Emicrania senz’aura : aspetti psicofisiologici di una patologia epigenetica

DIPARTIMENTO DI MEDICINA E CHIRURGIA CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN PSICOBIOLOGIA E NEUROSCIENZE COGNITIVE Emic ania senz’au a Aspe i psico isiologici di una pa ologia epigene ica Rela ice: Chia .ma P o .ssa Annalisa Pelosi Con o ela ice: Chia .ma P o .ssa Olimpia Pino Lau eanda: Claudia G imaldi ANNO ACCADEMICO 2022-2023 2 3 Vòlli, e òlli sèmp e, e o issimamén e òlli (Vi o io Al ie i) Fes ina len e (S e onio) Πάθει μάθος (Eschilo) 4 5 Abs ac L’emic ania senz’au a è un dis u bo neu ologico isiologicamen e guida o da ci cui i co icali dis unzionali, esponsabili di modi iche ce eb ali de i an i dalla ciclici à pa ologica, dalla p edisposizione indi iduale, da a o i gene ici, ambien ali o da una lo o combinazione. L’e oluzione di ques a condizione può esse e do u a all’aumen o del ca ico allos a ico, men e l’agg a a si della equenza degli a acchi e al i a o i con ibuiscono a s a i malada i i nella i a dell’indi iduo a e o. I nodi di ale pa ologia non sono, da ice ca e solo nel soma, ma anche a li ello psicologico e sociale; di a i è insi a in essa una o e ma ca u a epigene ica. Un ambien e incapace di accoglie e le necessi à di ques i sogge i ende ad inasp i ne la condizione di già non acile ges ione e ende l’emic ania una delle p incipali cause di disabili à, isul ando in un danno bidi ezionale a ambien e ed indi iduo. Un’e oluzione della ges ione economico-sani a ia, clinica e socio-cul u ale di ques a complessa pa ologia ende ebbe i ce alalgici capaci di es inseca e le lo o capaci à in un gius o equilib io a il da e e il ice e e sociale. Mig aine wi hou au a is a neu ological diso de physiologically d i en by dys unc ional co ical ci cui s esponsible o ce eb al changes due o pa hological cyclici y, indi idual p edisposi ion, gene ic and en i onmen al ac o s, o hei combina ion. The p og ession o his diso de can be a ibu ed o inc eased allos a ic load, while he wo sening equency o seizu es and o he ac o s con ibu e o maladap i e s a es in he li e o he a ec ed pe son. The oo s o his pa hology a e no only o be ound in he body, bu also on a psychological and social le el; i is in ac s ongly epigene ic. 6 An en i onmen ha is unable o mee he needs o hese people exace ba es an al eady di icul condi ion and makes mig aine one o he mos common causes o disabili y, leading o bidi ec ional damage be ween he en i onmen and he indi idual. Fu he de elopmen o he economic, heal h, clinical and socio-cul u al managemen o his complex condi ion would enable mig aine su e e s o de elop hei abili ies in a balanced in e play be ween gi e and ake in socie y. 7 SOMMARIO INTRODUZIONE .............................................................................................. 9 CAPITOLO 1 DE CEPHALALGIA ................................................................ 11 1.1 CEFALEE PRIMARIE ...........................................................................................................11 Emic ania senz’au a: un nembo silen e ........................................................................... 13 1.2 UNO SGUARDO EPIDEMIOLOGICO ..................................................................................... 21 1.3 UNA PATOLOGIA UMANA .................................................................................................. 23 1.3.1 Una p ospe i a epigene ica .................................................................................... 23 1.3.2 Una “mala ia sociale” ........................................................................................... 27 CAPITOLO 2 FISIOPATOLOGIA DELL’EMICRANIA ............................ 31 2.1 L’EMICRANIA NEL CORPO: LO STRESS COME CATALIZZATORE .................................... 31 2.2 DOLORE E CRONICIZZAZIONE .......................................................................................... 45 2.2.1 Amigdala ................................................................................................................ 57 2.2.2 Insula ....................................................................................................................... 58 2.2.3 Co eccia cingola a an e io e ................................................................................. 59 2.2.4 Nuclei del onco dell’ence alo .............................................................................. 61 2.2.5 Talamo e ipo alamo ................................................................................................. 69 CAPITOLO 3 PSICOPATOLOGIA DELL’EMICRANIA .......................... 75 3.1 L’EMICRANIA NELLA MENTE ............................................................................................ 75 Inelu abili á allodinica: il dolo e come a o e psicopa ologico .................................... 75 3.2 COMORBILITÀ PSICOPATOLOGICHE .................................................................................. 93 3.2.1 S ess c onico, Maladap i e coping s yles, Ca as o ismo ...................................... 93 3.2.2 Ansia e Ha m a oidance ....................................................................................... 103 3.3.3 Dep essione e Ne o icismo ................................................................................... 112 3.3.4 Alessi imia: Soma izzazione e Fa o i emozionali nell’espe ienza del dolo e ...... 120 CAPITOLO 4 TRA FISIOPATOLOGIA E PSICOPATOLOGIA ............. 131 4.1 L’EMICRANIA NELLA VITA QUOTIDIANA ......................................................................... 132 4.2 EMICRANIA COME “ALLOSTATIC STATE”: MALADAPTIVE STRESS RESPONSE DISEAS....... 135 4.3 TERAPIA INTEGRATA ...................................................................................................... 139 4.3.1 S a egie medico- a macologiche ......................................................................... 140 8 4.3.2 S a egie psicologiche e compo amen ali ............................................................ 148 4.3.3 S a egie coadiu an i............................................................................................. 155 CONCLUSIONI .............................................................................................. 165 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................ 175 9 INTRODUZIONE L’emic ania senz’au a è un dis u bo neu ologico isiologicamen e guida o da ci cui i co icali dis unzionali, esponsabili di modi iche ce eb ali de i an i dalla ciclici à pa ologica, dalla p edisposizione indi iduale, da a o i gene ici, ambien ali o da una lo o combinazione (Maleki e al., 2012). I meccanismi coin ol i nel p ocesso e olu i o di un a acco di emic ania includono al e azioni ipo alamiche nella ase p emoni o ia, ecci abili à co icale, a i azione del pe co so ascenden e del dolo e igemino alamico du an e la ase del mal di es a e possibili cambiamen i co icali du an e la ase del pos d omo (And eou & Ed insson, 2019). In più, i cambiamen i nei pe co si inibi o io-discenden i di modulazione del dolo e consen i ebbe o a più in o mazioni senso iali pe i e iche di aggiunge e il ce ello ami e la ia ascenden e igemino- alamica (Blumen eld e al., 2021), endendo dis unzionale la pe cezione dolo i ica. La c onicizzazione dell'emic ania può esse e do u a alla sensibilizzazione cen ale e all'aumen o del ca ico allos a ico, men e l’agg a a si della equenza delle ce alee e al i a o i con ibuiscono a cambiamen i malada i i nella ansizione dall'emic ania episodica alla sua o ma c onica (Bo sook e al., 2018). Tu a ia, ad oggi la isiopa ologia di ques ’emic ania non è del u o comp esa ed è ogge o di ice ca. I nodi c uciali di ale pa ologia non sono, u a ia, da ice ca e solo nel soma, ma anche a li ello psicologico e sociale; di a i la ma ca u a epigene ica in essa è piu os o o e. Lungo l’on ogenesi di un indi iduo possono in e accia si una se ie di a o i di ulne abili à alla mala ia che possono an o esse e di na u a e edi a ia o comunque di cos i uzione isiologica, an o psicologici-compo amen ali lega i al ca a e e e alle icissi udini della i a del singolo. Viene p esa in conside azione la di e enza a dolo e e so e enza, che dal isico si icongiunge allo psichico e dà uno spi aglio di indagine più s e amen e psicologica all’algia 16 aumen o del ono pa asimpa ico (ibidem). Nonos an e il lo o uolo c uciale, i sin omi p emoni o i hanno ice u o sca sa a enzione nella le e a u a medica, po endo anche comp ende e una as a gamma di cambiamen i cogni i i, psicologici e isici che p ecedono l’a acco (Russo e al., 2012). Sin omi neu ologici ansi o i, no i come “au a dell'emic ania” ( ipicamen e al e azioni isi e), che du ano di soli o non ol e un'o a e che si e i icano subi o p ima dell'inizio del mal di es a; la ase dell'au a si e i ica in quasi il 30% dei pazien i con emic ania e si lega p obabilmen e alla di usione co icale dep essi a (CSD), un enomeno neu ale ca a e izza o da una ase b e e di ecci azione segui a da una lunga ase di inibizione dell'a i i à neu onale, che si p opaga len amen e a a e so la co eccia, pa endo soli amen e dall’a ea occipi ale (co ela a a un massiccio a lusso di sodio e calcio, insieme a un e lusso di po assio e ATP, che possono lega si all'a i azione delle e minazioni igeminali pe i ascola i). La ase del mal di es a è ca a e izza a da dila azione dei asi meningei, sca enando in iammazione e dolo e pulsan e. Ques o accade con l'a i azione del sis ema igemino ascola e e dalla asmissione senso iale di segnali nocice i i, ilasciando CGRP, glu amma o e ossido ni ico, nonché l'a i azione dei nocice o i ascola i e meningei, p o ocando ispos e malada i e dei neu oni a e en i du ali della di isione o almica igeminale. L’a acco du a dalle 4 alle 72 o e e può esse e accompagna o da nausea, omi o, o o obia, ono obia e allodinia (Zobdeh e al., 2023). Pe u o ciò, il pazien e, gene almen e, du an e un a acco emic anico, sen e la necessi à di s a e co ica o e in assenza di qualsiasi s imolazione e spesso la i a quo idiana iene comp omessa. Una ol a passa o il dolo e bisogna a e i con i con la ase pos d omica che può include e sin omi neu opsichia ici (come ansia, i i abili à, sbadigli), senso iali (ipe sensibili à) e al i sin omi (as enia e sonnolenza, di icol à a concen a si, igidi à del collo) che possono du a e anche un gio no (And eou & Ed insson, 2019; Fig. 3); Non a caso, ques a ase è comunemen e conosciu a a i pazien i come “sb onza da emic ania” (Aguila -Shea & Diaz-de-Te an, 2022). 17 Figu a 3. L’emic ania è un dis u bo ciclico con una complessa sequenza di sin omi in ogni a acco. Un in e o a acco può a i a e a du a e se e gio ni, comp endendo una ase p od omica, au a, ce alea e una ase pos d omica. La ase p od omica, con segni che du ano da di e se o e a gio ni, si mani es a nell’80% dei pazien i; l’au a con sin omi neu ologici ansien i si mani es a ino a un’o a in un e zo dei pazien i. La ase ce alalgica con i suoi sin omi associa i du a a qua o o e e e gio ni. La ase pos d omica di ecupe o può du a e anche due gio ni (Modi ica a da And eou & Ed inssson, 2019). Conside ando la complessa enomenologia di un a acco emic anico, c'è il ischio che con l'u ilizzo di MRI non si osse i un enomeno unzionale s e amen e co ela o all'o igine di esso, ma un epi enomeno seconda io do u o ad al i meccanismi neu onali che po ebbe o esse e ile abili solo nella ase p od omica dell'emic ania (come l'a i azione compensa o ia dei sis emi an i-nocice i i, un meccanismo che man iene l’a i i à neu onale associa a all'an icipazione, all'aspe a i a e ad al i a o i cogni i i lega i al dolo e; Russo e al., 2012). È indiscussa, quindi, l'idea che un a acco emic anico sia il isul a o di una ca ena di e en i che po a a ques a sind ome clinica. Scena i clinici con e gen i, da i di neu oimaging e isul a i spe imen ali neu o isiologici indicano che l'ecci abili à, la plas ici à e il me abolismo neu onale lu uan i app esen ano il subs a o isiopa ologico del ciclo emic anico. Il u o, accoppia o a uno squilib io a la ise a ene ge ica e il ca ico di la o o ce eb ale, innesca il sis ema igemino ascola e, guidando la p opagazione e il man enimen o della c isi (Ba ban i e al., 2020); pu es ando l'o igine degli a acchi di emic ania enigma ica. 18 In ques o quad o, la co eccia ce eb ale eme ge come p o agonis a c uciale in un dis u bo che si colloca a neu oscienze e i a quo idiana. L'emic ania simboleggia il pa adosso di un dis u bo ada a i o c onobiologico che colpisce indi idui do a i di maggio e ada abili à sociale, cul u ale ed economica (ibidem). I sin omi accompagna o i e la du a a delle c isi sa ebbe o già su icien i pe chia i e pe ché l’emic ania sia una pa ologia in alidan e che condiziona la sociali à, le elazioni amilia i, l’a i i à la o a i a e lo s udio. Ques o dis u bo a ol e il semplice dolo e alla es a e gua da lo dalla p ospe i a del pazien e può o ni e spun i a amen e esplo a i da al e me odologie di ice ca: si e idenzia, in a i, la necessi à di da i quali a i i (Nichols e al., 2017), come l’impa o sulla i a e sulla psiche del sogge o, il dolo e indi iduale e i cambiamen i luidi che ca a e izzano ques o gene e di condizioni. Rigua do alle o igini di ques o male, dalle ice che su gemelli monozigo i, si sa che la p edisposizione gene ica da sola non è su icien e pe ché si mani es i l'emic ania. Men e un gemello ha l'emic ania, l'al o può non p esen a la, nonos an e abbiano lo s esso DNA (escludendo mu azioni soma iche ed epigene iche). Ciò dimos a l'impo anza dei a o i ambien ali, in a i, ci ca il 50% del ischio è gene ico e il 50% è ambien ale ( a cui a o i psicosociali; Olesen, 2022). Tali a o i de e minano anche la equenza e la g a i à degli a acchi nel co so di lunghi pe iodi di empo. A endo una base mul i a o iale, di e si geni possono in e agi e con a o i in inseci all'indi iduo (come l'ambien e o monale) e/o con a o i esogeni (come s ess psicosociali, cambiamen i geoclima ici, alimen azione), gene ando di e se o me cliniche della mala ia (An onaci e al., 2011). La maggio pa e degli a acchi è, quindi, spiega a da una combinazione di di e si a o i, indipenden i ma simul anei, endogeni ed esogeni (Fig. 4). Pe an o, si spiega pe ché l'emic ania sia p esen e in alcuni indi idui e non in al i e pe ché si p esen i du an e alcuni pe iodi di i a (Olesen, 2022). Tali a o i do ebbe o 19 quindi esse e i p incipali obie i i degli s o zi p e en i i al ine di idu e la p e alenza delle ce alalgie p ima ie (Lebede a e al., 2017). Figu a 4. T aie o ie dell’emic ania nel ciclo di i a (Modi ica a da Olesen, 2022) Pe meglio chia i e la di e enza a emic ania con au a e senz’au a, si p ecisa che le mani es azioni au a iche sono sin omi neu ologici, gas oin es inali e senso iali au onomi ocali e e e sibili (alcuni di ques i sin omi comp endono lash di luce, pun i ciechi, o micolio nelle mani o nel iso, di icol à del linguaggio e p oblemi mo o i). Anche al e pa ologie (neoplasia del lobo occipi ale, epilessia) possono p esen a si con sin omi isi i p edominan i come l’au a, e, quindi, cos i ui e diagnosi di e enziali pe quella emic anica (Gawde e al., 2023). L’emic ania con au a è conside a a una o ma più agg essi a, almeno sulla base delle modi icazioni ce eb ali osse a e (come una conne i i à unzionale ido a ispe o ai pazien i senz’au a; Moul on e al., 2014). Alla base dell’au a si ipo izza ci sia una CSD, un e en o anomalo ca a e izza o da una len a p opagazione dell’onda di depola izzazione delle cellule neu onali e gliali co icali, segui a da una dep essione dell’a i i à ele ica (Zobdeh e al., 2023). A li ello epidemiologico, è s a o osse a o un maggio nume o di casi con sin omo au a ico nei pazien i con ce alea episodica (Gawde e al., 2023). Quindi, è sì più agg essi a, ma 20 è, a li ello empo ale-cumula i o, meno disabili an e. Come sugge i o da Sacks (1970), l’au a è un enomeno di ale i lessione ed esplo azione da me i a e un app o ondimen o a pa e non da poco. Anche pe ché, ol e il a o di comp ende e “allucinazioni” semplici e complesse, include anche un aspe o meno indaga o a li ello medico-scien i ico, cioè “s a i emo i i in ensi, dis u bi dell’ideazione, dislocazioni della pe cezione spaziale e empo ale, a i s a i s upo osi, deli an i, simili a ance” (Sacks, 1970, pag. 103). Pe ciò, non si induge à ol e su ale ques ione. Rispe o a quella con au a, un’emic ania senza au a è un a acco ico en e di ce alea della du a a di 4-72 o e; ipicamen e pulsan e, di in ensi à mode a a-g a e, peggio a con l’a i i à isica e si accompagna a nausea, o o obia e ono obia (Gawde e al., 2023). Quando incede in una o ma c onica, ques i sin omi si ipe ono in un loop con inuo e in a chi empo ali più is e i, po ando a conseguenze nella i a quo idiana non indi e en i. Sono s a i iden i ica i di e si a o i che p edispongono alla sua c onicizzazione, a cui p edisposizione gene ica e cambiamen i epigene ici in combinazione con a o i ambien ali (e en i s essan i, dep essione, abuso di a maci sin oma ici e la s essa ele a a equenza di a acchi), ipo izzando che ciò abbassi la soglia pe c isi successi e, c eando un loop a eedback posi i o (Zobdeh e al., 2023). La c onicizzazione dell’emic ania è s a a concepi a in e mini di un modello di ansizione (Fig. 5), u ilizza o pe de ini la come una mala ia dinamica che può p og edi e in en ambe le di ezioni (Aguila -Shea & Diaz-de-Te an, 2022). Figu a 5. Esempli icazione della c onicizzazione dell’emic ania come modello di ansizione (Modi ica a da Aguila -Shea & Diaz-de-Te an, 2022). 21 Insomma, i meccanismi clinici e isiopa ologici dell'emic ania non sono s a ici e si e ol ono con inuamen e. La susce ibili à epigene ica po ebbe esse e esponsabile di ali cambiamen i, sebbene ino ad oggi non si sia a a luce su come ali al e azioni gene iche possano esse e esponsabili della isiopa ologia o di meccanismi e olu i i (And eou & Ed insson, 2019). Come se non bas asse, un ale dis u bo c onico è associa o a maggio i como bili à psichia iche, mediche e psicologiche ( endenze al pe ezionismo, alla ne osi, all'agg essi i à ep essa e all'umo e melanconico), sugge endo basi gene iche comuni (Liu e al., 2021). A lo o ol a, le como bili à g a ano ul e io men e sul dolo e e sul nume o di episodi di ce alea, cos i uendo anch’esse un a o e di ischio pe la as o mazione in o ma c onica (An onaci e al., 2011). Ques i aspe i e anno discussi più a an i (Capi olo 3). 1.2 Uno sgua do epidemiologico L'emic ania è s a a inse i a al 2° pos o a i dis u bi più comuni e come causa p incipale di “anni issu i con disabili à” dallo S udio sul Ca ico Globale delle Mala ie (GBD, 2016) e come 3a causa di disabili à al mondo al di so o dei 50 anni. Si i iene che un’ampia a ie à di a o i p ecipi an i possa sca ena e un a acco e la lo o incidenza in di e se popolazioni, mos ando coe enza clinica dell'emic ania nella specie umana. Il legame comune a i a o i sca enan i iden i ica i semb a esse e una di icol à in inseca ad ada a si ai cambiamen i in e ni ed es e ni; non a caso, lo s ess è s a o indica o come il a o e p ecipi an e più comune, come anche le modi iche nella i a quo idiana (sal a e pas i, dis u bi del sonno, lu uazioni o monali; Pe ou ka, 2014). Tu a ia, la comp ensione dei p ocessi isiopa ologici e dei ci cui i neu ali coin ol i nella c onicizzazione dell'emic ania è anco a in e oluzione (Liu e al., 2021). Il dolo e c onico, con una p e alenza del 20-30%, è una delle p incipali cause di so e enza umana in u o il mondo, poiché non sono anco a s a e s iluppa e e apie e icaci, speci iche e 22 sicu e (De Ridde e al., 2021). Bas a pensa e al a o che solo la me à dei sogge i a e i ice e un’app op ia a diagnosi della p op ia condizione e ci ca un e zo ice e a amen o (Gawde e al., 2023). In ques o quad o, il mal di es a iene conside a o come una delle p incipali cause di mo bili à, con conseguenze sociali, occupazionali e amilia i, che de e mina assen eismo sul la o o e a scuola, p oblemi psicologici, dis u bi compo amen ali, limi azioni delle a i i à quo idiane; pe ques o è essenziale alu a ne l'e e o sulla quali à della i a ol e alla diagnosi (ibidem). La o ma c onica emic anica in e essa il 2% della popolazione globale ed è una condizione es emamen e g a osa pe i pazien i, le lo o amiglie e la socie à (Aguila -Shea & Diaz-de-Te an, 2022). È s a a o a a una p e alenza di ques a mala ia in base al sesso, all'e nia, ai guadagni. Nel Regno Uni o, si pe dono ci ca 25 milioni di gio na e la o a i e all'anno a causa dell'emic ania, s imando, inol e, che cos i all'economia ol e 5 milia di di s e line all'anno (Sulli an e al., 2016). Negli S a i Uni i, si s ima che ol e 45 milioni di pe sone siano colpi e; di ques i, ci ca il 4% s iluppa emic ania c onica (Liu e al., 2021). A li ello i aliano, si s ima che ol e sei milioni di pe sone ne so e, con una p e alenza di ci ca il 18% nelle donne e il 6% negli uomini (3:1; Simoniello, 2019). Insomma, l'emic ania è, a u i gli e e i, un p oblema di salu e pubblica con un eno me impa o sia sul singolo mala o che sulla socie à. Pe mi iga e au onomamen e il ca ico della lo o condizione, gli emic anici do ebbe o ce ca e di e i a e u i gli s imoli che po ebbe o esse e associa i ai lo o mal di es a. Un consiglio, chia amen e, mol o più acile a da si che a a si pe una se ie di agioni, a cui il a o che mol i dei a o i p ecipi an i no i non sono essenzialmen e o acilmen e e i abili (come cambiamen i o monali o clima ici, s ess psico-sociale, s anchezza). È ben no o che le e apie sono più e icaci quando u ilizza e p ecocemen e nel co so di un a acco di emic ania, pe ques o è impo an e che i sogge i a e i siano consape oli dei igge s, in modo da po e aumen a e la p obabili à di un in e en o e apeu ico p ecoce (Pe ou ka, 2014). Ol e ciò, nella p a ica 23 medico-clinica a uale pochi ope a o i sani a i hanno il empo o le iso se pe iden i ica e e ges i e i po enziali a o i sca enan i pe ciascun pazien e, nonos an e l'elenco dei po enziali app occi di ges ione pe i a o i sca enan i dell'emic ania sia ampio, a e apie a macologiche e non (ibidem). Ques o aspe o e à app o ondi o nel Capi olo 4, dedica o alle e apie in eg a e. La as a e e ogenei à dell'emic ania spiega come la g ande popolazione di chi ne so e include pazien i che i ono una i a quasi no male e al i che lamen ano una g a e disabili à (An onaci e al., 2011). Il iconoscimen o di ques o a o ichiede un app occio in eg a o nella classi icazione, diagnosi e a amen o di ques i indi idui (Henningsen e al., 2022). A ualmen e, i sis emi sani a i non iescono a s iluppa e piani di ges ione pe sonalizza i de aglia i. L’emic ania è una condizione g a osa che può pe du a e decenni nella i a di una pe sona e do e la comp ensione dei a o i sca enan i, po ando anche a un e e o minimo sulla g a i à, du a a o equenza degli a acchi, può eca e un bene icio a i a conside e ole. Pe ciò, gli s o zi ol i a mi iga e ali a o i a anno il po enziale pe miglio a e signi ica i amen e la ges ione dell'emic ania, impedendo al pazien e di aggiunge e la soglia eo ica che innesca l'a acco di emic ania (Pe ou ka, 2014). 1.3 Una pa ologia umana 1.3.1 Una p ospe i a epigene ica Pe quan o in ambi o medico si possa conside a e l’emic ania idiopa ica una pa ologia p ima ia e di na u a soma opsichica, in eal à, da un’analisi dell’ampia le e a u a a igua do, ciò non si può i ene e con assolu a ce ezza. Pe an o, si suppone più co e o, allo s a o dell’a e, conside a e ale pa ologia come “epigene ica”, o e o, che an o in essa sia implica a una ulne abili à a li ello gene ico, quan o ale ulne abili à possa es inseca si solo con l’in e en o di un’in aus a combinazione di e en i nell’a co dell’on ogenesi indi iduale. 24 In ques o pa ag a o non e anno a a i i meccanismi epigene ici da un pun o di is a s e amen e biochimico-is ologico, ma da un’angolazione psico-compo amen ale, pu enendo a men e che alla base dello s iluppo di un ce o eno ipo ci sono p ocedimen i complessi a li ello di esp essione o ep essione gene ica. A a e so l’app occio neu ocos u i is a (Ka milo -Smi h, 1992) iene ecupe a o il cos u o piage iano secondo cui lo s iluppo cogni i o sia un p ocesso di c escen e di e enziazione e specializzazione dell'o ganismo, g azie a con inui scambi bidi ezionali a indi iduo e ambien e. Pe colma e il di a io a cambiamen i nel eno ipo e cambiamen i che non incidono sul geno ipo, Wadding on nel 1957 ce cò di illus a e ques o conce o a a e so una a igu azione esempli ica i a (Fig. 6) che app esen a il cosidde o “c eode” (esp esso a a e so il “paesaggio epigene ico”), pa agonando lo s iluppo on ogene ico al pe co so di una s e a che ha di on e a sé di e se aie o ie pe co ibili. Via ia che lo s iluppo p ocede, la s e a a anza e il paesaggio di en a icco di al i possibili pe co si (e olu i i) a seconda delle condizioni ambien ali in cui la s e a iene a o a si. Insomma, lungo lo s iluppo, a pa i e da uno s a o inziale, a iene una p og essi a speci icazione degli esi i e olu i i possibili, a a e so con inui scambi a indi iduo e ambien e. 25 Figu a 6. Paesaggio epigene ico. Il pe co so segui o dalla s e a co isponde alla s o ia di s iluppo di un indi iduo. C’è una p ima al e na i a, e so des a o e so sinis a. Una ol a p esa una di ezione, a seconda del suo andamen o la s e a po à p ende e ul e io i di ezioni, cambiando cos an emen e il suo pe co so (Modi ica a da Wadding on, 1957). Rip endendo l’idea di un’in e dipendenza a a o i gene ico-biologici e a o i ambien ali nello s iluppo del compo amen o, delle unzioni psicologiche e delle s u u e o ganiche che li consen ono (conce o di epigenesi p obabilis ica conia o da Go lieb nel 1991), il neu ocos u i ismo so olinea come lo s iluppo cogni i o non sia un’es insecazione di in o mazioni nei geni a a e so un me o p ocesso ma u a i o, quan o piu os o un p ocesso a i o, a a e so cui i geni in e agiscono con l’ambien e p oducendo s u u e biologiche e capaci à con complessi à e di e enziazione semp e maggio i (Valenza & Tu a i, 2019). L’epigene ica è, insomma, un meccanismo a a e so cui l’ambien e in luenza i nos i geni, e quindi il nos o ce ello e il nos o co po. L’esposizione a a o i di ischio ( umo, die a, s ess, a i i à o ina i i à isica) può a o i e lo s iluppo di mala ie a cui si è p edispos i e che ima ebbe o la en i in al i con es i e olu i i. Ciò accade an o nella s e a pu amen e isica- co po ale quan o nel caso dei dis u bi nella s e a psico-compo amen ale. E en i a e si possono esse e pe cepi i in modo di e en e da indi idui di e si e possono a e e o meno e e i nega i i du a u i in unzione del li ello di esilienza o ulne abili à indi iduale. Espe ienze di e se, ce elli di e si, compo amen i di e si. 32 Ol e ad al e azioni unzionali del ce ello, sono s a e ipo a e a iazioni chimiche, di conne i i à e olume iche mul i- egionali nella ma e ia bianca e g igia, nonché una dis unzione del me abolismo ene ge ico nei pazien i ispe o ai con olli (Szabo e al., 2022). Tali a iazioni possono esse e ile a e anche in e c i icamen e, mos ando una p og essione che aggiunge una soglia nel pe iodo p eic ale ol e cui inizia l'a acco di emic ania (ibidem). Ques e al e azioni possono anche esse e a ibui e ai di e si s a i di mala ia (ad esempio, du a a della emic ania, in ensi à del dolo e, equenza degli a acchi e ispos a al a amen o), ol e a p edisposizioni gene iche ed una se ie di igge s che endono i sogge i susce ibili agli a acchi (And eou & Ed insson, 2019). Da o che l'emic ania pa e esse e una pa ologia peculia e umana (“speci icamen e oggia a pe esp ime e le necessi à dell’esse e umano e del suo sis ema ne oso”, Sacks, 1970, pag. 40), la neoco eccia ne app esen a il candida o na u ale. Gli umani hanno un g an nume o di neu oni co icali (nell’uni à delle decine di milia di) e una s ao dina ia eloci à di conduzione, che con ibuiscono alla lo o capaci à unica di elabo azione le in o mazioni. In pa icola e, la co eccia p e on ale (PFC) è c uciale pe le unzioni in elle uali, sociali, cogni i e ed emo i e e semb a esse e necessa ia pe lo s iluppo dell'emic ania, dal momen o che lo s ess psicosociale, impo an e sca enan e, è media o p op io da essa e dalle sue connessioni con l'amigdala (O em e al., 2019). L'e icienza della PFC diminuisce nel co so della i a, mani es ando al e azioni nella plas ici à, nella conne i i à e nella ami icazione dend i ica; di a i, il g uppo di Ba ban i (2020) no a che la p e alenza dell'emic ania diminuisce in ques o con es o. L'a acco di emic ania po ebbe quindi esse e is o come la conseguenza di una sp opo zione a inpu a olgen i elabo a i da una neoco eccia ipe a i a che in luenza s u u e ilogene icamen e più an iche (ibidem). Pe ciò, esso simboleggia il cos o di uno s o zo ada a i o in indi idui p edispos i e che ne so ono, quindi di una complessa in eg azione 33 emozionale-cogni i a che può po a e a un aumen o della ispos a allo s ess emo i o. Le al e azioni cogni i e, comp ese le pe di e di memo ia, di a enzione e l'impai men delle unzioni esecu i e on ali pe l’emic anico, sono una lamen ela comune sia du an e gli a acchi di emic ania che nei pe iodi in e c i ici (Russo e al., 2012). Fino a la elazione a i meccanismi della mala ia e le comp omissioni cogni i e non è anco a del u o comp esa. Tu a ia, il p ocesso dell'emic ania non inizia con i sin omi, bensì con i suoi sca enan i, in pa icola e, i igge più comuni, a cui ame, odo i, suoni, luci in ense e, c ucialmen e, lo s ess in luiscono mol o a li ello on ale, come anche lu uazioni isiologiche o monali, p i azione di sonno e a o i emo i i, iducendone la conne i i à unzionale e aumen andone l'ecci abili à (Ba ban i e al., 2020). Ad ogni modo, non è chia o come s’inneschi un a acco emic anico, è uno dei dubbi più impo an i nella neu oscienza di ques a pa ologia (De Tommaso e al., 2021). L’ano male esponsi i à co icale ed elabo azione senso iale possono cos i ui e il ma chio del ce ello emic anico e, con un so acca ico senso iale ed una ise a ene ge ica ido a, possono innesca e il sis ema igemino- ascola e, inducendo ce alea (ibidem). Un a acco di emic ania può inizia e nel ce ello, ad esempio in associazione con lo s ess o l'ansia, ma può anche inizia e a causa di a o i ex ace eb ali endogeni, come a iazioni negli o moni emminili o la ame, oppu e di a o i ambien ali es e ni, come sos anze ossiche (Olesen, 2022; Fig. 7). Coppola (2019) so olinea che l'emic ania ha anche una componen e gene ica che ende il ce ello ulne abile alla mala ia e compo a ca a e is iche dis in i e, ispe o a chi non ne so e, che in p esenza di a o i es e ni o in e ni, possono sca ena e ce alea. 34 Figu a 7. Fa o i ce eb ali ed ex ace eb ali p ecipi an i di un a acco emic anico (Modi ica a da Olesen, 2022) La egolazione epigene ica, dunque, con ibuisce ai cambiamen i c onici nei essu i ce eb ali, po enzialmen e p edisponendo allo s iluppo dell'emic ania (Zobdeh e al., 2023). L’emic ania po ebbe esse e un modello alido pe analizza e il uolo della unzione/dis unzione di un a o (una ca a e is ica del sis ema psico isiologico in inseche alla p edisposizione gene ica/biologica dell’indi iduo) nel con es o delle al e azioni di s a i dell'ambien e in e no ed es e no (co ela i al ca ico della mala ia, come la du a a, l'in ensi à, se acu o o c onico, la esponsi i à al a amen o, a sin omi sa elli i o ad al i a o i seconda i conco en i; Peng & May, 2019). Il enomeno della p og essione dell’emic ania è un esempio di in e azione s a o- a o, secondo Szabo e al. (2022), in cui lo s a o p edominan e guida un a o so os an e che po a alla as o mazione o c onicizzazione della mala ia: ad esempio, la sensibili à allo s ess e il ca ico ambien ale possono in luenza e l'inso genza e il man enimen o degli s a i di emic ania, ma gli a acchi ico en i possono esse e anche co ela i all'espe ienza di emozioni nega i e e s ess. Fa o i ce eb ali • S ess • Ansia • Luce in ensa •Fumo Fa o i endogeni ex ace eb ali • Rabbia • S o zo isico • Mes uazioni Fa o i ambien ali es e ni • Be ande alcoliche • Sos anze alimen a i • Inquinan i ambien ali •Esposizione a sos anze chimiche e a a maci •P o ocazioni spe imen ali (NO, CGRP, PACAP, P os anoidi; acili a o i di KATP e di BKCa) A acco di emic ania • 35 Il dolo e è incluso in un'ampia ci cui azione di emozione/ icompensa/mo i azione esponsabile della sop a i enza degli indi idui a a e so l'app endimen o, il decision making, l’ada amen o allo s ess e l'e i amen o del danno (Bo sook e al., 2018). Di a i, il ce ello è l’o gano cen ale dello s ess e, in quan o ale, è in g ado di ile a e si uazioni s essan i o po enzialmen e ali e eagi e a a e so ispos e compo amen ali e isiologiche che, a lo o ol a, a seconda delle ci cos anze e delle ca a e is iche indi iduali, possono isul a e ada a i e o disada i e (McEwen & Giana os, 2011). Le modi iche neu onali ed o monali associa e allo s ess e la pe cezione della ispos a psicologica ad esso possono a e e mol eplici elazioni con l'emic ania. Lo s ess può p o oca e la compa sa di nuo i episodi di emic ania, può agi e come a o e di ischio pe gli a acchi, può ampli ica e la disabili à e/o il ca ico della mala ia e può con ibui ne alla c onicizzazione; inol e, gli s essi a acchi e il conseguen e impa o possono cos i ui e essi s essi uno s esso , c eando un ci colo izioso (S ubbe ud e al., 2021). Da i di neu oimaging con e mano lo s ess come mani es azione dell'a i azione p emoni o ia delle egioni di elabo azione del dolo e che an icipa le c isi e che compo a ispos e al dolo e signi ica i amen e più ele a e ispe o ai con olli (Schul e & Peng, 2019). I cambiamen i unzionali, che si e i icano pe i ipe u i a acchi emic anici, possono esse e spiega i a a e so un modello di maladap i e eed o wa d allos a ic cascade (Tedeschi e al., 2015), pe chè l'allos asi è un me asis ema che ha lo scopo di man ene e la i ness dell’o ganismo po andolo a sop a i e e a a e so l'ada amen o (McEwen & Giana os, 2011). Di con o, l’allos asic load e/o o e load (ca ico e/o so acca ico allos a ico) sono condizioni lega e al g aduale logo amen o di ques ’impalca u a (Bo sook e al., 2012). Dunque, in le e a u a si i iene che la ce alalgia di s ampo emic anico de i i da una dis egolazione in inseca di na u a allos a ica che compo a conseguenze a eed- o wa d sulle capaci à ce eb ali di egolazione isiologica che si ipe cuo ono sul sis ema u o dell’indi iduo, 36 nonché sul suo compo amen o. Pe an o, essa do ebbe esse e conside a a una mala ia del ce ello e non semplicemen e una sind ome da dolo e acu o ico en e (Tedeschi e al., 2015). L'allos asi app esen a il p ocesso di ada amen o alle s ide ambien ali, media o dagli o moni, neu o asme i o i, ci ochine e al e molecole segnala ici e, quando ali p ocessi isul ano insu icien i, pe sis en emen e a i a i o p o a i ol e lo s esso , si mani es a un danno ce eb ale e co po eo, come pe sis en e ipe co isolemia ed ele a a in iammazione (spiegando, così, il maggio e ischio di pa ologie ca dio ascola i, sind omi me aboliche, obesi à, canc o, dis u bi men ali, ulne abili à immunologica e declino cogni i o in indi idui so opos i a s ess c onico; Keynejad e al., 2019). Le ispos e allo s ess comp endono un complesso in eccio di p ocessi molecola i, o monali, neu onali e compo amen ali (Zobdeh e al., 2023). Nello speci ico, quando si pe cepisce una minaccia, l'o ganismo isponde di o ando ene gia dal sis ema diges i o e immuni a io e so i muscoli, in p epa azione pe e en uali eazioni di uga o lo a, con conseguen e aumen o della equenza ca diaca, della p essione a e iosa e del i mo espi a o io (Bea e al., 2016). Uno dei p incipali e e o i della ispos a indi iduale allo s ess è l'asse ipo alamo-ipo isi-su ene (HPA), che in collabo azione del amo simpa ico e pa asimpa ico del sis ema ne oso au onomo, iene egola o dal nucleo pa a en icola e dell'ipo alamo che, ilasciando co ico opina (CRH), segnala all'ipo isi an e io e di sece ne e l'o mone ad enoco ico opo (ACTH), che a sua ol a s imola il ilascio plasma ico di glucoco icoidi da pa e delle ghiandole su enali, ol e alla sec ezione di ad enalina e no ad enalina. Il u o può anche indu e cambiamen i pe sis en i nella me ilazione del DNA (ibidem) (Fig. 8). 37 Figu a 8. Nell'asse HPA la sec ezione ipo alamica di CRH è conside a a la p ima ispos a ad una minaccia isica o psicologica. Ciò s imola la sec ezione dell’ACTH dall'ipo isi, p omuo endo il ilascio di co isolo da pa e della co eccia su enale in una casca a a eed- o wa d. Il co isolo è con olla o da un eedback nega i o dall'ipo isi, l'ipo alamo e l'ippocampo (Modi ica a da Keynejad e al., 2019) Inc emen i acu i di co isolo sono u ili pe p omuo e e la sop a i enza del più ada o, come pa e della ispos a igh -o - ligh . Tu a ia, l'esposizione c onica allo s ess ne mina gli e e i bene ici; pe ciò, un’anomala ea i i à di ques o asse neu oendoc ino può a e e un impa o sulle di ese dell’indi iduo con o agen i es e ni e s a i psicologici c onici (S ubbe ud e al., 2021). In pa icola e, l’ipe co isolemia può associa si a cambiamen i nella plas ici à sinap ica, ido a neu ogenesi, a o ia neu onale ed eccessi o ilascio di neu o asme i o i ecci a o i e/o p oin iamma o i (i quali po ebbe o co ompe e il sis ema an algico), agg a ando il u o (Keynejad e al., 2019). Sebbene di e si pe co si neu ochimici possano esse e coin ol i nella isiopa ologia dell'emic ania, i meccanismi dopamine gici semb ano s olge e un ce o uolo, an ’è che 38 l'ipo alamo (una sede dopamine gica) modula l'a i azione del pe co so igemino- alamico ascenden e (lo sbadiglio è un sin omo p e alen e du an e i p od omi dell'emic ania, ol e alla ispos a a si uazioni di s ess; And eou & Ed insson, 2019). I neu oni dopaminici, ol e che del ewa d, sono esponsabili del sis ema di alle a e una lo o so o egolazione pe s ess c onico con ibuisce alla sensibili à dei sogge i al dolo e lega o a s imoli emo i i (Bo sook e al., 2018). Do e il dolo e acu o a i a la asmissione della dopamina nei ci cui i mesolimbici po enziandone il ilascio e/o l'a i i à dei suoi ece o i, il dolo e c onico ese ci a un'azione oppos a iducendone la neu o asmissione, accompagnandosi a mino capaci à di p o a e gioia e piace e, ca enza di ewa d e di coping (Elman & Bo sook, 2016). Meccanismi di app endimen o e incen i azione anomala come ques i engono sine gizza i dalla sensibilizzazione allo s ess, c eando p ocessi an i icompensa in cui l'esposizione al dolo e aumen a la ispos a successi a a se s esso e allo s ess. Tu o ciò po a a ca ico allos a ico pe neu oada amen i pe asi i come anedonia, assegnazione di un alo e mo i azionale eccessi o al dolo e e app endimen o abe an e (di icol à ad es ingue e il signi ica o mo i azionale dei segnali condiziona i al dolo e) che si i le ono p incipalmen e in a e o nega i o e l'in e p e azione di u o il dolo e come danno da e i a e, come asse isce Bo sook nel 2018. Ol e ai cambiamen i unzionali, è s a o segnala o da di e si s udi di neu oimaging che l'emic ania si accompagna a cambiamen i nel ce ello dal li ello mo ologico e sinap ico (coin olgendo sia ma e ia bianca che g igia, da s udi di Di usion Tenso Imaging e Voxel- Based Mo phome y), al li ello delle e i neu onali a g ande scala, in unzione a s imoli es e ni ed in e ni, che e ol ono nel empo nei pazien i a e i da emic ania (Coppola e al., 2019). Pa e che i cambiamen i s u u ali nel ce ello degli emic anici senz’au a si e ol ano nel co so del ciclo di emic ania, a asi ic ali e in e ic ali, indicando una plas ici à s u u ale p og essi a anomala che può a e e un uolo e olu i o nella p og essione della mala ia e nella disabili à 39 associa a, ma pe acce a e ciò sono necessa i ul e io i s udi pe comp ende e la na u a e olu i a ed eziologica di ques i cambiamen i (And eou & Ed insson, 2019). Conside ando che le modi iche mo ome iche della mic o- e mac os u u a ce eb ale possono i le e e una is u u azione dei ci cui i neu ali a a e so cambiamen i nella plas ici à e nelle connessioni neu onali, in p esenza di al e azioni associa e all'emic ania, la comunicazione a le a ee coin ol e nell'elabo azione co icale del dolo e isul a al e a a, coin olgendo nelle sue asi e i neu ocogni i e co ela e all’in e azione dolo e-cognizione (Coppola e al., 2019). Ciò po ebbe esse e do u o alla ico enza degli a acchi ol e che alla g a i à clinica, ma, po ebbe anche i le e e una ulne abili à in inseca del ce ello a e o e cos i ui e la base isiopa ologica dell'incapaci à di a on e a condizioni quo idiane cogni i amen e impegna i e a causa della p esenza o aspe a i a del dolo e: una p edisposizione gene ica po ebbe in luenza e sia la s u u a del ce ello che i suoi schemi di conne i i à, iscon andolo anche in pazien i pedia ici/adolescen i a e i da emic ania (Colon e al., 2019). A li ello compo amen ale, le modi iche s u u ali e la conne i i à unzionale al e a a delle a ee c i icamen e coin ol e nel p ocesso di e en i salien i e che s olgono unzioni di con ollo cogni i o inibi o io possono causa e incapaci à di au o egola si e dis oglie e l'a enzione dal dolo e, il che nel empo po ebbe a o za e ul e io men e condo e e s a egie malada i e nei pazien i a e i da dolo e c onico (Hubba d e al., 2014). G azie ai p og essi signi ica i i nella ca a e izzazione dell'emic ania come dis u bo ce eb ale e nell'iden i icazione di cambiamen i unzionali in di e se a ee del ce ello du an e le a ie asi di un a acco di emic ania, è possibile asse i e che du an e le asi in e c i iche e c i iche, iene mani es a a una ma ca a ipe ecci abili à che po a il ce ello a eagi e in modo a ipico o abe an e a s imoli es e ni e in e ni (ad esempio, mol i pazien i ipo ano che luce, odo i o umo i accen uano la nocicezione) (And eou & Ed insson, 2019). Tale ipe ecci abili à può 40 esse e iconducibile ad una ca enza di neu o asme i o i inibi o i (come GABA) e/o ad un inc emen o di quelli ecci a o i (come glu amma o) (Maleki e al., 2012) in a i una sua anomala concen azione è s a a documen a a in mol i pazien i senz’au a (Ba ban i e al., 2020). Tu a ia, essa po ebbe consegui e alla mala ia e non esse ne un a o e causale, secondo And eou e Ed insson (2019). Dunque, l'ecci abili à co icale dell’emic anico è peculia e, con uno squilib io c i ico a neu o asmissione co icale-so oco icale ecci a o ia-inibi o ia (sop a u o nelle e i co ela e al dolo e), che a ia du an e le asi dell'emic ania, compo ando cambiamen i nella conne i i à unzionale a le a ee coin ol e nella genesi, nel man enimen o e nell'e oluzione di ques a pa ologia (De Tommaso e al., 2021). Combinando app occi di neu oimaging s u u ale e unzionale negli emic anici, è possibile alu a e come le anomalie s u u ali ce eb ali e la conne i i à delle e i in inseche siano co ela e. Uno dei me odi u ilizza i pe s udia e ques a io ganizzazione in condizioni pa ologiche è la es ing-s a e unc ional connec i i y (RS-FC), ecnica di MRI pe ile a e le co elazioni empo ali a a ee unzionalmen e co ela e senza che il sogge o debba s olge e un ask, in cui i segnali BOLD si o ganizzano in es ing-s a e ne wo ks. È impo an e so olinea e che ques o app occio o e solo un'indicazione indi e a della conne i i à neu ale. Nel dolo e c onico il de aul l-mode ne wo k (DMN), quello delle unzioni esecu i e cen ali (CEN) e la e e di salienza (SN) isul ano al e a i, sugge endo che il dolo e abbia un impa o di uso sulla unzione ce eb ale ol e la pe cezione del dolo e s esso (Tessi o e e al., 2013). La coo dinazione di ques e e i s olge un uolo chia e nella egolazione di ispos e neu ali so ese a unzioni ce eb ali ondamen ali e la sua abe azione s a ebbe alla base di ca a e is iche cliniche e cogni i e di a i dis u bi psichia ici e neu ologici (Neko a o a e al., 2014) La DMN, che include i nodi p e on ale mediale e cingolo pos e io e, è a i a du an e il iposo ed è s a a de ini a " e e nega i a del compi o", poiché mos a una de-a i azione du an e compi i 41 cogni i amen e impegna i i (Hubba d e al., 2014). Al con a io, la CEN, che include a ee come la p e on ale do so-la e ale e la pa ie ale pos e io e, è de ini a come " e e posi i a del compi o", poiché è p incipalmen e a i a a du an e asks che ichiedono l'allocazione di iso se a en i e guida a da obie i i es e ni e cognizione di o dine supe io e, in a i, gli s a i cogni i i che a i ano la DMN di soli o disa i ano la CEN e ice e sa (ibidem). La SN, che include i nodi del cingolo an e io e ed insula an e io e , può esse e coin ol a nell'analisi di speci ici inpu compo amen ali es e ni o in e ni, assegnando la ile anza app op ia a agli s imoli pe un con inuo p ocesso di elabo azione e modulazione del dolo e (Russo e al., 2020). Essa po ebbe esse e coin ol a anche nella modulazione, egolando le ichies e cogni i e di o igine in e na o es e na nel passaggio a le al e due e i in compe izione unzionale, in ispos a a s imoli salien i media i da inpu dopamine gico mesence alico, in luenzando la lo o a i azione an ico ela a, cioè a i ando l’una disa i ando l’al a (Neko a o a e al., 2014; Fig. 9). L'accoppiamen o della e e di salienza con la de aul -mode po ebbe a o i e la men alizzazione guida a in e namen e p o eggendo da s imoli es e ni di ompen i o conco en i e a enuando la e e esecu i a. Allo s esso modo, lo scollegamen o della seconda e e dalla p ima p omuo e ebbe il coin olgimen o unzionale con la e za e age ola e lo spos amen o dell’a enzione e so e en i es e ni salien i. Nel con es o dell’emic ania, i pazien i hanno mos a o una conne i i à ido a a la de aul -mode e la e e esecu i a, ma maggio e con quella di salienza, co elandosi all’in ensi à del dolo e, allo s iluppo di allodinia, alla equenza degli a acchi e alla du a a della mala ia. Ques i isul a i indicano modelli di conne i i à a ipica nei pazien i associa i al coin olgimen o delle e i cogni i e e soma osenso iali alla base, che possono i le e e una gene ale ipe igilanza e/o una maggio e a enzione e so e en i salien i, come il dolo e, ol e ad una sensibili à agli s imoli igge dell'emic ania (Hubba d e al., 2014). 48 un aumen o della equenza delle ce alee, una maggio e como bili à e un ca ico pa ologico più g a e (Olesen e al., 2013). Nella p a ica clinica è s a o iden i ica o che sia gli a acchi ico en i di mal di es a che al i a o i di ischio pe la as o mazione dell'emic ania (abuso di a maci, ansia e dep essione) p omuo ono un’al e a a modulazione del dolo e dall'al o e so il basso e il ilascio a ipico di molecole nocice i e, agg a ando la sensibilizzazione igeminale indo a da ipe u i inpu nocice i i. Tale ipe sensibili à a p og edi e l'emic ania episodica e so un loop c onico (Su & Yu, 2018) (Fig. 10). T a ques i, l'abuso di a maci app esen a il a o e esogeno più comune, ca a e izzando la ce alea MOH (medical o e use headache), men e isul a più complesso comp ende e i a o i endogeni che compo ano la c onicizzazione (May & Schul e, 2016). Figu a 10. P ocesso isiopa ologico dell'emic ania c onica. [ACC: co eccia cingola a an e io e; PAG: g igio pe iacquedu ale; CGRP: pep ide co ela o al gene della calci onina; 5-HT: se o onina; PACAP: polipep ide a i an e l'adenila o ciclasi ipo isa io] (Modi ica a da Su & Yu, 2018) L'u ilizzo di ecniche di MRI du an e la s imolazione nocice i a igeminale si è i ela o uno s umen o u ile pe l'indagine della isiopa ologia dell'emic ania (S ankewi z e al., 2011). S udi clinici, ele o isiologici e di neu oimaging unzionale, come quelli condo i da Russo e al. Fa o i di ischio Modulazione op-down Sensibilizzazione cen ale Sensibilizzazione pe i e ica Pa hway igeminale nocice i o Ansia, dep essione, e c. Abuso di a maci F equen i a acchi di ce alea Te apia insu icien e Co eccia T onco ence alico (PAG) Sis ema limbico (Insula, ACC, ipo alamo, ippocampo, amigdala) Molecole a i e (CGRP, 5-HT, PACAP, e c.) Co eccia senso iale Talamo Nucleo igeminale spinale Nucleo igeminale spinale 49 (2018), hanno in es iga o le a iazioni nocice i e du an e le di e se asi del cosidde o "ciclo dell'emic ania" e nei di e si eno ipi di ques a pa ologia, u ilizzando alu azioni della soglia del dolo e (PT) e della pe cezione dell'in ensi à del dolo e (PPI). Du an e la ase ic ale, si osse a una iduzione della PT ispe o alla ase in e ic ale e ispe o ai sogge i sani (heal hy con ols, HC) in ispos a a s imoli meccanici o e mici; al con empo gli a acchi emic anici possono esse e ca a e izza i da un aumen o della PPI, che o na a li elli no mali a un episodio e l'al o. “Ques e a iazioni empo ali e spaziali nell'elabo azione e nella sensibili à al dolo e possono esse e in e p e a e come mani es azioni dell'a i azione sequenziale dei p ocessi di sensibilizzazione pe i e ica e cen ale.” (Russo e al., 2018, pag.11). I pazien i a e i da emic ania spe imen ano, quindi, lu uazioni nell'elabo azione del dolo e, a seconda della dis anza dall'a acco e dalla ase del cosidde o “ciclo emic anico” che s anno i endo: la PT diminuisce con l’a icina si di un a acco, pe poi idu si ul e io men e nella ase ic ale e a e e un aumen o della PPI (ibidem). Sono s a i iscon a i alo i più ele a i di PPI esclusi amen e nei pazien i con emic ania c onica, ispe o agli HC; isul a i ques i in e p e abili, secondo Russo (2018), come una modulazione anomala dell'elabo azione del dolo e, do u a ad una iduzione dell'a i i à an i-nocice i a di s u u e so a-spinali; ques ’ipo esi o a suppo o in s udi di neu oimaging che hanno e idenzia o in ques i pazien i al e azioni nell'in eg i à s u u ale e nella conne i i à unzionale di a ee coin ol e nella modulazione discenden e del dolo e, come il g igio pe iacquedu ale (PAG) (Chen Z., Chen X., e al., 2017) e i nuclei alamici (Chen, Jia, e al., 2017). La di usione co icale dep essi a (co ical sp eading dep ession, CSD) (ca a e izza a da un’onda depola izzan e e ipe pola izzazione g aduale e di usa ele o-co icale) in chi so e delle o me au a iche di emic ania (e o se anche quelle non au a iche), il mal unzionamen o dei sis emi di con ollo discenden e del dolo e nella co eccia on ale, nel onco ence alico e nel alamo, si pensa siano i p incipali a o i in e c i ici che innescano la casca a di e en i p e- 50 ic ali che elici ano la sensibilizzazione dei nocice o i igemino- ascola i di p imo e di secondo o dine, implicando una sensibilizzazione cen ale ansi o ia (emic ania episodica) o pe sis en e (emic ania c onica; Russo e al., 2018). T a le eo ie che ce cano di spiega e il dolo e emic anico, e n’è una di na u a neu o ascola e, p opos a inizialmen e da Tunis e Wol (1953) e app o ondi a nel co so del empo da au o i come Be ns ein e Bu s ein (2012), secondo cui la ase del mal di es a nell'emic ania è media a dall'a i azione dei nocice o i che inne ano i asi meningei. In pa icola modo, la du a mad e è iccamen e inne a a da ib e nocice i e mielinizza e ( ib e Aδ) e non mielinizza e ( ib e C) che hanno o igine nel ganglio di Gasse (cioè quello igeminale a li ello c anio- acciale) e nei gangli delle adici do sali dalla e eb a C1 a C3; non a caso, mol i ipi di dolo e p olunga o o c onico sono associa i ad un'a i azione du a u a e ad una sensibilizzazione dei nocice o i nel co no do sale midolla e, i quali ispondono più ene gicamen e alle s imolazioni, ipe -a i ando a casca a al e a ee coin ol e (ibidem). Gli s essi ice ca o i i engono che alla ine dell’a acco emic anico, quando si p esume che i nocice o i meningei non siano più sensibilizza i, la lo o susce ibili à alle a iazioni della p essione in ac anica o na alla no mali à e il pazien e non a e e più pulsazioni. A ualmen e, non sono anco a s a e iden i ica e p ecise modali à con cui i nocice o i meningei engano a i a i, u a ia si ipo izza che p ocessi endogeni nella du a mad e inducano la lo o a i azione du an e la ase ce alalgica (ibidem). Ques e ib e del dolo e con engono impo an i neu opep idi asodila a o i, come la sos anza P e il pep ide co ela o al gene della calci onina (CGRP) che ico ono non di ado nella pa ologia emic anica ad in luenza e il pa enchima ce eb ale in e essa o (Fig. 11). S udi condo i sul dolo e neu o ascola e ce alico hanno dimos a o la p esenza di neu oni sensibili in a ie a ee del ce ello, come il co no do sale midolla e, il alamo, l'ipo alamo e il PAG (ibidem). L'ipe - ice i i à al dolo e sa ebbe, dunque, una mani es azione della sensibilizzazione neu ale cen ale piu os o che di un’e e i a isiopa ologia ascola e. 51 Anomalie ce eb ali s u u ali e unzionali iscon a e in sogge i con emic ania senz’au a (MwoA) sugge iscono che dis unzionali à nei ci cui i modula o i discenden i possono con ibui e all'a acco emic anico; ali ci cui i coin olgono s a ia e a ee co icali e subco icali e ci cui i neu ali che anno pa e del ne wo k neu olimbico del dolo e (Russo e al., 2012). Ba ban i (2020) con e ma che una conne i i à unzionale al e a a “ op-down” a s u u e subco icali e a ee co icali coin ol e nella pe cezione del dolo e indica l'e e i a esis enza di e i complesse nella isiopa ologia dell'emic ania. Figu a 11. Il sis ema igemino ascola e è cos i ui o da ne i senso iali che inne ano i asi meningei. La sua a i azione aumen a il ilascio di CGRP e causa asodila azione. Il dolo e c anio- acciale è p incipalmen e media o dalle a e enze nocice i e della di isione o almica igeminale. Le a e enze meningee a i ano il nucleo caudale igeminale e successi amen e le s u u e lega e alla pe cezione del dolo e (Modi ica a da Blumen eld e al., 2021) A li ello s e amen e neu onale, ispos e po enzia e dei nocice o i spinali igeminali po ebbe o i le e e bassi li elli di inibizione e/o al i li elli di acili azione discenden e (Moul on e al., 2014). In pa icola modo, “una maggio e a i i à an i-nocice i a negli emic anici, può app esen a e una io ganizzazione compensa i a pe modula e la pe cezione del dolo e alla s essa in ensi à dei con olli sani” (Russo e al., 2012, pag.1), in assenza di anomalie s u u ali. O e o, una io ganizzazione unzionale delle a ee co icali co ela e al Neu oni co icali senso iali Neu oni cen ali a i a i ( alamo) Vasi sanguigni meningei Neu oni senso iali pe i e ici sensibilizza i (ganglio igeminale) Neu oni cen ali a i a i (nucleo igeminale caudale) Ne o senso iale igeminale (di isione o almica) Dolo e da emic ania Ne o senso iale igeminale (di isione mascella e) Ne o senso iale igeminale (di isione mandibola e) 52 dolo e nei pazien i con MwoA po ebbe s olge e un uolo compensa o io/ada a i o, ol o a idu e gli inpu nocice i i che a i ano in co eccia, aumen ando l'a i i à an i-nocice i a del sis ema ne oso cen ale (Russo e al., 2017). Ul e io i s udi longi udinali sono necessa i pe de e mina e se ali modi icazioni plas iche siano causa o conseguenza della c onicizzazione dell'emic ania e se possano app esen a e una " i ma ce eb ale" pe i di e si eno ipi, l'e oluzione e la p ognosi della mala ia (Su & Yu, 2018). A e o a o anomalie delle a ee della modulazione del dolo e, c i iche ed in e c i iche negli emic anici amplia, secondo Hadjikhani e collabo a o i (2013), il conce o di sensibilizzazione cen ale, includendo il uolo dell'ipe a i i à co icale indo a dalle s u u e subco icali nella pa ogenesi dell'emic ania: egioni ce eb ali con un’abno me ispos a a s imolazione algica negli emic anici, anche nei pe iodi in e c i ici, semb e ebbe o coin ol e in aspe i cogni i i, emo i i ed a e i i della pe cezione del dolo e, i le endo un’ipe ea i i à ce eb ale do u a a sensibilizzazione non solo allo s imolo dolo oso “pe se” ma anche all'aspe a i a, che compo a ipe igilanza ed una maggio e elabo azione cogni i a del dolo e (Russo e al., 2017). Quando si è de o che la pe cezione del dolo e osse un’espe ienza senso iale complessa, ol e alle componen i s e amen e isiologiche, non si è conside a o che quando una pe sona dice di esse e "in so e enza", ciò che s a e e i amen e dicendo è "ho una ce a quan i à di dolo e associa a a una ce a quan i à di so e enza du an e un ce o pe iodo di empo". Ques e e componen i del dolo e sono esp essioni enomenologiche di e di e si pe co si coin ol i nell'elabo azione del dolo e e che coin olgono s a ia e a ee di cui abbiamo accenna o: una componen e senso iale di "dolo e", una componen e a e i a di "so e enza" e una componen e inibi o ia (De Ridde e al., 2021; Fig. 12). 53 Figu a 12. Le ie ana omiche associa e ai e di e si aspe i del dolo e (dolo e, so e enza e sopp essione del dolo e) (Modi ica a da De Ridde e al., 2021) La componen e senso iale del dolo e coin olge p incipalmen e la co eccia soma osenso iale, la componen e di so e enza il cingolo an e io e do sale (dACC) e l’insula an e io e, men e la componen e inibi o ia il cingolo an e io e pe igenuale (pgACC) e il PAG (ibidem). I due p incipali pe co si ascenden i includono i pe co si del dolo e mediale e la e ale, ana omicamen e e unzionalmen e sepa a i: - Quello mediale coin olge la dACC e l’insula an e io e (u ili nell'elabo azione cogni i a, emo i a e simpa ico-au onomica del dolo e, pe l'in eg azione delle emozioni nega i e e il con ollo cogni i o del dolo e acu o e c onico). - Quello la e ale, che coin olge la co eccia soma osenso iale, elabo a le componen i disc imina o ie/senso iali del dolo e, come l'in ensi à del dolo e, la sua localizzazione e il ca a e e (b ucio e, i e, ecc.; ibidem). Le di e enze a li ello co icale a i pe co si la e ali e mediali isiedono nel alamo: chi è a e o da dolo e c onico p esen a conne i i à anomala a il nucleo alamico la e ale e la co eccia soma osenso iale e a il nucleo alamico mediale e la co eccia insula e (Tu e al., 2020). Pe co so la e ale DOLORE Pe co so mediale SOFFERENZA Pe co so inibi o io Sopp essione del dolo e 54 I due pe co si ascenden i del dolo e sono bilancia i da un pe co so discenden e di inibizione, esponsabile della pe cezione del dolo e con es uale ( i le endo le capaci à o incapaci à del ce ello di sopp ime e il dolo e), che coin olge la co eccia p e on ale la e ale, il cingolo pe igenueale, il g igio pe iacquedu ale, l'a ea pa aippocampale, l'ipo alamo e il onco en ale; ale pe co so isul a de ici a io nelle sind omi dolo ose (De Ridde e al., 2021). Uno s udio su modello animale ha dimos a o che il pe co so discenden e di inibizione del dolo e ha o igine nell'amigdala (che in ia segnali oppioide gici, se o onine gici e no ad ene gici), dalla quale si conne e al cingolo pe igenuale e iene asmesso al g igio pe iacquedu ale e al onco ce eb ale/spinale (Huang e al., 2019). Ques o modello con e ge con l’idea che il dolo e c onico possa esse e il isul a o di una de icienza nella sopp essione del dolo e, piu os o che dell'inpu del dolo e o comunque di uno squilib io a le ie ascenden i e discenden i di inibizione del dolo e (ibidem). Il dolo e nocice i o è il isul a o di un'a i azione p o e i a delle ie isiologiche del dolo e in ispos a a s imoli che possono causa e danni eali o po enziali, è p o oca a da s imoli chimici, meccanici o e mici e l'esp essione clinica del dolo e pe p o ezione innesca una ispos a in iamma o ia (CGRP e/o sos anza P) mi ando a con ene e pa ogeni, elimina e i essu i danneggia i e p omuo e e la ipa azione (ibidem). Più p ecisamen e, la s imolazione nocice i a ipe u a o pe sis en e po a ad un aumen o della sensibili à, una diminuzione della soglia e lo s iluppo di un'a i i à di ondo, no a come sensibilizzazione pe i e ica che clinicamen e si mani es a come ipe sensibili à al dolo e, che a da segnale di danno a uale o po enziale associa o a ale s imolo (ibidem). La sensibilizzazione pe i e ica può successi amen e innesca e una sensibilizzazione cen ale, media a da so a egolazione dei ece o i del glu amma o (ecci an e) e dalla so o egolazione dei ece o i del GABA (iniben e), ol e che da cambiamen i neu oin iamma o i che 55 sensibilizzano i neu oni a isponde e anche a inpu non nocice i i (De Ridde e al., 2021). La sensibilizzazione cen ale può po a e, appun o, a pa ologie come l'emic ania, ca a e izza e da dolo e, a a icamen o, dis u bi dell'umo e e del sonno e sca sa quali à della i a, inducendo a modi iche epigene iche dell'esp essione del DNA, associandosi a eccessi o s ess e al dolo e c onico (Pie ce e al., 2021). La sensibilizzazione cen ale può esse e un p ecu so e della ansizione e so la c oni icazione quando combina a a ca a e is iche psicologiche (dep essione, ansia, e i amen o del danno, ca as o ismo) (coin olgendo semp e più il ci cui o ce eb ale dell'app endimen o emo i o e semp e meno le ie soma osenso iali) ed ambien ali nega i e (De Ridde e al., 2021; Fig. 13). Le ossine ambien ali, i a maci, la die a, lo s ess psicologico, ino all’e edi a ie à asgene azionale possono al e a e i p ocessi epigene ici che possono guida e la ansizione dal dolo e acu o al c onico (ibidem). La me ilazione degli is oni e, di conseguenza, la is u u azione della c oma ina, s olge un uolo c i ico nella asc izione genica e p omuo e cambiamen i a lungo e mine nella plas ici à neu onale. Tu a ia, non è anco a possibile de e mina e se ali cambiamen i siano una causa o piu os o una conseguenza di equen i episodi di mal di es a (Cáma a e al., 2021). Ol e alle in luenze gene iche ed epigene iche coin ol e nella sensibilizzazione cen ale, un e zo modula o e in ques a ansizione è il mic obioma, che, p oduce nume ose molecole segnale (come me aboli i, neu o asme i o i e neu omodula o i) che agiscono sui nocice o i e egolano la ispos a neu oin iamma o ia e, di conseguenza, la sensibilizzazione pe i e ica e cen ale (Guo e al., 2019). 56 Figu a 13. Fa o i coin ol i nella ansizione dal dolo e acu o al dolo e c onico. I polimo ismi gene ici in luenzano di e amen e l'esp essione genica lega a ad uno s imolo dolo oso, men e a li ello indi e o il mic obioma, i a o i ambien ali e psicologici nega i i ( ami e l'epigene ica) compo ano neu oin iammazione ansi o ia o pe sis en e. Ques a po a a sensibilizzazione pe i e ica e cen ale e, a sua ol a, alla as o mazione del dolo e acu o in dolo e c onico. (Modi ica a da De Ridde e al., 202) Insomma, esis ono mol eplici meccanismi pe spiega e la ansizione dal dolo e acu o al c onico esponsabili indi idualmen e o in combinazione: segnalazione noci a pe i e ica pe sis en e, sensibilizzazione cen ale da neu oin iammazione, comp omissione della modulazione inibi o ia della segnalazione noci a nelle ie spinali, modulazione acili a ice discenden e, is u u azione ce eb ale malada a i a in unzione, s u u a e conne i i à. Ad ogni modo, ques o modello eu is ico di pa o isiologia mul i a o iale è anco a in ase emb ionale (De Ridde e al., 2021). Di segui o e à ipo a a una pano amica sull’impo anza delle a ee p incipali delle quali, nei a i s udi sop aci a i e in mol i al i anco a, è s a a e idenzia a la pa ecipazione nei momen i c uciali di chi so e ques a neu ocondizione. In pa icola modo, è s a a e idenzia a la pa ecipazione di buona pa e delle a ee che compongono il sis ema limbico, no o pe il suo 57 uolo nella ges ione emozionale dell’indi iduo e pe ciò di una buona e a delle sue ispos e compo amen ali, dell’in e ocezione e dell’umo e, e che en ano in gioco nei ne wo k neu ocogni i i (si eda §§ 2.2.1-2.2.4 in ques o capi olo). 2.2.1 Amigdala L'amigdala, elemen o ondamen ale del sis ema limbico, po ebbe s olge e un uolo più signi ica i o nell'emic ania ispe o a quan o non si pensasse. Negli esse i umani, S ankewi z e May (2011) hanno dimos a o la sensibilizzazione dell'amigdala du an e gli a acchi di emic ania; Pe an o, è plausibile ipo izza e che la sensibilizzazione di ques a s u u a, do u a a episodi ipe u i di enomeni simili alla Co ical Sp eading Dep ession (CSD) (come già indica o in ques o s esso pa ag a o, a pagina 47), possa con ibui e allo s iluppo e alla c onicizzazione del dolo e emic anico. Di e si s udi (Aya a e al., 2006) hanno sugge i o che enomeni simili alla CSD possano anche so os a e anche alla isiopa ologia dell’emic ania senz’au a (MwoA), a i ando i nocice o i igeminali (non a caso, la ca a e is ica condi isa dai a maci an iemic anici e an iepile ici sia il suo an agonismo, indipenden emen e dalla p esenza di au a); u a ia, il legame a la CSD e il mal di es a nell'uomo non è anco a del u o chia o. L'a i azione dell'amigdala è coin ol a nell'inso genza di ipe sensibili à pe i e ica p olunga a causa a da in iammazione endogena. Nella ice ca di Hadjikhani e al. (2013), con on ando emic anici e sogge i di con ollo, è s a a indaga a se MwA e MwoA p esen asse o un'aumen a a conne i i à a l'amigdala e la e e isce oce i a (quali il alamo, l'insula an e io e e la co eccia soma osenso iale seconda ia), suppo ando così una eo ia di possibili episodi di "CSD silen e" nella MwoA. I isul a i di ques o s udio dimos ano che i sogge i emic anici, indipenden emen e dalla p esenza di au a, p esen ano un'anomala conne i i à unzionale a le sudde e a ee du an e le asi in e c i iche; al i g uppi di sogge i a e i da al o ipo di dolo e 64 del midollo allunga o siano collega i a a ie egioni del midollo spinale e a i ino al co no do sale (ibidem) (Fig. 14). È, u a ia, impo an e so olinea e che la s imolazione del PAG o del midollo allunga o può solo aumen a e o diminui e l'a i i à in ispos a a s imoli noci i p o enien i dai lo o campi pe i e ici (ibidem). Men e, è l'a i azione speci ica dei neu oni del co no do sale do u a ad inpu p o enien i dai nocice o i pe i e ici a de e mina e la necessi à di modulazione del dolo e. Nel caso dell'emic ania, ciò implica l'a i azione dei neu oni igemino ascola i nel co no do sale del midollo spinale, i quali ice ono inpu dai nocice o i meningei (ibidem). T a le s u u e oncoence aliche si iconosce anche il locus coe uleus, un ampio nucleo ad azione no ad ene gica coin ol o nello s a o di eglia, nella ispos a allo s ess e nella egolazione delle emozioni; a quan o pa e esso semb e ebbe pa ecipa e alla modulazione dell'a i i à dei neu oni alamici, ipo alamici e della co eccia p e on ale in ispos a a s imoli dolo osi (Moul on e al., 2014); pe ciò, è possibile che esso possa con ibui e alla egolazione del dolo e du an e gli a acchi emic anici, sia in condizioni no mali che pa ologiche. 65 Figu a 14. Neu oana omia delle ie sensi i e (Modi ica a da h ps://medicina isica.i /le- ie-sensi i e- neu oana omia/) T a gli s a ia i nuclei p esen i nel onco dell’ence alo, i ca dini della nocicezione sono quelli che a e iscono al ne o igemino (V ne o c anico e adice dell’algia c anio- acciale) (ibidem). Dal nucleo di Gasse , da cui esso o igina, le ib e sensi i e a e iscono al onco ence alico nei e nuclei del igemino: mesence alico, pon ino e nel midollo allunga o (Bea e al., 2016). Il ne o igemino aspo a le in o mazioni sensi i e secondo lo schema: ece o e sensi i o in pe i e ia → nucleo sensi i o spinale → alamo → co eccia (ibidem). 66 A al p oposi o, il alamo è un nucleo an o c uciale pe l'in eg azione mul isenso iale da in luenza e l'ecci abili à neu onale nell'emic ania (come e à discusso nel § 2.2.5) (And eou & Ed insson, 2019). In pa icola e, la di isione o almica igeminale inne a (con ib e C e Aδ) di e se s u u e in ac aniche sensibili al dolo e, a cui l'occhio, la du a mad e e g andi asi, il che spiega la dis ibuzione ipica dei mal di es a emic anico che coin olge la egione pe i-o bi ale, on ale e empo ale della es a (Dodick, 2018). Nel 1984, Moskowi z ha ipo izza o la pa ecipazione del sis ema igeminale al dolo e ce alico, pe ché, a quan o pa e, la ia igemino ascola e ascenden e si a i a nella ase ic ale e si p esume che ciò causi il ipico dolo e pulsan e emic anico (Gawde e al., 2023). Sebbene l'a acco di emic ania possa inizia e nel ce ello, l'o igine dell'inpu dolo oso a e en e a ebbe o igine a o no ai asi sanguigni ce alici (Olesen, 2022). E idenze indicano che la b anca pe i e ica del sis ema igemino ascola e sia coin ol a nella sensibilizzazione pe i e ica lungo la ase ic ale del mal di es a (p ocesso che può mani es a si in modo e iden e nell’emic ania con au a o in modo silen e in quella senz’au a); men e non è s a o possibile de e mina e in modo decisi o a cosa sia do u a esa amen e la sensibilizzazione cen ale (Coppola e al., 2019). È possibile che la s imolazione delle e minazioni ne ose pe i e iche del igemino possa p o oca e un aumen o p olunga o dell'ecci abili à dei neu oni del midollo spinale, po ando a modi icazioni della sensibili à del sis ema soma osenso iale e ad ipe sensibili à nocice i a, quindi sensibilizzazione cen ale (ibidem). Le ib e nocice i e de i a e dal ganglio igeminale inne ano le meningi e le a e ie ce eb ali p incipali e col ilascio di neu opep idi p o-in iamma o i come il pep ide co ela o al gene della calci onina (CGRP), in ispos a alla s imolazione dei nocice o i che inne ano la du a mad e (Fig. 15), il polipep ide a i an e l'adenila o ciclasi ipo isa ia (PACAP) acili a la p oduzione di adenosina i os a o (ATP), da cui de i a l’azione di chinine, glu amma o, ioni di po assio, u e sos anze ecci a o ie che a i ano i nocice o i meningei (Olesen, 2022). Sebbene il g ado esa o 67 di ques i e e i sia anco a sconosciu o, ques a segnalazione a a e so la ia igemino ascola e compo a una dila azione a e iosa che, a i ando ib e ne ose senso iali, p o oca ce alalgia (ibidem). A ques o pun o, i neu oni igemino ascola i pe i e ici si sensibilizzano poiché si abbassa la lo o soglia di ispos a e ne aumen a l'ampiezza, innescando la già ci a a allodinia cu anea, ice endo inpu senso iali sia dalle meningi che dalla pelle del cuoio capellu o e del iso, on e del ipico dolo e pulsan e e mo i o pe cui an e o le e si, ossi e o a e a i i à isica in gene ale isul a peggio a i o, essendoci una susce ibili à alle lu uazioni della p essione in ac anica (Gawde e al., 2023). Le in o mazioni nocice i e engono as e i e dalle meningi alla co eccia p op io a a e so il sis ema igemino ascola e (ibidem). Figu a 15. Il CGRP è immagazzina o in escicole nei e minali ne osi senso iali. All’a i a si del sis ema igemino ascola e, esso iene ilascia o nel ne o igeminale (TGN, in blu) e si lega ai suoi ece o i nel TGN e nei asi sanguigni ce eb ali ( ossi). (Modi ica a da Fila e al., 2022) Rip endendo il conce o pocanzi esp esso, il CGRP è un po en e asodila a o e p esen e nelle ib e senso iali C e Aδ che inne ano i asi meningei e si sugge isce che esso possa s olge e un uolo causa i o nell'emic ania poiché ha sia azioni cen ali che pe i e iche e la sua in usione p o oca ce alee simili a quelle dell'emic ania (Fila e al., 2022). Il CGRP, in ques o senso, una ol a ilascia o causa asodila azione (p o ocando s i amen o dei ne i pe i ascola i) e, 68 conseguen emen e, neu oin iammazione (ibidem). Non è un caso che a i a amen i sin oma ologici più e icaci (come quelli a base di ip ani) siano asocos i o i (ibidem). La dila azione a e iosa non è su icien e a causa e dolo e, ma è possibile che essa abbia un uolo in ciò quando si combina alla sensibilizzazione dei e minali ne osi del igemino; Po ebbe anche esse ci una conside e ole uo iusci a di sos anze nocice i e asodila an i a o no ai asi sanguigni (non solo del CGRP), con as a a dall'a i i à simpa ica e dal ilascio di agen i asocos i o i (Fig. 16; Olesen, 2022). L’a i azione di alcuni e minali ne osi del igemino po ebbe quindi p opaga si ad al i e libe a e CGRP, PACAP, neu ochinina A (NKA), sos anza P, e c. Figu a 16. Inne azione delle a e ie ce aliche e le molecole segnale (Modi ica a da Olesen, 2022) Anche quando l'emic ania inizia con al e azioni della unzione ce eb ale, de e po a e a nocicezione pe chè il dolo e possa esse e a e i o. Eppu e, il ce ello non può in ia e segnali a a e so il igemino, può solo ice e e inpu , ma in luenza lo spazio pe i ascola e ami e l'usci a e e en e nei sis emi ne osi pa asimpa ico e simpa ico (Olesen, 2022). In pa icola e, l’a i i à e e en e delle ib e pa asimpa iche, con libe azione di molecole segnale ce alalgiche, dila ando i asi sanguigni, a i e ebbe le ib e ne ose senso iali del igemino. A quel pun o, 69 la dila azione sa à in pa e con as a a dall'a i i à cos i i a simpa ica, compo ando libe azione di ATP che si aggiunge all'ambien e p o-nocice i o nello spazio pe i ascola e. In ques o modo si c ea una si uazione di sensibilizzazione pe i e ica (Fig. 17). Il ce ello, inol e, può anche in ia e e e enze ai muscoli pe ic anici, aumen ando così la sensibili à mio asciale pe ic anica du an e l'a acco emic anico (ibidem). Figu a 17. Vaso sanguigno ce alico con la sua inne azione e ou pu neu ogenico. (a) Fase iniziale dell'a acco; (b) Fase a di a dell'a acco. Rilascio di molecole segnala ici. (Modi ica a da Olesen, 2022) Concludendo, sebbene il onco ence alico sia lega o alla isiopa ologia dell'emic ania, la genesi delle c isi non è il isul a o della sua sola anomala a i azione, ma co ela ad oscillazioni di e i co ico-neu ali che coin olgono s a ia e a ee, mu ando l'a i i à di di e se zone ence aliche e compo ando la susce ibili à che ca a e izza ques i ce elli (Russo e al., 2017). 2.2.5 Talamo e ipo alamo Talamo e ipo alamo sono s u u e del p o ondo dience alo. Il alamo è una s u u a compos a da più nuclei che anno da pun i di snodo pe s a ia e unzioni ce eb ali a a e so le lo o p oiezioni ecip oche con di e se pa i co icali ( alamo-co icali e 70 co ico- alamiche) e subco icali dell’ence alo u o. G azie a ques e in e connessioni, esso go e na alcune unzionali à mnesiche, egola la pe cezione del dolo e e lo s a o d’alle a, ha un uolo nella isce ocezione, in alcune unzioni mo o ie, isi e e udi i e; insomma è un cen o di in eg azione di inpu e di associazione co icale complesso e i ale (Bea e al., 2016). L’ipo alamo è posiziona o poco so o il alamo, come sugge isce il nome, ed è anch’esso un cen o d’in eg azione e con ollo di di e se unzioni i ali isiologiche, come la e mo egolazione e i i mi ci cadiani. Pe me e al sis ema ne oso di con olla e le unzioni endoc ine, l’omeos asi e al e unzioni che igua dano il sis ema au onomico dell’o ganismo, come la ame e la sazie à, il bilancio ene ge ico, l’a ousal e lo s ess: a a e so l’asse ipo alamo- ipo isi-co icale del su ene egola lo s a o di s ess o ganico, i es endo un uolo anche nell’esp essione degli s a i emo i i e del compo amen o sessuale (ibidem). Be ns ein e Bu s ein (2012) hanno iden i ica o neu oni igemino ascola i sensibilizza i nel nucleo spinale che mos ano p oiezioni dis in e e so alcuni nuclei alamici. In pa icola e, hanno osse a o che i neu oni igemino ascola i sensibilizza i nel alamo, esponsabili dell'elabo azione delle in o mazioni senso iali p o enien i dalle meningi c aniche e dall’epi elio ce alico, p esen ano una equenza di sca ica con inua e una maggio e ea i i à, mani es ando una sensibili à più ele a a e una soglia di ispos a in e io e alla s imolazione meccanica e e mica delle a ee cu anee in e essa e. Degno di no a pe la comp ensione della isiopa ologia dell'emic ania è il a o che, in ques i neu oni, s imoli innocui che non p o ocano una ispos a neu onale p ima della sensibilizzazione (ad esempio, una semplice spazzola u a) di en ano al e an o e icaci quan o s imoli noci i (ad esempio, un pizzico o), sca enando una o e a i i à neu onale dopo che si è ins au a a la sensibilizzazione (ibidem). 71 Nonos an e l’iden i icazione di di e se a iabili che a o iscono la c onicizzazione dell'emic ania, i meccanismi isiopa ologici so os an i che compo ano l'aumen o della equenza e della du a a degli a acchi imangono anco a poco chia i (Schul e e al., 2017). L’implicazione dell'ipo alamo nell'emic ania senz’au a si basa sulla na u a ciclica e ci cadiana della condizione e sulla mani es azione dei segni clinici (specialmen e au onomici) osse abili nella ase p od omica degli a acchi; pe ciò, è s a a a anza a l'ipo esi (ibidem) che l'ipo alamo s olga un uolo di ilie o nella gene azione degli a acchi e nel man enimen o del dolo e emic anico. L’ipo esi o a mo i azione da s udi di neu oimaging in cui è s a a e idenzia a l'a i azione di ques a egione du an e la ase p e-ic ale (mos ando una maggio e connessione unzionale con i nuclei spinali del igemino), ol e che in quella ic ale (in cui è unzionalmen e associa o al pon e, conside a o il p esun o "modula o e" dell'a acco; May & Schul e, 2016). Tu a ia, nonos an e le a ie p o e di cambiamen i del lusso sanguigno in di e se s u u e ce eb ali p ima o du an e l'inso genza della ase del mal di es a, es a anco a da comp ende e come il dis unzionamen o ipo alamico possa po a e all'a i azione del pe co so igemino- alamico ascenden e (And eou & Ed insson, 2019). A a e so uno s udio di MRI, s u ando la s imolazione igeminale dolo osa, sono s a e s udia e elabo azione, pe cezione e modulazione del dolo e in pazien i con emic ania c onica, i quali mos a ano un'aumen a a a i azione dell'ipo alamo, ispe o a chi so e della o ma episodica e ai con olli sani, sugge endo un suo uolo nel meccanismo isiopa ologico della c onicizzazione della pa ologia in esame. In pa icola modo, l’a ea pos e io e dell’ipo alamo semb a a e e una più ele a a a i azione nella ase c i ica emic anica in con on o ai con olli. La po zione an e io e s olge, in ece, un uolo ile an e nella ase p e-ic ale, anche in i ù di alcuni sin omi p od omici come il deside io di cibo e i copiosi sbadigli (Schul e e al., 2015); ques o pe ché nei sogge i con MwoA ’è un aumen o delle connessioni unzionali (FC) a esso e le a ee che modulano le unzioni simpa iche e pa asimpa iche (come locus coe uleus, 72 nucleo cauda o, gi o pa aippocampale, ce elle o e lobo empo ale; Moul on e al., 2014), p obabilmen e do u a ad a acchi ipe u i; di a i, un aumen o del ono pa asimpa ico pa e sia coin ol o nell'a i azione dei nocice o i pe i ascola i, con ibuendo signi ica i amen e all'in ensi à del dolo e e possibilmen e alla sensibilizzazione cen ale (And eou & Ed insson, 2019). In pa icola e, la conne i i à po enzia a con le sudde e s u u e simpa iche ( a cui il gi o pa aippocampale e le scissu e ce ebella i I e II) po ebbe p edispo e le ispos e co icali e so s imoli es e ni lega i all'ansia, alla memo ia e agli s imoli a e si; men e la FC aumen a a con s u u e pa asimpa iche ( a cui il gi o empo ale supe io e e i lobuli ce ebella i V e VI) in luenza le unzioni cogni i e ed emo i e, ol e che compo a e una ce a in luenza sui p ocessi in e oce i i nel con es o emic anico (osmo obia e o o obia). In sin esi, men e l’ipo alamo pos e io e è coin ol o nel dolo e dell’a acco emic anico, quello an e io e è c uciale nella gene azione dell'a acco e nella c onicizzazione della pa ologia (Schul e e al., 2017). Alla luce di ques e osse azioni, lo s esso g uppo di ice ca si è chies o in che modo ques a speci ica egione ipo alamica enga coin ol a sia nell'innesco degli a acchi quan o nel p ocesso di c onicizzazione. L'ipo alamo è pa e in eg an e del ne wo k di modulazione del dolo e discenden e e si ipo izza che il suo dis unzionamen o, a causa di un ipe i i o/ ecidi o s ess ossida i o do u o a una equen e esposizione nocice i a, giochi un uolo impo an e nella c onicizzazione di ques a neu opa ologia (May & Schul e, 2016). L'inc emen a a a i azione ipo alamica nell'emic ania c onica, combina a a a o i epidemiologici, po ebbe esse e spia di una ido a soglia isiologica alla gene azione degli a acchi, compo ando una maggio e susce ibili à alla lo o equenza (Schul e e al., 2017). Pe ciò, l’ipo alamo an e io e si compo e ebbe come cen o di collegamen o a i a o i p ecipi an i gli a acchi e il già dis unzionale pa hway discenden e di modulazione del dolo e. Semp e Schul e (2017) sugge isce, dunque, che ques ’a ea coin ol a all’inizio degli a acchi si a i i più equen emen e nella ansizione da emic ania episodica a c onica, asso igliando 73 g adualmen e la soglia d’innesco del p ossimo a acco, che ne coin olge à poi la po zione pos e io e, e ol endo in una cos an e p edisposizione agli a acchi col isul a o di una ce alea quasi quo idiana, se non p op iamen e gio nalie a (ibidem). Pe an o, misu a e l'ipe a i i à ipo alamica in ispos a ad uno s imolo nocice i o po ebbe coadiu a e la comp ensione delle modi icazioni s u u ali p esen i nella condizione emic anica (Moul on e al., 2014). Un con ibu o signi ica i o ai cambiamen i nelle unzioni ipo alamiche po ebbe de i a e p op io dall'inpu igemino ascola e ascenden e nel nucleo spinale del igemino, che ne aumen e ebbe o l’a i i à in ispos a alla s imolazione nocice i a (in ase p e-ic ale) (Russo e al., 2017). Ciò spieghe ebbe anche l'a i azione del sis ema igeminale pe i e ico e il ilascio di CGRP dalle ib e igeminali e dal ganglio del igemino (And eou & Ed insson, 2019). In sin esi, un complesso di e i discenden i p o enien i da nuclei del onco ence alico, del mesence alo e della co eccia modula l'ecci abili à del pe co so igemino- alamico ascenden e (ibidem). L'a i i à unzionale abe an e nelle s u u e subco icali po ebbe esse e anche on e di alcuni sin omi associa i all'emic ania: ad esempio, mal unzionamen i delle s u u e nel onco po ebbe o esse e alla base della ono obia (sis ema oli o-coclea e mediale), della o o obia (nucleo igeminale caudale) e dell'osmo obia (pon e os ale) (S ankewi z e May, 2011). A sua ol a, l'al e a o con ollo alamico, do u o p obabilmen e a cambiamen i plas ici mo o- unzionali in ques i nuclei causa i dall’emic ania s essa, po ebbe con ibui e ad un’abe an e conne i i à s u u ale e unzionale a e i ce eb ali, ol e che un il aggio anomalo delle in o mazioni senso iali, de e minando sin omi che accompagnano o p ecedono un a acco emic anico, come o o obia (pul ina ) e sin omi es ibola i ( alamo mediodo sale; Coppola e al., 2019). In gene ale, la modulazione delle ie del dolo e nel onco ence alico e nel mesence alo, in sine gia con le ie ipo alamiche e alamoco icali, po ebbe app esen a e uno dei a o i c i ici 80 I pazien i a e i da emic ania ipo ano li elli di s ess più ele a i ispe o ai sogge i sani di con ollo e gli e en i s essan i sono spesso segnala i come sca enan i gli a acchi di emic ania (Rains, 2009). Allo s esso empo, l'emic ania s essa app esen a uno “s esso ” che ha un signi ica i o impa o su a i aspe i della i a indi iduale, come il la o o e il unzionamen o sociale (Malone e al., 2015); dunque, non è casuale i ene e che l'esposizione allo s ess po ebbe media e l'associazione a emic ania e al e como bili à psichia iche (Swanson e al., 2013) e che possa esse e coin ol a nella c onicizzazione dell'emic ania (Lake e al., 2005). L'aumen o della p e alenza di s ess e dis u bi co ela i allo s ess nei pazien i con emic ania ispe o a colo o che non ne so ono, po ebbe esse e spiega o, a li ello isiologico, dalla eo ia della sensibilizzazione cen ale (discussa nel Capi olo 2), che ipo izza un'ano male a i azione indo a dallo s ess del nucleo caudale del igemino, coin ol o nella pe cezione del dolo e (G assini e al., 2017). I meccanismi indo i dallo s ess, che agiscono su ulne abili à epigene iche, possono modi ica e i ci cui i neu ali, l'equilib io dei neu o asme i o i e le ispos e au onomiche ed endoc ine (Shulman, 2015). Il ca ico di s ess e gli a acchi emic anici ipe u i possono in luenza e nega i amen e l'allos asi ce eb ale (conce o che po ebbe collega e condizioni como bide [Pe o uso e al., 2014]), po ando ad una ispos a neu ale ed endoc ina dis egola a, conosciu a come "ca ico allos a ico" (come e à app o ondi o nel Capi olo 4; Bo sook e al., 2012). La ispos a compo amen ale allo s ess è chiama a coping (Tunks e al., 1988) e sono ondamen ali le p op ie à elas iche del sis ema di ipo a e l'o ganismo all'omeos asi. A li ello neu o asme i o iale, la se o onina p obabilmen e s olge un uolo di media o e nella elazione a emic ania e s ess (Noseda e al., 2014). In pa icola e, sono s a e e idenzia e anomalie negli emic anici senz’au a, a un aumen o della disponibili à di se o onina e di suoi ece o i a i i all’inizio di un a acco e una diminuzione del legame in di e se a ee co icali coin ol e nell'elabo azione del dolo e in e c i icamen e (Coppola e al., 2019). Lo s ess gioca 81 anche un uolo chia e nel sis ema igemino- ascola e, la cui a i azione è s imola a da s ess p olunga o a a e so l'asse ipo alamo-ipo isi-su ene (Bu s ein e al., 2009). Una eo ia che spiega la maggio e p e alenza di emic ania in pazien i con pa ologie da s ess è la "sind ome del dolo e aumen a o limbicamen e" (Rome e al., 2000), secondo cui, se il no male a ousal indo o dal dolo e di en a c onico, il ce ello non iesce ad ada a si adegua amen e, causando una ispos a endoc ina anomala e cambiamen i pe manen i nel sis ema limbico e a casca a sul compo amen o dell’indi iduo (D esle e al., 2019). Ques o enomeno è comune sia all'emic ania che ai dis u bi da s ess, do e l'esposizione a e en i auma ici comp ome e la no male ispos a limbica (ibidem). Un'al a possibile spiegazione della como bidi à a s ess ed emic ania è che lo s ess c onico p o oca uno s a o di in iammazione p olunga a che può po a e a danni e modi iche sos anziali in speci iche a ee ce eb ali sensibili, coin ol e anche nella pe cezione del dolo e (Shulman, 2015). Lo s ess può quindi s olge e un uolo c uciale nella ges ione dell'emic ania (Swanson e al., 2013), poiché può esse e associa o ad uno s ile di coping dis unzionale (Sances e al., 2010); È s a o, anche, e idenzia o che le s a egie malada i e di coping pe il dolo e giocano un uolo signi ica i o nell'e icacia del a amen o e in possibili icadu e (Biagian i e al., 2014). Alcuni s udi (ad esempio, Muñoz e al., 2016) hanno e idenzia o che i pazien i a e i da emic ania c onica (CM) e al e ce alee p ima ie spesso p esen ano a i di pe sonali à appa enen i al clus e C, che comp ende ca a e is iche quali dipendenza, ansia o ossessioni, sugge endo che i pazien i con dolo e c onico po ebbe o a e e ca a e is iche di pe sonali à che li endono più esis en i al a amen o e più inclini a incede e nell’abuso di a maci (Naylo e al., 2017). Non che la c onici à sca eni dis u bi di pe sonali à, ma è e iden e l’impo anza che gli ope a o i sani a i debbano po e ai a i di pe sonali à nell’emic ania c onica, poiché possono in e e i e signi ica i amen e con il a amen o (D esle e al., 2019). 82 Come accenna o pocanzi, i pazien i a e i da emic ania ipo ano assi più ele a i di dep essione, ansia, dis u bo da s ess e al i dis u bi men ali, ca a e izza i anche da a i sin omi soma ici come a a icamen o o aumen o della ensione muscola e (Ka san e al., 2021). È impo an e no a e che i sin omi di ipe igilanza ed e i amen o, dopo l'esposizione a e en i auma ici, sono comuni negli emic anici e possono p ecede e e p edi e l'inso genza degli a acchi (Smi he man e al., 2013); pe quan o igua da la nocicezione, la manipolazione dello s a o di a enzione in luenza l'in ensi à pe ce i a della sensazione dolo osa senza in luenza e signi ica i amen e il disagio pe cepi o (De Ridde e al., 2021). Il compo amen o di e i amen o è una ispos a dinamica che non è in luenza a solo dal dolo e e dalle ispos e associa e, ma anche da a o i con es uali e obie i i conco en i (Sheynin e al., 2015); In p esenza di dolo e c onico, il sollie o da esso di en a un po en e s imolo g a i ican e, il che può po a e a una p io i à dell'e i amen o del dolo e ispe o ad obie i i di i a appagan i (Na a ilo a e al., 2015). Il dolo e e i sin omi non dolo osi, insieme all'umo e dep esso e all'ansia, semb ano esse e associa i a di e se dimensioni di disagio (Henningsen e al., 2003). Di conseguenza, sono necessa i modelli e app occi eziologici e di ges ione più in eg a i i pe l'emic ania (Henningsen e al., 2022). È s a a osse a a un'associazione a il dolo e c onico e il dis unzionamen o emo i o (Cáma a e al., 2021); In a i, i pazien i con condizioni c oniche (dolo ose e non) endono ad a e e un ele a o s ess pe cepi o e ensione men ale, ca as o ismo e umo e nega i o ispe o ai sogge i di con ollo (Fillingim e al., 2020). Nell’ambi o dell'emic ania, la sensibilizzazione e il con ollo inadegua o del dolo e endogeno sono conside a i elemen i isiopa ologici cen ali; L'emic ania è quindi semp e più is a come un dis u bo del p ocessamen o senso iale basa o sul ce ello con una " ea i i à co icale ano male" (Ba ban i e al., 2020), compa ibilmen e col conce o di "sind omi di sensibili à 83 cen ale", e mine che Yunus coniò nel 2007 non solo pe l'emic ania c onica, ma anche pe la sind ome ib omialgica, il dis u bo empo omandibola e, la sind ome dell'in es ino i i abile e al e “sind omi soma iche unzionali” (conce o in odo o da Bu on e colleghi nel 2020), includendo anche condizioni non domina e dal dolo e, come la sind ome da a a icamen o c onico e il dis u bo da s ess pos - auma ico (PTSD), sugge endo dis u bi condi isi nell'elabo azione senso iale ol e al dolo e menziona o in p ecedenza (Henningsen e al., 2022). Negli ul imi anni, s a p endendo piede un modello di dolo e c onico e disagio co po eo che o e una comp ensione biopsicosociale in eg a i a dell'a i i à ce eb ale, con on ando cos an emen e le pe cezioni p e is e del dolo e e di al e sensazioni con l'e e i o inpu senso iale (ibidem). Ques o modello a ol e gli aspe i ana omici e neu o isiologici dell'elabo azione mul isenso iale/senso imo o ia e indaga meccanismi e mo i i neu o-psico- biologici di pe cezione, gene azione e modulazione dei sin omi dis u ban i (ibidem). Di conseguenza, i dis u bi c onici del dolo e o dei sin omi non dolo osi possono de i a e, ad esempio, da allimen i nell'in e enza do u i a p e isioni o aspe a i e eccessi amen e p ecise di sin omi angoscian i e alla conseguen e anomala unzionali à senso iale o senso imo o ia (Henningsen e al., 2018). Pe an o, un ale modello pe ce i o in eg a sia p ocessi op-down che senso iali pe i e ici bo om-up; esso isul a, non solo compa ibile con i mode ni modelli omeos a ici del unzionamen o ce eb ale, ma ha anche implicazioni pe la p e enzione e la e apia, poiché so olinea l'impo anza di e a delle modi iche compo amen ali e comunica i e delle aspe a i e e dell'a enzione (Fig. 19). In a i, di e se e isioni (Dai e al., 2021) hanno so olinea o la ile anza dell'ipe igilanza e delle aspe a i e del dolo e nell'eziopa ogenesi dell'emic ania. 84 Figu a 19. Modello eziologico del dis ess co po eo c onico. (Modi ica a da Henningsen e al., 2022) In sos anza, i dis u bi soma ici unzionali es endono il conce o bio-psico-sociale di "dolo e p ima io c onico" (secondo l’ICD-11), includendo qualsiasi sin omo isico pe sis en e e p oblema ico o combinazione di sin omi sia dolo osi che non dolo osi; il conce o comp ende anche possibili speci ica o i pe ca a e is iche psico-compo amen ali (come l'ipe igilanza) e pe como bili à soma ica. Ques a p ospe i a ge a le basi pe una ges ione più in eg a a dell'emic ania e delle condizioni co ela e (Henningsen e al., 2022). È impo an e so olinea e che il dolo e può esse e p esen e senza la pe cezione di so e enza, e ice e sa; la sensazione dolo osa dà o igine alla so e enza a a e so un p ocesso complesso che coin olge aspe i cogni i i, emo i i ed au onomi, mani es andosi come abbia, pau a, us azione, ansia e dep essione (De Ridde e al., 2021); La so e enza, pe an o, si in e seca con le e i neu onali che so endono la ile anza compo amen ale e lo s ess, spiegando come il signi ica o a ibui o all'espe ienza del dolo e in luenzi la pe cezione della so e enza (ibidem). Il dolo e, la so e enza e lo s ess possono esse e conside a i come isul a o di uno squilib io a le ie ascenden i e discenden i del dolo e, le quali sono con olla e dal sis ema di icompensa: in a i, un'eccessi a a i azione di ale sis ema dopamine gico in ispos a al dolo e 85 ico en e po ebbe po a e ad una maggio e sensibili à nei con on i dell'a e sione e dello s ess (Bo sook e al., 2016). Una possibile s a egia e apeu ica po ebbe p e ede e l'a i azione della ia discenden e inibi o ia del dolo e, combina a con l'inibizione delle ie la e ali (dolo e) e mediane (so e enza), così da iequilib a e l'espe ienza del dolo e e della so e enza (ibidem). Il dolo e e la so e enza app esen ano, dunque, due espe ienze dis in e. La pe cezione del dolo e può innesca e un sen imen o di disagio e ca as o izzazione, po ando a so e enza (Bus an e al., 2015); Ques 'ul ima si mani es a a a e so a i compo amen i, come abbia, pau a, us azione, ansia e dep essione (ibidem), ol e a de e mina e disabili à unzionale (Se e eijns e al., 2001) (Fig. 20 e 21). Figu a 20. Uno s imolo dolo oso c onico conduce ad una ispos a cogni i a, emo i a e au onomica, la quale iene enomenologicamen e esp essa come ca as o izzazione, a enzione al dolo e, spiace olezza, pau a, abbia e us azione al dolo e e al dis ess. (Modi ica a da de Ridde e al., 2021) 86 Figu a 21. Me analisi s ol a con Neu osyn h della salienza, della so e enza, della spiace olezza e dello s ess. Ques i di e si aspe i del dolo e si so appongono nel cingolo os o-do sale an e io e e nell’insula an e io e. (Modi ica a da de Ridde e al., 2021) Fin dai p imi s udi sullo s ess, il dolo e è s a o iden i ica o come un p o o ipo di s esso (Selye, 1936). I dis u bi men ali co ela i allo s ess c onico includono dep essione (Russell and Ligh man, 2019), ansia e abbia (Gilam e al., 2017), cioè mani es azioni compo amen ali della so e enza. A li ello neu o isiologico, il disagio del dolo e co ela con l'a i i à nell'a ea cingola a an e io e (ACC) sia nei sogge i sani che nei pazien i con dolo e c onico (Vachon-P esseau e al., 2013); men e, le co elazioni neu ali dello s ess isiologico coin olgono l'ACC e l'insula an e io e (Kogle e al., 2015), l'aumen o del co isolo da s ess in luisce sul disagio a a e so la modulazione dell'ACC (Vachon-P esseau e al., 2013). La modi ica dello s a o emo i o al e a il disagio pe cepi o del dolo e senza in luenza e l'in ensi à della sensazione (Bushnell e al., 2013). Riassumendo, il dolo e può esse e suddi iso in una componen e senso iale di dolo osi à e un componen e di so e enza (la so e enza coin olge aspe i cogni i i, emo i i e au onomi). Le ie che go e nano ques e componen i sono sepa a e e, quindi, è possibile spe imen a e il dolo e senza p o a e so e enza e, ice e sa, so e enza senza a e i e dolo e; inol e, la so e enza è in luenza a dalla ile anza e dal con es o (De Ridde e al., 2021). A al p oposi o, secondo Me leau-Pon y (1945), un ogge o di pe cezione non può esse e comp eso isola amen e, ma esis e in elazione ad al i elemen i, con e endogli il suo signi ica o Salienza So e enza Spiace olezza Congiunzione a salienza, so e enza, spiace olezza e s ess 87 nel mondo; pe an o, la pe cezione è semp e co ela a al sé, poiché il sé è necessa io pe in e agi e con l’ambien e, po endo così con e i e il signi ica o ad uno s imolo a seconda del con es o. Pe ciò, la so e enza e il disagio pe cepi o da uno s imolo dolo oso possono a ia e in base al con es o in cui si e i ica (ad esempio, la pe cezione a e i a del dolo e come piace ole, a a e so la modulazione del con es o, come può esse e quello e o ico-sadomasochis a, a i a la ia discenden e inibi o ia del dolo e e il sis ema di icompensa, a a e so il nucleo accumbens, men e la pe cezione spiace ole del dolo e a i a l'ACC e l'insula; Leknes e al., 2013), so apponendosi quindi alla e e di salienza, a a a nel Capi olo 2 (Fig. 21). La so e enza è una ca a e is ica comune nei dis u bi men ali ed una me a-analisi di Sha e colleghi (2018) sulla ice ca di una base neu obiologica comune pe di e se mala ie men ali ha indi idua o il ACC e l'insula an e io e, no i come e e di ile anza, come denomina o e comune pe di e se pa ologie psichia iche (schizo enia, dis u bo bipola e, dep essione, dipendenza, dis u bo ossessi o-compulsi o e ansia) (Fig. 22). Figu a 22. Il cingolo os o-do sale an e io e e l'insula sono coin ol i in di e si dis u bi psichia ici. Viene p opos o che ciò i le a il subs a o neu ale della so e enza. (Modi ica a da de Ridde e al., 2021) Comune 88 Ques e al e azioni s u u ali e di conne i i à nelle pa ologie psichia iche o ano iscon o anche a li ello unzionale: in a i, in s udi di imaging unzionale (McTeague e al., 2020) è s a o con e ma o che la e e di salienza è comp omessa nell'elabo azione emo i a in di e se pa ologie psichia iche; ale e e è associa a alla so e enza sin oma ica e a de ici cogni i i (McTeague e al., 2016). Quindi, la ia della so e enza si so appone alla e e di salienza (De Ridde e al., 2021). Rigua do al a amen o del dolo e e della so e enza, la disabili à pe cepi a co ela a al dolo e c onico lomba e è o emen e lega a alla so e enza, esp essa a a e so il ca as o ismo (Besen e al., 2017), spiegando a il 28% e il 40% della disabili à; men e, il g ado di dolo e ha una co elazione solo debole (ibidem), spiegando solo dallo 0% al 3% della disabili à (Fig. 23). Si po ebbe, dunque, immagina e la ile anza nella disabili à se da i simili enisse o accol i pe i sogge i ce alalgici. Pu oppo, il modello p opos o da de Ridde necessi a e i iche di con e ma indipenden emen e dalla o ma algica in esame. Figu a 23. La disabili à lega a al dolo e co ela al amen e con la so e enza, ma non con la dolo osi à. (Modi ica a da de Ridde e al., 2021) 89 Pe an o, o se sa ebbe agione ole concen a si sul a amen o della so e enza iducendo l'eccessi a a i i à nella ia mediale della "so e enza", piu os o che nella ia la e ale del "dolo e" (De Ridde e al., 2021). Sebbene le emozioni e il dolo e siano suppo a i da sis emi ce eb ali di e en i, en ambi con e gono sulle co ecce cingola a an e io e e insula e, che in e agiscono con la co eccia p e on ale pe in luenza e il compo amen o. Sia il dolo e emo i o che quello isico a i ano ques e a ee comuni, e condizioni che in luenzano uno dei sis emi ( a maci o plas ici à neu ale) possono in lui e sulla unzione dell'al o sis ema, al e ando così l'espe ienza del dolo e, a i ando pe sino a con ibui e alla c onicizzazione del dolo e (Dahlke e al., 2017). Bo sook e colleghi (2018) p esen ano il conce o di “adesi i à” (s ickiness) pe ca u a e le mol eplici in luenze sulla pe sis enza del dolo e e dei compo amen i ad esso co ela i, così come la lo o esis enza all'in e en o e apeu ico, con la olon à di s iluppa e un modello in eg a o bio-compo amen ale. Di e si sis emi sono coin ol i nella p o ezione di un o ganismo dalla igidi à e dal allimen o dell'ada amen o, e il ca ico allos a ico può con ibui e al i o no e icien e dell'omeos asi (McEwen, 1998). Tali pe u bazioni possono p e eni e o consen i e l'agg a amen o (c onicizzazione, esis enza al a amen o, in ensi à, como bili à) del dolo e. In ques o con es o, lo s a o bio-psico-sociale passa o e a uale di un indi iduo può esse e un ca dine nella c onicizzazione e nella pe sis enza del dolo e o può limi a e ques o p ocesso (Bo sook e al., 2018). Si conside ano p ocessi co ela i all'ada amen o e alla esilienza del sis ema ne oso a a e so la plas ici à sinap ica, lo s ess, i ci cui i ce eb ali e i egola o i endogeni (in pa icola e i dopamine gici) che possono con ibui e allo s a o di "blocco" del dolo e (cioè, alla sua non esponsi i à) (ibidem). Anco a, Bo sook e colleghi (2018) spiegano che una diminuzione del 96 Figu e 25. Il ce ello in uno s a o no male isponde in modo ada i o (allos asi ada i a) agli s esso s che anno dal isiologico al gene ico così da man ene ne lo s a o. Nell'emic ania gli e e i degli s esso s possono esse e addi i i o cumula i i e la ispos a del ce ello agli s essi s esso s di en a malada i a e ali cambiamen i possono a i a e a modi ica e lo s a o ce eb ale. (Modi ica a da Maleki e al., 2012) P o e semp e più nume ose sugge iscono un'anomala egolazione inibi o ia del dolo e nella emic ania, che po ebbe de i a e da ca enze nel meccanismo di inibizione o da un aumen o della acili azione (ibidem). Un'ampia gamma di s imoli s essan i ha dimos a o di in luenza e la sensibili à al dolo e, me endo in luce l'impo an e in luenza dei cen i supe io i sulla modulazione del dolo e (ibidem). Sono s a i iden i ica i subs a i neu ali che mediano una o ma di coping emo i o, ubica i nella sos anza g igia pe iacquedu ale mesence alica (PAG), il cui coin olgimen o, ol e che nella modulazione del dolo e, nelle ispos e egola o ie di ensi e e au onome ci è no o (Lo ick, 1993; Capi olo 2, § 2.2.4). Insomma, se la ispos a allo s ess acu o ende, in p imo luogo, a p o egge e l’o ganismo e l’indi iduo, lo s ess c onico p o oca ce amen e danni, delineando l’emic ania come un modello di mala ia ca a e izza a da ca ico allos a ico (Bo sook e al., 2012). 97 Lo s ess isiologico può esse e desc i o come una sensazione senso iale, emo i a e sogge i a sg ade ole associa a a possibili danni o ad una minaccia isica, sop a u o quando una ichies a ambien ale supe a la capaci à di egolazione na u ale dell'o ganismo (Kogle e al., 2015). Lo s ess sca ena una ispos a immedia a e ada i a a b e e e mine del sis ema ne oso au onomo e p o oca una s imolazione più p olunga a e g aduale dell'asse ipo alamo-ipo isi-su ene (HPA) e di al e s u u e che subiscono al e azioni neu obiologiche (Ul ich-Lai e al., 2009). Ogni s imolo s essan e, sia esso men ale o isico, può sca ena e una eazione isiologica che compo a un ma ca o innalzamen o dell'a i i à simpa ica e il ilascio di o moni dello s ess come epine ina, no epine ina e co isolo, a iando una casca a di cambiamen i compo amen ali, ca dio ascola i, endoc ini e me abolici che consen ono all'indi iduo di lo a e, uggi e o e ma si pe a on a e lo s ess (S ubbe ud e al., 2021). La co elazione a espe ienze s essogene e la mani es azione di emic anie semb a esse e in pa e media a dall'HPA (h ps://www.s ess.o g/when-s ess-is-a-headache- he-link-be ween- auma-and-mig aines); l'HPA egola i p ocessi co po ei in ispos a allo s ess, spesso desc i i come una eazione di igh -o - ligh (comba i o uggi); L'esposizione equen e a si uazioni s essan i spesso conduce ad un de e io amen o della capaci à di egola e la ispos a allo s ess, compo ando nel empo una pe di a dell’e icacia dell’HPA nel mode a e la ispos a allo s ess, compo ando li elli ele a i di co isolo (l’o mone p incipe dello s ess) nei essu i co po ei e ce eb ali (Bea e al., 2016). Le emic anie po ebbe o esse e icondo e a condizioni neu ochimiche simili a quelle associa e a aumi, dep essione e ansia, coin olgendo una ispos a eccessi amen e ea i a allo s ess (dis egolazione dell'HPA) (h ps://www.s ess.o g/when-s ess-is-a-headache- he-link- be ween- auma-and-mig aines). Ol e alla ispos a isiologica, la pe cezione dello s ess ha una componen e sogge i a, o e o igua da come un indi iduo pe cepisce, eagisce e a on a lo s ess. Ques o è ben delinea o nel 98 modello ansazionale di Laza us e Folkman (1984), che indica lo s ess pe cepi o de i an e in pa e da un "disequilib io a ichies e e iso se" o una ispos a in cui "la p essione supe a la capaci à pe cepi a di a on e". Secondo ale modello, di e se a iabili come la pe sonali à, il uolo sociale e/o di e si pa ame i biologici, possono in luenza e l’in e azione pe sona-s esso e, al con empo, le pe sone e e uano p ocessi di alu azione dinamici che in luenzano le ispos e di coping che sa anno en a e. Ques o modello si aggancia al dis u bo di ada amen o ca a e izza o da una combinazione di sin omi emozionali e compo amen ali: di cui uno dei c i e i diagnos ici è uno sp opo ziona o dis ess in ispos a agli s esso s. In ques o quad o clinico, eme gono segni quali ansia, dep essione e p oblema iche compo amen ali, si mani es ano sin omi di na u a isica come ce alea, dolo i muscola i, dis u bi gas ici, palpi azioni o di icol à nel sonno (APA, 2013). Se l'insieme dei sin omi dell'emic ania in luenza i li elli di s ess pe cepi o, a conside a o come l'emic ania s essa po ebbe s olge e un uolo c uciale nell'indi izza e lo s ess (Cha e al., 2018); In a i, a i s udi hanno dimos a o che gli indi idui con o i e/o equen i emic anie endono a alu a e gli e en i in una luce più nega i a, il che po ebbe con ibui e, a sua ol a, ad un aumen o dello s ess (ad esempio Vlade ić e al., 2017). Ques a plausibile concomi anza a s ess ed emic ania indica che lo s ess a e e i amen e pa e di un ciclo di eedback izioso che coin olge en ambi gli elemen i (Ma in, 2016). Sebbene i meccanismi esa i a a e so cui la ges ione dello s ess conduca ad un miglio amen o della sin oma ologia dell'emic ania non siano anco a chia i, è ce o che lo s ess app esen a un a o e p ognos ico s a o e ole pe il a amen o dell'emic ania e la quali à della i a (S ubbe ud e al., 2021). All'in e no del quad o di una connessione causale a s ess ed emic ania, le s a egie di ada amen o si concen ano sulla ges ione degli e en i s essan i nella i a e sulla mi igazione delle emozioni angoscian i ad esse lega e. 99 Il coping igua da l’adozione di una ispos a u ile ad uno s imolo s essan e (Laza us e Folkman, 1984) e si mani es a quando un indi iduo pe cepisce l'i ealizzabili à di un obie i o deside a o o in a ede possibili ipe cussioni u u e (Ca e e Conno -Smi h, 2010). Il coping iene delinea o, quindi, come il en a i o di un indi iduo di u ilizza e s a egie cogni i e e compo amen ali pe ges i e e egola e p essioni, ichies e ed emozioni in ispos a allo s ess (Folkman e al.,1986). È s a o ipo izza o un legame a la equenza degli episodi di emic ania e s ili di coping malada i i (Russo e al., 2019); A al p oposi o, i pazien i con emic ania mani es ano una p opensione all'u ilizzo di s a egie di coping in e ne, come l'esp essione non e bale del disagio, ep essione dei pensie i nega i i e iduzione della ice ca di sos egno sociale. Ad u obo o, l'adozione pe sis en e di s a egie di coping inadegua e cos i uisce un a o e di ischio pe ecidi e equen i nella o ma c onica del dis u bo emic anico. Anche in uno s udio del g uppo di Folkman e Laza us (1986), esplo ando s a egie o ien a e alla soluzione e ocalizza e sulle emozioni in sogge i di con ollo insieme a s a egie o ien a e all'e i amen o in pazien i a e i da MwoA, si è e idenzia o che pe a on a e il dolo e, ques i sogge i ado ano e e i amen e s a egie di coping dis unzionali. La de inizione di coping come l'impegno cogni i o e compo amen ale in con inua e oluzione pe a on a e ichies e es e ne e/o in e ne che sono pe cepi e come impegna i e o supe io i alle iso se pe sonali (Laza us e Folkman, 1984) è pe inen e: il ce ello isponde agli s imoli s essan i o po enzialmen e ali a a e so la mobilizzazione di media o i neu ali e l'adozione di compo amen i che p omuo ono la s abili à isiologica (cioè l'allos asi) (Bo sook e al., 2012), abb acciando sia s a egie lessibili che le emozioni lega e alle con ingenze. Pe an o, a a e so compo amen i e pensie i speci ici, il li ello di s ess può diminui e, a o endo un ada amen o posi i o, ma quando gli s ess di en ano oppo equen i o in ensi, le ispos e allos a iche 100 possono di en a e dis unzionali e malada i e (il cosidde o so acca ico allos a ico; Bo sook e al., 2012). I pazien i a e i da emic ania semb ano inclini a ciò p obabilmen e a causa della lo o endenza ad assume si comple amen e la esponsabili à dei p op i p oblemi e a sen i si coin ol i in ogni possibile allimen o, acendo a idamen o esclusi o sulle lo o iso se in e ne e a sen i si sop a a i dalla eal à ci cos an e, gene ando un ci colo izioso che po ebbe con ibui e all'inso genza e, con u a p obabili à, alla c onicizzazione delle ce alee, con ul e io i impa i nega i i sulla quali à di i a (Russo e al., 2019). I pazien i con MwoA endono a s iluppa e sin omi isici come meccanismo di ada amen o agli e en i s essan i, pu maga i non mos ando di e enze signi ica i e nella pe cezione dello s ess ispe o ai sogge i sani (Laza us, 1993). Da o il o e legame como bido a dep essione/ansia e ce alea c onica, occo e dedica e a enzione anche a componen i psicologiche supplemen a i, come i aumi in gene ale, che po ebbe o con ibui e a spiega e l'e oluzione in o ma c onica in alcuni indi idui a e i da emic ania (Galli, 2017). Si po ebbe ipo izza e che le espe ienze auma iche siano alla base dello s iluppo di una ulne abili à psicologica, che, in p esenza di ul e io i e en i s essan i, c ei il e eno a o e ole alla c onicizzazione del dolo e; non escludendo la possibili à di una p edisposizione gene ica all'emic ania, da o che ali pazien i non s iluppano al e o me di dolo e c onico/ ico en e (Bo i oli e al., 2018). Ad oggi, la isiopa ologia dell'emic ania e della sua c onicizzazione isul a es emamen e complessa e necessi a di una comp ensione più esaus i a, poiché isul an e da al e azioni sia s u u ali che unzionali (Bu s ein e al., 2015); T a gli aspe i causali che po ebbe o so ende e la ansizione e so la condizione c onica, è agione ole sos ene e che a o i psicologici e psicosociali i es ano un uolo ondamen ale (Bo i oli e al., 2018). 101 Seguendo i modelli dis unzionali emo i o-compo amen ali (simili a a i che si in agliano du an e lo s iluppo indi iduale, se i bisogni emo i i di base non engono soddis a i) p opos i dalla Schema The apy (p opos a da Young nel 1990), è plausibile che schemi di pessimismo e punizione co elino a dis o sioni cogni i e, come la ca as o izzazione, legandosi con un aumen o di s a i d’ansia, g azie a c edenze igide su p ospe i e ca as o iche igua do alla salu e e/o alla i a sociale (Pee e s e al., 2021). In p esenza di ali dis o sioni, i pazien i possono abb accia e s a egie di coping che li anno sen i e incompe en i e dispe a i di on e all'aumen o del dolo e, endendo anco più a duo a on a lo emo i amen e (Kaya e al., 2023). Il e mine "ca as o ismo" è s a o o malmen e in odo o da Albe Ellis, nel 1962, e successi amen e ado a o da Aa on Beck, nel 1979, pe ca a e izza e un o ien amen o cogni i o malada i o osse a o in pa icola modo in pazien i con dis u bi di ansia e dep essione; In de a de inizione c’è l'idea di una isione es emamen e nega i a degli e en i u u i e, quando lega o al dolo e, è ca a e izza o dall'accen uazione della alenza minacciosa dello s imolo dolo oso e da un senso di impo enza nel con es o del dolo e, nonché da una ela i a incapaci à a ena e i pensie i associa i al dolo e in an icipo, du an e o in segui o all'espe ienza dolo osa (Qua ana e al., 2009). Insomma, l'a eggiamen o ca as o ico e so il dolo e app esen a uno s a o emo i o con addis in o da un senso di imminen e declino o esi o s a o e ole, spesso p e edendo l'in ensi à del dolo e, la limi azione unzionale e il disagio emo i o (Edwa ds e al., 2006), en a izzando l'ansia e la pau a co ela e al dolo e, uni e alla di icol à di de ia e l'a enzione da esso, accos ando ale conce o ai cos u i più ampi di a e o nega i o, quali dep essione, sensibili à all'ansia, p eoccupazione, ne o icismo e soma izzazione (Hi sh e al., 2007); Si a a di una eazione cogni i a ed emo i a nega i a al dolo e, a icchi a da elemen i di esage azione e sen imen i di impo enza e una ela i a incapaci à di sopp ime e i pensie i lega i al dolo e ( unimanzione) (Qua ana e al., 2009). Dunque, la ca as o izzazione del dolo e è 102 conside abile un ampli ica o e di disagio e d’in ensi à del dolo e ami e s a egie cogni i e di ada amen o inadegua e (De Ridde e al., 2021). Pun eggi più ele a i di ca as o izzazione del dolo e sono s a i iscon a i negli indi idui con emic ania e ciò è conside abile come un p edi o e di comp omissione sia nella unzionali à quo idiana che nella quali à della i a (Pi es e al., 2013). Alla luce di ques i aspe i, si conside a l'ipo esi che la ca as o izzazione del dolo e possa esse e co ela o ad al e azioni s u u ali e unzionali nelle egioni ce eb ali coin ol e nella pe cezione del dolo e (in pa icola e ad un’anomala a i i à nell'insula an e io e e a una ido a conne i i à a il nucleo accumbens e l'insula; De Ridde e al., 2021), ma anche nella du a a della mala ia e equenza degli a acchi. In una e isione sis ema ica condo a dal g uppo di Galambos (2019) su sogge i con dolo e c onico VS indi idui sani, la ca as o izzazione del dolo e isul a associa a nei p imi ad un’anomala a i i à di insula an e io e, ACC, co eccia soma osenso iale e alamo. Pe quan o igua da il olume della sos anza g igia, si sono e idenzia e iduzioni signi ica i e nella co eccia soma osenso iale p ima ia (S1), nella co eccia p e on ale mediale e nella co eccia cingola a an e io e, egioni coin ol e sia nell'aspe o senso iale e disc imina i o che nel con ollo cogni i o dall'al o e so il basso del dolo e. Sullo spesso e co icale, sono s a e osse a e in e azioni signi ica i e nel lobo on ale do sola e ale , nel gi o empo ale medio e nel gi o on ale in e io e. Nei pazien i, è eme so un legame a il g ado di ca as o izzazione e la conne i i à unzionale in condizioni di iposo a l'insula an e io e e l'ippocampo e il alamo (Fig. 26). 103 Figu a 26. Di e enze di conne i i à unzionale a iposo (RS-FC): C) I pazien i con un al o li ello di ca as o izzazione hanno mos a o un aumen o della conne i i à unzionale a iposo a l'insula an e io e e l'ippocampo sinis o, l’a ea mo o ia supplemen a e sinis a e i alami bila e ali. D) Aumen i signi ica i i della conne i i à unzionale a iposo sono s a i iden i ica i anche a il cingolo pos e io e e il lobo on ale do sola e ale bila e ale nei pazien i con pun eggi più ele a i di ca as o izzazione del dolo e. [PAT: pazien i; CTL: con olli]. (Modi ica a da Hubba d e al., 2014) 3.2.2 Ansia e Ha m a oidance La pe sis enza del dolo e nel co so del empo può gene a e inquie udine, app ensione e da e o igine a uno s a o di ansia e ice e sa li elli più ele a i di ansia de i an i dalla pau a del dolo e, dalla endenza alla ca as o izzazione e dall'eccessi a ocalizzazione sulle sensazioni co po ee hanno l'e e o di aumen a e la pe cezione del dolo e (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). È s a a segnala a una o e associazione a l'ansia e l'emic ania: da i indicano che ol e il 50% delle pe sone con emic ania spe imen a un dis u bo d'ansia du an e la i a (Minen e al., 2016). L'ansia è un modello u ile poiché po ebbe esse ci un'ansia di a o so os an e, ol e all'aspe a i a lega a agli a acchi di ce alea, che po ebbe a sua ol a indu e una condizione ansi o ia che può a ia e in in ensi à in base alla si uazione, ca a e izza a da sen imen i di app ensione, ensione e sin omi isiologici (come l’aumen o della equenza ca dio- 104 espi a o ia), enendo semp e con o delle di e enze in e indi iduali lega e alla equenza e alla g a i à (Szabo e al., 2022). Men e l'ansia di a o iene desc i a come una ulne abili à s abile e gene alizza a a spe imen a e s a i ansiosi, l'ansia di s a o è p obabilmen e in luenza a dall'in e azione a l'ansia di a o e i a o i si uazionali (Endle e Koco ski, 2001); in a i, le pe sone con un'al a ansia di a o sono più inclini a mani es a e una ipe - esponsi i à a e en i o si uazioni a e se, che a lo o ol a a i ano l'ansia di s a o (ibidem). Il modo in cui ques i a o i in e agiscono può esse e applica o all’emic ania, do e i suoi a ibu i app esen ano una p edisposizione gene alizza a e du a u a a isponde e in un ce o modo ad e en i in e ni ed es e ni, e possono spiega e le di e enze indi iduali nella du a a, equenza e in ensi à degli s a i emic anici (Szabo e al., 2022). Pe an o, il con inuum ansia- emic ania po ebbe esse e un modello u ile pe alu a e le in e azioni a la o za e il ca ico della mala ia (ibidem). Allo s esso modo, anche i a o i gene ici e ambien ali condi isi a ques a neu opa ologia e al e condizioni psichia iche, come dis u bi d’ansia e dep essione, che semb ano a e e un'associazione bidi ezionale con l'emic ania, po ebbe o o ni e modelli u ili (Lip on e al., 2020). L’emic ania e l'ansia sono s e amen e co ela e a causa delle lo o ca a e is iche cliniche simili e dei modi di p esen a si: s a i d'animo o ien a i al u u o associa i alla p epa azione pe possibili esi i a e si, quindi, eccessi a p eoccupazione, pau a, compo amen i di e i amen o, sensibili à all'ansia (cioè la pau a delle sensazioni soma iche associa e come palpi azioni, dolo i o as idi) che in ensi icano l'espe ienza dolo osa, ol e alcuni dis u bi au onomici, dis u bi gas oin es inali e sin omi di pau a (D esle e al., 2019). Ciò implica la necessi à di iden i ica e co e amen e le ca a e is iche cliniche di en ambe ques e condizioni, 105 pe a e un'ipo esi igua do a quale dei dis u bi possa esse e p ima io o seconda io, poiché il a amen o adegua o della condizione p ima ia po ebbe esse e an aggioso pe l'e oluzione della condizione seconda ia (ibidem). L’emic ania e i dis u bi d'ansia hanno o se una elazione bidi ezionale, con l’una che aumen a il ischio degli al i ( a o i gene ici e/o ambien ali condi isi po ebbe o esse e coin ol i in ques a como bidi à), anche se l'ansia po ebbe esse e un a o e sca enan e che aumen a il ischio di episodi di ce alea (Ta an ino e al., 2015). Se l'eccessi a p eoccupazione, la pau a e al i sin omi d’ansia possono a pa e dello spe o clinico dell'emic ania, d'al a pa e, la ce alalgia può a pa e anche dello spe o clinico dell'ansia (Pe es e al., 2017) (Fig. 27). I dis u bi d'ansia più comunemen e associa i alla emic ania sono il dis u bo di panico, il dis u bo d'ansia gene alizza o, il dis u bo ossessi o-compulsi o, dis u bo pos - auma ico da s ess, dis u bo da s ess acu o, obia sociale, u e condizioni che compo ano a acchi di panico (accompagna i da sin omi isici come sudo azione, emo i, palpi azioni, e igini, dolo e al pe o, la pau a di impazzi e o mo i e), p eoccupazioni ei e a e e ansia pe asi a associa e ad al i sin omi psico isiologici (come s anchezza, mancanza di concen azione, dis u bi del sonno) (Kuma e al., 2022). Alcune delle ca a e is iche cliniche condi ise a emic ania e dis u bi d'ansia sono che en ambe le condizioni si mani es ano come episodi pa ossis ici con un i o no alla condizione di base dopo l'a acco, possono esse e p ecipi a i da de e mina i s imoli isici, emo i i o psicosociali (ques i ul imi sop a u o) e associa i ad una endenza a e i a e ali s imoli (Fasme e Oedegaa d, 2004). Un al o possibile meccanismo di associazione è la soma izzazione, ipicamen e iscon a a nei pazien i con dis u bi d’ansia, che po ebbe aumen a e la p e alenza dei sin omi nel co po, comp esi i mal di es a da emic ania (G een, 2011). 112 3.3.3 Dep essione e Ne o icismo È s a o appu a o che spesso l'emic ania, sop a u o nella sua o ma c onica, si accompagna a dis u bi psichia ici, in pa icola e dis u bi dell'umo e, a cui i più como bidi sono quelli dep essi i (Yang e al., 2019). Le ca a e is iche dis in i e della dep essione sono i sin omi emo i i, la dispe azione e la is ezza (APA, 2013). In gene ale, ques a psicopa ologia può p ecede e, segui e o accompagna e l’inso genza e la c onicizzazione del dolo e. È s a o dimos a o come la componen e soma ico-a e i a della dep essione sia co ela a con la unzionali à isica del sogge o (Ca din e al., 2012); ciò signi ica che in p esenza di dolo e sono maggio men e lamen a e pe di a di in e essi, mancanza di ene gie, agi azione, modi icazioni nel sonno e nell’appe i o; pe an o, è ipo izzabile che, in e enendo sul ono dell’umo e del pazien e, si possa o ene e una iduzione del dolo e isico pe cepi o (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). T a le ulne abili à condi ise a emic ania e dep essione, lo s ess è un a o e sca enan e e di ischio di c onicizzazione dell'emic ania, ma s olge anche un uolo c uciale nell'indu e dep essione (Minen e al., 2016); ol e ad esse e una delle como bidi à psichia iche più comuni negli emic anici, i è anche una elazione bidi ezionale a le due pa ologie (B eslau e al., 2003). La le e a u a, basa a su modelli psicologici a uali, indica co elazioni di a i di pe sonali à che a o iscono lo s iluppo sia della dep essione che dell’emic ania. Si a a p incipalmen e di ne o icismo, ma anche dell'e i amen o del danno, pe ché mol i pazien i a e i da ce alea mos ano una endenza a spe imen a e emozioni nega i e e s ess (Wachowska e al., 2023). Alcuni pazien i possono a e e sia dep essione che emic ania, ma ci sono anche sogge i dep essi che non hanno a acchi emic anici (Szabo e al., 2022); ques a di e enza o se de i a dal a o 113 che p op io gli emic anici p esen ano più spesso a i ne o ici ispe o a colo o che non ne so ono (Yang e al., 2019). Il ne o icismo è una dimensione lega a alla disposizione a so i e di dis u bi ne o ici, comp esi ansia e labili à emo i a; in a i, ques i indi idui endono ad esse e ansiosi, is i, esi, pau osi, emo i amen e ins abili e si dis inguono pe una bassa au os ima e equen i sen imen i di colpa (Eysenck, 1991); ques o a o di pe sonali à è s a o iden i ica o come co ela o e p edi o e di a i dis u bi men ali e della mo bili à e mo ali à di a ie mala ie isiche (come diabe e, dis u bi ca dio ascola i, de ma ologici, espi a o i e gas oin es inali, ib omialgia, dolo e c onico e pe sino il canc o) (Lahey, 2009). U ilizzando le dimensioni associa e al modello psicobiologico (PM) di Cloninge (1993) e al modello dei e a o i (TFM) di Eysenck (1991) e s u ando un me odo me a-anali ico, Ga amone e collabo a o i (2020) hanno iscon a o che, a i a i di pe sonali à p esi in esame, il ne o icismo e e i amen e semb a mode a e la elazione a dep essione ed emic ania, in luendo sulla g a i à della psicopa ologia con la neu opa ologia, in o zando l'idea che ale a o sia co ela o alla endenza a p o a e emozioni nega i e; pe an o, una alu azione p ecoce dei a i di pe sonali à po ebbe aiu a e a iden i ica e i pazien i che po ebbe o mani es a e sin omi psicopa ologici associa i all'emic ania (ibidem). La s e a elazione a emic ania e al i li elli di ne o icismo si in eccia con quan o già de o igua do all'ele a o li ello di e i amen o del danno in ques i sogge i (secondo il PM), poiché ques i due a i di pe sonali à in pa e si so appongono, con e mando che i pazien i ce alalgici po ebbe o a e e una mino e capaci à di soppo a e e a on e al dolo e (Ma sson e Ekselius, 2002). L’al o ne o icismo si in e seca anche con un basso li ello di es o e sione, secondo il TFM, il che sugge isce che le pe sone a e e da emic ania endano a i e e meno e en i posi i i nella i a, come in e azioni sociali g a i ican i, e a mani es a e una ispos a inadegua a allo s ess e 114 un gene ale senso di malesse e, che app esen a uno dei più comuni igge degli a acchi emic anici (Theele e al., 2010). Inol e, gli emic anici possono p esen a e una dis egolazione emo i o-a e i a con un al o li ello di dispe azione che può esse e conside a o un a o e di ischio suicida io signi ica i o (Se a ini e al., 2012). Basandosi anche sul Minneso a Mul iphasic Pe sonali y In en o y (MMPI-II, Bu che e al., 2004), la " iade ne o ica" include ipocond ia, is e ia e dep essione, ed è s a o ile a o che i pazien i emic anici hanno pun eggi signi ica i amen e più ele a i di ne o icismo ispe o ai sogge i di con ollo e p esen ano una o e ocalizzazione sullo s a o di salu e, p oblemi di sonno, dis u bi dell'a enzione, bassa au os ima e pessimismo, con una endenza ad a e i e in ensamen e sin omi soma ici in si uazioni s essan i (B eslau e al., 2003). Il a o di ne o icismo è s a o quindi co ela o all'inso genza dell'emic ania ed un a o e di ischio pe la dep essione (con cui condi ide anche pa e del suo backg ound gene ico e isiologico), sebbene siano necessa ie ul e io i ice che pe app o ondi e gli e en uali a o i che mode ano ques a elazione, nonché pe comp ende e ino a che pun o esso i le a una disposizione s abile o se sia in luenza o dal disagio soma ico gene ale o da a o i si uazionali (Da is e al., 2013). A li ello neu o isiologico, s udi di neu oimaging hanno ile a o un'anomala unzione, s u u a e conne i i à delle egioni ce eb ali che con ibui ebbe o alla como bidi à a emic ania e dis u bi psichia ici (Minen e al., 2016). I isul a i di Pe es e al. (2017) suppo ano un meccanismo biologico comune a emic ania e dep essione a a e so una dis unzione ipo alamica, dal momen o che ques ’a ea s olge un uolo impo an e nell'appe i o, nell'a a icamen o e nella unzione del sonno; dunque, le possibili basi neu obiologiche del ne o icismo includono anomalie unzionali e/o s u u ali del sis ema limbico ( egioni ce eb ali lega e all'a e i i à, alla mo i azione). 115 Il sis ema se o onine gico s olge un uolo c uciale nell'associazione a emic ania e dep essione (D esle e al., 2019); in a i, i pazien i con emic ania hanno 5-HT c onicamen e ido a (ca a e is ica dei dis u bi dep essi i) che li p edispone a un aumen o della sensibili à delle ie del dolo e igemino- ascola i (Zhang e al., 2019); inol e, essi sono sensibili agli agen i che aumen ano la se o onina ce eb ale, ispondendo di soli o con un a acco di emic ania i a da o e un aumen o del co isolo ispe o ai con olli (Panconesi, 2008). Nella dep essione in ase acu a, in ece, c'è una iduzione es esa di ece o i se o onine gici nel ce ello, ol e che una ispos a blanda del co isolo agli agen i che aumen ano le concen azioni di 5HT (Sha p and Cowen, 2011). Pe di più, un polimo ismo nel gene che codi ica il aspo a o e della 5-HT è s a o collega o all'emic ania così come alla dep essione (D esle e al., 2019); s udi che indagano gli e e i di al e azioni alleliche dei aspo a o i di se o onina (5-HTTLPR) e l'elabo azione delle in o mazioni emo i e hanno o a o ipe u amen e un aumen o dell'a i azione dell'amigdala un collegamen o con la co eccia p e on ale en omediale e so s imoli emo i amen e ile an i, men e i è una diminuzione dell'accoppiamen o a amigdala e ACC (Pezawas e al., 2005). Ques e osse azioni sugge iscono che il con ollo co icale on ale op-down sulle a ee ce eb ali limbiche coin ol e nello s ess, nell'emozione e nel dolo e è so o con ollo gene ico e isul a al e a o; pe an o, ques i geni possono con ibui e allo s iluppo sia di uno s a o d'animo al e a o che di sin omi di dolo e ico en e (Baksa e al., 2017). Una e iew di Schwed e Chong (2015) sugge isce che, essendo il ce ello emic anico ipe - ea i o a di e si s imoli senso iali, c'è un po enziale squilib io a acili azione e inibizione del dolo e, con ibuendo ad una maggio e sensibili à agli s imoli noci i e allo s iluppo dell’allodinia cu anea du an e gli a acchi di emic ania; ale condizione nocice i a, indice di una sensibilizzazione cen ale, è s a a associa a alla dep essione negli emic anici (Lip on e al., 2008). 116 Alla luce del a o che una neu ogenesi comp omessa nell'ippocampo è uno dei a o i che causa la dep essione, si po ebbe conclude e che il pep ide co ela o al gene della calci onina (CGRP) ed è anche una molecola di comp o a a impo anza nella pa ogenesi della emic ania (Bo kum, 2019). Nei pazien i emic anici è s a a anche segnala a una diminuzione del olume di ma e ia g igia nella e e del dolo e, comp esa nella ACC, al e azioni che si co elano con la equenza degli a acchi emic anici e la du a a della pa ologia (May, 2009). Analogamen e, una iduzione del olume di ma e ia g igia nella co eccia cingola a è eme sa anche nei pazien i con dep essione (Sal ado e e al., 2011). Modi iche della ma e ia g igia nel lobo on ale e della ma e ia bianca a insula, alamo e mesence alo po ebbe o esse e seconda ie al dolo e ipe u o, poiché al e azioni simili si possono osse a e in al e condizioni di dolo e c onico (Szabo e al., 2022). Tu a ia, l'o dine ipico di inso genza dei sin omi è di soli o ansia → emic ania → dep essione, sugge endo che il con ollo co icale on ale ido o elici a, da pa e di ques e egioni, una ido a esilienza allo s ess p eceden e l'inso genza del dolo e ipe u o della emic ania e quindi può cos i ui e un impo an e meccanismo nello s iluppo della dep essione e della emic ania como bide (Baksa e al., 2017). Va ian i gene iche, dis unzioni neu o asme i o iali (in pa icola e 5-HT) e dis egolazione dell'asse HPA (in e mini di al o ammon a e di ci ochine p o-in iamma o ie) sono a i meccanismi isiopa ologici più suppo a i alla base della como bidi à a emic ania e dep essione (D esle e al., 2019). Anche al i sis emi di neu o asme i o i sono s a i desc i i come possibili basi pe la coesis enza di ques e due pa ologie desc i e: è s a a osse a a una diminuzione di GABA nel liquido ce eb ospinale degli emic anici con dep essione concomi an e ispe o a quelli senza dep essione (Viei a e al., 2006). 117 S o una amen e, non sono anco a s a i documen a i bioma ca o i speci ici pe il ischio di como bidi à a emic ania e dep essione, né è del u o chia o se i pa ame i biologici/chimici osse a i siano indica o i di speci ici pe co si eziologici e pa ogeni so os an i o se app esen ino epi enomeni (D esle e al., 2019). Ol e ai a o i psicologici che con ibuiscono al disagio nell’emic ania pe ché lega i alle a iabili connesse al dolo e e s a egie di coping, ci sono a o i psicologici lega i allo s ess, associa i ai dis u bi psichia ici; a di essi, in uno s udio di Kokonyei (2016), è s a a iden i ica a la uminazione ( endenza s abile a concen a si sui sen imen i lega i al disagio in modo passi o e ipe i i o e o emen e associa a a dep essione e ansia) come pa ziale media o e della elazione a emic ania e disagio psicologico, aumen ando con p obabili à il ca ico allos a ico della emic ania e mediando anche la connessione a ne o icismo e dep essione (Fig. 30). Figu a 30. I a o i condi isi discussi della como bidi à emic ania-dep essione. (Modi ica a da Baksa e al., 2017) Da o che il ne o icismo è un aspe o ela i amen e s abile della pe sonali à di un indi iduo, è possibile che le pe sone gene icamen e p edispos e mos ino un ce o li ello di ne o icismo nella lo o quo idiani à e, ad un ce o pun o della lo o i a, possano s iluppa e l'emic ania, 118 p obabilmen e so o l'in luenza di a i a o i (ad esempio, cambiamen i o monali e s ess ambien ali; Lig ha e al., 2012). La pe sonali à semb a, quindi, de e mina e le s a egie di coping che e anno usa e in si uazioni s essan i, che a lo o ol a po e anno ad un li ello di ada amen o al o o basso; in ques o senso, c’è una elazione signi ica i a a al i li elli di ne o icismo e s a egie di coping (passi e e o ien a e a s ess e dolo e) che compo a uno sca so ada amen o alle condizioni della neu opa ologia in esame (Gal ez-Sánchez e al., 2022). Facendo i e imen o alla eo ia del neu os iluppo della dep essione si ipo izza che s esso i biologici e psicologici che innescano una ispos a in iamma o ia, in e agendo in una ase p ecoce dello s iluppo, causino cambiamen i nell'esp essione genica a a e so meccanismi epigene ici: quindi, i modelli al e a i engano asmessi alle gene azioni successi e e ciò po ebbe ipo e icamen e es ende si anche all'ambi o dello s iluppo delle pa ologie emic aniche (Zobdeh e al., 2023). Mol i dei da i a a i sono gene almen e associa i e più e iden i nei casi di maggio e in ensi à, du a a nel empo e equenza degli a acchi di emic ania (Sances e al., 2010). Pe ques a agione, alcuni s udi sugge iscono che il ne o icismo sia più co ela o al dolo e c onico che all'emic ania s essa (ibidem); inol e, ques o a o diagnos ica o in e à in an ile è s a o signi ica i amen e co ela o all'emic ania in e à adul a, ecco pe ché pa e che esso ne aumen i il ischio (Cheng e al., 2016). Non è dunque anco a del u o chia o se il ne o icismo sia lega o al dolo e o alla du a a della pa ologia emic anica o se sia più un p edi o e di essa. In ques o senso, è s a o a e ma o che la p esenza può esse ci una so apposizione nel ci cui o neu ale so os an e le espe ienze di dolo e isico e dolo e sociale (ad esempio, a a e so il mal a amen o in an ile) e che il dolo e sociale app esen a i sen imen i dolo osi che seguono il i iu o o la pe di a sociale (Eisenbe ge , 2012). 119 Figu a 31. Fa o i che legano emic ania e ne o icismo, (Modi ica a da Gal ez-Sánchez e al., 2022) È, insomma, impo an e so olinea e che sia la dep essione che l’emic ania hanno un'eziologia mul i a o iale e allo s adio a uale della ice ca scien i ica è di icile de ini e chia amen e quale a o e sia il più impo an e. È al e an o di icile de e mina e quali a le mol e e s a ia e osse azioni a e in s udi p o enien i da mol e pa i del mondo, siano solo la coesis enza di due a o i e quali abbiano una elazione causa-e e o nei dis u bi desc i i (Wachowska e al., 2023). I sin omi di ansia e dep essione si so appongono e do ebbe o esse e conside a i come uno spe o con inuo di sin omi a e i i, specialmen e in p esenza di dis u bi del dolo e; pe ques o, la coesis enza di emic ania e dep essione app esen a una s ida clinica di ilie o ed è associa a a no e ole so e enza e de e io amen o della quali à della i a, ol e a con ibui e al enomeno della esis enza ai a maci (Wachowska e al., 2023). Si po ebbe specula e sulla alidi à e speci ici à della diagnosi di dep essione nei pazien i con emic ania, is o che applica e solo i c i e i del DSM-V e le scale diagnos iche po ebbe non 120 de ini e il dis u bo, ma si mos a necessa io un iesame dei da i epidemiologici e clinici igua dan i la como bili à a le due pa ologie; un app occio basa o sui sin omi aiu e ebbe a chia i e la como bidi à dell'emic ania e chiede e agli s udiosi e scienzia i di dis anzia si dalle sind omi p ede ini e e concen a si sulle dimensioni di base del unzionamen o po ebbe esse e un passo impo an e nella ice ca sulla como bidi à dell'emic ania (Pe es e al., 2017). 3.3.4 Alessi imia: Soma izzazione e Fa o i emozionali nell’espe ienza del dolo e "Alessi imia” è un e mine u ilizza o pe desc i e e un insieme di a i cogni i i che so ende una ido a consape olezza emo i a pe sonale (e di conseguenza anche quella al ui) e l'incapaci à di desc i e e i sen imen i, nonché una limi a a capaci à immagina i a e un pensie o maggio men e o ien a o e so l'es e no anziché e so l'in e no (Kooiman e al., 2002). Il conce o di alessi imia (le e almen e "nessuna pa ola pe i sen imen i") è s a o in odo o da Si neos nel 1973 a pa i e dall'osse azione di pazien i a e i da mala ie psicosoma iche che non isponde ano alla psico e apia dinamica, che lamen a ano comunemen e sin omi d’ansia (ne osismo, inquie udine, ensione) e dep essione (sensazioni di uo o, noia e dolo e). Fa ica e a desc i e e i p op i sen imen i causa disagio, o se, in pa e, pe ché pe ques i sogge i non è accessibile un me odo comune pe a on a e gli a e i nega i i (cioè, pa la ne e icacemen e) (Makino e al., 2013). Indica i e sono le pa ole di Vi ginia Wool : “Lascia e a un mala o la possibili à di accon a e a un medico il dolo e che p o a all’in e no della sua es a, e ed e e che il suo linguaggio imp o isamen e si ina idi à” (Wool V., On being ill, 1930, pag. 10). Sebbene di e si a o i, come l'au oe icacia, l'in ensi à degli s imoli s essan i, i segnali con es uali e le no me cul u ali, in luenzino la scel a della s a egia di egolazione emo i a da pa e di un indi iduo, G oss (2015) i iene, secondo la sua eo ia del p ocesso di egolazione emo i a, che l’iden i icazione e una gius a consape olezza dei p op i s a i emo i i sia essenziale pe una egolazione emo i a ada i a. Liebe man e collabo a o i (2011) dimos ano che già solo 121 applica e una desc izione e bale al p op io s a o emo i o po a a una iduzione dell'a e o nega i o sia sogge i amen e che a li ello neu ologico, dimos ando ul e io men e le p op ie à egola ici delle emozioni e della consape olezza emo i a. Il es di cui si usu uisce maggio men e quando si uole alu a e e diagnos ica e la p esenza di alessi imia, è la To on o Alexi hymia Scale 20 (TAS-20, Bagby e al., 1994) che si compone di e so oscale a o iali (di icol à ad iden i ica e i sen imen i e a dis ingue e a sen imen i e sensazioni isiche – DIF, di icol à nel desc i e e i p op i sen imen i agli al i – DDF e s ile cogni i o o ien a o e so la eal à es e na – EOT). Sebbene l'alessi imia sia un’en i à indipenden e da al e mala ie cliniche, ne è s a o segnala o un al o asso in di e se condizioni mediche e dis u bi psichia ici (come asma, ipe ensione, dolo e c onico, dep essione, dis u bi d’ansia), ed è conside a a, inol e, un elemen o chia e nel p ocesso psicosoma ico (Kano & Fukudo, 2013). Il meccanismo alla base dell'alessi imia e della sua associazione alle mala ie isiche de e anco a esse e chia i o, ma Kano e Fukudo (2013) sugge iscono di e se ie in cui essa possa con ibui e all’inso genza, all’andamen o o all’agg a amen o dei p oblemi di salu e: - l'alessi imia po e ebbe a mala ie o ganiche a a e so meccanismi isiologici o compo amen ali; - l'alessi imia po e ebbe a compo amen i pa ologici (sin omi isici, disabili à, abuso di assis enza sani a ia) a a e so meccanismi cogni i i o sociali; - la mala ia isica po e ebbe all'alessi imia; - sia l'alessi imia che la mala ia isica de i ano da a o i sociocul u ali e biologici. T a i dis u bi psicologici, l'alessi imia è un cos u o mul idimensionale che può con ibui e sia alla mani es azione che all'in ensi icazione della sin oma ologia del dolo e c onico, compo ando de ici nei sis emi di elabo azione e di equilib io emo i o (Bagby e Taylo , 1997). 128 mos a o un li ello più ele a o di u i i a o i psicologici conside a i e un li ello più basso di due pun eggi di sin esi (salu e isica e men ale). Una ol a con olla i i li elli di soma izzazione e ca as o ismo, isul a che non è an o l'e e o di e o dell'alessi imia sull'impa o della ce alea ad esse e signi ica i o, ma lo è il suo e e o indi e o ami e la soma izzazione e il ca as o ismo. Inol e, dopo a e con olla o ansia e dep essione come co a ia e, si è iscon a o che la ca as o izzazione del dolo e è l'unico pe co so signi ica i o ami e cui l'alessi imia isul i co ela a all'impa o della ce alea (ibidem). Ques i isul a i i le ono quan o co elino a lo o soma izzazione, ansia e dep essione e anche l'impo an e uolo di ansia e dep essione sull'impa o della ce alea (Fig. 34). Figu a 34. Il uolo media o e della soma izzazione e della ca as o izzazione del dolo e nella elazione a alessi imia e l'impa o dell'emic ania. (Modi ica a da Shim e al., 2018) In e e i, abbiamo già is o p eceden emen e (§ 3.2.1) che la ca as o izzazione è s a a associa a ad un de e io amen o del unzionamen o e della quali à di i a dei pazien i con emic ania ed è s a a co ela a ad un maggio e dolo e e in e e enza lega a alla ce alalgia (Pi es e al., 2013). 129 L'associazione posi i a a alessi imia e ca as o ismo po ebbe esse e in pa e spiega a dal a o che chi ha alessi imia ha mino e olle anza e so s imoli spiace oli (Nyklek & Vinge hoe s, 2000); in a i, sappiamo che i pazien i con ce alea c onica p ima ia p esen ano una soglia nocice i a più bassa e endono ad esaspe a e l'espe ienza dolo osa; al con empo, gli e e i dell'alessi imia sul compo amen o di mala ia (come la mani es azione di sin omi isici) indicano che le pe sone con di icol à nell'iden i ica e e egola e le emozioni sono più inclini a spe imen a e eazioni isiologiche e pe cezioni dis o e, il che può po a e ad un aumen o di ca as o izzazione del dolo e (ibidem). Se la ca as o izzazione iene usa a come s a egia di coping dagli alessi imici con dolo e c onico e l'alessi imia iene associa a a "cos izione emo i a" e ad e i amen o espe ienziale, è agione ole pensa e che le pe sone che i e iscono li elli più ele a i di alessi imia siano più inclini a ca as o izza e il lo o dolo e e ad esse e ulne abili all’ansia (S ewa e al., 2002). È, inol e, possibile che la ca as o izzazione sia disada i a nell’elici a e il sos egno sociale in ques i pazien i, po ando ad un aumen o dello s ess emo i o e ad un e e o nega i o sui li elli di dep essione e ansia (Makino e al., 2013). Insomma, l'alessi imia po ebbe esse e un a o e di ischio sa elli e che in luenza l'impa o della ce alea a a e so la sua associazione col ca as o ismo (conside abile un a o e di ischio più p ossimale). Sebbene, a causa della as e sali à del disegno dello s udio di Shim (2018), non sia possibile de e mina e se i li elli più ele a i di ques i a o i psicologici in ques i sogge i siano causa di ulne abili à alla ce alea o conseguenza dell'espe ienza ce alalgica, si a e ma la necessi à di conside a e i a o i psicologici nella cu a dei pazien i con ce alea (Shim e al., 2018). Tu a ia, i meccanismi so os an i a a e so cui l'alessi imia possa in luenza e gli esi i co ela i alla ce alea, sono anco a ogge o di sca so s udio e comp ende e i a o i che ne mediano la elazione 130 con l’impa o della ce alea po ebbe consen i e di indi idua e obie i i di in e en o e icaci e p a icabili, al ine di miglio a e la quali à della i a di ques e pe sone (ibidem). È in e essan e l’appun o a o in uno s udio condo o da Beghi e al. nel 2007, nel quale si indica che la psicopa ologia dei dis u bi emic anici po ebbe non esse e ca a e is ica del dis u bo emic anico “pe se”, ma po ebbe, in ece, i le e e il peso della mala ia, so olineando che il ca ico psicologico associa o è ile an e, con una pe cen uale conside e ole di pazien i con ce alea c onica (65.9%) che p esen a diagnosi psichia iche (83.7%; Teixei a e al., 2012). Riassumendo, la ice ca ha dimos a o che ci sono di e si componen i che hanno e e i nega i i sulla p ognosi del dolo e spe imen a o, come la ca as o izzazione, l'e i amen o, la soma izzazione, la pau a lega a al dolo e, l'ansia, il dis ess, l'umo e dep esso, la capaci à di coping limi a a, gli s ili di a accamen o s a o e oli, le espe ienze nega i e/ auma iche e la maggio pa e di ques i componen i è s a a anche collega a all'alessi imia (la quale isul a esse e a sua ol a in luenza a da essi; Saa iaho e al., 2016). Tu a ia, in gene ale, c’è la necessi à di a e più luce sulla na u a dell’associazione a alessi imia e dolo e c onico, maga i a a e so s udi p ospe ici longi udinali pe chia i e la di ezione della elazione, o, meglio, a il uolo dell’alessi imia nello s iluppo ed e oluzione del dolo e c onico e l'in luenza di essa sui sin omi psicopa ologici in chi ha dolo e c onico (Di Tella & Cas elli, 2016). Una miglio e comp ensione della elazione a alessi imia e dolo e c onico a à il po enziale pe chia i e gli aspe i della consape olezza ed esp essione emo i a co ela i al dolo e c onico e pe condu e a p og ammi di p e enzione/in e en o psicologico speci ici pe miglio a e il unzionamen o emo i o di ques i indi idui che ne so ono (Aa on e al., 2019). Al con empo, in e en i psicologici più gene ali po ebbe o con ibui e a idu e la dep essione e l'ansia e, di conseguenza, po a e a una iduzione dell'alessi imia (ibidem). 131 Capi olo 4 TRA FISIOPATOLOGIA E PSICOPATOLOGIA “L’emic ania è un eccesso di legi ima di esa, un danna issimo g illo pa lan e che ci logo a a e endoci di u o ciò che a ia nell’ambien e e in noi.” (Ba ban i, 2021) Il dolo e c onico è un'espe ienza mul idimensionale con componen i senso iali, a e i e e cogni i e, ed è conside a o un enomeno biopsicosociale in cui i a o i biologici, psicologici e sociali in e agiscono dinamicamen e a lo o nel de e mina e l'esp essione clinica del dolo e (Di Tella & Cas elli, 2016). Ques o dolo e comp ome e la i a sociale, amilia e, la o a i a della pe sona. Va conside a a la so e enza così come il sogge o la i e e la desc i e. Nel DSM-5 il Dis u bo da Sin omi Soma ici con dolo e p edominan e a i e imen o ad un indi iduo che lamen a un dolo e che in e e isce con la sua i a, limi andolo e p eoccupandolo eccessi amen e (APA, 2013). In ques i casi l’e e o dei a o i psicologi (ansia, s ess, dep essione, e en i nega i i, ca a e is iche di pe sonali à) aumen a la so e enza del sogge o e peggio a il deco so della mala ia (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). La componen e soma ico-a e i a pa e esse e co ela a alla unzionali à isica del sogge o (in p esenza di dolo e sono maggio men e lamen a e pe di a di in e essi, mancanza di ene gie, modi icazioni nel sonno e nell’appe i o, agi azione e pian o; ibidem). In a i, sono ipo a e misu azioni di o moni al e a i nei pazien i con emic ania c onica ( a cui p ola ina, co isolo e mela onina), indica i i di anomalie ci cadiane (Bo sook e al., 2012). 132 4.1 L’emic ania nella i a quo idiana Ci sono pe iodi di cambiamen i signi ica i i nel ce ello in ia di s iluppo du an e i quali lo s ess in luenza l'ada amen o al e ando la aie o ia dello s iluppo ce eb ale (sop a u o di alcune a ee coin ol e nelle unzioni cogni i e ed emo i e ulne abili, a cui le egioni on ali e l’amigdala), po endosi poi associa e all'emic ania (Kaya e al., 2023). Gli s esso s p ecoci possono p og amma e i ci cui i dello s ess, p oducendo al e azioni eno ipiche, compo ando susce ibili à alle mala ie o ispos e al e a e ai a amen i (Bo sook e al., 2012). Qualunque o ma di a e si à nell'in anzia semb a ese ci a e un in lusso su ques a condizione, cos i uendo una so a di segnale epigene ico con icadu e sui meccanismi ce eb ali connessi al dolo e. Tu a ia, non si può spiega e esa amen e pe ché un indi iduo auma izza o s iluppa emic ania piu os o che al e o me di dolo e (Bo i oli e al., 2018). Le pe sone e e uano una se ie di p ocessi di alu azione dinamici che in luenzano la lo o ispos a allo s esso ( ispos e di coping). Rip endendo il conce o di dolo e c onico come s esso (di Laza us e Folkman, 1984), Tho n, nel 2004, ha p opos o un modello secondo cui il dolo e è ale quando e se la pe sona so e en e pe cepisce l’espe ienza come one osa o eccessi a ispe o alla sua abili à di on eggia la, p oducendo emozioni nega i e come pau a e ansia; il u o si aduce in ca as o izzazione (o ien amen o dis o o e so il dolo e o di an icipazione del dolo e), pe cezione nega i a di se s essi, dell’in e azione con gli al i e au o- colpe olizzazione. Il ocus a en i o iene issa o sul dolo e o sul po enziale s imolo dolo oso e sulle sensazioni co po ee, dis o cendo la alu azione ealis ica, iducendo la concen azione e la memo ia; u i aspe i che inc emen ano il dolo e, aumen ando gli e i amen i, esace bando la disabili à isica (www.s a eo mind.i /2013/12/dolo ec onico-modellocogni i o- s ess alu azionecoping/). Il dolo e di en a almen e impo an e nella i a della pe sona da po a la a sceglie e cosa po e o non po e a e: i pazien i desc i ono a ol e il mal di es a come 133 un "mo o e" che po a ad un aumen o dell'uso di a maci, a e i a e di piani ica e o a cambiamen i nel sonno (Nichols e al., 2017). In ques o modo si inc emen ano pensie i di pe di a di con ollo nella i a ed impo enza, aumen a la passi i à e iducono le a i i à quo idiane, p oducendo pe di a di la o o, di eddi o, di icol à elazionali (www.s a eo mind.i /2013/12/dolo ec onico-modellocogni i o-s ess alu azionecoping/). È ques o il dolo e che limi a, che non a i e e una i a se ena e basa a sui p op i alo i (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). Ciò causa sen imen i di abbia e e odi e a e au odi e a, is ezza, demo alizzazione, scon o o, assegnazione, sino a lamen a e e i e p op i sin omi d’ansia e dep essione, nel pe cepi e la p op ia i a limi a a, nel sen i si impossibili a i a ealizza e i p op i p oge i e, i enendo di non ice e e aiu o adegua o, i ono ipe u i allimen i e apeu ici men e i sin omi pe sis ono (ibidem). Ansia, ca as o izzazione e dep essione sono p obabili a o i che abbassano anche la soglia dell'emic ania ami e in luenze sul sis ema di con ollo del dolo e cen ale (Olesen, 2022) ( is o anche nel Capi olo 3, §§ 3.2.1-3.2.3). Di conseguenza, in e enendo sul ono dell’umo e del pazien e, si po ebbe idu e il dolo e isico pe cepi o (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). Si pone l’accen o anche su a o i dello s ile di i a come il sonno, le abi udini alimen a i, lo s ess e l'ese cizio isico, che sono no i pe esse e co ela i all'e oluzione dell'emic ania e a cui, quindi, a pos a un’adegua a a enzione (Aguila -Shea & Diaz-de-Te an, 2021). Nell'emic ania c onica, è s a a segnala a, in pa icola e, una sec ezione ido a di p ola ina di no e, i a da a di mela onina e un aumen o del co isolo. La p i azione del sonno e le pe u bazioni ci cadiane sono esse s esse on i di s ess e ca ico allos a ico (Bo sook e al., 2012). Pe ciò, miglio a e la quali à della i a isica e psicologica può modi ica e ques a associazione iducendo l’impa o del dolo e (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). 134 Ci sono anche e e i indi e i, come le di icol à inanzia ie do u e all'incidenza della mala ia o ai cambiamen i nel la o o pe ada a si ai mal di es a (Nichols e al., 2017). L'O ganizzazione Mondiale della Sani à (OMS), nel 2006, ha so olinea o il peso inanzia io che i dis u bi ce alici hanno sulle economie a u i i li elli e la sca sa impo anza gene almen e a ibui a lo o. La ice ca, inol e, spesso ascu a la piena comp ensione delle di icol à lega e al la o o, limi andosi a in o mazioni insu icien i come " ido a capaci à di la o a e come al soli o" (Raggi e al., 2018). And ebbe o conside a i due elemen i ondamen ali: i gio ni di la o o pe si (assen eismo) e i gio ni in cui ques e pe sone la o ano con una p odu i i à ido a (p esen ismo), il p incipale a o e di one e associa o all'emic ania. L'analisi dell'impa o sulle a i i à la o a i e app esen a un a gomen o di ice ca e assis enza sani a ia ile an e, poiché l’emic ania è uni e salmen e iconosciu a a le mala ie più g a ose (Raggi e al., 2018). Pa allelamen e, un ele a o ca ico la o a i o, che si aduce in mancanza di empo pe l'au ocu a e il iposo, è co ela o a un aumen o del ischio di emic ania (S ubbe ud e al., 2021). Ol e u o, a anche conside a o ciò che igua da l'impa o che le ce alee hanno sugli al i e sulle lo o elazioni con la comuni à. I sogge i si sen ono in colpa nel g a a e sugli al i (Nichols e al., 2017) e, al con empo, i compo amen i ca as o ici semb ano ese ci a e e e i po enzialmen e dannosi sulla e e di suppo o di un pazien e (Qua ana e al., 2009). Di a i, l'a eggiamen o degli al i può cambia e da suppo i o a so a-p o e i o a sco aggian e. L'esclusione sociale po a a pe de e alo e pe sonale, spe imen ando sen imen i di esclusione e soli udine; pe ciò, gli a li i ce cano, quando iescono, di agi e no malmen e pe idu e la possibili à che gli al i c i ichino o igno ino la lo o condizione (Nichols e al., 2017) Un app occio bio-psico-sociale al dolo e consen e di alu a e non solo le conseguenze a li ello del co po, ma anche il uolo della dimensione psicologica e del con es o sociale nei igua di del 135 dolo e: pe ques o è i enu o il miglio e da ado a e (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). 4.2 Emic ania come “allos a ic s a e”: Maladap i e s ess esponse diseas Da lungo empo, lo s ess è s a o associa o all'eziologia e alla isiopa ologia di condizioni c oniche di salu e isica e men ale che app esen ano una minaccia pe la salu e pubblica. G azie alla ice ca aslazionale su animali ed esse i umani, si è e idenzia o come le elazioni a espe ienze s essan i e s a o di salu e dipendano da un'in e azione dinamica a p edisposizione gene ica ed esposizione a a o i ambien ali. A on a e le ichies e impos e da espe ienze s essan i può po a e a c esci a, ada amen o e app endimen o, p omuo endo esilienza e buona salu e. Tu a ia, alcune espe ienze s essan i possono innesca e una se ie di cambiamen i a li ello neu ale, isiologico, compo amen ale, cogni i o ed emo i o che aumen ano la ulne abili à a p oblemi di salu e associa i a condizioni c oniche (Fig. 35; McEwen & Giana os, 2011) Figu a 35. Il uolo cen ale del ce ello nell’allos asi e le ispos e compo amen ali e isiologiche agli s esso s. (Modi ica a da McEwen & Giana os, 2011) 136 Il ce ello de e mina ciò che gli indi idui pe cepiscono come s essan e, elabo ando pa allelamen e gli s imoli senso iali dall'ambien e e le segnalazioni in e ne del co po, consen endogli di coo dina e le ispos e compo amen ali e isiologiche necessa ie pe a on a e le s ide che minacciano l'omeos asi, a o endo l'ada abili à a a e so il p ocesso di allos asi (McEwen & Giana os, 2011). L'allos asi, conce o in odo o da S e ling e Eye nel 1988 (Capi olo 2, § 2.1.1), è un sis ema di egolazione che man iene la s abili à dei sis emi isiologici; u a ia, bisogna ene con o che l'ada amen o allodinamico compo a il cos o dell'usu a sull’o ganismo (McEwen & Giana os, 2011). Ques o sis ema agisce median e elazioni dinamiche a a ee co icali e so oco icali, l'al e azione degli o moni dell'asse HPA e del sis ema ne oso au onomo (McEwen & Giana os, 2011). Una ol a che ques ’a i azione in ca ico allos a ico (McEwen, 1998) ha o enu o, in b e e empo, un nuo o li ello di ada amen o, l'o ganismo esce dallo s a o allos a ico; men e, se si p o ae, può di en a e un’a i azione c onica (so acca ico allos a ico) con conseguenze isiopa ologiche (ipe ensione c onica, aumen o delle ci ochine p o-in iamma o ie, e c.), causando l’esau imen o dell’o ganismo. Pe quel che igua da nello speci ico le ce alalgie, l’ipe a i azione dell’asse HPA iduce la sin esi di sos anze u ili alla p o ezione con o il segnale nocice i o e al man enimen o del senso di benesse e (Nicolodi & Bianco, 1990), ilasciando sos anze in iamma o ie che abbassano la soglia di a i azione dei nocice o i (Ribas e al., 2018). Il meccanismo allos a ico, in ques o modo, di en a meno e icien e nel ges i e le iso se del co po nell’a on a e li elli c escen i di s ess; un “ingol amen o” che comp ome e la neu oplas ici à e che a in ecchia e il ce ello apidamen e, endendolo ulne abile a condizioni di salu e men ali e isiche (McEwen & Giana os, 2011). È impo an e so olinea e che l'a i i à di ques i sis emi è in luenza a dalla p edisposizione gene ica, dallo s iluppo on ogene ico e dallo s a o compo amen ale e psicologico (ibidem). 137 Un aspe o ondamen ale dell'allos asi e del ca ico allos a ico è app esen a o dal conce o di an icipazione che comp ende s a i psicologici come app ensione, ipe igilanza e ansia, nonché la p epa azione cogni i a pe e en i u u i. L'a i i à neu ale associa a a ali s a i può in luenza e la p oduzione di biomedia o i allos a ici, ed è plausibile che s a i p olunga i di ansia possano con ibui e al ca ico allos a ico. I compo amen i, de ini i come s ile di i a, possono esse e conside a i pa e in eg an e del conce o di allos asi, con ibuendo allo s esso empo al ca ico allos a ico (ibidem). Poiché l'emic ania in luisce sul compo amen o e sulla salu e sis emica pe una pa e signi ica i a della i a dei pazien i (e à >15 anni), è un buon modello di aumen o del so acca ico allos a ico (ibidem). Il ca ico allos a ico può al e a e le e i ce eb ali sia unzionalmen e che s u u almen e (Bo sook e al., 2012). I cambiamen i nella FC, osse a i nei pazien i emic anici, nella e e di de aul mode (DMN) s anno alla base del dis unzionamen o di una e e cogni i a u ile alle espe ienze s essan i e alle s a egie di ada amen o pe a o i e l'ada amen o. Si sugge isce uno squilib io unzionale nelle s u u e della DMN, isul an e in ipe sensibili à agli s imoli senso iali e anomalie nell'elabo azione del dolo e (Tessi o e e al., 2013). Ques i isul a i suppo ano il conce o di emic ania come modello di mala ia ce eb ale di so acca ico allos a ico in cui gli a acchi sono sca ena i da a o i s essan i, ma a acchi ipe u i e equen i possono agi e essi s essi da s esso , gene ando un ci colo izioso capace di indu e c onicizzazione (Ba ban i e al., 2020). Le espe ienze s essan i lega e alle a i i à quo idiane (emo i e e isiche) possono sca ena e l'emic ania in un al o nume o di indi idui (quasi il 70%). Gli indi idui ispondono agli s imoli s essan i dell'emic ania in modi di e si. Alcune ispos e possono esse e conside a e p o e i e, coin olgendo l'e i amen o senso iale (ad esempio, la o o obia) o il sonno, al e i le ono la modulazione delle ispos e isiologiche so os an i, come l'a i azione di ispos e p o e i e 144 L'inibizione degli inpu a e en i pe i e ici igeminali alla co eccia, ese ci a a dagli an ico pi monoclonali del CGRP, po ebbe modula e l'ecci abili à della e e dedica a all'elabo azione del dolo e, cambiando anche la modulazione di in o mazioni sul dolo e (De Tommaso e al., 2021). La accol a anamnes ica a en a e le p ocedu e diagnos iche lega e all'emic ania do ebbe o ene in conside azione l'esis enza di como bili à psichia iche e il a amen o do ebbe esse e ada a o enendo con o degli e e i bene ici o sine gici po enziali così come delle complicanze, pe p e eni e e e i indeside a i e pe consen i e l'uso di a maci e icaci (possibilmen e in mono e apia e a basse dosi) pe en ambi i dis u bi (D esle e al., 2019). A al p oposi o, si accomanda l'uso di a maci an idep essi i (SSRI, iciclici) pe la p o ilassi dell'emic ania quando iene diagnos ica a una dep essione como bida o un dis u bo d’ansia, cosicché possano agi e da a amen o an aggioso pe en ambe le condizioni (ibidem), da o che modulano la ia inibi o ia discenden e del dolo e. La ges ione a lungo e mine di ali dis u bi nell'emic ania c onica compo a la p e enzione di u u i a acchi pe idu e la mo bili à e l'in e e enza con le a i i à quo idiane e gli SSRI/SNRI (e.g. duloxe ina), sono a maci di p ima linea in ques o senso (Kuma e al., 2022).Tu a ia, essi ichiedono una alu azione a en a p ima dell'uso in quan o possono p ecipi a e una sind ome se o onine gica se i pazien i sono già so o ip ani o alp oa o pe la p o ilassi dell'emic ania (p o ocando ipe a i i à au onomica, ebb e e al e azione dello s a o men ale; ibidem). Una e apia mi a a, in ece, è l'e enumab, poiché isul a che il CGRP ha an o un uolo nell'eziopa ogenesi dell’emic ania, quan o nello s iluppo della dep essione; in a i, nei ial clinici il suo u ilizzo non solo ha ido o i sin omi emic anici, ma ha anche miglio a o il unzionamen o gene ale dei pazien i (Wachowska e al., 2023). Le opzioni pe la como bidi à emic anica coi dis u bi d'ansia includono gli an icon ulsi an i, usa i ( edi sup a) come al e na i a p o ila ica nell'emic ania c onica, come il opi ama o, u ilizza o pe la obia sociale, come al e na i a pe colo o che non ispondono o non possono olle a e gli SSRI, ques o pe ché l'e e o GABAe gico del opi ama o sull'emic ania senz’au a 145 po ebbe agi e sulle al e azioni neu ali nella psicopa ologia (Kuma e al., 2022). Le benzodiazepine (e.g. alp azolam/clonazepam) e i be a-bloccan i (e.g. p op anololo) engono u ilizza i come agen i a b e e e mine pe ges i e l'ansia acu a ( ispe i amen e, a acchi di panico e ansia da p es azione), ma i secondi sono gene almen e p e e i i a causa di e e i colla e ali più lie i e mino e po enziale di abuso (ibidem). Gli an idep essi i iciclici gene almen e sono u ilizza i come a maci di seconda linea quando il pazien e non isponde ai a maci sop a menziona i o se sono con oindica i, pe ché, a causa di po enziali e e i colla e ali di a i i à an is aminica e an imusca inica, c eano p oblemi di in olle abili à (ibidem). Gli SSRI sono conside a i a maci di p ima linea non solo pe la lo o e icacia ma anche pe gli e e i colla e ali in e io i ispe o ai TCA. Gli an ipsico ici (an agonis i della dopamina) engono al ol a u ilizza i nel po enziamen o della a maco e apia pe i pazien i che non ispondono ai a maci di p ima linea e si è iscon a o che sono ben olle a i ed e icaci a b e e e mine, sugge endo la possibile condi isione di un meccanismo pa ologico che coin olge l'al e azione delle ie dopamine giche in ques e condizioni (ibidem). La e apia con ossina bo ulinica in pazien i emic anici con ansia e/o dep essione semb a indu e, pa allelamen e al con ollo dell'emic ania, un miglio amen o della pa ologia psichia ica, ma su ques a s a egia se ono mol o più s udi di alidazione (Baksa e al., 2017). Pe an o, a a e adegua amen e en ambi i dis u bi (emic ania e psicopa ologia) po ebbe po a e a a amen i sine gici, p e enendo lo s iluppo della c onicizzazione (D esle e al., 2019). Se i medici endono a sepa a e l’anima dal co po, come indica a Soc a e nel Ca mide pla onico, è imp obabile che la sola a maco e apia sia u ile nella ges ione dell'emic ania, sop a u o in un con es o di s ess; pe ques o è u ile che enga combina a con in e en i compo amen ali, mi ando a modi ica e compo amen i e cognizioni dis unzionali (S ubbe ud e al., 2021). 146 Un a amen o co icale ocalizza o pe l'emic ania senza e e i colla e ali sis emici è un'oppo uni à in e essan e pe sogge i a macologicamen e e a a i (And eou & Ed insson, 2019) e i disposi i i medici di neu omodulazione sono u ili nei pazien i con di icol à a olle a e le e apie e che deside ano app occia si a a amen i non a macologici (De Ridde e al., 2021). App occi basa i su a ie ecniche di neu os imolazione nell'emic ania possono al e a e la conne i i à delle e i neu ali con conseguen e iduzione dell'inso genza di c isi. Mol i app occi sono non in asi i (e.g. s imolazione magne ica ansc anica, al e ando l'ecci abili à neu ale e sopp imendo l'a i azione del pe co so igemino- alamico; And eou & Ed insson, 2019), men e alcuni sono in asi i (e.g. s imolazione del ne o ago; Bo sook e al., 2012). Ques e s a egie aiu ano a is abili e un equilib io sis emico e ce eb ale, includendo cambiamen i plas ici che iducono p og essi amen e il ca ico allos a ico con mino uso di a maci in acu o ed un miglio amen o sin oma ologico (ibidem). La s imolazione magne ica ansc anica è u ile da usa e, anche se p oduce e e i colla e ali ( a cui s enimen o, o micolio e acu eni; Gawde e al., 2023), pe ché modula la componen e a e i a della so e enza nel a amen o della dep essione e dei dis u bi d'ansia (De Ridde e al., 2021). La s imolazione del ago egola il sis ema pa asimpa ico, in luenzando la modulazione del dolo e, l'in iammazione e l'ecci abili à del sis ema ne oso cen ale (Gawde e al., 2023). L'analgesia è media a dagli a e en i agali che inibiscono la asmissione nocice i a spinale e la p oduzione di sos anze p o-in iamma o ie coin ol e nella sensibilizzazione cen ale (De Ridde e al., 2021) Mol e p ome en i s ade di ice ca possono esse e u ili pe ul e io i indagini sulla comp ensione del dolo e c onico, a cui la scienza delle e i che iene u ilizza a pe alu a e le e i di s a o di iposo nei dis u bi ce eb ali. Si può ipo izza e che nel dolo e c onico il de aul -mode ne wo k, che con olla l'elabo azione au o- app esen a i a, possa di en a e pa ologicamen e connesso a e i del dolo e; in linea col conce o di embodimen (inco po azione/inca nazione; 147 Me leau-Pon y, 1945), il dolo e di en a “inca na o”, o e o pa e in eg an e del sé, endendo così i a amen i più di icili. Quando la so e enza è c onica, la pau a può as o ma si in ansia e la is ezza in dep essione, diminuendo la quali à di i a e causando disabili à sia isiche che cogni i e. Pe ciò si i iene che ogni aspe o del dolo e sia il isul a o di cambiamen i di conne i i à a la ia la e ale ( e e soma osenso iale) e la e e di ile anza (so e enza), quella di modali à p ede ini a (inca nazione) e quella esecu i a cen ale (disabili à cogni i e) e la e e mo o ia (disabili à isica) (Fig. 38 De Ridde e al., 2021). Figu a 38. Uno s imolo dolo oso nel pe co so soma osenso iale la e ale può po a e a ispos a cogni i a, emo i a e au onoma, codi ica a dal pe co so di salienza mediale esp essa in so e enza. Quando il dolo e e la so e enza di en ano c onici, di en ano pa e del sé, media i dalla conne i i à della co eccia soma osenso iale con la e e di de aul mode. Il dolo e e la so e enza inco po a i possono poi po a e a disabili à isica e cogni i a, media a da una conne i i à dis unzionale con la e e esecu i a cen ale. (Modi ica o da De Ridde e al., 2021) Te apie ele o isiologiche, a macologiche e a amen i psicologici (e.g. e apia cogni i o- compo amen ale) po ebbe o con ibui e a i o ma a e o icos ui e le e i di es ing-s a e (Bo sook e al., 2018). Ul e io i popolazioni di pazien i clinicamen e ben documen a e po ebbe o a luce su ques o app occio pe una miglio e comp ensione dei meccanismi coin ol i in di e si aspe i del dolo e (De Ridde e al., 2021). 148 C’è chi i iene che i pazien i do ebbe o esse e in o ma i che la comple a libe azione dal mal di es a sia a amen e un obie i o aggiungibile e che il e o be saglio del a amen o sia la iduzione della disabili à co ela a (Bu ch, 2019). Tu a ia, la medicina compo amen ale si allon ana semp e più dall'inco aggia e l'acce azione del dolo e come ine i abile, ma ce ca piu os o di al e a e ale ine i abili à. A al ine, è s a o p esen a o un modello in cui il dolo e comp ende ci cui i so oco icali che mediano ispos e isiologiche e compo amen ali au oma iche e e i co icolimbiche che p oducono espe ienze di dolo e coscien e con co isponden i compo amen i, suppo ando l'uso di in e en i psicosociali e a macologici pe il miglio amen o dei p oblemi di dolo e c onico (Bo sook e al., 2012). 4.3.2 S a egie psicologiche e compo amen ali Il dolo e c onico è conside a o una sind ome biopsicosociale complessa e s acce a a, ipicamen e ca a e izza a da pe sis enza, sca sa quali à di i a del pazien e, sca sa ispos a agli in e en i biomedici e como bida ad una se ie di p oblemi come dep essione, ansia, dipendenza da a maci e dis u bi della pe sonali à; pe ciò, iden i ica e obie i i di a amen o biopsicosociali pe miglio a e il unzionamen o in ques a popolazione è ondamen ale. In ques o, i a o i cogni i i ed emo i i giocano un uolo impo an e nella a ianza del dolo e c onico (Saa iaho e al., 2016). A li ello no ma i o lo psicologo è iconosciu o come pa e in eg an e, e non opzionale, del p ocesso di cu a. È pe an o ondamen ale in eg a e i a amen i a macologici con una psico e apia speci ica pe il dolo e c onico che possa idu e il disagio psicologico, il ca ico sul unzionamen o isico, sociale ed emo i o e la so e enza che si accompagnano al dolo e isico spesso già di pe sé de as an e (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). 149 La ice ca sul p o ilo di pe sonali à ami e il Minneso a Mul iphasic Pe sonali y In en o y (MMPI-II, Bu che e al., 2004) i es e un uolo impo an e nei dis u bi ce alalgici e può in luenza e la p ognosi e le conside azioni e apeu iche. Riscon ando di e enze signi ica i e nei pun eggi di ipocond ia, dep essione, ne o icismo e in o e sione sociale ispe o ai campioni s anda d, si ipo izza che ali a i di pe sonali à possano in luenza e nega i amen e il a amen o e con ibui e alla diminuzione della quali à di i a (Albay ak e al., 2023). Valu a e i a i di pe sonali à e i meccanismi psicosoma ici di ques i sogge i po ebbe consen i e lo s iluppo di a amen i non a macologici mi a i a a o i e l'uso di s a egie di coping ada i e e iden i ica e p ecocemen e chi ischia di s iluppa e dis u bi psicopa ologici (come dep essione e ansia), endendoli meno ulne abili allo s ess e più abili nel ges i e il dolo e (Ga amone e al., 2020). Se da un la o è acilmen e comp ensibile che una condizione dolo osa c onica possa causa e uno s a o dep essi o, è d’al o can o necessa io e idenzia e la possibili à che pazien i con ono dell’umo e dep esso possano lamen a e dolo e (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e- c onico/). I pazien i dep essi e ansiosi spesso ce cano soluzioni pe dolo i soma ici e possono esse e diagnos ica i e oneamen e e so opos i a esami non ada i che i a dano l'o enimen o di una e apia speci ica pe la dep essione, inibendo anche l'ade enza ai p o ocolli di a amen o pe il dolo e c onico. È anche possibile che una pa e dell'al a in ensi à del dolo e e dell'in alidi à co ela a al dolo e segnala a da ques i pazien i con psicopa ologia de i i dal a o che p esen ano a i alessi imici, pe cependo quindi gli s a i emo i i co po eamen e, p oducendo un dolo e non s e amen e soma ico. Quindi, p es a e a enzione a ques e como bili à psicologiche e incide e sulla ges ione a e i o-emo i a pe i pazien i con dolo e c onico alessi imici miglio a la lo o quali à di i a (Saa iaho e al., 2016). Inol e, il uolo media o e del ca as o ismo nella elazione a alessi imia e sin omi isici è s a o e idenzia o nella connessione a in ensi à del dolo e e ansia/umo e dep esso, so olineando l'impo anza di 150 p omuo e e s a egie di ada amen o e di coping più unzionali pe mi iga e l'e e o della ce alea sul unzionamen o gene ale e sulla quali à di i a (Shim e al., 2018). Vi sono a o i psicologici che, se possedu i o po enzia i nel sogge o, anno sì che iesca a i e e nonos an e la p esenza del dolo e. T a ques i l’o imismo (o e o la endenza ad aspe a si occasioni e isul a i a o e oli in u u o), l’au oe icacia, che po a la pe sona a non a ende si di on e agli os acoli, ad ade i e alle p esc izioni e di conseguenza ad a e e più aspe a i e di successo, e l’acce azione del dolo e, non in esa come assegnazione ma come p edisposizione ad accoglie lo nella p op ia i a e l’impegna si in azioni o ien a e a po a e a an i ciò che è impo an e pe se s essi, nonos an e la so e enza (h ps://www.psico e apiascien i ica.i /dolo e-c onico/). È s a a anche dimos a a una elazione in e sa a l'acce azione del dolo e e il ca as o ismo e l'in e e enza co ela a al dolo e in ques i pazien i, sugge endo che l'acce azione del dolo e possa idu e gli e e i nega i i del ca as o ismo ( a cui un umo e dep esso; Shim e al., 2018). Tu a ia, il a amen o a uale pe l'emic ania è p incipalmen e incen a o su in e en i a macologici, i quali mos ano solo un'e icacia mode a a. I dis u bi emic anici sono o a conside a i un enomeno biopsicosociale, ma la a maco e apia non a on a i a o i psicologici e sociali so os an i (Sulli an e al., 2016). L'analisi degli aspe i psicologici del dolo e, non solo pe il p ocesso di a amen o s esso, ma pe abb accia e il pazien e nella sua o ali à e indi izza lo e so un a amen o e icace e pe sonalizza o, isul a al e an o signi ica i a (Ribas e al., 2018). È consigliabile e e ua e uno sc eening pe i dis u bi psichia ici nei pazien i con emic ania e, da a la elazione bidi ezionale con alcune condizioni, po ebbe anche esse e consigliabile e e ua ne uno pe l’emic ania nei pazien i con dis u bi psichia ici, specialmen e conside ando il a o che sia spesso so o-diagnos ica a e ci ca la me à dei pazien i non ice e diagnosi e a amen o adegua i (Baksa e al., 2017). 151 Un c escen e co pus di ice ca s a dimos ando i bene ici della e apia compo amen ale nel con ollo del dolo e, p obabilmen e g azie alla ges ione e icace sia dei compo amen i lega i al dolo e che delle emozioni e ai cambiamen i neu o isiologici che a engono nel ce ello. È già s a o so olinea o come lo s ess cos i uisca uno dei più comuni a o i sca enan i dell’emic ania, ol e che agg a an i, po endo innalza e la equenza delle c isi e a o i ne il p ocesso di c onicizzazione (S ubbe ud e al., 2021), co elandosi spesso all'incapaci à di a on a e gli e en i della i a ado ando s a egie di coping inada e (come la ca as o izzazione), po ando ad un uso eccessi o di a maci acu i a i ando a medical o e use headache e compo ando maggio e in ensi à ed in e e enza del dolo e, ino alla dep essione (Shim e al., 2018). È eme so che le e apie compo amen ali (e.g. psicoeducazione, s a egie di ges ione dello s ess, e apie cogni i o-compo amen ali, e apia di acce azione ed impegno, ecniche di ilassamen o e di consape olezza) e bio eedback, ges i i anche insieme, in luenzano cambiamen i unzionali e s u u ali nel ce ello, po enzialmen e bene ici nel con as a e le p oblema iche in inseche a mol e condizioni di dolo e c onico, comp ese le ce alee (Dahlke e al., 2017). Pu u a ia, ul e io i ice che sono necessa ie, dal momen o che la gamma di e icacia degli in e en i psicologici a dal 20% al 67%; in a i, ques o campo è anco a in ase emb ionale, ma è un'a ea di ice ca p ome en e (Sulli an e al., 2016). Nelle ecniche cogni i o-compo amen ali (CBT), a i pochi app occi alu a i in s udi clinici con olla i andomizza i, l'uso della iduzione dello s ess basa a sulla mind ulness pe la p e enzione dell'emic ania sono a ee a i e di ice ca, in pa icola e, l’app occio pe l’acce azione e l’impegno (ACT) p oduce cambiamen i signi ica i i negli indici co ela i alla ce alea nei pazien i a e i da o ma c onica (Shim e al., 2018), insegnando a iconosce e p ima la ispos a isiologica e cogni i a allo s ess e ad osse a e i lo o pensie i au oma ici, sos i uendo pensie i dis unzionali con pensie i più ealis ici (S ubbe ud e al., 2021). 152 Sia il aining au ogeno che il ilassamen o muscola e p og essi o sono s a i u ilizza i, così come le combinazioni dei due, iducendo la equenza dell’ansia, delle emic anie e, di conseguenza, anche dei sin omi dep essi i como bidi (Baksa e al., 2017). Pe quan o igua da gli in e en i CBT, sono pa icola men e di e si, combinando a i aspe i di educazione e s a egie di ges ione pe igge , s ess e pau a. Ques a signi ica i a e e ogenei à all'in e no dei ipi di in e en o ende di icile con on a e i isul a i e de e mina e se esis a una e apia o imale (Sulli an e al., 2016). La CBT è un ipo di psico e apia che ce ca di modi ica e i pensie i, le con inzioni e i compo amen i del pazien e che sono on i di s ess e che man engono lo s a o di ansia, pe ques o iene u ilizza a nel a amen o di mol eplici dis u bi come a acchi di panico, dep essione e dis u bo da s ess pos - auma ico (Kuma e al., 2022). L’obie i o è iden i ica e e s ida e i p egiudizi cogni i i e i sen imen i dis unzionali del pazien e che endono a so as ima e il ischio di una si uazione e che po ano a una sensazione di incapaci à di ges i e il ischio, iducendo così l'e i amen o compo amen ale che si mani es a come isul a o dell'ansia, alle iando anche la sensazione dolo osa e miglio ando, di conseguenza, la quali à della i a (Da is e al., 2013). Te apeu a e pazien e iden i icano i igge s e decidono quale s a egia u ilizza e con essi, a cui l'esposizione pe scop i e se lo sca enan e p o oca a un a acco di emic ania, pe o ene e desensibilizzazione/abi uazione e pe me e e in p a ica le abili à di coping (S ubbe ud e al., 2021). Palesa e agli occhi dei sogge i i modelli di e i amen o dis unzionali ado a i nell'emic ania (comp eso l'uso eccessi o di an idolo i ici), po ebbe aiu a li a comp ende e meglio il lo o dolo e emic anico (D esle e al., 2019). Ques i p og ammi e apeu ici così dimos ano di o ni e s a egie di in o zo posi i e e suppo o sociale, a a e so un a amen o basa o su p o e e icaci clinicamen e pe i dis u bi d'ansia e a o endo un miglio a ecchimen o della a maco e apia p o ila ica dell’emic ania (Kuma e al., 2022). 153 L’al e azione del sis ema ne oso au onomo è una ca a e is ica p ima ia dell'emic ania, e alcuni au o i hanno sugge i o un so os an e dis unzionamen o simpa ico c onico. I sis emi neu ali lega i alla co eccia p e on ale hanno il con ollo pa asimpa ico del cuo e ami e il ne o ago e egolano anche l'in iammazione; la a iabili à della equenza ca diaca è di e sa nei pazien i con emic ania ispe o ai con olli: sue diminuzioni sono associa e ad una se ie di cambiamen i (e.g. aumen o delle ci ochine p o-in iamma o ie, del co isolo, della glicemia a digiuno), u i co ela i ad un aumen o del ca ico allos a ico (Bo sook e al., 2012). I me odi sop aci a i p opongono ese cizi di espi azione, immagini guida e o medi azione, con cui i pazien i engono addes a i a pad oneggia e la p a ica di b e i me odi di iduzione dello s ess più ol e al gio no pe ce ca e di idu e l'a i azione isiologica che con ibuisce all'a i azione che po a all'emic ania. T a ques i, il bio eedback u ilizza disposi i i ele onici pe in o ma e il pazien e sui p ocessi isiologici associa i all'emic ania, come la ensione muscola e, i cambiamen i della p essione sanguigna, le a iazioni della equenza ca diaca e l'a i i à ce eb ale. Si pone l'obie i o, modulando il sis ema ne oso simpa ico e pa asimpa ico, di aiu a lo a ges i e ques e ispos e isiologiche pe idu e o p e eni e l'emic ania s ess-media a, en ando in s a i psico isici di calma e benesse e (Kah iman & Zhu, 2018). Tu e ques e e apie, mi a e a ip is ina e una elazione ada i a con l'ambien e po ebbe o con ibui e a idu e il so acca ico allos a ico e hanno p o e di e icacia da sole o in combinazione con a maci, ma non sono ampiamen e disponibili a causa della sca si à di ope a o i o ma i e dei cos i; u o ciò è possibile dedu lo, pe o a, da da i s a uni ensi (ibidem), pe quel che conce ne il e i o io i aliano ’è sca si à di da i indica i i. In alcuni s udi sugli in e en i compo amen ali è s a o e idenzia o che la iduzione della equenza dell'emic ania non è una conseguenza della ispos a o ganica be saglio, ma un be saglio indi e o (S ubbe ud e al., 2021). Pe an o, il miglio amen o dell'emic ania e del mal di es a può esse e una conseguenza di e e i non speci ici e della capaci à app esa di a on e