Doença renal crónica e hipertensão

Sofia Maria Rodrigues de Faria Doença renal crónica e hipertensão 2011/2012 março, 2012 Sofia Maria Rodrigues de Faria Doença renal crónica e hipertensão Mestrado Integrado em Medicina Área: Nefrologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professor Doutor Manuel Jesus Falcão Pestana Vasconcelos Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Revista Portuguesa de Clínica Geral março, 2012 ! ! Doença Renal Crónica e Hipertensão Sofia M. R. Faria * * Aluna do 6º ano do Mestrado Integrado de Medicina Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Trabalho realizado sob a Orientação do Professor Doutor Manuel J. F. Pestana Vasconcelos Professor Catedrático Departamento de Doenças Renais, Urológicas e Infeciosas Faculdade de Medicina da Universidade do Porto ! ! Contacto para correspondência: Sofia Maria Rodrigues de Faria Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Departamento de Doenças Renais, Urológicas e Infeciosas Alameda Professor Hernâni Monteiro 4200 - 319 Porto, Portugal Telefone: +351 919079363 Email: [email protected]; [email protected] ! ! Doença Renal Crónica e Hipertensão Resumo Objetivos: Os objetivos deste trabalho são rever a problemática da hipertensão (HTA) como causa e consequência da doença renal crónica (DRC), os principais mecanismos fisiopatológicos da HTA na DRC, assim como as medidas terapêuticas anti-hipertensoras mais eficazes a instituir em fase pré-diálise, de forma a diminuir a progressão da doença e reduzir o risco cardiovascular. Fontes de dados: Foi realizada uma pesquisa sobre os termos Doença Renal Crónica e Hipertensão nas bases de dados Pubmed e UptoDate. Métodos de revisão: Foram selecionados os trabalhos disponíveis mais recentes de acordo com a sua relevância com o tema da revisão. Conclusões: A HTA constitui tanto a causa como a consequência da DRC e, ambas se associam a um aumento significativo do risco cardiovascular. Os principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos na HTA da DRC incluem a perda progressiva da capacidade renal de excreção de sódio, com o consequente excesso de volume, a excessiva atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o aumento desproporcionado da atividade do sistema nervoso simpático, o hiperparatireoidismo secundário, a redução da síntese de óxido nítrico, os níveis elevados de endotelina, entre outros. A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade e morbilidade na DRC. É essencial a adoção de medidas para diminuir a HTA na DRC, de forma a diminuir a progressão da doença para estadios terminais, e diminuir o risco cardiovascular. A terapêutica farmacológica deve ser iniciada simultaneamente com as modificações do estilo de vida, incluindo o controlo da ingestão de sódio. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, os antagonistas dos recetores da angiotensina e os diuréticos, são os fármacos mais utilizados. Outros anti-hipertensores adicionais, de forma a obter a os níveis de pressão ! ! arterial alvo, são os antagonistas dos canais de cálcio, os antagonistas da aldosterona, os bloqueadores beta-adrenérgicos, entre outros. Palavras-chave: Doença renal crónica (DRC), hipertensão (HTA). ! ! Chronic Kidney Disease and Hypertension Abstract Goal: The goal of this paper is to review the problem of hypertension (HTA) as a cause and consequence of chronic kidney disease (CKD), the pathophysiology of hypertension in CKD, as well as the antihypertensive therapies more effective to establish in a pre-dialysis phase in order to reduce the progression of disease and the cardiovascular risk. Data Sources: It was performed a search on the terms Chronic Kidney Disease and Hypertension in the PubMed and UpToDate databases. Review Methods: It was made a selection based on the latest available papers according to their relevance to the subject of review. Conclusions: Hypertension is both a cause and a consequence of CKD, and they both are associated with a significantly increased cardiovascular risk. The main pathophysiological mechanisms involved in HTA of CKD include progressive loss of renal sodium excretion, with a consequent volume expansion, the excessive activity of the renin-angiotensinaldosterone system, the disproportionate increase in the activity of the sympathetic nervous system, the secondary hyperparathyroidism, the reduction of nitric oxide synthesis, elevated levels of endothelin, among others. Cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality in CKD. It is essential to adopt measures to decrease HTA in CKD, in order to reduce progression to the terminal stages and the cardiovascular risk. Pharmacological therapy should be started simultaneously with changes in lifestyle, including control of sodium intake. The antihypertensive agents most commonly used are inhibitors of angiotensin converting enzyme, the angiotensin receptor antagonists and diuretics. Other antihypertensive agents, which may include additional therapy in order to obtain the target pressure levels, are antagonists of calcium channel blockers, aldosterone antagonists and beta-blockers, among others. Key-words: Chronic kidney disease (CKD), hypertension (HTA). 6! ! 3. A Hipertensão Arterial na Doença Renal Crónica O rim desempenha um papel fundamental na regulação da pressão sanguínea.4 Quando a função renal está intacta, uma elevação da PA conduz a um subsequente aumento da excreção renal de sódio e água, com redução do volume sanguíneo, do retorno venoso e, como tal, manutenção da pressão sanguínea dentro de valores normais.8 Foi Arthur Guyton quem descreveu pela primeira vez a relação entre a pressão arterial e a natriurese, estabelecendo que os valores de PA influenciam a excreção renal de sal (NaCl, cloreto de sódio).9 Populações com muito baixa ingestão de NaCl (aproximadamente 1 mmol/dia), como a tribo de Índios Pima, apresentam valores de PA muito baixos (média 102/22 mmHg), simultaneamente com valores muito elevados de aldosterona. Na população ocidental verifica-se um aumento paralelo entre os valores de PA e a ingestão diária de sal na dieta.10 No entanto, a sensibilidade ao sal não é um fator comum a todos os indivíduos hipertensos. A sensibilidade é mais frequente em pessoas idosas, afro-americanos e na DRC.8 Determinadas condições conhecidas predispõem à PA sensível ao sal, como o baixo peso à nascença, as doenças glomerulares, o envelhecimento, a obesidade e a diabetes mellitus. Além disso, pensa-se que a sensibilidade ao sal poderá ser uma consequência da lesão renal hipertensiva.9 A ingestão excessiva de sódio contribui para o aumento da PA e também para o menor efeito dos agentes anti-hipertensores na diminuição da PA, podendo conduzir ao desenvolvimento da HTA resistente. A HTA resistente ocorre quando os valores alvo de PA não são atingidos com três classes de agentes anti-hipertensores, na sua dose máxima, incluindo um diurético.8 A HTA é frequente na doença renal, tanto na sua evolução aguda, como crónica, sendo os mecanismos patofisiológicos responsáveis variáveis de acordo com o tipo e duração 7! ! da doença renal. O principal mecanismo da HTA na DRC tem sido associado com a perda progressiva da capacidade renal de excreção de sódio.11 À medida que a função renal se deteriora na DRC, com diminuição progressiva da TFG, a prevalência de HTA aumenta. Daí resulta um balanço de sódio positivo, fator dominante na patofisiologia da HTA na DRC, mas não o único. Inicialmente, a subida da PA é predominantemente sistólica e mediada pela expansão do volume de fluido extracelular, com aumento do débito cardíaco. À medida que o volume extracelular e o débito cardíaco normalizam, surge um aumento da resistência vascular periférica, com subida da PA diastólica.4 Outros fatores contribuem para a elevação da pressão sanguínea nas DRCs, destacando-se a excessiva atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), o aumento da atividade do sistema nervoso simpático (SNS), o hiperparatireoidismo secundário, o tratamento com eritropoietina na DRC avançada, a redução da síntese de óxido nítrico (NO), a disfunção endotelial e níveis elevados de endotelina, entre outros.11 3.1 O Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Nas DRCs verifica-se um aumento desproporcionado da atividade do sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA). Altos níveis de angiotensina II (ATII) e aldosterona causam vasoconstrição e retenção renal de sódio. A ATII promove diretamente a retenção de sódio e a reabsorção de fluidos.8 A ATII que atua a nível local, no rim, contribui direta e indiretamente para a HTA e lesão renal. São diversas as ações da ATII a nível local: a) através da vasoconstrição da arteríola eferente renal, aumenta a pressão de filtração capilar direta e indiretamente, através do TGFβ1 (Transforming Growth Factor beta 1); b) diminui a síntese de proteoglicanos carregados negativamente e suprime a transcrição de nefrina, levando à apoptose dos podócitos; c) promove a síntese de uma cadeia de colagénio tipo IV (cadeia alfa), que tem um papel fundamental na formação de membrana glomerular; d) estimula positivamente a 8! ! regulação de moléculas de adesão como o VCAM-1 (Vascular Cellular Adhesion Molecule - 1), ICAM-1 (Intracellular Adhesion Molecule -1) e integrinas, facilitando a adesão de células imunitárias aos capilares renais; e) induz o NF-kβ (Nuclear Factor Kbeta), levando à transcrição de quimiocinas, como o MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein -1) e RANTES, entre outros, levando à consequente infiltração leucocitária a nível renal; f) induz também o PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor -1) e o TIMP-1 (Tissue Inhibitor od Matrix metalloproteinases -1), com a consequente acumulação de matriz extracelular.12 Através de todos estes mecanismos a ATII contribui de forma importante para a proteinúria, a inflamação, a proliferação, a apoptose e a fibrose renais.12 Em resposta à ATII, ao aumento do potássio, à acidose e à ACTH (Adrenocorticotropic Hormone), surge um aumento da secreção de aldosterona pela zona glomerular do córtex supra-renal. A aldosterona exerce os seus efeitos através de recetores mineralocorticóides, no citoplasma das células principais dos ductos colectores renais, promovendo a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. Os efeitos hipertensores e inflamatórios a nível vascular, decorrentes da ativação dos recetores mineralocorticoides, dependem do estado de expansão do volume extracelular. O controlo do volume extracelular e a ação de bloqueadores dos recetores mineralocorticóides em baixa dose podem trazer benefícios anti-hipertensores e anti-inflamatórios adicionais em doentes com DRC, reduzindo a proteinúria e a taxa de declínio da função renal. No entanto, deve ter-se em conta o risco de hipercalémia com o bloqueio mineralocorticoide nos doentes com DRC.13 3.2 A Estimulação Simpática A DRC e a HTA são ambas caracterizadas por um tónus simpático excessivo. A ativação dos nervos aferentes renais é sensível a vários estímulos, entre os quais a isquemia renal, a hipóxia, o stress oxidativo e lesões renais intrínsecas. A informação aferente renal é então integrada centralmente, via hipotálamo posterior, influenciando diretamente o tónus simpático central, não só a nível renal, mas em todo o SNS. Os nervos simpáticos que se 9! ! dirigem para o rim terminam nos vasos sanguíneos, no aparelho justaglomerular e nos túbulos renais, causando o aumento da libertação de renina, o aumento da reabsorção de sódio e a redução do fluxo sanguíneo renal, através da vasoconstrição e aumento da resistência vascular renal.14 A desnervação renal foi experimentada como estratégia terapêutica na HTA resistente, levando a uma redução significativa da PA sistólica, da PA diastólica e da pressão de pulso.14 A atividade simpática pode ser quantificada através da atividade muscular nervosa simpática (MSNA), nomeadamente do nervo peroneal. A MSNA revelou estar inapropriadamente elevada em doentes hipertensos com doença do parênquima renal e mesmo em normotensos. Assim, após a correção da retenção de volume, e depois de alcançada a normovolémia nestes pacientes, a HTA pode persistir. A sensibilidade do barorreceptor arterial, ou seja, a capacidade de resposta do SNS a alterações agudas na PA está preservada, pelo que alterações no volume e na PA têm efeito sobre o SNS. No entanto, em doentes com HTA e DRC a atividade do SNS está inapropriadamente elevada para o estado de volume, tal como acontece com a atividade do SRAA.15 A isquemia renal, os níveis elevados de ATII e de endotelina o défice de NO e o stress oxidativo são características da HTA associada à DRC que podem contribuir para a estimulação do SNS. A inibição do SRAA contribui para a diminuição da hiperatividade simpática na DRC, embora não seja suficiente para normalizar a MSNA. Os efeitos deletérios da atividade excessiva do SNS são ainda amplificados pela deficiência de NO, favorecendo as lesões de órgãos-alvo. Assim, os bloqueadores alfa e beta-adrenérgicos, mesmo em pequenas doses, poderão ser importantes na terapêutica da HTA da DRC, de forma a controlar a atividade simpática residual.16 10! ! 3.3 O Metabolismo Mineral As alterações do metabolismo mineral no decurso da DRC são frequentes e de instalação precoce. Também com o declínio da função renal há diminuição da produção de calcitriol e retenção de fósforo, conduzindo a hipocalcemia, e consequente aumento da hormona paratireóide (PTH). Níveis elevados de PTH estão associados a hipertrofia ventricular esquerda, fibrose do miocárdio e calcificação vascular, independentemente da PA. Estudos in vitro mostram que esta hormona parece ter efeito cronotrópico positivo, assim como efeitos inotrópico positivo e hipertrófico sobre os cardiomiócitos. Também a hiperfosfatemia parece exercer um papel importante na hipertrofia do miocárdio, embora os mecanismos responsáveis ainda não estejam esclarecidos.17 O hiperparatireoidismo secundário leva a um aumento da concentração intracelular de cálcio, causando vasoconstrição, aumento da resistência vascular periférica, constituindo uma das prováveis causas de HTA na DRC. De facto, estudos mostram uma associação significativa entre a concentração de PTH e os valores de PA na DRC em hemodiálise, levando a pensar que o controlo do hiperparatireoidismo nestes doentes pode ajudar a controlar a HTA.18 A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) constitui um importante mecanismo de doença cardiovascular em indivíduos com DRC, contribuindo para a disfunção diastólica, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias e morte súbita. A prevalência de HVE na DRC é de cerca de 50 a 70% nos estadios intermediários, e atinge cerca de 90% em estadios terminais, em comparação com a prevalência de 15 a 21% na população em geral. Estudos recentes mostraram que os níveis de FGF23 têm uma associação independente com a HVE na DRC. A família FGF incorpora 23 proteínas envolvidas na regulação da proliferação, migração, diferenciação e sobrevivência celulares. O FGF23 é o elemento mais recentemente descoberto da família FGF. Este exerce as suas funções, regulando a homeostasia do fósforo, através do receptor FGFR e do co-recetor klotho, no rim e nas paratireóides. O FGF23 promove a fosfatúria e diminui os níveis de 1,25-dihidroxivitamina D. Os níveis de FGF23 11! ! aumentam à medida que a excreção de fósforo diminui, atingindo valores elevados na DRC. Recentemente foi confirmada a associação independente entre os níveis elevados de FGF23 e a presença de HVE na DRC. O FGF23 tem a capacidade de induzir diretamente a hipertrofia patológica em cardiomiócitos isolados de ratos, através dos receptores FGFR, mas independentemente do co-recetor klotho, que é expresso apenas no rim e na paratireóide, levando ao desenvolvimento de HVE. Além disso, níveis elevados de FGF23 podem preceder o desenvolvimento de HVE em pacientes com DRC, mesmo sem HTA.19 3.4 O Papel do Óxido Nítrico O NO tem um efeito protetor a nível vascular contra o stress oxidativo, processos inflamatórios e como inibidor da trombose.20 A produção de NO está diminuída na DRC e na HTA. A inibição da sintase de NO, enzima responsável pela produção de NO, causa HTA sistémica e glomerular, isquemia glomerular, glomerulosclerose, lesão tubulointersticial e proteinúria. Evidências mostram que o stress oxidativo é responsável pelo défice de NO, que se inicia cedo no desenvolvimento da DRC e da HTA, tornando-se mais significativo com a sua progressão. A inativação do NO pelo anião superóxido e a desativação da sintase de NO, que passa a produzir superóxido, são dois dos mecanismos que se pensa serem responsáveis pela diminuição de NO na DRC.8 As espécies reativas de oxigénio são responsáveis pelo aumento do tónus aferente renal, pela potenciação do mecanismo de retro-ativação tubuloglomerular, pela diminuição de fatores relaxantes derivados do endotélio e pela produção de fatores vasoconstritores derivados do endotélio, que ativam recetores tromboxano-prostanóides.8 Além disso, as células progenitoras de endotélio (EPCs), essenciais na formação do endotélio vascular, também se mostram diminuídas, tanto em número, como na sua função, na DRC. Assim, com a evolução da DRC perdem-se mecanismos importantes de reparação e proteção vascular, contribuindo significativamente para o desenvolvimento e agravamento da doença cardiovascular.20 12! ! Alguns agentes farmacológicos, tal como o nebivolol (bloqueador β1 seletivo, com efeito potenciador do NO) e os nitratos, poderão ser benéficos.8 3.5 A Endotelina A produção de endotelina-1 (ET1) está aumentada na DRC e na HTA, sendo a sua síntese estimulada por diversos fatores, tais como fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas, fatores vasoativos, hormonas, espécies reativas de oxigénio, colesterol, entre outros. A ET1, um peptídeo derivado do endotélio, tem o maior poder vasoconstritor de todos os compostos endógenos. A ET1 estimula assim a vasoconstrição e ainda, a inflamação e a fibrose, contribuindo para a aterosclerose, a HTA e a progressão da DRC. O antagonismo da ET1 diminui a PA e reduz a lesão renal e a progressão da DRC, com um efeito antiproteinúrico significativo. Ambos os recetores da ET1, ETA e ETB, estão ligados à vasoconstrição por esta mediada. No entanto, parece ser através do recetor ETA que a ET1 exerce a sua maior influência sobre a PA, promovendo a hipertrofia celular vascular, a hiperplasia, a infiltração de células inflamatórias e a fibrose.21 3.6 A Apneia Obstrutiva do Sono Doentes com DRC e HA têm incidência mais elevada de apneia obstrutiva do sono (AOS).1 A AOS causa hipoxemia transitória, aumento da resistência nas vias aéreas superiores, com aumento da atividade do sistema nervoso simpático, subida da PA e retenção de líquidos. A AOS está também associada a um aumento das espécies reativas de oxigénio, diminuição da biodisponibilidade de NO e aumento da aldosterona. Estratégias terapêuticas para identificar e controlar a AOS na DRC levam a benefícios ao nível do controlo da PA e da qualidade de vida nesta população.8 13! ! 3.7 Outros Fatores Implicados na Hipertensão Arterial e na Doença Renal Crónica Para além dos fatores referidos anteriormente, são de ter em conta fatores adicionais relacionados com a DRC que podem contribuir para o aumento da PA. A maior pressão de pulso central, comparativamente à PA braquial, e a HTA sistólica isolada, mais frequentemente encontradas na DRC em estadios avançados, contribuem para o aumento da pressão de perfusão renal e risco renal.10 Está também demonstrado em muitos pacientes com DRC a ausência do normal declínio (cerca de 20%) noturno na PA, conhecido como o perfil “nondipping”.11 Este facto poderá, em parte, explicar o maior risco cardiovascular nestes doentes, em comparação com a população em geral.1 14! ! 4. A Doença Renal Crónica na Hipertensão Arterial As DRCs são a causa mais importante de HTA secundária. Por outro lado, a HTA também constitui uma importante causa de DRC. A HTA é a segunda causa mais frequente de DRC, tanto nos países ditos desenvolvidos, como nos países em desenvolvimento, logo a seguir à nefropatia diabética.22 A HTA crónica induz lesão glomerular estrutural, causando glomerulosclerose e diminuição progressiva da função renal, processo conhecido como nefrosclerose hipertensiva. São dois os principais mecanismos explicativos da lesão renal em pacientes hipertensos. A presença de PA elevada, associada à rigidez arterial, leva a um aumento da pressão nas arteríolas aferentes que, por sua vez, causa hiperperfusão e hiperfiltração glomerular. Subsequentemente, perde-se o processo de auto-regulação renal e desenvolve-se proteinúria. Também a glomerulosclerose isquémica leva ao estreitamento do lúmen e à diminuição no fluxo sanguíneo glomerular, contribuindo para o declínio da função renal.1 A ativação neurohormonal, incluindo o SRAA, assim como a hiperatividade simpática também exercem o seu papel no desenvolvimento de lesão renal em indivíduos com HTA.1 Grande parte da vulnerabilidade do rim em relação a lesões mediadas por PA elevadas deve-se ao facto de este, constituindo menos de 1% do peso corporal, receber cerca de 20% do débito cardíaco, associado às baixas resistências vasculares renais e exposição a fluxos sanguíneos torrenciais.23 No entanto, dentro da população hipertensa apenas uma pequena parte desenvolve nefrosclerose hipertensiva com evolução para insuficiência renal.22 Alguns fatores estão associados a maior risco de desenvolver nefrosclerose, entre eles, a raça negra, pacientes com maior elevação da PA e a doença renal de base. Tipicamente, no desenvolvimento da nefrosclerose está presente uma HA de longa duração, acompanhada de retinopatia, HVE, elevações lentas e progressivas das concentrações de ureia e creatinina no plasma e proteinúria não muito elevada (inferior a 1 grama/dia). Também a hiperuricemia é um achado comum e precoce, refletindo a diminuição do fluxo sanguíneo renal.24 15! ! Uma maior intensidade da HTA exercida por mais tempo e modulada por fatores metabólicos, como a hiperglicemia e a hiperuricemia, parecem distinguir aqueles que evoluem para nefrosclerose hipertensiva, confirmada por biópsia renal.22 Os achados histológicos característicos incluem: lesão vascular, com hipertrofia da camada média, espessamento da íntima, com redução do lúmen vascular e deposição de material hialino; lesão glomerular com esclerose focal global e focal segmentar, em resposta às lesões isquémicas; e lesões tubulointersticiais.24 Algumas variações genéticas parecem estar envolvidas no declínio da TFG e desenvolvimento da doença renal (MYH9, APOL1, entre outros).23 Polimorfismos do gene da cadeia pesada de miosina não-muscular 9 (MYH9) estão associados a doença renal, podendo constituir um marcador de risco de HTA, sobretudo em afro-americanos e jovens, onde este se mostra mais prevalente. Os polimorfismos do MYH9 são responsáveis pela alteração de função dos podócitos, conduzindo à glomerulosclerose.25 22! ! pressão sistémica ao glomérulo, não alterando ou mesmo elevando a pressão intraglomerular. Já os antagonistas não-diidropiridínicos são vasodilatadores menos potentes e diminuem principalmente a resistência da arteríola eferente, um efeito semelhante aos IECAs.34 6.4 Os Bloqueadores Beta-adrenérgicos Os bloqueadores beta-adrenérgicos são outra classe de fármacos comummente usada na terapêutica da DRC, tanto pelo seu efeito anti-hipertensor, como pelo efeito cardioprotetor.33 Os efeitos laterais desta classe farmocológica incluem a hiperglicemia, a hipertrigliceridemia, o aumento da resistência à insulina e a diminuição do colesterol HDL. O uso de bloqueadores beta é benéfico em casos de história de angina, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, enxaquecas e glaucoma.5 6.5 Os Agonistas Alfa-adrenérgicos Também os agonistas alfa-adrenérgicos centrais, como a clonidina e a guanfacina, poderão ser importantes, especialmente na HTA de difícil controlo, dada a importância da estimulação simpática na patogénese da HTA nestes doentes.33 Estes agentes têm a capacidade de diminuir a atividade do SNS periférico e reduzir a PA. Esta classe farmacológica tem um efeito benéfico no metabolismo lipídico, uma vez que promove a diminuição do colesterol LDL e aumento do colesterol HDL, e melhora a sensibilidade à insulina. Não deverão, contudo, constituir agentes de primeira linha, dado o elevado perfil de efeitos laterais.5 6.6 Os Bloqueadores Alfa-adrenérgicos Os bloqueadores alfa-adrenérgicos, como a prazosina, a terazosina e a doxazosina, constituem uma alternativa adicional eficaz para o controlo da HTA resistente. Além disso, a terapêutica antagonista dos recetores alfa1 periféricos mostra um efeito anti-proteinúrico 23! ! evidente. Contudo, a retenção de sódio e água, com a consequente expansão de volume plasmático constitui uma limitação importante destes fármacos.33 6.7 O Aliskireno Os fármacos inibidores do SRAA não produzem um bloqueio completo deste eixo, já que as concentrações plasmáticas e atividade da renina se encontram elevadas, podendo contribuir para a lesão cardiovascular. O aliskireno é um inibidor direto da renina, exibindo também um potente efeito anti-proteinúrico. Este fármaco inibe a atividade da renina, reduzindo assim as concentrações de angiotensina I, ATII e de aldosterona, o que impede a vasoconstrição arteriolar eferente, diminui a TFG, a reabsorção de sódio e água e os efeitos pró-inflamatórios induzidos pela angiotensina. O aliskireno, isoladamente, ou em combinação, tem maior benefício em doentes hipertensos com proteinúria e naqueles com maior risco cardiovascular. A atividade plasmática da renina elevada é tida em conta como um fator de risco para enfarte do miocárdio em pacientes com HTA não tratada, e em normotensos, sendo o aliskireno ser benéfico nestes casos.35 6.8 Os Diuréticos Poupadores de Potássio Os diuréticos poupadores de potássio incluem os antagonistas da aldosterona, que actuam ao nível nos recetores mineralocorticóides, e os bloqueadores do canal epitelial de sódio. Estes últimos incluem o amilorido e o triantereno, atualmente de uso muito reduzido.2 6.9 Os Antagonistas da Aldosterona Os antagonistas da aldosterona, como a espironolactona e a eplerenona, atuam inibindo os recetores mineralocorticóides, ao nível dos túbulos coletores renais.13 Estes fármacos, instituídos em baixas doses, podem trazer benefícios adicionais na terapêutica anti-hipertensora e anti-inflamatória, juntamente com os inibidores do SRAA, em 24! ! determinados doentes selecionados.13 Também estes, quando usados com um IECA ou um ARA, favorecem a redução da proteinúria.29 A terapêutica com espironolactona deve ser sempre considerada em doentes com HTA resistente, uma vez excluída a hipercaliémia, e com monitorização regular dos níveis de potássio. Efeitos adversos, como a ginecomastia, podem ocorrer, constituindo a eplerenona é uma alternativa eficaz, dada a ausência de efeitos progestativos e antiandrogénicos.8 O controlo da ingestão diária de potássio na dieta, a eliminação de suplementos de potássio e de compostos poupadores de potássio, poderão ser úteis no controlo dos níveis de potássio.33 Recentemente, os antagonistas da aldosterona revelaram-se benéficos no tratamento da insuficiência cardíaca com disfunção sistólica.5 6.10 Os Antagonistas dos Recetores da Endotelina O antagonismo dos recetores da ET1, ETA ou não seletivos (ETA e ETB), mostraram ser eficazes na redução da aterosclerose, em estudos em animais. No entanto, efeitos adversos como a toxicidade testicular e a retenção de fluidos limitaram estes resultados. Os antagonistas da ET1 possuem um marcado efeito anti-proteinúrico, diminuindo a lesão renal e progressão da DRC. Em estudos comparativos do antagonismo combinado ETA e ETB com o antagonismo seletivo ETA, em modelos com DRC, estes últimos demonstraram-se superiores, ao nível da TFG, fibrose e/ou proteinúria. O bloqueio dos receptores ETA revelaram maior capacidade de redução da lesão glomerular.21 Assim, os antagonistas seletivos dos recetores da ET1, ETA, como o darusentan, podem trazer um benefício adicional no controlo da PA na DRC, dado os elevados valores de ET1 encontrados.8 6.11 Os Níveis Ideais de Pressão Arterial na Doença Renal Crónica Permanece controverso o nível de redução da PA que deverá ser recomendada em pacientes com DRC, com proteinúria, e naqueles com DRC sem proteinúria. Numerosos 25! ! estudos mostram uma relação paradoxal entre a diminuição da PA e o aumento da mortalidade por eventos cardiovasculares em pacientes com DRC.29 Na DRC há um aumento excessivo de risco de AVC quando a PA sistólica é diminuída para valores inferiores a 120 mmHg, ou de enfarte de miocárdio quando a PA diastólica é diminuída para valores inferiores a 80 mmHg. Sendo esta uma população mais idosa, e com maior risco cardiovascular, é importante que a meta terapêutica de PA seja individualizada, sobretudo naqueles sem proteinúria significativa.4 A redução abaixo de valores 140/90 mmHg parece não conferir benefício adicional a nível cardiovascular e a nível da progressão da DRC. O maior benefício de diminuição da PA para valores mais baixos é observado apenas em doentes com proteinúria superior a 1 grama/dia, com o menor risco de progressão da DRC observado para valores de PA sistólica entre 110 e 129 mmHg.1 Uma relação tipo-U (Figura 1) entre os níveis de PA e eventos cardiovasculares e renais é claramente observada. Menores valores PA podem conduzir à hipoperfusão, responsável pelo aumento dos eventos cardiovasculares. Também a hipoperfusão a nível renal é responsável por lesão renal e agravamento da função renal.1 Assim, parece que um objectivo de valores PA inferior a 140/90 mmHg é aceitável na maioria dos doentes com DRC sem nefropatia diabética ou sem proteinúria significativa, resultando numa diminuição de eventos cardiovasculares e atraso na progressão da DRC.4 Em doentes com DRC e proteinúria superior a 1 grama/dia será recomendado atingir valores PA sistólica entre 120 e 130 mmHg e de PA diastólica entre 70 e 80 mmHg.1 As Guidelines recomendam para o tratamento da HTA na DRC em não diabéticos, com proteinúria, a instituição de agentes anti-hipertensores que inclua um IECA ou um ARA. Em pacientes com DRC não proteinúrica a terapêutica anti-hipertensora deverá incluir um dos seguintes: IECA, ARA, diurético, bloqueador beta ou antagonista dos canais de cálcio. É necessário uma monitorização precisa da função renal.11 26! ! 6.12 Recomendações Práticas da National Kidney Foundation para a Terapêutica da Hipertensão na Doença Renal Crónica5 A JNC7 identifica a população com DRC como doentes em muito alto risco cardiovascular, pelo que nestes doentes a terapêutica farmacológica deve ser iniciada simultaneamente com as modificações do estilo de vida, incluindo o controlo da ingestão de sódio; Recomenda-se o cálculo da TFG estimada através das fórmulas baseadas nos níveis séricos de creatinina, na idade, no género e na raça; Quando a PA sistólica inicial é superior em 20 mmHg da PA alvo, a terapêutica inicial deverá incluir dois agentes anti-hipertensores de classes diferentes, considerados de utilização preferencial na DRC; É recomendada a utilização de um IECA ou de um ARA como agentes preferenciais na DRC, mesmo na ausência de HTA, em doses moderadas a elevadas; A maioria dos doentes com DRC irá precisar de três ou mais agentes anti-hipertensores para atingir a PA alvo; A maioria dos doentes com DRC irá necessitar de um diurético para a atingir a PA alvo, contribuindo para o controlo do balanço de sódio; A combinação de um diurético com um IECA ou um ARA tem um efeito consistentemente benéfico na diminuição da PA e no atraso da progressão da DRC; 27! ! A escolha do diurético deverá ter em conta o estadio de DRC e o estado de volume extracelular de cada doente; Os agentes anti-hipertensores devem ser iniciados na dose mais baixa recomendada, e seguidamente escalonados para doses superiores, em intervalos de 4 a 8 semanas, até que se tenha atingido a PA alvo, a dose máxima recomendada ou efeitos laterais significativos; Se não se verificar o controlo dos níveis de PA ou ocorrer expansão de volume à medida que a DRC progride dos estadios 1 a 3 para os estadios 4 a 5, o diurético tiazídico deverá ser substituído por um de diurético de ansa; A escolha de agentes anti-hipertensores adicionais deverá ter em conta a DCV específica de cada doente, os efeitos laterais potenciais e interações a evitar; As indicações para a utilização dos diuréticos poupadores de potássio são a hipocaliémia persistente e a HTA resistente, iniciados sempre em pequenas doses; Depois dos objetivos terapêuticos alvo terem sido atingidos, poderá ser mais conveniente a prescrição de uma dose fixa da combinação dos anti-hipertensores, em toma única diária, de forma a melhorar a adesão do doente. 28! ! 7. Conclusão A população mundial está a envelhecer e, uma vez que o envelhecimento é um fator associado ao desenvolvimento da HTA e da DRC, a prevalência destas patologias irá com certeza aumentar. A HTA constitui tanto uma causa como uma consequência da DRC, e ambas se associam a um aumento significativo do risco cardiovascular. Dada a natureza assintomática comum à HTA e DRC em fases iniciais, estas podem não ser detetadas até que se encontrem em estadios avançados. É necessário enfatizar a necessidade de uma utilização eficiente dos recursos de saúde na deteção precoce dos indivíduos em risco, isto é, a identificação da DRC na população em geral, e da lesão renal em pacientes hipertensos, investindo na prevenção, de modo a evitar a progressão para a insuficiência renal crónica terminal e a morbilidade e mortalidade cardiovasculares com estas associadas. O controlo da HTA constitui uma estratégia eficaz e de baixo custo para reduzir o número de hospitalizações e de eventos cardiovasculares. As alterações do estilo de vida e intervenções farmacológicas mostram-se eficazes na diminuição da PA e, por conseguinte, na diminuição do risco cardiovascular. A consciencialização da população com HTA e DRC para a doença e para os enormes riscos envolventes constitui uma intervenção essencial junto dos doentes. Para isso, os profissionais de saúde exercem um papel fundamental na promoção da educação e na melhoria da adesão à terapêutica. 29! ! 8. Agradecimentos Ao Prof. Doutor Manuel J. F. Pestana Vasconcelos reitero os meus agradecimentos pela disponibilidade sempre demonstrada e pela partilha de saber e úteis conselhos. A todos aqueles que contribuíram para a minha educação e formação pessoal, especialmente à minha família e amigos, expresso a minha sincera gratidão por todo o apoio e confiança. 30! ! 9. Referências Bibliográficas 1. Khouri Y, Steigerwalt S, Alsamara M, McCullough P. What is the ideal blood pressure goal for patients with stage III ou higher chronic kidney disease? Curr Cardiol Rep 2011; doi:10.1007/s11886-011-0215-0. 2. Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J, editors. Harrison’s principles of internal medicine. 18th ed. New York: McGraw Hill; 2011. Charpter 247, Hypertensive vascular disease; p. 2042-2059. 3. The Seventh Report of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. US Department of Health and Human Services. Dec 2003. NIH Pubication no. 03-5233. 4. Tedla F, Brar A, Browne R, Brown C. Hypertension in chronic kidney disease: navigating the evidence. Int J Hypertens 2011; article ID 132405, 9 pages. doi:10.4061/2011/132405. 5. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Executive Summary. New York, 2002. 6. Peppa M, Vlahakos D. Are we satisfied with the follow-up of hypertensive and chronic kidney disease patients in outpatients clinics? Hippokratia 2011; 15 (Suppl 1): 44-49. 7. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior to dialysis. Semin Dial 2003; Vol 16, No 2 (March-April): 101-105. 8. Khawaja Z, Wilcox C. Role of the kidneys in resistant hypertension. Int J Hypertens 2011; Article ID 143471, 8 pages. Doi 10.4061/2011/143471. 9. Ritz E. Salt and hypertension. Neph 2010; 15: 49-52. 10. Ritz E. Hypertension and kidney disease. Clin Nephrol 2010; Vol 74 (suppl 1): 39-43. 11. Kaplan NM, Rose BD. Hypertension in kidney disease. UpToDate, 2011. [atualizado em 1 Out 2010; acesso em 18 set 2011]. Disponível em: www.uptodate.com 31! ! 12. Baltatzi M, Savopoulos Ch, Hatzitolios A. Role of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in hypertension of chronic kidney disease and renoprotection. Study results. Hippokratia 2011; 15 (Suppl 1): 27-32. 13. Volk M, Bomback A, Klemmer P. Mineralocorticoid receptor blockade in chronic kidney disease. Curr Hypertens Rep 2011; 13: 282-288. 14. Sobotka P, Mahfoud F, Schlaich M, Hoppe U, Bohm M, Krum H. Sympatho-renal axis in chronic disease. Clin Res Cardiol 2011; doi 10.1007/s00392-011-0335-y. 15. Klein I, Ligtenberg G, Neumann J, Oey P, Koomans H, Blankestijn P. Sympathetic nerve activity is inappropriately increased in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 3239-3244. 16. Koomans H, Blankestijn P, Joles J. Sympathetic hyperactivity in chronic renal failure: a wake-up cal. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 524-537. 17. Custódio M, Koike M, Neves K, Reis L, Graciolli F, Neves C, Batista D, Magalhães A, Hawlitschek P, Oliveira I, Dominguez W, Moyses R, Jorgetti V. Parathyroid hormone and phosphorus overload in uremia: impact on cardiovascular system. Nephrol Dial Transplant 2011; 0: 1-9. 18. Sedighi O, Makhlough A, Kashi Z, Zahedi M. Relationship between serum parathyroid hormone and hypertension in hemodialysis patients. Iran J Kidney Dis 2011; 5: 267-270. 19. Faul C, et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011; 121(11): 4393-4408; doi: 10.1172/JCI46122. 20. Kusano E. Mechanism by which chronic kidney disease causes cardiovascular disease and the measures to manage this phenomenon. Clin Exp Nephrol 2011; doi 10.1007/s10157-011-0461-x 21. Kohan D. Endothelin, hypertension, and chronic kidney disease: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010, March; 19(2): 134-139. Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 normas 326 o artigo. A existência de financiamento externo não é critério de aceitação ou rejeição de manuscritos. Conduta Ética Para que um trabalho de investigação em seres humanos possa ser considerado válido, os autores têm de seguir uma Conduta Ética que cumpra os preceitos definidos na Declaração de Helsínquia. O protocolo de investigação deverá ser submetido a uma comissão de ética independente para que se pronuncie, aprovando ou não o mesmo. O parecer favorável desta comissão deverá ser englobado nos documentos a entregar na submissão do artigo (em conjunto com o Anexo IV). Na ausência de submissão a comissão de ética, deve o autor responsável pela correspondência com a RPCG redigir uma Declaração de Conduta Ética, indicando porque motivo não foi feita essa submissão e assumindo o cumprimento dos princípios éticos relativos a estes estudos. A ausência de qualquer um destes documentos condiciona a não aceitação do manuscrito para avaliação pelo Corpo Editorial. ORGANIZAÇÃO CIENTÍFICA DOS ARTIGOS Qualquer artigo submetido para publicação na RPCG deverá ser preparado de acordo com os Requisitos Uniformes para Manuscritos Submetidos a Revistas Médicas, redigidos pela Comissão Internacional de Editores de Revistas Médicas2,3 e os documentos incluídos na rede EQUATOR (Enhancing the Quality and Transparency of Health Research).4 A revista publica artigos da iniciativa dos autores e dos editores. Os artigos da iniciativa dos autores são: os artigos de investigação original, as revisões, os relatos de caso, os artigos de prática, os artigos de opinião e debate, os artigos breves e as cartas aos editores. Os editoriais, os documentos, os artigos do Dossier, os POEMs, os textos do Clube de Leitura e os textos do Websaúde são da iniciativa dos editores, embora possam ser aceites submissões da iniciativa dos autores, desde que contactem previamente os editores da RPCG. Tanto os artigos da iniciativa dos autores como os artigos solicitados pelos editores são sujeitos a um processo de revisão por pares. Nesta secção apresentam-se os elementos que são comuns a todas as tipologias de artigo e uma descrição dessas diferentes tipologias. Elementos comuns às diferentes tipologias de artigo Todos os artigos apresentados à RPCG deverão ter um Título, a descrição dos Autores, um corpo de texto e Referências Bibliográficas.Na maioria das tipologias será necessário um Resumo. No caso de existirem pessoas que tenham feito contributos importantes para o artigo mas que não cumpram os critérios de autoria, poderá ser incluída uma secção denominada Agradecimentos que será colocada entre o corpo de texto e as referências bibliográficas. Em determinadas tipologias de artigos poderão ser incluídas ilustrações no corpo de texto. A informação relativa aos conflitos de interesses e financiamento do trabalho deve ser colocada após as referências bibliográficas. O artigo terá que ter um Título e um Resumo em português e em inglês. Quando o idioma de publicação é o português, o primeiro resumo será em português e o segundo em inglês. Se o idioma de publicação for o inglês, a ordem será inversa. No caso do idioma de publicação ser o castelhano, o primeiro resumo (Resumen) será nesse idioma, havendo então um resumo em português e outro em inglês no final do artigo. Os resumos não deverão exceder as 300 palavras e deverão ser seguidos de duas a seis palavras-chave. Estas palavras-chave deverão ser termos da lista de descritores médicos MeSH,5dos descritores em ciências da saúde (DeCS) da BIREME6ou dos descritores da PORBASE (Índice de Assuntos).7A estrutura do resumo para cada uma das tipologias de artigo será explicitada na secção correspondente. São permitidos dois tipos de ilustrações: figuras e quadros. As figuras devem ser numeradas com algarismos árabes e os quadros com numeração romana, pela ordem da sua primeira citação no texto. O texto não deve repetir dados incluídos em ilustrações, limitandose nesse caso a realçar ou resumir os seus aspectos mais importantes. O número de ilustrações permitidos para cada uma das tipologias será explicitado na secção correspondente. As Referências Bibliográficas devem seguir o formato indicado nas normas internacionais (estilo de Vancouver).8 Investigação original Conteúdo: Consistem em artigos de investigação no Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 327 normas âmbito da medicina geral e familiar ou dos cuidados de saúde primários. Deverão seguir as normas internacionalmente aceites para este tipo de artigos.2,3 Os autores são encorajados a seguir as normas STROBE9para estudos observacionais, CONSORT10 para ensaios clínicos, as normas STARD11 para estudos de acuidade diagnóstica, as normas COREQ12 para estudos qualitativos, as normas SQUIRE13 para estudos de garantia e melhoria da qualidade. Dimensão: Não deverão ultrapassar as 8.000 palavras, sendo admitido o número máximo de 10 ilustrações (quadros ou figuras) por artigo. Estrutura: Deve incluir Título, Resumo e duas a seis Palavras-chave em cada uma das línguas necessárias (ver acima). O corpo do artigo deve ser subdividido em: Introdução, Métodos, Resultados e Discussão. Poderão ser incluídos Agradecimentos. O artigo deve incluir Referências Bibliográficas. Corpo do artigo: A Introdução deverá ser sintética. Deve apresentar claramente o problema em questão, resumir o estado actual do conhecimento sobre o tema e referir os motivos que levaram à execução do estudo. Os objectivos e/ou hipóteses formuladas devem ser indicados no final da introdução. Os Métodos deverão referir a configuração, local e tempo de duração de estudo, a população estudada, os métodos de amostragem, as unidades de observação e as variáveis medidas, os métodos de recolha de dados, bem como critérios, instrumentos, técnicas e aparelhos utilizados. Deve ser indicada a metodologia estatística. Os Resultados deverão ser apresentados de forma clara usando texto e ilustrações (figuras ou quadros). A Discussão deverá salientar aspectos novos ou importantes do estudo e apresentar apenas as conclusões justificadas pelos resultados. Deverão ser feitas comparações com estudos idênticos realizados por outros autores e ser comentadas as limitações ou os viéses importantes do estudo. Podem ser sugeridas novas hipóteses de trabalho. Não devem ser feitas afirmações não baseadas no estudo efectuado, nem alusões a trabalhos incompletos ou não publicados. As conclusões do estudo devem ser apresentadas nos últimos parágrafos da discussão. Resumo: O Resumo deve expor os objectivos do trabalho, a metodologia básica, os resultados e conclusões principais e realçar aspectos novos e importantes do estudo ou das observações. É obrigatoriamente estruturado, dividido nos seguintes subtítulos: Objectivos, Tipo de estudo, Local, População, Métodos, Resultados e Conclusões. Encorajamos os investigadores a registar prospectivamente os ensaios clínicos num registo público de ensaios. Os ensaios clínicos deverão ter o número de registo no final do resumo. Relato de Caso Conteúdo: Consistem em textos descritivos de casos clínicos que sirvam para melhorar a tomada de decisão da investigação diagnóstica ou terapêutica, de aspectos relacionados com a educação ou com as politicas de saúde. Dimensão: Não deverão ultrapassar as 6.000 palavras, sendo admitido o número máximo de oito ilustrações (quadros ou figuras) por artigo. Estrutura: Os artigos devem incluir Título, Resumo e duas a seis Palavras-chave em cada uma das línguas necessárias (ver acima). O corpo de texto é subdividido em: Introdução, Descrição do caso e Comentário. Poderão ser incluídos Agradecimentos. O artigo deve incluir Referências Bibliográficas. Corpo do artigo: A Introdução deve apresentar os motivos que levaram à apresentação do caso clínico de forma sintética e sem fazer uma revisão teórica do problema em questão. A Descrição do caso deve ser constituída por uma apresentação do caso clínico propriamente dito, feita de forma estruturada e com recurso a subtítulos, se necessário. O Comentário deverá chamar a atenção para os aspectos práticos relevantes, problemas encontrados na prática clínica ou lições a tirar do relato de caso. Resumo: É obrigatoriamente estruturado, dividido nos seguintes subtítulos: Introdução, Descrição do caso e Comentário. Revisão Conteúdo: Consistem em estudos de revisão bibliográfica, trabalhos de síntese ou actualização clínica que possam constituir instrumentos auxiliares de actualização e de aperfeiçoamento da prática clínica. Os autores são encorajados a seguir as normas PRISMA para revisões sistemáticas,14 MOOSE para meta-análises de estudos observacionais15 e as recomendações de Riley et al para meta-análises de dados individuais de doentes.16 Os autores de artigos de revisão baseada na evi- Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 normas 328 dência podem considerar úteis as recomendações publicadas na revista American Family Physician.17 Dimensão: Os estudos de revisão não deverão ultrapassar as 8.000 palavras, sendo admitido o número máximo de 10 ilustrações (quadros ou figuras) por artigo. Estrutura: Os artigos devem incluir Título, Resumo e duas a seis Palavras-chave em cada uma das línguas necessárias (ver acima). O corpo de texto é subdividido em: Introdução, Métodos, Resultados e Conclusões. Poderão ser incluídos Agradecimentos. O artigo deve incluir Referências Bibliográficas. Corpo do artigo: A Introdução deverá ser sintética. Deve apresentar claramente o problema em questão, referir os motivos que levaram à execução do estudo e discutir a sua oportunidade. A pergunta e o objectivo específico da revisão deverão aparecer claramente formulados no final da introdução. Os Métodos deverão descrever a metodologia usada para efectuar o processo de revisão. Devem, nomeadamente, ser indicados o tópico em revisão, definições várias (por exemplo, critérios de diagnóstico), processo utilizado para a pesquisa bibliográfica (período a que diz respeito a revisão, bases de dados electrónicas ou documentais consultadas, descritores utilizados para a pesquisa, pesquisa manual de bibliografias, contacto com peritos na área para identificação de artigos relevantes) e processos e critérios de selecção dos artigos. Os Resultados devem ser apresentados de forma estruturada e sistematizada e com recurso a subtítulos, se necessário. Devem incluir os resultados da pesquisa e elementos de argumentação crítica (avaliação de qualidade dos dados, síntese de dados, perspectivas em confronto, identificação de problemas não resolvidos). As Conclusões devem fornecer um resumo crítico dos dados relevantes, enfatizar os aspectos práticos, equacionar os problemas que subsistem e propor perspectivas futuras. Resumo: O Resumo deve expor os objectivos do trabalho, a metodologia básica, os resultados e conclusões principais, e realçar aspectos novos e importantes da revisão. É obrigatoriamente estruturado, dividido nos seguintes subtítulos: Objectivos, Fontes de dados, Métodos de revisão, Resultados e Conclusões. No resumo dos resultados pretende-se a indicação do número e características dos estudos incluídos e excluídos. Podem ser incluídos os achados qualitativos e quantitativos mais relevantes. Prática Conteúdo: Consistem em relatórios de avaliação de qualidade ou trabalhos descritivos de experiências ou projectos considerados relevantes para a melhoria da qualidade dos cuidados prestados aos doentes em cuidados de saúde primários. Dimensão: Não deverão ultrapassar as 5.000 palavras, sendo admitido o número máximo de quatro ilustrações (quadros ou figuras) por artigo. Estrutura: Os artigos devem incluir Título, Resumo e duas a seis Palavras-chave em cada uma das línguas necessárias (ver acima). Não existe estrutura obrigatória do corpo de texto. Poderão ser incluídos Agradecimentos. O artigo deve incluir Referências Bibliográficas. Resumo: Não existe estrutura obrigatória. Formação Conteúdo: Consistem em relatos de projectos ou experiências considerados importantes no campo da educação médica pré e pós-graduada no contexto dos cuidados de saúde primários. Dimensão: Não deverão ultrapassar as 5.000 palavras sendo admitido o número máximo de seis ilustrações (quadros ou figuras) por artigo. Estrutura: Os artigos devem incluir Título, Resumo e duas a seis Palavras-chave em cada uma das línguas necessárias (ver acima). Não existe estrutura obrigatória do corpo de texto. Poderão ser incluídos Agradecimentos. O artigo deve incluir Referências Bibliográficas. Resumo: Não existe estrutura obrigatória. Opinião e Debate Conteúdo: Consistem em textos de opinião livre susceptíveis de fomentar a reflexão e a discussão sobre temas de interesse para a medicina geral e familiar. Dimensão: Não deverão ultrapassar as 4.000 palavras sendo admitido o número máximo de seis ilustrações (quadros ou figuras) por artigo. Estrutura: Os artigos devem incluir Título, Resumo e duas a seis Palavras-chave em cada uma das línguas necessárias (ver acima). Não existe estrutura obrigatória do corpo de texto. Poderão ser incluídos Agradecimentos. O artigo deve incluir Referências Bibliográficas. Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 329 normas Resumo: Não existe estrutura obrigatória. Artigo Breve Conteúdo: Consistem em textos de pequena dimensão como, por exemplo, estudos originais curtos ou de divulgação de resultados preliminares, apontamentos sobre casos clínicos ou pequenos estudos de séries. Dimensão: Não deverão ultrapassar as 3.000 palavras, sendo admitido o número máximo de quatro ilustrações (quadros ou figuras) por artigo. Estrutura: Os artigos devem incluir Título, Resumo e duas a seis Palavras-chave em cada uma das línguas necessárias (ver acima). Não existe estrutura obrigatória do corpo de texto. Poderão ser incluídos Agradecimentos. O artigo deve incluir Referências Bibliográficas. Resumo: Não existe estrutura obrigatória. Carta ao Director Conteúdo: Consistem em comentários a artigos publicados previamente na revista ou notas breves sobre experiências relevantes na prática diária. As cartas referentes a artigos só serão aceites até três meses após a publicação do artigo original. Dimensão: Não deverão ultrapassar as 750 palavras, sendo admitida até uma ilustração (quadro ou figura) e até 5 referências bibliográficas. Estrutura: Não existe estrutura obrigatória. O artigo pode incluir Referências Bibliográficas. Resumo: Não há resumo. Editorial Da iniciativa do Conselho Editorial. Não deverão ultrapassar 1.200 palavras nem mais do que 15 referências. Serão admitidas até 2 ilustrações (quadros ou figuras). Documentos Conteúdo: Consistem em declarações, recomendações ou outros documentos de âmbito nacional ou internacional que sejam relevantes para a medicina geral e familiar. Dossier Conteúdo: O Dossier reúne artigos referentes a um tema comum. O objectivo do dossier é a divulgação de trabalhos de actualização científica e de temas de revisão elaborados por peritos. Os artigos do dossier serão solicitados pelos Editores da RPCG ou por um perito designado pelo Conselho Editorial como elemento coordenador. Dimensão: Os artigos do dossier não deverão ultrapassar as 6.000 palavras, sendo admitido o número máximo de 8 ilustrações (quadros ou figuras) por artigo. Estrutura: Os artigos devem incluir Título, Resumo e duas a seis Palavras-chave em cada uma das línguas necessárias (ver acima). Não existe estrutura obrigatória do corpo de texto. Poderão ser incluídos Agradecimentos. O artigo deve incluir Referências Bibliográficas. Resumo: Não existe estrutura obrigatória. POEM Conteúdo: Nesta secção comentam-se POEMs (Patient-Oriented Evidence that Matters), aos quais é atribuído um nível de evidência de acordo com o Oxford Centre for Evidence Based Medicine.18 Os conceitos relacionados com os POEMs já foram extensamente revistos.19,20 Dimensão: Os comentários não deverão ultrapassar as 1.000 palavras. Não haverá lugar a ilustrações. Estrutura: Os artigos devem incluir um Título apelativo em estilo jornalístico, a Referência Bibliográfica, a Questão Clínica, o Resumo do Estudo e o Comentário. O título nas restantes línguas necessárias (ver acima) será publicado apenas na edição online da RPCG. Clube de Leitura Conteúdo: O objectivo da secção é proporcionar uma leitura comentada de artigos, livros ou outros textos procedentes de outras publicações científicas. O artigo ou publicação escolhida deve ser actual (editado nos últimos 3 meses) e relevante para a prática clínica da medicina geral e familiar. Dimensão: Não deverá ultrapassar as 1.300 palavras. Não haverá lugar a ilustrações. Estrutura: Os textos devem incluir um Título apelativo em estilo jornalístico, a(s) Citação(ões) do(s) artigo(s) que deram origem ao texto, o resumo do estudo (que manterá a estrutura do artigo original), o Comentário e as Referências Bibliográficas. No comentário, o autor deverá expor a sua opinião sobre a importân- Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 normas 330 internet referido até a um máximo de 3 ilustrações por texto. Estrutura: Deve incluir um Título e a Referência Bibliográfica ao sítio na internet. O corpo de texto deverá incluir informação relativa aos recursos disponíveis no sítio da internet, nomear a entidade responsável pelos conteúdos e deverá incluir uma descrição de como o autor utiliza o sítio na sua prática de médico de família. O título nas restantes línguas necessárias (ver acima) será publicado apenas na edição online da RPCG. ORGANIZAÇÃO FORMAL DOS ARTIGOS Formatação dos ficheiros electrónicos submetidos Os artigos devem ser dactilografados em qualquer procia do artigo e apresentar alguns dados da sua experiência ou de outros estudos que apoiem ou não as conclusões do artigo comentado. O título nas restantes línguas necessárias (ver acima) será publicado apenas na edição online da RPCG. Websaúde Conteúdo: Tem como objectivo a divulgação de sítios da Internet relevantes para a medicina geral e familiar. Existem recursos disponíveis para ajudar na avaliação crítica da informação de saúde disponibilizada na internet.21 Dimensão: O texto não deverá ultrapassar as 350 palavras. Haverá lugar a uma ilustração por cada sítio na Tipo de artigo Estrutura resumo Estrutura corpo de texto Dimensão Ilustrações Investigação Objectivos, tipo de estudo, Título,* Resumo,* Palavras-chave,* Introdução, 8.000 10 original local, população, métodos, Métodos, Resultados, Discussão, resultados e conclusões [Agradecimentos] e Referências Bibliográficas Relato de caso Introdução, Descrição do Título,* Resumo,* Palavras-chave,* Introdução, 6.000 8 caso e Comentário Descrição de caso, Comentário, [Agradecimentos] e Referências Bibliográficas Revisão Objectivos, Fontes de Título,* Resumo,* Palavras-chave,* Introdução, 8.000 10 dados, Métodos de revisão Métodos, Resultados, Conclusões, e Conclusões [Agradecimentos] e Referências Bibliográficas Prática Não existe estrutura Título,* Resumo,* Palavras-chave,* [corpo de texto], 5.000 4 obrigatória [Agradecimentos] e Referências Bibliográficas Formação Não existe estrutura Título,* Resumo,* Palavras-chave,* [corpo de texto], 5.000 6 obrigatória [Agradecimentos] e Referências Bibliográficas Opinião e Não existe estrutura Título,* Resumo,* Palavras-chave,* [corpo de texto], 4.000 4 debate obrigatória [Agradecimentos] e Referências Bibliográficas Artigo breve Não existe estrutura Título,* Resumo,* Palavras-chave,* [corpo de texto], 3.000 4 obrigatória [Agradecimentos] e Referências Bibliográficas Carta ao director Sem resumo [corpo de texto] 750 1 Editorial Sem resumo [corpo de texto] 1.200 2 Dossier Não existe estrutura Título,* Resumo,* Palavras-chave,* [corpo de texto], 6.000 8 obrigatória [Agradecimentos] e Referências Bibliográficas POEM Sem resumo Título,* Referência bibliográfica, Questão Clínica, 1.000 0 Resumo do Estudo, Comentário Clube de Leitura Sem resumo Título,* Citação [corpo do texto de acordo 1.300 0 com a estrutura do artigo original], Comentário, Referências Bibliográficas WebSaúde Sem resumo Título,* Referência Bibliográfica, 350 3 [corpo do texto], Comentário *Nas línguas necessárias (ver secção «Elementos comuns às diferentes tipologias de artigo»). Síntese Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 331 normas cessador de texto e gravados num dos seguintes formatos: Microsoft Word, RTF ou Open Office. As páginas devem ser numeradas. Primeira página Deverá incluir apenas: 1. O título do artigo, que deverá ser conciso. 2. O nome do autor ou autores (devem usar-se apenas dois ou três nomes por autor). 3. O grau, título ou títulos profissionais e/ou académicos do autor ou autores. 4. O serviço, departamento ou instituição onde trabalha(m). Segunda página Deverá incluir apenas: 1. O nome, telefone/fax, endereço de correio electrónico e endereço postal do autor responsável pela correspondência com a revista acerca do manuscrito. 2. O nome, endereço de correio electrónico e endereço postal do autor a quem deve ser dirigida a correspondência sobre o artigo após a sua publicação na revista. Terceira página Deverá incluir apenas: 1. Título do artigo nas línguas necessárias. 2. Resumo do artigo nas línguas necessárias. O resumo deve respeitar as normas indicadas para o tipo de artigo em questão e tornar possível a compreensão do artigo sem que haja necessidade de o ler. 3. De duas a seis palavras-chave nas línguas necessárias usando, sempre que existirem, termos da lista de descritores médicos MeSH,5dos descritores em ciências da saúde (DeCS) da BIREME6ou dos descritores da PORBASE (Índice de Assuntos).7 4. Indicação da tipologia do artigo (a que secção da revista se destina). Páginas seguintes As páginas seguintes incluirão o texto do artigo, devendo cada uma das secções em que este se subdivida começar no início de uma página. Primeira página a seguir ao texto do artigo Deverá incluir o capítulo Agradecimentos, quando este exista. Primeira página a seguir aos Agradecimentos Deverá conter o início do capítulo Referências Bibliográficas. Primeira página a seguir a Referências bibliográficas Deverá conter a informação relativa aos conflitos de interesses dos autores e ao financiamento do estudo (de acordo com a informação prestada nos anexos I e II). Páginas seguintes Deverão incluir as ilustrações. Estas devem ser enviadas cada uma em sua folha com indicação do respectivo número (algarismo árabe ou numeração romana) e legenda. Os quadros, com numeração romana, deverão sempre incluir um título curto. Poderão incluir em rodapé notas explicativas consideradas necessárias e assinaladas utilizando os símbolos indicados nas normas de Vancouver.2,3 Gráficos, diagramas, gravuras e fotografias (figuras) deverão ser apresentados com qualidade que permita a sua reprodução directa e numerados com algarismos árabes. Não devem ser utilizados gráficos tridimensionais. As figuras em formato digital devem ser enviadas como ficheiros separados e não dentro do documento de texto. São aceites os formatos JPEG, TIF e EPS, preferencialmente com uma resolução de 300 pontos por polegada (dpi) ou superior. As figuras em suporte de papel ou filme (diapositivos) deverão ter boa qualidade e ser devidamente identificadas (algarismos árabes) com etiqueta autocolante no verso ou na margem. Dá-se preferência a imagens em formato digital, desde que essa opção não comprometa a qualidade das mesmas. No caso de se tratar de fotografias de pessoas ou de fotografias já publicadas, proceder de acordo com as normas de Vancouver.2,3 Normas de estilo O uso de abreviaturas e símbolos, bem como as unidades de medida, devem estar de acordo com as normas internacionalmente aceites.2,3 1. Devem-se usar maiúsculas apenas nas seguintes situações: a) no título e nas principais secções do trabalho; b) no início do subtítulo (caso exista); c) na primeira palavra de todos os períodos; d) nas palavras principais de capítulos, subcapítulos, secções e subsecções; Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 normas 332 e) nas palavras dos títulos das figuras e quadros; f) em nomes de escalas e instrumentos de medida; g) em substantivos determinados por numeral ou letra e, h) em nomes de cadeiras ou disciplinas académicas. 2. Usar sempre o nome farmacológico. Pode, se justificado, incluir-se o nome comercial em parênteses, após a primeira referência ao fármaco no texto. 3. Escrever por extenso algarismos menores que 10. As excepções são: quando se fazem comparações com números iguais ou superiores a 10, se utilizam unidades de medida, para representar funções matemáticas, quantidades fraccionais, percentagens e razões. Nunca iniciar uma frase com um algarismo. 4. Usar sempre algarismos para designar tempo, data, idade, amostra e população, tamanho, resultados, dosagens, percentagens, graus de temperatura, medidas métricas e pontos duma escala. 5. Por regra, não usar abreviaturas fora de parênteses. A excepção são as abreviaturas utilizadas pelos sistemas de medidas (por exemplo, kg). 6. Os acrónimos só devem ser utilizados se fazem parte da linguagem corrente (por exemplo, OMS) ou para designar uma sigla ou uma expressão técnica que vai ser utilizada repetidamente (por exemplo, DPOC). Neste caso, o seu uso deve ser apresentado entre parênteses, depois da expressão original, na primeira vez que é utilizado no texto. 7. Devem-se evitar estrangeirismos, sempre que possível. 8. Não usar sublinhados. 9. Usar negrito apenas em títulos. 10.Usar itálico apenas nas seguintes situações: referências bibliográficas, palavras estrangeiras e nomes técnicos das classificações científicas. 11.Os símbolos estatísticos (por exemplo, t, r, M, DP, p) devem ser escritos em itálico, com excepção dos símbolos em grego. 12.A indicação da casa decimal deve fazer-se através de uma vírgula e não de um ponto final. 13.No texto, os números decimais devem ser apresentados apenas com até duas casas e com arredondamento, a não ser em casos excepcionais em que tal se justifique. 14.Os operadores aritméticos e lógicos, tais como +, –, =, <, e >, levam espaço antes e depois. Referências bibliográficas As Referências Bibliográficas devem ser assinaladas no texto com algarismos árabes em elevado, pela ordem de primeira citação e incluídas neste capítulo, utilizando exactamente a mesma ordem de citação no texto. Os nomes das revistas devem ser abreviados de acordo com o estilo usado no Index Medicus. A Revista Portuguesa de Clínica Geral é referenciada usando a abreviatura Rev Port Clin Geral. O numeral da referência deverá ser colocado após a pontuação (ponto, vírgula, etc.). Exemplos: (...) como é o caso das listas de distribuição.5 Estudos mais recentes, efectuados por Di-Franza e colaboradores,7mostram que as crianças se tornam dependentes da nicotina mais facilmente do que os adultos. Se após uma frase houver lugar à citação de mais do que uma referência estas deverão ser separadas por vírgulas excepto se forem sequenciais; nessa circunstância serão separadas por hífen. Exemplos: (...) sendo a prevalência maior nesse grupo etário;9,15,21 (...) comparativamente a esses estudos,6-9 (...) tabaco a menores de 18 anos e a de regulamentar a venda de tabaco através de máquinas automáticas.4, 7-9 As referências a documentação legal deverão ser concisas mas, ao mesmo tempo, completas, incluindo informação sobre o tipo de diploma e seu número e data, o local onde foi publicado e as páginas. Exemplo: Decreto-Lei n.° 114/92, de 4 de Junho. «Diário da República – Série A. p. 2711. SUBMISSÃO DE ARTIGOS À APRECIAÇÃO EDITORIAL Os documentos devem ser enviados por correio electrónico para: [email protected]. Se os ficheiros forem demasiado extensos para serem enviados por correio electrónico deverão ser enviados em suporte físico digital (CD-ROM ou outros) para: Director Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 333 normas da Revista Portuguesa de Clínica Geral, Av. da República, 97-1º 1050-190 Lisboa. Os documentos a enviar incluem: • O original do artigo incluindo ilustrações, gravado em suporte electrónico (CD-ROM) ou em ficheiro(s) anexo(s) à mensagem de correio electrónico nos formatos Microsoft Word, RTF ou Open Office (texto, tabelas e diagramas) e JPEG, TIF ou EPS (ilustrações). • O formulário constante do Anexo 1 preenchido por cada um dos autores. Para além da cópia em formato electrónico, o original deste documento deverá ser sempre enviado por correio postal. • O formulário constante do Anexo 2 preenchido pelo autor correspondente. • Uma declaração de autorização assinada por cada pessoa mencionada nos agradecimentos (Anexo 3). • Tratando-se de um estudo original, a declaração de conduta ética (Anexo 4) preenchida pelo autor correspondente. • Tratando-se de um relato de caso, declaração de consentimento informado assinada pelo doente que motivou o relato de caso (Anexo 5). • Havendo fotografia de doente(s), declaração de consentimento informado assinada pelo doente fotografado (Anexo 5). • Cópias de quaisquer autorizações para reproduzir material já publicado, para utilizar figuras ou relatar informação pessoal sensível de pessoas identificáveis. • Lista de verificação anexa, devidamente preenchida (Anexo 6). TRATAMENTO EDITORIAL Os textos recebidos são identificados por um número comunicado aos autores, que deve ser referido em toda a correspondência com a revista. Será considerada como data de recebimento do artigo o dia de recebimento da versão electrónica ou o dia de chegada por correio postal, caso seja anterior. Após análise da tipologia do artigo, os textos são submetidos a um processo de validação administrativa. Os artigos que não obedeçam à organização científica e à organização formal expostas nestas normas não serão apresentadas ao Conselho Editorial. O processo de devolução será automático. Os textos que estejam de acordo com as normas serão distribuídos a um editor responsável. Esse editor fará uma apreciação sumária e apresentará o artigo em reunião do Conselho Editorial. Os artigos que não estejam relacionados com a missão da revista (o desenvolvimento da especialidade de medicina geral e familiar ou a melhoria dos cuidados de saúde primários) serão recusados. Os artigos que estejam de acordo com as normas e que se enquadrem na missão da revista entrarão num processo de revisão por pares. Aos revisores, será pedida a apreciação crítica de artigos submetidos para publicação. Essa avaliação incluirá as seguintes áreas: actualidade, fiabilidade científica, importância clínica e interesse para publicação do texto. De forma a garantir a isenção e imparcialidade na avaliação, os artigos serão enviados aos revisores sem a identificação dos respectivos autores e cada artigo será apreciado por dois ou mais revisores. Caso exista divergência de apreciação entre revisores, os editores poderão convidar um terceiro revisor. A decisão final sobre a publicação será tomada pelos editores com base nos pareceres dos revisores. As diferentes apreciações dos revisores serão sintetizadas pelo editor responsável e comunicadas aos autores. Os autores não terão conhecimento da identidade ou afiliação dos revisores ou do editor responsável. A decisão de publicação pode ser no sentido da recusa, da publicação sem alterações ou da publicação após modificações. Neste último grupo, os artigos, após a realização das modificações propostas, serão reapreciados pelos revisores originais do artigo. Desta reapreciação resultará uma apreciação final por parte do editor responsável e a decisão de recusa ou de publicação sem alterações. Os autores de artigos aprovados para publicação serão informados da data provável de publicação. CEDÊNCIA DE DIREITOS DE AUTOR Os autores concedem à RPCG o direito exclusivo de publicar e distribuir em suporte físico, electrónico, por meio de radiodifusão ou em outros suportes que venham a existir o conteúdo do manuscrito. Concedem ainda à RPCG o direito a utilizar e explorar o manuscrito, nomeadamente para ceder, vender ou licenciar o seu conteúdo. Esta autorização é permanente e vigora a partir do momento em que o manuscrito é submetido, tem a duração máxima permitida pela legislação portuguesa ou internacional aplicável e é de âmbito mundial. Os autores declaram ainda que esta cedência Rev Port Clin Geral 2010;26:325-40 normas 334 é feita a título gratuito. Caso a RPCG comunique aos autores que decidiu não publicar o seu manuscrito, a cedência exclusiva de direitos cessa de imediato. Os autores autorizam a RPCG (ou uma entidade por esta designada) a actuar em seu nome quando esta considerar que existe violação dos direitos de autor. Os autores têm direito a: • Reproduzir um número razoável de cópias do seu trabalho em suporte físico ou digital para uso pessoal, profissional ou para ensino, mas não para uso comercial (incluindo venda do direito a aceder ao artigo). • Colocar no seu sítio da internet ou da sua instituição uma cópia exacta em formato electrónico do artigo publicado pela RPCG, desde que seja feita referência à sua publicação na RPCG e o seu conteúdo (incluindo símbolos que identifiquem a RPCG) não seja alterado. • Publicar em livro de que sejam autores ou editores o conteúdo total ou parcial do manuscrito, desde que seja feita referência à sua publicação na RPCG. • Receber, até cinco anos após a publicação, 10% do valor pago por uma entidade terceira à RPCG pela reprodução em separado do seu artigo, quando esse valor for superior a 1.500 euros. Os autores aceitam que, em caso de conflito, a resolução deste acordo será feita em Portugal e de acordo com a legislação portuguesa aplicável. 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O for mu lá rio deve ser envi a do por cor reio pos tal para: Director da Revista Portuguesa de Clínica Geral Av. da República, 97-1º 1050-190 Lisboa IDEN TI FI CA ÇÃO Nome do au tor: Tí tu lo do ma nus cri to: ■Sou o au tor res pon sá vel pela cor res pon dên cia com a RPCG acer ca do ma nus cri to. ■Au to ri zo o au tor__________________________________ ______________________________________ a efec tu ar em meu nome a cor res pon dên cia com a RPCG acer ca do ma nus cri to. AU TO RIA De cla ro que: ■Efec tu ei con tri bui ções subs tan ciais para a con cep ção e de li ne a men to, re co lha de da dos ou aná li se e in ter pre - ta ção dos da dos. ■Par ti ci pei na re dac ção ou re vi são crí ti ca do ar ti go no que res pei ta a con te ú do in te lec tu al men te im por tan te. ■Revi a ver são fi nal do ma nus cri to e apro vo a sua pu bli ca ção. Por fa vor re di ja uma des cri ção su cin ta do seu con tri bu to para o pre sen te tra ba lho: CON FLI TO DE IN TE RES SES Ve ri fi que se al gu ma das con di ções abai xo lhe é apli cá vel: ■Nos úl ti mos 5 anos re ce bi al gum in cen ti vo fi nan cei ro de uma or ga ni za ção que pode de al gu ma for ma ga nhar ou per der fi nan cei ra men te com os re sul ta dos ou con - clu sões do ma nus cri to. ■Nos úl ti mos 5 anos fui em pre ga do de uma or ga ni za ção que pode de al gu ma for ma ga nhar ou per der fi nan cei ra - men te com os re sul ta dos ou con clu sões do ma nus cri to. ■De te nho al gu ma for ma de par ti ci pa ção fi nan cei ra numa or ga ni za ção que pode de al gu ma for ma ga nhar ou per - der fi nan cei ra men te com os re sul ta dos ou con clu sões do ma nus cri to. ■Exis tem ou tros in te res ses fi nan cei ros a de cla rar. ■A mi nha ins ti tu i ção aca dé mi ca ou em pre ga dor tem al - gum in te res se ou con fli to fi nan cei ro re la cio na do com os re sul ta dos ou con clu sões do ma nus cri to. Caso te nha as si na la do al gum dos itens an te rio res ou en - ten da que exis te ou tro po ten ci al con fli to de in te res ses, por fa vor re di ja uma de cla ra ção de con fli to de in te res ses a ser pu bli ca da jun ta men te com o ar ti go: Se en ten der que não exis te um po ten ci al con fli to de in te - res ses re la ti va men te ao pre sen te ma nus cri to, as si na le: ■De cla ro não pos su ir qual quer tipo de con fli to de in te res ses. CE DÊN CIA DE DI REI TOS Os au to res con ce dem à RPCG o di rei to ex clu si vo de pu bli - car e dis tri bu ir em su por te fí si co, elec tró ni co, por meio de ra di o di fu são ou em ou tros su por tes que ve nham a exis tir o con te ú do do ma nus cri to iden ti fi ca do nes ta de cla ra ção. Con ce dem ain da à RPCG o di rei to a uti li zar e ex plo rar o pre sen te ma nus cri to, no mea da men te para ce der, ven der ou li cen ciar o seu con te ú do. Esta au to ri za ção é per ma nen te e ANEXO I FORMULÁRIO PARA OS AUTORES