Opióides no Tratamento da Dispneia: Uma Revisão Sistemática da Literatura

JOANA MONTANUCCI REMA OPIÓIDES NO TRATAMENTO DA DISPNEIA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA DA LITERATURA 3º CURSO DE MESTRADO EM CUIDADOS PALIATIVOS FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO Tese de Mestrado apresentada para a obtenção do grau de Mestre em Cuidados Paliativos, sob a orientação da Mestre Edna Gonçalves. ii © Joana Montanucci Rema1, 2013 1 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto iii Resumo A dispneia, sensação subjetiva de falta de ar ou dificuldade respiratória, é um sintoma particularmente perturbador, que pode ser causa de grande sofrimento, quer para o doente, quer para a família que o acompanha. A sua etiologia é muitas vezes multifatorial e a sua incidência tende a aumentar à medida que se verifica a progressão da doença. Os opióides têm sido utilizados no tratamento da dispneia desde o final do século XIX, mas o seu uso sofreu um forte impacto negativo na década de 1950 com o estabelecimento de uma relação com a depressão respiratória. Sendo a dispneia um sintoma particularmente frequente e devastador para o doente em fase avançada de doença e sem hipótese de tratamento curativo, torna-se importante conhecer o papel dos opióides no tratamento deste sintoma, bem como a clarificação de determinados aspetos muitas vezes limitativos da sua utilização com particular referência a questões de segurança. Foi efetuada uma pesquisa bibliográfica nas bases de dados Pubmed e Scirus bem como em capítulos de livros considerados relevantes para o tema. Foram analisados 27 artigos finais que se encontram descritos neste estudo, de forma a esclarecer e desmistificar o uso de opióides no tratamento da dispneia e assim contribuir para a melhoria da qualidade de vida dos doentes portadores deste sintoma tão incapacitante e inquietante. Palavraschave: Opióides, Dispneia, Tratamento. v Abstract Dyspnea, a subjective feeling of shortness of breath or breathlessness, is a particularly disturbing symptom that can cause a great suffering, either for the patient and his family. The etiology is often multifactorial and its intensity tends to increase as the disease progresses. Opioids have been used in the treatment of dyspnea since the late nineteenth century. Although it suffered a strong negative impact in the 1950s with the establishment of a relationship with respiratory depression. As dyspnea is a particularly common and devastating symptom to the patient in advanced stage of disease with no possibility of curative treatment, it is important to understand the role of opioids in the relief of dyspnea, as well as clarifying certain aspects that often limit their use with particular reference to security issues. Thus, a literature search was performed in Pubmed and Scirus and also book chapters relevant to the topic. We analyzed 27 articles which are described in this study, in order to clarify and demystify the use of opioids in the treatment of dyspnea and thus contribute to improve the quality of life of patients suffering from this disabling and disturbing symptom. Keywords: Opioids, Dyspnea, Treatment. vii Agradecimentos Quero expressar o meu agradecimento a todos aqueles que contribuíram para a realização deste estudo que constitui um importante marco na minha vida pessoal e profissional. À minha orientadora, Dra. Edna Gonçalves, pela forma como me orientou, pelo entusiasmo, motivação e disponibilidade que sempre demonstrou durante este percurso. A toda a minha família pelo apoio incondicional, acreditando sempre no meu esforço e empenho bem como aos meus colegas de mestrado e de trabalho. À minha amiga e designer Lídia Guedes, pela elaboração e adaptação das ilustrações presentes nesta revisão de literatura. ix Dedicatória Dedico a elaboração desta tese de mestrado a todos os profissionais de saúde que diariamente cuidam de doentes em fase avançada de doença nas diferentes áreas da Medicina. xvii Lista de tabelas Tabela 2.1 Diagnósticos diferenciais de dispneia (adaptado de Walsh D et al. Palliative Medicine) ............................................................................ 9 Tabela 2.2 Principais efeitos adversos dos opióides no curto prazo (adaptado de Hanks G et al., Oxford Handbook of Palliative Medicine, 4th edition, 2009) ...................................................................... 22 Tabela 4.1 Artigos finais incluídos na revisão, ordenados por ordem cronológica ................................................................................................. 28 xix Abreviaturas e Siglas Lista de abreviaturas e siglas (ordenadas por ordem alfabética) ARA II Antagonista dos recetores da angiotensina II CO2 Dióxido de Carbono DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica ELA Esclerose Lateral Amiotrófica EN Escala Numérica Ev Via endovenosa EVA Escala Visual Analógica FEV Fração de ejeção ventricular FPI Fibrose Pulmonar Idiopática FR Frequência respiratória IC Insuficiência cardíaca IECA Inibidor da enzima conversora da angiotensina IN Inalatória IUPHAR International Union of Pharmacology LP Libertação prolongada M3G Morfina-3-glucoronídeo M6G Morfina-6-glucoronídeo NYHA New York Heart Association pCO2 Pressão parcial arterial de dióxido de carbono PO Via oral (Per os) pO2 Pressão parcial arterial de oxigénio SC Subcutânea SF Soro fisiológico SpO2 Saturação periférica de oxigénio tecidular vs Versus 1 1. INTRODUÇÃO A dispneia é uma manifestação clínica frequente em cuidados paliativos com repercussões importantes a nível físico, psicológico, social e espiritual podendo, à semelhança do que se passa na dor, falar-se do conceito de “dispneia total” (figura 1.1). Abrangendo estes 4 domínios descritos, a dispneia total descreve a experiência do sintoma a partir de uma perspetiva múltipla que, de uma forma sinergística, contribui para a perceção do sintoma e para determinar o seu impacto (Kamal A et al., 2011a). Figura 1.1 Elementos do modelo biopsicosocial da “dispneia total” Como sintoma particularmente perturbador, a dispneia pode ser causa de grande sofrimento quer para o doente quer para a sua família. 2 A sua etiologia é muitas vezes multifatorial e a gravidade depende não apenas dos fatores etiológicos mas também da sensibilidade individual de cada doente que condiciona o grau de tolerância e aceitação desta manifestação clínica (Galriça I and Barbosa A, 2010a), (Zeppetella G, 1998). A sua incidência tende a aumentar à medida que se verifica a progressão da doença. As séries publicadas mostram uma grande variação na prevalência da dispneia em cuidados paliativos, cerca de 29 a 74%, o que provavelmente reflete a ausência de consenso na definição e no método de pesquisa dos sintomas sendo muitas vezes um sintoma subdiagnosticado e inadequadamente tratado (Ahmedzai S, 1998). Os opióides têm sido utilizados no tratamento da dispneia desde o final do século XIX, mas o seu uso sofreu um importante impacto negativo na década de 1950 com o estabelecimento de uma relação clara com a depressão respiratória (Kallet R, 2007a). Como intervenção terapêutica, o uso de opióides para alívio da dispneia é uma área na qual algum progresso tem sido feito com base na medicina baseada na evidência (Johnson M et al., 2012a) existindo no entanto muita preocupação por parte dos profissionais de saúde com a segurança nomeadamente em doentes com patologia cardiopulmonar prévia havendo a ideia de que este tipo de fármacos contribuem para o encurtamento da vida e hipercapnia (Kamal A et al., 2011b), (Gallagher R, 2010a). Sendo a dispneia um sintoma particularmente frequente e devastador para o doente em fase avançada de doença e sem hipótese de tratamento curativo, torna-se importante conhecer o papel do uso de opióides como fármacos eficazes no seu alívio, bem como a clarificação de determinados aspetos muitas vezes limitativos da sua utilização com particular referência a questões de segurança. Desta forma, parece-nos oportuno e importante fazer uma revisão sistemática do que tem sido publicado na literatura nos últimos anos sobre o uso de opióides no tratamento da dispneia, com o objetivo de esclarecer e desmistificar o seu uso e assim contribuir para a melhoria da qualidade de vida dos doentes portadores deste sintoma tão incapacitante e inquietante para si e seus cuidadores. 3 2. ENQUADRAMENTO TEÓRICO 2.1. Dispneia em Cuidados Paliativos 2.1.1. Definição e prevalência A respiração é um sinal de vida e como tal, para além de uma finalidade fisiológica, inclui aspetos psicológicos, sociais e espirituais (Hanks G et al., 2011a). Em 1999 a American Thoracic Society define dispneia como “uma experiência subjetiva de desconforto respiratório que consiste em diferentes sensações qualitativas”. Esta experiência provém da de interação de fatores múltiplos que podem induzir respostas secundárias fisiológicas e de comportamento (Oxberry S, 2009a). Sendo uma experiência subjetiva, só o próprio a pode descrever mas é muitas vezes descrita como uma sensação de desconforto ao respirar, “cansaço”, sufocação, “respiração rápida” ou sensação de que “o ar não chega”. A presença de dispneia pode exercer um efeito profundo no doente e na qualidade de vida do cuidador. Muitas vezes, é objetivada uma perda gradual de independência, progredindo da dificuldade inicial com atividades de mais difícil execução até às atividades mais básicas da vida diária. Doentes reportam que níveis crescentes de dispneia se correlacionam com menores scores de qualidade de vida e com mudanças físicas, emocionais e cognitivas incluindo anorexia, astenia, fadiga, falta de concentração e perda de memória (Kamal A et al., 2011c). A dispneia é frequentemente desvalorizada porque é considerada como inevitável no decurso da progressão da doença. Desta forma é muita das vezes descrita como “o sintoma invisível” (Johnson M et al., 2012b). 4 Séries publicadas mostram uma grande variação de prevalência da dispneia em doentes terminais – 29 a 74% (Booth S et al., 2008), (Gonçalves F, 2011a). Se se considerar exclusivamente a população de doentes oncológicos em estádio avançado a prevalência da dispneia situa-se à volta dos 90% (Galriça I and Barbosa A, 2010b). A dispneia é um dos motivos de pedido de consulta de cuidados paliativos em mais de 10% dos doentes internados e é a 4ª causa mais frequente de admissão no serviço de urgência (Kamal A et al., 2011d). 2.1.2. Patofisiologia da dispneia Controlo da respiração O ritmo respiratório está sob o comando automático do centro respiratório no bolbo raquidiano que integra inputs aferentes de quimiorecetores centrais, medulares e periféricos (corpos carotídeos e aórticos), aferentes vagais pulmonares (recetores de estiramento, irritantes e fibras alveolares C) e mecanorrecetores periféricos da via aérea superior, pulmão, parede torácica e músculos respiratórios. Os outputs motores do tronco cerebral podem também ser influenciados pelo controlo voluntário proveniente do córtex cerebral que modifica o padrão respiratório individual (Hanks G et al., 2011b), (Thomas J and Gunten C, 2002) (figura 2.1). Estudos baseados em dados imagiológicos cerebrais permitiram identificar a influência na dispneia de área límbicas e paralímbicas nomeadamente a ínsula anterior, cíngulo anterior, cerebelo, amígdala, tálamo e núcleos da base (Karleyton E et al., 2002). 5 Figura 2.1 Imagem representativa do centro respiratório (adaptado de Portafolio de Evidencias: Fisiologia Médica – “Regulacion de la Ventilacion”, disponível em http://isaverm.blogspot.pt) Quimiorecetores Os quimiorecetores centrais são sensíveis a pequenas alterações no pH do líquido cefalorraquidiano resultante da difusão de dióxido de carbono (CO2). Os quimiorectores periféricos, situados no corpo carotídeo e aórtico, respondem primariamente a alterações na pressão parcial de oxigénio no sangue, e em menor extensão, à pressão parcial de dióxido de carbono sanguíneo. A hipoxia e hipercapnia estão associadas à necessidade de respirar ou “air hunger” pela via dos quimirecetores centrais ou periféricos. Observações anedóticas sugeriam que a hipoxia não causava dispneia, no entanto tanto a hipercapnia como a hipoxia apresentam potencial igual para desencadearem dispneia. A necessidade de respirar (“air hunger”) induzida pela hipercapnia pode ser modulada por alterações no volume de ar corrente na ausência de informação aferente proveniente do pulmão, tal como acontece, em doentes submetidos a transplante de 12 2.2.1. Recetores de opióides Encontram-se recetores opióides e opióides endógenos em todo o sistema cardiorrespiratório e a libertação de opióides endógenos faz parte da resposta neuroendócrina complexa por exemplo nos quadros de IC e DPOC. O maior local de ligação de opióides encontra-se dentro da parede alveolar seguido do músculo liso da árvore traqueobrônquica (Young H, 1989b). Um ensaio clínico randomizado em doentes com DPOC demostrou uma intensificação de dispneia após exercício em tapete rolante em doentes que receberam uma antagonista dos recetores de opióides como a naloxona comparativamente ao placebo, confirmando que os opióides endógenos contribuem para a sensação de dispneia (Kirsh J et al., 1989). Cada recetor está acoplado a uma proteína G, apresentando, no entanto, as suas próprias características e distribuição. Embora existam recetores opióides nas vias respiratórias, não há evidência convincente de que estes medeiem a sensação de dispneia (Kallet R, 2007b). Atualmente segundo a classificação IUPHAR (International Union of Pharmacology) os recetores opióides são designados da seguinte forma: MOP (µ), KOP (к), DOP (δ) e NOP (peptídeo nociceptina-orfanina). O recetor µ claramente exerce um efeito inibitório na respiração, o recetor δ tem um efeito modesto e o recetor к praticamente não apresenta nenhum efeito (Flórez J and Hurlé M, 1993). As três famílias de opióides endógenos, endorfinas, encefalinas e dinorfinas, apresentam afinidade para todos os recetores. 2.2.2. Mecanismos pelos quais os opióides atuam na dispneia O efeito mais direto dos opióides na respiração é na inspiração, mais especificamente na geração do padrão respiratório por uma área chamada de “complexo de pré-Botzinger” (figura 2.3). Trata-se de um conjunto de interneurónios na parte 13 ventrolateral do bolbo raquidiano, que é essencial para a geração de ritmo respiratório em mamíferos. Não foi ainda identificado definitivamente em humanos, tendo sido no entanto bem estudado em gatos e outros animais (Hallenbeck J, 2012a). Figura 2.3 Representação do Complexo de Pré-Botzinger (adaptado de Respiratory system, disponível em http://quizlet.com/4851457/flashcards) Tem havido algum debate entre fisiologistas sobre se o efeito dos opióides é direto (opióides ligam-se a recetores no complexo) ou indireto com alguma evidência científica a sugerir um efeito indireto causando inibição de transmissão de sinal inspiratória para as vias centrais (Hallenbeck J, 2012b). 14 Opióides exógenos têm sido usados para reduzir a dispneia. No entanto o local exato de ação é desconhecido. A administração de opióides exógenos leva a uma redução dose-dependente na ventilação-minuto levando ao aumento da pressão parcial de dióxido de carbono sanguíneo e a uma depressão da resposta ventilatória ao CO2. A depressão respiratória induzida pelos opióides é causada pela inibição direta dos neurónios geradores do ritmo respiratório no complexo de Botzinger no tronco cerebral (Hanks G et al., 2011f). Essencialmente os mecanismos pelos quais os opióides podem reduzir a dispneia incluem o efeito na diminuição da taxa metabólica e das necessidades ventilatórias, redução da sensibilidade bulbar à hipercapnia ou hipoxia, alteração da neurotransmissão dentro do centro respiratório, sedação cortical (ou seja, supressão de sensibilização respiratória), redução do drive respiratório induzido pela dor pelo efeito analgésico, vasodilatação e efeitos na redução da ansiedade (Walsh D, 2009b). 2.2.3. Farmacocinética e farmacodinâmica dos opióides Um conhecimento específico das propriedades físico-químicas e da farmacocinética de cada opióide individual é importante na determinação da via de administração mais oportuna para se conseguir uma concentração efetiva que permite uma duração de ação apropriada. Os opióides tendem a apresentar um volume de distribuição elevado devido à sua elevada liposolubilidade. Uma consequência disto pode ser que a redistribuição, particularmente após um bólus ou infusão curta, poderá ter efeitos significativos nas concentrações plasmáticas. Adicionalmente, a primeira passagem no pulmão pode remover quantidades significativas do fármaco em circulação reduzindo o pico plasmático inicial. O metabolismo dos opióides ocorre no fígado, com os metabolitos hidrofílicos sendo excretados predominantemente por via renal, embora uma pequena quantidade seja excretada na bílis ou inalterada na urina. Determinados fatores podem afetar a farmacocinética tais como a idade, doença hepática ou renal e obesidade. 15 Vários opióides apresentam semi-vidas plasmáticas relativamente curtas dos quais a morfina, hidromorfona e o fentanilo são alguns exemplos. Outros apresentam semividas longas como por exemplo a metadona. As consequências das grandes diferenças entre os perfis farmacocinéticos são uma das considerações importantes para a dosagem adequada dos opióides (Hanks G et al., 2011g). Morfina A morfina continua a ser o opióide de eleição, não porque seja mais eficaz do que os outros, mas por razões de familiaridade, de disponibilidade e de custo. A morfina é um agonista exógeno preferencial dos recetores µ, e tem elevada afinidade para os recetores к e δ (Osswald W and Guimarães S, 2001a). Quando administrada por via oral, a biodisponibilidade da morfina varia entre 35% a 75%. É metabolizada no fígado e os seus metabolitos principais são: morfina-3-glucoronídeo (M3G) e morfina-6glucoronídeo (M6G). O M6G é um metabólito ativo da morfina que parece contribuir para a atividade analgésica. É excretada principalmente pelo rim, acumulando-se em doentes com insuficiência renal. O M3G não se liga aos recetores opióides, não tendo assim ação analgésica, podendo no entanto contribuir para os efeitos laterais da morfina, como os efeitos neuroexcitatórios. As formas libertação normal são preferíveis para iniciar o tratamento devido ao seu efeito rápido e de curta duração de ação. O pico de concentração plasmática atinge-se em 1 hora e a duração de efeito é de cerca de 4 horas. As formas de libertação modificada têm o pico entre as 2 e as 4 horas, o qual, é atenuado, e o seu efeito dura 12 horas. Não existe nenhuma dose limite para a morfina, tendo sido descritas doses de 2.5mg de 4/4 horas até mais de 2500mg de 4/4 horas ou o seu equivalente em formas de libertação modificada. O limite é o controlo do sintoma ou o aparecimento de efeitos laterais intoleráveis (Gonçalves F, 2011b). Hidromorfona Acredita-se que a hidromorfona mimetiza os efeitos dos opióides endógenos interagindo principalmente com os recetores µ e, em menor extensão, nos recetores δ. É absorvida na parte superior do intestino delgado, extensamente metabolizada no fígado e excretada pelo rim. Cerca de 62% da dose oral é eliminada na primeira passagem. Em Portugal existe apenas numa forma de libertação modificada com uma duração de ação 16 de 24 horas nas doses de 8, 16, 32 e 64 mg. A sua relação com a morfina em termos de potência é de 5:1 (Gonçalves F, 2011c). Fentanilo É cerca de 100 vezes mais potente que a morfina. Na forma transdérmica demora cerca de 2 horas a ser detetado no sangue e 8 a 16 horas a atingir o seu efeito clínico máximo. O fentanilo é biotransformado quase inteiramente num metabolito inactivo, o norfentanilo. Isto levou à recomendação de que o fentanil pode ser relativamente seguro para os pacientes com insuficiência renal e em hemodiálise (Inturrisi C, 2002a). Sob a forma transdérmica a libertação de forma sustentada permite uma longa duração de ação de 48 a 72 horas. O citrato de fentanilo transmucoso oral é rapidamente absorvido através da mucosa bucal, com 25% a atingir a circulação sistémica. O início do efeito é de 5 a 10 minutos, e a duração de acão é de 1 a 3,5 horas (Walsh D et al, 2009c). Metadona A metadona é um fármaco lipossolúvel básico (Gonçalves F, 2011d). A sua biodisponibilidade quando administrada por via oral é de 85%, e a sua semi-vida plasmática de cerca de 24 horas, mas pode variar de 13-50 horas, enquanto a duração da analgesia é muitas vezes apenas 4 a 8 horas. Doses repetidas de metadona podem levar à acumulação devido à discrepância entre a semi-vida e a duração de analgesia. Os metabolitos da metadona são desprovidos de atividade farmacológica não sendo dependentes da função renal para a eliminação. A metadona ainda é considerada uma alternativa útil à morfina, porque, em alguns doentes podem proporcionar uma janela terapêutica mais alargada do que outros opióides (Inturrisi C, 2002b). Buprenorfina A buprenorfina é primariamente um agonista parcial dos recetores opióides µ e antagonista dos recetores к. A sua biodisponibilidade por via oral é de cerca de 10% 17 devido ao extenso metabolismo hepático de primeira passagem pelo que não deve ser usada por esta via. Não é deslocada facilmente pelos antagonistas como a naloxona. Por via sublingual é absorvida rapidamente, em menos de 5 minutos, e proporciona analgesia rápida (15 a 20 minutos), devido à sua elevada solubilidade lipídica (Walsh D et al, 2009d). Para o controlo da dor oncológica a forma mais usada é a via transdérmica. Existe nas doses de 35, 52.5 e 70 µg/h. A relação de potência entre a buprenorfina e a morfina é de 100:1 (Gonçalves F, 2011e). Codeína A codeína é um alcalóide do ópio com um espetro de ação sobre os recetores opióides idêntico ao da morfina, embora menos potente de cerca de 12 vezes. É absorvida por via oral e a sua eliminação é fundamentalmente hepática, por biodegradação em metabolitos excretados pela urina. No entanto, 10% é desmetilada em morfina (Osswald W and Guimarães S, 2001b). 2.2.4. Vias de administração de opióides Os opióides devem ser administrados pela via menos invasiva e mais segura para adequado controlo sintomático. Via oral A via mais comumente utilizada para a administração de fármacos é a via oral. É inclusivamente a via recomendada pela Organização Mundial de Saúde aquando do uso de opióides em doentes com cancro (Walsh D et al, 2009f). Comparativamente à via parentérica, fármacos administrados por via oral apresentam um início de ação mais lento, um pico máximo mais tardio e uma duração de ação mais longa. O tempo até se atingir o pico máximo depende do tipo de opiáceo administrado e da natureza da formulação. A via oral é inadequada para doentes com 18 dificuldade na deglutição e com quadros oclusivos intestinais e para doentes que necessitam de um alívio sintomático rápido (Hanks G et al., 2011h). Alguns fármacos, tais como os opióides, estão disponíveis em preparações de libertação normal ou imediata e de libertação sustentada ou prolongada. As preparações de libertação imediata fornecem analgesia dentro de 20 a 30 minutos e alívio por até 4 horas. Preparações de libertação prolongada tem uma absorção prolongada. Os opióides são sujeitos a um metabolismo de primeira passagem extensa. Isto explica por que doses maiores são necessárias com administração por via oral do que com opióides administrados por via parentérica (Walsh D et al, 2009g). Via Retal A via retal é uma via não invasiva alternativa à via parentérica para doentes incapazes de uso de via oral. A farmacocinética e biodisponibilidade dos opióides administrados por via retal pode diferir da via oral devido a atraso e limitação de absorção e passagem parcial pelo metabolismo sistémico hepático (Hanks G et al., 2011i). A sua principal vantagem é a simplicidade, o que permite que os cuidadores possam administrar a medicação ao doente. Alguns opióides estão disponíveis em formulação retal. (Walsh D et al, 2009h) embora não em Portugal. Diferenças anatómicas na drenagem venosa hemorroidária do reto podem influenciar substancialmente o nível do fármaco alcançado sistemicamente. Os fármacos administrados na parte superior do reto (drenada pelas veias retais superiores) são transportados diretamente para o fígado e, portanto, estão sujeitos a um metabolismo de primeira passagem. Na prática, a relação entre o uso de opióides oral versus retal é de 1:1, embora, pelo que foi dito antes, a administração por via retal exija uma avaliação cuidadosa dos efeitos terapêuticos e laterais (Walsh D et al, 2009i). Vias transmucosa/bucal/nasal Estas vias são possíveis com opióides lipofílicos (ex: fentanilo e buprenorfina). 19 A absorção a partir da cavidade oral, que é rica em vasos sanguíneos, é rápida fazendo com que o fármaco entre diretamente para a circulação sistémica. Esta via evita também o metabolismo de primeira passagem. A administração bucal ou sublingual é limitada pela disponibilidade dos fármacos e pode ser inadequada em doentes com xerostomia, lesões na cavidade oral, ou compromisso cognitivo (Walsh D et al, 2009j). Via parentérica A administração parentérica envolve três vias: intravenosa, intramuscular e subcutânea. É geralmente assumido que os medicamentos administrados por via parentérica são completamente absorvidos para a circulação sistémica e têm uma biodisponibilidade de quase 100%, não sofrendo metabolismo de primeira passagem. A absorção de muitos fármacos pode ser completa dentro de 30 minutos. Em geral, a injeção intramuscular ou subcutânea de um fármaco produz uma ação mais rápida do que a administração oral, embora não seja sempre desta forma. Alguns medicamentos não são bem absorvidos depois de injeção intramuscular e mesmo menos bem absorvido por via subcutânea. O diazepam é um exemplo comum. As vias parentéricas (endovenosa, subcutânea ou intramuscular) são consideradas para doentes que apresentam incapacidade de deglutição por disfagia ou odinofagia, em quadros de oclusão intestinal, doentes que necessitam de início rápido de alívio sintomático ou que por astenia intensa não são capazes de usar a via oral. A via endovenosa é também usada para administração de doses elevadas que não podem ser convenientemente administradas por outros métodos, manutenção de controlo sintomático, perante um doente com diminuição de nível de consciência ou face a náuseas ou vómitos persistentes (Hanks G et al., 2011j) (Walsh D et al, 2009k). A via intramuscular é dolorosa, especialmente em doentes com caquexia. A caquexia está presente em 60% dos pacientes com cancro em fase avançada. Esta via é geralmente apenas útil quando um medicamento é muito irritante para ser administrado por via subcutânea e a via endovenosa não está disponível (Walsh D et al, 2009l). 20 A via subcutânea foi descrita pela primeira vez em 1979 para opióides e agora está em uso difundido para aplicações subcutâneas em medicina paliativa. Para os doentes que não apresentem um acesso pré-existente ou um cateter, a administração subcutânea intermitente ou contínua proporciona uma via eficiente e eficaz (Walsh D et al, 2009m). Administração sob a forma de bólus As injeções sob a forma de bólus de forma repetida por via endovenosa, intramuscular ou subcutânea podem ser complicadas por efeitos inconvenientes de bólus (toxicidade aquando do pico de concentração e/ou dor irruptiva no final). A via endovenosa apresenta o início de ação mais rápido, o tempo para o efeito de pico correlaciona-se com a liposolubilidade do opióide, variando de 2 a 5 minutos para a metadona e de 5 a 15 minutos para a morfina. Se forem necessárias várias administrações sob a forma de bólus é aconselhada a introdução de um cateter de infusão contínua (Hanks G et al., 2011k). Administração sob a forma de infusão contínua A administração sob infusão contínua evita os problemas associados com o “efeito bólus” e pode ser usado por via endovenosa ou subcutânea. Em Cuidados Paliativos é uma técnica amplamente usada para analgésicos, antieméticos e sedativos. Para uso em ambulatório implica a inserção de um cateter bem como a capacidade de o doente conseguir administrar as doses de resgate em caso de necessidade. Os opióides disponíveis para infusão contínua devem ser solúveis, bem absorvidos e não irritativos. Medicina baseada na evidência tem apoiado a administração de morfina, diamorfina, hidromorfona, Metadona e fentanilo não é aconselhada por serem irritativos (Hanks G et al., 2011l). Situações clínicas que surgem rotineiramente exigem combinações de 2 a3 medicamentos na mesma seringa. Os opiáceos e medicamentos adjuvantes são misturados em conjunto em várias doses e combinações, com um número infinito de combinações possíveis (Walsh D et al, 2009n). 21 Via transdérmica Alguns medicamentos podem ser absorvidos através da pele. As formulações têm sido concebidas quer para produzir efeitos locais ou para serem absorvidas e produzirem efeitos sistémicos. A absorção é limitada pelas características físicas da epiderme e é aumentada por lesão epidérmica. A taxa de absorção é também aumentada se houver aumento da temperatura e vasodilatação como por exemplo em casos de febre (Walsh D et al, 2009o). Tanto o fentanilo como a buprenorfina, fármacos muito lipofílicos, estão disponíveis em formulações transdérmicas (Hanks G et al., 2011m). Via espinal Desde 1970, quando os opióides endógenos e os recetores de opióides foram isolados em primeiro lugar no sistema nervoso central, têm sido feitas tentativas para otimizar a terapia opióide, levando a medicação ao sistema nervoso central, em vez de sistemicamente. A via espinal refere-se à administração dentro do espaço epidural ou no espaço intratecal ou subaracnóideu (Walsh D et al, 2009p). De uma forma geral proporcionam uma duração de ação de fármaco mais longa, bastante usada para analgesia, em doses que são inferiores às que seriam necessárias por administração sistémica. A administração de reduzidas doses de opióides perto dos locais de acção na medula espinal pode diminuir os efeitos adversos supraespinais. Os opióides hidrofílicos, como a morfina e hidromorfona, administrados por via espinhal apresentam uma semivida prolongada no líquido cefalorraquidiano. Opióides lipofílicos como o fentanilo apresentam menos efeitos adversos. A hidromorfona é preferível à morfina para uso sob a forma de bomba de infusão intratecal devido a incompatibilidade habitual destes dispositivos com a morfina. Experiência limitada sugere que a administração intraventricular de opióides pode promover analgesia de longa duração em doentes selecionados (Hanks G et al., 2011n). 28 Os 27 artigos finais incluídos na revisão sistemática da literatura estão sumariamente apresentados na tabela 4.1 e serão descritos mais à frente. Tabela 4.1 Artigos finais incluídos na revisão, ordenados por ordem cronológica Autores Tipo de estudo População Opióides avaliados Conclusões Young H, 1989 Experimental (ensaio clínico randomizado) DPOC e FPI (n= 11) Morfina IN vs Soro fisiológico IN Morfina IN aumentou significativament e a tolerância ao exercício Eiser N et al., 1991 Experimental (ensaio clínico randomizado) “Pink puffer syndrome” (n= 14) Diamorfina PO (2,5, 5 ou 7,5 mg) vs placebo Diamorfina PO não tem efeito significativo na tolerância ao exercício e dispneia Beauford et al., 1993 Experimental (ensaio clínico randomizado) DPOC (n= 8) Morfina IN vs placebo (não especificado) Morfina IN não demonstrou benefício na tolerância ao exercício Bruera E et al., 1993 Experimental (ensaio clínico randomizado) Cancro avançado com envolvimento pulmonar (n= 10) Morfina SC vs placebo (não especificado) Morfina SC é eficaz e segura Masood R et al, 1995 Experimental (ensaio clínico randomizado) DPOC (n= 12) Morfina IN vs Morfina EV vs placebo (não especificado) Morfina IN e EV não têm efeito na dispneia, ventilação ou trocas gasosas em repouso ou durante exercício 29 Autores Tipo de estudo População Opióides avaliados Conclusões Leung R et al., 1996 Experimental (ensaio clínico randomizado) DPOC e Fibrose Pulmonar (n= 10) Morfina IN vs Soro fisiológico IN Morfina IN não melhorou a dispneia induzida pelo exercício nem a capacidade máxima de esforço Chua T et al., 1997 Experimental (ensaio clínico randomizado) ICC (n= 12) Dihidroxicodeína PO vs placebo Dihidroxicodeína melhorou tolerância ao exercício e diminuiu dispneia Jankelson D et al., 1997 Experimental (ensaio clínico randomizado) DPOC (n= 16) Morfina IN (20 ou 40 mg) vs Soro fisiológico IN Doses elevadas de morfina IN (20 ou 40 mg) não aumentam a tolerância ao exercício nem diminuem a dispneia Noseda A et al., 1997 Experimental (ensaio clínico randomizado) DPOC, FPI, IC, cancro (n=14) Morfina IN vs Soro fisiológico IN Morfina IN sobreponível ao placebo Poole P et al., 1998 Experimental (ensaio clínico randomizado) DPOC (n= 16) Morfina LP 10 mg vs placebo Morfina LP não melhorou a qualidade de vida nem a dispneia, diminuiu capacidade de marcha e provocou efeitos laterais Allard P et al., 1999 Experimental (ensaio clínico randomizado) Cancro avançado (n= 33) Não especificado Aumento de 25% da dose basal de opioide pode ser suficiente para reduzir dispneia 30 Autores Tipo de estudo População Opióides avaliados Conclusões Mazzocat o C et al., 1999 Experimental, (ensaio clínico randomizado) Cancro avançado (n= 9) Morfina SC vs placebo A morfina é eficaz no alívio da dispneia e não compromete a função respiratória Coyne P et al., 2002 Experimental (ensaio clínico não randomizado) Cancro (n= 35) Fentanilo IN Fentanilo IN melhorou significativament e a perceção de dispneia, frequência respiratória e SpO2 Johnson M et al., 2002 Experimental, (ensaio clínico randomizado) IC (n=10) Morfina LP 5mg vs placebo Morfina LP é eficaz no alívio da dispneia na IC Aberneth y A et al., 2003a Experimental (ensaio clínico randomizado) Insuficiência respiratória crónica, cancro, doença neurónio motor (n= 48) Morfina LP vs placebo Morfina LP melhorou significativament e a dispneia Williams S et al., 2003 Experimental (ensaio clínico randomizado) IC (n= 16) Diamorfina 1 a 2 mg EV vs Placebo Diamorfina reduz a resposta ventilatória ao exercício Grimbert D et al., 2004 Experimental (ensaio clínico randomizado) Cancro pulmão ou metástases pulmonares (n= 12) Morfina IN vs Soro fisiológico IN Morfina e Soro IN melhoraram a dispneia de forma similar 31 Autores Tipo de estudo População Opióides avaliados Conclusões Wen-Yu H et al., 2004 Observacional prospetivo Cancro avançado (n= “pouco claro”) Morfina PO ou SC Profissionais de saúde, familiares e doentes consideram o uso de morfina para controlo de dispneia eficaz e eticamente válido. A sobrevida não foi alterada Allen S et al., 2005 Experimental (ensaio clínico não randomizado) FPI (n=11) Diamorfina SC Redução da dispneia, sem evidência de depressão Bruera E et al., 2005 Experimental (ensaio clínico randomizado) Cancro avançado (n= 11) Morfina IN + Placebo SC vs morfina SC + Placebo IN O alívio da dispneia com morfina IN foi similar ao da morfina SC Juan G et al., 2005 Experimental (ensaio clínico não randomizado) Enfisema pulmonar avançado (n= 9) Metadona em perfusão epidural torácica Metadona epidural em infusão melhorou a dispneia, capacidade de marcha e a qualidade de vida Clemens E et al., 2007 Experimental (ensaio clínico não randomizado) Cancro e Esclerose Lateral Amiotrófica em fase terminal (n=11) Morfina PO Hidromorfona PO Melhoria da dispneia com morfina na ELA. Melhoria da dispneia com hidromorfona no cancro. Não se verificou depressão respiratória 32 Autores Tipo de estudo População Opióides avaliados Conclusões Charles M et al., 2008 Experimental (ensaio clínico randomizado) Cancro (n= 25) Hidromorfona IN vs Hidromorfona sistémica vs Soro fisiológico IN As 3 formas de tratamento diminuíram a dispneia. Apenas a hidromorfona IN contribuiu para um alívio rápido da dispneia clinicamente relevante Clemens K and Klaschik E, 2008 Experimental (ensaio clínico randomizado) Cancro Avançado (n=14) Hidromorfona PO Hidromorfona diminui significativament e a dispneia e FR e não provocou significativa redução de SpO2 nem aumento de CO2 Navigant e A et al., 2010 Experimental (ensaio clínico randomizado) Cancro avançado (n=63) Morfina PO vs Midazolam PO Midazolam parece ser mais eficaz no controlo da dispneia em relação à morfina Currow D et al., 2011 Estudo experimental ensaio clínico não randomizado (fase II) + Estudo Observacional prospetivo (fármacovigilância) DPOC Cancro Doença Pulmonar Intersticial (entre outras) (n=83) Morfina LP 10mg Morfina LP 10mg é segura e eficaz 33 Autores Tipo de estudo População Opióides avaliados Conclusões Oxberry S et al., 2011 Experimental (ensaio clínico randomizado) IC crónica (n= 35) Morfina PO vs Oxicodona PO vs placebo Morfina e Oxicodona PO não demonstraram benefício no alívio da dispneia Descrição sumária dos artigos incluídos na revisão Foi conduzido um estudo experimental de tipo ensaio clínico que incluiu 11 doentes com doença pulmonar avançada (Young H, 1989c). O estudo foi efetuado com o objetivo de avaliar o efeito de baixas doses de morfina por via inalatória (IN) na resistência ao exercício. Foi utilizada Morfina IN versus placebo IN. Verificou-se que a morfina IN aumentou significativamente a tolerância ao exercício. A dispneia é um sintoma prevalente em doentes com “pink puffer syndrome”, ou seja, doentes com obstrução severa crónica das vias aéreas e pressão parcial de dióxido de carbono no sangue, dentro dos limites da normalidade. Foi conduzido um estudo experimental de tipo ensaio clínico randomizado (Eiser N et al, 1991a) com o objetivo de avaliar os efeitos da diamorfina na dispneia e tolerância ao exercício nestes doentes. Nos 14 doentes incluídos foi administrada diamorfina oral nas doses de 2.5mg; 5mg vs placebo a cada 6 horas durante 2 semanas com 3 repetições do estudo. No final de cada segunda semana, os doentes eram submetidos a espirometria, medição de gases no sangue e pesquisa de níveis sanguíneos de morfina. Posteriormente ocorria uma prova de 6 minutos em tapete rolante. Seis meses depois, 10 doentes foram admitidos para 2 dias adicionais de estudo durante 2 semanas. Receberam 7.5mg de diamorfina ou placebo. Foi observado que doses repetidas de diamorfina oral de 2.5-7.5mg não melhoraram a dispneia nem a tolerância ao exercício em doentes com “pink puffer syndrome”. Foi desenhado um estudo experimental de tipo ensaio clínico (Beauford et al., 1993) para determinar se morfina inalatória nas doses de 0, 1, 4 e 10 mg resultaria em 34 aumento da tolerância ao exercício em doentes com DPOC. Foram estudados 8 doentes submetidos às diferentes doses de morfina IN em 4 dias diferentes. Em cada dia os doentes foram submetidos a prova de exercício antes e 45 minutos após administração da morfina. Verificou-se que a morfina inalatória nas doses usadas não apresentou benefícios na tolerância ao exercício em doentes com DPOC. Foi conduzido um estudo experimental de tipo ensaio clínico randomizado (Bruera E et al., 1993) com o objetivo de conhecer os efeitos da morfina na intensidade da dispneia em 10 doentes com cancro em fase terminal. Do total de doentes incluídos, 3 apresentavam sintomas relacionados com progressão de neoplasia do pulmão, 4 doentes com metastização pulmonar, 1 doente com derrame pleural e outro com linfangite carcinomatosa. Todos estavam suplementados com oxigénio por cânula nasal. Todos os doentes estavam já medicados com morfina por dor. Após a dor se encontrar controlada foi usada morfina de forma intermitente na forma subcutânea para dispneia com a mesma dose que a que estava a ser administrada para controlo de dor. O placebo que foi usado não foi especificado. Os resultados sugeriram que injeções intermitentes de morfina SC são seguras e eficazes na abordagem da dispneia em doentes com cancro terminal. Neste estudo uma das limitações deve-se ao facto de os doentes se encontrarem já sob morfina para controlo de dor e a redução da dispneia ser atribuível ao efeito indireto do alívio da dor. Foi efetuado um ensaio clínico randomizado com dupla ocultação em 12 doentes com DPOC para avaliar se a morfina inalatória reduzia a dispneia (Masood R et al, 1995). Foram administradas morfina por via inalatória, dose equivalente de morfina endovenosa (Ev) e placebo. Verificou-se que a morfina por via inalatória, na dose usada no estudo, não obteve efeito na dispneia induzida pelo exercício. Dez doentes com DPOC foram estudados (Leung R et al., 1996) para avaliar se a morfina por via inalatória reduz a sensação de dispneia induzida pelo exercício. Os doentes foram randomizados de forma a receberam 5ml de morfina vs 5 ml de solução salina. O teste de exercício foi efetuado 15 minutos após inalação. Foi demonstrado que a morfina na dose usada por via inalatória não contribui para o alívio da dispneia induzida pelo exercício. 35 Quando se fala em IC em situações de doença em fase avançada, apesar dos esforços com otimização de terapêutica nomeadamente diurética, a dispneia é um sintoma bastante comum e devastador. Foi efectuado um estudo (Chua T et al., 1997) que tentou demostrar o efeito da dihidroxicodeína oral na quimiossensibilidade hipóxica e hipercápnica, tolerância ao exercício e dispneia em 12 homens com ICC crónica segundo New York Heart Association NYHA II/III. Nesse estudo a FEV média foi de 21,3% e todos os doentes estavam sob tratamento com IECA e diuréticos. Foi administrada 1 mg / kg de dihidroxicodeína oral ou placebo antes de exercício em tapete rolante. Em termos de parâmetros de quimiossensibilidade, houve um aumento significativo na duração do exercício (p <0,001) e pico de consumo de oxigênio no braço desidroxicodeína. Ao mesmo tempo, a resposta ventilatória ao exercício era reduzida em cerca de 10% e os dois tipos de quimiosensibilidades foram significativamente inferiores (p <0,01) na dihidroxicodeína do que com placebo. Foi estudado o efeito de doses elevadas de morfina por via inalatória na tolerância ao exercício e alívio da dispneia em doentes com DPOC (Jankelson D et al., 1997a). O desenho do estudo efetuado foi do tipo experimental, ensaio clínico randomizado. Para tal, 16 doentes foram submetidos a 20 mg de morfina por via inalatória, 40mg de morfina também inalatória e solução salina. Posteriormente os doentes efetuaram 6 minutos de prova em tapete rolante imediatamente depois da administração e após 60 minutos. Altas doses de morfina inalatória não contribuíram para o aumento da tolerância ao exercício nem para o alívio da dispneia em doentes com DPOC. Verificouse também que a morfina após inalação é absorvida rapidamente por via sistémica. Foi efetuado um ensaio clínico duplamente cego randomizado (Noseda A et al., 1997) com o objetivo de avaliar o efeito da morfina por via inalatória administrada aos doentes com doença avançada. Estes encontravam-se em repouso. 14 dos 17 doentes iniciais completaram o estudo. A patologia mais frequente foi a DPOC. Três doentes apresentavam acometimento pulmonar por neoplasia. Os doentes foram randomizados durante 4 dias consecutivos para combinação de nebulização de solução salina e oxigénio a 2L/m por máscara facial; 10mg morfina inalatória com oxigénio a 2L/m; 20mg morfina inalatória com oxigénio a 2L/m e 10mg morfina inalatória sem oxigénio. 36 Foi concluído que ambos os doentes submetidos a placebo como solução salina ou submetidos a morfina beneficiaram desse tratamento. A morfina inalatória não apresentou efeito específico na dispneia. Foi conduzido um ensaio clínico em 16 doentes com DPOC durante 6 semanas separadas por um período de wash-out de 2 semanas (Poole P et al., 1998a). Os doentes foram submetidos a 25mg morfina de libertação prolongada (LP) vs placebo. O end point primário foi a avaliação de qualidade de vida. Os end points secundários incluíram caminhada de 6 minutos, e índices de avaliação de dispneia. Os scores de avaliação de qualidade de vida nos 2 grupos foram semelhantes. Morfina LP melhorou a dispneia mas com resultados não estatisticamente significativos. Verificaram-se alguns efeitos adversos atribuídos à morfina. Embora em alguns doentes se verifique uma melhoria da dispneia, este estudo não recomenda o uso de Morfina LP em doentes com dispneia e DPOC severa. Como conclusão, a morfina de LP não foi um tratamento útil na dispneia do doente com DPOC severa. Um ensaio clínico randomizado sequencial com 33 doentes oncológicos terminais foi efetuado para avaliar a eficácia de doses adicionais de opióides no tratamento da dispneia em doentes que já estavam sob terapêutica opióide regular para alívio da dor (Allard P et al., 1999). O tipo de opióide não foi especificado. Dos 20 doentes tratados com opióides orais, 11 e 9 pacientes receberam aleatoriamente um quarto e metade do seu equivalente da dose de opióide das 4 horas, respetivamente. Dos 13 pacientes sob opióide subcutâneo, sete e seis pacientes receberam um quarto e metade das suas doses suplementares, respetivamente. Os autores concluíram que doses suplementares de um quarto da dose regular de opióide são eficazes na redução da intensidade da dispneia e além disso, há também uma pequena redução na taquipneia. Não foram encontradas vantagens em utilizar mais do que um quarto da dose regular. Os resultados deste estudo não podem ser generalizados para doentes com cancro que não estão sob opióides regulares para controle da dor. Foram estudados os efeitos da morfina na dispneia e na função ventilatória em 9 doentes com doença oncológica terminal com envolvimento pulmonar (Mazzocato C et al., 1999a). Foi conduzido um ensaio clínico, randomizado com dupla ocultação no qual os doentes foram aleatoriamente tratados por via SC e a cada 4 horas com placebo ou 37 morfina (5 mg nos doentes opioid-naive e dose usual aumentada em 25% nos doentes que já faziam opióides), trocando de braço de tratamento no dia seguinte. Concluíram que a morfina foi eficaz para o alívio da dispneia sem comprometimento da função respiratória. Um ensaio clínico não randomizado (Coyne P et al., 2002) comparou o uso de fentanilo inalado na melhoria da perceção de dispneia em 35 doentes com cancro. O Fentanilo inalado melhorou significativamente a perceção de dispneia pelo doente. Para estudar a IC foram publicados os resultados de um ensaio clínico centrado no controlo sintomático (Johnson M et al., 2002c). Foram recrutados dez homens, clinicamente estáveis (NYHA III-IV), com FEV ≤ 35%, sob terapêutica optimizadora máxima. O objetivo era avaliar a eficácia do uso de morfina por via oral na perceção de dispneia e melhoria da qualidade de vida por parte dos doentes. Foram administrados 5 mg de morfina por via oral vs placebo. A conclusão foi de que a morfina PO é eficaz no alívio da dispneia na IC. Um estudo experimental de tipo ensaio clínico randomizado foi conduzido em doentes com patologia pulmonar (Abernethy A et al., 2003a). A maioria dos doentes apresentava DPOC. Neste projeto os participantes foram divididos de forma a receberem 20 mg uma vez de morfina de libertação prolongada por via oral durante 4 dias vs sulfato de morfina por via oral ou placebo durante outros 4 dias. A morfina de libertação prolongada foi superior ao placebo na diminuição da dispneia refratária. O facto de não haver um período de wash-out (tempo sem tratamento) bem como o facto de a dose de morfina ser 20mg, poder ser considerada por alguns médicos como elevada para doentes opioide naive foram algumas das limitações apontadas neste estudo. Foi efectuado um ensaio clínico randomizado com 16 doentes com IC estável com FEV média de 35,3% (Williams S et al., 2003) foram submetidos a exercício em tapete rolante após injeção endovenosa de 1 ou 2 mg de diamorfina. Após o ensaio, 0,4 mg de naloxona foram administradas por essa via para antagonizar o seu efeito. O objetivo do estudo foi o de adicionar conhecimentos acerca da segurança e os efeitos benéficos deste fármaco em doentes com IC crónica. Verificou-se que a diamorfina reduz a resposta ventilatória ao exercício melhorando esta resposta. 44 Uma das provas do benefício do uso de opióides na dispneia foi confirmado num relatório recente da medição de opióides endógenos durante a dispneia. Foi demonstrado durante exercício em tapete em doentes com DPOC opioid naive a atenuação da dispneia por opióides endógenos, circulatórios e a reversão desse pela administração de um antagonista de opióides, a naloxona. O aumento de 3 vezes no opióide endógeno do repouso para o final do exercício sugere um mecanismo pelo qual os opióides exógenos podem também beneficiar o doente sob dispneia (Mahler D et al., 2009). Os opióides, mais comumente a morfina, têm sido estudados nas formas de administração oral, inalatória ou outra via parentérica em ensaios clínicos controlados e randomizados. Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios controlados com placebo em dispneia associada a qualquer doença demostrou um efeito estatisticamente significativo apenas para as vias oral e parentérica. Na análise de subgrupo, um efeito positivo de opióides em nebulização não foi visto, embora os autores admitam os estudos disponíveis eram de má qualidade e todos com número muito pequeno de participantes (Hallenbeck J, 2012c). Um dos sintomas mais frequentemente associado a dispneia é a ansiedade. Acerca deste assunto um estudo observacional foi conduzido por Clemens em 2011 (Clemens K and Klaschik E, 2011) com o objetivo de avaliar se a combinação de terapêutica sintomática com opióides e lorazepam apresentava eficácia e afetava a ventilação dos doentes em cuidados paliativos. Com a terapêutica combinada verificou-se redução significativa da dispneia sendo a depressão respiratória excluída considerando-se seguro e eficaz o uso de opióides em doses terapêuticas em combinação com lorazepam neste grupo de doentes. Um outro estudo (Navigante et al., 2010c) comparou o uso de morfina PO vs midazolam PO no alívio da dispneia em doentes com cancro em fase avançada no qual o midazolam foi mais eficaz. Relativamente à necessidade de, por vezes, se associarem na prescrição opióides e sedativos nos últimos dias de vida, foi publicado um estudo (Morita T et al., 2001) tendo como base 245 doentes de cuidados paliativos. Foram estudados os efeitos de 45 opióides e sedativos prescritos nas últimas 48 horas na sobrevida dos doentes. Como conclusão os opióides e sedativos usados para o controle dos sintomas nos últimos dias não estão associados à sobrevida do paciente. São medicamentos seguros e úteis para alívio de certa sintomatologia grave em estágio terminal nomeadamente de cancro quando administrados sob uma dose inicial baixa e titulação adequada posteriormente. Acerca da preocupação de que altas doses de opióides e sedativos podem encurtar a sobrevida do doente. Foi publicado um estudo observacional (Portenoy R et al., 2006) efetuado em doentes com doença oncológica, DPOC e IC para avaliar essa questão. A análise deste estudo demostra que a dose final de opióide, mas não a mudança percentual da alteração da dosagem, foi um dos vários fatores associados ao tempo de sobrevida. No entanto a associação é muito fraca, e em análises multivariadas, este e outros fatores relevantes apenas explicam uma pequena percentagem de variação na sobrevivência. A afirmação de que a dose de opióide confere um risco extremamente baixo de morte foi ainda apoiada também pelos longos intervalos entre a dose final e a morte e a ausência de aumento de risco de opiáceos ser superior nos doentes que receberam doses mais elevadas. Na revisão sistemática publicada por Jennings (Jennigns A et al., 2002c) é reforçado o uso combinado de opioides por via oral e parentérica ou uso de opioides por via oral ou parentérica. Há evidências de que a via oral, subcutânea, endovenosa ou intramuscular são mais eficazes comparativamente à via inalatória. Os dados da metaanálise não são suficientes por si só para concluir se os opióides em nebulização são eficazes, mas os dados a partir de estudos incluídos, que não contribuem para a metaanálise, não suportam o seu uso continuado. Mais pesquisas são necessárias para determinar o mais adequado regime de tratamento. Numa revisão sistemática e meta-análise conduzida em 2012 (Aharon B et al., 2012a) os opióides foram considerados com base na evidência, a 1ª linha farmacológica para o tratamento da dispneia relacionada com o cancro. Devem ser preferencialmente administrados por via subcutânea. A evidência do benefício de opióides em nebulização é inconclusivo sendo necessárias avaliações mais aprofundadas. O oxigénio não demostrou benefício. As benzodiazepinas podem oferecer uma alternativa para os opióides embora a evidência seja limitada. O seu uso conjunto parece demonstrar 46 benefícios em determinados estudos embora outros estudos apresentem dados conflituosos. A furosemida inalatória não deve ser utilizada para a dispneia em doentes com cancro. Foram relatados 4 casos clínicos (Benitez-Rosario M and Salinas M, 2005) acerca do uso fentanilo transmucoso oral em 4 doentes com cancro com dispneia. Os doentes eram adultos com idades compreendidas entre os 52-72 anos que sofriam de ca pulmão primário (3 casos) e cancro do cólon com metastização pulmonar (1 caso). Todos apresentavam dispneia. Foi documentada uma dose variável sem relação prévia com a administração de outro opióide. Parece haver uma grande variabilidade de resposta individual. Uma revisão sistemática da literatura (Viola R et al., 2008) foi efetuada para saber os efeitos de opióides na dispneia bem como outros fármacos nomeadamente prometazina, benzodiazepinas e corticosteróides. Em relação aos opióides, estes nas formas sistémica ou oral podem ser usados na dispneia em doentes com cancro com benefício. Os artigos finais incluídos nesta revisão da literatura focam-se essencialmente na doença avançada associada a dispneia. As patologias referidas dizem respeito a IC, doença oncológica, DPOC, e FPI. Foram incluídos 27 artigos, 26 dos quais ensaios clínicos e 1 estudo observacional. O opióide mais vezes usado foi a morfina. As vias de administração usadas foram a oral, inalatória, subcutânea, endovenosa e epidural. Dentro destas, as mais comumente estudadas foram a oral e a inalatória. A principal limitação encontrada foi essencialmente o número limitado de doentes das amostras, sendo que a maioria com número inferior a 20 doentes em cada estudo. Verifica-se que, essencialmente, a investigação acerca de uso de opióides na dispneia é efetuada na área do cancro e da DPOC. 47 Na IC poucos estudos são publicados. Dos estudos lidos verificou-se que a morfina com titulação lenta foi eficaz no alívio sintomático de dispneia em pacientes com IC e dispneia apesar de terapêutica da doença base estar optimizada (Kannel W, 2000). Na DPOC há estudos controversos no que diz respeito à doença avançada. Acerca da morfina LP estudos referem que em doses aumentadas o seu efeito foi superior ao placebo na diminuição da dispneia refratária (Abernethy A et al., 2003b). Outros estudos referem que a morfina LP não foi um tratamento útil na dispneia do doente com DPOC severa (Poole P et al., 1998b). No que diz respeito à diamorfina oral, no estudo de Eiser N (Eiser N et al, 1991b) não melhorou a dispneia nem a tolerância ao exercício em doentes com “pink puffer syndrome” mas no estudo de Stephen (Stephen A et al, 2005b) foi eficaz na redução da dispneia, em doentes com FPI. Quanto ao cancro avançado ou em fase terminal, os opióides com titulação adequada, podem ser utilizados para alívio da dispneia sem comprometer a função respiratória (Mazzocato C et al., 1999b) (Clemens E et al., 2007b). Em relação à via inalatória, o mesmo opiáceo não apresentou um efeito específico na dispneia, sendo que altas doses de morfina inalatória não contribuíram para o aumento da tolerância ao exercício nem para o alívio da dispneia (Jankelson D et al., 1997b). Quando comparados opióides inalatórios com inalação de solução salina, ambos demonstraram uma melhoria na dispneia semelhante o que pode ser interpretado como um provável efeito de humidificação das vias aéreas e não como um efeito terapêutico da morfina (Nabeel A et al., 2001). Verifica-se que por vezes a solução salina é considerada em alguns estudos como grupo controlo ou placebo, enquanto que noutros estudos o tipo de placebo não é sequer especificado. No entanto, um estudo demonstrou que a hidromorfona inalatória contribuiu para um alívio rápido da dispneia clinicamente relevante (Charles M et al., 2008b). 48 A evidência sobre o benefício de opióides em nebulização é portanto inconclusiva sendo necessárias avaliações futuras mais aprofundadas. 49 6. CONCLUSÕES A barreira habitual para a utilização de opióides como a primeira linha no tratamento farmacológico para a dispneia é o receio de depressão respiratória e aceleração do processo de morte. Quanto à questão se o uso de opióides está ou não indicado no tratamento da dispneia, nos artigos incluídos na revisão final, em mais de 50% é afirmada o seu benefício no alívio deste sintoma estando em concordância com outras revisões sistemáticas da literatura como por exemplo a de Jennings et al, 2002 bem como a de Aharon et al., 2012 e segundo indicado pela American Thoracic Society. Desta forma, com esta revisão de literatura verificou-se que os opióides adequadamente administrados são fármacos seguros no tratamento da dispneia em doentes com doença avançada tanto em patologia oncológica como em patologia pulmonar como a DPOC e FPI ou cardíaca como a IC. Há evidência de que os opióides sob a forma oral e parentérica (subcutânea, endovenosa, intramuscular) são mais eficazes relativamente à forma inalatória. Os dados da literatura são insuficientes para concluir quando os opióides inalatórios são eficazes. Mais investigação é necessária para determinar o regime terapêutico mais apropriado. Os estudos apresentam geralmente poucos doentes mas a morfina por via oral, SC ou IV parece ter um papel no tratamento enquanto a morfina inalada para já não. Uma dose específica não é preconizada. Ensaios randomizados controlados futuros focados na dose ótima de opióide e principal via de administração deviam ser efetivados. 50 A maior parte dos estudos testam a Morfina pelo que são necessários mais estudos para determinar o papel de outros opióides no tratamento da dispneia, para, com base na evidência, contribuírem para uma melhor abordagem multidisciplinar da “dispneia total”. 51 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS [1] Abernethy A, Currow D, Frith P, Fazekas B, McHugh A, Chuong B: Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ 327 n.6; 2003:1-6 [2] Aharon B, Gvili A, Leibovici L, Stemmer S. 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