Senescência eritrocitária : interacções lipo-proteicas da membrana globular

ACTA MÉDICA PORTUGUESA 1986:7: 131-134 FICHA BIOQUÍMICA APLICADA SENESCÊNCIA ERITROCITÁRIA: INTERACÇÕES LIPO-PROTEICAS DA MEMBRANA GLOBULAR CARLOTA SALDANHA, J. MARTINS E SILVA Ins i u o de Bioquímica, Fac. Medicina de Lisboa. 1600 Lisboa Po ugal. — PREÂMBULO As causas do en elhecimen o êm desde semp e p eocu pado o homem em ge al e os cien is as em pa icula . E, embo a enham sido egis ados nos úl imos decénios p og es sos espec acula es na edução da mo alidade in an il e aumen o da pe spec i a de ida humana, esses bene ícios pouco ou nada êm a e com a modulação dos mecanismos de en elhecimen o, O aumen o da ida média humana em sido conseguido quase exclusi amen e a a és da minimização de á ios lagelos, ais como as in ecções, pa asi oses e, em da a mais ecen e, pela edução de alguns ac o es de isco ca dio ascula . Toda ia, as causas de pe da de memó ia e limi ação de ou as capacidades psíquicas, da incapacidade em execu a unções i ais e ou as ca ac e ís icas de en elhecimen o que culminam, em pe íodo mais ou menos a dio, na md e, con i nuam po escla ece . Os mecanismos subjacen es a esse p o cesso na u al como que es ão exace bados em de e minadas si uações pa ológicas, como na doença de Alzheime , em que se assis e a en elhecimen o celula p ema u o. Em con as e, uma das doenças que ac ualmen e mais con ibui pa a a mo alidade da espécie humana o canc o ca ac e iza-se pela p oli e ação explosi a e incon olá el de células que não en elhecem. Face a es e pa adoxo, não são de es anha múl iplas in es idas da ciência, em que se des acam es udos bioquímicos, isando escla ece o en elhecimen o celula e causas da mo e humana. O glóbulo e melho apesa de desp o ido do núcleo, mi o cond ias e ou os o gani os (p óp ios de odas as células huma nas) pe manece ac i o e uncional em ci culação du an e ce ca de 120 dias. Nesse in e alo assegu a a oxigenação a ocas gasosas eciduais, con ibui pa a o con olo do pH co po al e, apa en emen e, es á en ol ido no anspo e de di e sos mediado es ho monais pa a células-al o. Ao im daquele p azo, os glóbulos são eliminados da ci culação, dando luga a glóbulos jo ens po es imulação pe manen e e con olada da e i opoiese medula . O mecanismo que de e mina a ida média globula é desco nhecido. Toda ia, e em comum com os es an es ipos de células co po ais, o e i óci o ap esen a um e es imen o es u u almen e mui o semelhan e. Tendo como base hipó e ses que a ibuem à memb ana ci oplásmica pa icipação de e minan e no en elhecimen o, pa ece legí imo u iliza o glóbulo e melho — acilmen e acessí el e sem ou as es u u as in e nas — pa a escla ecimen o das causas de en elhecimen o celu la , numa p imei a ase do es udo daquele p oblema. II CARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA ERITROCITÁRIA Desde que o en elhecimen o e i oci á io começou a se es udado sis ema icamen e, á ias hipó eses êm sido o mula das pa a explica aquele enómeno. Na gene alidade, essas hipó eses epo am-se a al e ações mo ológicas e ou me abó licas que p og idem com a idade globula e que acabam po a ec a a capacidade de de o mação e i oci á ia à acção cons igen e da mic oci culação. Po sua ez, as p op iedades ísico-químicas do luxo san guíneo, assim como a emoção e subsequen e des uição de glóbulos ano mais ou senescen es da ci culação, dependem de á ios ac o es, com des aque pa a a ag egação e, sob e udo, pa a a de o mabilidade e i oci á ia ( e~’isão em 1 e 2 ). A de o mabilidade e i oci á ia é in luenciada pela elação á ea olume, p op iedades iscoelás icas da memb ana e is cosidade in e na3. As duas p imei as a iá eis são a ec adas pela na u eza química e es u u al da memb ana e in e acções molecula es implíci as. Assim, e i ica-se que a composição lipídica e elação coles e ol os olípidos in luenciam a luidez da memb ana (e po conseguin e a de o mabilidade e i oci á ia4, enquan o a dis ibuição assimé ica dos os olípidos na memb ana en o ci á ia con ibui pa a a manu enção do po encial da mem b ana, assegu a a in e~ idade celula e in luência a ac i idade de algumas enzimas5~ . A assime ia lipídica é a ec ada pelo coles e ol1 e p o eínas do ci oesquele o55. Es as p o eínas (ex ínsecas) da ace in e na da memb ana e i oci á ia, es a belecem in e acções com os os olípidos8 e com as p o eínas in ínsecas9 e ci oplásmicas’°. A in eg idade química e es u u al do ci oesquele o a igu a-se undamen al pa a a manu enção da de o mabili dade e i oci á ia. Na cons i uição do ci oesquele o pa icipam a espec ina, ac ina e p o eína 4.1. A espec ina é o mada po 2 cadeias (a e /3), e e enciadas como as bandas 1 e 2 da nomencla u a de Fai banks~; ao associa em-se en e si, opo a opo, o mam díme os e e âme os em equilíb io ela i o; in i o p edominam os he e o e âme os’2 A espec ina, ao liga -se à ac ina (banda 5) e p o eína 4.1 cons i ui um monóme o que, po epe ição, o ma a malha ou ede que e es e a ace in e na da memb ana e j ocj á 9,1~,14 ia. A p o eína 2.1 (designada po anqui ina) es abelece a liga ção en e a espec ina e a p o eína in ínseca banda 3 (canal aniónico)9. A es a glicop o eína ligam-se as seguin es p o eí nas: hemoglobina, aldolase, os oglice a ocináse, glice aldeído- os a o-desid ogenase e os o u ocinase’5. Tam bém associadas à banda 3 pa ecem es a as enzimas Na~, Recebido pa a publicaçâo: 6 de Maio 1986 131 C. SALDANHA, J. M. E SILVA AS5IMETR~ LIPÍD(CA Subcomodc in~e nc CITOESQUELETO FLUiDEZ LIPÍDICA BANDA 3-PROTEÍNAS CITO SÓ L IC AS Figu a 1: A memb ana e i oci á ia ap esen a assime ia lipídica com p edomínio de os a idilcolina (PC) e es ingomielina (SM) na subcamada ex e na. A os a idilse ina (PS) e os a idile anolamina (PE) exis em em maio quan idades na subcamada in e na. A luidez lipídica é in luenciada pelo comp imen o, g au de insa u ação dos ácidos go dos e azão de concen ações coles e ol/ os olípidos ([C]/[PD. À glicop o eína banda 3 ligam-se: (i) p o eínas ci osólicas, ais como hemoglobina (Hb), aldolase (a). os o u ocinase (PFIC). os oglice a o cinase (PGK) e glice aideido 3- os a o-desid ogenase (G3PD); (ii) p o eína ex ínseca anqui ina (A), que es abelece a pon e com o ci oesquele o. Es e políme o é cons i uído po espec ina (cadeias a e i), acima (acT) e p o eína 4.1. K1-ATPase e a ace ilcolines e ase.’6’ ~ Enquan o pa a a p i mei a, a unção es á pe ei amen e escla ecida, (hid ólise do ATP associada, ao’ anspo e ac i o de sódio e po ássio), a da segunda con inua desconhecida. A ac i idade de ambas as enzimas é o emen e in luenciada pelos lípidos.’8’ 19 As in e acções lipop o eicas podem se ag upadas em hid oióbicas ou elec os á icas, e o seu conhecimen o se abo dado pelo es udo do compo amen o alos é ico da ace ilcoli nes e ase. A luidez lipídica é um egulado isioló,~ico do ca ác e alos é ico das enximas ligadas à memb ana.2 Assim, o es udo da. in luência das al e ações da memb ana no compo amen o coope a i o das enzimas in eg ais é um p ocesso que conduz à con i mação das in e acções lipop o eicas. A composição química, es u u a, me abolismo, p op ie dades e unções do e i óci o es ão pe ei amen e in e ligadas, in e dependen es e eguladas. Se á de espe a que em si uações pa ológicas e ou pelo en elhecimen o oco am dis unções em qualque ou odos os pa âme os. III — ENVELHECIMENTO DO ERITRÓCITO O en elhecimen o e i oci á io começou a se es udado em 1938, po S ephens2’ e desde en ão á ias hipó eses êm sido ap esen adas pa a o explica . O es udo de Rouss22 demons ou que dos e i óci os no mais in i o são emo idas po ções da memb ana, po ag men ação mecânica, sem pe da de hemoglobina. Es e p ocesso induz, com o empo, aumen o da igidez celula que comp o me e a sob e i ência a ní el da mic oci culação. Um segundo mecanismo ambém baseado no dec éscimo da de o mabilidade ao longo do empo baseia-se nas in e ac ções en e o cálcio e a memb ana moduladas pelo ATP.23 A concen ação do ATP diminui com a idade celula ,24 com consequen e aumen o da in e acção en e o cálcio e as p o eí nas da memb ana. Concomi an emen e esul a meno lexibi lidade e de o mabilidade das células senescen es. Es es dois mecanismos o am simulados e con i mados in i o.25 Du an e o en elhecimen o do e i óci o, as dimensões25 a agilidade osmó ica2 e a lexibilidade mecânica27 dec escem em conjun o com o declínio das ac i idades de algumas enzi mas.28 A pi u a o-cinase do e i óci o ap esen a duas o mas molecula es (R’ e R2~ cuja acção R2 R’ aumen a com o en e lhecimen o globula . 6 A ans o mação de R’ em R2 é acom panhada po ac éscimo da capacidade de os o ilação e dimi nuição da a inidade pa a o os oenolpi u a o.3° A ac i idade enzimá ica da ace ilcolines e ase da memb ana e i oci á ia diminui com a idade globula .3’ Es udos ciné icos e ela am que o alo da cons an e de a inidade da enzima pa a o subs a o (km) não é a ec ado pela idade, embo a a elocidade máxima diminua com a senescência.32 Subcomadc exi~e nc c~ø II 132 SENESCËNCIA ERITROCITÁRIA: INTERACÇÕES LIPO-PROTEICAS DA MEMBRANA GLOBULAR O econhecimen o imunológico é al e ado no en elheci men o po exposição de ecep o es an i~énicos na supe ície globula 33 e aumen o de ligação da I~ G. Os glóbulos en elhecidos são mais ecep í eis à acção do pe óxido de hid ogénio, iii i o, com consequen e ag egação das p o eínas de al o peso molecula .35 A oco ência des es ag egados p o eicos pode ambém esul a de uma simulação de en elhecimen o e i oci á io po deplecção me abólica (diminuição da concen ação de p ecu so es de ATP e GSH).36 Os complexos p o eicos são de dois ipos, de aco do com o peso molecula .35 A concen ação dos ag egados de ele ado peso molecula aumen a com o empo de incubação, ao con á io do obse ado com os complexos de baixo peso molecu la .37 In i o, es e compo amen o é con i mado pelo es udo de Synde e colabo ado es, onde se e idencia que as acções mais densas de e i óci os (glóbulos mais en elhecidos~ con êm ag egados de espec ina e hemoglobina (cadeias a). 8 O con eúdo em ácido slálico dos e i óci os diminui com a idade globula .39 Expe iências em a os demons a am que a edução de ca ga supe icial induzida pela acção de neu amini dase é acompanhada de ápida emoção dos glóbulos em ci culação.4° No en an o, mui as p op iedades bioquímicas e bio ísicas man êm-se inal e adas: de o mabilidade,42 agili dade osmó ica,’6 concen ação de ~ ní el de lac a o,4’ ac i idade enzimá icas (pi u a o-cinase,4° glicose 6- os a o — desid ogenase)4’ e índices celula es)6 A acção das p o eases de memb ana, o p ocesso de esicu lação ou diminuição do pH podem conduzi ao mesmo es ado de ici á io de ca ga.43’ ~ ~ Incubações de e i óci os em meio con endo cálcio e magnésio mas desp o ido de glicose condu zem ao en elhecimen o e i oci á io, demons ado po deple ção em ATP, ans o mação de discóci os em equinóci os e libe ação de esiculas.45 Es as ans o mações o iginam diminuição do con eúdo em ácido siálico na o ma ligada a glicopép idos e ou esícu las.45 O cálcio e o ça a saída de sialoglicopép idos, induzida po diminuição de pH ou depleção me abólica.45 O Mg2’ e o ATP egulam a o ma do e i óci o, po es imu lação de uma cinase independen e do AMPc, que os o ila a espec ina (cadeia 3),46 O Ca2~ inibe a cinase e po conseguin e diminui a os o ilação da espec ina.47 Além des as, são conhecidas á ias al e ações bioquímicas e bio ísicas do e i óci o, induzidas pela depleção em ATP ou aumen o da concen ação in acelula em Ca.2~ Toda ia, em conjun o, não há uma espos a conclusi a sob e as causas de en elhecimen o globula e, mui o menos, se es e enómeno a ec a a e olução clínica de algumas si uações pa ológicas banais, que di ec amen e que po e lec i uma si uação comum a ou as células co po ais. 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