Terapêutica Anti-Emética no Cancro

DISSERTAÇÃO ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Terapêutica Anti-Emética no Cancro Inês Silva Rolla Mestrado Integrado em Medicina – 6º ano Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Centro Hospitalar do Porto ORIENTADORA Dra. Cristina Isabel Marinho Silva Carvalho Porto 2011/2012 Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Índice 2 Índice Resumo ...................................................................................................... 3 Abstract ...................................................................................................... 4 Introdução ................................................................................................... 5 Mecanismo do vómito ..................................................... 7 Classificação da emese .............................................................................. 9 Factores de risco ........................................................................................ 11 Classificação do potencial emético dos agentes quimioterápicos ............... 13 Terapêutica anti-emética ............................................................................. 17 Indicações para profilaxia e tratamento anti-emético .................................. 23 Náuseas e vómitos induzidos pela radioterapia .......................................... 27 Discussão ................................................................................................... 29 Conclusão ................................................................................................... 32 Agradecimentos .......................................................................................... 33 Bibliografia .................................................................................................. 34 Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Resumo 3 RESUMO Introdução A doença oncológica é um problema actual transversal a todas as faixas etárias. Actualmente estão disponíveis estratégias terapêuticas capazes de um controlo eficaz, existindo muitas vezes uma possibilidade de cura. No entanto, a abordagem passa frequentemente por tratamentos agressivos com efeitos laterais importantes para os pacientes oncológicos. Como exemplo destes efeitos adversos, destacam-se as náuseas e vómitos induzidos pelos agentes quimioterápicos e pela radioterapia, que condicionam importantes repercussões na qualidade de vida dos doentes. Dado tratar-se de efeitos adversos potencialmente evitáveis, a profilaxia eficaz constitui a base da abordagem das náuseas e vómitos em contexto oncológico. Neste sentido, inúmeros avanços foram feitos nas últimas décadas, com investigação de novos fármacos anti-eméticos e com a elaboração de guidelines estruturadas consoante o potencial emético do agente ou combinação de agentes quimioterápicos. Objectivos Esta revisão bibliográfica tem como objectivo sistematizar os conhecimentos actuais sobre anti-emese no contexto de quimioterapia e radioterapia. Será efectuada uma breve abordagem do mecanismo fisiopatológico do vómito, dos diversos tipos de emese e da classificação dos agentes quimioterápicos em relação ao seu potencial emético. Pretende também rever as recomendações actuais para a terapêutica anti-emética, discutindo os mecanismos envolvidos e os fármacos disponíveis para fazer face a este problema. Serão também discutidas as limitações ainda existentes e novas abordagens em estudo. Palavras-chave Anti-emese, náuseas, vómitos, quimioterapia, radioterapia, efeitos laterais, cancro. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Abstract 4 ABSTRACT Introduction The cancer disease is a current problem that cuts across all age groups. Nowadays, there are therapeutic strategies available which are capable of effective control, making possible a cure. However, this approach is often aggressive, with significant side effects to patients. As an example of these adverse effects, there are the nausea and vomiting induced by chemotherapeutic agents and radiotherapy, which have an important impact on quality of life of patients. Since these effects are potentially preventable, the effective prophylaxis is the basis of the approach of nausea and vomiting in cancer context. In this sense, many advances have been made in recent decades, including the research of new anti-emetics and the drafting of guidelines structured according to the potential emetic of each agent or combination of agents. Objectives This literature review aims to systematize the current knowledge on anti-emesis in the context of chemotherapy and radiotherapy. There will be a brief overview of the pathophysiological mechanism of vomiting, the various types of emesis and classification of chemotherapeutic agents in according to its potential emetic. This also intends to review the current recommendations for anti-emetic therapy, discussing the mechanisms involved and the drugs available to deal with this problem. There will also be a discussion about the limitations that still remain and the new approaches in the study. Keywords Anti-emesis, nausea, vomiting, chemotherapy, radiation, side effects, cancer. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Introdução 5 INTRODUÇÃO As náuseas e os vómitos induzidos pela quimioterapia constituem um importante efeito lateral da terapêutica oncológica, sendo referidos pelos pacientes como dois dos aspectos mais receados e mais comprometedores da qualidade de vida. [1, 2] De facto, estudos documentam uma diminuição estatisticamente significativa na qualidade de vida dos pacientes que experienciaram episódios de náuseas e vómitos, em comparação com os pacientes em que estes sintomas estiveram ausentes. [3] Sendo a doença oncológica um problema actual e com prevalência crescente, transversal a todas as faixas etárias, e cuja abordagem requer frequentemente tratamentos agressivos, estes efeitos laterais adquirem particular relevância. Assim, esta revisão bibliográfica pretende rever as recomendações actuais para a profilaxia e tratamento anti-emético, discutindo os mecanismos envolvidos e os fármacos disponíveis para fazer face a este problema. Será também feita uma breve discussão sobre limitações actuais e aspectos em estudo. A quimioterapia e a radioterapia são as principais causas de náuseas e vómitos vivenciados pelos pacientes oncológicos e serão os temas abordados neste trabalho. No entanto, embora menos frequentes, outros mecanismos podem estar envolvidos: infecção, cirurgia, metástases (cerebrais, hepáticas, ósseas), utilização de outros fármacos (opióides, antibióticos, antifúngicos), alterações metabólicas, obstrução intestinal e factores psicológicos. [4, 5] Assim, a abordagem das náuseas e vómitos no contexto oncológico compreende também a consideração de diagnósticos diferenciais para esta sintomatologia, de que são exemplo a existência de metástases cerebrais, anormalidades electrolíticas ou infiltração tumoral no intestino. [6] Apesar de ser um problema reconhecido há várias décadas, a sua prevalência continua a ser frequentemente subestimada. [7] Estima-se que, sem terapêutica anti-emética apropriada, a maioria dos pacientes (70-80%) [7] em quimioterapia irá experienciar náuseas ou vómitos decorrentes do tratamento e que, na prática clínica, o seguimento das guidelines é, com frequência, insatisfatório. [8] Consequentemente, as náuseas e vómitos relacionados com a quimioterapia continuam a ser um problema persistente, podendo causar graves repercussões no estado geral dos doentes, que frequentemente já se apresentam debilitados Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Introdução 6 pela doença oncológica. Défices nutricionais, desequilíbrios hidroelectrolíticos, atraso na administração dos ciclos subsequentes de quimioterapia, deiscência de suturas, prolongamento da duração dos internamentos e menor adesão ao tratamento são consequências que influenciam directamente a expectativa de vida e de cura dos pacientes. Segundo as guidelines actuais [6], a correcta abordagem das náuseas e vómitos visa principalmente uma profilaxia adequada e eficaz, que deve ser seleccionada com base no risco emético do agente quimioterápico ou combinação de fármacos utilizada. [6, 9] Simultaneamente, devem ser disponibilizados fármacos de resgate a ser utilizados em caso de necessidade. Um estudo comparativo entre pacientes que receberam profilaxia adequada (de acordo com as guidelines) e pacientes em que essa profilaxia foi inadequada (inconsistente com as guidelines) verificou que no primeiro grupo a ocorrência de emese foi significativamente menor, assim como a necessidade de terapêutica de resgate. [8] Dado tratar-se de um efeito adverso com graves repercussões no estado funcional dos pacientes, as náuseas e os vómitos associados à quimioterapia não podem ser subestimados. O seu controlo adequado é, decididamente, uma importante meta a atingir, contribuindo assim para a qualidade de vida dos pacientes oncológicos e para um maior sucesso terapêutico. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Mecanismo do vómito 7 Figura 1. Mecanismo do vómito MECANISMO DO VÓMITO O vómito resulta da resposta a diversos estímulos, coordenados pelo sistema nervoso central em sincronismo com os músculos abdominais e torácicos. Durante o vómito podem ser identificadas três fases:  a primeira define-se como náusea, consistindo na sensação de vómito iminente, em geral associada a outros sinais e sintomas, nomeadamente palidez, sudação, sialorreia, taquicardia e anorexia;  a segunda consiste num movimento espasmódico respiratório contra a epiglote encerrada;  a terceira (vómito propriamente dito) consiste na expulsão retrógrada, súbita e com esforço, do conteúdo gástrico através da boca. Embora seja nítida a existência destas três fases, cada uma delas pode surgir independentemente das outras. Nem sempre a sensação de náusea desencadeia o vómito e, por outro lado, a estimulação faríngea poderá desencadear o vómito sem ser precedida de náusea.[10] A activação das vias do vómito pela quimioterapia ocorre através de uma complexa rede de centros neuroanatómicos e com a intervenção de vários neurotransmissores [Figura 1]. Estes centros neuroanatómicos incluem o centro do vómito no tronco cerebral, a área postrema localizada no pavimento do quarto ventrículo e os nervos vagais aferentes que se projectam do tracto gastrointestinal.[11] Os principais neurotransmissores implicados neste processo são a serotonina e a substância P. [11] Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Mecanismo do vómito 8 As células enterocromafins da mucosa gastrointestinal libertam serotonina como resposta à quimioterapia, que vai estimular os receptores 5-HT3 nas fibras aferentes do nervo vago. Isto resulta na activação da zona de gatilho quimiorreceptora, causando aumento da salivação e da frequência respiratória, contracção dos músculos abdominais e emese. O mecanismo vagal é considerado o principal envolvido na emese aguda induzida por agentes quimioterápicos. Por outro lado, a substância P actua como neurotransmissor ou neuromodulador no sistema nervoso central e periférico, ligando-se preferencialmente ao receptor NK1. Este neuropeptídeo constitui um importante mediador na emese tardia. [7, 12] Outros receptores, como os da dopamina (D2), muscarínicos (M1) e os de histamina (H1) também estão envolvidos no reflexo do vómito. A área postrema é um importante local para os receptores M1, D2, 5-HT3 e NK1, embora outros locais centrais e periféricos também desempenhem um papel no mecanismo do vómito, incluindo o núcleo vestibular (receptores H1). Náuseas Embora náuseas e vómitos pareçam surgir em conjunto, não são um único fenómeno. Enquanto os episódios de vómitos podem ser objectivamente mensuráveis, as náuseas constituem uma sensação subjectiva da necessidade de vomitar, cuja mensuração é indubitavelmente mais difícil. Por outro lado, náuseas podem ocorrer na ausência de episódios de vómito, e a sua frequência, gravidade e duração constituem fenómenos distintos. [13] De facto, com o uso de profilaxia anti-emética apropriada, os pacientes em quimioterapia experienciam mais náuseas que vómitos. As náuseas tardias são mais comuns que as náuseas agudas e normalmente são também mais graves e difíceis de controlar. [6] Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Classificação da emese 9 CLASSIFICAÇÃO DA EMESE A ocorrência de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia é tipicamente bifásica [8], podendo ser dividida em [14]: Emese aguda A emese aguda ocorre minutos a várias horas após a administração da quimioterapia, normalmente nas primeiras 24 horas [6]; o pico de intensidade ocorre geralmente após a 5ª ou 6ª hora. Emese tardia A emese tardia surge após 24 horas e até vários dias (1 a 5 dias) após a administração da quimioterapia. O exemplo clássico deste tipo de emese é o decorrente de quimioterapia com cisplatina, que pode causar vómitos tardios em cerca de 90% dos pacientes.[15] Também estão relatados casos de vómitos tardios após administração de carboplatina, ciclofosfamida e doxorrubicina. [6] A divisão temporal entre as fases aguda e tardia é de certo modo arbitrária [16] mas tem particular importância clínica, [7] dada a sua implicação prática na abordagem da profilaxia anti-emética e na selecção dos fármacos a utilizar. Outros tipos de emese relacionada com o tratamento oncológico estão claramente definidos e uma vez que acarretam, pelas suas particularidades, especificidades na abordagem terapêutica, são de seguida referidos. São assim de considerar a emese antecipatória, a emese breakthrough e a emese refractária. Emese antecipatória A emese antecipatória é aquela que ocorre antes do tratamento quimioterápico [6] e pode ser provocada por sabor, odor, ansiedade, entre outros factores. [17] Tipicamente, é secundária a fraca resposta aos fármacos anti-eméticos ou a profilaxia anti-emética inadequada no ciclo de quimioterapia anterior. [9] A emese antecipatória constitui uma resposta adquirida que se desenvolve em cerca de 20% dos pacientes ao quarto ciclo de quimioterapia. [18] No entanto, estudos recentes mostraram que actualmente este valor é substancialmente menor com a utilização de profi- Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Classificação do potencial emético dos agentes quimioterápicos 16 Quimioterapia em dias consecutivos (“multiday”) Os pacientes a fazer quimioterapia em dias consecutivos apresentam risco de náuseas e vómitos tanto agudos quanto tardios, sendo mais difícil a definição destas fases. Por outro lado, pode ocorrer alteração do potencial emético durante o tratamento. Por exemplo, o esquema ASHAP (doxorrubicina 25 mg/m2 dia 1 + metilprednisolona 500 mg/dia dias 1-5 + cisplatina 25 mg/m2 dias 1-4 + citarabina 2000 mg/m2 dia 5) é moderadamente emetogénico nos primeiros 4 dias, mas adquire um alto potencial emético no 5º dia com a introdução da citarabina. [6] Deste modo, há maior dificuldade em definir a profilaxia anti-emética adequada, uma vez que as náuseas e vómitos podem iniciar-se no primeiro dia de tratamento e prolongar-se até ao fim. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Terapêutica anti-emética 17 TERAPÊUTICA ANTI-EMÉTICA Em 1983, antes da introdução dos antagonistas dos receptores 5-HT3, os pacientes referiam as náuseas e vómitos como um dos efeitos adversos mais frequentes decorrentes da quimioterapia, [45] podendo até ser descritos como inevitáveis. [23] Com a utilização destes fármacos em associação com corticosteróides, e com a subsequente introdução dos antagonistas dos receptores NK1, a percentagem de doentes a experienciar emese induzida por quimioterapia diminuiu drasticamente. Para ser obtida máxima eficácia, os agentes utilizados na profilaxia anti-emética devem ser iniciados antes da sessão de quimioterapia e continuados durante o tratamento e nos dias subsequentes. [9] O período de maior risco emético varia consoante os agentes quimioterápicos utilizados, durando pelo menos 3 dias para os fármacos com elevado potencial emético e 2 dias para os de risco emético moderado. [6] Simultaneamente ao uso de fármacos anti-eméticos, os pacientes devem ser encorajados a adoptar hábitos dietéticos que possam prevenir a ocorrência de náuseas e vómitos, como pequenas refeições frequentes, alimentos à temperatura ambiente e evicção de alimentos previamente causadores de náuseas e vómitos. Os fármacos anti-eméticos podem bloquear diferentes vias neuronais, actuar em diferentes pontos do mecanismo do vómito e actuar sinergicamente uns com os outros. [6] As principais classes de fármacos utilizadas na anti-emese em contexto oncológico são os antagonistas dos receptores 5-HT3, os antagonistas dos receptores NK1 e os corticosteróides. Os antagonistas dos receptores D2 – fenotiazinas, butirofenonas e benzamidas – e os dos receptores M1 – escopolamina – podem também estar indicados em determinadas situações. Outras classes de fármacos, como as benzodiazepinas, olanzapina e anti-ácidos, desempenham um importante papel adjuvante na abordagem anti-emética. Os canabinóides também são referidos na literatura como tendo efeito anti-emético, mas o seu uso não está aprovado em Portugal. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Terapêutica anti-emética 18 1. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT3 Os antagonistas dos receptores 5-HT3 são os fármacos mais eficazes na profilaxia da emese aguda. [25] O seu efeito anti-emético passa pelo antagonismo dos receptores 5-HT3 localizados no tracto gastrointestinal, embora o bloqueio central destes receptores também possa desempenhar um importante papel no mecanismo do vómito.[11] Dolasetron, granisetron, ondansetron e tropisetron são exemplos de antagonistas dos receptores 5-HT3 de primeira geração, enquanto o palonosetron pertence à segunda geração e apresenta particularidades importantes. Os antagonistas dos receptores 5-HT3 de primeira geração têm alta eficácia na profilaxia da emese aguda, o mesmo não acontecendo na emese tardia. Assim, pensa-se que a serotonina desempenha um papel central no mecanismo do vómito agudo, mas tem uma intervenção menos importante na patofisiologia da emese tardia. Ambas as vias de administração – oral e intravenosa – apresentam eficácia comparável. [46] Para além da sua elevada eficácia, o seu favorável perfil de toxicidade constitui uma vantagem importante. São geralmente bem tolerados, ocorrendo cefaleia em 15 a 20% dos pacientes e tonturas, astenia e obstipação em 5 a 10%. [46] Pode também ocorrer prolongamento do intervalo QT no electrocardiograma (ECG), pelo que devem ser evitados em pacientes com síndrome do QT longo. Monitorização com ECG deve ser feita na presença de bradiarritmia, insuficiência cardíaca congestiva ou utilização de outros fármacos que causem aumento do intervalo QT.[9] Palonosetron O palonosetron é um antagonista dos receptores 5-HT3 de segunda geração que merece um destaque especial por apresentar um perfil farmacológico único, com afinidade cerca de 100 vezes maior que os outros fármacos de primeira geração e uma semi-vida significativamente mais longa (40 horas). [7, 22, 25, 46-49] Ensaios clínicos demonstraram a sua eficácia superior na prevenção de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia, em comparação com o ondansetron [22, 50-52] e é o único antagonista dos receptores 5-HT3 especificamente indicado para a profilaxia da emese aguda e tardia após quimioterapia com potencial emético moderado. [12, 22, 53] A recente demonstração da sua actividade indirecta nas respostas mediadas pela substância P explica a sua eficácia também na prevenção da emese tardia. [12, 54] Apresenta incidência semelhante de efeitos laterais quando comparado com o ondansetron [22] e com o dolasetron [48] e não causa alterações valorizáveis nos sinais vitais, Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Terapêutica anti-emética 19 exames laboratoriais ou ECG. [52] Um estudo recente concluiu que a introdução do palonosetron no esquema anti-emético permite reduzir a dose de dexametasona sem prejuízo do controlo da emese tardia em contexto de quimioterapia com moderado potencial emético (não-AC). [53] 2. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NK1 Estes fármacos antagonizam a actividade da substância P, ligando-se preferencialmente aos receptores NK1 localizados no tracto gastrointestinal, na área postrema e no núcleo do tracto solitário. [46] A capacidade para entrar no sistema nervoso central é fundamental para a sua acção anti-emética, uma vez que a substância P actua predominantemente nos receptores aí localizados. São exemplos o aprepitant, fosaprepitant e casopitant. Ensaios clínicos estão a ser desenvolvidos para estudo do netupitant e rolapitant. Apresentam efeito tanto na emese aguda quanto na tardia [47] e são eficazes na prevenção de náuseas e vómitos induzidos por esquemas quimioterápicos com elevado potencial emético, particularmente nos que contêm cisplatina.[9, 46] No entanto, apresentam maior eficácia quando usados em associação com antagonistas dos receptores 5-HT3 e corticosteróides. [46] São, em geral, bem tolerados. Os efeitos laterais mais comuns englobam cefaleia, anorexia, fadiga, diarreia e elevação moderada das transaminases. [7, 55] 3. CORTICOSTERÓIDES Apesar de o seu mecanismo na anti-emese ainda permanecer desconhecido, os corticosteróides são fármacos eficazes e bem tolerados. [20, 46] Os efeitos laterais incluem insónia, alterações do humor, ansiedade e elevação transitória da glicemia. [56] Dentro desta classe de fármacos, o mais utilizado é a dexametasona. Dependendo do potencial emético do esquema quimioterápico, os corticosteróides podem ser usados isoladamente (potencial emético baixo) ou em combinação com outros fármacos (potencial emético moderado a elevado). [56] A dexametasona deve ser evitada quando a terapêutica quimioterápica inclui corticosteróides [9] e está contra-indicada com o uso de IL-2 e interferão. [6] 4. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA DOPAMINA Os antagonistas dos receptores da dopamina actuam como bloqueadores dos receptores D2 da dopamina e podem ser divididos em várias subclasses: benzamidas, fenotiazinas e butirofenonas. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Terapêutica anti-emética 20 4.1 Benzamidas A metoclopramida insere-se nesta subclasse e é um antagonista central e periférico dos receptores D2. Em altas doses, também apresenta um efeito ténue no bloqueio dos receptores 5-HT3. Estimula os receptores colinérgicos nas células do músculo liso gástrico e aumenta a libertação de acetilcolina na junção neuromuscular. [46] Tem sido substituído pelos antagonistas dos receptores 5-HT3, que apresentam maior eficácia e segurança terapêutica. A metoclopramida atravessa a barreira hematoencefálica, podendo causar efeitos laterais neurológicos, tais como distonia e discinesia tardia. O risco de discinesia tardia irreversível está associado a doses elevadas e uso prolongado. [46] A metoclopramida já não está indicada na prevenção de vómitos tardios, devido à disponibilidade de fármacos mais eficazes, como os antagonistas dos receptores NK1. [18] As guidelines actuais recomendam que a metoclopramida deve ser reservada para pacientes intolerantes ou refractários aos antagonistas dos receptores 5-HT3, antagonistas dos receptores NK1 e dexametasona.[25, 33] Um outro exemplo de benzamidas é a domperidona, que bloqueia selectivamente os receptores D2 periféricos localizados no tracto gastrointestinal superior. A principal vantagem deste fármaco é não atravessar a barreira hematoencefálica e, consequentemente, não apresentar os efeitos neurológicos laterais causados pela metoclopramida. [46] No entanto, a sua utilização não está preconizada nas guidelines actuais. 4.2 Fenotiazinas As fenotiazinas actuam predominantemente como antagonistas dos receptores D2 na área postrema, mas também bloqueiam os receptores M1 e H1. [46] São exemplos a proclorperazina, clorpromazina, tietilperazina e prometazina. Os principais efeitos laterais das fenotiazinas são as reacções extrapiramidais, como distonia; com uso prolongado, pode ocorrer discinesia tardia. Hipotensão é outro dos efeitos laterais, ocorrendo principalmente em idosos ou com o uso de infusão intravenosa. [46] A sua maior eficácia verifica-se na profilaxia anti-emética de esquemas quimioterápicos com potencial emético baixo a moderado. 4.3 Butirofenonas Esta classe de tranquilizantes pode apresentar efeito anti-emético através do bloqueio dos receptores da dopamina. [46] Os principais exemplos são o droperidol e o haloperidol. Actualmente, são muito pouco utilizados, tendo apenas indicação na emese breakthrough. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Terapêutica anti-emética 21 5. ANTICOLINÉRGICOS / ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES M1 A escopolamina constitui o principal exemplo e é referida nas guidelines actuais no tratamento da emese breakthrough. Os seus principais efeitos laterais consistem em xerostomia, sonolência e alterações visuais. [46] 6. BENZODIAZEPINAS Como agentes isolados, as benzodiazepinas apresentam pouco efeito anti-emético. [46] Assim, são utilizadas como terapêutica adjuvante. O lorazepam é a benzodiazepina mais utilizada e tem início de acção rápido e semi-vida relativamente longa. O seu principal efeito consiste na diminuição da ansiedade associada à quimioterapia, pelo que desempenham um importante papel na profilaxia de emese antecipatória [6, 7]. 7. OLANZAPINA Olanzapina é um fármaco antipsicótico atípico com capacidade de bloquear a acção de inúmeros neurotransmissores: serotonina, dopamina, catecolaminas, acetilcolina e histamina. [7, 57] Estudos relatam a sua superioridade na prevenção da emese tardia e na melhoria de outros parâmetros importantes para a qualidade de vida dos pacientes, como o apetite, sono e estado emocional. [58] Os efeitos laterais mais relevantes relatados consistem em sedação, aumento de peso [59, 60], diabetes mellitus [61] e cetoacidose diabética. [62] Um estudo recente concluiu que o controlo da emese breakthrough é significativamente superior com a olanzapina do que com a metoclopramida [63], enquanto outro relatou a eficácia elevada do esquema olanzapina com dexametasona e palonosetron no controlo da emese aguda e tardia induzida por quimioterapia com alto potencial emético. [64] Segundo as guidelines actuais da NCCN, a olanzapina tem indicação no tratamento da emese breakthrough. [6] 8. ANTI-ÁCIDOS Os inibidores da bomba de protões e os bloqueadores dos receptores H2 devem ser considerados quando os pacientes apresentam sintomas dispépticos e podem ser utilizados como coadjuvantes da profilaxia anti-emética habitual.[6] Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Terapêutica anti-emética 22 9. CANABINÓIDES Os canabinóides actuam no receptor CB1 localizado nos tecidos neurais. Podem estar indicados nos pacientes refractários à terapêutica anti-emética convencional, sendo inclusivamente referidos nas guidelines da NCCN para tratamento da emese breakthrough. [6] São exemplos destes fármacos o dronabinol e a nabilona. Os seus efeitos adversos incluem vertigens, xerostomia e hipotensão; no entanto, alguns efeitos laterais, como sedação e euforia, podem ser benéficos. [7, 25, 46] Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Indicações para profilaxia e tratamento anti-emético 23 INDICAÇÕES PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO ANTI-EMÉTICO As indicações para profilaxia e tratamento anti-emético são apresentadas nas tabelas seguintes [Tabelas 3 a 7], de acordo com as mais recentes guidelines da NCCN de 2012. [6] Tabela 3. Profilaxia anti-emética de acordo com o potencial emético do esquema quimioterápico [6] Alto potencial emético Antagonista receptores 5-HT3 + Antagonista receptores NK1 + Dexametasona ± Lorazepam 0.5-2 mg PO, IV ou sublingual de 4/4 horas ou 6/6 horas nos dias 1 a 4 ± Bloqueador H2 ou inibidor da bomba de protões Moderado potencial emético Dia 1 Antagonista receptores 5-HT3 + Dexametasona 12 mg PO ou IV ± Antagonista receptores NK1 ± Lorazepam 0.5-2 mg PO, IV ou sublingual de 4/4 horas ou 6/6 horas ± Bloqueador H2 ou inibidor da bomba de protões Dias 2 e 3 Monoterapia com Antagonista receptores 5-HT3 ou Monoterapia com Dexametasona 8 mg/dia PO ou IV ou Antagonista receptores NK1 ± Dexametasona 8 mg/dia PO ou IV Baixo potencial emético Dexametasona 12 mg ou Metoclopramida 10-40 mg ou Proclorperazina 10 mg ± Lorazepam 0.5-2 mg PO, IV ou sublingual de 4/4 horas ou 6/6 horas ± Bloqueador H2 ou inibidor da bomba de protões Mínimo potencial emético Sem indicação para profilaxia anti-emética A utilização de antagonistas dos receptores 5-HT3 está preconizada apenas para o primeiro dia de tratamento. No entanto, as guidelines da NCCN referem que algumas instituições prolongam a utilização destes fármacos até ao terceiro dia, sendo esta abordagem também adequada. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Indicações para profilaxia e tratamento anti-emético 24 Tabela 4. Profilaxia anti-emética na quimioterapia oral de acordo com o potencial emético [6] Alto a Moderado Antagonista receptores 5-HT3: Granisetron 2 mg PO ou 1 mg PO bid ou Ondansetron 1624 mg PO ± Lorazepam 0.5-2 mg ± Bloqueador H2 ou inibidor da bomba de protões Baixo a Mínimo Metoclopramida 10-40 mg ou Proclorperazina 10 mg ou Haloperidol 1-2 mg ± Lorazepam 0.5-2 mg ± Bloqueador H2 ou inibidor da bomba de protões Tabela 5. Tratamento anti-emético na emese breakthrough [6] O princípio geral do tratamento da emese breakthrough é adicionar um agente de uma classe diferente ao regime anti-emético em vigor. Lorazepam 0.5-2 mg PO ou IV de 4/4 ou 6/6 horas Canabinóides  Dronabinol 5-10 mg PO de 3/3 ou 6/6 horas  Nabilona 1-2 mg PO bid Haloperidol 1-2 mg PO ou IV de 4/4 ou 6/6 horas Metoclopramida 10-40 mg PO ou IV de 4/4 ou 6/6 horas Olanzapina 2.5-5 mg PO bid Escopolamina Fenotiazinas  Proclorperazina 25 mg bid ou 10 mg de 4/4 ou 6/6 horas PO ou IV  Prometazina 12.5-25 mg PO ou IV de 4/4 horas Antagonista dos receptores 5-HT3  Dolasetron 100 mg PO  Granisetron 1-2 mg PO ou 1 mg PO bid ou 0.01 mg/Kg IV (max 1 mg)  Ondansetron 16 mg PO ou IV Dexametasona 12 mg PO ou IV Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Indicações para profilaxia e tratamento anti-emético 25 Tabela 6. Profilaxia e tratamento da emese antecipatória [6, 65] Profilaxia Optimizar terapêutica anti-emética em cada ciclo de tratamento Tratamento Terapêutica comportamental (dessensibilização sistemática, hipnose) Acupunctura Terapêutica farmacológica (Lorazepam 0.5-2 mg ou Alprazolam 0.5-2 mg) Tabela 7. Profilaxia anti-emética na quimioterapia em dias consecutivos [6, 65] Antagonista receptores 5-HT3 ± Antagonista dos receptores NK1 ± Dexametasona Com terapêutica tripla (antagonista dos receptores 5-HT3 + antagonista dos receptores NK1 + dexametasona), a ocorrência de vómitos pode ser prevenida em cerca de 70-80% dos pacientes a fazer esquemas de quimioterapia com alto potencial emético.[23] De facto, um esquema anti-emético com antagonista dos receptores 5-HT3 + Dexametasona confere protecção eficaz para a ocorrência de emese aguda induzida por cisplatina em mais de 80% dos pacientes.[66] Para além da profilaxia anti-emética preconizada para cada fármaco ou combinação de fármacos, deve também ser disponibilizada medicação anti-emética em SOS, a ser utilizada no caso de emese breakthrough ou refractária. Neste caso, após o controlo das náuseas e vómitos, estes fármacos de resgate devem passar a integrar a terapêutica antiemética habitual do paciente (e não apenas em SOS). [9] A melhor abordagem para a emese tardia passa pela prevenção. O tratamento profilático deve ser continuado durante o período em que os vómitos tardios possam ocorrer. Assim, no caso de se tratar de um esquema quimioterápico com elevado potencial emético, a profilaxia deve continuar até 2 a 4 dias após o término do ciclo quimioterápico.[6] Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Conclusão 32 CONCLUSÃO O controlo anti-emético no âmbito da Oncologia é um assunto de extrema relevância, pelas suas importantes repercussões no estado geral e na qualidade de vida dos doentes. Sem terapêutica anti-emética apropriada, a maioria dos pacientes a fazer quimioterapia irá experienciar náuseas ou vómitos decorrentes do tratamento. Assim, os fármacos antieméticos constituem um componente fundamental do tratamento de suporte a efectuar nestes doentes. Os recentes avanços no âmbito do controlo anti-emético em contexto oncológico permitem uma abordagem cada vez mais adequada à prevenção e ao tratamento da emese induzida pela quimioterapia e pela radioterapia. No entanto, ainda vários aspectos exigem investigação futura, como a abordagem e prevenção das náuseas e a profilaxia anti-emética em populações especiais, nomeadamente a pediátrica. A prevenção das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia oncológica é um importante objectivo a atingir, que proporcionará certamente um acréscimo significativo à qualidade de vida dos doentes. Esta revisão bibliográfica permitiu sistematizar as recomendações actuais para a profilaxia anti-emética e identificar limitações ainda existentes, onde futuros estudos e investigações poderão ter um contributo fundamental. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | 33 AGRADECIMENTOS À Dra. Cristina Marinho, pela ajuda incessante, pela disponibilidade constante e pelo espírito crítico. À Maria João e à Márcia, pela motivação, pela sua força e por relembrarem o que é importante. Terapêutica Anti-Emética no Cancro | Bibliografia 34 BIBLIOGRAFIA 1. Bloech-Daum, B., et al., Delayed nausea and vomiting continue to reduce patients' quality of life after highly and moderately emetogenic chemotherapy despite antiemetic treatment. J Clin Oncol, 2006. 24: p. 4472-4478. 2. Grunberg, S., et al, Incidence of Chemotherapy-Induced Nausea and Emesis after Modern Antiemetics. American Cancer Society, 2004. 100(10): p. 2261-2268. 3. Martin, C., et al, Measuring Chemotherapy-Induced Nausea and Emesis. American Cancer Society, 2003. 98(3): p. 645-655. 4. Herrstedt, J., et al, Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO Clinical Recomendations for prophylaxis. Annals of Oncology, 2009. 20(4). 5. Warr, D., et al, Chemotherapyand cancer-related nausea and vomiting. Current Oncology, 2008. 15(1). 6. NCCN Guidelines: Antiemesis, 2012: www.nccn.org. 7. 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