Eficácia clínica da antibioterapia na prostatite crónica por microrganismos resistentes aos antibióticos de primeira linha

2017/2018 Ana Catarina Moreira dos Santos Andrade Eficácia clínica da antibioterapia na prostatite crónica por microrganismos resistentes aos antibióticos de primeira linha março, 2018 Mestrado Integrado em Medicina Área: Urologia Tipologia: Dissertação Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professor Doutor Paulo Dinis dos Santos de Oliveira Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Acta Urológica Portuguesa Ana Catarina Moreira dos Santos Andrade Eficácia clínica da antibioterapia na prostatite crónica por microrganismos resistentes aos antibióticos de primeira linha março, 2018 1 Eficácia clínica da antibioterapia na prostatite crónica por microrganismos resistentes aos antibióticos de primeira linha Clinical efficacy of antibiotherapy in chronic prostatitis by microorganisms resistant to first-line antibiotics Autores: Ana Catarina Andrade1 Luís Pacheco Figueiredo2,3 Paulo Dinis1,2 1 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal 2 Serviço de Urologia, Hospital de São João, Porto, Portugal 3 Escola de Medicina da Universidade do Minho, Braga, Portugal Autor correspondente: Ana Catarina Moreira dos Santos Andrade Rua do Trago, nº134 4560-112 Fonte Arcada Penafiel e-mail: [email protected] 2 Resumo: Introdução: A prostatite crónica bacteriana corresponde a 5-10% dos casos de prostatite crónica, sendo responsável por um declínio significativo na qualidade de vida destes doentes. A abordagem terapêutica atual da prostatite crónica bacteriana baseia-se em antibioterapia de longa duração com fluoroquinolonas. Contudo, muitos destes casos recidivam com resistência e requerem antibioterapia, por vezes por via parentérica, em regime de internamento. Este trabalho apresenta uma revisão da literatura relativa à eficácia de alguns antibióticos, por via oral, no tratamento da prostatite crónica bacteriana por microrganismos resistentes aos antibióticos de primeira linha. Materiais e métodos: Revisão sistemática, seguindo a metodologia PICO, através da PubMed, utilizando como palavras-chave: “prostatitis”, “nitrofurantoin”, “macrolides”, “fosfomycin”, “amoxicillin”, “cephalosporins”, “tetracycline” e “doxycycline”. Resultados: Foram incluídos 15 estudos que avaliaram a eficácia clínica (cura clínica) e/ou microbiológica (erradicação bacteriana) em homens com prostatite crónica bacteriana por diversos agentes etiológicos tratados com fosfomicina, amoxicilina, macrólidos ou tetraciclinas. Discussão: Em duas séries de casos publicadas, a fosfomicina e a combinação amoxicilina-ácido clavulânico apresentaram eficácia parcial na prostatite crónica bacteriana por Enterobacteriáceas multirresistentes. A combinação fluoroquinolona-macrólido revelou-se também muito eficaz na prostatite por agentes etiológicos tradicionais. A maioria da investigação sobre o papel dos macrólidos e tetraciclinas na prostatite crónica bacteriana está direcionada para agentes atípicos intracelulares, sendo de primeira escolha nesta etiologia. 3 Conclusão: Dada a necessidade de novas alternativas para o tratamento da prostatite crónica bacteriana resistente, são precisos mais estudos nesta área. Palavras-chave: prostatite crónica, antibioterapia, resistência bacteriana Abstract: Introduction: Chronic bacterial prostatitis accounts for 5-10% of all prostatitis cases, inducing a significant decline in the quality of life of patients. The current therapeutic approach of chronic bacterial prostatitis is based on long-term antibacterial therapy with fluoroquinolones. However, many cases relapse with gained antibiotic resistance, requiring another treatment cycle, sometimes intravenous in inpatient care setting. This paper presents a review of the literature on the efficacy of oral antibiotics in the treatment of chronic bacterial prostatitis by microorganisms resistant to first-line antibiotics. Materials and methods: Systematic review according to PICO methodology of the literature published in PubMed, using the keywords: "prostatitis", "nitrofurantoin", "macrolides", "fosfomycin", "amoxicillin", "cephalosporins", "tetracycline" and "doxycycline". Results: 15 studies were included, which analyzed the clinical (clinical cure) and/or microbiological efficacy (bacterial eradication) in men with chronic bacterial prostatitis caused by various etiological agents treated with fosfomycin, amoxicillin, macrolides or tetracyclines. Discussion: In two case series, fosfomycin and amoxicillin-clavulanic acid combination showed efficacy in chronic bacterial prostatitis by multidrugresistant 4 Enterobacteriaceae, hence they may be a therapeutic alternative. A fluoroquinolone-macrolide combination was also effective in chronic bacterial prostatitis caused by habitual bacterial agents. Good quality studies exist on the role of macrolides and tetracyclines in chronic bacterial prostatitis caused by intracellular atypical agents, where they present as first choice. Conclusion: The need for new alternatives in the treatment of resistant chronic bacterial prostatitis and the paucity of available information, warrant further research in this area. Keywords: chronic prostatitis, antibiotic treatment, antibiotic resistance Considerações éticas: Conflitos de Interesse: Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse na realização do presente trabalho. 5 INTRODUÇÃO As patologias inflamatórias prostáticas são uma das situações clínicas com maior impacto na atualidade, assistindo-se a um aumento do número de casos nos homens entre os 20 e 40 anos, com consequentes impacto na qualidade de vida dos doentes e implicações financeiras para o sistema de saúde.1 A prevalência de sintomas sugestivos de prostatite foi comparada em cinco estudos, que incluíram 10 617 participantes. Destes, 873 participantes tinham critérios de prostatite, o que corresponde a uma prevalência de 8,2%.2 O termo prostatite inclui doenças infeciosas (prostatite bacteriana aguda e crónica), a síndrome de dor pélvica crónica e, ainda, inflamação assintomática da próstata. De acordo com o sistema de classificação de prostatite do National Institutes of Health (NIH), internacionalmente aceite, a prostatite crónica bacteriana (categoria II) é uma infeção bacteriana persistente da próstata, causando infeção recorrente pelo mesmo agente etiológico. Durante os períodos assintomáticos entre infeções, o microrganismo permanece identificável nas secreções prostáticas.3 Apesar da prevalência elevada de prostatite, a prostatite crónica bacteriana representa apenas 5 a 10% de todos os casos.4 As bactérias Gram negativas entéricas aeróbias pertencentes à família Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella e Proteus mirabilis) são reconhecidas como os principais agentes etiológicos da prostatite crónica bacteriana. Adicionalmente, também a espécie Pseudomonas aeruginosa e o género Enteroccus estão reconhecidamente associados. Ao longo dos anos, outros microrganismos, nomeadamente os géneros Staphylococcus, 12 única de 4 g de fosfomicina. É possível que concentrações ainda maiores sejam atingidas no tecido prostático infetado devido ao aumento da vasculatura e da permeabilidade vascular no contexto da inflamação.16 Portanto, estes dois estudos sugerem que a fosfomicina atinge concentrações intraprostáticas suficientes para atuar nos agentes patogénicos clinicamente relevantes, quer seja administrada por via intravenosa, quer por via oral. Um estudo retrospetivo17 avaliou a eficácia da fosfomicina como antibiótico alternativo nos doentes com prostatite crónica bacteriana, em que a antibioterapia prolongada de primeira linha falhou. Os 15 doentes incluídos neste estudo foram tratados com uma dose de 3 g de fosfomicina a cada 48 a 72 horas durante 6 semanas, sendo que 7/15 doentes (47%) obtiveram cura clínica. A erradicação microbiológica, ao fim de 6 meses, foi conseguida em 8/15 doentes (53%), tendo os 7 restantes mostrado recidiva clínica (6 participantes) ou infeção persistente (1 participante). Apenas um doente com falência microbiológica desenvolveu resistência à fosfomicina. Os autores confirmaram a dificuldade bem reconhecida em tratar os casos refratários à antibioterapia de primeira linha. Como explicações para a falência terapêutica da fosfomicina em metade dos participantes, apontaram a possibilidade de algumas bactérias exigirem uma concentração inibitória mínima (CIM) superior às concentrações intraprostáticas atingidas pela fosfomicina oral (4 µg/g). Outro fator que devia ser considerado é a atividade antibacteriana da fosfomicina, que é maior em ambiente ácido, pelo que o pH prostático alto na inflamação prostática pode diminuir a atividade do fármaco. Por fim, em 4 dos 7 doentes com falência microbiológica, foram detetadas calcificações prostáticas, as quais propiciam o desenvolvimento de biofilmes onde a erradicação bacteriana é difícil. Interessantemente, verificou-se 13 que, dos casos de prostatite crónica bacteriana causada por MDRE (5 doentes), 80% atingiram a cura clínica e erradicação microbiológica sustentadas. Adicionalmente, Grayson et al reportaram o tratamento bem-sucedido de dois casos de prostatite por MDRE com fosfomicina oral, 3 g/dia, durante 12 a 16 semanas.18 Considerando estes resultados, a fosfomicina, por via oral, pode ser considerada como tratamento alternativo da prostatite crónica bacteriana nos doentes com infeção por bactérias MDRE, outras resistências ou efeitos laterais com fármacos de primeira linha. São necessários estudos adicionais para se estabelecer a dose ótima e a duração do tratamento para estes casos. Amoxicilina As aminopenicilinas, ampicilina e amoxicilina, são ativas contra Escherichia coli e Proteus mirabilis, mas virtualmente inativas contra outras Enterobacteriáceas e totalmente inativas contra o género Pseudomonas. A combinação com um inibidor das beta-lactamases potencia a sua atividade contra os agentes Gram negativos, pelo que a combinação amoxicilina e ácido clavulânico pode ser eficaz contra alguns microrganismos produtores de ESBL emergentes, que têm contribuído para as resistências.19 Considerando a aplicabilidade da amoxicilina-ácido clavulânico como alternativa terapêutica na prostatite crónica bacteriana resistente, realizaram-se estudos para avaliar as concentrações prostáticas que este antibiótico atinge. Contudo, os resultados obtidos foram divergentes: Juricic et al reportaram concentrações de 26,4 µg/mL e 0,6 µg/mL, respetivamente 15 e 20 minutos após 14 a administração oral de uma dose única, em 10 pacientes submetidos a cirurgia prostática; Por outro lado, Scaglione et al detetaram, em 31 doentes, concentrações muito inferiores, nomeadamente 0,77 µg/mL e 0,15 µg/mL, respetivamente, o que tornaria a combinação amoxicilina-ácido clavulânico uma opção menos promissora na prostatite crónica bacteriana. 20 Um estudo realizado por Beytur et al, avaliou a resposta terapêutica à amoxicilina-ácido clavulânico em 46 pacientes com infeções do trato urinário causadas por microrganismos ESBL positivos, dos quais 10 tinham prostatite. Após o tratamento, 8 dos doentes com prostatite apresentaram resolução completa dos sintomas (cura clínica) e ausência de crescimento bacteriano nos exames culturais de urina. Assim, os resultados nesta pequena amostragem favorecem o uso de amoxicilina-ácido clavulânico, como opção terapêutica na prostatite a microrganismos produtores de ESBL.21 Macrólidos Vários estudos que avaliaram a farmacocinética dos macrólidos na próstata demonstraram que esta classe de antibióticos penetra bem no tecido e fluido prostáticos. Por exemplo, Foulds et al detetaram concentrações médias de 2,54 µg/mL de azitromicina no tecido prostático de homens submetidos a prostatectomia transuretral, 14 horas após a administração oral de 500 mg. Estas concentrações foram mais de 20 vezes superiores às concentrações plasmáticas de azitromicina.22 Também num estudo realizado por Giannopoulos et al, os níveis prostáticos de claritromicina atingiram um pico médio de 3,22 µg/g e 3,08 µg/g de tecido, respetivamente, no centro e na periferia do adenoma prostático, 5 e 7 horas após a administração de 750 mg de claritromicina.23 15 Para além de uma excelente capacidade de penetração na próstata, os macrólidos apresentam outras propriedades distintivas, nomeadamente acumulação intracelular elevada nos fagócitos, inibição da formação de biofilmes e atividade imunomoduladora. Deste modo, esta combinação única de fatores sugere que possam ser particularmente efetivos e vantajosos no tratamento de infeções crónicas da glândula prostática. De facto, nos últimos anos surgiram vários estudos clínicos randomizados que investigaram o papel dos macrólidos na prostatite crónica bacteriana causada, sobretudo, pela Chlamydia trachomatis, bactéria intracelular sobre a qual os macrólidos mostram grande atividade. Skerk et al avaliaram a eficácia da azitromicina no tratamento da prostatite causada pela Chlamydia trachomatis. Neste estudo, 46 doentes com prostatite por Chlamydia trachomatis foram tratados com 4,5 g de azitromicina, durante 3 semanas (terapêutica “pulse-dosing” – 500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, em cada semana). Em 40/46 doentes (86,99%) houve erradicação bacteriana e 30 doentes (65,21%) reportaram ausência de sintomas, 4 a 6 semanas após o final do tratamento.24 Mais tarde, Skerk et al mostraram também que estas eficácias clínica e bacteriológica se mantinham 6 meses após o tratamento com azitromicina.25 Assim, os autores concluíram que a azitromicina tem uma excelente eficácia no tratamento da prostatite crónica causada pela Chlamydia trachomatis.24, 25 Um estudo comparativo randomizado, realizado por Skerk et al, avaliou a eficácia e tolerabilidade da azitromicina no tratamento da prostatite crónica causada pela Chlamydia trachomatis, comparada com a ciprofloxacina. Os autores trataram 89 doentes divididos em dois grupos: um grupo recebeu uma 16 dose total de 4,5 g de azitromicina, durante 3 semanas (500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, em cada semana) e ao outro grupo foi administrado 500 mg de ciprofloxacina, 2x/dia, durante 20 dias. Após 4 a 6 semanas, a avaliação bacteriológica detetou taxas de erradicação significativamente maiores no grupo tratado com azitromicina (azitromicina - 80% versus ciprofloxacina - 38,64%, p=0,0002). Na avaliação clínica, também foram atingidas taxas de cura clínica significativamente maiores nos doentes tratados com azitromicina (azitromicina - 68,9% versus ciprofloxacina - 34,1%, p=0,0021).26 Posteriormente, Skerk et al, na tentativa de otimizar a dose de azitromicina a usar, compararam a eficácia de doses totais de 4,5 g ou 6,0 g no tratamento de doentes com prostatite crónica causada pela Chlamydia trachomatis, tendo concluído não existirem diferenças estatisticamente significativas entre estas duas dosagens terapêuticas quer nas taxas de erradicação bacteriana (dose 4,5 g - 80,43% versus dose 6,0 g - 81,40%, p=1), quer nas taxas de cura clínica (dose 4,5 g - 69,57% versus dose 6,0 g - 72,09%, p=0,97).27 Os resultados destes estudos comparativos randomizados sugerem que a azitromicina deve ser o antibiótico de escolha na prostatite crónica bacteriana causada pela Chlamydia trachomatis, devendo ser administrada uma dose total de 4,5 g, em “pulsos” semanais de 500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, ao longo de 3 semanas. Este é um regime fácil de cumprir que pode ter uma boa adesão terapêutica.12 Adicionalmente, Skerk et al comparam a eficácia da azitromicina com outro macrólido, a claritromicina, tendo obtido resultados semelhantes entre os dois fármacos para as taxas de erradicação (azitromicina - 80,43% versus 17 80,00% - claritromicina, p=0,83) e cura clínica (azitromicina - 69,57% versus 71,11% - claritromicina, p=0,946).28 Um estudo observacional retrospetivo mostrou que a combinação azitromicina e levofloxacina obteve taxas de erradicação da Chlamydia trachomatis mais elevadas (94%) do que as obtidas com azitromicina, em monoterapia. Embora de menor robustez estatística, estes dados favorecem um eventual uso combinado.29 Para além da azitromicina ser eficaz na prostatite crónica bacteriana pela Chlamydia trachomatis, foi reportado por Jiang et al o tratamento bem sucedido com azitromicina de um doente com prostatite recidivante causada pela Escherichia coli multirresistente à antibioterapia prévia com ceftriaxona, amoxicilina-ácido clavulânico e gentamicina.30 Magri et al, considerando as evidências de que a falência terapêutica às fluoroquinolonas se deve à formação de biofilmes pelos agentes infeciosos, propuseram um esquema alternativo baseado na coadministração de um agente de primeira linha (ciprofloxacina) com um agente antibacteriano adjuvante capaz de inibir a formação dos biofilmes (azitromicina). Com efeito, o esquema terapêutico baseado na administração de ciprofloxacina (500 mg, 1x/dia) combinada com azitromicina (500 mg, 1x/dia, 3 dias por semana), durante 6 semanas, utilizado num estudo observacional destes autores, teve bons resultados clínicos e bacteriológicos no tratamento de casos de prostatite crónica bacteriana por diversos agentes etiológicos, com 88 dos 137 doentes (64,2%) a atingir erradicação microbiológica completa no final do tratamento. Posteriormente, 36 doentes que apresentavam persistência e/ou reinfeção bacteriana receberam um segundo ciclo de antibioterapia que resultou em 18 erradicação microbiológica completa em 27 doentes (75%).31 Em 2011, estes mesmos autores mostraram que, nesta combinação, a dose diária da fluoroquinolona é mais determinante do que a duração do tratamento, uma vez que o esquema com ciprofloxacina 750 mg, 1x/dia, durante 4 semanas, conseguiu maiores taxas de erradicação bacteriana em relação ao esquema com ciprofloxacina 500 mg, 1x/dia, durante 6 semanas, já utilizado previamente (77,32% versus 62,35%).32 Bons resultados clínicos e laboratoriais foram também observados no tratamento da prostatite crónica causada pelo Ureaplasma urealyticum, em estudo comparativo randomizado, descrito abaixo.33 Tetraciclinas Relativamente a esta classe de antibióticos, os resultados referentes ao tratamento da prostatite crónica bacteriana são diferentes entre grupos de tetraciclinas. Com efeito, para a tetraciclina, um dos antibióticos mais antigos desta classe, pertencente ao grupo 1, os estudos sobre resistências nos agentes etiológicos envolvidos têm mostrado taxas de suscetibilidades muito baixas a este fármaco, sobretudo para espécies de Enterococcus.4, 34 A doxiciclina, pertencente ao grupo 2, exibe boa atividade contra bactérias Gram positivas e atividade variável contra bactérias Gram negativas. Não tem atividade sobre Pseudomonas aeruginosa e espécies de Proteus.19 Na década de 70, em três estudos que mediram os níveis de doxiciclina no tecido prostático humano, após administração oral, as concentrações médias variaram entre 1,56 µg/g e 2,75 µg/g, valores bastante superiores ao nível terapêutico necessário (0,6 µg/g).35 Por isso, em 1982, Ristuccia et al propunham que a doxiciclina deveria ser o fármaco de eleição no tratamento da prostatite crónica, devido à 19 superioridade farmacocinética, microbiológica e clínica face aos outros antibióticos disponíveis na altura.36 Entretanto, com a emergência das fluoroquinolonas, o papel da doxiciclina ficou mais indefinido. Atualmente, tendo em conta a sua eficácia, a doxiciclina poderia ser uma alternativa terapêutica nos casos de prostatite crónica resistentes. Infelizmente, tem-se investigado pouco o papel da doxiciclina sobre os respetivos agentes etiológicos. Em 2015, foi publicado o caso clínico de um homem diagnosticado com prostatite crónica causada pela Escherichia coli produtora de ESBL, tratado com sucesso com uma combinação de fosfomicina (3 g, de 72 em 72 horas) e doxiciclina (100 mg, de 12 em 12 horas). Após 2 semanas de tratamento, os sintomas resolveram e as culturas negativaram. Os autores consideraram que esta combinação pode ter potenciado a atividade antimicrobiana dos fármacos, bem como aumentado a penetração na próstata e calcificações ou biofilmes prostáticos infetados.37 Estes dados reforçam a necessidade de estudos controlados randomizados sobre a eficácia da doxiciclina e fosfomicina no tratamento da prostatite crónica bacteriana causada pelos agentes tradicionais. De facto, nos anos mais recentes, a maioria dos estudos focou-se na avaliação da eficácia terapêutica da doxiciclina no tratamento da prostatite crónica bacteriana causada pelos agentes atípicos, uma vez que, tal como a azitromicina, é um dos fármacos mais prescritos para o tratamento de infeções pela Chlamydia trachomatis. Por exemplo, Skerk et al compararam a eficácia da doxiciclina e azitromicina no tratamento da prostatite crónica causada pela Chlamydia trachomatis. Neste estudo comparativo randomizado, 125 doentes foram divididos em dois grupos tendo um grupo recebido uma dose total 4,0 g 20 de azitromicina (1000 mg, 1x/semana, durante 4 semanas) e o outro grupo doxiciclina (100 mg, 2x/dia, durante 28 dias). Aquando da avaliação, 4 a 6 semanas após, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois antibióticos quer nas taxas de erradicação bacteriana (azitromicina - 79,3% versus doxiciclina - 76,7%, p=0,82), quer nas taxas de cura clínica bacteriana (azitromicina - 68,3% versus doxiciclina - 69,8%, p=0,94).38 Posteriormente, num estudo de Cai et al, que envolveu 221 participantes, a doxiciclina (100 mg, 2x/dia, durante 21 dias) foi comparada com uma fluoroquinolona, a prulifloxacina (600 mg, 1x/dia, durante 14 dias) em doentes com prostatite crónica pela Chlamydia trachomatis. A eficácia microbiológica, avaliada pela diminuição da imunoglobulina A, na mucosa, e da interleucina 8, no plasma seminal, foi superior nos casos tratados com prulifloxacina (p<0,001). Na eficácia clínica, a doxiciclina teve resultados semelhantes aos da prulifloxacina (doxiciclina - 79,9% versus prulifloxacina - 82,5%, p=0,008).39 Apesar destes resultados, a avaliação da atividade in vitro de alguns antibióticos contra a Chlamydia trachomatis, presente em culturas uretrais e prostáticas de homens com prostatite crónica, notou uma menor atividade da doxiciclina, quando comparada com quatro fluoroquinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina, lomefloxacina e pefloxacina) e com a azitromicina. De acordo com a explicação dada pelos autores, a prescrição clínica frequente de doxiciclina, ao longo dos anos, pode ter levado ao surgimento de resistências elevadas a este antibiótico em algumas regiões.40 Num estudo randomizado, já referido atrás, que comparou a azitromicina com a doxiciclina, obtiveram-se também bons resultados no tratamento da prostatite crónica causada pelo Ureaplasma urealyticum. Não houve diferenças 21 estatisticamente significativas entre os dois antibióticos nos resultados clínicos (azitromicina - 68,75% versus doxiciclina - 67,74%, p=1) e nos resultados microbiológicos (azitromicina - 78,13% versus doxiciclina - 74,20%, p=0,77).33 Nitrofurantoína Cai et al notaram atividade in vitro marcada da nitrofurantoína contra o Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli e Moraxella morgani.4 Outro estudo mostrou que, tal como a fosfomicina, a nitrofurantoína apresenta grande atividade contra outros agentes etiológicos também comuns na prostatite crónica bacteriana (sensibilidade 95,2%).15 Assim, sendo uma molécula lipossolúvel e um ácido fraco, propriedades que, teoricamente, favorecem a difusão para o fluido prostático, a nitrofurantoína poderia ser uma opção terapêutica para a prostatite crónica bacteriana.20 Contudo, num estudo realizado por Madsen et al, em 1968, não foram detetadas concentrações apreciáveis de nitrofurantoína no fluído prostático de humanos e cães sem patologia prostática, após a administração de doses terapêuticas, pelo que se concluiu que a nitrofurantoína provavelmente não terá efeitos terapêuticos benéfico na prostatite. 41 Não foram, contudo, identificados estudos com uso de nitrofurantoína na prostatite crónica. São necessários estudos adicionais sobre a penetração prostática da nitrofurantoína num contexto infamatório, uma vez que as concentrações deste fármaco no tecido e fluído prostáticos infetados podem ser diferentes. 28 Tabela 2: Resumo das principais características dos 15 estudos selecionados para a elaboração desta revisão sistemática. Estudo (ano) Tipo de estudo População Etiologia da PCB* Intervenção Comparação Cura clínica Erradicação bacteriana Skerk et al (2004)27 Estudo comparativo randomizado prospetivo 89 doentes com PCB Chlamydia trachomatis Azitromicina (4,5 g, durante 3 semanas » terapêutica pulse-dosing – 500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, em cada semana) n=46 Azitromicina (6,0 g, durante 4 semanas » terapêutica pulse-dosing – 500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, em cada semana) n=43 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina 4,5 g – 32/46 doentes (69,57%) versus Azitromicina 6,0 g - 31/43 doentes (72,09%) p=0,97 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina 4,5 g – 37/46 doentes (80,43%) versus Azitromicina 6,0 g - 35/43 doentes (81,40%) p=1 Skerk et al (2002)28 Estudo comparativo randomizado prospetivo 91 doentes com PCB Chlamydia trachomatis Azitromicina (4,5 g, durante 3 semanas » terapêutica pulse-dosing – 500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, em cada semana) n=46 Claritromicina (500 mg, 2x/dia, durante 15 dias) n=45 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina – 32/46 doentes (69,57%) versus Claritromicina – 32/45 doentes (71,11%) p=0,946 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina – 37/46 doentes (80,43%) versus Claritromicina – 36/45 doentes (80,00%) p=0,83 29 Skerk et al (2003)26 Estudo comparativo randomizado prospetivo 89 doentes com PCB Chlamydia trachomatis Azitromicina (4,5 g, durante 3 semanas » terapêutica pulse-dosing – 500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, em cada semana) n=45 Ciprofloxacina (500 mg, 2x/dia, durante 20 dias) n=44 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina – 31/45 doentes (68,9%) versus Ciprofloxacina – 15/44 doentes (34,1%) p=0,0021 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina – 36/45 doentes (80%) versus Ciprofloxacina – 17/44 doentes (38,64%) p=0,0002 Skerk et al (2004)38 Estudo comparativo randomizado prospetivo 125 doentes com PCB Chlamydia trachomatis Azitromicina (4,0 g » 1000 mg, 1x/semana, durante 4 semanas) n=82 Doxiciclina (100 mg, 2x/dia, durante 28 dias) n=43 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina – 56/82 doentes (68,30%) versus Doxiciclina - 30/43 doentes (69,80%) p=0,94 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina – 65/82 doentes (79,30%) versus Doxiciclina - 33/43 doentes (76,70%) p=0,82 Skerk et al (2001)24 Série de casos Prospetivo 46 doentes com PCB Chlamydia trachomatis Azitromicina (4,5 g, durante 3 semanas » terapêutica pulse-dosing – 500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, em cada semana) - Após 4 a 6 semanas: 30/46 doentes (65,21%) Após 4 a 6 semanas: 40/46 doentes (86,99%) 30 Skerk et al (2005)25 Série de casos Prospetivo 30 doentes com PCB Chlamydia trachomatis Azitromicina (4,0 g » 1000 mg, 1x/semana, durante 4 semanas) - Após 4 a 6 semanas: 22/30 doentes (73,33%) versus Após 6 meses: 20/30 doentes (66,67%) p=0,6140 Após 4 a 6 semanas: 23/30 doentes (76,67%) versus Após 6 meses: 21/30 doentes (70,00%) p=0,5414 Magri et al (2010)29 Série de casos Retrospetivo 18 doentes com PCB Chlamydia trachomatis Levofloxacina (500 mg, 1x/dia) + Azitromicina (500 mg, 1x/dia, 3 dias por semana) durante 4 semanas - Após o final do tratamento: ↓ 53% NIH-CPSI† p=0,0006 Após o final do tratamento: 17/18 doentes (94%) Skerk et al (2006)33 Estudo comparativo randomizado prospetivo 63 doentes com PCB Ureaplasma urelyticum Azitromicina (4,5 g, durante 3 semanas » terapêutica pulse-dosing – 500 mg, 1x/dia, durante 3 dias consecutivos, em cada semana) n=32 Doxiciclina (100 mg, 2x/dia, durante 21 dias) n=31 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina – 22/32 doentes (68,75%) versus Doxiciclina - 21/31 doentes (67,74%) p=1 Após 4 a 6 semanas: Azitromicina – 25/32 doentes (78,13%) versus Doxiciclina - 23/31 doentes (74,20%) p=0,77 31 Magri et al (2007)31 Série de casos Prospetivo 137 doentes com PCB Diversos agentes etiológicos Grupo 1 (inicial): Ciprofloxacina (500 mg, 1x/dia) + Azitromicina (500 mg, 1x/dia, 3 dias por semana) durante 6 semanas. Grupo 2 (refratário) n=36 » repete ciclo - Grupo 1: Após o final do 1ºciclo: ↓ NIH-CPSI p<0,0001 Grupo 2: Após o final do 2ºciclo: ↓ NIH-CPSI p<0,0001 Grupo 1: Após final de 1ºciclo: 88/137 doentes (64,2%) Grupo 2: Após final do 2ºciclo: 27/36 doentes (75%) Magri et al (2011)32 Estudo coorte retrospetivo 267 doentes com PCB Diversos agentes etiológicos Ciprofloxacina (750 mg, 1x/dia) + Azitromicina (500 mg, 1x/dia, 3 dias por semana) durante 4 semanas. n=97 Ciprofloxacina (500 mg, 1x/dia) + Azitromicina (500 mg, 1x/dia, 3 dias por semana) durante 6 semanas. n=170 Após 1 mês: ↓ NIH-CPSI p<0,0001 Após 1 mês: Cipro 750 mg - 75/97 doentes (77,32%) versus Cipro 500 mg - 106/170 doentes (62,35%) p=1 Jiang et al (2011)30 Case report Doente com prostatite e bacteriemia resistentes a antibioterapia intravenosa Escherichia coli multirresistente Azitromicina (500 mg 1x/dia durante 3 semanas) - Assintomático PCR normal Sem recidivas - 32 *PCB: prostatite crónica bacteriana. †NIH-CPSI: National Institutes of Health - Chronic Prostatitis Symptom Index. ‡IgA: Imunoglobulina A. §IL-8: Interleucina 8. ‖ESBL: Extended-spectrum beta-lactamases. ¶ MDRE: multidrugresistant Enterobacteriaceas. **ITU: Infeção do trato urinário. Cai et al (2010)39 Estudo comparativo randomizado prospetivo 211 doentes com PCB Chlamydia trachomatis Doxiciclina (100 mg, 2x/dia, durante 21 dias) n=102 Prulifloxacina (600 mg, 1x/dia, durante 14 dias) n=109 Doxiciclina - 79,9% versus Prulifloxacina - 82,5% p=0,08 Prulifloxacina teve ↓ IgA‡ mucosa e IL8§ superior p < 0.001 Cunha et al (2015)37 Case report - Escherichia coli produtora de ESBL‖ Fosfomicina (3 g, de 72/72 horas) + Doxiciclina (100 mg, de 12/12 horas) - Resolução dos sintomas e da piúria Uroculturas negativas ao fim de 2 semanas Los-Arcos et al (2015)17 Série de casos Retrospetivo 15 doentes com PCB resistente Escherichia coli Klebsiella oxytoca Fosfomicina (3 g a cada 48 a 72 h, durante 6 semanas) - Após seguimento mediano de 20 meses: 7/15 doentes (47%); Após 6 meses: 8/15 doentes (53%) 4/5 doentes com isolados MDRE¶ Beytur et al (2015)21 Série de casos Retrospetivo 10 doentes com PCB (Subgrupo de 46 indivíduos com ITU**) Escherichia.coli, Klesebiella pnemoniae produtoras de ESBL Amoxicilina-ácido clavulânico - 8/10 doentes (80%) 8/10 doentes (80%) ANEXOS Instruções aos Autores ACTA UROLÓGICA PORTUGUESA (AUP) Idioma O título, resumo e palavras-chave, se aplicável, devem ser apresentados em inglês e português. Os manuscritos submetidos à Acta devem ser claramente escritos em português (de Portugal) e / ou inglês de nível razoável. As submissões que não estão em conformidade com estas instruções podem ser devolvidas para reformulação e reenvio. Copyright Todos os artigos nesta revista são de Acesso Aberto e atendem aos requisitos das agências de nanciamento ou instituições académicas. Relativamente à utilização por terceiros a AUP rege-se pelos termos da licença Creative Commons ‘Atribuição – Uso Não-Comercial – Proibição de Realização de Obras Derivadas (by-nc-nd)’. É da responsabilidade do autor obter permissão para reproduzir ilustrações, tabelas, etc. de outras publicações. Após a aceitação de um artigo, os autores serão convidados a preencher um "Publishing Agreement". Será enviado um e-mail ao autor correspondente, conrmando a recepção do manuscrito juntamente com um formulário de Publishing Agreement ou um link para a versão online desse contrato. Auto-Arquivo Os autores cam autorizados a disponibilizar os seus artigos em repositórios das suas instituições de origem, desde que mencionem sempre onde foram publicados e de acordo com a licença Creative Commons. Taxa de Processamento do Artigo (APC) Não há taxa de processamento de artigo. (APC). Conduta Ética e Direitos Humanos e Animais Os autores devem assegurar que o estudo que submetem para publicação está em conformidade com os princípios éticos e legais, quer no decurso da investigação quer na publicação, nomeadamente com as recomendações da Declaração de Helsínquia revistas em 2013 da Associação Médica Mundial (http:// www.wma.net/en/20activities/10ethics/10helsinki), do ICMJE (www.icmje.org) e do Committee on Publication Ethics (COPE) (http://publicationethics. org/resources/guidelines). Nos casos adequados, os autores devem demonstrar que a investigação foi aprovada pela comissão de ética das instituições envolvidas e que as recomendações foram seguidas. Esta informação deve constar no texto do artigo. Qualquer suspeita de má conduta será investigada e denunciada. Não se devem apresentar imagens, nomes, números de processos clínicos que permitam a identicação das pessoas em estudo. Os estudos que envolvam experiências em animais devem ser conduzidos em conformidade com as guidelines denidas no “Guide for the care and use of laboratory animals” dos National Institutes of Health. Todos os estudos em animais deverão igualmente obedecer às guidelines ARRIVE (Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments). Os autores deverão ainda consultar a legislação vigente a nível nacional que regula este tipo de estudos (Decreto Lei nº 113/2013 de 7/08/2013). Deve ser claramente explicitado no manuscrito que as guidelines acima referidas foram seguidas. Privacidade e Consentimento Informado Estudos em doentes ou voluntários requerem aprovação da comissão de ética e consentimento informado, o que deve ser documentado no artigo. Os autores são responsáveis por obter o consentimento informado relativamente a cada indivíduo presente em fotograas, vídeos, descrições detalhadas, mesmo após tentativa de ocultar a respectiva identidade. Nomes, iniciais ou outras formas de identicação devem ser removidos das fotograas ou outras imagens. Devem ser omitidos dados pessoais, como prossão ou residência, excepto quando sejam epidemiologicamente relevantes para o trabalho. Os autores devem assegurar que não apresentam dados que permitam identicação inequívoca ou, caso isso não seja possível, devem obter o consentimento informado dos intervenientes (ou, quando aplicável, o parente mais próximo). Permissões Todo material previamente publicado e protegido por direitos autorais, incluindo ilustrações, guras e tabelas, deve ser acompanhado de permissão escrita para reprodução dos detentores dos direitos autorais. Conito de Interesse e Fontes de Financiamento Devem ser referidas todas as fontes de nanciamento ao estudo descrito e a sua inuência na concepção do manuscrito ou na decisão de submissão para publicação. O rigor e a exactidão dos conteúdos, assim como as opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos autores. Os autores são obrigados a divulgar todas as relações nanceiras e pessoais que possam enviesar o trabalho. Para prevenir ambiguidade, os autores têm que explicitamente mencionar se existe ou não conitos de interesse. Todos os autores devem completar e submeter o modelo de Declaração de Conitos de Interesse (ICMJE Form for Disclosure of Potential Conicts of Interest), disponível em: http://www.icmje.org/conictsof-interest. Essa informação será mantida condencial durante a revisão do manuscrito pelos revisores e não inuenciará a decisão editorial, mas será publicada se o artigo for aceite. Se não existirem conitos, os autores devem mencionar esse facto Resultados de ensaios clínicos A AUP apoia iniciativas que contribuam para uma melhor divulgação de resultados ensaios clínicos. Estas incluem o registo prospectivo de ensaios clínicos em bases de dados públicas adequadas. De acordo com as recomendações do ICMJE, a AUP exige o registo de todos os ensaios clínicos cujos dados sejam incluídos em trabalhos submetidos para publicação nesta revista. O ICMJE adopta a denição da Organização Mundial de Saúde de ensaio clínico, que é “qualquer estudo de investigação que prospectivamente atribua a participantes humanos, individualmente ou em grupo, uma ou mais intervenções relacionadas com a saúde, com o objectivo de avaliar os seus resultados relacionados com a saúde". Esta denição inclui ensaios das fases I a IV. O ICMJE dene intervenções relacionadas com a saúde como “qualquer intervenção usada para modicar um resultado biomédico ou relacionado com a saúde” e resultados relacionados com a saúde como “qualquer medida biomédica ou relacionada com a saúde obtida em doentes ou participantes". Registo de ensaios clínicos O registo numa base de dados pública de ensaios clínicos é condição necessária para a publicação de dados de ensaios clínicos na AUP, de acordo com as recomendações do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE, http://www.icmje.org). Os ensaios devem ser registados anteriormente ou no início do período de recrutamento de doentes. Um ensaio clínico é denido como qualquer estudo de investigação que prospectivamente atribua a participantes humanos, individualmente ou em grupo, uma ou mais intervenções relacionadas com a saúde, com o objectivo de avaliar os seus resultados relacionados com a saúde. As intervenções relacionadas com a saúde incluem qualquer intervenção usada para modicar um resultado biomédico ou relacionado com a saúde (por exemplo, fármacos, procedimentos cirúrgicos, dispositivos médicos, tratamentos comportamentais, intervenções nutricionais e alterações do processo de prestação de cuidados). Os resultados relacionados com a saúde incluem qualquer medida biomédica ou relacionada com a saúde obtida em doentes ou participantes, incluindo medidas farmacocinéticas e eventos adversos. Os estudos puramente observacionais (aqueles em que a atribuição de uma intervenção médica não é do critério do investigador) não exigem registo. O número de registo do ensaio clínico (TRN) bem como a data desse registo devem ser referidos no nal do resumo do artigo. Registo de Revisões Sistemáticas AUP apoia o registo prospectivo de revisões sistemáticas e incentiva os autores a registar suas revisões sistemáticas em registo adequado (como o PROSPERO). Os autores que registaram sua revisão sistemática devem incluir o número de registo na última linha do resumo do manuscrito. Disponibilização dos dados A AUP sugere fortemente que todos os conjuntos de dados nos quais se baseiam as conclusões de um artigo sejam disponibilizados para os leitores. Sugere-se assim aos autores que assegurem que os seus dados cam disponíveis em repositórios públicos (sempre que estes estejam disponíveis e sejam adequados), que sejam apresentados no manuscrito principal ou em arquivos adicionais, sempre que possível em formato tratável (por exemplo, em folha de cálculo e não em pdf). A AUP exige uma declaração de disponibilização dos dados, presente no nal de cada manuscrito. Para ensaios de fármacos ou dispositivos médicos, a declaração deve referir, pelo menos, que os dados relevantes de cada doente, devidamente anonimizados, estão disponíveis mediante pedido justicado aos autores. Sugerem-se formulações para a referida declaração: "Disponibilização dos dados: os dados individuais dos doentes [e/ou] o conjunto completo de dados [e/ou] o anexo técnico [e/ou] as especicações da análise estatística, estão disponíveis em [/doi] [com acesso livre/com as restrições] [do autor correspondente em]. Os participantes deram o seu consentimento informado para disponibilização de dados [ou... não foi obtido consentimento dos participantes, mas os dados apresentados estão anonimizados e o risco de identicação é reduzido... ou não foi obtido consentimento dos participantes, mas os benefícios potenciais da disponibilização destes dados justicam os prejuízos potenciais, uma vez que ...]" Se os dados não estiverem disponíveis, deve ser referido o seguinte: "Disponibilização dos dados: não estão disponíveis dados adicionais." Esta opção não se aplica a ensaios clínicos de fármacos ou dispositivos médicos. Pode ser solicitado aos autores que disponibilizem os dados brutos em que basearam o seu artigo durante o processo de revisão e até 10 anos após a publicação. Submissão dos Trabalhos A submissão de um manuscrito implica que o trabalho descrito não tenha sido publicado previamente (excepto na forma de um resumo ou como parte de uma palestra publicada ou de uma tese académica), e que não está sendo considerado para publicação em outra revista, que o manuscrito foi aprovado por todos os autores e, tácita ou explicitamente, pelas autoridades competentes onde o trabalho foi realizado e que, se for aceite para publicação, não será publicada em outro lugar na mesma forma, em inglês ou em qualquer outra língua, incluindo electronicamente. Todos os manuscritos devem ser acompanhados por uma carta de apresentação. Deve ser dada garantia na carta de apresentação de que o manuscrito não está sob consideração simultânea por qualquer outra revista. Na carta de apresentação, os autores devem declarar seus unstructured Portuguese and English and English Conclusion(s) (optional); References; and gure legends, if any Images in Urology None Up to 6 Portuguese and English Unstructured 500 Total up to 4 Up to 5 Editorial None None Unstructured 1200 Total up to 3 Up to 15 Letter to the Editor None Up to 6 Portuguese and English Unstructured 600 Total up to 1 Up to 10 Current Perspectives None Up to 6 Portuguese and English Unstructured 1200 Total up to 4 Up to 10 Technical Notes Max. 150 words; unstructured Portuguese and English Up to 6 Portuguese and English Unstructured 2000 Total up to 4 Up to 15 Guidelines Max. 350 words; unstructured Portuguese and English Up to 6 Portuguese and English Introduction; thematic sections at the discretion of the authors; Conclusion(s); Acknowledgments, if any; References; and gure legends, if any 4000 Total up to 6 Up to 100  Referências I. Citação no texto Certique-se de que todas as referências citadas no texto também estão presentes na lista de referências (e vice-versa). As referências devem ser listadas usando algarismos árabes pela ordem em que são citados no texto. As referências a comunicações pessoais e dados não publicados devem ser feitas diretamente no texto e não devem ser numeradas. Citação de uma referência como "in press" implica que o item tenha sido aceite para publicação. Os nomes das revistas devem ser abreviados de acordo com o estilo da Medline. As referências a artigos publicados em revistas devem incluir o nome do primeiro autor seguido dos nomes dos restantes autores, o título do artigo, o nome da revista e o ano de publicação, volume e páginas. Certique-se de que os dados fornecidos nas referências estão corretos. Ao copiar referências, tenha cuidado porque já podem conter erros. A lista de referências deve ser adicionada como parte do texto, nunca como uma nota de rodapé. Códigos especícos do programa de gestão de referências não são permitidos. II. Formato Uma descrição detalhada dos formatos de diferentes tipos de referência pode ser consultada n “Uniform Requirements for Manu¬scripts Submitted to Biomedical Journals” (http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html). Liste todos os autores se houver seis ou menos. Et al deve ser adicionado se houver mais de seis autores. Título do artigo, nome da revista, ano, volume e páginas. III. Estilo de referência Texto: Indicar as referências no texto por número (s) em expoente. Os autores podem ser referidos, mas o número de referência deve ser sempre dado. Lista: Ordene as referências na lista pela ordem em que aparecem no texto Exemplos: Referência de artigo: Bex A, Albiges L, Ljungberg B, Bensalah K, Dabestani S, Giles RH, et al. Updated European Association of Urology Guidelines Regarding Adjuvant Therapy for Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2017;71:71922. Referência de livro: 2.Ware JE, Kosinski M, Dewey JE. How to score version 2 of the SF-36 Health Survey (standard & acute forms. Lincoln: Quality Metric Incorporated; 2000. Referência de capítulo de livro: 3. Brooks JD. Anatomy of the lower urinary tract and male gentalia. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ, editors. Campbell’s Urology. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders Company;1998.p. 89128. Referências Web: As a minimum, the full URL should be given and the date when the reference was last accessed. Any further information, if known (author names, dates, reference to a source publication, etc.), should also be given. Note shortened form for last page number. e.g., 51–9, and that for more than 6 authors the rst 6 should be listed followed by 'et al.' For further details you are referred to 'Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals' (see also http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html). Notas de Rodapé As notas de rodapé devem ser evitadas. Quando imprescindíveis, devem ser numerados consecutivamente e aparecer ao pé da página apropriada. Agradecimentos (facultativo) Devem vir após o texto, e antes das referências, tendo como objectivo agradecer a todos os que contribuíram para o estudo mas que não têm peso de autoria. Nesta secção é possível agradecer a todas as fontes de apoio, quer nanceiro, quer tecnológico ou de consultadoria, assim como contribuições individuais. Abreviaturas Não use abreviaturas ou acrónimos no título e no resumo e limite o seu uso. Abreviaturas não consagradas devem ser denidas na primeira utilização, por extenso, logo seguido pela abreviatura entre parenteses. A menos que a sigla seja uma unidade padrão de medição. Uso excessivo e desnecessário de acrónimos e abreviaturas deve ser evitado. Unidades de Medida Devem ser utilizadas as unidades Sistema Internacional de Unidades. As medidas de comprimento, altura, peso e volume devem ser expressas em unidades do sistema métrico (metro, quilograma ou litro) ou seus múltiplos decimais. As temperaturas devem ser dadas em graus Celsius (ºC) e a pressão arterial em milímetros de mercúrio (mm Hg) ou a hemoglobina em g/dL. Todas as medições hematológicas ou bioquímicas serão referidas no sistema métrico de acordo com o Sistema Internacional de Unidades (SI). Nomes de Medicamentos Identique com precisão todos os medicamentos e produtos pelo nome genérico. Não é recomendável a utilização de nomes comerciais de fármacos (marca registrada), mas quando a utilização for imperativa, o nome do produto deverá vir após o nome genérico, entre parênteses, em minúscula, seguido do símbolo que caracteriza marca registada, em sobrescrito (®). Tabelas e Figuras Tabelas/Figuras devem ser numerados na ordem em que são citadas no texto e assinaladas em numeração árabe e com identicação, Figura/Tabela. Cada Figura e Tabela incluídas no trabalho têm de ser referidas no texto: Uma resposta imunitária anormal pode estar na origem dos sintomas da doença (Fig. 2). Esta associa-se a outras duas lesões (Tabela 1). Figura: Quando referida no texto é abreviada para Fig., enquanto Tabela não é abreviada. Nas legendas ambas as palavras são escritas por extenso. Cada Tabela e Figura deve ser acompanhada da respectiva legenda, sucinta e clara. As Legendas devem ser auto-explicativas (sem necessidade de recorrer ao texto). Em relação aos grácos deve ser explícito se a informação inclui valores individuais, médias ou medianas, se há representação do desvio padrão e intervalos de conança e o tamanho da amostra (n). As fotograas deverão incluir identicadores (setas e asteriscos). Poderão ser publicadas fotograas a cores, desde que consideradas essenciais. Cada Tabela deve ser utilizada para mostrar resultados, apresentando listas de dados individuais ou sumariando os mesmos, não devendo no entanto constituir duplicação dos resultados descritos no texto. Devem ser acompanhadas de um título curto mas claro e elucidativo. As unidades de medida usadas devem ser indicadas (em parêntesis abaixo do nome que encabeça cada categoria de valores) e os números expressos devem ser reduzidos às casas decimais com signicado clínico. Para as notas explicativas nas Tabelas devem ser utilizados os seguintes símbolos e sequência: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, † † , ‡ ‡ . Se fotograas de doentes forem usadas, estes não devem ser identicáveis ou as fotograas devem ser acompanhadas de autorização por escrito para usá-las. As ilustrações coloridas são reproduzidas gratuitamente. Princípios gerais: • Numere as ilustrações de acordo com a sua sequência no texto. • Forneça as legendas das ilustrações separadamente. • Dimensione as ilustrações próximas das dimensões desejadas da versão publicada. • Envie cada ilustração em cheiro separado. A inclusão de guras e/ou tabelas já publicadas, implica a autorização do detentor de copyright (autor ou editor). A submissão deve ser feita separadamente do texto, conforme as instruções da plataforma. Os cheiros das guras devem ser fornecidos em alta resolução, 800dpi mínimo para grácos e 300dpi mínimo para fotograas. A publicação de ilustrações a cores é gratuita. Formatos: Material gráco deve ser entregue em um dos seguintes formatos: JPEG (. Jpg) Portable Document Format (. Pdf) PowerPoint (.ppt) TIFF (. Tif) Excel Permissão para publicação No caso de publicação de tabelas de livros ou revistas os autores são responsáveis por obter permissão, junto dos autores dos trabalhos de onde forem reproduzidos, para a referida publicação, e terão de a apresentar na submissão. Ficheiros Multimedia Os cheiros multimedia devem ser enviados em cheiro separado com o manuscrito. O material multimedia deve seguir os padrões de qualidade de produção para publicação sem a necessidade de qualquer modicação ou edição. Os cheiros aceitáveis são: formatos MPEG, AVI ou QuickTime. Anexos/ Apêndices Quando necessário, os anexos devem ser utilizados para apresentar inquéritos longos ou detalhados, descrições de extensos cálculos matemáticos e / ou listas de itens. Devem ser colocados depois da lista de referências, se necessário, com legendas. Anexos longos, tais como algoritmos, pesquisas e protocolos, serão publicados apenas online; o URL será fornecido no artigo impresso onde o anexo é citado. Se houver mais de um apêndice, eles devem ser identicados como A, B, etc. As fórmulas e equações em apêndices devem ser numeradas separadamente: Eq. (A.1), Eq. (A.2), etc .; Em apêndice posterior, a Eq. (B.1) e assim por diante. Da mesma forma para tabelas e guras: Tabela A.1; FIG. A.1, etc. Estilo Acta Urológica Portuguesa segue AMA Manual Style (10ª edição). Última revisão Junho 2017