Impacto da terapêutica anti-TNFa nos eventos cardiovasculares na artrite reumátóide.

Mestrado Integrado em Medicina 2011/2012 Dissertação Artigo de Revisão Bibliográfica IMPACTO DA TERAPÊUTICA ANTI-TNFα NOS EVENTOS CARDIOVASCULARES NA ARTRITE REUMATOIDE Catarina de Matos Morais Orientadora: Maria de Fátima Graça Farinha Porto 2012 I Dissertação Artigo de Revisão Bibliográfica IMPACTO DA TERAPÊUTICA ANTI-TNFα NOS EVENTOS CARDIOVASCULARES NA ARTRITE REUMATOIDE Catarina de Matos Morais Orientadora: Maria de Fátima Graça Farinha (Assistente Hospitalar Graduado em Medicina Interna, Centro Hospitalar do Porto) II Resumo A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crónica sistémica de etiologia desconhecida. A morbilidade e mortalidade cardiovascular estão aumentadas nos doentes com artrite reumatoide, sendo a sua principal causa de morte, diminuindo significativamente a esperança média de vida. Este aumento da mortalidade deve-se essencialmente à aterosclerose coronária e cerebrovascular acelerada, bem como a outras complicações cardiovasculares, nomeadamente insuficiência cardíaca. Sabe-se que o excesso de risco cardiovascular nos doentes com artrite reumatoide não pode ser explicado apenas tendo em conta os fatores de risco cardiovascular tradicionais. O aumento da inflamação sistémica que se verifica nestes doentes poderá ser um dos fatores de risco cardiovascular não tradicionais associados à artrite reumatoide. A aterosclerose é um processo inflamatório dinâmico, verificando-se semelhanças entre as vias inflamatórias existentes na aterosclerose e na artrite reumatoide. Apesar de na artrite reumatoide a inflamação ser maioritariamente localizada às articulações, citocinas próinflamatórias (nomeadamente o TNFα) são libertadas para a corrente sanguínea. O resultado da ação destes mediadores é a inflamação sistémica e consequente perfil pró-aterogénico, nomeadamente através de alterações do perfil lipídico, insulino-resistência, stress oxidativo, aumento da rigidez arterial, disfunção endotelial e aumento das células T aterogénicas (CD4+CD28-). Uma vez que o TNFα tem um papel fundamental tanto no desenvolvimento da aterosclerose como na insuficiência cardíaca, numerosos estudos têm sido desenvolvidos para avaliar os efeitos da terapêutica anti-TNFα sobre a mortalidade cardiovascular na artrite reumatoide. Esta terapêutica é importante para o controlo da aterosclerose, uma vez que melhora a disfunção endotelial, rigidez arterial e insulino-resistência. Adicionalmente permite uma redução do espessamento da íntima-média carotídea, aumentando a expressão do CD28 nas células CD4+ e aumentando as EPCs, bem como os níveis de colesterol HDL. Relativamente à mortalidade por eventos cardiovasculares, a terapêutica anti-TNFα está associada a uma redução do risco de ocorrência do primeiro evento cardiovascular. Paradoxalmente, esta terapêutica parece estar associada a um aumento da mortalidade em alguns doentes com insuficiência cardíaca. Assim, estes fármacos parecem ter um efeito complexo nos doentes com artrite reumatoide, uma vez que podem promover insuficiência mas ao mesmo tempo controlar a inflamação e a aterogénese. Palavras-chave: artrite reumatoide, doença cardiovascular, aterosclerose, insuficiência cardíaca, inflamação, terapêutica anti-TNFα III Abstract Rheumatoid arthritis is a chronic systemic inflammatory disease of unknown etiology. The cardiovascular morbidity and mortality are increased in patients with rheumatoid arthritis, being the main cause of death, significantly reducing life expectancy. This increase in mortality is largely attributable to accelerated coronary and cerebrovascular atherosclerosis, as well as to other cardiovascular complications including heart failure. Traditional cardiovascular risk factors do not fully account for the increased propensity to vascular complications in rheumatoid arthritis. Increased systemic inflammation that occurs in these patients may be a nontraditional cardiovascular risk factor associated with rheumatoid arthritis. Atherosclerosis is a dynamic inflammatory process. Interestingly, striking similarities have been noted between the inflammatory pathways in atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Although the most obvious site of inflammation in rheumatoid arthritis is synovium, pro-inflammatory cytokines (in particular TNFα) are released into the systemic circulation, leading to systemic inflammation. This, in turn, leads to a pro-atherogenic profile namely, atherogenic lipid abnormalities, insulin resistance, oxidative stress, increased arterial stiffness, endothelial dysfunction and upregulation of atherogenic T cells (CD4+ CD28-). Since TNFα has a pivotal role in the development of atherosclerosis and heart failure, numerous studies have been developed to evaluate the effects of anti-TNFα therapy on the cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. This therapy appears to be important in the control of atherosclerosis, as it improves endothelial dysfunction, arterial stiffness and insulin resistance. Furthermore, it allows a reduction in the carotid intima-media thickness, increasing the expression of CD28 on CD4+ cells, upregulating the EPCs and increasing the levels of HDL cholesterol. With regard to mortality from cardiovascular events, anti-TNFα therapy is associated with a reduced risk of occurrence of the first cardiovascular event. Paradoxically, this therapy appears to be associated with an increased mortality in some patients with heart failure. Thus, these drugs seem to have a complex effect in patients with rheumatoid arthritis, since it can promote heart failure while controlling inflammation and atherogenesis. Keywords: rheumatoid arthritis, cardiovascular disease, atherosclerosis, heart failure, inflammation, anti-TNFα therapy. IV Agradecimentos Agradeço à Dra. Fátima Farinha o facto de me ter proporcionado um trabalho nesta área de conhecimento médico, bem como todas as trocas de ideias e a atenção que permanentemente me dispensou. Agradeço aos meus pais e à minha irmã o apoio incondicional em todos os momentos. V Índice Resumo .................................................................................................................... II Abstract ................................................................................................................... III Agradecimentos....................................................................................................... IV Lista de Abreviaturas ................................................................................................. 1 Introdução ................................................................................................................. 2 Impacto das complicações cardiovasculares no prognóstico dos doentes com AR ...... 2 Mecanismos patogénicos envolvidos na doença cardiovascular precoce na AR.......... 4 A associação entre o TNFα e a insuficiência cardíaca na AR ................................... 10 Efeitos da terapêutica anti-TNFα no risco cardiovascular e aterogénese na AR ........ 12 Insuficiência cardíaca e terapêutica anti-TNFα na AR ............................................. 21 Conclusões .............................................................................................................. 23 Bibliografia ............................................................................................................. 24 1 Lista de Abreviaturas Termo Abreviatura Anti-inflamatórios não esteroides AINEs Artrite reumatoide AR Augmentation index AIx Cardiovascular CV Células endoteliais progenitoras EPCs Diabetes mellitus DM Dilatação fluxo-mediada da artéria braquial DFM Disease activity score DAS Disease-modifying antirheumatic drugs DMARDs Enfarte agudo do miocárdio EAM Espessamento da íntima-média carotídea EIMC Fator de necrose tumoral α TNFα Fator reumatoide FR Fragmento 1+2 da protrombina F1+2 High-density lipoprotein HDL Inibidores da ciclooxigenase II COXIBs Índice de massa corporal IMC Inibidores tecidulares das MMPs TIMPs Insuficiência cardíaca IC Interleucina 1β IL-1β Interleucina 6 IL-6 Interleucina 10 IL-10 Low-density lipoprotein LDL Metaloproteinases da matriz MMPs Molécula de adesão da célula vascular-1 VCAM-1 Molécula de adesão intercelular-1 ICAM-1 New York Heart Association NYHA Óxido nítrico NO Proteína C reativa PCR Sintetase do óxido nítrico iNOS Velocidade de propagação da onda de pulso arterial VOP Velocidade de sedimentação VS 2 Introdução A artrite reumatoide (AR) é uma doença crónica autoimune, sistémica, de etiologia desconhecida. A sua prevalência nos países desenvolvidos é de 0,5 – 1%, estimando-se que ocorram 5 a 50 novos casos por 100.000 pessoas por ano (Scott et al. (2010)). A AR afeta preferencialmente indivíduos do sexo feminino (3:1) e a sua incidência aumenta a partir dos 25 anos, atingindo um máximo aos 55 anos (Friedewald et al. (2010)). Relativamente às manifestações clínicas, a AR envolve principalmente as articulações periféricas sob a forma de poliartrite simétrica, podendo levar à destruição da cartilagem e osso, resultando em deformidades permanentes das articulações e consequente limitação funcional (Friedewald et al. (2010)). A AR pode apresentar envolvimento extra - articular proeminente, atingindo vários aparelhos e sistemas, nomeadamente: pele, cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, renal, vascular, hematológico, neurológico e olho. Relativamente ao envolvimento cardiovascular (CV) da AR, este pode traduzir-se por doença cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca, pericardite, cardiomiopatia/miocardite, amiloidose cardíaca, vasculite das artérias coronárias, arritmias e doenças valvulares (Friedewald et al. (2010)). Comparativamente à população geral, a AR apresenta uma taxa de mortalidade superior, sendo este aumento devido principalmente ao aumento da incidência de doença cardíaca isquémica decorrente da aterosclerose acelerada (Kaplan, M. (2006)). Existem múltiplos estudos evidenciando a interligação entre a AR e a doença CV, dando ênfase aos mecanismos imunológicos subjacentes, bem como ao potencial dos DMARDs (Disease-modifying antirheumatic drugs) biológicos anti-TNFα na doença CV. Sendo esta uma área em constante expansão e tendo em conta a sua relevância clínica, foi realizado um levantamento bibliográfico com o intuito de se obter uma sinopse elucidativa e atualizada do tema. Impacto das complicações cardiovasculares no prognóstico dos doentes com AR A mortalidade dos doentes com AR é superior à da população geral. As complicações cardiovasculares da AR são responsáveis por 50% de todas as mortes entre os doentes com AR (Del Rincon et al. (2001)), sendo responsáveis por uma redução de 5 a 15 anos na esperança 3 média de vida destes doentes (Kramer et al. (2011)). Este aumento da mortalidade deve-se essencialmente à aterosclerose coronária e cerebrovascular acelerada, bem como a outras complicações CV, nomeadamente insuficiência cardíaca (Riise et al. (2001), Goodson et al. (2002), Nicola et al. (2006)). O risco de mortalidade associada às complicações CV da AR está aumentado cerca de 50% comparativamente à população geral (Avina et al. (2008)). Vários estudos têm mostrado que a mortalidade por doença CV está aumentada sobretudo nos doentes com AR com fator reumatoide (FR) positivo (Wallberg-Jonsson et al. (1999)), havendo também um aumento acrescido da mortalidade nos doentes com manifestações extra-articulares (Van Dornum et al. 2002)). Adicionalmente, os eventos CV tendem a ocorrer cerca de uma década mais cedo nos doentes com AR, comparativamente à população geral (Bacon et al. (2001)). Sabe-se ainda que a duração da AR apresenta uma relação direta com o aumento da aterosclerose e risco de eventos vasculares agudos (Del Rincon et al. (2007)). Por outro lado, vários estudos têm mostrado que mesmo nos estadios mais precoces da AR já existe evidência de aterosclerose subclínica aumentada (Hannawi et al. (2007)), o que se traduz pela presença de placas de aterosclerose e espessamento da íntima-média carotídea (EIMC), bem como pela calcificação das coronárias. Curiosamente, mesmo os doentes mais jovens, com baixa atividade da AR e sem fatores de risco CV tradicionais, apresentam disfunção endotelial (Vaudo et al. (2004)). Muitas das características da doença CV nos doentes com AR são semelhantes à doença CV na diabetes mellitus (DM). Na AR, a aterosclerose subclínica e a doença CV ocorre com frequência semelhante à que se verifica na DM (Stamatelopoulos et al. (2009)). Adicionalmente, os doentes com AR muitas vezes não apresentam angina ou equivalentes anginosos, pelo que é frequente a ocorrência de enfarte agudo do miocárdio (EAM) silencioso e morte súbita cardíaca (Maradit-Kremers et al. (2005)). Recentemente, tem sido reconhecido o peso da insuficiência cardíaca (IC) no aumento da mortalidade da AR. De facto, estes doentes apresentam um risco duas vezes superior de desenvolver insuficiência cardíaca comparativamente à população geral (Nicola et al. (2005)), sendo este risco maior nos doentes com FR positivo (Kaplan MJ (2010)). Tal como a doença CV aterosclerótica, também a IC não pode ser explicada apenas pelos fatores de risco CV tradicionais (Warrington et al. (2005)), estando muitas vezes presente antes do diagnóstico da AR. Pensa-se que este aumento do risco de IC possa ser explicado pela existência de doença coronária subclínica, efeitos diretos de citocinas inflamatórias no miocárdio ou outros fatores associados à AR ainda não identificados (Friedewald et al. (2010)). Sabe-se que a AR está 10 Efeitos adversos do tratamento da AR Alguns dos fármacos utilizados no tratamento da AR têm um duplo efeito a nível da morbilidade e mortalidade CV. Os corticóides, por um lado, levam à redução da inflamação na AR, podendo dessa forma reduzir o risco CV. No entanto, a utilização de corticóides pode levar também a um aumento do risco CV, uma vez que promovem um perfil lipídico aterogénico, hipertensão arterial, insulino-resistência, obesidade, podendo ainda levar a um estado de hipercoagulabilidade (Kaplan et al. (2011)). O aumento do risco CV com a exposição cumulativa a corticóides foi observado sobretudo nos doentes com AR e FR positivo (Kaplan et al. (2011)). O metotrexato, um DMARD não biológico utilizado no tratamento da AR, pode promover a hiperhomocisteinémia e causar danos endoteliais (Kaplan et al. (2011)). No entanto, a longo prazo, a utilização de metotrexato parece reduzir significativamente a mortalidade global e a mortalidade CV nos doentes com AR (Kaplan et al. (2011)). Relativamente aos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), muito utilizados para alívio sintomático na AR, há estudos que apontam para o aumento do risco CV com alguns fármacos desta classe, nomeadamente o ibuprofeno e o diclofenac (Kaplan et al. (2011)). Também os inibidores da ciclooxigenase II (COXIBs) aumentam significativamente o risco CV, pelo que devem ser evitados nestes doentes (Kaplan et al. (2011)). A associação entre o TNFα e a insuficiência cardíaca na AR O TNFα é importante tanto para o desenvolvimento de eventos CV como para a recuperação subsequente (Dixon et al. (2007a)). Após um EAM, o TNFα tem vários efeitos, dependendo da sua concentração, podendo influenciar o prognóstico destes doentes tanto positivamente como negativamente (Dixon et al. (2007a)). Assim, o TNFα tem um papel protetor na resposta fisiológica adaptativa à lesão do miocárdio, limitando o tamanho da área de enfarte. No entanto, se expresso em grandes quantidades, o TNFα tem efeitos deletérios sobre o miocárdio, nomeadamente originando disfunção do ventrículo esquerdo (Mann DL (2003)). Adicionalmente, sabe-se que nos doentes com insuficiência cardíaca crónica os níveis de TNFα estão mais elevados comparativamente com os que se verificam na população geral (Levine et al. (1990)). Esta elevação dos níveis de TNFα é um marcador de prognóstico desfavorável nestes doentes (von Haeling et al. (2004)). 11 Os efeitos do TNFα no miocárdio são complexos e ainda não completamente compreendidos (Danila et al. (2008)). Pensa-se que o TNFα possa mediar a hipertrofia dos miócitos cardíacos e outras vias envolvidas na remodelação cardíaca, culminado na disfunção cardíaca (Danila et al. (2008)). O TNFα pode sofrer oposição por parte de outras moléculas, e outras citocinas, como a interleucina 1β e a interleucina 10 (IL-1β e a IL-10), podem ter importância fisiopatológica na IC (Danila et al. (2008)). Estas citocinas (TNFα, IL-1β e IL-10) são produzidas em excesso nas membranas sinovais inflamadas no contexto da AR, e estão implicadas na patogénese da IC nos doentes com AR (Danila et al. (2008)). Presentemente, os efeitos diretos das citocinas inflamatórias no miocárdio dos doentes com AR e o consequente aumento de risco de desenvolvimento de IC não são completamente conhecidos. Vários estudos têm demonstrado que o TNFα pode ser produzido em níveis excessivos como resposta a sobrecarga de volume ou de pressão no miocárdio (Sarzi-Puttini et al. (2005)). Nestes estudos foi demonstrado que o TNFα é capaz de induzir dilatação progressiva do ventrículo esquerdo. Os mecanismos pelos quais a lesão cardíaca é mediada não são ainda completamente conhecidos. Foi sugerido que a indução das metaloproteinases da matriz (MMPs) pelo TNFα poderá estar envolvida no processo de dilatação do ventrículo esquerdo (Li et al. (2000)). No entanto, um estudo recente mostrou que a estimulação a longo prazo pelo TNFα leva a um aumento do conteúdo em colagénio fibrilar acompanhado por um decréscimo da atividade das MMPs, havendo ainda um aumento da expressão dos inibidores tecidulares das MMPs (TIMPs) (Weber KT (1989)). Estas observações sugerem que a inflamação sustentada do miocárdio provoca alterações no equilíbrio entre a atividade das MMPs e da atividade das TIMPs ao longo do tempo. No entanto, os mecanismos moleculares responsáveis pela transição entre a degradação excessiva e a síntese excessiva de matriz extracelelular são ainda desconhecidos. O TNFα pode induzir alterações da contractilidade cardíaca por limitação do aumento das concentrações de cálcio intracelulares (Yokoyama et al. (1993)). Assim, o efeito inotrópico negativo do TNFα pode resultar diretamente de alterações da homeostasia do cálcio nos miócitos cardíacos. Alternativamente, o TNFα pode levar à estimulação da produção de óxido nítrico (NO) através da estimulação da enzima sintetase do óxido nítrico (iNOS) (Panas et al. (1998)). Concentrações baixas (“fisiológicas”) de NO podem ter um efeito protetor a nível dos miócitos, protegendo-os do stress mecânico e da noradrenalina. No entanto, concentrações elevadas (“patológicas”) de NO podem levar à perda de miócitos, desencadeando depressão da 12 contractilidade cardíaca (Panas et al. (1998)). Por outro lado, o NO também inibe a resposta inotrópica positiva perante a estimulação β-adrenérgica nos doentes com disfunção do ventrículo esquerdo. Finalmente, o TNFα é capaz de induzir a apoptose dos miócitos e das células endoteliais, contribuindo assim para o desenvolvimento de IC (Finkel et al. (1992)). Efeitos da terapêutica anti-TNFα no risco cardiovascular e aterogénese na AR Atualmente a AR é uma doença incurável. No entanto, quando tratada precocemente pode conseguir-se remissão em até 50% dos casos (Friedewald et al. (2010)). O DAS28 é uma medida do grau absoluto de atividade da doença, sendo incluídos para a sua determinação, o número de articulações dolorosas e os níveis de PCR ou VS (Friedewald et al. (2010)). Atualmente considera-se como objetivo clínico do tratamento da AR, um valor de DAS28 inferior a 3,2 (Friedewald et al. (2010)). A terapêutica da AR inclui os DMARDs (biológicos e não biológicos) que podem ser utilizados quer isoladamente, quer combinados entre si (Friedewald et al. (2010)). Dentro dos DMARDs não biológicos incluem-se o metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina, corticóides, sais de ouro, azatioprina e ciclosporina A. Os DMARDs biológicos incluem os anti-TNFα, o abatacept e o rituximab. Podem ainda ser utilizados outros fármacos que, apesar de não alterarem o curso da doença, contribuem para o alívio sintomático: AINEs, COXIBs e outros analgésicos. Os anti-TNFα são fármacos potentes capazes de reduzir a inflamação e a progressão radiológica da AR (Pieringer et al. (2011)). Assim, pensa-se que estes fármacos sejam benéficos relativamente ao risco de doença CV que se verifica na AR, presumivelmente por ação sobre muitas das citocinas envolvidas na aterogénese e aterotrombose (Kramer et al. (2011)). Presentemente existem cinco fármacos anti-TNFα aprovados para o tratamento da AR: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab e golimumab (Shah et al. (2011)). O infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico, enquanto o adalimumab e o golimumab são anticorpos monoclonais humanizados (Shah et al. (2011)). O certolizumab peguilado consiste no fragmento Fab de um anticorpo monoclonal com especificidade contra o TNFα (Shah et al. 13 (2011)). Finalmente, o etanercept consiste numa proteína de fusão compreendendo o recetor 2 do TNFα ligado covalentemente à região Fc da IgG1 (Shah et al. (2011)). Relativamente aos efeitos dos anti-αTNF na morbilidade e mortalidade CV na AR, numerosos estudos têm sido desenvolvidos nos últimos 10 anos. Na maioria destes estudos foram avaliados os efeitos do infliximab, havendo alguns estudos que avaliam os efeitos do etanercept e do adalimumab. Relativamente ao certolizumab e ao golimumab, por serem muito recentes no tratamento da AR, não há ainda estudos que avaliem o impacto destes fármacos sobre os eventos CV na AR. Os estudos realizados têm mostrado que os anti-TNFα são importantes para o controlo da aterosclerose, uma vez que melhoram a disfunção endotelial (Hürlimann et al. (2002)), rigidez arterial (Mäki-Petäjä et al. (2006)) e insulino-resistência (Gonzalez-Gay et al. (2006a)). Adicionalmente, estes fármacos permitem uma redução do EIMC (Del Porto et al. (2007)), aumentando ainda a expressão do CD28 nas células CD4+ (Bryl et al. (2005)), as EPCs (Ablin et al. (2006)) e o colesterol HDL (Irace et al. (2004)). Os anti-TNFα diminuem os marcadores de inflamação, bem como as proteínas envolvidas na hemostase, diminuindo assim o estado pró-trombótico observado em muitos doentes com AR (Ingegnoli et al. (2008)). Relativamente à mortalidade por eventos CV, vários estudos têm demonstrado que o tratamento com anti-TNFα está associado a uma redução do risco de ocorrência do primeiro evento CV (Jacobsson et al. (2005)). No entanto, em alguns estudos, a terapêutica com estes fármacos parece estar associada a um aumento da mortalidade em doentes com IC (Anker et al. (2002)). Assim, estes fármacos parecem ter um efeito complexo nos doentes com AR, uma vez que podem promover IC mas ao mesmo tempo controlar a inflamação e a aterogénese (Kaplan J (2010)). Nas secções seguintes far-se-á uma revisão do que existe publicado relativamente aos efeitos dos anti-TNFα nos eventos CV na AR. Disfunção endotelial Vários estudos recentes sugerem que a terapêutica anti-TNFα tem efeito no sistema vascular dos doentes com AR (Kerekes et al. (2009)). Alguns dos estudos publicados são controversos. Tal como já referido, a maioria dos estudos publicados analisaram o efeito do infliximab. No primeiro estudo (Hürlimann et al. (2002)) foi analisada a DFM em 11 doentes com AR ativa, antes e depois da administração de infliximab durante 12 semanas. Verificou-se 14 que o infliximab melhorou a vasodilatação dependente do endotélio, traduzida pela DFM, embora não tenha tido influência sobre a vasodilatação independente do endotélio (Hürlimann et al. (2002)). Verificou-se ainda que esta melhoria era acompanhada por um decréscimo da VS e dos níveis de PCR (Hürlimann et al. (2002)). Num estudo posterior realizado por Bilsborough et al. (2006), a DFM foi determinada antes e após 36 semanas de terapêutica com infliximab, tendo-se comparado os resultados com um grupo controlo de doentes com AR submetidos a terapêutica imunossupressora convencional. Este estudo permitiu verificar que a terapêutica antiTNFα melhora significativamente a função endotelial comparativamente às terapêuticas imunossupressoras convencionais (Bilsborough et al. (2006)). Alguns estudos mostraram apenas uma melhoria transitória da função endotelial após a terapêutica com infliximab. Num estudo realizado por Gonzalez-Juanetey et al. (2004), a terapêutica com infliximab resultou numa melhoria rápida da função endotelial, traduzida pela DFM, em todos os doentes. No entanto, 4 semanas após a infusão de infliximab, os valores da DFM retornam aos valores basais (Gonzalez-Juanetey et al. (2004)). Um outro estudo (Bosello et al. (2008)) com doentes com AR severa e de longa duração mostrou que o tratamento com infliximab resultou num aumento transitório da DFM. Assim, a terapêutica de curta duração com infliximab apenas melhora a função endotelial transitoriamente, sendo provavelmente necessária a utilização a longo-prazo dos biológicos anti-TNFα de forma a reduzir as complicações CV da AR (Kerekes et al. (2009)). Um estudo recente realizado por Sidiropoulos et al. (2009), avaliou a DFM aos 3 e aos 18 meses em doentes submetidos a terapêutica com adalimumab ou infliximab. Verificou-se que após 18 meses de tratamento houve uma melhoria da DFM, demonstrando-se assim o efeito sustentado a terapêutica com infliximab ou adalimumab. Uma das alterações que contribui para a disfunção endotelial nos doentes com AR é o aumento de expressão de moléculas de adesão, como referido anteriormente. Um estudo realizado por Gonzalez-Gay et al. (2006b) mostrou que a terapêutica com infliximab resulta na supressão da produção de moléculas solúveis de adesão às células endoteliais. Relativamente aos outros anti-TNFα, doentes refratários ao infliximab foram tratados com adalimumab. Verificou-se um rápido aumento DFM ao segundo dia de tratamento, tendo este efeito sido sustentado durante 12 semanas (Gonzalez-Juanatey et al. (2006a)). Este efeito foi acompanhado por uma diminuição dos marcadores inflamatórios (PCR), bem como por uma diminuição do DAS28 (Gonzalez-Juanatey et al. (2006a)). 15 Aterosclerose carotídea Para a avaliação da aterosclerose carotídea (Del Porto et al. (2007)) determinou-se o EIMC antes e após 12 meses de terapêutica com infliximab ou etanercept, tendo sido excluídos os casos de alto risco CV. Verificou-se uma diminuição significativa deste parâmetro nos doentes tratados com ambos os anti-TNFα em estudo, não havendo diferença entre os dois fármacos anti-TNFα (Del Porto et al. (2007)). Esta diminuição do EIMC é precedida e acompanhada por uma diminuição duradoura dos níveis de marcadores inflamatórios, PCR e VS, bem como do DAS44 (Del Porto et al. (2007)). Os resultados deste estudo permitem concluir que os anti-TNFα utilizados no tratamento da AR estão associados a uma diminuição do EIMC nos doentes que respondem a esta terapêutica, provavelmente devido a uma diminuição da inflamação (Del Porto et al. (2007)). No entanto, um estudo realizado por Wong et al. (2009) não mostrou alteração do EIMC em doentes com AR tratados com infliximab durante 56 semanas. Um outro estudo realizado por Gonzalez-Juanatey et al. (2006b) comparou o EIMC antes e após 3 anos de terapêutica com infliximab, tendo verificado progressão da aterosclerose carotídea nos doentes com AR severa tratados com anti-TNFα. No entanto, neste estudo todos os doentes (grupo anti-TNFα e grupo controlo) fizeram corticoterapia e metotrexato/leflunomida durante o período do estudo, não se podendo excluir o facto de a progressão da aterosclerose carotídea poder ser secundária a estes fármacos (especialmente aos corticóides, uma vez que estes são um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de aterosclerose) (GonzalezJuanatey et al. (2006b)). Assim, os resultados dos estudos realizados até agora são controversos no que respeita ao efeito dos anti-TNFα na aterosclerose carotídea (Kerekes et al. (2009)). Apesar destes resultados, é possível que a inibição do TNFα afete o início e progressão do processo de aterosclerose, só sendo eficaz a inibição do TNFα nas fases em que este tenha um papel fulcral na fisiopatologia da aterosclerose (Dixon et al. (2007a)). Assim, idealmente deveriam ser estudados doentes com AR sem evidência de aterosclerose (para estudar o efeito dos anti-TNFα sobre a iniciação da aterosclerose) ou com placas de ateroma instáveis (para estudar o potencial de estabilização da placa de ateroma pelos anti-TNFα) (Dixon et al. (2007a)). Rigidez arterial Tal como já referido, o aumento da rigidez arterial é um preditor independente de mortalidade CV. Num estudo de Mäki-Petäjä et al. (2006), a rigidez aórtica em doentes com AR 16 foi determinada antes da terapêutica e após 4 e 12 semanas de tratamento com etanercept. Verificou-se que a terapêutica anti-TNFα é capaz de reduzir significativamente a VOP na aorta às 4 e às 12 semanas (Mäki-Petäjä et al. (2006)). Assim, este estudo suporta a hipótese de que a inflamação sistémica na AR está associada a um aumento da rigidez arterial, e que esta é potencialmente reversível através de terapêuticas imunomoduladoras eficazes (Mäki-Petäjä et al. (2006)). Adicionalmente, este estudo permitiu mostrar que simultaneamente a função endotelial normalizou com a terapêutica anti-TNFα (Mäki-Petäjä et al. (2006)). Desta forma, o controlo eficaz da inflamação através dos anti-TNFα é benéfico na redução do risco CV nos doentes com AR (Mäki-Petäjä et al. (2006)). Wong et al. (2009) avaliaram o efeito da terapêutica com infliximab após 56 semanas de tratamento, tendo-se verificado uma redução significativa da VOP, corroborando os resultados obtidos anteriormente por Mäki-Petäjä et al. (2006). Galarraga et al. (2009) mostraram que ao fim de 4 meses de terapêutica com etanercept houve uma melhoria significativa da rigidez arterial (traduzida por uma melhoria do AIx), sendo acompanhada por uma redução concomitante da atividade da doença e dos marcadores de inflamação (especialmente a PCR). Pelo contrário, Van Doornum et al. (2005) mostraram que, em doentes com AR tratados durante 6 semanas com infliximab, etanercept ou adalimumab, apesar de haver resposta clínica significativa (redução significativa do DAS28), não houve qualquer alteração da rigidez arterial traduzida por alterações AIx. Desta forma, os resultados dos estudos existentes até ao momento são controversos relativamente à influência dos anti-TNFα na rigidez arterial (Kerekes et al. (2009)). No entanto, é preciso ter em conta que nos diversos estudos foram utilizados diferentes fármacos anti-TNFα, bem como medidas diferentes para estimar a rigidez arterial (VOP e AIx), pelo que os resultados podem não ser comparáveis (Kerekes et al. (2009)). Perfil lipídico Relativamente ao perfil lipídico, verificou-se que o tratamento com infliximab aumenta significativamente tanto os níveis de colesterol total, como os níveis de colesterol HDL, não havendo melhoria do perfil aterogénico destes doentes (Vis et al. (2005)). Foram obtidos resultados semelhantes por Seriolo et al. (2006), tendo sido estudados doentes tratados com infliximab, etanercept ou adalimumab. No estudo realizado por Tam et al. (2007), o tratamento com infliximab resultou num aumento significativo dos níveis de colesterol total, colesterol 17 HDL, colesterol LDL e triglicerídeos. No entanto, o índice aterogénico (razão colesterol total/HDL) e a razão LDL/HDL não sofreu alterações com o tratamento anti-TNFα (Tam et al. (2007)). Assim, na maioria dos estudos realizados até ao momento, apesar de o infliximab alterar o perfil lipídico, não há qualquer alteração do índice aterogénico. Apesar dos resultados que parecem indicar que a terapêutica com anti-TNFα altera o perfil lipídico, há estudos que falharam em demonstrar qualquer efeito dos anti-TNFα sobre o este. Assim, no estudo realizado por Kiortsis et al. (2006) verificou-se que, após 6 meses de terapêutica com infliximab, não houve alteração dos níveis de colesterol HDL, nem da razão colesterol total/HDL e triglicerídeos/HDL. Também o estudo de Soubrier et al. (2008) não conseguiu demonstrar qualquer efeito da terapêutica com infliximab, adalimumab ou etanercept no perfil lipídico dos doentes com AR. Adicionalmente, no estudo de Saiki et al. (2007), a terapêutica com infliximab em doentes com AR refratária resultou no aumento dos níveis de colesterol VLDL e triglicerídeos. Apesar de este resultado não ter sido corroborado por estudos com uma amostra maior, os níveis de triglicerídeos devem ser monitorizados nos doentes a fazer terapêutica com infliximab (Kerekes et al. (2009)). Para tentar avaliar o efeito a longo prazo da terapêutica com anti-TNFα, foi realizado um estudo em que se fez terapêutica com infliximab, tendo um grupo de doentes sido seguido durante 6 meses e outro grupo durante 1 ano (Popa et al. (2007)). Os efeitos a curto prazo da terapêutica com infliximab no perfil lipídico parecem ser benéficos. No entanto, as concentrações de colesterol total, colesterol LDL e o índice aterogénico aumentaram após os 6 meses de terapêutica (Popa et al. (2007)). Assim, a longo prazo da terapêutica com anti-TNFα parece ser aterogénica (Popa et al. (2007)). Relativamente aos outros fármacos anti-TNFα, um estudo mostrou que a terapêutica com adalimumab aumenta significativamente os níveis de colesterol HDL, não havendo alteração dos níveis de triglicerídeos e colesterol LDL, o que sugere um efeito favorável do adalimumab sobre a razão HDL/LDL. (Popa et al. (2005)). Um outro estudo mostrou a redução do índice aterogénico após 12 semanas de terapêutica com adalimumab (Gonzalez-Juanatey et al. (2006a)). O estudo realizado por Garces et al. (2008) mostrou que a terapêutica com etanercept aumenta os níveis de colesterol HDL, não alterando os níveis de colesterol total ou LDL. Os diferentes fármacos anti-TNFα parecem ter diferentes efeitos sobre o perfil lipídico dos doentes com AR (Kerekes et al. (2009)). Assim, enquanto a terapêutica a longo prazo com 18 infliximab parece ter um efeito pró-aterogénico, a terapêutica com etanercept ou adalimumab parece estar associada a um perfil lipídico menos aterogénico. Uma possível explicação para estas diferenças pode ser o facto de o infliximab apenas inibir o TNFα, enquanto o etanercept inibe tanto o TNFα como a linfotoxina-α (Kerekes et al. (2009)). A linfotoxina-α tem um potencial aterogénico superior ao TNFα, pelo que a sua inibição pelo etanercept pode resultar num perfil lipídico menos aterogénico comparativamente ao infliximab (Kerekes et al. (2009)). Insulino-resistência O efeito dos anti-TNFα sobre a insulino-resistência que se verifica na AR foi avaliado num estudo realizado por Kiortsis et al. (2005), tendo sido demonstrado que o infliximab tem efeitos benéficos sobre a insulino-resistência. No entanto, este estudo não conseguiu demonstrar uma relação entre a diminuição da insulino-resistência e a inflamação sistémica. Um outro estudo (Gonzalez-Gay et al. (2006a)) mostrou uma diminuição rápida e significativa nos níveis de insulina duas horas após uma infusão de infliximab, havendo ainda redução do índice insulina/glicose e melhoria da insulino-resistência. No entanto, não foi investigado se este efeito se mantém a longo prazo. A adiponectina é uma proteína produzida pelos adipócitos e está envolvida no metabolismo dos lípidos e dos carbohidratos, apresentando uma relação estreita com a patogénese da insulino-resistência (Serelis et al. (2008)). Verifica-se que há uma relação inversa entre os níveis de adiponectina e os níveis de TNFα (Serelis et al. (2008)). Sabe-se ainda que os níveis de adiponectina estão diminuídos na DM e na doença coronária, havendo uma correlação inversa entre os seus níveis e o risco de eventos CV (Serelis et al. (2008)). O estudo de Serelis et al. (2008) mostrou que após 1 ano de terapêutica com infliximab ou adalimumab, os doentes com AR apresentavam um aumento dos níveis de adiponectina, resultando num perfil CV mais favorável. Os resultados deste estudo são concordantes com os obtidos por Komai et al. (2007). No entanto, os resultados são contraditórios relativamente aos publicados por Harle et al. (2006). Neste estudo após 12 semanas de terapêutica com adalimumab não houve alteração significativa dos níveis de adiponectina. 19 Células endoteliais progenitoras (EPCs) Relativamente às células endoteliais progenitoras (EPCs), têm sido realizados vários estudos para estudar o efeito dos anti-TNFα sobre o número e função destas células. A terapêutica com uma única dose de infliximab resultou num aumento de cerca de 33% no número de células EPC circulantes, tendo-se verificado ainda um aumento da capacidade de adesão e diferenciação (Ablin et al. (2006)). As alterações verificadas correlacionam-se com a resposta clínica evidenciada pelo DAS28 (Ablin et al. (2006)). Este estudo vem corroborar os resultados do estudo de Grisar et al. (2005), no qual a terapêutica com anti-TNFα resultou num aumento do número de células EPC para níveis semelhantes aos de indivíduos saudáveis. Uma vez que as células EPC estão envolvidas no processo de reparação vascular, nomeadamente após isquemia, o aumento do seu número e melhoria da sua função pode ser um dos mecanismos pelos quais a terapêutica com anti-TNFα diminui a vasculopatia associada à AR, o que pode traduzir-se por uma diminuição da morbilidade e mortalidade CV (Ablin et al. (2006)). Células CD4+CD28Uma vez que as células CD4+CD28estão aumentadas nos doentes com AR, vários estudos têm sido realizados para avaliar o efeito do TNFα sobre esta população de células. Vários estudos in vitro mostraram que o TNFα é capaz de silenciar a transcrição do gene CD28 (Bryl et al. (2001), Lewis et al. (2004)). No estudo realizado por Bryl et al. (2005) verificou-se que in vivo há uma diminuição da expressão do gene CD28, havendo uma correlação com os níveis aumentados de TNFα nestes doentes. Adicionalmente, verificou-se que nos doentes que são submetidos a terapêutica com infliximab há uma normalização da expressão do gene CD28, atingindo níveis semelhantes aos dos indivíduos saudáveis ao fim de 3 meses de terapêutica (Bryl et al. (2005)). Alterações hemostase Ingegnoli et al. (2008) mostraram pela primeira vez que os marcadores pró-trombóticos podem ser reduzidos pela utilização de fármacos anti-TNFα no tratamento da AR. Foram estudados doentes com AR submetidos a terapêutica com infliximab, tendo sido determinados os 26 Davis JM, Roger VL, Crowson CS, Kremers HM, Therneau TM, Gabriel SE. (2008) The presentation and outcome of heart failure in patients with rheumatoid arthritis differs from that in the general population. Arthritis Rheum 58 (9): 2603–2611. 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