Tratamento da hiperbilirrubinémia indireta no recém-nascido

2012/2013 Aurélio José Camacho Figueira Tratamento da hiperbilirrubinémia indireta no recém-nascido março, 2013 Mestrado Integrado em Medicina Área: Neonatologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Porfessora Doutora Hercília Guimarães Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Acta Médica Portuguesa Aurélio José Camacho Figueira Tratamento da hiperbilirrubinémia indireta no recém-nascido março, 2013 1 TRATAMENTO DA HIPERBILIRRUBINÉMIA INDIRETA NO RECÉM-NASCIDO INDIRECT HYPERBILRIBUNEMIA TREATMENT ON THE NEWBORN Autor: Aurélio José Camacho Figueira Licenciado em Ciências Básicas de Saúde, aluno do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina, da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Morada e e-mail do Autor Responsável: Aurélio Figueira Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Alameda Professor Hernâni Monteiro 4200 - 319 Porto Portugal e-mail: [email protected] Título breve para cabeçalho: Tratamento da hiperbilirrubinémia indireta no recém-nascido 2 TRATAMENTO DA HIPERBILIRRUBINÉMIA INDIRETA NO RECÉM-NASCIDO Resumo No recém-nascido a hiperbilirrubinémia indireta resulta normalmente do desequilíbrio entre a formação e a excreção de bilirrubina. Quando severa pode causar kernikterus e morte. Na maior parte das vezes é fisiológica e manifesta-se clinicamente através de icterícia. A finalidade do tratamento é prevenir o dano neurológico resultante da toxicidade central da bilirrubina. Uma das medidas preventivas mais importantes na hiperbilirrubinémia é a amamentação precoce e frequente. Esta revisão baseou-se na literatura existente e teve como objectivo fazer a síntese do estado da arte no tratamento da hiperbilirrubinémia indireta no recém-nascido. Verificou-se que a fototerapia continua a ser o pilar da terapêutica e que a exsanguineotransfusão, apesar de cada vez menos utilizada, pode ser crucial. Neste momento procuram-se fármacos pelo menos tão seguros ou eficazes quanto a fototerapia. As metaloporfirinas são fármacos promissores mas requerem mais estudos antes de serem utilizados por rotina. 3 INDIRECT HYPERBILRIBUNEMIA TREATMENT ON THE NEONATE Abstract In the neonate indirect hyperbilirubinemia is usually due to unbalance between the production and excretion of bilirubin. When severe, it can cause kernikterus and death. Normally it is physiologic and results in jaundice. The objective of the treatment is to prevent the neurologic damage caused by bilirubin to the central nervous system. One of the best ways to prevent hyperbilirubinemia is to promote early and frequent breastfeeding. This review was based on the available literature with the purpose of discussing the state of art in the treatment of hyperbilirubinemia on the neonate. We acknowledged that phototherapy remains the core treatment in indirect hyperbilirubinemia, and despite its use has been continuously decreasing, exchange transfusion is still regarded as a salvation treatment. Nowadays we are looking for a pharmacological therapy at least as safe and effective as phototherapy. Metalloporphyrins are promising pharmacological agents, but they require further studies before they can be considered for routine clinical use. Keywords (MeSH): indirect hyperbilirrubinemia, treatment, neonate 4 INTRODUÇÃO A hiperbilirubinémia neonatal é um achado frequente. Estima-se que cerca de dois terços dos recém-nascidos se apresentem clinicamente ictéricos nas primeiras semanas de vida[1]. Normalmente a hiperbilirrubinémia é benigna, transitória e deve-se ao desequilíbrio entre a formação e a excreção de bilirrubina. É mais frequente nos recém-nascidos prétermo e manifesta-se através de icterícia[2]. Esta define-se por coloração amarela da esclera e das mucosas e resulta da deposição de bilirrubina, quando a sua concentração no sangue excede os 5mg/dl[1, 3]. É comum denotar-se a progressão caudal da icterícia, da face para o tronco, mas a avaliação apenas visual da mesma é limitada. É necessário medir-se a bilirrubina de forma laboratorial ou transcutânea, comparando depois os valores com um normograma de referência[4]. A bilirrubina é uma molécula produzida através da degradação do heme. Deriva principalmente do catabolismo da hemoglobina dos eritrócitos que ocorre no sistema retículo-endotelial presente no baço, no fígado e na medula óssea. A bilirrubina não conjugada é libertada na circulação sanguínea ligada à albumina. Posteriormente é conduzida ao fígado onde se dá a sua conjugação pela enzima bilirrubina-UDPglucuronosiltransférase. Depois de conjugada esta é excretada pelas vias biliares para o tracto gastrointestinal. Aí ou é eliminada nas fezes ou é novamente hidrolizada para a sua forma não conjugada, pela beta-glucuronidase presente na mucosa intestinal. A bilirrubina não conjugada é reabsorvida voltando à corrente sanguínea, no que se chama circulação enterohepática. Este é um dos principais mecanismos responsáveis pela icterícia neonatal[5, 6]. 5 A subida dos valores de bilirrubina, normalmente fisiológica, deve-se tanto à transição da hemoglobina fetal para a hemoglobina do adulto, como à imaturidade dos mecanismos de conjugação e excreção hepática do pigmento no recém-nascido[7]. Apesar de ser maioritariamente vista como uma molécula citotóxica, que precisa de ser excretada, a bilirrubina é um poderoso antioxidante com hipotética utilidade em neonatologia[8]. A hiperbilirrubinémia pode ser direta ou indireta. A indireta é o subtipo mais frequente. A direta (conjugada) é aquela que normalmente ocorre em situações de colestáse. A hiperbilirrubinémia indireta (ou não conjugada), por seu lado, deriva da acumulação excessiva de produtos do catabolismo do heme, antes da sua conjugação hepática. Por ser lipofílica e assim atravessar as membranas celulares do sistema nervoso central, a bilirrubina não conjugada é potencialmente tóxica. Os problemas decorrentes da hiperbilirrubinémia indireta podem ir desde a sua inexistência até danos neurológicos permanentes[9]. A encefalopatia bilirrubínica aguda(EBA) é uma emergência médica. Se não for tratada convenientemente pode deixar sequelas permanentes (kernikterus) ou até mesmo conduzir à morte[6]. Numa fase precoce da EBA as crianças ficam hipotónicas, letárgicas e mamam com menos vigor. Na fase intermédia tornam-se irritáveis, ficando num estupor moderado e hipertónicas. A fase avançada é caracterizada por um provável dano irreversível no SNS, com retrocolo, opostítono, choro gritante, febre e por vezes, coma, convulsões e morte[10-12]. Nas maternidades, a alta dos recém-nascidos é cada vez mais precoce, pelo que antes da alta os recém-nascidos, nomeadamente os com alta antes das 72 horas, devem ser avaliados sobre a possibilidade de desenvolver hiperbilirrubinémia grave. É preciso ainda ter em conta que os recém-nascidos com menos de 38 semanas estão em maior 12 que a bilirrubina total continua a subir, mesmo com fototerapia intensiva e administração de imunoglobulina intravenosa[10, 31]. Na Tabela 1 e na Fig.2 podemos ver as recomendações para o tratamento da hiperbilirrubinémia com exsanguineo-transfusão tendo em conta a bilirrubina total, os fatores de risco e a idade gestacional dos recémnascidos. Apesar de ser uma técnica cada vez menos utilizada, a exsanguineo-transfusão continua a ser a terapia de salvação (prevenindo potenciais casos de kernikterus), em recémnascidos com acesso limitado a cuidados de saúde otimizados[29]. AMAMENTAÇÃO A amamentação é um passo fundamental na promoção geral da saúde para a vida. O começo da amamentação o mais cedo possível é a melhor medida para prevenir a acumulação de bilirrubina no trato gastrointestinal, evitando assim a re-circulação entero-hepática. Os recém-nascidos amamentados apresentam valores de bilirrubinémia mais elevados que aqueles alimentados com leite de fórmula [32, 33]. No entanto, os benefícios superam amplamente os riscos e a amamentação continua a ser uma medida fortemente promovida[10]. Como prevenção primária da icterícia neonatal, nos primeiros dias de vida recomendase uma frequência de 8 a 12 mamadas diárias[34]. Não é recomendada a suplementação com água ou água com dextrose pois não alterará os valores da hiperbilirrubinémia[35]. Existem dois tipos de icterícia associados à amamentação: a icterícia do aleitamento, mais precoce (ocorre na primeira semana) e mais frequente, e a icterícia do leite 13 materno, mais tardia (após a primeira semana). Ambas podem coexistir e poderão estar de alguma forma relacionadas entre si[6]. A icterícia do aleitamento é frequentemente caracterizada por uma amamentação ineficiente, com pouco aporte de leite, perda excessiva de peso e diminuição da excreção de bilirrubina nas fezes após o nascimento. O défice de aporte aumenta a circulação entero-hepática promovendo assim a reabsorção de bilirrubina[6]. Nestes casos recomenda-se a adição de leite de fórmula[10]. A icterícia do leite materno deve-se a características particulares do leite ou a incapacidades genéticas por parte do recém-nascido na eliminação da bilirrubina. A sua verdadeira causa é ainda desconhecida. Vários autores sugerem que a presença de betaglucuronidase (enzima que promove a circulação entero-hepática) no leite materno poderá estar relacionada com o aumento da hiperbilirrubinémia[36, 37]. Seja qual for a causa da hiperbilirrubinémia, as indicações atuais são para que se efetue o tratamento (fototerapia) sem descontinuar o aleitamento materno[10]. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Imunoglobulina intravenosa A imunoglobulina intravenosa polivalente reduz a hemólise, os níveis séricos de bilirrubina e a necessidade de transfusão em crianças com doença hemolítica causada por incompatibilidades Rh ou ABO[38, 39]. Apesar de haver poucos dados disponíveis, é razoável assumir-se que a imunoglobulina intravenosa também será útil nos outros casos de doença hemolítica Rh anti-C e anti-E. A sua utilização combinada com a 14 fototerapia, para além de reduzir a necessidade de exsanguineo-transfusão, reduz também a duração da fototerapia e o tempo de hospitalização[38]. Na doença hemolítica isoimune, a sua utilização é recomendada (0,5 a 1 g/Kg, perfusão de 2h) se, apesar do tratamento com fototerapia intensiva, os valores da bilirrubina total continuarem a aumentar ou se tem valores dentro de 2-3mg/dL dos valores para exsanguineo-transfusão. Caso seja necessário poderá repetir-se a dose dentro de 12 horas[10]. Albumina A albumina é a proteína mais abundante no soro e funciona primáriamente como transportador proteico. A bilirrubina não conjugada liga-se à albumina e é assim transportada na corrente sanguínea. Em condições fisiológicas, é muito pequena a quantidade de bilirrubina que circula livremente (<1%). A bilirrubina que se encontra ligada à albumina é não tóxica, pois não entra no SNC[40]. Isto sugere que a administração de albumina, em alguns casos, pode ser uma estratégia útil na captação da bilirrubina livre, prevenindo assim situações de kernikterus. Num recém-nascido que efetue fototerapia é uma opção dosear a albumina, considerando-se um fator de risco para dimuir o seu limiar, valores inferiores a 3g/dL[10]. Num recém-nascido com indicação para exsanguineo-transfusão, o ratio albumina/bilirrubina também deve ser tido em conta, conjuntamente com o valor da bilirrubina, na decisão sobre a terapêutica a instituir. Num recém-nascido com 15 hiperbilirrubinémia e hipoalbuminémia concomitante, com critérios de exsanguineotransfusão, pode administrar-se albumina a 10% (1-1,5g/Kg)[10]. A albumina é um produto biológico derivado do plasma. É preciso ter em conta que ao seu manuseamento existe um risco de infeção associado (HIV, HCV, CMV,etc). Apesar de todas as medidas de esterilização utilizadas, este risco nunca será nulo[41]. Fenobarbital O fenobarbital é comummente usado no tratamento da epilepsia. É um fármaco que aumenta o fluxo biliar, sendo um potente indutor enzimático, especialmente da glucuroniltransférase (UGT1A1). Aumenta a conjugação e a excreção da bilirrubina, diminuindo os níveis de bilirrubina total do recém-nascido, quando administrado à grávida ou ao bébé[42]. Os seus efeitos secundários incluem sedação das crianças e a longo prazo, possível atraso no seu desenvolvimento cognitivo[43]. Isto associado ao facto de este não ser um fármaco com efeito imediato (latência de alguns dias), fazem com que fenobarbital seja raramente utilizado no tratamento da hiperbilirrubinémia. Metaloporfirinas As metaloporfirinas são análogos sintéticos do heme, inibidores competitivos da hemeoxigenase, a enzima reguladora da produção de bilirrubina. Estes diminuem a degradação do heme e a respetiva formação de biliverdina. O seu uso tem sido proposto como uma alternativa atraente no tratamento da hiperbilirrubinémia grave[44]. 16 Nestes análogos do heme, o ião central de ferro é substituído por outro metal como o zinco, o estanho ou o crómio. Os últimos estudos sobre metaloporfirinas têm incidido maioritariamente sobre o análogo de estanho (SnMP). Este revelou-se como o mais eficaz e seguro e foi o único utilizado em recém-nascidos humanos. A metaloporfirina ideal seria aquela que incluísse um metal biocompatível, que não fosse degradado pelos tecidos, que fosse inibidora potente da heme oxigénase e que não causasse fotossensibilidade[44, 45]. Numa revisão sistemática de três estudos randomizados incluindo 170 RN, os benefícios do tratamento com SnMP a curto prazo incluíram diminuição da bilirrubina total máxima, da hiperbilirrubinémia severa, menor necessidade de fototerapia e internamento hospitalar mais curto[46]. Noutro estudo, em recém-nascidos com deficiência de glucose-6-fosfato, uma única dose de snMP administrada de forma profilática ou terapêutica, suplantou a necessidade de fototerapia para controlar a hiperbilirrubinémia[47]. Esta é também uma terapêutica que pode ainda ser útil em casos em que a fototerapia não é suficiente para tratar a hiperbilirrubinémia e, por questões religiosas, os pais não autorizam uma exsanguineo-transfusão[48]. Apesar de promissores, são precisos mais estudos para que estes fármacos sejam utilizados por rotina. Outros fármacos O clofibrato, activador dos recetores dos peroxissomas, é outro indutor da UGT1A1. É um agente antilipidémico que reduz as VLDL e poderá reduzir o colesterol. O primeiro 17 estudo randomizado usando este fármaco no tratamento da hiperbilirrubinémia foi efetuado em 1981 e verificou-se uma descida significativa dos níveis plasmáticos de bilirrubina não conjugada[49]. Infelizmente, é um fármaco com muitos efeitos secundários, tendo sido até descontinuado. Não existem dados suficientes para que se recomende que o clofibrato seja usado, conjuntamente com a fototerapia, no tratamento da hiperbilirrubinémia[50]. A D-penicilamina é um fármaco usado no tratamento da doença de Wilson, devido às suas propriedades quelantes. Outro a heme oxigenase. Até hoje, foi apenas publicado um ensaio clínico com a D-penicilamina no tratamento da hiperbilirrubinémia em 1976. Neste estudo concluiu-se que no grupo tratado nas primeiras 24h de vida, houve uma descida de 16% no valor da bilirrubina total[51]. De qualquer modo, são precisos mais estudos para testar a viabilidade, eficácia e segurança da D-penicilamina no tratamento da hiperbilirrubinémia. Apesar de existirem várias opções farmacológicas para o tratamento da hiperbilirrubinémia indireta no recém-nascido, por razões de eficácia e segurança cientificamente comprovadas, a fototerapia continua a ser o pilar da terapêutica. Visto que o dano causado pela hiperbilirrubinémia advém da deposição de bilirrubina no SNS, futuramente, o tratamento farmacológico poderá passar pela prevenção direta do dano neurológico ao invés da redução dos níveis de bilirrubina total[52]. 18 CONCLUSÕES Neste trabalho concluiu-se que: 1. O sucesso na abordagem da icterícia neonatal passa principalmente pela deteção e acompanhamento adequado dos recém-nascidos que desenvolvem hiperbilirrubinémia. 2. A fototerapia continua a ser o tratamento de eleição nesta condição, sendo um método eficaz e seguro na eliminição da bilirrubina, reduzindo a sua toxicidade. 3. A exsanguineo-transfusão é o tratamento mais eficaz na redução da bilirrubina total. No entanto devido à morbimortalidade associada e à deteção e intervenção cada vez mais precoce nas situações de hiperbilirrubinémia, este é um tratamento cada vez menos utilizado. 4. Nos casos de doença hemolítica isoimune, refratária à fototerapia, é recomendada a administração de imunoglobulina intravenosa. 5. A amamentação precoce, frequente e em quantidades adequadas é importante e deve ser encorajada. 6. São precisos mais estudos para demonstrar se o tratamento com metaloporfirinas, clofibrato ou D-penicilamina, entre outros, é eficaz e seguro e se estes devem ser adotados. 7. Neste momento procura-se uma terapêutica alternativa, menos invasiva, segura e pelo menos tão eficaz como a fototerapia. AGRADECIMENTOS À Professora Doutora Hercília Guimarães, pela sua disponibilidade e orientação. 19 REFERÊNCIAS 1. Schwartz, H.P., B.E. Haberman, and R.M. Ruddy, Hyperbilirubinemia: current guidelines and emerging therapies. Pediatr Emerg Care, 2011. 27(9): p. 884-9. 2. 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Missão Publicar trabalhos científicos originais e de revisão na área biomédica da mais elevada qualidade, abrangendo várias áreas do conhecimento médico, e ajudar os médicos a tomar melhores decisões. Para atingir estes objectivos a Acta Médica Portuguesa publica artigos originais, artigos de revisão, casos clínicos, editoriais, entre outros, comentando sobre os factores clínicos, científicos, sociais, políticos e económicos que afectam a saúde. A Acta Médica Portuguesa pode considerar artigos para publicação de autores de qualquer país. 2. Valores Promover a qualidade científica. Promover o conhecimento e actualidade científica. Independência e imparcialidade editorial. Ética e respeito pela dignidade humana. Responsabilidade social. 3. Visão Ser reconhecida como uma revista médica portuguesa de grande impacto internacional. Promover a publicação científica da mais elevada qualidade privilegiando o trabalho original de investigação (clínico, epidemiológico, multicêntrico, ciência básica). Constituir o fórum de publicação de normas de orientação. Ampliar a divulgação internacional. Lema: “Primum non nocere, primeiro a Acta Médica Portuguesa” 4. Informação Geral A Acta Médica Portuguesa é a revista científica com revisão pelos pares (peer-review) da Ordem dos Médicos. É publicada continuamente desde 1979, estando indexada na PubMed / Medline desde o primeiro número. Desde 2010 tem Factor de Impacto atribuído pelo Journal Citation Reports - Thomson Reuters. A Acta Médica Portuguesa segue a política do livre acesso. Todos os seus artigos estão disponíveis de forma integral, aberta e gratuita desde 1999 no seu site www.actamedicaportuguesa.com e através da Medline com interface PubMed. A taxa de aceitação da Acta Médica Portuguesa é aproximadamente de 55% dos mais de 300 manuscritos recebidos anualmente. Os manuscritos devem ser submetidos online via “Submissões Online”http://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/about/submissions#o nlineSubmissions A Acta Médica Portuguesa rege-se de acordo com as boas normas de edição biomédica do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), do Committee on Publication Ethics (COPE), e do EQUATOR Network Resource Centre Guidance on Good Research Report (desenho de estudos). A política editorial da Revista incorpora no processo de revisão e publicação as Recomendações de Política Editorial (Editorial Policy Statements) emitidas pelo Conselho de Editores Científicos (Council of Science Editors), disponíveis em http://www.councilscienceeditors.org/i4a/pages/index.cfm?pageid=3331, que cobre responsabilidades e direitos dos editores das revistas com arbitragem científica. Os artigos propostos não podem ter sido objecto de qualquer outro tipo de publicação. As opiniões expressas são da inteira responsabilidade dos autores. Os artigos publicados ficarão propriedade conjunta da Acta Médica Portuguesa e dos autores. A Acta Médica Portuguesa reserva-se o direito de comercialização do artigo enquanto parte integrante da revista (na elaboração de separatas, por exemplo). O autor deverá acompanhar a carta de submissão com a declaração de cedência de direitos de autor para fins comerciais. Relativamente à utilização por terceiros a Acta Médica Portuguesa rege-se pelos termos da licença Creative Commons ‘Atribuição – Uso Não-Comercial – Proibição de Realização de Obras Derivadas (by-nc-nd)’. Após publicação na Acta Médica Portuguesa, os autores ficam autorizados a disponibilizar os seus artigos em repositórios das suas instituições de origem, desde que mencionem sempre onde foram publicados. 5. Critério de Autoria A revista segue os critérios de autoria do “International Commitee of Medical Journal Editors” (ICMJE). Todos designados como autores devem ter participado significativamente no trabalho para tomar responsabilidade pública sobre o conteúdo e o crédito da autoria. Autores são todos que: 1. Têm uma contribuição intelectual substancial, directa, no desenho e elaboração do artigo 2. Participam na análise e interpretação dos dados 3. Participam na escrita do manuscrito, revendo os rascunhos; ou na revisão crítica do conteúdo; ou na aprovação da versão final As condições 1, 2 e 3 têm de ser reunidas. Autoria requer uma contribuição substancial para o manuscrito, sendo pois necessário especificar em carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Ser listado como autor, quando não cumpre os critérios de elegibilidade, é considerado fraude. Todos os que contribuíram para o artigo, mas que não encaixam nos critérios de autoria, devem ser listados nos agradecimentos. Todos os autores, (isto é, o autor correspondente e cada um dos autores) terão de preencher e assinar o “Formulário de Autoria” com a responsabilidade da autoria, critérios e contribuições; conflitos de interesse e financiamento e transferência de direitos autorais / copyright. O autor Correspondente deve ser o intermediário em nome de todos os co-autores em todos os contactos com a Acta Médica Portuguesa, durante todo o processo de submissão e de revisão. O autor correspondente é responsável por garantir que todos os potenciais conflitos de interesse mencionados são correctos. O autor correspondente deve atestar, ainda, em nome de todos os co-autores, a originalidade do trabalho e obter a permissão escrita de cada pessoa mencionada na secção “Agradecimentos”. 6. Copyright / Direitos Autorais Quando o artigo é aceite para publicação é mandatório o envio via e-mail de documento digitalizado, assinado por todos os Autores, com a partilha dos direitos de autor entre autores e a Acta Médica Portuguesa. O(s) Autor(es) deve(m) assinar uma cópia de partilha dos direitos de autor entre autores e a Acta Médica Portuguesa quando submetem o manuscrito, conforme minuta publicada em anexo: Nota: Este documento assinado só deverá ser enviado quando o manuscrito for aceite para publicação. Editor da Acta Médica Portuguesa O(s) Autor(es) certifica(m) que o manuscrito intitulado: ____________________________________________ (ref. AMP________) é original, que todas as afirmações apresentadas como factos são baseados na investigação do(s) Autor(es), que o manuscrito, quer em parte quer no todo, não infringe nenhum copyright e não viola nenhum direito da privacidade, que não foi publicado em parte ou no todo e que não foi submetido para publicação, no todo ou em parte, noutra revista, e que os Autores têm o direito ao copyright. Todos os Autores declaram ainda que participaram no trabalho, se responsabilizam por ele e que não existe, da parte de qualquer dos Autores conflito de interesses nas afirmações proferidas no trabalho. Os Autores, ao submeterem o trabalho para publicação, partilham com a Acta Médica Portuguesa todos os direitos a interesses do copyright do artigo. Todos os Autores devem assinar Data:__________________________________________ Nome (maiúsculas):______________________________ Assinatura:_____________________________________ 7. Conflitos de Interesse O rigor e a exactidão dos conteúdos, assim como as opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos Autores. Os Autores devem declarar potenciais conflitos de interesse. Os autores são obrigados a divulgar todas as relações financeiras e pessoais que possam enviesar o trabalho. Para prevenir ambiguidade, os autores têm que explicitamente mencionar se existe ou não conflitos de interesse. Essa informação não influenciará a decisão editorial mas antes da submissão do manuscrito, os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. Se os autores têm dúvidas sobre o que constitui um relevante interesse financeiro ou pessoal, devem contactar o editor. 8. Consentimento Informado e Aprovação Ética Todos os doentes (ou seus representantes legais) que possam ser identificados nas descrições escritas, fotografias e vídeos deverão assinar um formulário de consentimento informado para descrição de doentes, fotografia e vídeos. Estes formulários devem ser submetidos com o manuscrito. A Acta Médica Portuguesa considera aceitável a omissão de dados ou a apresentação de dados menos específicos para identificação dos doentes. Contudo, não aceitaremos a alteração de quaisquer dados. Os autores devem informar se o trabalho foi aprovado pela Comissão de Ética da instituição de acordo com a declaração de Helsínquia. 9. Língua Os artigos devem ser redigidos em português ou em inglês. Os títulos e os resumos têm de ser sempre em português e em inglês. 10. Processo Editorial O autor correspondente receberá notificação da recepção do manuscrito e decisões editoriais por email. Todos os manuscritos submetidos são inicialmente revistos pelo editor da Acta Médica Portuguesa. Os manuscritos são avaliados de acordo com os seguintes critérios: originalidade, actualidade, clareza de escrita, método de estudo apropriado, dados válidos, conclusões adequadas e apoiadas pelos dados, importância, com significância e contribuição científica para o conhecimento da área, e não tenham sido publicados, na íntegra ou em parte, nem submetidos para publicação noutros locais. A Acta Médica Portuguesa segue um rigoroso processo cego (single-blind) de revisão por pares (peer-review, externos à revista). Os manuscritos recebidos serão enviados a peritos das diversas áreas, os quais deverão fazer os seus comentários, incluindo a sugestão de aceitação, aceitação condicionada a pequenas ou grandes modificações ou rejeição. Na avaliação, os artigos poderão ser: a) aceites sem alterações; b) aceites após modificações propostas pelos consultores científicos; c) recusados. Estipula-se para esse processo o seguinte plano temporal:  Após a recepção do artigo, o Editor-Chefe, ou um dos Editores Associados, enviará o manuscrito a, no mínimo, dois revisores, caso esteja de acordo com as normas de publicação e se enquadre na política editorial. Poderá ser recusado nesta fase, sem envio a revisores.  Quando receberem a comunicação de aceitação, os Autores devem remeter de imediato, por correio electrónico, o formulário de partilha de direitos que se encontra no site da Acta Médica Portuguesa, devidamente preenchido e assinado por todos os Autores.  No prazo máximo de quatro semanas, o revisor deverá responder ao editor indicando os seus comentários relativos ao manuscrito sujeito a revisão, e a sua sugestão de quanto à aceitação ou rejeição do trabalho. O Conselho Editorial tomará, num prazo de 15 dias, uma primeira decisão que poderá incluir a aceitação do artigo sem modificações, o envio dos comentários dos revisores para que os Autores procedam de acordo com o indicado, ou a rejeição do artigo. Os Autores dispõem de 20 dias para submeter a nova versão revista do manuscrito, contemplando as modificações recomendadas pelos peritos e pelo Conselho Editorial. Quando são propostas alterações, o autor deverá enviar, no prazo máximo de vinte dias, um e-mail ao editor respondendo a todas as questões colocadas e anexando uma versão revista do artigo com as alterações inseridas destacadas com cor diferente.  O Editor-Chefe dispõe de 15 dias para tomar a decisão sobre a nova versão: rejeitar ou aceitar o artigo na nova versão, ou submetê-lo a um ou mais revisores externos cujo parecer poderá, ou não, coincidir com os resultantes da primeira revisão.  Caso o manuscrito seja reenviado para revisão externa, os peritos dispõem de quatro semanas para o envio dos seus comentários e da sua sugestão quanto à aceitação ou recusa para publicação do mesmo.  Atendendo às sugestões dos revisores, o Editor-Chefe poderá aceitar o artigo nesta nova versão, rejeitá-lo ou voltar a solicitar modificações. Neste último caso, os Autores dispõem de um mês para submeter uma versão revista, a qual poderá, caso o EditorChefe assim o determine, voltar a passar por um processo de revisão por peritos externos.  No caso da aceitação, em qualquer das fases anteriores, a mesma será comunicada ao Autor principal. Num prazo inferior a um mês, o Conselho Editorial enviará o artigo para revisão dos Autores já com a formatação final, mas sem a numeração definitiva. Os Autores dispõem de cinco dias para a revisão do texto e comunicação de quaisquer erros tipográficos. Nesta fase, os Autores não podem fazer qualquer modificação de fundo ao artigo, para além das correcções de erros tipográficos e/ou ortográficos de pequenos erros. Não são permitidas, nomeadamente, alterações a dados de tabelas ou gráficos, alterações de fundo do texto, etc.  Após a resposta dos Autores, ou na ausência de resposta, após o decurso dos cinco dias, o artigo considera-se concluído.  Na fase de revisão de provas tipográficas, alterações de fundo aos artigos não serão aceites e poderão implicar a sua rejeição posterior por decisão do Editor-Chefe. Chama-se a atenção que a transcrição de imagens, quadros ou gráficos de outras publicações deverá ter a prévia autorização dos respectivos autores para dar cumprimentos às normas que regem os direitos de autor. 11. Publicação Fast-track A Acta Médica Portuguesa dispõe do sistema de publicação Fast-Track para manuscritos urgentes e importantes desde que cumpram os requisitos da Acta Médica Portuguesa para o Fast-Track. a. Os autores para requererem a publicação fast-track devem submeter o seu manuscrito emhttp://www.actamedicaportuguesa.com/ “submeter artigo” indicando claramente porque consideram que o manuscrito é adequado para a publicação rápida. O Conselho Editorial tomará a decisão sobre se o manuscrito é adequado para uma via rápida (fast-track) ou para submissão regular; b. Verifique se o manuscrito cumpre as normas aos autores da Acta Médica Portuguesa e que contém as informações necessárias em todos os manuscritos da Acta Médica Portuguesa. c. O Gabinete Editorial irá comunicar, dentro de 48 horas, se o manuscrito é apropriado para avaliaçãofast-track. Se o Editor-Chefe decidir não aceitar a avaliação fast-track, o manuscrito pode ser considerado para o processo de revisão normal. Os autores também terão a oportunidade de retirar a sua submissão. d. Para manuscritos que são aceites para avaliação fast-track, a decisão Editorial será feita no prazo de 5 dias úteis. e. Se o manuscrito for aceite para publicação, o objectivo será publicá-lo, online, no prazo máximo de 3 semanas após a aceitação. 12. Regras de ouro da Acta Médica Portuguesa a. O editor é responsável por garantir a qualidade da revista e que o que publica é ético, actual e relevante para os leitores b. A gestão de reclamações passa obrigatoriamente pelo editor-chefe e não pelo bastonário c. O peer review deve envolver a avaliação de revisores externos d. A submissão do manuscrito e todos os detalhes associados são mantidos confidenciais pelo corpo editorial e por todas as pessoas envolvidas no processo de peer-review e. A identidade dos revisores é confidencial f. Os revisores aconselham e fazem recomendações; o editor toma decisões g. O editor-chefe tem total independência editorial h. A Ordem dos Médicos não interfere directamente na avaliação, selecção e edição de artigos específicos, nem directamente nem por influência indirecta nas decisões editoriais i. As decisões editoriais são baseadas no mérito de trabalho submetido e adequação à revista j. As decisões do editor-chefe não são influenciadas pela origem do manuscrito nem determinadas por agentes exteriores. k. As razões para rejeição imediata sem peer review externo são: falta de originalidade; interesse limitado para os leitores da Acta Médica Portuguesa; conter graves falhas científicas ou metodológicas; o tópico não é coberto com a profundidade necessária; é preliminar de mais e/ou especulativo; informação desactualizada. l. Todos os elementos envolvidos no processo de peer review devem actuar de acordo com os mais elevados padrões éticos m. Todas as partes envolvidas no processo de peer review devem declarar qualquer potencial conflito de interesses e solicitar escusa de rever manuscritos que sintam que não conseguirão rever objectivamente. 13. Normas Gerais Estilo Todos os manuscritos devem ser preparados de acordo com o “AMA Manual of Style”, 10th ed. e/ou “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”. Escreva num estilo claro, directo e activo. Geralmente, escreva usando a primeira pessoa, voz activa, por exemplo, "Analisámos dados", e não "Os dados foram analisados". Os agradecimentos são as excepções a essa directriz, e deve ser escrito na terceira pessoa, voz activa; "Os autores gostariam de agradecer". Palavras em latim ou noutra língua que não seja a do texto deverão ser colocadas em itálico. Os componentes do manuscrito são: Página de Título, Resumo, Texto, Referências, e se apropriado, legendas de figuras. Inicie cada uma dessas secções em uma nova página, numeradas consecutivamente, começando com a página de título. Os formatos de arquivo dos manuscritos autorizados incluem o Word e o WordPerfect. Não submeta o manuscrito em formato PDF. Submissão As referências bibliográficas devem ser citadas numericamente (algarismos árabes formatados sobrescritos) por ordem de entrada no texto e ser identificadas no texto com algarismos árabes. Exemplo: “Dimethylfumarate has also been a systemic therapeutic option in moderate to severe psoriasis since 199413and in multiple sclerosis14.” Se forem citados mais de duas referências em sequência, apenas a primeira e a última devem ser indicadas, sendo separadas por traço5-9. Em caso de citação alternada, todas as referências devem ser digitadas, separadas por vírgula12,15,18. As referências são alinhadas à esquerda. Não deverão ser incluídos na lista de referências quaisquer artigos ainda em preparação ou observações não publicadas, comunicações pessoais, etc. Tais inclusões só são permitidas no corpo do manuscrito (ex: P. Andrade, comunicação pessoal). As abreviaturas usadas na nomeação das revistas devem ser as utilizadas pelo National Library of Medicine (NLM) Title Journals Abbreviations http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/journals Notas: Não indicar mês da publicação. Nas referências com 6 ou menos Autores devem ser nomeados todos. Nas referências com 7 ou mais autores devem ser nomeados os 6 primeiros seguidos de “et al”. Seguem-se alguns exemplos de como devem constar os vários tipos de referências. Artigo: Apelido Iniciais do(s) Autor(es). Título do artigo. Título das revistas [abreviado]. Ano de publicação;Volume: páginas. 1. Com menos de 6 autores Miguel C, Mediavilla MJ. Abordagem actual da gota. Acta Med Port. 2011;24:791-8. 2. Com mais de 6 autores Norte A, Santos C, Gamboa F, Ferreira AJ, Marques A, Leite C, et al. Pneumonia Necrotizante: uma complicação rara. Acta Med Port. 2012;25:51-5. Monografia: Autor/Editor AA. Título: completo. Edição (se não for a primeira). Vol.(se for trabalho em vários volumes). Local de publicação: Editor comercial; ano. 1.Com Autores: Moore, K. Essential Clinical Anatomy. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins; 2011. 2.Com editor: Gilstrap LC 3rd, Cunningham FG, VanDorsten JP, editors. Operative obstetrics. 2nd ed. New York: McGraw-Hill; 2002. Capítulo de monografia: Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 93-113. Relatório Científico/Técnico: Lugg DJ. Physiological adaptation and health of an expedition in Antarctica: with comment on behavioural adaptation. Canberra: A.G.P.S.; 1977. Australian Government Department of Science, Antarctic Division. ANARE scientific reports. Series B(4), Medical science No. 0126 Documento electrónico: 1.CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson's electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. 2. Monografia da Internet Van Belle G, Fisher LD, Heagerty PJ, Lumley TS. Biostatistics: a methodology for the health sciences [e-book]. 2nd ed. Somerset: Wiley InterScience; 2003 [consultado 2005 Jun 30]. Disponível em: Wiley InterScience electronic collection 3. Homepage/Website Cancer-Pain.org [homepage na Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01; [consultado 2002 Jul 9].Disponível em: http://www.cancer-pain.org/. Provas tipográficas: Serão da responsabilidade do Conselho Editorial, se os Autores não indicarem o contrário. Neste caso elas deverão ser feitas no prazo determinado pelo Conselho Editorial, em função das necessidades editoriais da Revista. Os autores receberão as provas para publicação em formato PDF para correcção e deverão devolvê-las num prazo de 48 horas. Errata e Retracções: A Acta Médica Portuguesa publica alterações, emendas ou retracções a um artigo anteriormente publicado. Alterações posteriores à publicação assumirão a forma de errata. Nota final: Para um mais completo esclarecimento sobre este assunto aconselha-se a leitura do Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals do International Commitee of Medical Journal Editors), disponível em http://www.ICMJE.org.