Importância dos novos tratamentos antivirais nas manifestações estrahepáticas nos doentes infetados com virús da hepatite C (VHC)

José Pedro Oliveira Abreu Fernandes Importância dos Novos Tratamentos Antivirais nas Manifestações Extrahepáticas nos Doentes Infetados com Vírus da Hepatite C (VHC) Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto Ano letivo 2014/2015 Orientador: Drª Lúcia Raquel Moreira Faria Categoria: Médica Especialista em Medicina Interna, Assistente Hospitalar em Medicina Interna – CHP Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Rua Jorge Viterbo Ferreira nº 228, 4050-313 PORTO Porto, Junho de 2015 - 2 - Índice Resumo ...................................................................................................................................... - 3 - Palavras Chave .......................................................................................................................... - 3 - Lista de Abreviaturas ................................................................................................................ - 4 - 1. Introdução ......................................................................................................................... - 6 - 2. Objetivos ........................................................................................................................... - 7 - 3. Métodos ............................................................................................................................. - 7 - 4. Manifestações Extrahepáticas Associadas ao Vírus da Hepatite C ................................... - 8 - 4.1. Manifestações Extrahepáticas Associadas a Crioglobulinémia .................................. - 10 - 4.2. Manifestações Extrahepáticas Não Associadas a Crioglobulinémia ........................... - 12 - 4.2.1. Doenças Linfoproliferativas .................................................................................... - 12 - 4.2.2. Síndrome Seco ........................................................................................................ - 12 - 4.2.3. Poliartrite Crónica ................................................................................................... - 13 - 4.2.4. Patologia Renal ....................................................................................................... - 13 - 4.2.5. Patologia Tiroideia .................................................................................................. - 14 - 4.2.6. Autoimunidade ........................................................................................................ - 14 - 4.2.7. Panartrite Nodosa .................................................................................................... - 14 - 4.2.8. Manifestações Dermatológicas ............................................................................... - 15 - 4.2.9. Diabetes Mellitus..................................................................................................... - 16 - 4.2.10. Cardiopatia e Aterosclerose .................................................................................... - 16 - 5. Tratamento das Manifestações Extrahepáticas ................................................................ - 17 - 5.1. Tratamento Não Etiológico ......................................................................................... - 17 - 5.2. Tratamento Etiológico ................................................................................................. - 18 - 5.2.1. Papel dos Antivirais de Ação Direta ....................................................................... - 19 - 6. Conclusão ........................................................................................................................ - 20 - 7. Referências Bibliográficas .............................................................................................. - 21 - - 3 - Resumo O Vírus da Hepatite C é habitualmente hepatotrópico e é uma das causas mais estudadas e frequentes de morbilidade hepática, no entanto a sua infeção cursa em alguns casos com manifestações extrahepáticas. As mais prevalentes são as condições associadas à crioglobulinémia mista, com envolvimento multiorgânico e com implicações vasculares e imunológicas, que podem levar a vasculites com sintomatologia minor até vasculites sistémicas potencialmente ameaçadoras de vida. Outras manifestações independentes da crioglobulinémia foram também implicadas ao vírus em vários estudos, com manifestações autoimunes, metabólicas e cardiovasculares. O tratamento é discutido mediante os fármacos antivirais e etiológicos e os fármacos não etiológicos e com o objetivo principal de controlo sintomático ou analítico. É abordado com especial atenção os novos fármacos antivirais de ação direta, pois o seu mecanismo de ação mais específico para o vírus e os mais recentes estudos parecem sugerir um maior controlo da infeção e a reformulação dos esquemas terapêuticos, porém o seu papel no controlo das manifestações extrahepáticas não está absolutamente descrito. Palavras Chave Hepatite C, Manifestações Extrahepáticas, Tratamento, Antiviral Ação Direta. - 4 - Lista de Abreviaturas AAD – antivirais de ação direta aCL – anticorpo anticardiolipina AINE – anti-inflamatórios não esteroides ANA – anticorpo antinuclear ANCA - anticorpo antineutrófilo citoplasmático anti-CCP - anticorpo anti peptídeo citrulinado cíclico anti-SSA – Anti-antigénio A relacionado com a síndrome de Sjögren anti-SSB - Anti-antigénio B relacionado com a síndrome de Sjögren anti-TGO – anticorpo antitireoglobulia anti-TPO – anticorpos anti-tiroperoxidase AR – artrite reumatóide ASMA – anticorpo anti músculo liso AVC – acidente vascular cerebral CD – marcador de diferenciação CHC – carcinoma hepatocelular CM – crioglobulinémia mista DM2 – diabetes mellitus do tipo II FR – fator reumatoide GNM – glomerulonefrite membranosa GNMP – glomerulonefrite membranoproliferativa HAI – hepatite autoimune HTA – hipertensão arterial IFN – interferon-α IgG – imunoglobulina G IMC – índice de massa corporal IR – insulinorresistência LKM1 – anticorpo antimicrossomal fígado rim do tipo 1 LNH-B – linfomas não Hodgkin de células B MEH – manifestações extrahepáticas - 5 - PAN – panarterite nodosa PCR – proteína C reativa PCT – porfiria cutânea tarda PEG-IFN– interferon-α peguilado RBV – ribavirina RNA – ácido ribonucleico RVS – resposta virológica sustentada SNC – sistema nervoso central SNP – sistema nervoso periférico Treg – células T reguladoras UI - unidades internacionais VHC – vírus da hepatite C VHC-CM – doentes infetados com vírus da hepatite C e com crioglobulinémia mista VIH – vírus da imunodeficiência humana - 6 - 1. Introdução O vírus da hepatite C (VHC) é um vírus de cadeia única de RNA, cujo envelope é composto por proteínas glicosiladas pesadas (E1 e E2) e pertence à família Flaviviridae. Infeta cerca de 3% da população mundial ou aproximadamente 180 milhões de pessoas, é um agente etiológico da hepatite vírica, estima-se que entre 15% a 30% dos cronicamente infetados progredirão para cirrose hepática nas três primeiras décadas após a deteção do vírus e 1% a 3% destes doentes desenvolverão carcinoma hepatocelular (CHC). (1) Apesar da infeção classicamente afetar os hepatócitos, o VHC é ubíquo e o seu linfotropismo está subjacente ao desenvolvimento das manifestações extrahepáticas (MEH) cada vez mais reconhecidas, (2) com implicações no prognóstico e qualidade de vida dos doentes. O advento dos novos antivirais de ação direta permitiu novos esquemas terapêuticos com melhor tolerabilidade, mas serão mais eficazes no controlo das MEH? (3, 4) - 7 - 2. Objetivos O presente documento pretende fazer revisão das MEH associadas e não associadas a crioglobulinémia assim como das suas opções terapêuticas sintomáticas não etiológicas e dos novos esquemas terapêuticos para a infeção VHC e qual o seu papel no controlo das MEH. 3. Métodos Foi realizada uma pesquisa no PubMed®, utilizando as palavras chave relevantes para extrahepatic, manifestations e HCV, e foram revistos os artigos escritos em inglês ou português, sem outra restrição ao tipo ou data dos artigos. Na pesquisa supracitada encontraram-se 309 artigos, foram excluídos os que não estavam diretamente relacionados com o tema ou os que não estavam disponíveis. E foram ainda revistos outros artigos encontrados no decorrer da pesquisa, tendo sido utilizadas 76 referências na elaboração desta revisão bibliográfica. - 8 - 4. Manifestações Extrahepáticas Associadas ao Vírus da Hepatite C O VHC é linfotrópico e está associado a várias alterações imunológicas com implicações autoimunes e linfoproliferativas, de várias índoles correlacionadas ou não entre si como esquematizado na Figura I. Isto é explicado por quatro mecanismos: a) ligação de alta afinidade da glicoproteína E2 ao recetor CD81 presente na superfície das células B que levam à sua ativação e proliferação, assim como a ativação das células T pelo mesmo recetor contribuindo para uma sobreativação das células B, b) estimulação antigénica persistente pelo vírus e da qual resulta uma proliferação policlonal das células B, c) invasão celular pelo VHC e infeção direta das células B, d) células B alvo de infeção crónica pelo vírus podem sofrer de sobrexpressão de genes linfomagénicos. (1) Figura I Representação esquemática das manifestações extrahepáticas associadas ao vírus da Hepatite C e suas correlações Desta forma, o vírus é descrito como responsável por diversas manifestações extrahepáticas (MEH) envolvendo diversos sistemas de órgãos, sendo a sua prevalência cerca de 74% nos afetados pela doença. (5) As MEH apresentam-se tanto a nível clínico como biológico. Os sintomas reumatológicos (artralgia, mialgia, parestesias) são os mais registados com prevalências acima dos 10%, porém os sintomas mucocutâneos (prurido, fenómeno de Raynaud, síndrome seco) foram também independentemente ligados ao VHC. Conjuntamente, a crioglobulinémia mista é descrita como a alteração mais predominante calculando-se que afete cerca de 40% a 50% (6) dos infetados e está diretamente associada a diversos sintomas como artralgia, hipertensão arterial, púrpura e vasculite sistémica, noutras manifestações como a glomerulonefrite ou o síndrome seca a sua relação é mais discutível. (5) As diferentes doenças são apresentadas na tabela I. Manifestações reumáticas Manifestações biológicas Crioglobulinémia - 9 - Tabela I Lista das manifestações extrahepáticas associadas ao Vírus da Hepatite C com distinção entre as associadas a crioglobulinémia e as não associadas. Manifestações Extrahepáticas associadas ao Vírus da Hepatite C Manifestações Extrahepáticas associadas ao Vírus da Hepatite C Crioglobulinémia Não relacionada com crioglobulinémia Artrite + (oligoartrite) + (poliartrite) Púrpura pálpavel + - Fenómeno de Raynaud + - Doença Linfoproliferativa +/- + Lichen planus - + Síndrome seco + ++ Nefropatia ++ (GNMP) + (GM) HTA + - Autoimunidade + + Panarterite Nodosa - + Neuropatia periférica + - Patologia tiroideia - +/- Doença pulmonar intersticial + - Isquemia mesentérica + - Outros anticorpos como os anticorpos antinucleares (ANA), os anticorpos anti músculo liso (ASMA), anticorpos antitireoglobulina (anti-TGO) e os anticorpos anticardiolipina (aCL) são também referidos como muito prevalentes em pacientes infetados, no entanto não existe evidência da sua associação com a sintomatologia clínica. (5) Estes achados analíticos são importantes do ponto de vista terapêutico, pois os tratamentos baseados em esquemas com interferon-α peguilado (PEG-IFN) parecem exacerbar a produção destes anticorpos, estando relacionados sintomas de autoimunidade, principalmente na tiroide, pâncreas e hepatite autoimune. (2, 6, 7) A associação entre VHC e linfomas não Hodgkin de células B (LNH-B) tem sido amplamente estudada e a prevalência está estimada entre os 20% e os 40%, sendo que o tratamento antiviral tem um papel no controlo da neoplasia. (8) - 16 - 4.2.9. Diabetes Mellitus A DM2 observada em doentes cronicamente infetados parece dever-se patofisologicamente a uma insulinorresistência (IR) e consequente hiperinsulinémia. Assim, desde a descoberta do vírus que existe, na literatura, descrições de correlações entre o VHC e DM2, (2, 57, 58) notando o aumento da sua prevalência quando comparada com doentes infetados com vírus da hepatite B e dados recolhidos em estudos com animais parecem explicar a inibição dos recetores específicos da insulina por citocinas libertadas pela inflamação causada pelo VHC no fígado. Outros estudos sublinham que o vírus na invasão celular para replicação parece interferir com o metabolismo lipídico e com a homeostase da glicose. (59) Vários estudos que observaram a taxa de incidência de IR em doentes após realizarem tratamento com PEG-IFN e RBV e concluíram que doente em RVS não têm risco de desenvolver IR de novo após o tratamento (60, 61) e que uma IR já existente aumenta o risco em três vezes de insucesso terapêutico dos antivirais, apesar de nem todos os estudos o confirmarem. (62-64) 4.2.10. Cardiopatia e Aterosclerose No seguimento de vários estudos envolvendo patologia hepática e aterosclerose foi identificada uma relação entre o VHC e esta condição, sendo registado que este agente é um preditor independente para aterosclerose nas artérias carótidas, especialmente se associado a esteatose hepática. (65) Nos estudos conduzidos em grandes amostras, foi observado que os doentes infetados com VHC tinham mais probabilidade de desenvolver patologia cardíaca de etiologia isquémica e AVC, independentemente da idade e de outros fatores de risco concomitantes. (66) O tratamento antiviral parece diminuir a mortalidade de origem isquémica, sugerindo que a carga viral influenciará diretamente o prognóstico nestes doentes. (67, 68) Estes dados associam-se à observação que o vírus induzirá a produção de citocinas pró-ateroscleróticas e promoverão a instabilidade das placas ateroscleróticas. (2) - 17 - 5. Tratamento das Manifestações Extrahepáticas O tratamento das MEH pode ser dirigido às manifestações (não etiológico), ser dirigido diretamente ao controlo da infeção (etiológico) ou ser um compromisso entre ambos. O papel dos novos antivirais de ação direta têm especial enfase na infeção e no controlo das MEH. 5.1. Tratamento Não Etiológico O tratamento da vasculite crioglobulinémica inclui corticosteróides, imunossupressores, antinflamatórios não esteroides (AINE), plasmaferese e uma fórmula hipoantigénica. Estas opções foram extrapoladas das vasculites sistémicas idiopáticas e têm sido utilizadas como tratamento sintomático, como ponte para a terapêutica etiológica de base ou quando, por outro lado, a terapêutica antiviral não está aconselhada. (7) Os corticosteroides representam a terapia mais comummente usada por poder controlar mesmo em baixas doses a grande maioria dos sintomas que caracterizam a doença. Em doses altas (1 mg/Kg/dia prednisolona ou 0,5g-1g/dia em bólus de metilprednisolona) conseguimos um efeito imunossupressor associado ao anti-inflamatório e, assim, podemos utilizá-lo mesmo na presença de sintomatologia grave. Contudo, pode haver aumento da proliferação viral, não há alterações significativas no criócrito, (69) nem da história natural da doença, o que associado aos inúmeros efeitos laterais que se conhecem não é uma terapêutica aconselhada como primeira linha de abordagem. (70) Os AINE podem ser usados pelo seu efeito anti-inflamatório, especialmente nas artralgias. Porém devem ser restritos em doentes com lesão renal e hepática grave. (7) Fármacos citostáticos e imunossupressores como por exemplo a ciclofosfamida, o clorambucil e a azatioprina são frequentemente usados pela sua ação citolítica perante os clones de linfócitos B. A sua principal indicação será nas exacerbações de perfil agudo da vasculite, no caso de nefrite aguda com evolução para insuficiência renal, LNH-B ou no síndrome de hiperviscosidade associado a plasmaferese. O principal efeito lateral destes fármacos prende-se com a progressão da infeção devido à imunossupressão. (7) O rituximab teve um interesse crescente devido ao seu mecanismo de ação em que o efeito imunomodulador está subjacente à depleção de células B CD20 positivas circulantes ou recentes. Vários estudos revelam que este é um fármaco eficaz na maioria dos doentes com CM, podendo resultar inclusivamente na resolução do pródromo associado a estes imunocomplexos com especial referências às lesões cutâneas e à regressão da expansão de clones dos linfócitos B. (7) No entanto, apesar de a literatura não ter registado nenhum tratamento que induza lesão hepática, o rituximab leva ao aumento da replicação do VHC e é contraindicado em doentes com doença hepática avançada relacionada com este vírus. Todavia, estes efeitos do fármaco preveem uma associação promissora com antivirais, sendo mais indicado em situações em que se verificou resistência a outros fármacos. (70) - 18 - A plasmaferese e fórmula hipoantigénica são usados com o objetivo de reduzir a concentração de imunoglobulinas no sangue, a PF é definida como uma remoção aforética do plasma e a sua substituição por albumina e uma solução polissalina, no caso da PF tradicional, ou uma PF seletiva que permite a recuperação da albumina e algumas proteínas séricas como por exemplo as frações do complemento. Pela sua eficiência e expediência esta técnica é indicada na presença de manifestações agudas (nefrite crioglobulinémica, neuropatias sensitivo-motoras agudas, úlceras cutâneas ou síndrome de hiperviscosidade) e em situações de rápida recuperação como nefrite com lesões ativas confirmadas histologicamente. A associação com ciclofosfamida durante a redução da frequência de sessões de plasmaferese parecem diminuir a deterioração clínica que habitualmente ocorre com a suspensão do tratamento aforético. (71) A fórmula hipoantigénica consiste numa dieta criada para reduzir a quantidade de macromoléculas com propriedades antigénicas ingeridas, possibilitando uma mais fácil remoção das crioglobulinas por parte do sistema reticuloendotelial. Esta modalidade terapêutica deve ser prescrita nos estadios iniciais da doença e permite algumas melhorias em pequenas manifestações da vasculite. Apesar deste vasto arsenal terapêutico, a doença deve ser vista em toda a sua complexidade e o plano de tratamento deve ter em conta os dados laboratoriais, a infeção existente, outras comorbilidades e a condição clínica do doente, pois uma abordagem terapêutica com o único propósito de correção serológica não é recomendado e não se enquadra nas boas práticas médicas. (7) 5.2. Tratamento Etiológico O tratamento clássico para o VHC é o interferon-α (IFN) e na sua forma peguilada (PEGIFN). Após a descoberta da relação entre a CM e o VHC a sua utilização para o tratamento da vasculite pareceu logica, acrescentando ao facto de este fármaco já ser usado na CM “essenciais” devido às suas propriedades antiproliferativas. (7) A eficácia do IFN no tratamento desta doença está bem estabelecida. Várias posologias foram estudadas, no que diz respeito à administração em monoterapia de 3-6 milhões de UI trissemanalmente pelo menos por seis meses a um ano e, por vezes associada a corticoterapia em baixas doses. Apesar de ser usado no tratamento do VHC, há pior resposta nos VHC-CM, com maior taxa de recidiva, especialmente em casos mais graves. (72) Assim sendo, foi sugerida uma associação a ribavirina (RBV), que estudos mostraram reduzir os níveis de transaminases e melhorar sintomas associados a CM. O mecanismo por trás deste efeito parece ter que ver com as suas propriedades imunomoduladoras, apesar de não estar muito bem compreendido. No entanto, a sua administração concomitante ao IFN está provada como terapêutica eficaz para conseguir uma RVS nos casos de lesão hepática relacionada com VHC assim como na vasculite sistémica. (73) A terapêutica com IFN parece afetar os linfócitos B, que após terapia com este fármaco é notado desaparecimento de infiltrados na medula óssea e expansão no sangue periférico. - 19 - Adicionalmente, a resposta antiviral é associada a uma diminuição da deteção de linfócitos B circulantes com a translocação t(14;18), rearranjo cromossómico associado à infeção crónica com VHC e VHC-CM. (7) Outros estudos envolvendo VHC-CM que apresentam RVS após terapêutica mostram que a manutenção dos sintomas associados a CM podem estar relacionados com infeção linfática oculta e prevalência dos linfócitos B t(14;18). Os mais recentes dados sugerem que o tratamento antiviral pode ter valor preventivo para as doenças linfoproliferativas. (74) 5.2.1. Papel dos Antivirais de Ação Direta Os novos tratamentos para tratar o VHC são conhecidos como os antivirais de ação direta (AAD) e interferem em diferentes etapas do ciclo de vida do vírus. Neste momento estão disponíveis os inibidores da protease, simperevir, boceprevir e telaprevir, e o análogo dos nucleosídeo, sofosbuvir. Os estudos têm revelado que estes agentes permitem uma resposta virológica sustentada (RVS) acima de 80% para todos os genótipos do vírus com duração de tratamento inferior ao anteriormente estipulado. (3) Num estudo a comparar a resposta destes novos fármacos com os protocolos antes usados foram utilizados o boceprevir e o telaprevir - inibidores da protéase – num regime de terapia tripla com PEG-IFN (180 µg) e RBV (800 a 1400 mg por dia) e pareceram atingir mais rapidamente a RVS com uma taxa de 85% com resposta de baixa da virémia ao fim de 1 mês de tratamento. No final do estudo 56,5% dos doentes tiveram resposta clínica total ao tratamento e 43,5% obtiveram uma resposta parcial. RVS foi atingida em 69,6% dos doentes. No entanto foram registados vários efeitos laterais sendo os mais prevalentes astenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia, náusea e manifestações cutâneas minor. (75) Em estudos que avaliam os novos antivirais em monoterapia ou esquemas sem IFN permitiram concluir que os AAD atingem as mesmas altas taxas de resposta virológica mesmo dissociados de outros fármacos e com menos efeitos laterais, nomeadamente os relacionados com a ativação de autoimunidade. (4) Apesar de vários estudos confirmarem a eficiência dos AAD, ainda existe muito pouco na literatura sobre a sua ação em doentes com MEH, especialmente em VHC-CM. Porém a sua boa eficácia em monoterapia permite que os clínicos estabeleçam o melhor esquema terapêutico potenciando uma resposta virológica adequada, especialmente nos casos em que os protocolos anteriores não eram recomendados, como nas doenças autoimunes, e melhore a tolerabilidade aos tratamentos. (70, 76) - 20 - 6. Conclusão As várias armas terapêuticas para tratar as MEH ligadas ao VHC e um maior conhecimento destas manifestações levará a um mais rápido diagnóstico e decisão terapêutica. Na maior parte das doenças abordadas foram encontradas correlações entre a virémia e a gravidade dos sintomas apresentados pelo que uma resposta virológica aos tratamentos antivirais parecem atenuá-los assim como melhorar o prognóstico. Desta forma, parece sugerir a importância da terapêutica etiológica na abordagem das MEH. (7, 17, 44) Os tratamentos não etiológicos parecem ter o seu papel em situações agudas, ameaçadoras de vida e em casos de sobreposição de doenças. (70) Os antivirais AAD, como já foi referido, estão associados a maior taxa de RVS, menor tempo de tratamento e menor taxa de recidivas. Todavia existe uma falta de estudos a comprovar o seu papel no controlo das MEH e os que existem apesar de promissores também registam uma dificuldade de tolerabilidade por parte dos doentes. (2, 3) Com base nos mais recentes dados, é expectável que as normas de orientação clínica para o VHC sejam revistas e contenham novos protocolos terapêuticos mais curtos e com menos efeitos adversos com base nos novos antivirais. (3, 70) - 21 - 7. Referências Bibliográficas 1. Forghieri F, Luppi M, Barozzi P, Maffei R, Potenza L, Narni F, et al. Pathogenetic mechanisms of hepatitis C virus-induced B-cell lymphomagenesis. Clinical & developmental immunology. 2012;2012:807351. 2. Cacoub P, Gragnani L, Comarmond C, Zignego AL. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2014;46 Suppl 5:S165-73. 3. Kohli A, Shaffer A, Sherman A, Kottilil S. Treatment of hepatitis C: a systematic review. Jama. 2014;312(6):631-40. 4. Alqahtani SA, Afdhal N, Zeuzem S, Gordon SC, Mangia A, Kwo P, et al. 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