I prodotti naturali nella terapia dell'acne

1 DIPARTIMENTO DI SCIENZE DEGLI ALIMENTI E DEL FARMACO Co so di Lau ea Magis ale in Chimica e Tecnologia Fa maceu iche Tesi Compila i a Anno Accademico 2021 2022 I PRODOTTI NATURALI NELLA TERAPIA DELL’ACNE Rela o e: Chia .ma P o .ssa F ancesca Zime i Lau eanda: Ma iangela Cobelli 2 INDICE INTRODUZIONE …………………………………………………………………...2 CAPITOLO I: ACNE IPERSEBORROICA E COMEDOGENICA…………...12 • 1.1 Sebo……………………………………………………………………….13 1.1.1 Acido linoleico 1.1.2 Rappo o a acidi g assi sa u i ed insa u i 1.1.3 Squalene e squalene pe ossidasi 1.1.4 Vi amina E • 1.2 Pe ilipine…………………………………………………………………19 1.2.1 E e o sulla lipogenesi 1.2.2 E e o sulla di e enziazione cellula e • 1.3 Neu opep idi……………………………………………………………..21 • 1.4 Endocannabinoidi……………………………………………………….22 • 1.5 Rece o i a i a i dai p oli e a o i dei pe ossisomi……………………23 CAPITOLO II: ACNE ED INFIAMMAZIONE…………………………………24 • 2.1 Fa o e nuclea e kappa B……………………………………………….24 • 2.2 Acido a achidonico………………………………………………………26 3 • 2.3 Rece o i oll-like………………………………………………………...27 • 2.4 In lammasoma ed in e leuchina-1 b …………………………………….27 • 2.5 Fa o e di nec osi umo ale- a …………………………………………..28 • 2.6 Fa o e di agg egazione pias inica…………………………………….28 • 2.7 Neu opep idi……………………………………………………………..29 • 2.8 Endocannabinoidi……………………………………………………….29 • 2.9 Specie ea i e dell’ossigeno…………………………………………….29 CAPITOLO III: ACNE BATTERICA……………………………………………31 • 3.1 Cu ibac e ium acnes……………………………………………………...32 3.1.1 In iammazione 3.1.2 Cica izzazione 3.1.3 Comedogenesi 3.1.4 Bio ilm • 3.2 S aphylococcus epide midis……………………………………………...36 • 3.3 Mic obioma in es inale………………………………………………….36 3.3.1 E e o su immuni à ed in iammazione 4 CAPITOLO IV: ACNE ORMONALE……………………………………………38 • 4.1 And ogeni………………………………………………………………...39 • 4.2 Es ogeni…………………………………………………………………41 • 4.3 P oges e one……………………………………………………………..43 • 4.4 Glucoco icoidi………………………………………………………….43 • 4.5 Insulina e Fa o e di c esci a insulino-simile…………………………44 CAPITOLO V: ACNE GENETICA…………………………………………….45 CAPITOLO VI: ACNE E DIETA………………………………………………47 • 6.1 La e e la icini…………………………………………………………47 • 6.2 Ca boid a i…………………………………………………………….48 • 6.3 Acidi g assi sa u i ed acidi g assi ans………………………………49 • 6.4 Acidi g assi essenziali omega-3 ed omega-6………………………….51 6.1 E e o sull’acne • 6.5 Vi amina A…………………………………………………………….55 5 • 6.6 Vi amine B…………………………………………………………….56 6.6.1 Vi amina B2 6.6.2 Vi amina B3 • 6.7 Vi amina E…………………………………………………………….57 • 6.8 Vi amina D…………………………………………………………….57 • 6.9 Zinco……………………………………………………………………58 • 6.10 Cioccola o……………………………………………………………..59 • 6.11 Fib a…………………………………………………………………..59 CAPITOLO VII: TERAPIA TOPICA………………………………………….60 • 7.1 An ibio ici………………………………………………………………60 7.1.1 Clindamicina 7.1.2 E i omicina 7.1.3 Minociclina 7.1.4 Dapsone • 7.2 Pe ossido di benzoile…………………………………………………..62 • 7.3 Zol o e Sul ace ammide sodica………………………………………..63 • 7.4 Acido azelaico…………………………………………………………..63 6 • 7.5 Acido salicilico……………………………………………………………64 • 7.6 b -lipoid ossiacido………………………………………………………...64 • 7.7 Clasco e one……………………………………………………………...65 • 7.6 a -id ossiacidi……………………………………………………………..65 7.6.1 Acido glicolico 7.6.2 Acido mandelico 7.6.3 Acido la ico • 7.7 b -id ossiacidi……………………………………………………………..67 • 7.8 Poliid ossiacidi e poliid ossiacidi bionici……………………………....68 • 7.9 Acido a a ico…………………………………………………………..69 • 7.10 Acido pi u ico………………………………………………………….69 • 7.11 Peeling chimici…………………………………………………………69 7.11.1 Acido iclo oace ico 7.11.2 Soluzione di Jessne • 7.12 Re inoidi………………………………………………………………...71 7.12.1 T e inoina 7.12.2 Adapalene 7.12.3 Taza o ene 7.12.4 T i a o ene 7 CAPITOLO VIII: TERAPIA FOTODINAMICA………………………………..75 CAPITOLO IX: TERAPIA FOTOPNEUMATICA……………………………..79 CAPITOLO X: TERAPIA LASER……………………………………………….79 CAPITOLO XI: COSMECEUTICI……………………………………………….80 • 11.1 Olio essenziale di melaleuca……………………………………………81 • 11.2 Olio essenziale di la anda………………………………………………81 • 11.3 Olio essenziale di eucalip o…………………………………………….82 • 11.4 Olio essenziale di mi o…………………………………………………82 • 11.5 Olio essenziale di o igano………………………………………………83 • 11.6 Olio essenziale di limone………………………………………………..84 • 11.7 Olio essenziale di ba dana……………………………………………...84 • 11.8 Olio essenziale di imo………………………………………………….84 • 11.9 Olio essenziale di osma ino…………………………………………...85 8 • 11.10 Olio essenziale di sandalo……………………………………………..86 • 11.11 Olio essenziale di basilico……………………………………………..86 • 11.12 Es a o di Mahonia…………………………………………………..87 • 11.13 Es a o di uli o……………………………………………………….87 • 11.14 Es a o di amamelide…………………………………………………87 • 11.15 Es a o di mangos ano……………………………………………….88 • 11.16 Es a o di mela e de…………………………………………………88 • 11.17 Cannabidiolo…………………………………………………………..89 • 11.18 Epigalloca echina-3-galla o…………………………………………..89 • 11.19 Res e a olo…………………………………………………………...89 • 11.20 Silima ina e Silic is ina……………………………………………….90 CAPITOLO XII: NUOVE FRONTIERE NEI TRATTAMENTI TOPICI…….91 CAPITOLO XIII: DISCUSSIONE E CONCLUSIONI………………………….92 BIBLIOGRAFIA…………………………………………………………………...96 9 INTRODUZIONE L’acne è una pa ologia mol o a uale che colpisce l’80% delle pe sone a gli 11 ed i 30 anni d’e à. Du an e l’adolescenza è più comune a i pazien i maschi men e in e à adul a è più di usa a le donne. Si a a di una mala ia c onica in iamma o ia dell’uni à pilosebacea che è cos i ui a dalla ghiandola sebacea, dall’in undibolo (o canale ollicola e/pilosebaceo) e dal bulbo pili e o ( igu a 1). Fig.1: S u u a dell’uni à pilosebacea [334] L’acne, a li ello clinico, è ca a e izza a da lesioni p ima ie (comedoni, papule, pus ole, noduli e cis i) che possono condu e a lesioni seconda ie come ascessi, ipe pigmen azione o macchie, esco iazioni, cica ici. Nello speci ico delle lesioni p ima ie, ognuna ha ca a e is iche p op ie. - I comedoni app esen ano la lesione acneica più elemen a e di ipo non in iamma o io e possono esse e chiusi o ape i: i p imi (pun i bianchi) sono 16 acido palmi ico D6-desa u asi. acido sapienico acido sapienico elongasi D5-desa u asi acido sabaleico Fig.4: Sin esi degli acidi sapienico e sabaleico [337] Squalene e squalene pe ossidasi T a i lipidi p opos i come a en i un uolo nello s iluppo dei comedoni, pa icola e a enzione è s a a i ol a ai p odo i di pe ossidazione lipidica. Uno s udio ecen e ha dimos a o che l'accumulo di pe ossidi lipidici può esse e esponsabile dei cambiamen i in senso in iamma o io nei comedoni. In pa icola e, è s a o osse a o che il g ado di lipope ossidazione e il con enu o di in e leuchina-1a e NF-kB sono più ele a i nelle lesioni in iamma o ie ispe o a quelle non in iamma o ie. Ques i da i 17 suppo ano ul e io men e i isul a i p eceden i che sugge iscono un'associazione a ossidazione del sebo e p og essione dell'acne, a o zando il uolo della pe ossidazione lipidica nella pa ogenesi. T a i p odo i di pe ossidazione, quelli dello squalene con inuano a ice e e pa icola e a enzione in quan o lo squalene app esen a uno dei p odo i ca a e is ici della sec ezione sebacea insieme agli es e i ce osi. In a i, squalene ed es e i ce osi hanno una concen azione nel sebo pa icola men e ele a a e non si o ano a i lipidi supe iciali epide mici. Lo squalene è un in e medio linea e che p ecede il coles e olo nella sua ia biosin e ica. Il mo i o dell’accumulo di squalene nei seboci i a ende anco a ul e io i indagini. Ci sono di e se possibili à che po ebbe o spiega e l’al o con enu o di squalene nel sebo. Da un la o, nei seboci i po ebbe esse ci un'aumen a a esp essione e/o a i i à dell'enzima che p oduce lo squalene, o e o la squalene sin asi; dall'al o la o po ebbe o esse e ep essi gli enzimi coin ol i nella as o mazione dello squalene in coles e olo, che includono la squalene- 2,3-epossidasi e l’ossidosqualenciclasi. Conside ando che la ghiandola sebacea possiede un ambien e peculia e anae obico e che la squalene-2,3-epossidasi ha bisogno di ossigeno pe unziona e, è agione ole ipo izza e che l'accumulo di squalene nei seboci i sia do u o al peculia e ambien e della ghiandola. In segui o a ques e osse azioni, lo squalene può esse e conside a o un ma ke della di e enziazione dei seboci i e quindi della sebogenesi. Dopo l'esposizione ai aggi UV, lo squalene subisce una massiccia o odeg adazione a causa della sua s u u a chimica al amen e insa u a. L’ossidazione a ca ico dei doppi legami gene a p incipalmen e lo squalene monoid ope ossido, più al i isome i opzionali, che possono subi e un'ul e io e pe ossidazione. I p odo i così o enu i ese ci ano e e i dannosi in i o e nelle col u e cellula i epide miche. In pa icola e, sono s a i osse a i ci o ossici à dei che a inoci i, al e azioni is ologiche ed e e i immunosopp essi i. La comedogenici à dei pe ossidi di squalene è s a a dimos a a in espe imen i su animali in cui i comedoni sono s a i indo i esponendo le o ecchie di coniglio allo squalene i adia o. In pa icola e, il g ado di pe ossidazione dello squalene è isul a o co ela o posi i amen e con la dimensione dei comedoni p o oca i: in a i, lo squalene monoid ope ossido ha p esen a o una 18 maggio comedogenici à ispe o allo squalano (squalene o almen e sa u o) ed allo squalene s esso. Nello speci ico, sono s a e iscon a e una ma ca a ipe plasia ed un’ipe che a osi dell'epi elio in undibola e ol e ad un aumen o della p oli e azione delle ghiandole sebacee. A p o a dell’impo anza c uciale di ques a pe ossidazione nell’acne, sono s a i accol i campioni cu anei supe iciali e del con enu o dei comedoni da di e si pazien i e si è iscon a a un’abbondanza in lipidi pola i de i an i p op io da ques a pe ossidazione. Inol e, espe imen i in i o hanno dimos a o che i pe ossidi di squalene po ano anche alla so a egolazione e al ilascio di media o i p oin iamma o i, come l'in e leuchina-6. Si può quindi sos ene e che i p odo i di ossidazione dello squalene p esen ino un’azione p oin iamma o ia, ol e che comedogena, peggio ando l’acne. Vi amina E La i amina E è un an iossidan e lipo ilo, p esen e in ci colo come a- oco e olo, u ilizza o pe limi a e gli e e i dannosi dello squalene pe ossida o, ma anche pe p o egge e i lipidi dall’au ossidazione. In a i, lo squalene pe ossida o può idu e i li elli di glu a ione, il nos o p incipale an iossidan e, con conseguen e maggio ci o ossici à e comedogenici à. Nelle a ee cu anee con ele a a densi à di ghiandole sebacee si osse a una con inua sec ezione di i amina E, che è in s e a co elazione con i li elli di squalene p odo o. Ques a co elazione posi i a e idenzia una s a egia an iossidan e isiologica messa in a o pe con as a e la gene azione di p odo i di ossidazione dello squalene. A con e ma di ciò, sono s a e ile a e di e enze signi ica i e nei li elli di squalene e i amina E nel sebo di pazien i con acne ispe o a sogge i sani. In pa icola e, nel sebo acneico sono s a e ile a e una maggio e quan i à di pe ossido di squalene e un ido o li ello di i amina E. Ques a scope a a o za ul e io men e il uolo dei pe ossidi di squalene nell'inso genza e nello s iluppo dell'acne. 19 PERILIPINE Du an e la di e enziazione, i seboci i accumulano g andi quan i à di lipidi all’in e no di escicole ci oplasma iche no e come goccioline lipidiche (Lipid d ople s, LD). Inizialmen e le Lipid d ople s e ano conside a e semplici o ganelli di s occaggio ela i amen e ine i, ma a ualmen e sono s a e i alu a e come s u u e dinamiche implica e in a i p ocessi biologici. Ques e goccioline con engono lipidi essenzialmen e neu i e sono limi a e da un monos a o os olipidico. In ques ’ul imo sono inco po a e p o eine s u u ali e di aspo o, enzimi coin ol i nella lipogenesi e lipasi. La amiglia delle pe ilipine è un impo an e g uppo di p o eine associa e alle goccioline lipidiche con unzioni sia s u u ali che egola o ie. A ualmen e, quelle ile a e nei mammi e i, sono cinque e denomina e con la sigla PLIN (da PLIN1 a PLIN5) con e e i sulla di e enziazione e sulla lipogenesi. Uno s udio, condo o da Maik Dahlho e al. [9], ha analizza o l’e e o delle pe ilipine sulla lipogenesi e sulla di e enziazione cellula e u ilizzando i seboci i umani in col u a, le ghiandole sebacee umane ed i opi gene icamen e p i i della pe ilipina di ipo 2 (esp essa maggio men e a li ello dei seboci i). e e i sulla di e enziazione Nei seboci i indi e enzia i, si ha un’abbondan e esp essione di pe ilipina-3 segui a da quella della pe ilipina-2, seppu mol o in e io e. Du an e la di e enziazione i li elli della pe ilipina-2 aumen ano inizialmen e e poi pe du ano, secondo una elazione empo-dipenden e ed aumen ano anche i li elli di pe ilipine-1,4,5 seppu nelle asi inali del p ocesso e non in modo signi ica i o; in ece, i li elli della pe ilipina-3 es ano cos an i pe u o il p ocesso. Dai isul a i o enu i sui opi p i i della pe ilipina- 2 ( opi PLIN2-/-) si e ince che ques ’ul ima non è essenziale pe lo s iluppo delle ghiandole sebacee in quan o sono comunque p esen i nei opi e do a e di una mo ologia no male; u a ia, nei opi PLIN2-/- le ghiandole sebacee isul ano di dimensioni in e io i, con mino i cellule e con una ido a p oli e azione. P obabilmen e 20 alla mancanza della pe ilipina-2 soppe isce in pa e la asc izione delle al e pe ilipine; in a i, nello s udio è s a o ile a o un aumen o della asc izione della pe ilipina-4, ma non quella delle pe ilipine-1,3,5. e e i sulla lipogenesi È s a o ile a o che la down egula ion della pe ilipina-2 è esponsabile di una diminuzione della lipogenesi e dell’accumulo di lipidi indicando così il suo uolo nella composizione dei lipidi di memb ana. In pa icola e, si osse a una iduzione dei iglice idi e dei lo o p ecu so i (es. diglice idi), ma anche di os a idilcoline, ce amidi e s ingolipidi. Pe quan o igua da i iglice idi, è s a o dimos a o che l’acido linoleico è il maggio acido g asso u ilizza o nella lo o sin esi a li ello delle ghiandole sebacee. In pa icola e, nello s udio sop a elenca o, è s a o no a o che una diminuzione della asc izione della pe ilipina-2 ha ido o la capaci à dei seboci i SZ95 di p odu e goccioline lipidiche e iglice idi dopo supplemen azione con acido linoleico, ma ha anche ido o l’accumulo di lipidi e la ela i a abbondanza delle a ie specie. In a i, è s a a ile a a una diminuzione dei iglice idi e dei lo o p ecu so i (diglice idi), ma anche di os a idilcoline e s ingolipidi ol e al calo delle ce amidi. Pe ciò la pe ilipina- 2 s olge anche un uolo nella composizione dei lipidi di memb ana. A li ello del essu o adiposo, in condizioni basali, le pe ilipine limi ano l’accesso delle lipasi alle Lipid d ople s p omuo endo l’accumulo dei iglice idi; d’al a pa e, in condizioni di de ici ene ge ico, le pe ilipine engono os o ila e dalla p o einchinasi A con conseguen e p omozione della lipolisi ad ope a della lipasi sensibile agli o moni. A p o a di ciò, nello s udio sop a elenca o, è s a o no a o che i opi PLIN2-/- sono sani con no male di e enziazione del essu o adiposo e del asso di lipolisi, sia in condizioni basali che s imola e; men e, i opi ca en i di pe ilipina-2 hanno mos a o una signi ica i a iduzione dei iglice idi epa ici e sono esis en i al ega o g asso indo o dalla die a. Pe ciò iene con e ma a la esi iniziale, o e o che la down egula ion della pe ilipina-2 iduce la lipogenesi e l’accumulo lipidico. 21 NEUROPEPTIDI I neu opep idi sono un g uppo e e ogeneo di pep idi biologicamen e a i i che sono p esen i nei neu oni del sis ema ne oso cen ale e pe i e ico. È s a o dimos a o che la ghiandola sebacea umana esp ime ece o i unzionali pe l’o mone di ilascio della co ico opina, pe la p o-opiomelanoco ina, pe la sos anza P neu opep idica e pe la b-endo ina. Ques i ece o i modulano la p oduzione di ci ochine in iamma o ie, la p oli e azione, la di e enziazione, la lipogenesi e il me abolismo degli and ogeni nei seboci i umani. È s a o scope o che nei pazien i con acne il neu opep ide SP è esp esso nei ne i de mici a o no alle ghiandole sebacee e p omuo e sia la p oli e azione che la di e enziazione delle ghiandole, ma anche l'immuno ea i i à e l'esp essione di RNA codi ican e pe a o i p oin iamma o i. Inol e, è s a a con e ma a la p esenza di co ico opina sia nei seboci i umani che in quelli in i o (popolazione SZ95, la p ima linea cellula e immo alizza a di ghiandole sebacee umane b e e a a a li ello in e nazionale). In pa icola e, nei seboci i in i o, ques o neu opep ide inibisce la p oli e azione cellula e; s imola la lipogenesi sebacea (pe lipidi neu i); aumen a l’esp essione di D5-3b-id ossis e oide deid ogenasi con aumen a a p oduzione di es os e one ( egola o e nega i o del ece o e pe l’o mone di ilascio della co ico opina) e quindi p omozione della sec ezione di sebo [10]. Ques i da i in i o possono esse e compa ibili con il signi ica i o aumen o dell'esp essione dei ece o i pe l’o mone di ilascio della co ico opina nelle ghiandole sebacee coin ol e nell'acne ispe o alle ghiandole sebacee non coin ol e [11]. Anche il sis ema della p o- opiomelanoco ina s olge un uolo impo an e nel con ollo della ghiandola sebacea. L'o mone a-melanoci a-s imolan e può egola e la di e enziazione dei seboci i e la lipogenesi (ad es. aumen a la sin esi di squalene) a a e so i ece o i della melanoco ina ipo 1 e ipo 5 sia in i o che in i o. Men e i ece o i di ipo 1 sono esp essi sia nei seboci i indi e enzia i che di e enzia i, quelli di ipo 5 sono esp essi solo nei seboci i di e enzia i. Pe an o, il ece o e della melanoco ina di ipo 5 è un ma ke della di e enziazione dei seboci i [12] e po ebbe esse e esponsabile della 22 lipogenesi. Gli s udi hanno dimos a o che le ghiandole sebacee coin ol e nell'acne, ispe o a quelle sane, p esen ano un up egula ion del ece o e della melanoco ina di ipo 1, ma nessuno s udio è s a o condo o sull'esp essione del ece o e della melanoco ina di ipo 5 all’in e no delle lesioni acneiche. Recen i scope e indicano che la b-endo ina sopp ime la p oli e azione cellula e ed induce la o mazione di lipidi nei seboci i SZ95 in i o, p obabilmen e a a e so il ece o e oppioide µ-l, che è esp esso anche nei seboci i umani in i o [13]. ENDOCANNABINOIDI Il sis ema endocannabinoide è piu os o complesso e comp ende ligandi endogeni (endocannabinoidi), come a achidonoile anolamide (o anandamide) e 2- a achidonoilglice olo, con i co isponden i ece o i (es. ece o i pe i cannabinoidi di ipo 1 e 2); mol eplici enzimi coin ol i nella sin esi e nella deg adazione degli endocannabinoidi ed un meccanismo di aspo o di memb ana pe acili a e l’asso bimen o cellula e e il ilascio di endocannabinoidi. I seboci i umani sono in g ado di p odu e i p incipali endocannabinoidi (anandamide e 2- a achidonoilglice olo) ed esp ime e i ece o i pe i cannabinoidi di ipo 1 (p incipalmen e nelle cellule di e enzia e) e di ipo 2 (p e alen emen e nei seboci i dello s a o basale p oli e an e) [338]. Gli endocannabinoidi, p odo i a li ello locale, sono impo an i pe il man enimen o della lipogenesi sebacea omeos a ica in quan o, da s udi in i o, si è is o che il silenziamen o genico sele i o del ece o e dei cannabinoidi di ipo 2 iduce a no e olmen e la lipogenesi basale dei seboci i SZ95, men e il a amen o con endocannabinoidi la aumen a a. Tu a ia, non u i gli endocannabinoidi p esen ano lo s esso e e o: ad esempio la D-9- e aid ocannabi a ina agisce come an agonis a dell’anandamide no malizzando l’eccessi a sin esi lipidica indo a dall’acido a achidonico. I seboci i, sia in i o che in i o, esp imono enzimi di deg adazione degli endocannabinoidi di ipo es e asico/amidasico, come l’id olasi dell’acido g asso o dell’anandamide o la 23 monoacilglice olo lipasi che id olizza i monoacilglice oli in acidi g assi libe i (ad esempio con e e il 2-a achidonoilglice olo in acido a achidonico). Di con o i seboci i esp imono anche enzimi di sin esi degli endocannabinoidi come N- acil os a idile anolammina os olipasi D che semb a esse coin ol a nella sin esi dell’anandamide pe con e sione dei lipidi o dina i. RECETTORI ATTIVATI DAI PROLIFERATORI DEI PEROSSISOMI Al i impo an i co egola o i della lipogenesi sebacea sono i ece o i a i a i dai p oli e a o i dei pe ossisomi (PPAR) con i lo o ligandi. In a i, nei pazien i con acne è s a a ile a a un up egula ion di ques i ece o i specialmen e nell’iso o ma g. A li ello dei che a inoci i ollicola i e dei seboci i, sono esp essi e so o ipi ece o iali (a, g, d) che sono coin ol i nella egolazione della lipogenesi e della di e enziazione cellula e. Ques i ece o i nuclea i agiscono di conce o con i ece o i dei e inoidi X pe egola e la c esci a epide mica e la di e enziazione dei seboci i e minali. Sono quindi coin ol i nella ma u azione della ghiandola sebacea e nell'inizio della eazione in iamma o ia nell'acne. A li ello di legame ece o iale, gli agonis i speci ici di ciascuna iso o ma del ece o e a i a o dai p oli e a o i dei pe ossisomi s imolano la di e enziazione dei seboci i. Gli acidi g assi w-3 e w-6 e i lo o de i a i s olgono un uolo impo an e come ligandi na u ali modulando l’a i i à di ques i ece o i. L'acido ni olinoleico, ligando PPARd, è un agonis a mol o e icace nella s imolazione della lipogenesi nei seboci i e nei che a inoci i men e la o mazione di leuco iene B4, agonis a PPARa, aumen a la sec ezione di sebo. Tu a ia, il ece o e più impo an e coin ol o nella egolazione del me abolismo lipidico è l’iso o ma g, il cui ligando na u ale è la p os aglandina J2. In pa icola e, aumen a la lipogenesi, è essenziale pe lo s iluppo e la unzione delle ghiandole sebacee e de e mina un aumen o della p oduzione di sebo. Pe ciò una e apia opzionale pe l’acne po ebbe esse e il a amen o con agonis i pa ziali così da non sopp ime e comple amen e la unzionali à 24 ghiandola e; inol e, come si ed à successi amen e, lo s esso ece o e può egola e l’in iammazione, a seconda del ligando con cui in e agisce. ACNE ED INFIAMMAZIONE Il p ocesso in iamma o io è uno dei p imi e en i nella pa ogenesi dell’acne come dimos a o sia dall'aumen a a in il azione di lin oci i T-helpe CD3+ e CD4+ nel de ma pe i ollicola e e papilla e della pelle acneica, sia dall'e icacia degli agen i an in iamma o i nel idu e le lesioni. I da i clinici dimos ano un up- egula ion della ciclossigenasi-2 e del ece o e a i a o dai p oli e a o i dei pe ossisomi di ipo γ nella pelle coin ol a dall'acne che iene modula a pe an agonismo dell'a i azione del a o e nuclea e kappa B e pe p omozione del ca abolismo degli eicosanoidi p o- in iamma o i. O a e anno p esi in conside azione i a i a o i coin ol i nell’in iammazione in p esenza d’acne come il a o e nuclea e kappa B; l’acido a achidonico; i ece o i oll-like; l’in lammasoma e l’in e leuchina-1b; il a o e di nec osi umo ale-a ed il a o e di agg egazione pias inica; i neu opep idi; gli endocannabinoidi e le specie ea i e dell’ossigeno. FATTORE NUCLEARE KAPPA B (NF-kB) È un a o e asc izionale coin ol o in mol i p ocessi, a cui l’in iammazione. Allo s a o ina i o si o a nel ci osol lega o alla sua p o eina inibi o ia. In segui o a de e mina i segnali si a à l’a i azione di una chinasi che os o ila la p o eina inibi o ia, acili andone l’ubiqui inazione e la deg adazione nel p o easoma. Ques o p ocesso pe me e al a o e nuclea e kappa B di asloca e nel nucleo p omuo endo la asc izione e la p oduzione di ci ochine p o-in iamma o ie. Ve à poi sin e izza a nuo amen e la p o eina inibi o ia che agi à sul a o e nuclea e kappa B con meccanismo a eed-back nega i o concludendone l’azione. In di e si s udi è s a o iscon a o che l’a i azione del ece o e a i a o dai p oli e a o i dei pe ossisomi di 25 ipo g è in g ado di idu e l’in iammazione impedendo l’a i azione del a o e nuclea e kappa B pe up- egula ion della sua p o eina inibi o ia. A li ello clinico, nelle lesioni acneiche, è s a a i o a a un up- egula ion del a o e nuclea e kappa B [14] con conseguen e aumen o della asc izione dei suoi geni a ge o e o quelli codi ican i pe le ci ochine in iamma o ie e le me allop o einasi della ma ice. In pa icola e, si a à la aduzione del a o e di nec osi umo ale di ipo a e dell’in e leuchina-1b che agi anno su di e si a ge ( igu a 5): acili e anno la chemio assi ed il eclu amen o di cellule in iamma o ie p omuo endo l’esp essione endo eliale di molecole di adesione (es. ICAM-1) e la sin esi di ci ochine seconda ie come l’in e leuchina-8; p omuo e anno la ia delle MAP-chinasi con conseguen e a i azione della ac i a o p o ein-1 che acili e à la asc izione dei geni codi ican i pe le me allop o einasi, enzimi esponsabili della deg adazione della ma ice. Successi amen e alla deg adazione della ma ice, ci sa à la ipa azione issu ale che po à anche isul a e impe e a causando nel empo la o mazione delle cica ici ipiche dell’acne pe somma o ia di e en i ipa a i i e sin esi di p ocollagene. Fig.5: Fisiopa ologia dell'in iammazione e del danno de mico nell’acne media a dal a o e nuclea e kappa B [14] 32 Cu ibac e ium acnes (C. acnes) Si a a di un ba e io anae obio oppo unis a G am+ no malmen e p esen e a li ello cu aneo in quan o os acola la c esci a di pa ogeni a a e so l’acidi icazione dell’ambien e cu aneo o enu a pe s imolazione dell’id olisi dei lipidi sebacei. In pa icola e, il sebo di pazien i con acne con iene ceppi di Cu ibac e ium. acnes, segui i da ceppi di S aphylococcus epide midis e S aphylococcus au eus. In condizioni pa ologiche, C. acnes a i a l’immuni à inna a g azie al ilascio di lipasi, p o easi e a o i chemio a ici; p oduce bio ilm che lo p o eggono dal sis ema immuni a io e s imola il ilascio di ci ochine p oin iamma o ie (in e leuchina-1b, in e leuchina-8, a o e di nec osi umo ale-a) dai che a inoci i e dai seboci i ol e ad a i a e l’in lammasoma. A li ello gene ico, Cu ibac e ium acnes può esse e di e enzia o in cinque ilog uppi dis in i, no i come IA1/IA2/IB/IC/II/III [25], che p esen ano una di e sa capaci à di agg a a e l’acne agendo sull’in iammazione e sulla comedogenesi. C.acnes può di en a e i ulen o a causa di di e si meccanismi che si iscon ano maggio men e nel ilo ipo I, come dimos a o dal i o amen o di ceppi IA1 nelle lesioni acneiche [22] [23] [24]. Nel 2013, Tomida e al. ha sequenzia o il genoma comple o di ben o an adue ceppi ba e ici di C. acnes [24] ed ha osse a o che p esen a a una egione cen ale cos an e e una a iabile. Ques a a iabili à spieghe ebbe il eno ipo commensale o pa ogeno e l’in luenza sullo s iluppo dell'acne. Inol e, è s a o no a o che i ceppi maggio men e associa i all’acne ( ipologia I) p esen ano delezioni geniche a ca ico delle sequenze CRISP/Cas pe me endo una maggio capaci à di acquisi e a o i di i ulenza pe coniugazione ba e ica. In a i, ques e sequenze sono s a e ile a e nei ceppi di ipologia II, cioè quelli associa i alla pelle sana. To nando alla pa ogenesi dell’acne da pa e di Cu ibac e ium acnes, i meccanismi coin ol i agiscono a li ello dell’in iammazione, della comedogenesi e della cica izzazione. 33 In iammazione Il po enziale in iamma o io dei a i ceppi di Cu ibac e ium acnes si esplica a a e so la p oduzione di a o i di Ch is ie, A kins e Munch-Pe e sen (CAMP), po i ine e lipasi ol e alla capaci à di s imola e i ece o i a i a i da p o easi [25]. I CAMP sono ossine ba e iche in g ado di o ma e po i nelle memb ane plasma iche e di innesca e l’in iammazione agendo sui che a inoci i e sui mac o agi. In pa icola e, il ceppo IA1 p oduce una ossina ca a e is ica (CAMP-1) che è in g ado di a i a e i ece o i oll- like-2; u a ia la capaci à sec e o ia del ceppo in ques ione isul a mino e ispe o alle al e ipologie ba e iche. Pe ciò do à possede e al i a o i di i ulenza. In a i, il ceppo isul a in g ado di p odu e po i ine (me aboli i che p oducono ROS) in misu a maggio e ispe o agli al i ceppi. Un al o a o e di i ulenza, possedu o da u i i ceppi di C. acnes, è la capaci à di p odu e lipasi che deg adano i lipidi sebacei p oducendo acidi g assi libe i come il palmi a o e l’olea o che age olano l’in iammazione [25]. In a i, il palmi a o p omuo e il ilascio di in e leuchina-1b men e l'olea o s imola il ilascio di in e leuchina-1a. Ul imo a o e p oin iamma o io di Cu ibac e ium acnes è la capaci à di s imola e i ece o i a i a i dai p oli e a o i dei p ossisomi di ipo-g, di egola e il appo o a o e di nec osi umo ale-a/ a o e di c esci a as o man e-b [25]. Tu i ceppi ba e ici sono in g ado di aumen a e l’esp essione del ece o e a i a o dalla p o easi di ipo 2, esp esso nei che a inoci i e nelle cellule immuni a ie, che è associa o all’in iammazione in quan o s imola il ilascio di ci ochine e p os aglandine (se ie E2). D’al a pa e, il ilo ipo IA1 è anche in g ado di aumen a e sia l’esp essione del a o e di nec osi umo ale (p o-in iamma o io) che del a o e di c esci a as o man e-b (an in iamma o io) egolando così l’in ensi à delle ispos e in iamma o ie. Cica izzazione Cu ibac e ium acnes può in e eni e nella o mazione di cica ici acneiche egolando il appo o a o e di nec osi umo ale-a/ a o e di c esci a as o man e-b, come de o 34 p eceden emen e, ma anche il appo o me allop o einasi della ma ice/inibi o i associa i [25]. In pa icola e, modi icando ques i due appo i, C. acnes può egola e la cica izzazione in quan o il a o e di c esci a as o man e-b p omuo e la p oli e azione dei ib oblas i men e le me allop o einasi deg adano il collagene della ma ice ex acellula e. Inol e, u i i ceppi di Cu ibac e ium acnes sono in g ado di p odu e ialu ona o liasi, cioè enzimi che deg adano l’acido ialu onico ed al i glicosamminoglicani p esen i nella ma ice ex acellula e. Nello speci ico, il ceppo IA1 p oduce una liasi che isul a meno po en e ispe o a quella p odo a dagli al i ceppi in quan o induce solo una deg adazione pa ziale dell’acido ialu onico; pe ciò, il ceppo in ques ione sa à p esen e sulla supe icie cu anea, men e gli al i ceppi sa anno p esen i nelle lesioni più p o onde in quan o le liasi p odo e pe me e anno lo o di pene a e più in p o ondi à [25]. Comedogenesi La p esenza di Cu ibac e ium acnes non è equisi o pe lo s iluppo della comedogenesi, in quan o da una se ie di s udi non u e le lesioni acneiche con ene ano il ba e io. Tu a ia, dopo la colonizzazione del ollicolo pilosebaceo, C. acnes può agg a a e la comedogenesi a a e so i meccanismi di i ulenza sop amenziona i. Un’al a capaci à pa ogena di Cu ibac e ium acnes è l’induzione, a li ello epide mico, dell’esp essione di ilagg ina e di in eg ine che sono impo an i pe la p oli e azione e la di e enziazione dei che a inoci i [25]. In a i, pe con on o con sogge i sani, è s a a dimos a a un’esp essione abe an e dell'in eg ina a6 in o no ai ollicoli di pazien i acneici, sia in iamma i che clinicamen e no mali. Inol e, è s a o dimos a o che i che a inoci i, s imola i da C. acnes, ilasciano un maggio con enu o di in e leuchina- 1a che causa l'ipe co ni icazione dell'in undibolo ollicola e. Ino e le lipasi p odo e da Cu ibac e ium acnes po ano alla libe azione di palmi a o ed olea o che p omuo ono il ilascio, ispe i amen e, di in e leuchina-17 e di in e leuchina-1a. 35 Bio ilm La possibili à di o ma e bio ilm app esen a un al o a o e di i ulenza in quan o p omuo e il ilascio di CAMP e lipasi, ma pe me e anche lo s iluppo di esis enza e so gli an ibio ici [25]. In condizioni pa ologiche, l’aumen a a sec ezione di sebo c ea un ambien e anae obio icco in lipidi o nendo a Cu ibac e ium acnes abbondanza di nu ien i e pe me endone l’eccessi a p oli e azione. Al aggiungimen o di una ce a densi à, il ba e io è in g ado di c ea e bio ilm, o e o mac ocolonie acchiuse in una ma ice ex acellula e “collosa” di DNA/p o eine/polisacca di. Ques o collan e biologico aumen a l'adesione di C. acnes alle pa e i ollicola i, egola la c esci a e il me abolismo ba e ico e con e isce esis enza agli agen i an imic obici. Non u i i ceppi ba e ici possono p odu e bio ilm pa ogeni: ad esempio nelle lesioni acneiche in iamma e sono s a i ile a i bio ilm c ea i solo dai ceppi IA/IB/II, p obabilmen e pe ché maggio men e iconosciu i dal sis ema immuni a io. Il bio ilm di C. acnes a o isce l’adesione dei co neoci i a di lo o nell’in undibolo, o mando così il appo che a inico. Il comedone alla ga o so os an e al appo o emen e adesi o p o oca la o u a della ghiandola sebacea consen endo l'es usione di che a ina immunogenica, sebo e ba e i nei essu i ci cos an i, con successi a p oduzione di ci ochine. La o mazione di bio ilm ichiede la p oduzione di au oindu o e-2 ed il ile amen o del quo um cioè un cambiamen o del compo amen o ba e ico, do u o alla densi à della popolazione, ine en e all’esp essione genica ed alle ecniche di sop a i enza. Una ol a supe a a la soglia minima ile abile, gli au oindu o i si legano e a i ano i ece o i delle cellule a ini, po ando a casca e di asduzione del segnale, con successi i cambiamen i sinc oni nell'esp essione genica e nei eno ipi necessa i pe una sop a i enza o imale. 36 S aphylococcus epide midis (S. epide midis) Il ba e io commensale S aphylococcus epide midis è in g ado di inibi e la c esci a di S aphylococcus au eus e di Cu ibac e ium acnes con ollando così la disbiosi che si mani es a nell’acne. In pa icola e, sece ne una se ina p o easi pe inibi e la colonizzazione di S. au eus [26]; men e p omuo e la e men azione del glice olo, p esen e nei comedoni, pe blocca e la c esci a eccessi a di C. acnes. La e men azione del glice olo pe me e anche al ba e io di o ni e un’a i i à an in iamma o ia in quan o ilascia acidi g assi a co a ca ena che inibiscono il ilascio di ci ochine e iducono la chemio assi dei leucoci i [27]. Pe an o, gli acidi g assi a co a ca ena po ebbe o esse e u ilizza i come p obio ici pe idu e le lesioni acneiche e quindi la g a i à della pa ologia. Ad esempio, l’applicazione di acido succinico sulle o ecchie dei opi ha dimos a o di idu e l’in iammazione [27]. MICROBIOMA INTESTINALE L’in es ino umano ospi a mol issime ipologie di mic o ganismi come ba e i, unghi, i us e p o ozoi, ma i ba e i sono i più nume osi e anno a cos i ui e la cosidde a lo a in es inale. I mic o ganismi s olgono mol issime unzioni come la modulazione del sis ema immuni a io, la diges ione dei polisacca idi, la p e enzione della c esci a ba e ica pa ogena in es inale e la sin esi delle i amine [28]. Pe quan o igua da la componen e ba e ica, la maggio pa e dei mic o ganismi appa iene a e phyla p incipali, o e o Fi micu es, Bac e oides e Ac inobac e ia (es. C. acnes), la cui popolazione a ia da indi iduo ad indi iduo. È s a a scope a una complessa elazione bidi ezionale a il mic obioma cu aneo e in es inale ed in pa icola e la disbiosi in es inale semb a coin ol a p op io nell’acne, do e il mic obio a isul a meno di e si ica o e ca a e is ico [29]. Il mic obioma in es inale po ebbe a e e anche un e e o di e o su quello cu aneo do u o alla mig azione della lo a in es inale e so la pelle. Due s udi hanno analizza o il appo o Bac e oides/Fi micu es e la es an e 37 popolazione ba e ica in pazien i con acne. Il p imo s udio ha ipo a o li elli più ele a i di Bac e oides e quindi un appo o Bac e oides/Fi micu es maggio e ol e ad una iduzione di bi idoba e i [30]; inol e, in p esenza di acne da mode a o a g a e è s a a anche ile a a una diminuzione della popolazione di ac inoba e i ed un aumen o di quella dei p o eoba e i [31]. Al con a io, l’al o s udio ha ipo a o un aumen o dei li elli di Fi micu es e quindi un appo o Bac e oides/Fi micu es mino e, ma nessuna al e azione dei es an i ba e i [32]. Fo se il di e so isul a o po ebbe esse e a ibui o alla a iabili à in e indi iduale oppu e ad una di e sa g a i à dell’acne. Pe ciò il medico do à alu a e la possibili à di ico e e a p obio ici da pazien e a pazien e. In ogni caso, il meccanismo alla base dell’in luenza del mic obioma in es inale sulla pelle imane anco a poco conosciu o e si hanno a disposizione solo ipo esi. e e o su immuni à ed in iammazione Si i iene che il mic obioma in es inale in luenzi l’omeos asi cu anea modulando l’immuni à sis emica. T ami e i lo o me aboli i, alcuni componen i del mic obio a in es inale p omuo ono ispos e an in iamma o ie. Ad esempio, i ba e i, a cui Bac e oides agilis, p oducono acido e inoico e polisacca ide A che comba ono l’in iammazione [32]. Al con a io, alcuni ceppi ba e ici possono p omuo e e l’in iammazione, come i ba e i ilamen osi segmen a i [33]. Il mic obio a in es inale può anche agg a a e l’acne inducendo il a o e di c esci a insulino-simile, in quan o p omo o e della lipogenesi e della segnalazione and ogenica, po ando così alla p oli e azione di ceppi pa ogeni di Cu ibac e ium acnes [34]. Anche il disagio emo i o, spesso p esen e nei casi d’acne, può a o i e un’al e azione del mic obioma in es inale po ando ad in iammazione sis emica pe sec ezione di neu opep idi ( eo ia ce ello- in es ino-pelle di S okes e Pillsbu y) [35]. S okes e Pillsbu y hanno anche ile a o, a i pazien i con acne, la p e alenza dell’ipoclo id ia che può causa e disbiosi in es inale ed una c esci a ba e ica eccessi a, con conseguen e in iammazione cu anea [36]. Un al o aspe o iscon a o nei pazien i acneici igua da una di e sa al e azione del 38 mic obio a maschile ispe o a quello emminile, se con on a o con i ispe i i con olli, che isul a co ela o alla possibili à di s iluppa e acne in iamma o ia. In a i, nei maschi è s a a ile a a una diminuzione di ben 18 ceppi ba e ici, a cui Clos idium sensu s ic o, Faecalibaculum e Bu y icicoccus; men e nelle donne i è solo un aumen o di Clos idium e Faecalibaculum man enendo comunque la biodi e si à [37]. In pa icola e, ques e specie ba e iche sono in g ado di p odu e acidi g assi a co a ca ena con p op ie à an in iamma o ie ed an iba e iche: inibiscono il ilascio di in e leuchina-6, a o e di nec osi umo ale-a e la sin esi di p os anoidi; men e s imolano il ilascio di in e leuchina-10 e a o e di c esci a as o man e-b [38]. In a i, si è is o che gli uomini endono più acilmen e a s iluppa e un’acne in iamma o ia anche pe la maggio p oduzione di acidi g assi a lunga ca ena, come l’acido linoleico, ad azione p oin iamma o ia. Inol e, negli uomini si ha anche una diminuzione dei ba e i appa enen i al phylum Bacilli (es. Lac obacillus e Bacillus) che p oducono di e si compos i an imic obici come le ba e iocine a i e sui ba e i G am+/- [39]. Pe ciò, is i i da i disponibili e conside ando che l’acne colpisce maggio men e le donne, il legame con la di e si à del mic obio a in es inale o nisce un alido a gomen o di ice ca. ACNE ORMONALE Lo squilib io o monale può esse e una delle cause pa ogene iche dell’acne in quan o sono p op io gli o moni a con olla e lo s iluppo delle ghiandole sebacee, specialmen e gli and ogeni. In a i, dal con on o di ol e mille s udi si è scope o che, nei pazien i con acne, isul ano aumen a i i li elli sie ici di es os e one, p oges e one, glucoco icoidi, insulina e a o i di c esci a simili all'insulina a discapi o dei li elli sie ici di es ogeni. Nelle donne adul e l'acne è un p oblema comune che può app esen a e una con inuazione dell'acne adolescenziale (acne pe sis en e), una icompa sa pos -adolescenziale (acne ecidi a) oppu e una mani es azione unica du an e l'e à adul a (acne a di a). Esis ono due o me di acne adul a: la p ima si 39 iscon a nell'80% dei pazien i ed è ca a e izza a dalla p esenza di lesioni in iamma o ie supe iciali (papule, pus ole) su u o il iso con pochi noduli. La seconda o ma, meno comune, è ca a e izza a da mol i comedoni chiusi e cis i con poche lesioni in iamma o ie localizza i sul men o e nella egione mandibola e. Nella maggio pa e degli s udi, l'acne adul a di en a meno comune dopo i en ’anni, ma in alcuni pazien i può con inua e ino a a da e à ed è s a a segnala a anche una o ma di acne menopausale. Inol e, l’acne adul a spesso isul a associa a ad al e endoc inopa ie come la sind ome dell’o aio policis ico. Pe ciò o a e anno a on a e le implicazioni dei di e si o moni nella pa ogenesi acneica con un pa icola e i e imen o all’u ilizzo delle pillole es op oges iniche. ANDROGENI Di e si s udi hanno documen a o la p esenza di ipe and ogenismo nelle pazien i a e e da acne come anche l’e icacia degli an iand ogeni. Poiché nella maggio pa e dei casi l'eccesso di and ogeni inizia du an e la pube à, l’ipe and ogenismo isul a maggio men e associa o all'acne emminile adul a pe sis en e piu os o che a quella a di a [40]; men e l’acne adolescenziale è maggio men e lega o ai apidi cambiamen i nella p oduzione di and ogeni compo ando un aumen o della sec ezione sebacea. A li ello clinico, nelle pazien i a e e da acne, è s a o ile a o un aumen o dei li elli di and os enedione (un p ecu so e del es os e one) [41] ol e ad una maggio esp essione dei ece o i pe gli and ogeni [42]; men e nei sogge i insensibili agli and ogeni, pe ché p i i di ece o i unzionali, non si ha sebogenesi e s iluppo d’acne [43]. I ece o i degli and ogeni sono localizza i nelle ghiandole sebacee e nei ollicoli pili e i all’in e no dell’uni à pilosebacea. Sono impo an i in quan o isul ano ondamen ali pe l’acc escimen o della ghiandola sebacea e pe la sua ma u azione; egolano la p oduzione di sebo e la lipogenesi, ma anche la p oli e azione dei che a inoci i all’in e no del do o sebo-ghiandola e e dell’in undibolo. Gli and ogeni engono 40 me abolizza i da qua o enzimi a li ello della ghiandola sebacea: s e oide-sol a asi; 3β-id ossis e oide deid ogenasi; 17β-id ossis e oide deid ogenasi; 5α- edu asi ( igu a 6). Fig.6: Me abolismo degli and ogeni nella ghiandola sebacea [339] Nelle ghiandole sebacee, il me abolismo degli and ogeni ha inizio con il deid oepiand os e one-sol a o che e à id olizza o a deid oepiand os e one dalla s e oide-sol a asi. Successi amen e, il p odo o o enu o e à con e i o in ad os enedione dalla 3β-id ossis e oide deid ogenasi di ipo I. A ques o pun o in e iene l'enzima e e sibile 17β-id ossis e oide deid ogenasi che con e e l’and os enedione in es os e one che quindi po à esse e asso bi o dalla cellula. Dal pun o di is a enzima ico, esis ono 11 iso o me della 17β-id ossis e oide deid ogenasi con di e sa localizzazione issu ale e capaci à di idu e o ossida e and ogeni ed es ogeni. Ques o può app esen a e un pun o di egolazione nel me abolismo degli and ogeni e degli es ogeni poiché l'isoenzima di ipo 2 semb a esse e il più a i o sulla ghiandola sebacea, do e p e e isce ossida e il es os e one in and os enedione. Una ol a che il es os e one è s a o asso bi o dalla cellula, l’enzima 5α- edu asi lo con e e 41 apidamen e in diid o es os e one. Ques o enzima esis e in due iso o me, o e o ipo 1 e ipo 2, ma è la p ima ad esse p esen e nei seboci i e semb a esse e associa a ad ano male ipe p oli e azione dei che a inoci i con conseguen e o mazione di mic ocomedoni [44]. L'e e o ne o dell'a i i à di ques i due ul imi enzimi è la maggio e p oduzione di po en i and ogeni, come il es os e one e il diid o es os e one, all'in e no delle ghiandole sebacee del iso, che possono in pa e spiega e lo s iluppo dell'acne in ques e a ee. Tes os e one e diid o es os e one o mano complessi con i ece o i nuclea i degli and ogeni. Il complesso del ece o e degli and ogeni in e agisce quindi con il DNA nei nuclei delle cellule sebacee pe egola e i geni coin ol i nella c esci a cellula e e nella p oduzione di lipidi. In pa icola e, gli and ogeni si legano ai ece o i nuclea i a i a i dal p oli e a o e del pe ossisoma che agiscono di conce o con i ece o i dei e inoidi pe egola e la c esci a epide mica e la di e enziazione dei seboci i e minali. Sono quindi coin ol i nella ma u azione della ghiandola sebacea e nell'inizio della eazione in iamma o ia nell'acne [45]. Sebbene l’ipe and ogenismo sia una causa pa ogene ica dell’acne, spesso i li elli ema ici di es os e one e diid o es os e one o ali sono all’in e no del ange p es abili o. A p oposi o di ques ’ul imo aspe o, in uno s udio [46] sono s a i analizza i i li elli plasma ici di es os e one e diid o es os e one, sia libe o che o ale, ed è s a o iscon a o un aumen o dei li elli di es os e one libe o in u i i pazien i ed un aumen o del diid o es os e one libe o solo nei pazien i con acne g a e; men e i li elli o ali non e ano al e a i. È s a o anche ile a o un calo dei li elli plasma ici della globulina legan e gli o moni sessuali, ma solo nelle donne con acne g a e e mode a a; men e i li elli plasma ici di and os enedione non p esen a ano alcuna a iazione ispe o ai sogge i sani. ESTROGENI A li ello clinico, è ben no o che gli es ogeni somminis a i in quan i à su icien i (es. pillola con acce i a) sopp imono la p oduzione di sebo e diminuiscono le lesioni dell'acne aumen ando la globulina legan e gli o moni sessuali e diminuendo il 48 sec ezione di insulina dal panc eas median e l’appo o di leucina che a i a a sua ol a il be saglio meccanicis ico del complesso 1 della apamicina. Pe ciò iene implemen a a la segnalazione insulina/IGF-1/mTORC1 agendo a più li elli. Inol e, il la e o nisce anche glu ammina, un amminoacido mol o impo an e pe il p ocesso di glu amminolisi, che isul a c i ico nell’a i azione di mTORC1. Ques o p ocesso è ondamen ale pe l’ipe plasia dei seboci i e la sec ezione del sebo; in a i, la ca enza di glu ammina nelle ghiandole sebacee iduce la p oli e azione e la lipogenesi. Il la e o nisce anche mic oRNA [70], come il miRNA21, acchiusi in mic o- escicole memb anose (esosomi) che ne pe me ono il as e imen o su lunghe dis anze. Ques o mic oRNA è simile al co isponden e umano ed è in g ado di p omuo e e la segnalazione os a idilinosi olo-3-chinasi/p o einchinasi-B iducendo i li elli nuclea i del a o e asc izionale Fo khead box O1. Inol e, s udi ecen i indicano la possibili à pe miRNA21 di an agonizza e di e amen e ques o a o e asc izionale [71]. CARBOIDRATI Di e si s udi caso-con ollo hanno dimos a o che segui e una die a ad al o ca ico glicemico, specialmen e se icca in ca boid a i a ina i, può condu e allo s iluppo o al peggio amen o dell’acne [72] [73] [74] [75]. In pa icola e, può al e a e la composizione e la sebogenesi a a e so meccanismi o monali, ma anche age ola e l’in iammazione. A li ello di sebogenesi, una die a ad al o ca ico glicemico aumen a l’esp essione del a o e asc izionale dell’elemen o egola o e degli s e oli (SREBP1) men e iduce quella delle p o eine legan i il a o e di c esci a insulino-simile con conseguen e inc emen o delle dimensioni delle ghiandole sebacee, della sebogenesi e del asso di desa u azione degli acidi g assi. ( igu a 7). In a i, in uno s udio co eano, diciasse e pazien i sono s a i so opos i ad una die a a basso ca ico glicemico pe dieci se imane e si sono a u i no e oli miglio amen i nell’acne come la iduzione delle dimensioni ghiandola i, dell’in iammazione e dei li elli di SREBP1 [76] ol e ad un aumen o del appo o acidi g assi sa u i/monoinsa u i sebacei [77]. La iduzione dell’esp essione 49 cu anea del a o e di asc izione dell’elemen o egola o e degli s e oli e a associa a anche ad una diminuzione dell’esp essione del be saglio meccanicis ico del complesso 1 della apamicina ed un aumen o di quella di FoxO1. Pe conclude e, una die a ad al o ca ico glicemico può p omuo e e l’in iammazione pe so a egolazione del miRNA21 che a i e à i mac o agi con p oduzione di in e leuchina-1b e a o i à la di e enziazione dei lin oci i T-helpe con p oduzione di ci ochine p oin iamma o ie [78] [79]. ACIDI GRASSI SATURI E ACIDI GRASSI TRANS Recen emen e è s a o scope o che gli acidi g assi sa u i in eccesso semb ano agg a a e l’acne [80]. In pa icola e, l’acido palmi ico libe o è in g ado di a i a e l’in lammasoma, pe des abilizzazione lisosomiale, che s imole à i ece o i oll-like di ipo 2 con ilascio di in e leuchina-1b [81] [82] ( igu a 7). Ques a ci ochina a i e à quindi i lin oci i -helpe 17 con ilascio di in e leuchina-17 p oin iamma o ia e comedogena. In a i, nelle lesioni acneiche è s a a iscon a a un aumen a a segnalazione T-helpe 17/in e leuchina-17 [83] con aumen o della p oli e azione dei che a inoci i po ando ad una pelle squamosa e che a osi [84]. Anche lo s ea a o, come il palmi a o, può a i a e la sec ezione di in e leuchina-1β median e l’in lammasoma [85]. Inol e, il palmi a o a i a il be saglio meccanicis ico del complesso 1 della apamicina p omuo endo la p oli e azione dei che a inoci i in undibola i ed age olando la comedogenesi [86]. Al mondo d’oggi si ha un no e ole consumo di junk ood, p odo i da o no con eziona i, snack e cibi i i che sono icchi in acidi g assi ans, di cui la maggio pa e somiglian i al palmi a o. Ques i acidi g assi pa zialmen e id ogena i agg a ano l’acne in quan o a i ano il be saglio meccanicis ico del complesso 1 della apamicina e la segnalazione del a o e nuclea e kappa b con p oduzione di ci ochine p oin iamma o ie [73] [80] [87]. 50 Fig.7: In luenza sull’acne della die a occiden ale icca in ca boid a i a ina i, la e e la icini e g assi sa u i Legenda: IGF-1, insulin-like g ow h ac o 1; BCAAs, b anched-chain amino acids; miR21, mic oRNA-21; FoxO1, o khead box class O1; mTORC1, mechanis ic a ge o apamycin complex 1; AR, and ogen ecep o ; PPARγ, pe oxisome p oli e a o -ac i a ed ecep o -γ; LXRα, li e X ecep o -α; SREBP1c, s e ol esponse elemen binding p o ein 1c; Δ6D, Δ6-desa u ase; SCD, s ea oyl-CoA desa u ase; TG, iglyce ide; P. acnes, P opionibac e ium acnes; QS, quo um sensing; C16:0, palmi ic acid; C18:1, oleic acid; TLR2, oll-like ecep o 2; NLRP3, Nod-like ecep o amily, py in domain con aining 3 in lammasome; IL-1β, in e leukin-1β; Th17, Th17 T-cell; IL-17, in e leukin-17, IL-1α, in e leukin-1α [340]. 51 ACIDI GRASSI ESSENZIALI w 3/ w 6 I capos ipi i della ca ego ia sono due acidi g assi polinsa u i, o e o acido linoleico e α-linolenico, che engono so opos i ad un allungamen o della ca ena ino a en idue a omi di ca bonio o enendo u i i componen i della ca ego ia. Gli acidi g assi polinsa u i sono di isi in due amiglie, omega-3 (ω-3) e omega-6 (ω-6). Gli acidi g assi ω-3 hanno in comune un doppio legame ca bonio-ca bonio e minale nella posizione omega e, il e zo legame dall'es emi à me ilica dell'acido, men e gli acidi ω-6 lo hanno nella posizione omega sei, ispe i amen e il ses o legame dall'es emi à me ilica dell'acido g asso e u i i legami sono in con igu azione cis. L’acido linoleico è un memb o della amiglia ω-6, men e l’acido α-linolenico è classi ica o come ω-3. Gli e e i salu a i degli acidi g assi polinsa u i po ebbe o esse e media i a a e so a i meccanismi, comp ese le modi iche nella composizione lipidica della memb ana cellula e, l'esp essione genica, il me abolismo cellula e e la asduzione del segnale. Tu a ia, ω-3 e ω-6 hanno e e i an agonis i sulle unzioni me aboliche nell'o ganismo umano. A li ello nu izionale, le p incipali on i di acidi g assi omega-6 sono app esen a e dalla maggio pa e degli oli di semi e ege ali (es. semi di gi asole, olio di palma) men e quelle degli omega-3 sono gli oli di pesce e a i pesci come il salmone, la o a ed il pesce azzu o. A li ello me abolico, i de i a i dell’acido a- linoleico sono l’acido a achidonico, l’acido g-linolenico e l’acido diomo-g-linolenico; men e come de i a i dell’acido a-linolenico si a anno l’acido docosaesaenoico (DHA) ed acido eicosapen aenoico (EPA). E e o sull’acne Fino a pochi s udi sono s a i condo i sull’uomo pe alu a e l’e e o dell’in eg azione alimen a e con gli acidi g assi w-3 sull’acne. Uno s udio epidemiologico condo o nel 1961 nella Ca olina del No d a più di 1000 adolescen i, ha ile a o che i pa ecipan i che consuma ano g andi quan i à di pesce e u i di ma e, en ambi icchi di ω-3 FA, 52 a e ano una pelle meno g assa e meno lesioni da acne, a cui pun i ne i, papule, e pus ole [88]. Rubin e al. ha condo o un piccolo s udio su cinque pazien i con acne ulga is da lie e a mode a a, che consuma ano supplemen i die e ici con enen i anche acido eicosapen aenoico ed ha no a o che dopo due mesi di a amen o, qua o pazien i su cinque hanno egis a o una diminuzione sia del nume o o ale di lesioni sia del nume o di lesioni in iamma o ie [89]. Inol e, Khaye e al. ha esamina o, pe dodici se imane, edici maschi con acne in iamma o ia che hanno consuma o olio di pesce con enen e acido eicosapen aenoico, acido docosaesaenoico ed acido docosapen aenoico. I isul a i hanno dimos a o un miglio amen o dell’acne negli o o pazien i che p esen a ano acne mode a a o g a e [90]. Jung JY e al. ha esegui o uno s udio p ospe ico andomizza o in doppio cieco che ha incluso qua an acinque pazien i con acne da lie e a mode a a. In ques o s udio i pazien i sono s a i suddi isi in e g uppi o e o uno di con ollo, uno a a o con acido eicosapen aenoico ed acido dodecaesaenoico ed un al o a a o con acido g-linolenico. Dopo dieci se imane di in e en o è s a o ile a o un miglio amen o del nume o medio di lesioni in iamma o ie e non in iamma o ie con una iduzione dell’esp essione di in e leuchina-8 in en ambi i g uppi a a i [91]. Un al o s udio condo o da Pa ka e al. si è ocalizza o sulla capaci à degli acidi g assi polinsa u i di a o i e l'omeos asi cu anea. Sono s a i eclu a i pazien i con acne suddi isi in due g uppi di cui uno a a o con iso e inoina e l’al o con lo s esso a maco ma associa o all’olio di p imula che con iene acido g-linolenico e si è no a a una diminuzione della secchezza cu anea e che a osi in iamma o ia, ipiche del a amen o con iso e inoina [92]. Ques i isul a i engono spiega i dal a o che gli acidi g assi omega-3 diminuiscono i li elli sie ici del a o e di c esci a insulino-simile di ipo 1 andando ad aumen a e i li elli della sua p o eina legan e di ipo 3; inol e iducono l’esp essione di me allo p o einasi della ma ice ed il ilascio di ci ochine p oin iamma o ie quali l’in e leuchina-1b ed in e leuchina-1a, l’in e leuchina-6, l’in e leuchina-8, l’in e leuchina-12 ed il a o e di nec osi umo ale-a[91][93][94] ( igu a 8). In a i, l’acido eicosapen aenoico e l’acido docosaesaenoico inibiscono la segnalazione oll-like impedendo la dime izzazione ece o iale e an agonizzando 53 l’a i azione del a o e nuclea e kappa B bloccando così il ilascio delle ci ochine p oin iamma o ie [81][88][95] ( igu a 8). Inol e, gli omega-3 iducono il g ado d’in iammazione agendo anche come inibi o i compe i i i del me abolismo dell’acido a achidonico specialmen e bloccando la p oduzione di p os aglandina-E2 e di leuco iene-B4 [71][91] ( igu a 8). L’e e o an in iamma o io degli acidi g assi omega-3 iene anche spiega o dall’inibizione, da pa e dell’acido docosaesaenoico, del ilascio di in e leuchina-1b, do u o all’a i azione dell’in lammasoma da pa e di Cu ibac e ium acnes [81] ( igu a 8). Gli acidi g assi omega-3 inibiscono anche la segnalazione del a ge dei mammi e i del complesso della apamicina di ipo 1 ed ina i ano il a o e di asc izione dell’elemen o egola o e dello s e olo di ipo 1 che in luenza la pa ogenesi dell'acne a di e si li elli ( igu a 8). In a i, ques o a o e asc izionale s imola la sin esi dei iglice idi del sebo che p omuo ono la c esci a di C. acnes; s imola la sin esi dell'acido palmi ico che a i a i ece o i oll-like di ipo 2; aumen a l'a i i à desa u asi degli acidi g assi di ipo ∆6 e ∆5 con conseguen e sin esi di acidi g assi insa u i, acido a achidonico ed acido sapienico; s imola la s ea oil-CoA desa u asi che ca alizza la con e sione dell'acido s ea ico in acido oleico, il quale induce un g adien e dis u ba o di Ca2+ a li ello dei che a inoci i che po a al ilascio di in e leuchina-1α, p omuo endo la comedogenesi [81]. In conclusione, si può di e che la supplemen azione die e ica con acidi g assi polinsa u i della se ie omega-3 può miglio a e la g a i à dell’acne; u a ia, è s a o segnala o che anche un componen e della se ie omega-6, soli amen e p oin iamma o ia, può miglio a e l’acne. In a i, l’acido g-linolenico p esen a p op ie à che a oli iche ed an in iamma o ie in quan o iene con e i o in acido diomo-g-linolenico che iduce l’ipe che a inizzazione ollicola e, a i ando le ie p oapop iche, ma anche la sin esi degli eicosanoidi p oin iamma o i de i an i dall’acido a achidonico pe inibizione della lipossigenasi di ipo 5 [96]. 54 Fig.8: P esen azione schema ica dei meccanismi a a e so i quali gli acidi g assi essenziali in luenzano i qua o p incipali a o i pa ogene ici dell'acne, o e o aumen o della p oduzione di sebo, al e a a che a inizzazione ollicola e, colonizzazione di Cu ibac e ium acnes ed in iammazione. ARA, acido a achidonico; C. acnes, Cu ibac e ium acnes; GLA, acido gamma-linoleico; IGF-1, a o e di c esci a simile all'insulina 1; IGF-1R, ece o e del a o e di c esci a insulino- simile 1; IL, in e leuchina; LTR4, leuco iene B4; mTORC1, be saglio meccanicis ico del complesso apamicina 1; NF-κB, a o e nuclea e kappa B; PGE2, p os aglandina E2, SREBP-1c, p o eina legan e l'elemen o di ispos a agli s e oli-1c; TLR, ece o e Toll-like; TNF-α, a o e di nec osi umo ale-al a; ω-3, acidi g assi omega-3 [341]. 55 VITAMINA A È s a a ile a a una signi ica i a co elazione a le concen azioni plasma iche di i amina A e la g a i à dell'acne: in pa icola e l’ipo i aminosi conduce ad un aumen o della g a i à dell'acne [97]. A con e ma di ques o, mol i ice ca o i hanno i e i o che la somminis azione o ale e opica di i amina A in pazien i con acne g a e ha miglio a o signi ica i amen e la lo o condizione agendo a li ello dell’in iammazione e della che a inizzazione [98][99]. Tu a ia, la i amina A isul a e icace sol an o ad al o dosaggio (300.000 U al gio no pe le donne, 400.000-500.000 U al gio no pe gli uomini) e pe b e i pe iodi al imen i po ebbe o e i ica si e e i a e si come xe osi, che a osi ed epa o ossici à [98]. Pe o ia e al p oblema, si è ce ca o di o a e un’al e na i a e si è scope o che la i amina A so o o ma di palmi a o ichiede un dosaggio dimezza o ed è p i o di epa o ossici à anche pe lunghi pe iodi [100]. A li ello meccanicis ico, l'acido 13-cis- e inoico, una o ma di i amina A, ha un e e o inibi o io mol o e icace sull'a i i à e l’acc escimen o delle ghiandole sebacee e sulla p oduzione di sebo, che po a ad una signi ica i a diminuzione della popolazione di P. acnes. Inol e, diminuisce la dispe sione cellula e, la p oduzione di che a ina e la iscosi à delle cellule all’in e no dei ollicoli bloccando la p og essione dei comedoni in lesioni in iamma o ie più g a i [99][97]. La i amina A p esen a anche a i i à an in iamma o ia pe ché iduce i li elli di me aboli i ossici dell'ossigeno (es. ROS) e l'accumulo di neu o ili nel essu o in e essa o [97] [101]. L'assunzione limi a a di alimen i icchi di i amina A ( e inolo) o della sua p o i amina, il b-ca o ene, può causa e concen azioni plasma iche insu icien i di ques a i amina. In a i, spesso i pazien i con acne seguono una die a po e a di e du e, u a e ca ne a a o e di ca boid a i e junk ood/cibi p on i [97]. La i amina A die e ica si o iene dalla i amina A p e o ma a o dai ca o enoidi: la p ima si i o a nei mul i i aminici, nell’olio di ega o di pesce e nei cibi o i ica i come la e, bu o, ma ga ina e ce eali pe la colazione men e i secondi de i ano da on i ege ali e non engono ben asso bi i. 56 VITAMINE B Vi amina B2 La ibo la ina o i amina B2 è un nu ien e essenziale id osolubile e si o a sia negli alimen i ege ali (ce eali in eg ali, e du e a oglia e de, noci, legumi) che animali (abbondan e solo nel la e e nei suoi de i a i, nelle uo a e nelle a aglie come ega o/cuo e/in es ino). Ha unzione p e alen emen e coenzima ica e, nelle sue o me me abolicamen e a i e (FMN e FAD), cos i uisce il g uppo p os e ico di enzimi ossido idu i i de ini i la oenzimi o la op o eine che sono necessa i pe la espi azione cellula e e le ie me aboliche glucidiche/lipidiche/amminoacidiche. L'assunzione accomanda a è di ci ca 0,6 mg/1000 kcal al gio no, ma si consiglia di non scende e so o 1,2 mg/die. P esen a e e i an iand ogeni compe endo con il diid o es os e one pe il ece o e di cui acili a anche la deg adazione; pe me e la con e sione del ip o ano in niacina che aiu a nel a amen o dell’acne [102]. Vi amina B3 Esis e in due o me p incipali che sono la niacinamide e l’acido nico inico. La niacinamide si i o a nei p odo i di o igine animale come ca ne e pollame e si u ilizza pe i dis u bi cu anei is a la sua capaci à pene an e senza da e e e i a e si ad al e dosi. È il p ecu so e di impo an i co a o i quali NAD e NADP che pa ecipano a mol e eazioni me aboliche; p esen a e e i an iossidan i in quan o componen e di coenzimi che aspo ano l’ossigeno; iduce la sec ezione sebacea; p esen a e e o ba e ios a ico con o Cu ibac e ium acnes ed e e i an in iamma o i [103][104][105][106]. Pe quan o igua da l’in iammazione agisce a più li elli: inibisce la chemio assi leucoci a ia, il ilascio di enzimi lisosomiali, la as o mazione lin oci ica, la deg anulazione dei mas oci i ed il ilascio delle ammine asoa i e; sopp ime la pe meabili à ascola e. Due s udi si sono ocalizza i sul con on o a il a amen o dell’acne con un gel 57 con enen e niacinamide al 4% ed un gel di clindamicina al 1% e si sono ile a i isul a i simili pe quan o igua da la diminuzione delle lesioni in iamma o ie e della g a i à dell’acne [107][108]. Un al o s udio ha con on a o un gel al 4% di niacinamide con un gel al 4% di e i omicina e si sono o enu i isul a i simili ine en i alla iduzione della sec ezione sebacea e delle lesioni in iamma o ie [109]. VITAMINA E Ol e ad una ca enza di i amina, i pazien i con acne p esen ano anche una ca enza di i amina E dipenden e anche dalla g a i à della pa ologia [97][110]. È s a o anche ipo a o che il sine gismo o ale delle i amine A ed E, nel a amen o dell'acne, miglio a signi ica i amen e la condizione clinica [97]. La i amina E è ampiamen e dis ibui a negli alimen i e le on i più icche sono gli oli ege ali e i lo o p odo i. Come de o p eceden emen e, la i amina E p e iene l’ossidazione dei lipidi insa u i cu anei e eagisce apidamen e con l'ossigeno molecola e e i adicali libe i, p esen i in ci colo, ungendo da sca enge di ques i compos i. Inol e, p o egge le memb ane, le lipop o eine e gli acidi g assi dalle eazioni di pe ossidazione, o nendo un ele a o li ello di p o ezione della pelle, con o l'i adiazione ul a iole a, e miglio ando la ispos a immuni a ia [97]. VITAMINA D Pe i amina D si in ende un g uppo di p o-o moni liposolubili cos i ui o da cinque di e se i amine, ma le due ipologie più equen i sono la D2 (e gocalci e olo) e la D3 (colecalci e olo), en ambe dall'a i i à biologica mol o simile. L'e gocalci e olo è di p o enienza ege ale, men e il colecalci e olo è sin e izza o negli o ganismi animali. La on e p incipale di i amina D pe l'o ganismo umano è l'esposizione alla adiazione sola e: se in e essa l'e gos e olo (p esen e nei ege ali) si o iene l’e gocalci e olo men e se in e essa il 7-diid ocoles e olo si o iene il colecalci e olo. A li ello di 64 [165][166][167][168]. Viene spesso associa o ad al i compos i come il benzoil-pe ossido, clindamicina, e i omicina e e inoina aumen ando così la lo o e icacia [169]. ACIDO SALICILICO Si a a di un acido ca bossilico a oma ico p esen e in na u a so o o ma di salicina, un glucoside es a o dal salice, ma anche come es e e nelle oglie della Gaul e ia p ocumbens o nella u a come albicocche, ibes, a ance, ananas, lamponi [170]. P esen a il g uppo ca bossilico e quello id ossilico di e amen e collega i ad un anello benzenico ed è liposolubile, p op ie à che lo ende u ile pe i sogge i con cu e g assa [133]. L’acido salicilico è ampiamen e u ilizza o nelle o mulazioni cosme iche (in concen azione 2–4%) e e apeu iche an iacne pe ché p esen a azione che a oli ica, an in iamma o ia, ba e ios a ica ol e a idu e la lipogenesi sebacea [133]. In pa icola e, l’acido salicilico down- egola la segnalazione del a o e di asc izione pe l’elemen o egola o e dello s e olo inibendo così la lipogenesi nelle ghiandole sebacee; inibisce la segnalazione del a o e nuclea e kappa B impedendo il ilascio di ci ochine p oin iamma o ie (in e leuchina-1b, in e leuchina-6, a o e di nec osi umo ale di ipo a); deg ada la che a ina dello s a o co neo a o endo la desquamazione degli s a i supe iciali a o endo così il inno amen o cellula e [171]. Inol e, p esen a un’azione ba e ios a ica pe ché diminuisce la p oduzione di a o i di i ulenza che sono necessa i ai ba e i pe eplica si nei essu i ospi i [171]. L’acido salicilico può anche esse e associa o al benzoil-pe ossido e ad al e concen azioni iene u ilizza o nei peeling supe iciali es e ici. b -LIPOIDROSSIACIDO È un de i a o C-8 dell’acido salicilico che enne s iluppa o alla ine degli anni ’80 ed è s a o p opos o come es olian e pe la pelle acneica. Ques o compos o p esen a l’anello benzenico lega o ad una ca ena g assa di o o a omi di ca bonio, che lo ende 65 più lipo ilo ispe o all’acido salicilico pe me endo una pene azione cu anea più len a [172][173][174]. Ques o de i a o possiede p op ie à comedoli ica ed os acola l’adesione ba e ica all’in e no dei ollicoli, u i e e i che lo endono u ile nel a amen o dell’acne [172][173][174]. Inol e, p esen a anche un’azione an in iamma o ia ed an i ungina. Rispe o all’acido glicolico, causa mino i i azione p esen ando comunque un buon p o ilo di sicu ezza [172][173][174]. CLASCOTERONE Recen emen e la Food and D ug Adminis a ion ha app o a o una c ema al 1% di clasco e one pe il a amen o dell’acne ulga is sulla base dei a i s udi esis en i [175][176][177]. Ques o a maco iduce la sec ezione sebacea in quan o compe e con il diid o es os e one pe il legame ece o iale iducendo la segnalazione and ogenica [178]. Inol e, p esen a azione an in iamma o ia bloccando il ilascio di ci ochine [178]. a -IDROSSIACIDI I app esen an i più impo an i sono l'acido glicolico, l’acido mandelico e l'acido la ico. Solo i p imi due engono u ilizza i pe il a amen o dell’acne a concen azioni comp ese a il 2% e il 70%. In pa icola e, a basse concen azioni (4%-10%) sono componen i onnip esen i di c eme e lozioni, non sogge e a p esc izione medica, pe miglio a e l'in ecchiamen o della pelle; men e, ad al e concen azioni (>20%), sono usa i come "peeling" chimici pe a a e a ie pa ologie, a cui l’acne [172]. Dal pun o di is a chimico sono id ossiacidi che p esen ano un g uppo ossid ile in posizione α ispe o al g uppo ca bossilico. Il app esen an e più semplice è l'acido glicolico (acido id ossiace ico) segui o poi dall’acido la ico, mandelico e a a ico, che engono u ilizza i come es olian i. Il meccanismo alla base di ques o e e o è s a o ipo izza o da Wang analizzando i isul a i spe imen ali e clinici disponibili. In pa icola e, ques i acidi, g azie alla lo o azione chelan e, possono idu e la concen azione epide mica di 66 ioni Ca2+ nei co neoci i compo ando l’in e uzione delle ade enze cellula i con conseguen e es oliazione [179]. Wang ha inol e p opos o che la diminuzione degli ioni Ca2+ nell'epide mide po ebbe p omuo e e la c esci a cellula e e i a da e la di e enziazione; pe ciò, bisogne à p es a e a enzione ai a amen i in c onico o ad al o dosaggio [179]. Acido glicolico L’acido glicolico è il capos ipi e della ca ego ia ed è s a o il p imo ad esse e u ilizza o nella cu a della pelle. Viene ica a o pe es azione dalla canna da zucche o, dalla ba babie ola e dall’u a ace ba. Essendo neu o e di piccole dimensioni iesce ad in il a si nello s a o co neo; in a i, ques ’ul imo è mol o esis en e alla pene azione da pa e di g andi molecole e ioni ed è cos i ui o da co neoci i a icchi i in che a ina imme si in una ma ice lipidica. Inol e, Okano e colleghi hanno dimos a o che l'acido glicolico accele a di e amen e la sin esi del collagene e modula la deg adazione della ma ice a a e so il ilascio di ci ochine dai che a inoci i. In a i, hanno ile a o che i che a inoci i s imola i con acido glicolico ilasciano l’in e leuchina-1a [181]. Hanno anche scope o che l’acido glicolico aumen a a lo spesso e epide mico ed i li elli di acido ialu onico sia nell’epide mide che nel de ma miglio ando l’aspe o della pelle [180]. L’acido glicolico age ola l’es oliazione in quan o aumen a l’a i i à della s e oide- sol a asi con conseguen e id olisi del coles e olo-3-sol a o, il compos o esponsabile dell’ipe che a osi in quan o a o za i legami a i co neoci i age olando la coesione e l’agg egazione [181]. In conclusione, l’acido glicolico si u ilizza nei cosme ici come es olian e/le igan e/schia en e, in quan o modula la che a inizzazione e s imola la sin esi del collagene e dell’acido ialu onico miglio ando l’aspe o cu aneo [181][182]; men e si u ilizza so o o ma di peeling nella e apia an iacne [183]. 67 Acido mandelico Viene es a o dalle mando le ama e e p esen a azione an in iamma o ia ed an iba e ica: essendo un acido debole, nella o ma non dissocia a ol epassa la memb ana cellula e e poi si dissocia, ilasciando così un p o one che po a all'acidi icazione del ci oplasma p e enendo la c esci a ba e ica [184]. Si è dimos a o sicu o anche nei ipi di pelle più scu i ed è più olle a o, in e mini di e e i colla e ali (es. e i ema e b ucio e), p obabilmen e pe la sua g ande s u u a che pe me e una pene azione len a ed uni o me dell’epide mide [185]. Ques o lo ende un es olian e ideale pe la pelle sensibile di pazien i con acne g a e. Come l’acido glicolico age ola la deg adazione della ma ice ex acellula e, la sin esi del collagene ed il inno amen o cellula e [184], ma a di e enza di ques ’ul imo non è o osensibilizzan e. Acido la ico L’acido la ico è un al o α-id ossiacido (de i a o dal la e acido o dai mi illi) usa o come e apia adiu an e pe l'acne nei cosme ici oppu e come peeling associa o ad al i agen i es olian i. In pa icola e, iduce lo spesso e dello s a o co neo diminuendo l'adesione dei co neoci i e la imozione delle cellule mo e della pelle. Ciò po a alla o mazione di un nuo o s a o co neo [185]. b -IDROSSIACIDI P esen ano il g uppo ossid ile in posizione β ispe o al g uppo ca bossilico. Il più comune è l'acido β-id ossibu anoico. Alcuni β-id ossiacidi, come acido ci ico e malico, sono anche conside a i α-id ossiacidi in quan o il g uppo ossid ile può esse e is o in posizione α, a causa della p esenza di due o più unzionali à acide. L’acido ci ico si o a nella u a del gene e Ci us, come limone e lime oppu e a ance e pompelmi [172]. P esen a un’azione che a oli ica, es olian e (in concen azione 68 supe io e al 10%), chelan e (g azie alle e unzionali à acide), an iossidan e ed acidi ican e (pH=2,2) [186][187][188]. In cosme ologia, l’acido ci ico iene u ilizza o a concen azioni di no ma in e io i all’1% e iene aggiun o nella ase acquosa di p epa azioni cosme iche come egola o e di pH. A concen azioni maggio i, l’acido ci ico è anche un as ingen e na u ale. aiu ando ad asciuga e il sebo in eccesso [185]. Viene u ilizza o come an ie à, ma anche pe a a e macchie e cica ici acneiche, pe ò può sensibilizza e la pelle [186]. L’acido malico si o a nelle mele, nel aba ba o, nell’u a (specialmen e imma u a) e nel ino pe ò può esse e anche p odo o nel ciclo di K ebs come l’acido ci ico. È u ile nel a amen o dell’acne lie e e mode a a in quan o p esen a azione comedoli ica e che a oli ica (se in associazione con un a- id ossiacido). In pa icola e, a o isce lo s uo amen o di cis i e mic ocis i iducendo i comedoni e diminuisce l’associazione a i co neoci i epide mici asso igliando lo s a o co neo ed age olando l’eliminazione apida delle cellule pigmen a e con e e o schia en e [172][181][185]. Ques o lo ende u ile pe a a e le macchie pos -acneiche. POLIIDROSSIACIDI E POLIIDROSSIACIDI BIONICI P esen ano e e i simili agli α-id ossiacidi causando mino i i azione. La molecola con iene due o più g uppi id ossilici a acca i ad un ca bonio o ad una ca ena aliciclica (anello non a oma ico) [172]. È essenziale che almeno un g uppo ossid ile sia a acca o alla posizione α. T a i poliid ossiacidi i sono l’acido la onico ed il gluconola one che se addiziona i ad una molecola di zucche o da anno i poliid ossiacidi bionici: ad esempio aggiungendo all’acido gluconico il gala osio si o iene l’acido la obionico, un debole es olian e indica o pe pelli sensibili [181]. Inol e, p esen a una po en e azione an iossidan e, g azie alle o i p op ie à chelan i, ed un’a i i à ipa a i a-cica izzan e, g azie all’inibizione delle me allop o einasi della ma ice [189][190]. Il gluconola one è un es olian e u ile nel a amen o dell’acne anche in associazione con a maci opici. Uno s udio clinico con olla o in doppio cieco ha dimos a o che una soluzione di 69 gluconola one al 14% p esen a a e icacia compa abile ad una lozione di pe ossido di benzoile al 5%, in caso di acne lie e e mode a a, a l’al o con mino i i azione [189]. ACIDO TARTARICO È il p incipale componen e dell’u a e del ama indo [191]. A di e enza dei p eceden i p esen a un ul e io e g uppo ca bossilico ed ossid ilico aggiun i o. Si u ilizza come es olian e; p esen a un’o ima azione comedoli ica, a o endo lo s uo amen o delle cis i [191]; è un po en e an iossidan e e p esen a p op ie à schia en i. In a i, cos i uisce spesso l'ing edien e dominan e di c eme id a an i, es olian i, an imacchia ed an ie à. ACIDO PIRUVICO È un a-che oacido p esen e nella u a (es. mele osse), nei ege ali (es. aspa agi), cibi a i e be ande (es. o maggio, ino osso, ca na di manzo, pane di g ano); ma è anche un me aboli a endogeno sia di cicli anabolici che ca abolici [192]. P esen a azione che a oli ica age ola a dalle sue piccole dimensioni che gli pe me ono di passa e age olmen e a i che a inoci i epide mici [193]. Inol e, possiede una unzione sebo egola ice, an iba e ica e ipa a i a in quan o s imola la sin esi di ib e collagene ed elas ina [188][193][194]. Si u ilizza nei cosme ici a basse concen azioni men e nei peeling si u ilizza la 40% anche associa o ad al i es olian i in quan o age ola la pene azione delle sos anze a i e a a e so la pelle [188][193]. PEELING CHIMICI Il peeling chimico è a le p ocedu e cosme iche più comuni nella p a ica medica ed è s a o u ilizza o pe decenni. Consis e nell'applicazione cu anea di agen i chimici, più o meno agg essi i, p o ocando la dis uzione con olla a dell'epide mide e del de ma [185]. L'es oliazione indo a è segui a dalla igene azione cellula e, a ua a dall'epi elio 70 adiacen e e dagli annessi cu anei, che si aduce in un miglio aspe o e s u u a supe iciale della pelle [185]. Inol e, i peeling chimici iducono la p oduzione di sebo e la dimensioni dei po i, a o iscono la pene azione e l'asso bimen o di al e e apie opiche pe ché iducono l'e e o ba ie a dello s a o co neo [185]. Vengono classi ica i in e ca ego ie a seconda della p o ondi à di pene azione: supe iciali (epide mide- de ma papilla e), medi (da papilla e a de ma e icola e supe io e) e p o ondi (de ma e icola e medio). In pa icola e, pe il a amen o dell’acne si ico e a quelli supe iciali e di media p o ondi à [185]. Pe quan o igua da gli e e i colla e ali, a iano da e nia ad e nia, ma gene almen e bisogna p es a maggio a enzione alla ca nagione scu a. Nella e apia dell’acne si ico e ai peeling con gli acidi glicolico, mandelico, salicilico, azelaico, iclo oace ico e pi u ico ol e alla soluzione di Jessne a seconda della g a i à della pa ologia [185]. In pa icola e, in caso di acne comedonale e nodulo- cis ica si può ico e e in p imis ai peeling con acido salicilico, mandelico, glicolico e successi amen e a quelli con acido pi u ico ed azelaico se l’acne isul a ecalci an e pe ché in aggiun a iducono l’ipe sebo ea e l’in iammazione [195][196][197]. In p esenza di acne in iamma o ia con noduli, papule e pus ole si può ico e e al peeling con acido glicolico (non e icace pe ò sui noduli) o iclo oace ico oppu e a quello con la soluzione di Jessne . Alcuni agen i engono u ilizza i sol an o come peeling in quan o de ono esse e applica i con mol a a enzione, come l’acido iclo oace ico e la soluzione di Jessne . Acido iclo oace ico È un de i a o di sin esi dell’acido ace ico con azione che a oli ica sia sulla supe icie cu anea che a media p o ondi à. Si u ilizza in concen azioni dal 10% al 50% pe ché ol e ques a soglia causa danni ai essu i come lesioni, cica ici ed ipe pigmen azioni [185][188]. In pa icola e, a basse concen azioni agisce a li ello supe iciale men e pe concen azioni uguali o supe io i al 25% coin olge l’in e a epide mide. A li ello meccanicis ico, l’acido iclo oace ico p o oca la dena u azione delle p o eine cu anee, 71 la dis uzione del collagene de mico e la nec osi coagula i a delle cellule epide miche. Come ispos a a ques i e e i si a à io ganizzazione della s u u a de mica ed aumen o di collagene, glicosaminoglicani ed elas ina nel de ma [185][188]. Soluzione di Jessne È u ilizza a come e apia adiu an e pe l'acne, con al a e icacia, ed è una combinazione di acido salicilico (14%), eso cina (14%) e acido la ico (14%) in e anolo al 95% [198]. L’acido salicilico essendo lipo ilo imuo e i lipidi in e cellula i che man engono adesi i co neoci i a o endo la pene azione di al i agen i; il eso cinolo, s u u almen e e chimicamen e simile al enolo, ompe i legami ad id ogeno a le che a ine; l’acido la ico p omuo e il dis acco dei co neoci i con successi a desquamazione [198][199][200]. RETINOIDI I e inoidi sono de i a i lipo ili della i amina A (o e inolo) che sono s a i s iluppa i in qua o gene azioni, ciascuna con di e se p op ie à molecola i e speci ici à pe i ece o i dell’acido e inoico, p esen i in e iso o me a, b, g. Quelli u ilizza i nel a amen o opico dell'acne p esen ano e e o an in iamma o io e comedoli ico ed includono e inoina (I gene azione), adapalene e aza o ene (III gene azione) e i a o ene (IV gene azione) che isul a l’unico speci ico pe l’iso o ma g [201][202]. L’e e o an in iamma o io si esplica a a e so l’inibizione del ilascio di ci ochine sia dai che a inoci i che dai monoci i; men e l’e e o comedoli ico si spiega a a e so la egolazione della p oli e azione e di e enziazione cellula e [203]. Tu a ia, compo ano i i azione cu anea, il p incipale e e o colla e ale che os acola l'uso con inua i o di ques a classe di a maci. Pe ques o mo i o sono p esen i di e se o mulazioni come “Re in-A Mic o®”, un sis ema con enen e mic ospugne con e inoina pe ga an i e un 72 ilascio più es eso, spesso combina o con an ibio ici opici; “Ziana®”, una o mulazione s abile di e inoina solubilizza a e c is allina; “Di e in®”, una o mulazione in c ema con enen e adapalene; “Fabio ®”, una schiuma id a an e al aza o ene; nuo i d ug-deli e y sys em come nanopa icelle solide lipidiche [202]. T a i e inoidi u ilizza i nell’acne, l’adapalene p esen a maggio s abili à ispe o alla e inoina (u ilizzo diu no e con benzoil-pe ossido) e mino endenza a da e i i azione; il aza o ene è mol o i i an e ma il p oblema iene isol o con un’applicazione mol o b e e (30s); il i a o ene, può causa e e i ema, desquamazione, secchezza e dolo e pun o io/b ucio e [202]. Possono esse e u ilizza i in p esenza di acne comedonale lie e oppu e papulo-pus olosa da lie e a mode a a; u a ia, sono e a ogeni, pe ciò, sono da e i a e in donne g a ide o che abbiano in enzione d’in ap ende e una g a idanza [204][205]. Spesso i e inoidi engono associa i ad an ibio ici o benzoil-pe ossido, pe e i a e lo s iluppo di esis enza ba e ica e pe aumen a e l’ade enza e l’e icacia del a amen o colpendo più a o i pa ogene ici [206][207]. T e inoina È il nome gene ico dell’acido e inoico, la o ma a i a della i amina A, ed è classi ica a come e inoide di p ima gene azione. Si lega ai ece o i dell’acido e inoico e egola la che a inizzazione con conseguen e imozione dei comedoni già p esen i ed inibizione della lo o neo-gene azione p esen ando così un e e o comedoli ico [208][209]. In a i, in uno s udio su olon a i, si è dimos a o che l’applicazione pe 12 se imane di una c ema al 0,1% di e inoina ha ido o i comedoni ed i mic ocomedoni già dopo 6 se imane ed ha compo a o cambiamen i nella di e enziazione cellula e delle cellule epi eliali ollicola i [210]. In pa icola e, i mic ocomedoni sono passa i da appi che a inosi ben s iluppa i e con enen i mol i ba e i a pochi so ili s a i di che a ina con enen i pochi ba e i [210]. Inol e, la e inoina accele a il u no e delle cellule epi eliali ollicola i [209]. Le di e se o mulazioni con enzionali sono disponibili in gel (0,025% e 0,1%), soluzione 73 (0,05%), c ema (0,025%, 0,05% e 0,1%), c ema polime ica e gel a mic os e e [208]. A li ello clinico, isul a e icace in mono e apia nel a amen o dell’acne lie e-mode a a di ipo comedonale o in iamma o io, u a ia da un ecen e s udio è isul a a e icace pe l’acne mode a a-g a e di ipo in iamma o io so o o ma di due speciali à a maceu iche comme ciali denomina e Re in-A e T e in-X [211]. Al i s udi poi hanno con e ma o che la e inoina opica isul a e icace anche pe l’acne mode a a e se e a [212][213][214][215][216]. Viene anche associa a alla clindamicina ed al benzoil-pe ossido pe aumen a e l’e icacia del a amen o specie in caso di in iammazione se e a [217][218][219][220][221]. In I alia è comme cializza a come T e inoina Same® con enen e il p incipio a i o allo 0,05%. Adapalene È un de i a o sin e ico dell’acido na oico con azione an in iamma o ia, comedoli ica, an icomedogena ed an isebo oica [209][222][223]. In a i, è in g ado di in e i e il p ocesso di che a inizzazione ano male; di inibi e l’esp essione dei ece o i oll-like di ipo 2 sia sui monoci i che sui che a inoci i impedendo così il ilascio di ci ochine in iamma o ie; diminuisce l’a i i à delle lipossigenasi e quindi il me abolismo ossida i o dell’acido a achidonico iducendo così il ilascio di eicosanoidi in iamma o i; iduce la sec ezione sebacea e l’accumulo lipidico nei seboci i legandosi sele i amen e ai ece o i dell’acido e inoico di ipo b e g oppu e sopp imendo la asc izione della pe ilipina di ipo 1 e della diaciglice olo acil ans e asi di ipo 1, un enzima limi an e nella sin esi dei iglice idi e nella o mazione delle goccioline lipidiche [222][223][224][225]. Tu i ques i e e i lo endono u ile pe a a e l’acne lie e- mode a a ed in iamma o ia [133][206][209][226][227][228][229]. È disponibile in gel allo 0,1% come a maco da banco [227]. Viene associa o anche alla clindamicina ed al benzoilpe ossido [206][226][230][231]. 80 men e il lase ad in a osso pe quan o igua da le lesioni non in iamma o ie e l’eccessi a sec ezione sebacea ol e a con as a e la p oli e azione di Cu ibac e ium acnes gene ando specie ea i e dell’ossigeno [256] [257][258]. Non p esen a e e i a e si e pe me e anche un apido miglio amen o in caso d’acne lie e e mode a a [256][259]. Anche al e e apie lase sono s a e s udia e pe a a e l’acne come il lase al po assio- i ani-sol a o, il lase pulsa o colo a o, il lase in a osso ed il lase con mic opa icelle d’o o [257]. Il lase al po assio i anil os a o o oa i a le po i ine ba e iche pe p odu e adicali libe i che colpiscono Cu ibac e ium acnes [259]. Il lase pulsa o colo a o aumen a l’esp essione del a o e as o man e di ipo b inibendo la p oli e azione dei che a inoci i e p esen a e e o an in iamma o io ol e a p omuo e e la sin esi del collagene a o endo la cica izzazione [260][261]. Il lase ad in a osso iene u ilizza o a a ie lunghezze d’onda. Quello al neodimio: i io alluminio g ana o (1064 nm) p esen a e e o an in iamma o io iducendo il ilascio di in e leuchina-8 e a o e di nec osi umo ale di ipo a e me allo p o einasi ol e a idu e la segnalazione del a o e nuclea e kappa B e dei ece o i oll-like di ipo 2 [257][262]. Inol e, iduce la sec ezione sebacea dis uggendo le ghiandole sec e o ie e iduce anche la p oli e azione dei che a inoci i con e e o es olian e [257][262]. Il lase in a osso a diodi (1450 nm) è piu os o e icace nel idu e l’acne in iamma o ia agendo sulle ghiandole sebacee e sull’in undibolo [257][263]. Il lase all’e bio ed al e o (1540 nm o 1550 nm) dis ugge le ghiandole sebacee iducendo la sec ezione del sebo [257][264]. COSMECEUTICI I cosmeceu ici ( e mine da o dalla usione di "cosmesi" e " a maceu ica") sono cosme ici con enen i sos anze bioa i e che sono s a i c ea i con l'obie i o di a e e sia bene ici es e ici sia medici. I a maci subiscono una igo osa app o azione p ima della comme cializzazione nel en a i o di dimos a ne la sicu ezza e l'e icacia. I cosme ici, d'al a pa e, de ono esse e con o mi alla legge sull'imballaggio e l'e iche a u a p esupponendone la sicu ezza. Quelli indica i pe l’acne, possono con ene e, ol e ai 81 classici acidi della u a, anche di e si oli essenziali ( ea- ee oil, la anda, eucalip o, mi o, o igano, limone, ba dana, imo, osma ino, sandalo, basilico) ed es a i (Mahonia, uli o, amamelide, mangos ano, mela e de). Inol e, possono con ene e al i p incipi a i i na u ali come il cannabidiolo, l’epigalloca echina-3-galla o, il es e a olo, la silima ina e la silic is ina. TEA TREE OIL Ques o compos o na u ale è il secondo a amen o più u ilizza o pe a amen i home- made an iacne dopo il pe ossido di benzoile [265]. L'olio dell'albe o del è, no o anche come olio di melaleuca (Melaleuca al e ni olia), è un olio essenziale lipo ilo, icco di mono e peni, de i a o dalla dis illazione in co en e di apo e della pian a au oc ona aus aliana Melaleuca al e ni olia [265]. L'olio con iene ci ca 100 componen i, con il componen e più abbondan e, il e pinen-4-olo, che cos i uisce ci ca il 40% dell'olio [265]. L'olio dell'albe o del è p esen a a i i à an iba e ica e so Cu ibac e ium acnes, ma anche a i i à an in iamma o ia inibendo il ilascio di ci ochine dai mac o agi e dai monoci i e di in e leuchina-8 dai che a inoci i [265][266][267]. Di e si s udi clinici hanno dimos a a l’e icacia di ques o compos o na u ale, sia in mono e apia che in associazione, nell’acne lie e e mode a a men e pe l’acne g a e i è sca si à di da i in le e a u a [268][269][270][271][272][273]. OLIO ESSENZIALE DI LAVANDA L’olio essenziale di la anda (La andula angus i olia) è mol o u ilizza o nel a amen o dell’acne e iene applica o so o o ma di concen a o ga an endo un apido ed o imo asso bimen o. Con iene di e si p incipi a i i, a cui i più abbondan i isul ano esse e il linalolo ed il linalil-ace a o esponsabili dell’a i i à an iba e ica [274]. In pa icola e, il linalolo agisce modi icando il me abolismo delle p o eine, dei ca boid a i e dei lipidi po ando così ad un’al e a a s u u a della cellula ba e ica che ne causa la mo e [275]. 82 OLIO ESSENZIALE DI EUCALIPTO L’olio essenziale di eucalip o (Eucalyp us globulus) è uno dei medicinali e bo is ici più u ilizza i e con iene di e si p incipi a i i come 1,8-cineolo (o eucalip olo), - cimene, g- e pinene [274]. L’olio essenziale di eucalip o è e icace nel a amen o dell’acne in quan o agisce su più a o i pa ogene ici [274]. In a i, iduce la dimensione delle ghiandole sebacee e la lo o sec ezione [276]; p esen a e e o an in iamma o io inibendo la 5-lipossigenasi e quindi il me abolismo dell’acido a achidonico [277] g azie al -cimene; ha un’azione an iba e ica e ba e icida, g azie all’eucalip olo, causando la lisi della pa e e cellula e ed al e ando la pe meabili à della memb ana cellula e con uo iusci a del ma e iale in acellula e [277][278][279]. OLIO ESSENZIALE DI MIRTO L’olio essenziale di mi o (My us communis) è un medicinale e bo is ico mol o conosciu o e si ica a da u e le pa i della pian a. L’olio essenziale ica a o dalle oglie può appa ene e a due ipologie o e o quella cineoli e um, icco in e peni e lo o ossidi (a-pinene, limonene, 1,8-cineolo) quella my enilace a i e um icco in es e i e penici o lo o ossidi ( e penil-ace a o, linalil-ace a o, bo nil-ace a o, eucalip olo) [274]. L’olio essenziale di mi o p esen a e e o an in iamma o io, g azie all’eucalip olo, ed an iba e ico con o Cu ibac e ium acnes, g azie alla p esenza dell’a-pinene [274]. Ques o compos o na u ale app esen a quindi una buona on e pe a a e l’acne, ma mancano s udi in le e a u a: e ne è uno solo che ha s udia o l’associazione dell’olio essenziale di mi o con quello di o igano e con la e inoina, dimos a la sua e icacia nel a amen o dell’acne olga e [280]. Esis ono due di e si ipi di es a o oglia e di mi o: uno e anolico (Mi acina ®) che con iene anche mi ucommuloni, p odo i da un ungo endo i a del mi o, ed un es a o lipo ilo (Mi acina ® New Gene a ion) più concen a o. In pa icola e, il p imo p esen a a i i à an in iamma o ia ed an iba e ica e iesce a disg ega e i bio ilm di Cu ibac e ium acnes 83 impedendo anche la neo o mazione; il secondo si può u ilizza e pe con as a e la esis enza ba e ica, se aggiun o a clindamicina o e i omicina. OLIO ESSENZIALE D’ORIGANO L’olio essenziale d’o igano (O iganum olga e) è usa o da empo pe a a e a ie mala ie, a cui l’acne ed il pho oaging [274]. Ques o es a o na u ale con iene di e si mono e peni (ca ac olo, imolo, γ- e pinene, linalolo), sesqui e peni (β-ca yophyllene e ge mac ene-D) e -cimene [274][281]. Ques o componen e na u ale p esen a a i i à an iba e ica [274][282], an in iamma o ia [274][282] ( igu a 10) e a o isce la cica izzazione [274][283]. In pa icola e, l’e e o an iba e ico si esplica a a e so il seques o di lipidi dalla memb ana cellula e c eando dei po i che pe me ono la uo iusci a del ma e iale cellula e ed è do u o al ca ac olo ed al imolo [284]. D’al a pa e, l’e e o an in iamma o io si e i ica pe inibizione del ilascio di ci ochine, della ciclossigenasi di ipo 2, della chemio assi dei mac o agi e dei monoci i, delle me allo-p o einasi della ma ice e della p oduzione di specie ea i e dell’ossigeno ed è do u o al ca ac olo [284][285][286][287]. L’olio essenziale d’o igano si è dimos a o più e icace ispe o agli an ibio ici adizionali ed alla e inoina [282][288]. Fig.10: E e o an iba e ico-an in iamma o io dell’olio essenziale d’o igano [284] 84 OLIO ESSENZIALE DI LIMONE L’olio essenziale di limone (Ci us limon) iene usa o in de ma ologia pe a a e a ie mala ie cu anee come l’acne e la osacea [274]. Ques o es a o è icco in mono e peni (D-limonene, β-pinene, γ- e pinene) e p esen a a i i à an iba e ica ed an in iamma o ia, unzioni associa e al limonene [274][289][290][291][292]. OLIO ESSENZIALE DI BARDANA L’olio essenziale di ba dana (A c ium lappa), es a o p incipalmen e dalle adici della pian a, è un medicinale usa o da empo in O ien e pe a a e a ie pa ologie comp esa l’acne ulga is. Ques o es a o con iene me aboli i seconda i, p odo i dalla pian a pe di ende si dagli e bi o i e dai mic o ganismi pa ogeni, cos i ui i da lignani (a c ina, a c igenina, lappaoli); acidi poli enolici (ca eico, clo ogenico); pep idi an imic obici; la onoidi; e peni; i os e oli e compos i sol o a i o ni ici [293]. L’olio essenziale p esen a sia a i i à an iba e ica che an in iamma o ia, unzioni che lo endono u ile nel a amen o dell’acne [294]. L’e e o an in iamma o io si esplica a a e so l’inibizione del ilascio di ci ochine e della ciclossigenasi di ipo 2, azioni icope e dall’a c igenina; men e l’e e o an iba e ico è lega o ad un’azione ba e icida e ba e ios a ica ad ope a dell’acido ca eico, dell’acido clo ogenico e dei pep idi an imic obici [295][296]. In pa icola e, i pep idi s u ano la lo o ca ica posi i a pe al e a e il po enziale di memb ana e quindi anche la sua pe meabili à po ando alla o u a della memb ana s essa e quindi alla mo e del ba e io [296]. OLIO ESSENZIALE DI TIMO L’olio essenziale di imo (Thymus ulga is) con iene di e si componen i come imolo, -cimene, 1,8-cineolo, g- e pinene e ca ac olo [274]. È u ile nel a amen o dell’acne in quan o p esen a a i i à an iba e ica ed an in iamma o ia. L’e e o an iba e ico, 85 do u o alla p esenza dei enoli e dei e penoidi, si esplica a a e so l’al e azione della memb ana plasma ica ba e ica con uo iusci a del ma e iale in acellula e e quindi azione ba e icida; ma anche a a e so l’inibizione della o mazione di bio ilm [297]. D’al a pa e, l’e e o an in iamma o io è do u o alla p esenza del ca ac olo che iduce la chemio assi, la segnalazione del a o e nuclea e kappa B ed il ilascio di ci ochine [297][298]. Fig. 11: Meccanismo d’azione dell’olio essenziale di imo e sus Cu ibac e ium acnes: il compos o colpisce la memb ana cellula e ba e ica causando la uo iusci a di ma e iale ci oplasma ico e gene ico ol e alla pe di a di ioni in acellula i [297]. OLIO ESSENZIALE DI ROSMARINO L’olio essenziale di osma ino (Rosma inus o icinalis) con iene p incipalmen e ca nosolo, acido ca nosico e osma inico [299]. È u ile nel a amen o dell’acne pe le sue a i i à an iba e ica e an in iamma o ia [299]. In pa icola e, inibisce il ilascio dell’in e leuchina-8 e del a o e di nec osi umo ale di ipo a g azie all’acido osma inico; men e inibisce il ilascio dell’in e leuchina-1b g azie al ca nosolo e all’acido ca nosico [299]. D’al a pa e, l’e e o an iba e ico si esplica a a e so l’al e azione della s u u a ba e ica con uo iusci a di ma e iale in acellula e e quindi 86 mo e del ba e io s esso [300][301]. A li ello clinico, uno s udio ha dimos a o che l’applicazione di un gel con enen e olio essenziale di osma ino ha ido o papule, pus ole e lesioni o ali in modo signi ica i amen e maggio e ispe o ad un gel con clindamicina e pe ossido di benzoile. OLIO ESSENZIALE DI SANDALO L'olio di sandalo (San alum spp.) è usa o come agen e e apeu ico in mol i paesi asia ici pe a a e le e uzioni in iamma o ie e cu anee [299]. È icco in mono e penoidi e sesqui e penoidi, saponine, la onoidi, annini e poli enoli [302]. P esen a a i i à an in iamma o ia, an iba e ica [299]. L’e e o an in iamma o io si esplica a a e so l’inibizione delle ciclossigenasi e della 12-lipossigenasi bloccando il me abolismo dell’acido a achidonico, ma anche a a e so l’inibizione del ilascio di ci ochine comp ese in e leuchina-1a, in e leuchina-6 ed in e leuchina-8 [303]. D’al a pa e, l’e e o an iba e ico è lega o ad un’al e azione della pe meabili à cellula e po ando alla mo e del ba e io o alla iduzione della sua c esci a a seconda della concen azione [302]. Uno s udio ha dimos a o che l’olio di sandalo associa o all’acido salicilico (0,05%), ispe o al solo acido salicilico, è s a o in g ado di aumen a e l’e icacia del a amen o con mino i e e i colla e ali in caso di acne lie e, mode a a e se e a [303]. OLIO ESSENZIALE DI BASILICO L’olio essenziale di basilico (Ocimum basilicum), es a o dalle oglie e dai io i, con iene la onoidi, acidi enolici (ca eico, osma inico, cico ico) con p op ie à an iossidan i e an iba e iche ol e che an in iamma o ie [304]. In pa icola e, al e a la pe meabili à e la luidi à della memb ana ba e ica di Cu ibac e ium acnes age olando anche l’ing esso di al e sos anze an imic obiche; inibisce la chemio assi ed il ilascio di ci ochine p oin iamma o ie (in e leuchina-1b, in e leuchina-6, a o e di nec osi umo ale di ipo a) ina i ando la lipossigenasi; seques a i adicali libe i [304]. 87 ESTRATTO DI Mahonia aqui olium L’es a o di Mahonia aqui olium è usa o da empo nella medicina o ien ale pe a a e e uzioni o ash cu anei con p esenza di pus ole [305]. Ques o imedio na u ale con iene due alcaloidi p incipali, la be be ina e la ja o izina, esponsabile delle a i i à an iba e ica, an ilipogenica ed an in iamma o ia [305]. L’e e o an in iamma o io è lega o all’inibizione del ilascio di ci ochine come il a o e di nec osi umo ale di ipo a ed in e leuchina-6; men e l’e e o an ilipogenico si e i ica pe down- egula ion del a o e di asc izione dell’elemen o egola o e dello s e olo e del ece o e a i a o da p oli e a o i pe ossisomiali di ipo-g [306][307]. In ine, l’e e o an iba e ico è do u o alla be be ina che si in e cala al DNA bloccando la eplicazione e la asc izione ol e ad al e a e la pa e e cellula e [308]. ESTRATTO D’ULIVO L’olio essenziale d’uli o, ica a o dalle oglie, può i ela si un buon a amen o pe l’acne in quan o an in iamma o io ed an iba e ico [309]. Ques o es a o con iene un’al a concen azione di compos i enoli ol e ai annini, la onoidi e e penoidi [309]. L’e e o an in iamma o io, do u o alla p esenza dei compos i enolici, si esplica a a e so l’inibizione del ilascio di ci ochine dai monoci i, di in e leuchina-1b ed in e leuchina- 6 ed inibisce la ciclossigenasi di ipo-2 [309]. ESTRATTO DI AMAMELIDE L’u ilizzo degli es a i id oalcolici delle oglie e della co eccia di Hamamelis i giniana iene u ilizza o pe a a e diso dini cu anei come app o a o dalla Eu opean Medicine Agency [310]. L’es a o id oalcolico al 30-60% con iene annini e p o oan ocianidine, le quali sono esponsabili dell’e e o an in iamma o io ed an iossidan e [310]. In a i, l’es a o inibisce la p oduzione di specie ea i e 88 dell’ossigeno nei che a inoci i e la segnalazione del a o e nuclea e kappa B impedendo così il ilascio di ci ochine come il a o e di nec osi umo ale di ipo a, l’in e leuchina-6 e l’in e leuchina-8 [310]. ESTRATTO DI MANGOSTANO L’es a o di Ga cinia mangos ana è da semp e u ilizza o nella medicina adizionale hailandese pe a a e in ezioni cu anee ed eczema [311]. Ques o de i a o con iene annini, la onoidi, acido gallico e xan oni come a-mangos ina [312]. Ques ’ul ima è la p incipale esponsabile dell’e e o an in iamma o io, an iossidan e ed an iba e ico. In pa icola e, inibisce il ilascio di ci ochine e la p oduzione di specie ea i e dell’ossigeno [311][312][313]; inol e, p esen a a i i à ba e icida con o Cu ibac e ium acnes [311][314]. L’es a o è s a o o mula o so o o ma di ce o o ansde mico in id ogel che si è dimos a o piu os o e icace nel a amen o dell’acne ulga is [311]. ESTRATTO DI MELA VERDE La mela e de, il u o del melo (Malus domes ica), è conside a o un o imo alimen o in quan o icco di nu ien i come i amine, an iossidan i, la onidi, ib e ed ul imamen e iene anche inco po a o nei cosme ici so o o ma di es a o de i an e dalla buccia [315]. Ques ’ul imo con iene la onoidi, esponsabili del seques o dei adicali libe i e dell’inibizione della p oduzione di specie ea i e dell’ossigeno [315]. Di ques i la onoidi, l’isoque ci ina p esen a anche azione an in iamma o ia. In a i, è in g ado di idu e il ilascio di ci ochine (in e leuchina-1b, in e leuchina-6, a o e di nec osi umo ale di ipo a) inibendo la ciclossigenasi di ipo 2 e la segnalazione del a o e nuclea e kappa B [315]. 89 CANNABIDIOLO Il cannabidiolo, es a o dalla Cannabis sa i a, è un i ocannabinoide che p esen a un’azione an in iamma o ia; pe ciò, po ebbe esse e u ile nel a amen o dell’acne [316]. In pa icola e, inibisce il ilascio di ci ochine in iamma o ie come in e leuchina-1, in e leuchina-6, in e leuchina-8 e a o e di nec osi umo ale di ipo a sia a i ando il ece o e dei cannabinoidi di ipo 2 esp esso dai che a inoci i sia ina i ando la segnalazione del a o e nuclea e kappa B e delle p o einchinasi a i a e dal mi ogeno [316]. In i ù di ques e azioni e apeu iche, s anno en ando in comme cio cosme ici a base di cannabis p op io pe il a amen o dell’acne [316]. EPIGALLOCATECHINA-3-GALLATO L’epigalloca echina-3-galla o è un poli enolo p esen e nel è e de che può isul a e un a amen o an iacne e icace agendo su più a o i in quan o iduce la lipogenesi sebacea e la p oli e azione ghiandola e ol e a con as a e l’in iammazione [317]. In pa icola e, inibisce la lipogenesi e la p oli e azione ina i ando il ece o e pe il a o e di c esci a insulino simile di ipo 1 ed anche la segnalazione p o einchinasi- B/be saglio della apamicina dei mammi e i [317]. D’al a pa e, l’azione an in iamma o ia si esplica inibendo il ilascio di ci ochine p oin iamma o ie come l’in e leuchina-1a, l’in e leuchina-6, l’in e leuchina -8 ed il a o e di nec osi umo ale di ipo a [317]. A li ello cosme ico è p esen e come emulsione al 3% pe idu e la sebo ea oppu e come lozione al 2% pe a a e l’acne lie e e mode a a [317]. RESVERATROLO Il es e a olo è un 3,4,5- iid ossis ilbene la gamen e p esen e nell’u a, nel gelso, nelle a achidi, nel ino ed in al i cibi [318]. P esen a a i i à an in iamma o ia inibendo il ilascio di ci ochine (in e leuchina-1b, in e leuchina-6, in e leuchina-8 e a o e di 96 BIBLIOGRAFIA 1. “The in luence o gene ics and en i onmen al ac o s in he pa hogenesis o acne: a win s udy o acne in women” V Ba aille, H Sniede , A J MacG ego , P Sasieni, T D Spec o PMID: 12485434 DOI: 10.1046/j.1523-1747.2002.19621.x 2. “P e alenza, g a i à e a o i di ischio di g a i à dell'acne negli alunni delle scuole supe io i: uno s udio basa o sulla comuni à” S Zah a Ghodsi, Helmu O awa , Ch is os C Zoubulis PMID: 19282841 DOI: 10.1038/jid.2009.47 3. “He edi y: a p ognos ic ac o o acne” F Ballange , P Baud y, J M N'Guyen, A Khamma i, B D éno PMID: 16484821 DOI: 10.1159/000090655 4. “L'epidemiologia dell'acne adolescenziale nel no d-es della Cina” B Wei, YPang , HZhu , LQu , T. 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