Modulação do endotélio no doente com disfunção erétil e risco cardiovascular.

Bruno Fernando dos Santos Reis Modulação do endotélio no doente com disfunção eréctil e risco cardiovascular 20 1 1 /201 2 m arço, 201 2 Bruno Fernando dos Santos Reis Modulação do endotélio no doente com disfunção eréctil e risco cardiovascular Mestrado Integrado em Medicina Área: Urologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Doutor João Nuno Tomada Marques m arço , 201 2 AGRADECIMENTOS Ao Doutor João Nuno Tomada Marques pela orientação e supervisão do meu trabalho e também por todo o apoio cedido aquando da elaboração do mesmo. À Professora Doutora Amélia Ferreira pela preciosa intervenção na resolução dos problemas que surgiram no início da elaboração desta monografia e, também, pelos sempre bons conselhos transmitidos. À minha família e aos meus amigos pelo constante apoio e suporte durante esta etapa que inicia o fim de um longo percurso académico que, com certeza, deixará saudade. 1 TÍTULO Modulação do endotélio no doente com disfunção eréctil e risco cardiovascular. TITLE Modulation of the endothelium in patients with erectile dysfunction and cardiovascular risk. Bruno Fernando dos Santos Reis Aluno do 6º Ano do Mestrado Integrado em Medicina Faculdade de Medicina da Universidade do Porto CONTACTOS Rua Doutor José Domingues dos Santos, 2190 4455-007 Lavra Matosinhos [email protected] TÍTULO BREVE Modulação endotelial na disfunção eréctil Modulação endotelial na disfunção eréctil 2 TÍTULO Modulação do endotélio no doente com disfunção eréctil e risco cardiovascular. SUMÁRIO O endotélio desempenha um papel crucial na homeostasia do sistema cardiovascular. A disfunção endotelial, processo patológico latente e progressivo do endotélio vascular, caracteriza-se principalmente pela disrupção das vias do óxido nítrico (NO) e está na base das doenças cardiovasculares e disfunção erétil. A disfunção eréctil (DE) é uma doença cada vez mais frequente que afeta sobretudo indivíduos com múltiplos fatores de risco cardiovascular, incluindo obesidade, sedentarismo, diabetes mellitus, hipertensão arterial, dislipidemia e tabagismo. Sugere-se atualmente que a DE seja um sintoma precoce ou fator preditivo cardiovascular dada a proximidade etiológica e patofisiológica. Desta forma, a DE, a disfunção endotelial e doença cardiovascular deverão ser abordadas, avaliadas e tratadas conjuntamente. A redução do risco cardiovascular em doentes com DE quer através da modificação do estilo de vida quer pelo controlo das co-morbilidades poderá normalizar a função endotelial e, por conseguinte, melhorar o outcome do doente. PALAVRAS-CHAVE: disfunção eréctil; disfunção endotelial; risco cardiovascular; doença cardiovascular. Modulação endotelial na disfunção eréctil 3 ABSTRACT The endothelium plays a critical role on the cardiovascular system homeostasis. Endothelial dysfunction, a progressive and latent pathological process of the vascular endothelium, is characterized mainly by nitric oxide pathway disruption and it is central on the development of cardiovascular disease and erectile dysfunction. Erectile dysfunction is a common condition that affects especially individuals with multiple cardiovascular risk factors including obesity, sedentary lifestyle, diabetes, hypertension, dyslipidemia and smoking. Nowadays erectile dysfunction is considered an early symptom or harbinger of cardiovascular disease due to its etiological and pathophysiological relationship. Therefore, erectile dysfunction, endothelial dysfunction and cardiovascular disease should be managed, evaluated and treated together. The cardiovascular risk reduction in patients with erectile dysfunction both by lifestyle modification and by the control of co-morbidities may normalize the endothelial function and thus improve the patient outcome. KEY WORDS: erectile dysfunction; endothelial dysfunction; cardiovascular risk; cardiovascular disease. Modulação endotelial na disfunção eréctil 4 INTRODUÇÃO O endotélio é essencial para a regulação do tónus vasomotor e equilíbrio dos processos inflamatórios, agregação plaquetária, adesão celular e proliferação do músculo liso (ML) vascular, afetando marcadamente a função global do sistema cardiovascular1,2. O ML relaxa e dilata os vasos em resposta ao monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), processo regulado pela libertação de óxido nítrico (NO) e estimulado pelo aumento do fluxo sanguíneo - shear stress, e pelos neurónios não adrenérgicos não colinérgicos (NANC)3-5. A disrupção desta homeostasia, denominada disfunção endotelial, precede as alterações estruturais - aterosclerose6 e representa o fator etiológico central nas doenças vasculares sistémicas e periféricas7. A ereção é um complexo e coordenado processo neuro-hemodinâmico (figura 1) onde intervêm conjuntamente fatores psicológicos, neurológicos, hormonais, endoteliais e arteriais, pelo que a etiologia da disfunção erétil (DE) é multifatorial2,8. Atualmente é consensual que a DE resulta sobretudo da disfunção endotelial9,10, fator etiológico central de doença cardiovascular (DCV) e denominador comum entre DE e DCV7. O tamanho reduzido das artérias cavernosas e o conteúdo elevado de endotélio e ML no corpo cavernoso tornam a circulação peniana particularmente suscetível a estas alterações que antecedem a instalação de uma doença vascular periférica clinicamente evidente6. A DE e DCV, além de epidemiologicamente associadas, partilham os mesmos fatores de risco (FR): obesidade, sedentarismo, diabetes mellitus (DM), hipertensão arterial (HTA), dislipidemia e tabagismo11,12. Além disso, vários estudos reconhecem a DE como fator preditivo de doença coronária arterial (CAD) e mortalidade cardiovascular associada13,14. Deste modo, sugere-se que a DE possa representar não apenas a manifestação clínica de uma patologia arterial peniana, mas também um fenómeno precoce de doença vascular sistémica subclínica – “ponta do iceberg” e como tal um fator de risco para eventos cardiovasculares futuros12,15-18. Modulação endotelial na disfunção eréctil 11 SMet56,57; e alteração da resposta hemodinâmica das artérias cavernosas à injeção de agentes vasoativos58,59. Portanto, o SMet representa um fator de risco para disfunção endotelial e, ambos, estão envolvidos na patogénese da DE. Atualmente, não existe farmacoterapia direta para o SMet pelo que tratar os seus componentes individualmente associado a alterações da dieta e exercício físico regular são as pedras angulares da terapêutica51,60. - Hipertensão arterial (HTA) A HTA está frequentemente associada à DE e contribui para a sua etiologia. É, muitas vezes, uma doença subdiagnosticada pelo que o rastreio mais cuidado nos homens ao nível dos cuidados de saúde primários poderá não apenas identificar casos de HTA mas também desmascarar casos de DE subjacentes61. É ainda controverso se será a HTA por si só ou a terapia específica anti-hipertensora a causa da DE. Os vários fármacos utilizados para controlo da pressão arterial, entre eles inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), antagonistas do recetor da angiotensina (ARA), bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores dos recetores beta adrenérgicos e diuréticos, podem contribuir efetivamente para a DE erétil, sobretudo os dois últimos26. Porém, devido à ação da angiotensina II (ATII) na patogénese da disfunção endotelial, o uso quer de IECAS’s quer de ARA’s em doentes hipertensos com DE parece ter efeitos benéficos independentes do seu efeito antihipertensor62. A ATII induz inflamação, stress oxidativo e redução da biodisponibilidade do NO nas áreas de lesão endotelial vascular. Os IECA previnem a degradação da bradicina o que, por sua vez, estimula o NO endotelial; os ARA poderão ter efeitos protetores pela inibição da ET-1 endotelial. Para além disso, estes fármacos parecem ter um efeito sinergístico quando associados ao I-PDE549. Num estudo animal, a administração combinada de losartan e sildenafil induziu respostas significativamente superiores à ação da Ach bem como maior expressão de eNOS, revelando benefícios extra da terapêutica combinada dos Modulação endotelial na disfunção eréctil 12 ARA e I-PDE5, quando administrados continuamente62. Os ensaios em humanos com IECA e ARA são mais controversos, alguns sugerindo o agravamento e outros a melhoria da função eréctil no homem com DE e HTA. Assim, serão precisos mais estudos nesta área, nomeadamente com novas terapêuticas anti-hipertensoras que revelem ter efeitos benéficos na função endotelial24. - Dislipidemia A dislipidemia/hipercolesterolemia constitui um FRCV com impacto considerável na DE e ambas as patologias coexistem em muitos doentes63. Vários estudos reportam níveis elevados de colesterol total e LDL em doentes com DE que se relacionam com a gravidade da doença61. A dislipidemia e subsequente aterosclerose são causas bem reconhecidas de DE vasculogénica, sobretudo por aumento do stress oxidativo e alteração da função endotelial peniana. A disfunção endotelial induzida pela hipercolesterolemia é multifatorial e geralmente agravada por outros FRCV2. Em modelos animais, a dislipidemia reduz a vasorreatividade do corpo cavernoso com diminuição marcada da expressão de GMPc, da atividade local da eNOS e da biodisponibilidade de NO, sobretudo devido ao aumento do metabolismo oxidativo64. De facto, os corpos cavernosos de animais com hipercolesterolemia apresentam uma produção significativamente aumentada de aniões superóxido65. A oxidase da nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) é uma das principais enzimas vasculares geradoras de ROS e é ativada por estímulos pró-ateroscleróticos tais como ATII, estiramento mecânico e citoquinas pró-inflamatórias. Um estudo comprovou que a oxidase da NADPH, no pénis, é a fonte inicial de stress oxidativo cursando com função eréctil alterada e uncoupling do eNOS, efeitos revertidos pela administração de apocinina, inibidor seletivo da oxidase da NADPH66. Assim, a ativação da oxidase da NADPH e consequente uncoupling da eNOS constituem um ciclo de regulação positiva, onde a produção contínua de ROS contribui Modulação endotelial na disfunção eréctil 13 ativamente para a disfunção endotelial peniana e para a DE. Por outro lado, o intenso stress oxidativo em ambiente hiperlipidémico conduz à oxidação das LDL, processo que contribui igualmente para o desenvolvimento de disfunção endotelial, lesão estrutural e doença aterosclerótica2,67. A terapia convencional da dislipidemia, associada ou não a DCV, consiste em inibidores da redutase da 3-hidroxil-3-metiglutaril-CoA (HMG-CoA), genericamente denominados estatinas. O uso benéfico destes fármacos como redutores do risco cardiovascular está comprovado em grandes estudos clínicos68. As estatinas, ao regularem o colesterol LDL, exercem efeitos benéficos no endotélio vascular que aparentemente são mediados por mecanismos além do poder hipolipidemiante, denominados efeitos pleiotrópicos. Entre eles surge a up-regulation da expressão de eNOS, redução do stress oxidativo, inibição da síntese de ET-1, redução da expressão de moléculas pró-inflamatórias11,69,70. Um estudo em animais demonstrou que a rosuvastatina induziu a atenuação significativa do rolling, adesão e transmigração leucocitários assim como dos níveis de selectina-P induzidos pela infusão de trombina, além de potenciar a libertação de NO. Esse efeito anti-inflamatório não ocorre na ausência do gene da eNOS, demonstrando o papel essencial da eNOS na mediação do efeito benéfico da rosuvastatina no processo inflamatório71. Vários estudos demonstraram uma melhoria da função endotelial com a utilização de outras estatinas (sinvastatina e/ou atorvastatina)72,73. Para além disso, o uso de estatinas aumenta a eficácia dos I-PDE5 nomeadamente em doentes com DE e dislipidemia e que não respondem à monoterapia, presumivelmente por efeito sinergístico na função endotelial74-76. Porém, segundo alguns autores, alguns fármacos da classe das estatinas poderão ser a causa da DE76, pelo que outros fármacos ou terapêuticas têm sido investigados. Um estudo em animais revelou que o resveratrol (polifenol natural) tem efeitos protetores diretos no endotélio já que atua independentemente da redução dos níveis de colesterol plasmático. Acredita-se que poderá ser Modulação endotelial na disfunção eréctil 14 um tratamento eficaz na prevenção quer das alterações fisiopatológicas nas artérias e na DE, quer nas alterações clínicas, que ocorrem ao longo do desenvolvimento aterosclerótico77. Em suma, a dislipidemia por si só é parte importante do perfil global de risco cardiometabólico e, quando presente em doentes com DE, deve ser prontamente avaliada e corrigida com dieta e exercício físico assim como farmacoterapia apropriada63. - Diabetes Mellitus (DM) Dos doentes com DE, os diabéticos são aqueles que demonstram ter respostas vasodilatadoras dependentes do endotélio mais reduzidas e também respostas parciais à terapia com I-PDE5, ou seja, um grau de disfunção endotelial notoriamente mais grave78. De facto, a DE é uma complicação comum da DM e ocorre mais precocemente nestes doentes e, com o aumento dos números de diabéticos, prevê-se um aumento paralelo de doentes com DE, pelo que o controlo rigoroso destes doentes é particularmente importante61. Em doentes diabéticos, a etiologia da DE é multifatorial e inclui co-morbilidades cardiovasculares (dislipidemia, obesidade, HTA), disfunção endotelial e complicações específicas da DM (mau controlo glicémico, neuropatia autonómica, doença microe macrovascular)45,79. A DM é caracterizada por alterações metabólicas tais como hiperglicemia, excesso de libertação de ácidos gordos livres, resistência à insulina e hipersinsulinemia. Hipoteticamente, um estado prédiabético pode já estar associado a disfunção endotelial devido a estas alterações, dado que atenuam a atividade vasomotora dependente do endotélio, aumentam a apoptose endotelial e estimulam a proliferação e adesão endotelial, promovendo uma resposta aterogénica80. A hiperglicemia crónica provoca o aumento dos metabolitos tóxicos como ROS, produtos finais de glicosilação avançada (AGE), sorbitol e, também, a proteína cínase C (PKC). Estas substâncias acumulam-se nos tecidos e, igualmente, no corpo cavernoso peniano, promovendo a disfunção endotelial e a disrupção estrutural local característicos da DE20. Modulação endotelial na disfunção eréctil 15 Particularmente, provocam aumento da permeabilidade vascular, expressão endotelial de substâncias pró-coagulantes e moléculas de adesão que aceleram e perpetuam o stress oxidativo vascular, inflamação, apoptose, disfunção endotelial e aterogénese81. Num estudo em doentes diabéticos, as concentrações de ICAM-1 e VCAM-1 e a suscetibilidade para a oxidação de LDL correlacionaram-se significativamente com os níveis de hemoglobina A1c (HbA1c), salientando a importância do controlo glicémico para a melhoria da função endotelial82. Num outro estudo, doentes diabéticos com DE e mau controlo glicémico apresentavam respostas hipotensoras e anti-plaquetárias significativamente menores à infusão de L-arginina, concentrações mais elevadas de trombomodulina (marcador de lesão endotelial), selectina-P e ICAM-1, índices de ativação da coagulação aumentados e reduzida fibrinólise, comparativamente aos doentes diabéticos sem DE83. Estes estudos sugerem que a hiperglicemia poderá ser o elo de ligação entre a DE e disfunção endotelial em doentes diabéticos uma vez que provoca alterações na função e biodisponibilidade de NO84. O papel da PKC na fisiopatologia da disfunção endotelial em doentes com DM tem sido recentemente investigado, embora os mecanismos ainda não sejam totalmente conhecidos. A hiperglicemia e stress oxidativo nos tecidos vasculares aumentam os valores diacilglicerol (DAG) – produto da glicólise, que por sua vez ativa a PKC. Esta inibe a NOS e também estimula a produção de ROS, particularmente o anião superóxido85. Na DE associada à DM, a produção de NO endotelial também é afetado pela via de sinalização RhoA/Rho-cínase (ROCK). A ROCK desempenha um papel importante na sensibilização do cálcio e contração tónica do ML e o aumento da sua atividade está relacionada com DCV e FR associados5,86. É ativada quer por agonistas (NA e ET-1) quer por estados patológicos (DM, HTA) e provoca a downregulation da expressão de eNOS e aumenta a produção de ROS87,88. Participa ativamente na adesão, migração, proliferação e citogénese das células do ML vascular, marcos da aterogénese89. Têm sido encontrados níveis e atividade elevados da cínase Rho no Modulação endotelial na disfunção eréctil 16 corpo cavernoso, sugerindo que a via ROCK desempenhe um papel importante na disfunção endotelial peniana relacionada com a DM88,90. Vários estudos demonstraram que a utilização de inibidor seletivo da ROCK (fasudil) induz melhorias na função endotelial sistémica e peniana e reduz a progressão do processo aterosclerótico87-92. Porém, sugere-se que seja por um mecanismo independente da via NO/GMPc pelo que a utilização destes fármacos pode representar uma ajuda complementar em casos de DE resistentes à terapêutica usual, nomeadamente os diabéticos. Para além disso, outros estudos demonstraram que as estatinas afetam igualmente a via ROCK – efeito pleiotrópico, sobretudo na presença de FRCV, melhorando a função endotelial e reduzindo o risco cardiovascular72,91. Dos antidiabéticos orais (ADO) usados no controlo da DM, as tiazolidinedionas e biguanidas são as duas classes de fármacos investigadas quanto aos seus efeitos na função eréctil. As tiazolidinedionas (pioglitazona e rosiglitazona), agonistas dos recetores ativados pelo proliferador peroxissómico gama (PPARγ), demonstraram reduzir a peroxidação lipídica, inibir a atividade da oxidase da NADPH, diminuir os níveis da dimetilarginina assimétrica (ADMA - análogo endógeno da L-arginina e inibidor competitivo da eNOS), PCR e ICAM149. A metformina induz o aumento do FMD a par da melhoria da resistência à insulina em doentes com DM tipo 293. Um estudo sobre o tratamento intensivo durante 6 meses em doentes diabéticos mal controlados, comparou a terapêutica com insulina e com agentes orais (pioglitazona, metformina e glipizide). Embora, o controlo glicémico fosse comparável, apenas a terapêutica oral aumentou a sensibilidade à insulina e a função endotelial e reduziu o IMT carotídeo94. Em suma, o controlo precoce e intensivo da glicemia capilar e das co-morbilidades é essencial para a redução dos efeitos deletérios na função endotelial global em doentes com DM e, igualmente, em doentes com DE concomitante. Várias intervenções terapêuticas foram testadas em doentes com DM, DE e DCV: ADO, estatinas, IECAs, ARAs, e suplementos de Modulação endotelial na disfunção eréctil 17 arginina. Embora estas terapêuticas tenham demonstrado ser promissoras em restaurar função endotelial em doentes com DM, é provável que uma terapêutica mais dirigida para os mecanismos específicos que contribuem para disfunção endotelial na DM preconizem melhores resultados95. 4. Novas terapias e perspetivas futuras Não obstante a eficácia das terapêuticas atuais, ainda existem limitações associadas ao crescente envelhecimento populacional e às variadas co-morbilidades subjacentes. As novas terapêuticas visam a prevenção da fibrose cavernosa, promoção da revascularização endotelial, modulação da via neurohormonal com fatores de crescimento e angiogénicos e utilização da terapia génica e celular96. Estudos in vivo e in vitro têm demonstrado que alguns fatores de crescimento angiogénicos podem aumentar a resistência endotelial a lesões96. A administração intracavernosa do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) parece proteger o endotélio cavernoso das lesões induzidas pela hipercolesterolemia, preservando assim o relaxamento cavernoso dependente do endotélio em animais dislipidémicos97. Porém, o seu potencial terapêutico tem sido limitado pelos seus efeitos sistémicos deletérios: inflamação excessiva, edema, destruição tecidular e tumorogénese. Outras terapias têm sido sugeridas: estimuladores/agonistas da guaninil cíclase solúvel (sGC), injeção intracavernosa de dadores de NO26; neuromodulação, terapia génica, terapia celular e engenharia tecidular. Dado a papel ativo do stress oxidativo na fisiopatologia da disfunção endotelial, DE e DCV, a terapia antioxidante poderá ter um papel cada vez mais importante na abordagem destas patologias, sobretudo quando coexistentes. Vários estudos demonstraram que a administração de substâncias com poder antioxidante (dietéticas e/ou farmacológicas) em doentes com DE vasculogénica com ou sem FRCV associados, induziram melhorias significativas na função Modulação endotelial na disfunção eréctil 18 endotelial, na função eréctil, na remodelação do tecido vascular e nos níveis de marcadores de stress oxidativo e de inflamação98,99, inclusive em doentes tratados previamente com I-PDE100. Todas estas terapias ainda estão em desenvolvimento e, caso sejam provadas como seguras e efetivas, poderão ser transformadoras e capazes de reverter, regenerar e substituir as células musculares lisas cavernosas, neuronais e endoteliais. De facto, assiste-se a um ótimo período de investigação na área sexual masculina do qual tem resultado uma multiplicidade de novas opções terapêuticas, todas essas objetivando a cura da DE96. Modulação endotelial na disfunção eréctil 19 CONCLUSÃO Há uma íntima relação entre disfunção endotelial, DE e DCV, sendo comum a coexistência destas no mesmo doente. Dado o caráter etiopatogénico central da disfunção endotelial, a sua correção permite a redução do risco cardiovascular e a melhoria da função eréctil. Por outro lado, dado o caráter preditivo de risco cardiovascular da DE vasculogénica, a sua identificação poderá alertar para a existência de uma doença vascular sistémica subclínica e permitir uma intervenção terapêutica mais precoce. Assim, quer as intervenções no estilo de vida, quer a terapia farmacológica dirigida aos FRCV permitem atualmente reverter a disfunção endotelial e DE, e ter efeitos benéficos na saúde cardiovascular global do doente. Modulação endotelial na disfunção eréctil 20 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Schwartz BG, Economides C, Mayeda GS, Burstein S, Kloner RA. The endothelial cell in health and disease: its function, dysfunction, measurement and therapy. Int J Impot Res. 2010; 22: 77-90. 2. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Endothelial dysfunction in erectile dysfunction: role of the endothelium in erectile physiology and disease. J Androl. 2003; 24: S17-37. 3. Burnett AL. The role of nitric oxide in erectile dysfunction: implications for medical therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; 8: 53-62. 4. Andersson KE, Stief CG. Neurotransmission and the contraction and relaxation of penile erectile tissues. World J Urol. 1997; 15: 14-20. 5. Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, et al. Anatomy, physiology, and pathophysiology of erectile dysfunction. J Sex Med. 2010; 7: 445-75. 6. Jackson G, Montorsi P, Adams MA, et al. Cardiovascular aspects of sexual medicine. 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O óxido nítrico (NO) dos neurónios não adrenérgicos não colinérgicos (NANC) é produzido pela sintetase do NO neuronial (nNOS). Este ativa a guaninil cíclase solúvel (GCs), aumenta o guaninil monofosfato cíclico (GMPc). O aumento do GMPc ativa a proteína cínase G (PCG), bloqueando os canais de cálcio (CCa) e ativando canais de potássio (CK), induzindo o relaxamento do músculo liso e dilatação arterial. A consequente ativação da cínase fosfoinositide3/Akt, estimula a libertação de NO pela NOS endotelial (eNOS). Esta, na presença de oxigénio e de tetrahidrobiopterina (BH4), heat shock protein 90 (hsp90) e complexo cálcio-calmodulina, completa o ciclo de regulação positivo responsável pela manutenção da ereção. Vários fatores podem interferir neste mecanismo e são assim possíveis alvos terapêuticos: fosfodiesterase tipo 5 (PDE5); o ião superóxido (O2-) e a cínase RhA/rho. Normas de Publicação de Artigos para a Acta Urológica A Acta Urológica Portuguesa publica artigos originais sobre todos os temas relacionados com Urologia. São também publicados artigos de revisão, casos clínicos, imagens, cartas ao editor e outros que se incluam na estrutura editorial da revista. A Acta Urológica Portuguesa subscreve os requisitos para apresentação de artigos a revistas biomédicas elaboradas pela Comissão Internacional de Editores de Revistas Médicas (International Commitee of Medical Journal Editors), publicada na íntegra inicialmente em N Engl J Med 1991; 324: 424-28 e actualizada em Outubro de 2008 e disponível em www.ICMJE.org. A política editorial da Acta Urológica Portuguesa segue as Recomendações de Política Editorial (Editorial Policy Statements) emitidas pelo Conselho de Editores Científicos (Council of Science Editors), disponíveis em www.councilscienceeditors.org/services/draft_approved.cfm. Os artigos estão disponíveis online na íntegra, com acesso aberto e gratuito. Os artigos podem ser redigidos em português ou inglês no entanto têm obrigatoriamente que apresentar um resumo em inglês. O rigor e a exactidão do s conteúdos, assim como as opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos autores. Os autores devem declarar potenciais conflitos de interesse. Os artigos não podem ter sido anteriormente publicados noutra revista. Quando o artigo é aceite para p ublicação é mandatório o envio via email de documento digitalizado, assinado por todos os autores, com a transferência dos direitos de autor para a Acta Urológica Portuguesa. Os artigos publicados ficarão propriedade da revista, não podendo ser reproduzidos, no todo ou em parte, sem autorização dos editores. A aceitação dos originais enviados para publicação é sempre condicionada a avaliação pelos consultores editoriais. Nesta avaliação os artigos poderão ser: 1. Aceite sem alterações. 2. Aceite após alterações minor indicadas nos comentários para o(s) autor(es). 3. Condicional após alterações major indicadas nos comentários para o(s) autor(es). 4. Não aceite e motivo: a) Falta de relevância científica: b) Falta de originalidade: c) Metodologia incorrecta com consequentes conclusões erróneas: d) Outra (registada nos comentários para o autor/editor): Em todos os casos os pareceres dos revisores serão integralmente comunicados aos autores. Quando são propostas alterações, o autor deverá enviar via e-mail no prazo de 10 dias, uma carta ao editor e a cada um dos revisores respondendo a todas as questões colocadas e uma versão revista do artigo com as alterações inseridas destacadas com cor diferente. Instruções aos Autores Todos os manuscritos que não estejam em conformidade com as instruções que se seguem podem ser enviados para modificações antes de serem revistos pelos revisores. www.apurologia.pt Todos os autores devem ter contribuído para o trabalho realizado. Todos os trabalhos devem ser enviados por e-mail para: [email protected]. Os manuscritos devem ser acompanhados de declaração de originalidade e de cedência dos direitos de propriedade do artigo, assinada por todos os autores, conforme minuta publicada em anexo. O texto deve ser enviado em formato digital (e-mail), a dois espaços, com letra tamanho 12 e com margens não inferiores a 2,5 cm, em Word para Windows. Todas as páginas devem ser numeradas. As imagens devem ser fornecidas independentemente do texto em formato JPEG ou TIFF. Os textos devem ser organizados da seguinte forma: Página 1 a) Título em português e inglês b) Nome dos autores e respectiva afiliação c) Serviço(s) ou organismo(s) onde o trabalho foi executado d) Subsídio(s) ou bolsa(s) que contribuíram para a realização do trabalho e) Morada e e-mail do autor responsável pela correspondência relativa ao manuscrito f) Título breve para rodapé Página 2 a) Título (sem autores) b) Resumo em português e inglês, que para os artigos originais deve ser estruturado da seguinte forma: Objectivos, Material e Métodos, Resultados, Conclusões. O resumo dos artigos originais não deve exceder as 350 palavras e o dos casos clínicos as 180 palavras. c) Palavras-chave em português e em inglês (Keywords) Um máximo de 5 palavraschave, utilizando a terminologia que consta na lista do Index Medicus: «Medical Subject Headings» (MeSH), deve seguir-se ao resumo. Página 3 e seguintes Artigos originais: O texto deve ser apresentado com os seguintes subtítulos: Introdução (incluindo Objectivos), Material e Métodos, Resultados, Discussão, Conclusões, Agradecimentos (se aplicável), Referências. Os artigos originais não deverão exceder as 4.000 palavras, com um total de 6 figuras/tabelas e 60 referências. Caso clínico: os subtítulos serão, Introdução, Caso clínico, Discussão, Referências. O caso clínico não deve exceder as 2.000 palavras e 25 referências. Deve ser acompanhado de figuras ilustrativas. O número de tabelas/figuras não deve ser superior a 4. A partir da segunda página, inclusive, todas as páginas devem ter em rodapé o título breve indicado na página 1. Referências: As referências bibliográficas devem ser classificadas e numeradas por ordem de entrada no texto, em superscript e não entre parêntesis. As abreviaturas usadas na nomeação das revistas devem ser as utilizadas pelo Index Medicus. Nas referências com 6 ou menos autores todos devem ser nomeados. Nas referências com 7 ou mais autores devem ser nomeados os 3 primeiros seguidos de et al. Título do artigo. Revista (abreviatura de acordo com o Index Medicus) ano; número do volume: páginas. Exemplo: 1. Firlit CF, King LR. Congenital urethral diverticula on male patient. J UroI www.apurologia.pt 1972; 97: 93-5. Capítulo de um livro: Apelidos e iniciais dos autores do capítulo. Título do capítulo. In: nomes dos editores. Título do livro. Edição. Cidade: nome da casa editora; ano de publicação, páginas. Exemplo: Brooks JD. Anatomy of the lower urinary tract and male gentalia. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ, editors. Campbell’s Urology. 7ª ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998: 89-128. A exactidão e o rigor das referências são da responsabilidade do autor. Tabelas: As tabelas a inserir devem ser assinaladas no texto em numeração romana e cumprir o limite descrito acima. Cada tabela deverá ser apresentada em folha separada, dactilografada a 2 espaços. Na parte superior devem apresentar um título sucinto mas informativo, de modo a poder ser compreendido sem recurso ao texto. Na parte inferior da tabela deve constar a explicação das abreviaturas utilizadas. Nas tabelas devem ser evitados os traços verticais e os traços horizontais, estes devem servir apenas como separadores de títulos e subtítulos. Figuras: As figuras a inserir devem ser assinaladas no texto em numeração árabe e cumprir o limite definido acima. As legendas das figuras devem ser dactilografadas a dois espaços numa folha separada, depois da bibliografia. As figuras devem ser enviadas em suporte informático com ficheiros separados para cada figura, em formato JPEG ou TIFF. Editoriais: Os editoriais serão solicitados por convite do Editor. Os editoriais serão comentários sobre tópicos actuais ou sobre artigos publicados na revista. O texto dos editoriais não deve exceder as 1.200 palavras, um máximo de 15 referências e não deve conter quadros ou figuras. Artigos de revisão: Estes artigos serão preferencialmente solicitados pelo Editor. No entanto, os autores interessados em apresentar um artigo de revisão podem contactar o Editor para discussão dos tópicos a apresentar. O artigo de revisão não deve exceder as 4.000 palavras, 6 tabelas/figuras e 100 referências. Cartas ao Editor: As cartas ao editor devem constituir um comentário crítico a um artigo da revista ou uma pequena nota sobre um tema ou caso clínico. Não devem exceder as 600 palavras, uma figura ou um quadro, e um máximo de 10 referências bibliográficas. Imagens em urologia: Podem ser submetidas imagens de particular interesse. As figuras, no máximo de 4, devem ser enviadas em formato JPEG ou TIFF de boa resolução. O texto acompanhante não deve ultrapassar as 500 palavras. Modificações e revisões: No caso da aceitação do artigo ser condicionada a modificações, estas deverão ser feitas pelos autores no prazo de 1 mês. Quando são propostas alterações, o autor deverá endereçar uma carta ao editor e a cada um dos revisores respondendo a todos as questões colocadas. De verá ainda submeter uma versão revista do artigo com as alterações inseridas destacadas com cor diferente. As provas tipográficas serão, sempre que possível, enviadas aos autores contendo a indicação do prazo para revisão consoante as necessidades editoriais da revista. Minuta da carta de submissão a enviar ao Editor, digitalizada, por e-mail: Enviar este documento com o manuscrito para: [email protected] www.apurologia.pt Editor Acta Urológica Portuguesa O(s) autor(es) certifica(m) que o manuscrito intitulado: é original, que todas as afirmações apresentadas como factos são baseados na investigação do(s) autor(es), que o manuscrito, quer em parte quer no todo, não infringe nenhum copyright e não viola nenhum direito da privacidade, que não foi publicado em parte ou no todo e que não foi submetido para publicação, no todo ou em parte, noutra revista, e que os autores têm o direito ao copyright. Todos os autores declaram ainda que participaram no trabalho, se responsabilizam por ele e que não existe, da parte de qualquer dos autores conflito de interesses nas afirmações proferidas no trabalho. Os autores, ao submeterem o trabalho para publicação, transferem para a Acta Urológica Portuguesa todos os direitos a interesses do copyright do artigo. 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