes aos quais não é possível instituir qualquer uma destas formas de tratamento paliativo são candidatos a tratamento de suporte. 19 Conclusão Apesar de ser uma das neoplasias mais comuns no mundo ocidental, as mortes por carcinoma do reto têm vindo a diminuir. Para isso contribuiu a maior eficácia dos programas de rastreio, o diagnóstico precoce e a melhoria das modalidades de tratamento. A carcinogénese e a metastização do carcinoma do reto possuem características próprias. O conhecimento destas vias poderá traduzir-se em futuros alvos terapêuticos. O rastreio vai prevenir o desenvolvimento de carcinomas avançados, porque permite a remoção de carcinomas localizados e adenomas pré-malignos. Por esse motivo, deve-se investir em programas de rastreio populacional para deteção precoce da doença. Na prática clínica, o rastreio do cancro do reto é feito em simultâneo com o do cancro do cólon. Dos vários métodos utilizados, o TSOF provou redução da mortalidade das populações rastreadas versus não rastreadas. Todas as formas de rastreio se positivas, requererem a realização de colonoscopia. Após o diagnóstico, é importante estabelecer o estadio clínico da doença que se vai relacionar com o tratamento e com o prognóstico do doente. O sistema de estadiamento TNM é o mais utilizado. O tratamento cirúrgico é preconizado nos carcinomas retais potencialmente curáveis. A ETM revolucionou o tratamento cirúrgico do carcinoma retal. O risco de recorrência relaciona-se com a positividade da margem circunferencial de ressecção e com o envolvimento dos gânglios linfáticos. O tratamento neoadjuvante comprovou uma melhoria na sobrevida dos doentes. O tratamento adjuvante, quando indicado, pretende erradicar a doença micro-metastática. A qualidade de vida do doente pode ser seriamente afetada pelas consequências desfavoráveis que advêm da cirurgia, da quimio e radioterapia. A adição dos inibidores da angiogénese à quimioterapia mostrou benefícios no tratamento do carcinoma retal metastático. Cerca de metade dos doentes com carcinoma retal vão ser candidatos a terapia paliativa durante o decurso da sua doença. Nesta situação, a qualidade de vida do doente e o alívio sintomático passam a ser os objetivos primordiais. 20 Referências 1. Popek S, Tsikitis VL. Neoadjuvant vs adjuvant pelvic radiotherapy for locally advanced rectal cancer: Which is superior? World journal of gastroenterology : WJG. 2011;17(7):848-54. 2. Valentini V, Beets-Tan R, Borras JM, Krivokapić Z, Leer JW, Påhlman L, et al. Evidence and research in rectal cancer. Radiotherapy and Oncology. 2008;87(3):449-74. 3. Pasetto LM, Rossi E, Paris MK, Lonardi S, Monfardini S. 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A revisão é feita anonimamente, podendo os revisores propor, por escrito, alterações de conteúdo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicação do artigo à sua efectivação. Todos os artigos solicitados serão submetidos a avaliação externa e seguirão o mesmo processo editorial dos artigos de investigação original. Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforços necessários para assegurar a qualidade técnica e científica dos manuscritos publicados, a responsabilidade final do conteúdo das publicações é dos autores. Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos não podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma língua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Apenas serão avaliados manuscritos contendo material original que não estejam ainda publicados, na íntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que não estejam a ser submetidos para publicação noutros locais. Esta restrição não se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no âmbito de reuniões científicas. Quando existem publicações semelhantes à que é submetida ou quando existirem dúvidas relativamente ao cumprimento dos critérios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submissão. Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. De acordo com uma avaliação efectuada sobre o material apresentado à revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevêm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% serão provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mês após a recepção sem avaliação externa. TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDICINA Artigos de investigação original Resultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa. O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e até 15 referências. Todos os artigos de investigação original devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Publicações breves Resultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicações breves. O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Artigos de revisão Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática. Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise). O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões quantitativas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão. As revisões devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas. Comentários Comentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políticas de saúde e educação médica. O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. Os comentários não devem apresentar resumos. Casos clínicos Os ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada. Séries de casos Descrições de séries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento estatístico como de reflexão sobre uma experiência particular de diagnóstico, tratamento ou prognóstico. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Cartas ao editor Comentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDICINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado. O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. As cartas ao editor não devem apresentar resumos. Revisões de livros ou software Revisões críticas de livros, software ou sítios da internet. O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras, com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão. As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos. FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS A formatação dos artigos submetidos para publicação nos ARQUIVOS DE MEDICINA deve seguir os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”. Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, e justificado à esquerda. Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Courier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais. Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título. Instruções aos Autores Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferentes áreas da medicina, favorecendo investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional. ARQ MED 2010; 24(5):167-70 normas de publicação 168 Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito. Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção. Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés. Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como aleatório, normal, significativo, correlação e amostra. Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustrações de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor. Unidades de medida Devem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Internacional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação de outras unidades não pertencentes ao SI. Abreviaturas Devem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devem ser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e também nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida. Nomes de medicamentos Deve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigação, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entre parêntesis. Página do título Na primeira página do manuscrito deve constar: 1) o título (conciso e descritivo); 2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres, incluindo espaços); 3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir graus académicos ou títulos honoríficos); 4) a filiação institucional de cada autor no momento em que o trabalho foi realizado; 5) o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondência, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail; 6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria; 7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras). Autoria Como referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”, a autoria requer uma contribuição substancial para: 1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados; 2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual; 3) aprovação final da versão submetida para publicação. A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria. É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informação será publicada. Exemplo: José Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito. Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada. É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quaisquer modificações da autoria do artigo após a sua submissão. Agradecimentos Devem ser mencionados na secção de agradecimentos os colaboradores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo. Resumos Os resumos de artigos de investigação original, publicações breves, revisões quantitativas e séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) e apresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito. Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quantitativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados. Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadas ao mínimo. Palavras-chave Devem ser indicadas até seis palavras-chave, em portugês e em inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito. Introdução Deve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a sua realização. Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispensáveis para justificar os objectivos do estudo. Métodos Nesta secção devem descrever-se: 1) a amostra em estudo; 2) a localização do estudo no tempo e no espaço; 3) os métodos de recolha de dados; 4) análise dos dados. As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção. Análise dos dados Os métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente para que possa ser possível reproduzir os resultados apresentados. Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das estimativas apresentadas, designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de p, que não fornecem informação quantitativa importante. Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados. Considerações éticas e consentimento informado Os autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net). Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável. Resultados Os resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras, seguindo uma sequência lógica. Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas tabelas ou figuras, bastando descrever as principais observações referidas nas tabelas ou figuras. Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo, só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefícios para a compreensão dos resultados. Apresentação de dados númericos A precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não deve ser superior à permitida pelos instrumentos de avaliação. Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos. As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa decimal e no caso de amostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais. Os valores de estatísticas teste, como t ou χ2, e os coeficientes de correlação devem ser apresentados com um máximo de duas casas decimais. Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de p=NS, p<0,05 ou p>0,05, na medida em a informação contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em normas de publicação ARQ MED 2010; 4(5):167-70 169 que o valor de p é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar- -se como p<0,0001. Tabelas e figuras As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas. Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numeradas (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto. Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compreendidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito. Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡. Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas, juntamente com o título e as notas explicativas. Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais. As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente. As figuras devem incluir legendas. Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de fotografias ou ilustrações. A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma coluna, pelo que as figuras e o texto que as acompanha devem ser facilmente legíveis após redução. Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em formato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito. Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais. A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi. As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações. Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores. Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista. Discussão Na discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limitações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam. É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não sejam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa. Referências As referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências. Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos: 1. Artigo • Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3. 2. Artigo com Organização como Autor • The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4. 3. Artigo publicado em Volume com Suplemento • Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82. 4. Artigo publicado em Número com Suplemento payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97. 5. Livro Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996. 6. Livro (Editor(s) como Autor(es)) Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone;1996. 7. Livro (Organização como Autor e Editor) Institute of Medicine (US). Looking at the future of the Medicaid program. Washington: The Institute;1992. 8. Capítulo de Livro Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78. 9. Artigo em Formato Electrónico Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/ EID/eid.htm Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acordo com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov. Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais. Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo com os documentos originais. Anexos Material muito extenso para a publicação com o manuscrito, designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados. Conflitos de interesse Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência. Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do manuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite. Autorizações Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial: - consentimento informado de cada participante; - consentimento informado de cada indivíduo presente em fotografias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade; - transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações; - autorizações para utilização de material previamente publicado; - autorizações dos colaboradores mencionados na secção de agradecimentos. SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação. ARQ MED 2010; 24(5):167-70 normas de publicação 170 Carta de apresentação Deve incluir a seguinte informação: 1) Título completo do manuscrito; 2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito; 3) Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável; 4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA; 5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas; 6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência; 7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na íntegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista; 8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do manuscrito que está a ser submetida; 9) Assinatura de todos os autores. É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail ([email protected]). O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074374) uma cópia da carta de apresentação assinada por todos os autores. Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereço: ARQUIVOS DE MEDICINA Faculdade de Medicina do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200 – 319 Porto, Portugal Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta de apresentação. Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submissão. CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicitadas alterações fica condicionada à sua realização. A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas para facilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentários efectuados. Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirmação das alterações solicitadas. MANUSCRITOS ACEITES Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final em ficheirto de Word©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas. No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras. A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os autores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção de gralhas. Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.