Hipotermia terapêutica no doente neurológico agudo

Hipotermia terapêutica no doente neurológico agudo Mestrado Integrado em Medicina Dissertação | Revisão Bibliográfica Estudante Pedro José Silva Bem Gomes Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina Nº aluno: 200901304 Endereço eletrónico: b[email protected] Orientador Mário Paulo Canastra Azevedo Maia Grau Académico: Licenciado Título Profissional: Professor associado convidado Afiliação Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Universidade do Porto Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto, Portugal Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo II Resumo O acidente vascular cerebral isquémico (AVC) é uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo, e o alteplase intravenoso é o único tratamento comprovadamente eficaz no quadro agudo. Alguns estudos sugerem existir benefício da hipotermia terapêutica nos doentes que sofrem um acidente vascular cerebral. Apesar de ser um tratamento promissor na prevenção de lesão neurológica secundária neste contexto, os seus benefícios são ainda controversos, pelo que esta estratégia está a ser alvo de numerosos estudos. A sua utilidade na prática clínica é limitada pelas complicações da hipotermia sistémica, sendo que o arrefecimento cerebral seletivo é ainda uma técnica pouco estudada. Os avanços tecnológicos têm permitido que a hipotermia seja induzida rapidamente e o tratamento tem sido usado com segurança em pacientes com AVC, encorajando a investigação nesta área. Nesta revisão, abordo a fisiopatologia do AVC, os mecanismos de proteção da hipotermia e diferentes métodos para atingir hipotermia terapêutica sistémica e seletiva. O número de ensaios clínicos que avaliam os efeitos da hipotermia terapêutica seletiva em humanos é ainda limitado, tendo-se obtido resultados que se encontram aquém das expectativas. Os dados obtidos sugerem que a hipotermia terapêutica não melhora significativamente o prognóstico dos doentes pós-AVC e que pode mesmo conduzir a taxas de pneumonia superiores. Estudos multicêntricos e randomizados com amostras de maior dimensão, que avaliam a hipotermia terapêutica combinada com terapias de reperfusão em AVC isquémico, estão atualmente em curso, podendo dar-nos as respostas que procuramos. Palavras-chave: acidente vascular cerebral isquémico; hipotermia terapêutica; Hipotermia seletiva; neuroprotecção; lesão cerebral; mecanismo; neurofisiologia. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo III Abstract Stroke is one of the leading causes of death and disability around the world, and intravenous alteplase is the only proven effective treatment in the acute setting. However, whether therapeutic hypothermia benefits these patients remains controversial. It is a promising treatment to prevent secondary neurologic injury and is one of the most extensively studied and powerful therapeutic strategies in acute ischemic stroke. Its clinical usefulness is limited by systemic complications of global hypothermia and selective brain cooling remains a largely uninvestigated application. Technological advances have allowed hypothermia to be induced rapidly, and the treatment has been used safely in acute stroke patients. The pathophysiology of the stroke, the protective mechanisms of hypothermia and different techniques to achieve systemic and selective therapeutic hypothermia are reviewed. There are only a few human trials that study the effects of selective therapeutic hypothermia and some of these results have proven to be disappointing. These limited data suggest that therapeutic hypothermia does not significantly improve stroke outcomes and may even lead to higher rates of pneumonia. Multicenter randomized trials with larger samples assessing therapeutic hypothermia combined with reperfusion therapies in acute ischemic stroke are ongoing and may give us the answers we are looking for. Key-words: ischaemic stroke; therapeutic hypothermia; selective hypothermia; neuroprotection; brain damage; mechanism; neurophysiology. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo IV Conteúdos: Introdução: ............................................................................................................................... 1 Material e Métodos .................................................................................................................. 2 Fisiopatologia do AVC ............................................................................................................ 3 Mecanismos de atuação da hipotermia .................................................................................. 5 Técnicas combinadas de Hipotermia ..................................................................................... 8 Técnicas de Hipotermia Seletiva ............................................................................................ 9 Estudos e dados clínicos até à data ...................................................................................... 16 Estudos em desenvolvimento ................................................................................................ 18 Desafios ................................................................................................................................... 19 Conclusões .............................................................................................................................. 20 Bibliografia ............................................................................................................................. 21 Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 1 Introdução: O acidente vascular cerebral (AVC) é 3ª principal causa de morte e a 1ª causa de incapacidade em adultos no mundo (1). Atualmente, as estratégias adotadas para o seu tratamento centram-se na trombólise e na terapia anti-plaquetária. O grande problema é que estas abordagens apenas mostraram ser eficazes durante uma curta janela de ação (3h-4.5h) e têm um risco acrescido de hemorragia intracraniana, fazendo com que menos de 10% dos doentes possam beneficiar deste tratamento (2–5). Assim sendo, é essencial que se disponibilize uma alternativa que seja segura e eficaz. O normal funcionamento corporal depende da sua capacidade de manter a homeostasia térmica. Os processos de termorregulação ocorrem em três fases: sensitiva térmica aferente, regulação central e a resposta eferente. A exposição ao frio induz respostas termorreguladoras, incluindo vasoconstrição periférica, tremores e mudanças do comportamento. As alterações da temperatura corporal, associadas a uma termorregulação ineficaz, diminuição da produção de calor e aumento da perda de calor, podem levar à hipotermia. A hipotermia é definida como uma temperatura nuclear corporal inferior a 35ºC, podendo ser classificada em diferentes estadios (leve, moderada ou severa), consoante os seus valores – não sendo estes universais. Sabe-se que a diminuição da temperatura corporal interrompe os processos fisiológicos a nível molecular, celular e sistémico. Contudo, quando aplicada a cardio e neurocirurgias, a hipotermia pode reduzir o risco de lesão isquémica cerebral ou cardíaca pela diminuição da entrega de oxigénio aos tecidos. A hipotermia terapêutica tem sido matéria de estudo da medicina moderna desde os anos 40. Evidências laboratoriais significativas em animais e estudos nas ciências básicas suportam a eficácia da hipotermia na preservação da função neurológica. A neuroproteção via hipotermia foi eficazmente implementada no tratamento pós-ataque cardíaco e na encefalopatia hipóxicoisquémica em recém-nascidos. Numerosos estudos já demonstraram o efeito neuroprotetor que a hipotermia pode exercer. Ainda, ensaios clínicos randomizados, o “gold standard” para a análise dos estudos clínicos, concluíram que a hipotermia induzida é segura e praticável em doentes pós-AVC (2). Porém, importa referir que um conjunto de estudos clínicos sobre lesão traumática cerebral, AVC, bypass cardiopulmonar e aneurisma intracraniano não comprovaram o papel clínico da Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 2 hipotermia terapêutica, apesar da evidência laboratorial significativa que suporta o seu papel na neuroproteção. Assim sendo, ainda não existe evidência clínica que demonstre de modo conclusivo se o arrefecimento dos doentes pós-AVC isquémico melhora ou não o prognóstico dos doentes a longo prazo, sendo este avaliado pela redução da taxa de mortalidade e incapacidade. A hipotermia terapêutica pode reduzir o dano e potencialmente melhorar o prognóstico dos doentes. O arrefecimento cerebral seletivo atua no local da lesão e pode ter menos efeitos secundários que o arrefecimento sistémico, mas a evidência atual não é clara. O objetivo da presente revisão bibliográfica é discutir a fisiopatologia do AVC, os mecanismos propostos para atuação da hipotermia no AVC isquémico e rever as evidências préclínicas do papel deste tratamento na isquemia focal. Pretendo também reunir os resultados de estudos clínicos recentes sobre a hipotermia terapêutica, de modo a discutir a pertinência desta terapia no tratamento do AVC isquémico. Material e Métodos A bibliografia utilizada para esta revisão foi obtida após pesquisa em bases de dados eletrónicas, como MEDLINE-PubMed, jornais e revistas médicas. A pesquisa foi feita com as palavras-chave desta revisão (na língua inglesa), entre setembro de 2014 e abril de 2015. Dos artigos encontrados, a seleção foi elaborada com base no ano de publicação (de preferência após ano de 2000), na sua pertinência para esta revisão e no título e/ou resumo. Após esta seleção, foram também consultados alguns dos artigos mencionados nas referências bibliográficas dos artigos primeiramente selecionados. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 3 Fisiopatologia do AVC A cascata inflamatória, que surge no seguimento de um AVC, é um processo bastante complexo e, apesar da sua descrição detalhada não ser o objetivo desta revisão, é importante salientar os seus mecanismos mais importantes. Em condições normais, o fluxo sanguíneo é mantido dentro de determinados valores de pressão de perfusão, através da autorregulação cerebral. Este mecanismo de autorregulação ainda não está ainda completamente esclarecido, mas as evidências sugerem que o músculo liso responde diretamente a alterações da pressão de perfusão, havendo vasoconstrição quando há um aumento da pressão de perfusão, e dilatação em caso de diminuição da pressão. Estas alterações do fluxo provocam também outras alterações fisiológicas. Perante diminuição do fluxo sanguíneo, ocorre dilatação dos vasos pela libertação de substâncias vasoativas (por moléculas ainda não identificadas), bem como uma libertação endotelial de óxido nítrico que aparenta ter um papel preponderante na autorregulação. A autorregulação cerebral atua entre os 60-150mmHg (podendo variar de pessoa para pessoa), não conseguindo compensar quando os valores de pressão de perfusão cerebral se encontram fora desse intervalo. Assim sendo, no dia-a-dia o nosso organismo consegue manter o fluxo sanguíneo dentro destes valores, de modo a evitar a lesão cerebral. Durante o AVC isquémico, ocorre oclusão de um vaso sanguíneo, o que leva a uma diminuição da pressão de perfusão e, por sua vez, a uma dilatação dos vasos sanguíneos como mecanismo de feedback, para tentar compensar e aumentar o fluxo sanguíneo (6–8). Inicialmente esta redução do fluxo leva ao aumento compensatório da fração de extração de O2, no sentido de manter os níveis de oxigenação cerebral. Quando este mecanismo inicial deixa de ser eficaz e ocorre uma redução do fluxo sanguíneo cerebral ainda mais acentuada, outros mecanismos tentam preservar a função cerebral. Nos indivíduos hipertensos esta autorregulação sofreu adaptação, ocorrendo em valores de pressão arterial mais elevados. A redução da pressão sanguínea para valores normais pode eventualmente exacerbar o distúrbio da autorregulação que ocorre durante o AVC isquémico e levar a uma maior diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. O cérebro humano é extremamente sensível e suscetível à isquemia, mesmo que esta seja de curta duração. Isto torna-se problemático, pois é um órgão sem quaisquer reservas energéticas, Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 4 dependendo a 100% do fluxo sanguíneo. Assim sendo, durante o AVC isquémico o cérebro fica privado de O2 e glucose. Na sua maioria, os AVCs são focais, ou seja, envolvem apenas a obstrução de um único vaso principal e seus ramos, afetando principalmente a região circundante destes vasos. A região que circunda o vaso é, portanto, a mais afetada, sendo as células danificadas irreversivelmente e ocorrendo necrose se a isquemia for longa o suficiente. À medida que nos afastamos do vaso afetado, as células podem receber pequenas quantidades de oxigénio e glucose por difusão dos vasos colaterais. Estas células não morrem imediatamente e têm potencial de recuperação, caso o fluxo cerebral seja restaurado atempadamente. A zona central do tecido destinado a sofrer necrose, ou o tecido composto por células já mortas é denominado por enfarte. A região de células que é afetada mas ainda com potencial de recuperação denomina-se de penumbra. A isquemia cerebral evolui para morte celular através de uma cascata de eventos que engloba a depleção de ATP, alterações nas concentrações iónicas de Na2+, K+ e Ca2+, acidose com aumento do ácido lático, acumulação de radicais livres de oxigénio, excitotoxicidade, acumulação intracelular de água e ativação de processos proteolíticos (9,10). Estudos realizados no final da década de 90 mostraram que, após um AVC isquémico na artéria cerebral média, a temperatura intracerebral é superior à corporal. Verificou-se que dentro do próprio parênquima cerebral havia um gradiente de temperatura, constatando que nos ventrículos a temperatura seria superior à da superfície cortical. Rumana et al. (11) observaram um aumento médio de 2ºC na temperatura cerebral em comparação com a corporal enquanto no estudo de Schwab et al. (12) verificou-se um aumento médio de pelo menos 1ºC. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 5 Mecanismos de atuação da hipotermia Estudos demonstraram que o decréscimo da temperatura cerebral provoca alterações nas lesões no cérebro durante o processo isquémico (13,14). Observações iniciais mostraram que a temperatura exerce efeito no metabolismo em situações de isquemia. Alguns marcadores do metabolismo cerebral, tais como a taxa metabólica de glucose e oxigénio cerebral, apresentam uma diminuição de 5-7% por cada redução de 1ºC na temperatura corporal durante o arrefecimento (15,16). Assim, numa fase aguda, esta diminuição do metabolismo cerebral traduz-se por uma redução mais lenta do ATP, resultando numa melhoria do equilíbrio ácido-base no cérebro e numa utilização otimizada do ATP. A diminuição do metabolismo cerebral consegue-se através da diminuição da necessidade de consumo de oxigénio (17), preservação do ATP e reservas energéticas, e com o evitar da produção de lactato e consequente acidose (18). O fluxo cerebral diminui proporcionalmente com o consumo de oxigénio cerebral durante a hipotermia, sugerindo a preservação da autorregulação cerebral (17). O maior efeito protetor da hipotermia no fluxo cerebral aparenta ser a diminuição da hiperemia que se segue à reperfusão (17). Também se crê que a hipotermia possa melhorar a utilização da glicose no cérebro. Numa fase subaguda, mecanismos de lesão secundários, tais como a reperfusão com aparecimento de radicais reativos de oxigénio, inflamação e apoptose celular tomam lugar e levam a que haja uma disrupção da barreira hemato-encefálica e consequente formação de edema (19). A reperfusão que ocorre após a isquemia conduz à libertação dos radicais reativos de oxigénio, atuando a hipotermia no sentido de bloquear esta resposta, permitindo aos neurónios manter a sua viabilidade (20). A inflamação observada nos doentes após lesão cerebral deve-se a uma resposta fisiológica que tem o objetivo de reparar as lesões nos tecidos afetados e defendê-lo de agentes patogénicos. Contudo, é facilmente compreensível que esta resposta tanto pode ser benéfica para o doente como pode ser prejudicial principalmente nas fases subaguda e crónica) (21). A resposta inflamatória que se segue à lesão cerebral compreende uma componente celular, na qual há a ativação das células de glia, microglia e astrócitos, bem como a infiltração de leucócitos (22). A inflamação é exacerbada pela libertação de citoquinas pró-inflamatórias, tais como interleucinas (IL) 1, IL-6, IL-18, pelo fator α de necrose tumoral, ativação do complemento e estimulação de neutrófilos (23). Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 12 do Polígono de Willis. Também existem técnicas de perfusão venosa retrógrada e arrefecimento extraluminal da artéria carótida extracraniana. Perfusão antrógrada cerebral extraluminal Wei et al. (46) utilizaram na sua investigação uma pequena braçadeira com água fria em circulação, que envolvia a carótida comum, de modo a induzir hipotermia seletiva em ambos os hemisférios cerebrais de um rato. Foram registadas as temperaturas intraparenquimatosas. A aplicação deste método durante 90 minutos, iniciado 30 minutos após a oclusão da artéria cerebral média, obteve resultados muito positivos, uma diminuição da área de enfarte nas 24 horas pós-isquemia. Perfusão antrógrada cerebral intraluminal Cheng et al. (47) usaram um rato como modelo no seu estudo. Este demonstrou que a infusão local de uma solução arrefecida na artéria podia diminuir a área de enfarte em ratos sujeitos a distúrbios hipóxicos-isquémicos. Schwartz et al. (48) estenderam estes resultados a outro modelo animal – o babuíno. Neimark et al. criaram um método de arrefecimento quantitativo e avaliaram as variações teóricas da temperatura em resposta à infusão de cloreto de sódio arrefecido, ao capacete de arrefecimento individualmente ou à combinação de ambas as técnicas. Os autores confirmaram a incapacidade dos capacetes de arrefecimento conseguirem isoladamente atingir temperaturas suficientemente baixas no parênquima cerebral profundo, um achado que é corroborado pela pesquisa anteriormente discutida. Arrefecimento venoso jugular retrógrado Esta técnica foi extrapolada das cirurgias cardíacas experimentais com perfusão cerebral retrógrada. Wen et al. (49) aplicaram uma infusão retrógrada de cloreto de sódio a 4ºC na veia jugular externa, de modo a induzir um arrefecimento cerebral seletivo. No rato, este método produziu uma diminuição imediata da temperatura intraparenquimatosa, de 35.5ºC para 34.5ºC, a qual se manteve durante 20 minutos. O arrefecimento cerebral seletivo através dos vasos sanguíneos cerebrais mostrou ser eficaz em muitos modelos experimentais. É possível obter um arrefecimento bi-hemisférico usando apenas técnicas de arrefecimento unilaterais. A maior limitação deste método é o risco de lesão vascular e a consequente isquemia associada à punção direta da carótida. Variações comuns do Polígono de Willis podem limitar a capacidade de arrefecer várias distribuições vasculares. Por Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 13 fim, em situações onde a perfusão cerebral está comprometida, localmente como no AVC isquémico ou globalmente como na lesão traumática cerebral, esta estratégia de arrefecimento seria menos eficaz. As diferenças da anatomia vascular nos diferentes animais podem limitar a generalização dos resultados destes estudos para a população humana. - Arrefecimento compartimentado Os diferentes compartimentos intracranianos são comummente utilizados na prática clínica por métodos minimamente invasivos para monitorização da pressão intracraniana e drenagem de líquido cefalorraquidiano. O arrefecimento cerebral seletivo pode então ser alcançado por técnicas de condução e convecção de energia que utilizem estes mesmos compartimentos. Destes podemos destacar os espaçossubdural, dural, subaracnoideu e intraventricular. Arrefecimento epidural Cheng et al. (50) utilizaram uma irrigação epidural contínua com cloreto de sódio, administrado por orifícios de trepanação, de modo a arrefecer o cérebro por convecção. Após apenas 5 minutos do início do procedimento, conseguiram um arrefecimento de diferentes regiões cerebrais que se manteve por 6 horas. As temperaturas cerebrais mais distantes do local onde foi feita a infusão não foram registadas. King et al. (51) avaliaram o efeito na temperatura cerebral de um dispositivo específico (ChillerPad) que foi aplicado no espaço dural de um primata não-humano com lesão traumática cerebral. Conseguiram um rápido arrefecimento da superfície cortical, em comparação com um arrefecimento consideravelmente menor no parênquima cerebral mais profundo. Este arrefecimento rapidamente desapareceu nas regiões mais afastadas do dispositivo. Arrefecimento subdural Através de um estudo realizado em gatos, Noguchi et al. (52) induziram arrefecimento cerebral local pela infusão no espaço subdural de cloreto de sódio a 20ºC via orifício de trepanação no parietal e drenagem por orbitotomia. Os resultados mostraram um arrefecimento do parênquima cerebral (33ºC a 5mm de profundidade) e do parênquima mais profundo (35ºC a 15mm de profundidade), tendo-se mantido a temperatura corporal nos 37ºC (temperatura retal). Este modo de hipotermia cerebral seletiva diminui também o edema cortical e permitiu Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 14 potenciais melhorias somatossensitivas a longo prazo, em comparação com o grupo de controlo, numa situação de isquemia induzida por oclusão da artéria cerebral média. Arrefecimento subaracnoideu Existe apenas um estudo datado de 1970 sobre esta técnica, realizado por Sourek e Tranvnicek (53), em que 23 doentes com epilepsia refratária foram submetidos a uma infusão subaracnoidea de cloreto de sódio a 0ºC, por cateter. Apesar de alguns resultados serem relativamente promissores, os autores não registaram o local exato onde foram medidas as temperaturas, nem as avaliaram em pontos mais distantes do cérebro, pelo que se torna difícil validar estas conclusões. Lavagem direta intraoperatória Mais recentemente Prandini et al. utilizaram a lavagem direta intraoperatória a frio para induzir hipotermia subcortical local, em pacientes sujeitos a cirurgia de aneurisma da artéria cerebral média. Em todos os 68 doentes submetidas a esta técnica, os autores demonstraram convincentemente a sua eficácia para alcançar a hipotermia local, enquanto se manteve a normotermia sistémica. Para além disso, também conseguiram mostrar a eficácia deste procedimento, pois não se verificaram ruturas intraoperatórias, nem qualquer declínio neurológico pós-operatório. Arrefecimento intraventricular Nas décadas de 1960 e 1970 realizaram-se uma série de tentativas de indução de hipotermia cerebral seletiva, através da infusão intraventricular de fluidos arrefecidos. Costal et al. (54) realizaram um estudo com 20 cães que foram submetidos a um arrefecimento intraventricular. Demonstraram que conseguiam manter uma temperatura do parênquima cerebral bastante baixa, até aos 13ºC. Também constataram o gradiente de temperatura entre os compartimentos supra e infra-tentoriais, através da comparação das medições no parênquima cerebelar e cerebral durante o fluxo dos fluidos do ventrículo lateral para a cisterna magna e do ventrículo ipsilateral para o contralateral. Muitos dos cães apresentaram evidência de arrefecimento sistémico e de hipotermia cerebral, sendo, contudo, evidente o gradiente córtico-sistémico. Algumas complicações, incluindo mortes, foram registadas, quando houve obstrução do líquido cefalorraquidiano durante a infusão. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 15 Tokuoka et al. (55) registaram resultados semelhantes num outro estudo, composto também por 20 cães submetidos a arrefecimento intraventricular. Realizaram ainda esta experiência em 3 doentes psiquiátricos, cuja infusão intraventricular foi feita com recurso a cloreto de sódio a 8ºC. Não se registaram complicações, tendo-se observado uma melhoria dos estados psiquiátricos, em consequência do arrefecimento (um “tornou-se dócil” e os outros dois “atenuaram os ataques violentos”). As estratégias de arrefecimento compartimentado mostraram ser eficazes em numerosos modelos animais. Estes resultados podem ser facilmente aplicáveis à população humana. Enquanto eficazes no arrefecimento local do cérebro, o arrefecimento epidural pode-se restringir a regiões isoladas do cérebro, em virtude das aderências epidurais ao crânio. O arrefecimento subdural oferece uma estratégia que pode afetar uma área cerebral maior do que a técnica anterior. Contudo, importa referir que este procedimento atua principalmente na superfície cortical. Para além disso, o arrefecimento subaracnoideu pode ter um impacto global na vasculatura deste mesmo espaço. O arrefecimento intraventricular pode provocar uma diminuição acentuada na temperatura cerebral, porém também acarreta um maior risco iatrogénico de hidrocefalia. As estratégias de arrefecimento compartimentado estão associadas a um risco acrescido de infeção e de hemorragia intracraniana. As técnicas de arrefecimento compartimentado mostraram ser eficazes em muitos modelos animais. Estes mesmos procedimentos poderiam, de certo modo, ser facilmente aplicados à população humana. Enquanto é eficaz no arrefecimento local do cérebro, as técnicas de arrefecimento epidural podem restringir-se a áreas limitadas do cérebro, graças às adesões epidurais ao crânio. O arrefecimento subdural é uma estratégia que pode permitir alcançar uma maior área do cérebro do que o epidural. O arrefecimento subaracnoideu arrefece mais diretamente o córtex cerebral. Adicionalmente, esta abordagem pode afetar globalmente a vasculatura cerebral que reside neste espaço. As técnicas de arrefecimento intraventricular podem provocar reduções marcadas da temperatura cerebral, porém também acarretam o risco de hidrocefalia. O arrefecimento compartimentado tem ainda risco acrescido de infeção e de hemorragia intracraniana. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 16 Estudos e dados clínicos até à data São muitos os estudos de investigação que têm sido publicados sobre o uso da hipotermia numa situação pós-AVC. Uma associação entre temperatura corporal, extensão do AVC, volume do enfarte e prognóstico clínico foi reconhecida. Em norma, os estudos realizados (quase sempre em ratos) procuravam testar a eficácia da hipotermia em duas situações específicas: oclusão temporária da artéria cerebral média ou então a sua oclusão permanente. Na oclusão temporária, os variados estudos (56–58) apenas variavam no momento em que se aplicava a hipotermia e na temperatura a atingir. Os resultados pareceram mostrar que a hipotermia terapêutica entre os 33ºC e 35ºC era eficaz na redução do volume do enfarte e que quanto mais cedo o início do tratamento, melhor seria o prognóstico quer a nível clínico quer a nível radiográfico. Contudo o grau de melhoria variava consoante o indivíduo estudado e a rapidez com que se iniciava a hipotermia (59). Na oclusão permanente, os autores assumiram a hipótese que mesma nesta situação a hipotermia seria responsável por uma diminuição da área de enfarte. Para além disso, todos os ratos que iniciaram a hipotermia no período de uma hora após a instalação da oclusão apresentaram melhores resultados. Todavia, na prática clínica, isto pode ser difícil de se aplicar, pois apenas uma pequena percentagem dos doentes procura apoio médico neste intervalo de tempo. Diversos estudos (60–62) mostraram que existe uma associação entre o aumento da temperatura corporal e o pior prognóstico nos doentes com AVC isquémico, sugerindo que o controlo da temperatura corporal poderia ser benéfico para estes doentes. Sendo este facto também muito pertinente dado que tanto a cascata da coagulação e a trombólise podem ser influenciadas pela temperatura. Através da realização de uma meta-análise (63), que reuniu os resultados de 101 publicações integrais, os autores concluíram que na isquemia cerebral focal a aplicação de hipotermia terapêutica levava a prognóstico mais favorável e a resultados mais promissores com uma diminuição da área de enfarte em 44%. Em humanos, um estudo observacional indicou que, quanto maior a temperatura do doente aquando da sua admissão por AVC isquémico, pior seria o seu prognóstico. Por cada 1ºC de aumento da sua temperatura corporal, também aumentaria o risco relativo de pior prognóstico (60). Por outro lado, estudos clínicos também mostraram que a hipotermia moderada poderia melhorar os resultados em doentes pós-AVC isquémico (12). Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 17 Outros estudos demonstraram que a hipotermia terapêutica melhora os efeitos neurológicos e reduz a mortalidade em doentes pós-paragem cardiorrespiratória (PCR) (64) e em recémnascidos com encefalopatia hipóxica-isquémica (65). Contudo, se nos basearmos noutros dados, também recentes, a temperatura-alvo pretendida varia desde os 32ºC aos 35ºC, e a duração do arrefecimento varia entre as 12 horas e mais de 5 dias. O tempo de indução e a velocidade de reaquecimento também não eram constantes em todos os estudos, o que lhes retira alguma credibilidade. Duas revisões prévias (66,67) já abordaram esta temática. Contudo nenhuma delas utilizava dados de estudos clínicos randomizados nem fazia referência aos possíveis efeitos das diferentes temperaturas usadas nos estudos, aos diferentes tempos de indução, duração e velocidade de reaquecimento na mortalidade e nos efeitos neurológicos nos doentes pós-AVC isquémico. Deparando-se com este mesmo facto, uma meta-análise (2) foi publicada para explorar este problema. Esta meta-análise (2) concluiu que os pacientes do grupo da hipotermia não obtiveram melhores resultados no que diz respeito a repercussões neurológicas, do que os pacientes no grupo de controlo. Os resultados foram os mesmos quando fizeram sub-análises estratificadas por temperatura, duração e velocidade de reaquecimento da hipotermia terapêutica. Em relação à mortalidade, os estudos incluídos e analisados não revelaram existir diferenças significativas entre os grupos de hipotermia e o de controlo. A mesma conclusão foi retirada quando analisada a taxa de mortalidade atendendo as diferentes temperaturas, duração e velocidade de reaquecimento. (2) Apesar da European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation recomendar a hipotermia terapêutica após paragem cardíaca e nos recém-nascidos com encefalopatia hipóxicaisquémica moderada a grave, também admitiu que ainda não haveria evidência suficiente por parte de estudos clínicos randomizados para suportar o uso sistemático da hipotermia em doentes pós-AVC isquémico. (2) Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 18 Estudos em desenvolvimento Recentemente, os investigadores do estudo Intravenous Thrombolysis Plus Hypothermia for Acute Treatment of Ischemic Stroke (ICTuS-L) randomizaram 58 doentes que tinham tido um AVC isquémico, para se estudar se seria praticável a combinação da hipotermia terapêutica com alteplase intravenoso. Não houve diferenças significativamente valorizáveis na mortalidade nem nos efeitos secundários a 90 dias. Os resultados foram encorajadores, mas também se constatou que a hipotermia terapêutica podia estar associada a um risco aumentado de pneumonia, provavelmente pela supressão do sistema imunitário e pela depressão do sistema respiratório. (68). Tendo em conta estes resultados, houve outro estudo a ser realizado: Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke 2/3 Trial (ICTuS 2/3) que vai estudar 1600 doentes com AVC isquémico para averiguar a segurança da terapia combinada de trombólise e hipotermia terapêutica e para determinar se esta combinação dava mais garantias do que a terapia trombolítica isolada (69). Este estudo está a ser realizado em 10 centros nos EUA e em 1 centro na Áustria, e constitui o maior estudo de hipotermia terapêutica até à data, e um dos maiores estudos sobre neuroproteção alguma vez realizado (69,70). Existe também um outro ensaio clínico, agora europeu: “EuroHYP-1: A European, multicentre, randomised, phase III, clinical trial of hypothermia plus medical treatment versus best medical treatment alone for aute ischemic stroke”. Este estudo, realizado em 60 hospitais, pretende registar 1500 doentes que estejam acordados e que tenham tido um AVC isquémico há menos de 6 horas, que seriam arrefecidos para 34ºC/35ºC durante 24 horas.(71) Espera-se que os resultados destes estudos venham validar ou não o uso da hipotermia neste grupo de doentes. Este projeto foi apresentado no passado mês de abril na European Stroke Organisation Conference em Glasgow. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 19 Desafios São inúmeras as possibilidades de futuros estudos e estes podem variar desde alguns simples e baratos, tais como o arrefecimento transcutâneo em pacientes com craniectomia descompressiva, até intervenções mais complexas, tal como o arrefecimento intraluminal arterial. A pesquisa atual sobre hipotermia seletiva é muito limitada aos métodos de arrefecimento não-invasivos. Para além disso, as técnicas seletivas de arrefecimento cerebral têm o potencial de se aplicarem a uma variedade de doenças, incluindo lesão traumática cerebral, epilepsia, AVC isquémico, hipoperfusão cerebral, hemorragia intracerebral e hemorragia subaracnoideia. Os métodos invasivos oferecem muitas vantagens, incluindo uma fácil administração. Contudo, a sua realização está dependente da capacidade de arrefecer o parênquima cerebral, não tendo sido obtido resultados encorajadores nos estudos clínicos realizados em humanos. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 20 Conclusões O benefício da hipotermia após lesão neurológica está bem estabelecido e é um conceito com grande potencial. Estudos mostraram que quando a hipotermia terapêutica é aplicada durante o período de instalação da isquemia tem um efeito neuroprotetor maior do que após a sua instalação e que o seu benefício é mais evidente na oclusão temporária do que na permanente. A eficácia da hipotermia pós-isquémica depende do momento em que é iniciada, da duração e da temperatura que se pretende alcançar. Para atingir efeitos neuroprotetores, estudos indicaram que a hipotermia devia ser aplicada até 3 horas após o evento isquémico. Apesar de ser possível alargar esta janela de ação se o arrefecimento for prolongado, isto ainda não foi adequadamente estudado em modelos de isquemia focal. A literatura mostra que a combinação de técnicas de reperfusão com hipotermia terapêutica aparenta ser o mais eficaz. A verdade é que existem riscos no arrefecimento sistémico, que limitam a sua aplicação. Por outro lado, a hipotermia terapêutica seletiva para além de oferecer os benefícios da hipotermia sistémica, consegue também minimizar os riscos inerentes ao arrefecimento corporal total e consequente reaquecimento. Os recém-nascidos mostraram beneficiar de estratégias não invasivas, porém a sua anatomia muito particular não permite a generalização destes achados. O uso da superfície de arrefecimento num contexto de hemicraniectomia é merecedor de uma investigação mais aprofundada e pode comprovar ser benéfico em situações específicas (tal como AVC isquémico maligno). As técnicas invasivas têm o potencial de fornecer um método rápido, seguro e seletivo de arrefecimento cerebral. De salientar que os estudos em animais tiveram resultados encorajadores nos diversos métodos invasivos. Revisão Bibliográfica Hipotermia Terapêutica no doente neurológico agudo 21 Bibliografia 1. Allahtavakoli M, Kahnouei MH, Rezazadeh H, Roohbakhsh A, Mahmoodi MH, Moghadam-Ahmadi A, et al. Delayed combination therapy of local brain hypothermia and decompressive craniectomy on acute stroke outcome in rat. Iran J Basic Med Sci. 2014 Jul;17(7):476–82. 2. Wan Y-H, Nie C, Wang H-L, Huang C-Y. Therapeutic Hypothermia (Different Depths, Durations, and Rewarming Speeds) for Acute Ischemic Stroke: A Meta-analysis. 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