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P ROYECTO F IN DE C ARRERA CARACTERIZACIÓN DE LAS ALTERNANCIAS DE ONDA T EN LA SEÑAL ELECTROCARDIOGRÁFICA DURANTE ISQUEMIA PROLONGADA DE MIOCARDIO EN MODELO ANIMAL. Autora: A LBA P ILAR M ARTÍN Y EBRA . Director: D R . J UAN P ABLO M ARTÍNEZ C ORTÉS . Ingeniería de Telecomunicaciones. Departamento de Ingeniería Electrónica y Comunicaciones. Zaragoza, Septiembre de 2011. Agradecimientos Quiero decir que son muchas las personas que, directa o indirectamente, han aportado su granito de arena para que yo llegase hasta aqu´ı y, desde aqu´ı tambi´en, me gustar´ıa darles un cari˜noso agradecimiento. Es dif´ıcil nombrar a todos y cada uno de vosotros pues, afortunadamente, creo que hab´eis sido muchos. Gracias. Especialmente s´ı quiero agradecer a Juan Pablo Mart´ınez su paciencia, el tiempo y la dedicaci´on que ha invertido en dirigir este proyecto. Sus consejos, su apoyo y, sobre todo, todo lo que he podido aprender de ´el y con ´el a lo largo de este a˜no. Quiero acordarme tambi´en de Violeta Monasterio, quien me ayud´o a dar los primeros pasos en este trabajo. Llegar hasta aqu´ı tampoco hubiera sido posible sin el cari˜no y apoyo incondicional de mi familia m´as cercana, especialmente de mis padres. Ellos han confiado en m´ı desde el primer d´ıa (m´as que yo) y siempre apostaron porque llegar´ıa hasta aqu´ı. Gracias. Y por ´ultimo, no quiero olvidarme de mis amigos, quienes han compartido conmigo los buenos y no tan buenos ratos pasados a lo largo de estos a˜nos. Siempre han conseguido que las alegr´ıas fuesen dobles y las penas, la mitad. Gracias por todo, de verdad. i CARACTERIZACI´ ON DE LAS ALTERNANCIAS DE ONDA T EN LA SE ˜ NAL ELECTROCARDIOGR´ AFICA DURANTE ISQUEMIA PROLONGADA DE MIOCARDIO EN MODELO ANIMAL RESUMEN Una de las principales causas de mortalidad, sobre todo en paises industrializados, la costituyen las afecciones cardiovasculares. Buena parte de estas muertes se deben a paros cardiacos inducidos por arritmias ventriculares malignas que aparecen de manera repentina, dando lugar a la com´unmente conocida como Muerte S´ubita Cardiaca. En este proyecto se han aplicado t´ecnicas de procesado de la se˜nal electrocardiogr´afica para el an´alisis y estimaci´on de las alternancias de la onda T (AOT), asociadas a la isquemia aguda de miocardio. Estas alternancias se definen como una fluctuaci´on consistente latido a latido de la amplitud, duraci´on o morfolog´ıa de la repolarizaci´on con un per´ıodo de repetici´on de dos latidos y, a d´ıa de hoy, son consideradas como uno de los ´ındices cl´ınicos no invasivos m´as prometedores en la predicci´on de Muerte S´ubita Cardiaca. Este tipo de alternancia ha sido ya caracterizada en estudios con pacientes durante la oclusi´on de una de las arterias coronarias principales mediante PTCA, modelando as´ı los primeros minutos de isquemia aguda en la zona oclu´ıda. Nuestro objetivo en este proyecto ha sido estudiar y caracterizar las alternancias de la onda T durante oclusiones de mayor duraci´on en un modelo animal, contando para ello con dos bases de datos diferentes. En la primera de ellas, se ha practicado a 29 cerdos durante 40 minutos una PTCA, ocluyendo la aretia descendente anterior izquierda (LAD). Disponemos de los registros en reposo, oclusi´on y reperfusi´on. La segunda de ellas cuenta con los registros de base y oclusi´on de 10 cerdos, monitorizando en este caso derivaciones de electrogramas intracavitarios tomados directamente en el seno coronario, los ventr´ıculos izquierdo y derecho y el epicardio. En ambos casos, tanto los registros de control como los de oclusi´on han sido procesados utilizando un detector multiderivacional de alternancias, basado en el An´alisis de las Componentes Peri´odicas (πCA) junto con el M´etodo de Verosimilitud Laplaciano. As´ı pues, hemos estudiado en ambas bases de datos la presencia, evoluci´on temporal as´ı como la distribuci´on espacial de la AOT. Ambos resultados han resulado muy cohetentes, as´ı como con estudios anteriores. Adem´as hemos podido caracterizar este fen´omeno desde el interior del m´usculo cardiaco. Adicionalmente, se ha estudiado la relaci´on de esta AOT con la presencia de arritmias durante la oclusi´on. ´ Indice general 1 Introducci´on y alcance del proyecto. 1 1.1 Antecedentes y motivaci´on. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.2 La se˜nal electrocardiogr´afica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.3 Alternancias de onda T. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.4 Objetivos y alcance del proyecto. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.5 Organizaci´on de la memoria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 M´etodos y bases de datos para el estudio. 9 2.1 Detector de Alternancias de Onda T utilizado. . . . . . . . . . . . . 9 2.1.1 M´etodo Laplacian Likelihood Ratio. . . . . . . . . . . . . . . 10 2.1.2 Proceso de detecci´on y estimaci´on de las AOT. . . . . . . . . 11 2.2 M´etodos estad´ısticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.3 Bases de datos para el estudio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 2.3.1 Base de datos de la Universidad de Lund. . . . . . . . . . . 15 2.3.2 Base de datos del MGH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 3 Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en la primera base de datos de Lund. 17 3.1 Introducci´on. .............................. 17 3.2 Caracterizaci´on de la AOT en isquemia prolongada de miocardio. . 18 3.2.1 Prevalencia de la AOT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3.2.2 Evoluci´on temporal de la AOT durante la oclusi´on. . . . . . 18 3.2.3 Estudio del ritmo cardiaco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 3.2.4 Distribuci´on espacial de la AOT. . . . . . . . . . . . . . . . 23 3.2.5 Forma de onda de la AOT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3.3 Estudio de los episodios de arritmia y posible relaci´on con las AOT. 25 3.3.1 Introducci´on. .......................... 25 3.3.2 Evoluci´on de las arritmias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 i ii ´ INDICE GENERAL 3.3.3 Estudio y relaci´on con otros par´ametros. . . . . . . . . . . . 27 3.3.4 Relaci´on con la presencia de alternancias. . . . . . . . . . . . 28 4 Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en electrogramas intracavitarios. 31 4.1 Introducci´on. .............................. 31 4.2 Estudio Multiderivacional por grupos de derivaciones. . . . . . . . . 32 4.2.1 Grupo de derivaciones ECG de superficie. . . . . . . . . . . 32 4.2.2 Grupo de derivaciones CS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.2.3 Grupo de derivaciones EPI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.2.4 Grupo de derivaciones RV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.2.5 Grupo de derivaciones LV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 4.2.6 Evoluci´on temporal de la AOT a lo largo de la oclusi´on. . . 36 4.2.7 Estudio del ritmo cardiaco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 4.2.8 Forma de onda de la AOT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 4.3 Estudio de sensibilidad de derivaciones individuales. . . . . . . . . . 39 5 Conclusiones y l´ıneas futuras. 43 5.1 L´ıneas futuras de trabajo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Bibliograf´ıa 47 A Anatom´ıa del coraz´on. 51 B Umbrales de detecci´on utilizados. 55 B.1 Base de datos de Lund. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 B.2 Estudio multiderivacional en la base de datos del MGH. . . . . . . . 55 B.3 Estudio monoderivacional de las derivaciones unipolares en la base dedatosdelMGH. ........................... 56 B.4 Estudio monoderivacional bipolar de campo lejano en la base de datosdelMGH.............................. 56 B.5 Estudio monoderivacional bipolar de campo cercano en la base de datosdelMGH.............................. 56 B.6 Estudio multiderivacional combinando los grupos de derivaciones CSyRV. ................................ 57 C Resultados de caracterizaciones previas hechas en humanos. 59 ´ INDICE GENERAL iii D Distribuci´on de la alternancia en cada registro y para cada grupo de derivaciones. 63 E Representaci´on de las AOT en el resto de grupos. 85 Cap´ıtulo 1 Introducci´on y alcance del proyecto. 1.1 Antecedentes y motivaci´on. Una de las principales causas de mortalidad, sobre todo en pa´ıses industrializados, la constituyen las afecciones cardiovasculares. Seg´un datos publicados por el Instituto Nacional de Estad´ıstica (INE) en su informe “Defunciones seg´un la Causa de Muerte 2008”, en Espa˜na este tipo de afecciones est´a a la cabeza como principal causa de mortalidad, representando un 31.7 % del total de defunciones. Buena parte de estas muertes se deben a paros cardiacos inducidos por arritmias ventriculares malignas, que provocan la muerte de manera repentina al poco tiempo de manifestarse los primeros s´ıntomas, lo que se conoce como Muerte S´ubita Cardiaca (MSC). Su origen se debe a diversas patolog´ıas, principalmente la enfermedad coronaria, siendo el infarto de miocardio o la isquemia sus principales consecuencias. Es notable el impacto, tanto social como econ´omico, que tienen este tipo de afecciones e, inevitablemente, despiertan la preocupaci´on por reducir la prevalencia de las mismas. Es por esto que cualquier aporte en su pronta detecci´on y diagn´ostico cuenta con un gran inter´es social. A d´ıa de hoy, son varios los m´etodos usados, tanto para el diagn´ostico como su tratamiento, pero no todos ellos tienen justificado su uso e implantaci´on de manera generalizada, por los riesgos y costes que pueden llegar a ocasionar. Entre ellos se encuentran el desfibrilador autom´atico implantable (DAI), muy eficaz por un lado, 1 21.2. La se˜nal electrocardiogr´afica. pero se trata de un m´etodo invasivo y de elevados costes. Como paso previo a su implantaci´on, suele realizarse un Estudio Electrofisiol´ogico (EEF), con el que se comprueba si se pueden inducir arritmias estimulando de manera controlada el coraz´on, pero sigue trat´andose de un m´etodo invasivo y con coste elevado, lo que hace imposible su generalizaci´on. Podemos deducir que existe una gran necesidad de desarrollar nuevas t´ecnicas de detecci´on no invasivas, y a partir de ´estas poder ir estratificando pacientes seg´un el grado de riesgo de arritmia que presenten. De esta manera, los m´etodos antes mencionados s´olo se llevar´ıan a cabo en casos exclusivamente necesarios, ahorrando en riesgos y costes. En los ´ultimos a˜nos hemos podido observar importantes avances en uno de los principales campos de investigaci´on centrado en la colaboraci´on entre medicina e ingenier´ıa (ingenier´ıa biom´edica), en el que se desarrollan t´ecnicas y aplicaciones con excelentes resultados, principalmente en temas relacionados con el procesado de la se˜nales biom´edicas y, entre ellas, la se˜nal electrocardiogr´afica (ECG). A partir de ´esta se han definido varios ´ındices no invasivos de arritmia, como son la fracci´on de eyecci´on del ventr´ıculo izquierdo, la frecuencia de latidos ventriculares prematuros (PVC) en registros Holter, la presencia de potenciales tard´ıos en ECG, la duraci´on del QRS, la dispersi´on del intervalo QT, par´ametros relacionados con la variabilidad del ritmo cardiaco [7] [20] y, es en estos ´ultimos a˜nos, que est´a cobrando gran importacia el estudio de las Alternancias de Onda T (AOT) como un ´ındice prometedor de riesgo de MSC, que ser´a el tema central de nuestro proyecto. 1.2 La se˜nal electrocardiogr´afica. La se˜nal electrocardiogr´afica o electrocardiograma (ECG) es la representaci´on gr´afica de la actividad el´ectrica del coraz´on medida sobre la superficie del cuerpo (en el Ap´endice A se puede encontrar una breve descripci´on del coraz´on y del fundionamiento del sistema de conducci´on el´ectrico). Se trata de una prueba no invasiva y sencilla, de bajo coste y gran utilidad. En sus diferentes versiones, como pueden ser el ECG de 12 derivaciones, la prueba de esfuerzo o el registro Holter, es la exploraci´on m´as com´un en el estudio y diagn´ostico de patolog´ıas cardiacas. La se˜nal ECG presenta un comportamiento repetitivo sincronizado con los latidos del coraz´on. En cada uno de estos ciclos se suceden una serie de ondas, denotadas con letras (P, Q, R, S, T), siguiendo un orden temporal de aparici´on y que representan las distintas fases del latido. Cap´ıtulo 1. Introducci´on y alcance del proyecto. 3 En la Figura 1.1 podemos ver un fragmento de se˜nal ECG correspondiente a dos latidos normales donde se definen las ondas e intervalos importantes para el estudio y diagn´ostico. Cualquier cambio en la morfolog´ıa de alguna de estas ondas puede ser indicador de la presencia de una patolog´ıa, aunque debemos indicar tambi´en que resulta insensible a otras muchas y un ECG normal no excluye de la presencia de alguna de ellas. En este proyecto nos interesaremos principalmente en la morfolog´ıa y periodicidad de la Onda T. Figura 1.1. Se˜nal ECG con ondas e intervalos principales. La adquisici´on de la se˜nal ECG se realiza a trav´es de electrodos, los cuales se colocan sobre el cuerpo del paciente. La tensi´on medida se corresponde con la diferencia de potencial entre dos electrodos. En medicina, es necesario establecer un est´andar para la localizaci´on de los electrodos y que todas la medidas puedan ser comparadas. Este est´andar se define con la ayuda de las llamadas derivaciones. Para realizar un ECG est´andar de 12 derivaciones, que es la pr´actica m´as com´un, son necesarios 10 electrodos. Estas doce derivaciones se dividen en: •Derivaciones bipolares: Designadas por I, II y III. Son registradas a partir de cuatro electrodos colocados en el plano frontal del cuerpo, en ambos brazos y piernas, como puede verse en la Figura 1.2. El electrodo colocado en la pierna derecha act´ua como referencia. •Derivaciones unipolares aumentadas: (aVL, aVR y aVF) Tomadas tambi´en en el plano frontal, a partir de los mismos electrodos que las 41.2. La se˜nal electrocardiogr´afica. anteriores y usando una red de resistencias de manera que se obtiene la diferencia entre un punto del tri´angulo de Einthoven y el valor medio del potencial de los otros dos (Figura 1.2). •Derivaciones unipolares precordiales: (V1, V2, V3, V4, V5, y V6) registran la actividad card´ıaca en el plano transversal al torso (Figura 1.3). Figura 1.2. Posici´on de los electrodos en el plano frontal y red de resistencias para la toma de derivaciones bipolares y aumentadas. Los electrodos R, L y F forman el tri´angulo de Einthoven. Figura 1.3. Posici´on de los electrodos en el plano transversal para la toma de derivaciones precordiales. De estas doce derivaciones, ocho de ellas son independientes (V1-V6, I y II) y las otras cuatro pueden calcularse a partir de ellas. Adem´as, en este proyecto contamos con se˜nales de Electrograma intracavitario (EGM), esto es, tomadas directamente del m´usculo cardiaco de manera invasiva. Este registro se lleva a cabo introduciendo un cat´eter decapolar (con 10 electrodos), conducido a trav´es de las venas yugulares y arterias y venas femorales hasta llegar a la zona que se quiere monitorizar, que en nuestro caso ser´an: los ventr´ıculos izquierdo y derecho, el seno coronario y el epicardio. Cap´ıtulo 1. Introducci´on y alcance del proyecto. 5 En este tipo de registros, las se˜nales obtenidas pueden ser unipolares o bipolares de campo lejano (si se obtienen a partir de electrodos alejados entre s´ı) o cercano (si los electrodos son adyacentes). Debe tenrse en cuenta que en este caso no existe una localizaci´on est´andar para los electrodos como es el caso del ECG de superficie. Este tipo de se˜nales constituye el principio b´asico de detecci´on de un DAI, ya que es la se˜nal a la que se puede acceder desde mismo. A partir de ellas se pretende diagnosticar el ritmo causante que activa el dispositivo implantable. Disponer de este tipo de se˜nales nos permitir´a caracterizar el fen´omeno de las alternancias directamente desde el coraz´on, an´alisis que a d´ıa de hoy, que tengamos constancia, no se est´a realizando en un DAI. Adem´as podremos comparar los resultados obtenidos con el ECG est´andar, lo cual consideramos interesante. Y, finalmente, para una mejor comprensi´on de la memoria se describen a continuaci´on dos tipos de patolog´ıas cardiacas: •Arritmias: Se considera arritmia a toda irregularidad en el ritmo natural del coraz´on, debida a cambios en la inicializaci´on del impulso del nodo sinusal o a problemas del sistema conductor entre aur´ıculas y ventr´ıculos. Las arritmias, a su vez, se subdividen en ventriculares o supraventriculares, dependiendo d´onde ´estas sean generadas. Atendiendo a la velocidad de aparici´on de los latidos, se clasifican en braquicardia (ritmo muy lento, inferior a 60 latidos por minuto), taquicardia (frecuencia cardiaca superior a las 100 pulsaciones por minuto, de diversos or´ıgenes) y, la m´as grave de todas, fibrilaci´on (latidos r´apidos y no coordinados, que son contracciones de fibras musculares card´ıacas individuales). •Isquemia e infarto de miocardio: La isquemia tienen lugar cuando el flujo sangu´ıneo rico en ox´ıgeno es insuficiente en una regi´on del m´usculo cardiaco, quedando las c´elulas parcialmente da˜nadas. Cuando esta insuficiencia se convierte en ausencia o se prolonga durante mucho tiempo, puede dar lugar a la muerte del tejido card´ıaco y, consecuentemente, al infarto de miocardio. En el ECG, se reflejan en una elevaci´on o depresi´on anormal del segmento ST la primera, y con la presencia de la onda Q con una duraci´on mayor a 40 ms y amplitud superior a los 0.2 mV el segundo. 1.3 Alternancias de onda T. La alternancia de la onda T (AOT) se define como la fluctuaci´on consistente latido a latido de la amplitud, duraci´on o morfolog´ıa de la repolarizaci´on del 61.3. Alternancias de onda T. ventr´ıculo (segmento ST y onda T), con un periodo de dos latidos ([2], [24]). Figura 1.4. (a) Se˜nal ECG con AOT. (b) Superposici´on de dos latidos consecutivos. (c) Forma de onda de la AOT: diferencia entre los latidos pares e impares.. Aunque los primeros estudios que describen este fen´omeno datan de principios de siglo XX ([13]), no fue hasta los a˜nos 80 cuando por primera vez se toman medidas de alternancias no visibles al ojo humano, del orden del microvoltio, analizando la se˜nal con un ordenador [3]. A partir de entonces, se comprob´o que estas peque˜nas alternancias eran bastante frecuentes y, gracias a estudios posteriores, hoy d´ıa son reconocidas como indicador de inestabilidad el´ectrica. En esta ´ultima d´ecada, numerosos trabajos ([1],[5],[4],[6],[8],[10],[21]) han ido relacionando la presencia de AOT con el riesgo de padecer arritmias ventriculares malignas, convirti´endose en un ´ındice prometedor, barato y no invasivo de estratificaci´on de pacientes seg´un su riesgo de muerte s´ubita cardica, facilitando la decisi´on sobre su tratamiento. Los m´etodos m´as conocidos y extendidos de detecci´on de AOT son el M´etodo Espectral (Spectral Method, SM) ([24],[21]), basado en el an´alisis espectral lineal y el m´etodo de la media m´ovil modificada (Modified Movil Average Method, MMAM) [19]. El uso de ambos m´etodos de manera generalizada se debe a que se encuentran implementados en equipos cl´ınicos. A pesar de ello, la detecci´on de este fen´omeno resulta una tarea dif´ıcil, ya que estas alternancias son, generalmente, del orden de Cap´ıtulo 1. Introducci´on y alcance del proyecto. 7 microvoltios, incluso menores que el nivel de ruido, por lo que en ocasiones pueden aparecer enmascaradas por ´este. Es por esto que se precisa de m´etodos avanzados de procesado de se˜nal para conseguir as´ı solventar este problema. A d´ıa de hoy, se han establecido cinco indicadores para determinar la presencia de AOT: la magnitud y fase, la evoluci´on temporal de esta alternancia, la distribuci´on a lo largo de la onda T y su distribuci´on espacial entre las distintas derivaciones del ECG. Existen numerosos estudios en los que la presencia de AOT en episodios de isquemia, angina de Prinzmental, intervenciones de PTCA y en pacientes postinfarto ha quedado bien patente ([9],[10],[11],[12],[24],[26]). Pero, a pesar de que parece bastante evidente la relaci´on entre AOT con el riesgo de padecer arritmias malignas y MSC, todav´ıa no est´a claro si se corresponde con una relaci´on causaefecto entre ellas o, por el contrario, ambas son causa de una misma anomal´ıa. 1.4 Objetivos y alcance del proyecto. El objetivo principal de este proyecto es el estudio y caracterizaci´on de las Alternancias de Ondas T en la se˜nal electrocardiogr´afica durante isquemia prolongada de miocardio en un modelo animal aplicando t´ecnicas de procesado de se˜nal, as´ı como estudiar las relaciones espacio-temporales entre ambos fen´omenos. Contamos con dos bases de datos animales, a cuyos sujetos (cerdos) se les ha practicado una angioplastia coronaria transluminal percut´anea (PTCA), insertando un cat´eter especial (tubo largo y hueco) dentro de una de las arterias coronarias. Este cat´eter tiene un bal´on diminuto en la punta que se infla, provoc´ando la oclusi´on de la arteria y conduciendo a un modelado de isquemia inducida. En este caso contamos con la ventaja de conocer tanto la posici´on como la duraci´on de esta isquemia. Estas bases de datos tienen registrada la se˜nal ECG en estado de reposo (base), oclusi´on (inflado del globo) y reperfusi´on (desinflado del globo) de la coronaria. El periodo medio de oclusi´on es de 40 minutos en la primera de ellas y no tan prolongada y de duraci´on variable en la segunda, siendo, en cualquier caso, el tiempo de oclusi´on mucho mayor del que podemos encontrar en cualquier estudio con sujetos humanos. Esto nos permitir´a estudiar la evoluci´on y comportamiento de este fen´omeno alternante durante mayor tiempo, adem´as de relacionarlo con la presencia de arritmias (fibrilaci´on y taquicardia ventricular) durante la oclusi´on, si las hay. Realizaremos un pre-procesado de la se˜nal y posteriormente adaptaremos 81.5. Organizaci´on de la memoria. un detector de alternancias multiderivacional para aplicarlo a estas se˜nales, desarrollado por el grupo de investigaci´on GTC. A partir de sus resultados estudiaremos la prevalencia y amplitud de estas AOT durante la oclusi´on coronaria y al final de la misma. Compararemos tambi´en con estudios ya hechos en humanos y otros estudios sobre la presencia de arritmias durante isquemia. 1.5 Organizaci´on de la memoria. El resto de la memoria se encuentra organizada de la siguiente manera: •En el cap´ıtulo dos se describen los m´etodos y materiales utilizados as´ı como una breve descripci´on de las bases de datos utilizadas para el estudio. •A lo largo del cap´ıtulo tres se lleva a cabo una caracterizaci´on de las alternancias de onda T presentes durante isquemia prolongada en la primera de las bases de datos, registrada por la universidad de Lund. Adem´as, se estudia de manera breve la posible relaci´on de este fen´omeno con la presencia de arritmias en algunos de los sujetos. •El cap´ıtulo cuatro, an´alogamente al cap´ıtulo 3, recoge la caracterizaci´on de las AOT durante isquemia prolongada en electrogramas intracavitarios, registrados por el MGH. •Por ´ultimo, en el cap´ıtulo cinco se recopilan las conclusiones y las posibles l´ıneas futuras de trabajo que se pueden llevar a cabo. Cap´ıtulo 2 M´etodos y bases de datos para el estudio. 2.1 Detector de Alternancias de Onda T utilizado. Como hemos indicado en la secci´on 1.3, la presencia AOT en la se˜nal ECG es considerada como un ´ındice prometedor de riesgo de padecer MSC e indicador de inestabilidad el´ectrica en la repolarizaci´on ventricular, de manera que puede ser una gran ayuda en el tratamiento y posterior diagn´ostico de cardiopat´ıas malignas y, actualmente, en la selecci´on de pacientes que necesitan de un DAI. A d´ıa de hoy se han desarrollado varias t´ecnicas de detecci´on de AOT, como los m´etodos SM y MMAM, de car´acter comercial, y ya citados anteriormente, pero tal y como se ha comentado tambi´en, ´estos quedan limitados ante la presencia de ruido. Con el fin de mejorar la detecci´on de estas peque˜nas alternancias, desde el Grupo de Tecnolog´ıas de las Comunicaci´ones (GTC) de la Universidad de Zaragoza se han propuesto nuevos m´etodos de detecci´on, como el Test de Verosimilitudes Laplaciano (Laplacian Likelihood Ratio, LLR) ([14],[15]), un m´etodo que ha resultado m´as robusto ante la presencia del ruido y con el que se obtienen mejoras en la detecci´on, y el m´etodo basado en el An´alisis de las Componentes Peri´odicas (Periodic Component Analisis,πCA) [16]. Se trata de un esquema de an´alisis multiderivacional que considera la redundancia espacial que presenta la se˜nal ECG en todas sus derivaciones como ventaja y que propone una transformaci´on de la 9 16 2.3. Bases de datos para el estudio. En estos registros el periodo de oclusi´on es variable, de los 4.5 a los 21.5 minutos, y la arteria oclu´ıda es la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX, Left Circunflex). En este caso, se han registrado dos derivaciones de ECG de superficie (II y V4), y otras 12 derivaciones unipolares tomadas directamente de manera invasiva sobre el m´usculo coronario, colocando un cat´eter decapolar en el ventr´ıculo derecho (Right Ventricle, RV), seno coronario (Coronary Sinus, CS), ventr´ıculo izquierdo (Left Ventricle, LV) y el epicardio (Epicardial space, EPI) y utilizando el sistema de adquisici´on de datos Prucka Cardiolab (General Electric), con una frecuencia de muestreo de 1000 Hz y una resoluci´on de amplitud variable seg´un la localizaci´on del cat´eter. Adem´as, esta base de datos est´a completada con 4 derivaciones bipolares de campo lejano (una por cateter) resultado de la combinaci´on de dos unipolares separadas entre 2.7 y 3.6 cm y otras 4 bipolares de campo cercano, sustrayendo pares de derivaciones unipolares adyacentes (separadas no m´as de 0.3 cm). Cap´ıtulo 3 Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en la primera base de datos de Lund. 3.1 Introducci´on. Nuestro objetivo en este cap´ıtulo es la caracterizaci´on espacio-temporal de las alternancias de onda T (AOT) en el ECG est´andar durante isquemia aguda inducida por una PTCA en un modelo animal. En nuestra base de datos (Lund) contamos con los registros en estado de control, oclusi´on de la arteria LAD y reperfusi´on coronaria. A partir de ellos pretendemos estudiar la prevalencia y magnitud de la AOT, as´ı como caracterizar su evoluci´on durante los primeros 40 minutos de oclusi´on coronaria. Adem´as, estudiaremos la distribuci´on de la AOT medida en las 12 derivaciones. Los resultados obtenidos se comparar´an con estudios similares realizados en humanos (evidentemente de mucha menos duraci´on). 17 18 3.2. Caracterizaci´on de la AOT en isquemia prolongada de miocardio. 3.2 Caracterizaci´on de la AOT en isquemia prolongada de miocardio. 3.2.1 Prevalencia de la AOT. Se han detectado episodios de AOT en 27 de los 29 registros de oclusi´on con los que contamos (93.1 %), mientras que en los registros de control encontramos un episodio significativo de unos 7 minutos de duraci´on y tres menos importantes, todos ellos de menos de dos minutos de duraci´on. En total, cuatro registros (13.7 %) (test de McNemar, p<0,001). Para los registros de oclusi´on, la duraci´on media del inflado de globo ha sido de 39,5±3,76 minutos. Se aprecia un aumento significativo del ritmo cardiaco de los registros de base a los de oclusi´on (ritmo cardiaco medio en base: 76,64 ±18,39 ppm, en oclusi´on: 82,55 ±20,76 ppm, test de Wilcoxon,p= 0,02). La amplitud RMS m´axima de AOT en los registros de control ha sido de 88.46 µV en uno de los registros, mientras que en los otros tres no supera los 33 µV, siendo el episodio de mayor duraci´on el de menor amplitud (17.36 µV). En los registros de oclusi´on, esta amplitud var´ıa entre los 44.71 µV a los 831.4 µV (media ±std: 264,96±175,63 µV, mediana: 255.55 µV). 3.2.2 Evoluci´on temporal de la AOT durante la oclusi´on. Para realizar este estudio hemos considerado los episodios de AOT detectados en la primera derivaci´on del dominio transformado (nuestra matriz Y) teniendo en cuenta que las componentes peri´odicas quedan proyectadas principalmente en ´esta (como se puede comprobar en la Figura 2.1) y tras haber comprobado que no se han encontrado diferencias considerables respecto a tomar todas las derivaciones transformadas. La duraci´on de los episodios de AOT detectados se encuentra entre los 2.26 minutos a episodios de 32 minutos en un solo registro (no siempre continuos), siendo la duraci´on media de 14,01±8,07 min. En cuanto a los instantes de aparici´on de los episodios, se observa que la aparici´on de las AOT tiene lugar desde el primer minuto hasta 10.71 minutos tras el inflado del globo (media y desviaci´on: 5,42±3,35 min), teniendo s´olo dos registros en los que apareci´o a lo largo del primer minuto, 10 entre el primer y el quinto minuto y 15 registros de los 5 a 10 minutos tras la oclusi´on. El momento de desaparici´on de los episodios de AOT oscila entre los 5.97 Cap´ıtulo 3. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en la primera base de datos de Lund. 19 minutos llegando hasta el final de la misma (40.37 minutos), teniendo lugar, en media, a los 25,86 ±9,27 min. S´olo uno de ellos termina antes de los 10 primeros minutos de la oclusi´on, 7 (24.13 %) entre los 10 y 20 primeros minutos, 11 (37.93 %) de los 20 a los 30 minutos de inflado y el resto (8 registros, 27.58 %) en los ´ultimos 10 minutos. Destacar que los dos episodios que m´as tarde desaparecen (minuto 39.5 y 40.37 respectivamente), tras el desinflado, en la fase de reperfusi´on, la alternancia no contin´ua y presentan arritmias (TV/FV) a los 150 y 20 segundos respectivamente. Durante la reperfusi´on (desinflado del bal´on en la arteria de la coronaria), hay que esperar hasta los 4 minutos para detectar AOT en uno de ellos y s´olo en cinco sujetos se ha detectado AOT antes de los 10 minutos tras el desinflado. Hasta el minuto 25, un total de 12 de los 29 registros (41.37 %) han presentado AOT con una duraci´on m´axima del episodio de 4 minutos, desapareciendo a partir de este momento en todos los casos de estudio. En la Figura 3.1 representamos el comportamiento medio cada 30 segundos de la amplitud de AOT de todos los registros de oclusi´on con los que contamos. Para el promediado de cada medio minuto, hemos considerado aquellos valores medios de AOT s´olo cuando el registro presenta AOT durante, al menos, 15 de los 30 segundos de procesado. En caso contrario, se considera que no hay alternancia y se le asigna un valor de 0 µV. El comportamiento observado es que la amplitud alcanza un primer m´aximo a los cinco minutos de la oclusi´on, con un valor de 32 µV. Despu´es decrece durante un minuto y vuelve a crecer, alcanzando un segundo m´aximo absoluto a los 12 minutos de 92 µV. A los 24 minutos del inflado, se observa que el valor de la amplitud cae a los niveles que se ten´ıan a los dos primeros minutos. En caracterizaciones previas de este fen´omeno en humanos [15] ya se hab´ıa observado c´omo se alcanzaba un primer m´aximo entre los cuatro y cinco primeros minutos, pero debemos mencionar que el segundo m´aximo no est´a reportado en la literatura. Hay que tener en cuenta que los experimentos similares en humanos se reducen a 1-2 minutos (y en los casos m´as extremos a 5 minutos). Si este an´alisis lo hacemos sujeto a sujeto observamos que, en la mayor´ıa de los casos, aparecen tambi´en dos m´aximos de amplitud de AOT, un primero entre los 5-7 minutos y el segundo alrededor de los 15-20 minutos. En la Figura 3.2 pueden verse dos ejemplos de ello. Caracterizamos ahora el n´umero de registros que presentan AOT durante la oclusi´on (Figura 3.3). Vemos que hay un comportamiento muy similar hasta los 25 primeros minutos: el n´umero de registros va aumentando de 1 a 11 en los 20 3.2. Caracterizaci´on de la AOT en isquemia prolongada de miocardio. Figura 3.1. Representaci´on de la amplitud de AOT m´axima en funci´on del tiempo de oclusi´on. Figura 3.2. Perfil de AOT de dos registros a lo largo de los 40 minutos de oclusi´on. En rojo, la alternancia v´alida. primeros 4.5 minutos, despu´es disminuye hasta 8 en el minuto 7 y a partir de ah´ı va creciendo, alcanzando el m´aximo a los 11 minutos, siendo un total de 24 los registros que presentan AOT. ´ Este se encuentra por encima de 14 hasta el minuto 22, instante en el que cae r´apidamente. Se observa otro peque˜no m´aximo a los 28 minutos (10 registros), no superando los 5 registros en los ´ultimos diez minutos. Tan s´olo uno llega hasta el minuto 40. Cap´ıtulo 3. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en la primera base de datos de Lund. 21 Figura 3.3. N´umero de registros totales (l´ınea continua) y n´umero de registros con AOT (barras) a lo largo del tiempo de oclusi´on. 3.2.3 Estudio del ritmo cardiaco. Consideramos que es importatnte tambi´en la caracterizaci´on del ritmo cardiaco a lo largo de la intervenci´on, puesto que este fen´omeno se sabe que aparece asociado tambi´en a frecuencias cardicas elevadas ([17]). Como se indic´o al principio, se obseva un peque˜no incremento significativo del n´umero de pulsaciones, en media, de los registros de base a la oclusi´on (de 76 a 82 ppm, test de Wilcoxon,p= 0,02), pero nos interesa conocer cu´al es el comportamiento de este ritmo a lo largo de los 40 minutos de la oclusi´on, para compararlo con el patr´on que siguen las AOT entre otras. En la Figura 3.4, tenemos una representaci´on del RR promedio y la desviaci´on est´andar para todos los registros de oclusi´on cada medio minuto. Se observa un suave incremento de RR a partir del minuto 8 que tiende a ser m´aximo en torno a los 20 minutos y a partir de ah´ı parece descender. Esta tendencia resulta significativa entre el minuto 1 y este m´aximo (test de Wilcoxon entre el minuto 1 y el minuto 20, p= 0,044) no as´ı entre el minuto 20 y el 40 (test de Wilcoxon entre el minuto 20 y el minuto 40, p= 0,638)ni entre el momento inicial y el final (test de Wilcoxon entre el minuto 1 y el minuto 40, p= 0,249). La l´ınea 22 3.2. Caracterizaci´on de la AOT en isquemia prolongada de miocardio. roja discontinua nos representa el valor de RR medio en los registros de control. Se puede observar c´omo el ritmo cardiaco se ve acelerado, en media, durante la oclusi´on. Se ha realizado tambi´en un test de significaci´on entre el RR en el ´ultimo minuto de los registros de control con el RR del primer minuto de la oclusi´on y en ´este s´ı ha resultado ser significativa la bajada (test de Wilcoxon,p= 0,028), aunque cabe destacar que ´esta resulta ser, en media, de 0,76 ±0,19 segundos en control a 0,755 ±0,17 segundos durante el primer minuto de la oclusi´on. Esto es, hay una aceleraci´on significativa del ritmo (aumento de pulsaciones, bajada del ratio RR) pero muy peque˜na, de la cual cabe esperar que la presencia de AOT en oclusi´on no se deba a este incremento. En cualquier caso, aunque el ritmo cardiaco a partir del cual las AOT dejan de tener validez como indicador de MSC es todav´ıa objeto de estudio [25], en la pr´actica se suele utilizar un valor entre 110-120 ppm [17] (correspondiente con RR = 0,54 −0,5 s), y se puede comprobar en la gr´afica como en ning´un caso, ´este queda por debajo de este nivel. El ritmo se encuentra dentro de la normalidad de estado de reposo (un RR medio de 0.75 segundos, que es el valor medio m´ınimo que encontramos, se corresponde con 80 ppm, notablemente por debajo de las 110 ppm). Si lo relacionamos ahora con la amplitud de AOT (Figura 3.1), observamos que, si bien entorno al primer m´aximo de amplitud (minuto cinco) la frecuencia card´ıaca tambi´en resulta ser m´axima (RR = 0,75 s, 80 ppm en media) en el segundo y m´aximo absoluto (minuto 12 de la oclusi´on) el ritmo se ve decelerado (RR = 0,8 s, 75 ppm). Y tras el minuto 20 hasta el 30, que el n´umero de pulsaciones se aumentado, la amplitud comienza a descender de manera r´apida desde los 40 µV hasta niveles inferiores a los 10 µV. No podemos determinar, por tanto, ninguna relaci´on clara entre el valor de la amplitud de AOT con el ritmo cardiaco. Un comportamiento parecido encontramos si comparamos con el n´umero de registros que presentan AOT. Cuando el ritmo cardiaco tiende a ser m´as lento (podemos decir que entre los 10 y los 20 minutos de la oclusi´on) es cuando mayor n´umero de registros presentan AOT (m´aximo absoluto a los 11 minutos con 24 registros). Concluimos, por tanto, descartando que la presencia de AOT se deba a las variaciones del ritmo cardiaco. Cap´ıtulo 3. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en la primera base de datos de Lund. 23 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0.55 0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 1 1.05 Evolución del RR medio en los registros de oclusión Eje de tiempo (minutos) RR (segundos) Desviación estándar RR RR medio RR medio en control Figura 3.4. Comportamiento promedio del intervalo RR a lo largo de la oclusi´on coronaria (media ±desviaci´on est´andar). 3.2.4 Distribuci´on espacial de la AOT. Hacemos ahora un estudio de la distribuci´on de ´esta amplitud de AOT en las doce derivaciones est´andar, con el fin de encontrar una relaci´on entre la zona de isquemia/infartada (en este caso, la arteria LAD) y las posiciones donde la AOT es predominante. Hemos de reconstruir la se˜nal desde el dominio transformado al sistema de 12 derivaciones est´andar, de manera que los resultados sean cl´ınicamente ´utiles y a partir de ´estas estudiar la localizaci´on (etapa de reconstrucci´on). Buscando un perfil medio de todos los registros de oclusi´on (ver Figura 3.5), encontramos que las dos derivaciones de mayor amplitud resultan ser las derivaciones precordiales anteriores V3 y V4, que viendo su posici´on resulta coherente con la zona da˜nada, pues estas derivaciones monitorizan principalmente la pared anterior del ventr´ıculo izquierdo y se corresponden con las derivaciones m´as cercanas a la regi´on del miocardio que riega la arteria LAD. Adem´as, decir que estos resultados concuerdan con los obtenidos en otros estudios de caracterizaci´on de AOT en humanos [15] y el perfil de oclusi´on se corresponde tambi´en con el perfil obtenido para esta misma arteria coronaria (v´ease tambi´en la Figura C.1 (a) del Ap´endice C). 24 3.2. Caracterizaci´on de la AOT en isquemia prolongada de miocardio. Figura 3.5. Perfil de la amplitud de la alternancia media normalizada en los registros de oclusi´on por derivaciones (media ±desviaci´on est´andar). Se ha representado el perfil normalizado puesto que la amplitud de AOT se mueve en un amplio rango de valores, con el fin de evitar que las amplitudes mayores enmascaren a las m´as peque˜nas al hacer el promedio. De esta manera, el valor m´aximo en cada registro es 1 y el resto queda definido en relaci´on a ´el. As´ı mismo, representamos las proyecciones del eje el´ectrico normalizado de la alternancia tanto en el plano frontal como el transversal y el sagital (plano XY, plano XZ, plano YZ) (Figura 3.6). Para ello, a partir de las 8 derivaciones independientes y la matriz inversa de Dower (matriz de transformaci´on) obtenemos las tres derivaciones de Frank (X,Y,Z), que nos permiten, por su disposici´on, una representaci´on espacial del ECG, ya que recogen la actividad cardiaca en tres ejes perpendiculares entre s´ı. Los sectores circulares representan dos desviaciones est´andar tanto en la magnitud del radio, como del ´angulo. De nuevo, se puede comprobar que las orietaciones del eje el´ectrico resultan co´ıncidentes con otras caracterizaciones hechas en humanos, anteriormente citadas (la figura perteneciente al art´ıculo citado se encuentra adjunta en el Ap´endice C, Figura C.2). 3.2.5 Forma de onda de la AOT. La distribuci´on de la alternancia durante el periodo de repolarizaci´on ha sido hasta ahora muy poco estudiada, ya que la mayor´ıa de m´etodos de detecci´on utilizados, si bien miden la amplitud RMS de la AOT latido a latido, no estiman su forma de onda. Cap´ıtulo 3. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en la primera base de datos de Lund. 25 Figura 3.6. Promedio del eje el´ectrico normalizado de la AOT en oclusi´on proyectado en los tres planos: frontal, transversal y sagital. El punto representa el vector medio y el sector circular representa ±1 desviaci´on est´andar en el ´angulo y el radio. En la Figura 3.7 tenemos una representaci´on de la forma de onda alternante media a partir del punto fiduciual del complejo QRS. Las l´ıneas verdes limitan el complejo ST-T. Vemos como la alternancia queda limitada a los primeros 300-350 ms tras el origen siendo m´axima a los 200 ms, resultado comparable con la onda obtenida para esta misma arteria oclu´ıda en otros estudios [15] (ver Figura C.3 en el Ap´endice C). 3.3 Estudio de los episodios de arritmia y posible relaci´on con las AOT. 3.3.1 Introducci´on. Durante los cuarenta minutos de la oclusi´on, numerosos sujetos han padecido episodios de arritmias, llegando incluso a necesitar desfibrilaci´on manual. Concretamente 18 de los 29 cerdos presentan taquicardia/fibrilaci´on ventricular (TV/FV) en una o varias ocasiones y a todos ellos se les ha conectado a un desfibrilador externo para reestrablecer el ritmo cardiaco. Tras la oclusi´on, en la etapa de reperfusi´on de la coronaria, tambi´en 14 de ellos desarrollaron arritmias. A lo largo de este cap´ıtulo, intentaremos buscar una posible relaci´on entre la presencia 32 4.2. Estudio Multiderivacional por grupos de derivaciones. derivaciones en los grupos CS y RV. Tras el estudio multiderivacional, se ha llevado a cabo un estudio individual de todas las derivaciones con el fin de comparar con los resultados obtenidos anteriormente y ver la distribuci´on de esta AOT por derivaciones. En este caso, nos centraremos especialmente en las derivaciones unipolares distal y proximal de cada grupo as´ı como las bipolares, tanto de campo lejano como campo cercano. 4.2 Estudio Multiderivacional por grupos de derivaciones. Se han reajustado los umbrales de detecci´on de manera que, como en el estudio anterior, s´olo el 5 % del GLRT obtenido en los registros de control presente AOT (supere este umbral) en cada uno de los grupos. Adem´as, en este caso, puesto que los registros son considerablemente de menor duraci´on, se ha reducido el n´umero m´ınimo de latidos para considerar un episodio largo a 32 latidos consecutivos, reduciendo la tolerancia permitida en la separaci´on entre dos episodios largos para considerarlos uno ´unico tambi´en a la mitad (7 latidos). Todo ello, tras comprobar que un umbral de 64 latidos m´ınimo resultaba demasiado estricto (apenas quedaban registros con AOT). An´alogamente al estudio anterior, se consideran v´alidos los episodios proyectados sobre la primera derivaci´on del dominio transformado (derivaci´on en la cual se proyectan principalmente las componentes peri´odicas) Para los registros de oclusi´on, la duraci´on media del inflado de globo ha sido de 12,086 ±6,6179 minutos (mediana: 8.445 minutos) y el ritmo card´ıaco medio es de 115 ±13,29 ppm, siendo en base de 103,6±6 ppm (test de Wilcoxon,p= 0,17) En primer lugar, vamos a realizar un an´alisis grupo a grupo, terminando por un an´alisis global de la evoluci´on temporal de la AOT, el ritmo cardiaco y la forma de onda alternante. 4.2.1 Grupo de derivaciones ECG de superficie. Se ha detectado AOT en 8 de los 10 registros de oclusi´on con los que contamos (80 %), mientras que tan s´olo un registro de control (10 %) presenta este fen´omeno con un valor de amplitud RMS m´axima de AOT de 2.96 µV y una duraci´on del episodio de 23.58 segundos. En cuanto a los registros de oclusi´on, esta amplitud oscila entre los 2.66 µV y los 166.69 µV (media ±std: 38,45 ±53,62 µVmediana: Cap´ıtulo 4. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en electrogramas intracavitarios. 33 16 µV) con una duraci´on total (no siempre continua) entre los 1.79 y los 17.09 minutos (media ±std : 7,61 ±4,81 minutos). Comentar tambi´en que todos los episodios se inician antes de los 4 minutos tras el inflado, siendo el instante medio de aparici´on a los 1,65 ±1,33 minutos tras el inicio de la oclusi´on. 4.2.2 Grupo de derivaciones CS. En este caso, han sido detectados episodios de AOT en 7 de los 10 registros de oclusi´on (70 %) no habi´endose detectado en ning´un registro base. La amplitud RMS m´axima en oclusi´on var´ıa de 75.18 µV a 283 µV, con un valor medio de 121,38±99,78 µV (mediana: 142.76 µV) y en cuanto a la duraci´on de los episodios, en media, resulta ser de 4,95 ±4,30 minutos (mediana: 2.14 min.). El inicio de los epidosdios se encuentra entre los 16.54 segundos y los 4.19 minutos, siendo en media 1,89 ±1,54 minutos (dos de los registros durante el primer minuto, un registro entre el minuto 1 y 2, otro entre 2 y 3 y dos pasados los cuatro minutos de oclusi´on). 4.2.3 Grupo de derivaciones EPI. Como se coment´o anteriormente, s´olo disponemos de registros en la zona epic´ardica en 5 de los 10 totales de estudio. Un registro de control presenta AOT con una amplitud RMS m´axima de 102.12 µV, el cual coincide con el registro de control en el que ya fue detectado este fen´omeno en el grupo de ECG de superficie, aunque comentar que los episodios no son coincidentes, sino que se suceden el uno con el otro (ver en Ap´endice D). En este caso la duraci´on es de 31.53 segundos. En cuanto a la oclusi´on, solamente tres de los cinco sujetos presentan AOT (60 %), con una amplitud RMS media de 34,79±33,32 µV (mediana: 43.17 µV) y duraciones de los episodios comprendidas entre los 14 segundos y los 3.59 minutos (media±std : 1,86 ±2,22 minutos), siendo bastante distantes los momentos de aparici´on, ya que un registro lo hace a los 2.18 minutos, otro de ellos a los 4.03 y el m´as tard´ıo a los 5.59 minutos del inflado del globo (media ±std : 3,93 ±1,70 minutos). Resulta ser el grupo m´as tard´ıo en cuanto a la aparici´on de la AOT. 4.2.4 Grupo de derivaciones RV. Analizando el grupo de derivaciones monitorizadas desde el ventr´ıculo derecho, podr´ıamos decir que el detector resulta menos sensible a estas alternancias en 34 4.2. Estudio Multiderivacional por grupos de derivaciones. cuanto al n´umero de registros, ya que solamente se han detectado AOT en 6 de los 10 registros en periodo de oclusi´on (60 %), si bien ning´un registro base presenta alternancia. Sin embargo, resulta amplio el rango de amplitudes RMS que se obtienen, desde los 65.32 µV a valores m´aximos de 1263.9 µV. En media, el valor RMS m´aximo es de 251,67 ±400 µV (mediana: 78.61 µV), superior al resto de grupos. En este caso, los episodios se extienden desde 3.5 minutos a 15.3 minutos de duraci´on, con un promedio de 7,71 ±4,4 minutos, tambi´en mayor que en el resto de los casos. As´ı mismo, en media, estos episodios se menifiestan a los 2,15 ±1,42 minutos tras el inflado de globo. 4.2.5 Grupo de derivaciones LV. Por ´ultimo, en el grupo de derivaciones correspondientes al ventr´ıculo izquierdo, de nuevo, ning´un registro de control presenta AOT, mientras que 8 de los 10 totales en oclusi´on (80 %) s´ı lo hacen. En este caso, la amplitud RMS media detectada tiene un valor de 182,29 ±179,06 µV, situ´andose la mediana en 133.69 µV. La duraci´on media del episodio de AOT es, en este caso, de 5,55 ±4,98 minutos, variando en un rango de valores que va desde los 59 segundos a los 14.77 minutos. Y en cuanto a los instantes de aparici´on, tan s´olo dos de los registros lo hacen durante los dos primeros minutos, habiendo cuatro que aparecen entre el minuto 2 y 3. Uno de ellos lo hacen antes de llegar al minuto 4 y el ´ultimo a los 4.58 minutos tras la oclusi´on (media ±std : 2,63 ±1,32 minutos). La distribuci´on de esta AOT para todos los registros y en cada uno de los grupos de derivaciones para los que hemos hecho el estudio se encuentra adjunta en el Ap´endice D. En la Tabla 4.1 se pueden ver los valores m´aximos de amplitud RMS de la AOT para cada uno de los registros (base y oclusi´on) y en cada uno de los grupos de an´alisis. Aclarar el significado de las siglas ND: No detecci´on y NR: no registrado. Consideramos que si alguno de los 5 grupos ha detectado alternancia en un momento concreto, es porque la hay. Esto es, definimos un gold standard para cada registro como el resultado de la OR l´ogica entre los 5 grupos de estudio (4 en el caso de que no haya registro para el grupo EPI) y a partir de ´este, compararemos la sensibilidad de cada uno de los grupos. En la Tabla 4.2 se registra el porcentaje de latidos que presenta AOT seg´un este gold standard (tasa de detecci´on total) y a partir de ´esta se ha obtenido la sensibilidad de cada uno de los grupos, definida a partir de la tasa total como el porcentaje de latidos con AOT que es capaz de detectar. Cap´ıtulo 4. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en electrogramas intracavitarios. 35 Amplitud m´axima (µV) Nombre Registro Grupo ECG Grupo CS Grupo EPI Grupo RV Grupo LV Pig 26 11 base ND ND ND ND ND Pig 26 11 occl 2.66 ND ND ND ND Pig 43 9 base 2.97 ND 102 ND ND Pig 43 9 occl 5.10 134.64 43.18 ND 39.77 Pig 53 10 base ND ND ND ND ND Pig 53 10 occl ND 187.08 ND ND 348.28 Pig 2 12 base ND ND ND ND ND Pig 2 12 occl ND ND 71.61 ND ND Pig 4 16 base ND ND ND ND ND Pig 4 16 occl 45.79 ND 59.19 169.66 62.02 Pig 1 15 base ND ND NR ND ND Pig 1 15 occl 38.80 75.18 NR 91.90 44.23 Pig 8 11 base ND ND NR ND ND Pig 8 11 occl 17.31 150.90 NR 393.22 433.36 Pig 15 9 base ND ND NR ND ND Pig 15 9 occl 93.43 224.39 NR 1263.92 205.36 Pig 15 14 base ND ND NR ND ND Pig 15 14 occl 166.70 282.21 NR 532.68 455.05 Pig 25 11 base ND ND NR ND ND Pig 25 11 occl 15.13 159.42 NR 65.33 234.88 Tabla 4.1. Valores RMS m´aximos de amplitud de AOT para cada registro y seg´un el grupo dederivaciones. A partir de los datos recogidos, podemos afirmar que es el grupo de derivaciones de ECG de superficie el que, en media, presenta una mayor capacidad de detecci´on (sensibilidad media del 71.22 % de los latidos), seguido por el grupo LV (sensibilidad media:43,54 %, bastante menor). Destacar que en 2 ocasiones este grupo ECG es capaz de detectar el 100 % de los episodios de AOT (s´olo el EPI alcanza esta sensibilidad en uno de los casos), si bien por otro lado, los dos registros que ya hemos comentado que no presentan este fen´omeno, s´ı lo manifiestan en otros grupos. 36 4.2. Estudio Multiderivacional por grupos de derivaciones. Nombre Tasa detecci´on total Sensibilidad Sensibilidad Sensibilidad Sensibilidad Sensibilidad Registro ( % latidos) grupo ECG ( %) grupo CS ( %) grupo EPI ( %) grupo RV ( %) grupo LV ( %) Pig 26 11 base ND ND ND ND ND ND Pig 26 11 occl 24.44 100 ND ND ND ND Pig 43 9 base 5.21 42.86 ND 57.14 ND ND Pig 43 9 occl 58.18 85.13 37.47 6.21 ND 54.99 Pig 53 10 base ND ND ND ND ND ND Pig 53 10 occl 31.42 ND 46.58 ND ND 53.42 Pig 2 12 base ND ND ND ND ND ND Pig 2 12 occl 16.32 ND ND 100 ND ND Pig 4 16 base ND ND ND ND ND ND Pig 4 16 occl 54.03 100 ND 96.40 97.48 51.80 Pig 1 15 base ND ND ND NR ND ND Pig 1 15 occl 94.90 98.30 35.34 NR 90.86 34.21 Pig 8 11 base ND ND ND NR ND ND Pig 8 11 occl 67.75 85.74 60.93 NR 87.41 98.15 Pig 15 9 base ND ND ND NR ND ND Pig 15 9 occl 86.50 92.68 66.75 NR 82.84 79.88 Pig 15 14 base ND ND ND NR ND ND Pig 15 14 occl 63.10 80.94 76.16 NR 49.55 51.58 Pig 25 11 base ND ND ND NR ND ND Pig 25 11 occl 36.48 97.76 25.20 NR 45.91 54.87 Tabla 4.2. Tasa de detecci´on y sensibilidad de cada uno de los grupos definidos a partir del gold standard. 4.2.6 Evoluci´on temporal de la AOT a lo largo de la oclusi´on. Con el fin de comparar los resultados anteriores, representamos el perfil medio de la amplitud RMS media normalizada de cada uno de los grupos de an´alisis a lo largo de la oclusi´on, promediando cada medio minuto. En la Figura 4.1 tenemos el perfil medio del grupo de derivaciones LV. De nuevo se observan dos m´aximos, el primero de ellos entorno a los 5.5 minutos, comparable al estudio anterior (ver Figura 3.1) y a los realizados previamente con humanos [15]. El segundo, a los 17 minutos (en este caso, 5 minutos ligeramente retardado respecto al anterior) tras el inflado del globo. Representamos en este caso la amplitud normalizada con el fin de comprobar que, al no tener todos los registros la misma duraci´on (como s´ı la ten´ıan en el primer estudio), los resgistros de mayor amplitud puedan enmascarar a los de amplitudes m´as bajas, y las bajadas de amplitud no se deban a que ´estos primeros terminen. El comportamiento medio correspondiente al resto de grupos se puede ver en el Ap´endice E. Tambi´en existen analog´ıas en cuanto al n´umero de registros que presentan alternancia. En la Figura 4.2 se puede ver como ´este va aumentando hasta llegar Cap´ıtulo 4. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en electrogramas intracavitarios. 37 Figura 4.1. Representaci´on de la amplitud de AOT promedio normalizada en funci´on del tiempo de oclusi´on para el grupo de derivaciones LV. al m´aximo de 7 registros a los 5.5 minutos. A partir de ah´ı desciende hasta llegar a los 2 registros a los 8 minutos tras el inflado. De ah´ı hasta el minuto final de la oclusi´on, ya no m´as de 2 registros presentan AOT. Figura 4.2. N´umero de registros con AOT en oclusi´on (barras) respecto del n´umero total de registros (l´ınea continua) para el grupo de derivaciones LV. 38 4.2. Estudio Multiderivacional por grupos de derivaciones. 4.2.7 Estudio del ritmo cardiaco. Pasamos a estudiar ahora la evoluci´on del ritmo cardiaco a lo largo de la oclusi´on. De nuevo observamos un incremento, en media, del n´umero de pulsaciones por minuto entre los registros en estado de control y durante la oclusi´on de 103 a 114 ppm, siendo en este caso notablemente mayor. Representamos el RR medio a lo largo del tiempo de la oclusi´on junto con la desviaci´on est´andar cada medio minuto (Figura 4.3). La l´ınea discontinua roja representa el RR medio en los registros de control. As´ı mismo, se puede comprobar que el ritmo cardiaco, tambi´en en este caso, se encuentra acelerado respecto del control. Si comparamos con el estudio anterior se observa un comportamiento muy similar, ya que ´este tiende ligeramente a descender hasta el minuto 6, momento en el que comienza a incrementarse suavemente hasta alcanzar el m´aximo en torno al minuto 15.5. El pico que se observa a partir de los 17.5 minutos puede resultar extra˜no, pero se debe a la deceleraci´on de ritmo (de menos de 0.1 ms y verificado) que presenta una de las se˜nales y teniendo en cuenta que son s´olo dos las que se mantienen llegado ese momento, queda justificado que se refleje. Figura 4.3. Comportamiento medio del intervalo RR a lo largo de la oclusi´on coronaria (media ±desviaci´on est´andar). Cap´ıtulo 4. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en electrogramas intracavitarios. 39 4.2.8 Forma de onda de la AOT. Estimamos de nuevo la forma de onda media para cada uno de los grupos. En la Figura 4.4 se representa el comportamiento medio de la AOT para el grupo de derivaciones tomadas desde el ventr´ıculo derecho (RV). Las l´ıneas verticales verdes limitan el complejo ST-T. Se observa que esta AOT alcanza el m´aximo a los 180 ms tras el punto fiducial del QRS, que se situa en el origen de tiempos, quedando limitada al entorno de unos 250 ms de este origen. Figura 4.4. Promedio de la forma de onda alternante normalizada a partir del punto fiducial del QRS para el grupo RV. Las barras de error representan ±1 desviaci´on est´andar de la forma de onda alternante. La forma de onda media correspondiente al resto de grupos, se encuentra adjunta en el Ap´endice E. 4.3 Estudio de sensibilidad de derivaciones individuales. El disponer de se˜nales intracavitarias nos ha hecho plantearnos c´omo se detectan estas alternancias directamente desde el m´usculo coronario, puesto que 40 4.3. Estudio de sensibilidad de derivaciones individuales. este tipo de an´alisis, que tengamos constancia a d´ıa de hoy, no se est´a llevando a cabo en un DAI. Queremos comparar derivaci´on a derivaci´on, cu´ales son las que ofrecen una mayor tasa de detecci´on. A partir de estos resultados, buscamos una posible combinaci´on ´optima de derivaciones que nos permitiese aplicar el detector multi-lead basado en πCA (que ya se ha demostrado que ofrece mejores resultados), de manera que se pudiese implementar en un DAI o marcapasos y detectar as´ı estas alternancias de manera invasiva. Conocemos de antemano que las zonas accesibles a implantar un dispositivo hoy en d´ıa (sea un DAI, un marcapasos o similar) quedan limitadas al seno coronario y el ventr´ıculo derecho. Tanto el epicardio como el ventr´ıculo izquierdo quedan descartados cl´ınicamente (por riesgo de sufrir trombos, entre otros). As´ı pues, nos proponemos buscar una combinaci´on ´optima a partir de las derivaciones de estos dos grupos (CS y RV) que, utilizando el detector πCA, ofrezca la mejor tasa de detecci´on posible. En primer lugar, calculamos la tasa de detecci´on de todos los casos de estudio, tanto multiderivacional como por derivaciones independientes. En este caso se incluyen las derivaciones unipolar distal (ud) y proximal (up) y las bipolares de campo lejano (bf) y cercano (bn) para las cuatro localizaciones de EGM y la derivaciones II y V4 para el grupo de ECG de superficie. Definimos esta tasa de detecci´on como el porcentaje de latidos con AOT respecto del n´umero total de latidos en oclusi´on (teniendo en cuenta todos los registros). As´ı pues, como puede observarse en la Figura 4.5 y descartando el ´ultimo grupo (amarillo) del que hablaremos a continuaci´on, si hacemos un an´alisis por grupos, es el grupo ECG de superficie con el que se obtiene la mejor tasa de detecci´on, seguido del grupo RV. En general, el an´alisis multiderivacional ofrece, si no la m´axima tasa de detecci´on (CS y LV) muy cercana a ella (EPI y RV), como cabr´ıa esperar. Observamos tambi´en que la derivaci´on proximal resulta ser en todos los casos m´as efectiva que la distal y el peor de los resultados los da el an´alisis de campo cercano. Una vez obtenidos los resultados de los cinco primeros grupos, pasamos a buscar esta combinaci´on ´optima de los grupos CS y RV. En base a ´estos, definimos cuatro grupos de an´alisis. En primer lugar, tomamos todas las derivaciones de cada uno de los grupos (grupo CSRV). A continuaci´on, tomamos todas las derivaciones de CS con la derivaci´on bipolar de RV (que es combinaci´on lineal de la proximal y la distal), formando el grupo CSRVb. Viendo que es la derivacion proximal de RV la que ofrece en este grupo la mejor tasa de detecci´on, la combinamos tambi´en con el grupo CS (CSRVp). Y por ´ultimo, tomamos la mejor derivaci´on de CS (proximal) con el grupo de RV, formando el grupo al que denominamos CSpRV. Cap´ıtulo 4. Caracterizaci´on y an´alisis de las AOT en electrogramas intracavitarios. 41 Pues bien, observamos que en los dos primeros casos (CSRV y CSRVb) los resultados mejoran respecto de cualquier otro an´alisis, siendo este grupo ´ultimo el que presenta, en cualquier caso, la mejor tasa de detecci´on, con un 42 % de los latidos (si bien a´un por debajo del 51 % ofrecido po el an´alisis multiderivacional del ECG de superficie), concluyendo que la combinaci´on ´optima de derivaciones para un an´alisis de AOT intracavitario ser´ıa la formada por las derivaciones de CS con la derivaci´on bipolar de campo lejano de RV. El grupo CS est´a monitorizado por tres derivaciones en la mitad de los sujetos (5 cerdos) a˜nadiendo una m´as en el resto. La bipolar, como se ha indicado ya, es resultado de una combinaci´on de las derivaciones proximal la distal. As´ı, pues, con 5 o 6 electrodos situados en dos localizaciones diferentes (RV y CS), podr´ıan monitorizarse y detectarse ´optimamente las AOT desde un dipositivo implantable. 0 10 20 30 40 50 60 ECG II V4 CS CSud CSup CSbf CSbn EPI EPIud EPIup EPIbf EPIbn RV RVud RVup RVbf RVbn LV LVud LVup LVbf LVbn CSRV CSRVb CSRVp CSpRV Tasa de detección para cada uno de los grupos Grupos Porcentaje de latidos totales en oclusión (%) Figura 4.5. Tasas de detecci´on para cada uno de los grupos de an´alisis teniendo en cuenta todos los registros de oclusi´on, y definida como el porcentaje total de latidos detectados con AOT respecto al total de latidos en oclusi´on. Pasamos ahora a analizar la amplitud media detectada por cada uno de los grupos. An´alogamente al an´alisis anterior, en la Figura 4.6 tenemos representado el valor medio de la amplitud RMS y la desviaci´on est´andar de todos los registros de oclusi´on para cada uno de los grupos de derivaciones y en cada uno de los casos 48 Bibliograf´ıa Sergio Gonz´alez, and L Delc´an Dom´ınguez. Predictores de muerte s´ubita en la enfermedad coronaria. Revista Espa˜nola de Cardiolog´ıa, 2011. [8] M R Gold, D M Bloomfield, K P Anderson, N E El-Sherif, D J Wilber, W J Groh, N A Estes, E S Kaufman, M L Greenberg, and D S Rosenbaum. A comparison of T-wave alternans, signal averaged electrocardiography and programmed ventricular stimulation for arrhythmia risk stratification. Journal of the American College of Cardiology, 36(7):2247–2253, 2000. [9] T Ikeda, K Kumagai, M Takami, N Tezuka, T Nakae, T Sakata, M Noro, Y Enjoji, K Sugi, and T Yamaguchi. Lack of an association between T-wave alternans and ST-segment depression during exercise-induced ambulatory ischemia. Journal of Electrocardiology, 33(3):261–267, 2000. [10] T Ikeda, T Sakata, M Takami, N Kondo, N Tezuka, T Nakae, M Noro, Y Enjoji, R Abe, K Sugi, and T Yamaguchi. Combined assessment of T- wave alternans and late potentials used to predict arrhythmic events after myocardial infarction. A prospective study. Journal of the American College of Cardiology, 35(3):722–30, March 2000. [11] Takanori Ikeda, Hirokazu Saito, Kaoru Tanno, Hiroki Shimizu, Jun Watanabe, Yoshio Ohnishi, Yuji Kasamaki, and Yukio Ozawa. T-wave alternans as a predictor for sudden cardiac death after myocardial infarction. The American Journal of Cardiology, 89(1):79–82, 2002. [12] T Konta, K Ikeda, M Yamaki, K Nakamura, K Honma, I Kubota, and S Yasui. Significance of discordant ST alternans in ventricular fibrillation. Circulation, 82(6):2185–2189, 1990. [13] T Lewis. Notes upon alternation of the heart. Quart J Med, 4:141–144, 1911. [14] J P Martinez and S Olmos. 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Las aur´ıculas son c´amaras de recepci´on, que env´ıan la sangre que reciben hacia los ventr´ıculos, que funcionan como c´amaras de expulsi´on. La arteria aorta recibe la sangre del ventr´ıculo izquierdo y la distribuye por todo el organismo. Esta arteria, para llegar a todos los ´organos del cuerpo, se ramifica en arterias m´as peque˜nas, cuyas primeras ramificaciones son las arterias coronarias, las cuales abastecen de sangre al m´usculo cardiaco. Las dos primeras ramificaciones reciben el nombre de arteria coronaria derecha (right coronary artery, RCA) y la arteria coronaria izquierda (MLCA, main left coronary artery, MLCA) que inmediatamente se subdivide en dos: la arteria coronaria descendente anterior izquierda (left anterior descending, LAD) y a circunfleja izquierda (left circunflex, LCX). Estas tres principales arterias, a su vez, se subdividen en arterias secundarias. (V´ease Figura A.1 ). Una vez que los diferentes ´organos han captado el ox´ıgeno de la sangre arterial, la sangre pobre en ox´ıgeno entra en el sistema venoso y retorna al coraz´on derecho. El m´usculo cardiaco, a diferencia del m´usculo esquel´etico, que necesita de un est´ımulo consciente o reflejo, se excita a s´ı mismo. Las contracciones r´ıtmicas (latidos) se producen espont´aneamente, as´ı como su frecuencia puede ser afectada por las influencias nerviosas u hormonales, como el ejercicio f´ısico o la percepci´on de un peligro. La estimulaci´on del coraz´on est´a coordinada por el sistema nervioso aut´onomo, 51 52 Figura A.1. Anatom´ıa coronaria del coraz´on. tanto por parte del sistema nervioso simp´atico (aumentando el ritmo y fuerza de contracci´on) como del parasimp´atico (reduce el ritmo y fuerza card´ıacos). La secuencia de las contracciones es producida por la despolarizaci´on (inversi´on de la polaridad el´ectrica de la membrana debido al paso de iones activos a trav´es de ella) del nodo sinusal o nodo de Keith-Flack (Nodo SA), situado en la pared superior de la aur´ıcula derecha y que es el marcapasos natural del coraz´on. Esta secuencia de contracciones tiene una tasa natural de 70-80 pulsaciones por minuto. La corriente el´ectrica producida, del orden del microvoltio, se transmite a lo largo de las aur´ıculas y pasa a los ventr´ıculos por el nodo auriculoventricular (nodo AV o de Aschoff-Tawara) situado en la uni´on entre los dos ventr´ıculos, formado por fibras especializadas y con una tasa de contracci´on m´as baja (50-60 latidos). El nodo AV sirve para filtrar la actividad demasiado r´apida de las aur´ıculas. Del nodo AV se transmite la corriente al fasc´ıculo de His, que la distribuye a los dos ventr´ıculos, terminando como red de Purkinje. Ap´endice A. Anatom´ıa del coraz´on. 53 Figura A.2. Secci´on del coraz´on que muestra el sistema de conducci´on del impulso el´ectrico. En la memoria se hace referencia tambi´en a dos zonas del coraz´on como son el epicardio y el seno coronario, que definiremos brevemente para facilitar localizaci´on: •Epicardio: es una membrana biscosa (la capa visceral del pericardio) que cubre la superficie externa del coraz´on. Esta membrana junto con la capa parietal, constituyen la bolsa peric´ardica en que se encuentra el coraz´on. •Seno coronario (Coronary sinus, CS): es un peque˜no hueco en la aur´ıcula derecha protegido por un pliegue de piel que descarga en la aur´ıcula derecha la sangre de la circulaci´on del sistema de las coronarias.. Ap´endice B Umbrales de detecci´on utilizados. En este ap´edice se adjunta una tabla con los umbrales de estad´ıstico de detecci´on GLRT utilizados para cada uno de los estudios realizados, utilizando el detector πCA. Como se ha comentado en la memoria, estos umbrales han sido elegidos de manera que s´olo el 5 % de los GLRT de los registros de control lo supere. B.1 Base de datos de Lund. Estudio Umbral GLRT Base de datos Lund 0.5 Tabla B.1. Umbral GLRT utilizado en la base de datos de Lund. B.2 Estudio multiderivacional en la base de datos del MGH. Grupo de estudio Umbral GLRT Grupo ECG 0.0575 Grupo CS 0.0456 Grupo EPI 0.0581 Grupo RV 0.0815 Grupo LV 0.0670 Tabla B.2. Umbrales GLRT utilizados en la base de datos del MGH en estudio multiderivacional. 55 56 B.3. Estudio monoderivacional de las derivaciones unipolares en la base de datos del MGH. B.3 Estudio monoderivacional de las derivaciones unipolares en la base de datos del MGH. Grupo de estudio Umbral GLRT Grupo ECG 0.0421 Grupo CS 0.0370 Grupo EPI 0.050 Grupo RV 0.0347 Grupo LV 0.0436 Tabla B.3. Umbrales GLRT utilizados en la base de datos del MGH en estudio monoderivacional unipolar. B.4 Estudio monoderivacional bipolar de campo lejano en la base de datos del MGH. Grupo de estudio Umbral GLRT Grupo CS 0.0166 Grupo EPI 0.0294 Grupo RV 0.0224 Grupo LV 0.0275 Tabla B.4. Umbrales GLRT utilizados en la base de datos del MGH en estudio monoderivacional bipolar de campo lejano. B.5 Estudio monoderivacional bipolar de campo cercano en la base de datos del MGH. Grupo de estudio Umbral GLRT Grupo CS 0.0199 Grupo EPI 0.0386 Grupo RV 0.0366 Grupo LV 0.0369 Tabla B.5. Umbrales GLRT utilizados en la base de datos del MGH en estudio monoderivacional bipolar de campo cercano. Ap´endice B. Umbrales de detecci´on utilizados. 57 B.6 Estudio multiderivacional combinando los grupos de derivaciones CS y RV. Grupo de estudio Umbral GLRT Grupo CSRV 0.0844 Grupo CSRVb 0.0470 Grupo CSRVp 0.0523 Grupo CSpRV 0.0756 Tabla B.6. Umbrales GLRT utilizados en la base de datos del MGH para el estudio de combinaci´on de derivaciones de los grupos CS y RV. MIT Pig 26−11 base 0 5 10 0 5 10 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 5 10 0 0.05 0.1 Tiempo (min) Estadístico 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones CS 0 5 10 0 0.05 0.1 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones EPI 0 5 10 0 0.05 0.1 0 5 10 0 50 Grupo derivaciones RV 0 5 10 0 0.05 0.1 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 5 10 0 20 40 Grupo derivaciones LV 0 5 10 0 0.05 0.1 MIT Pig 26−11 occl 0 2 4 6 8 0 2 4 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 2 4 6 8 0 0.2 0.4 Tiempo (min) Estadístico 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones CS 0 2 4 6 8 0 0.05 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones EPI 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones RV 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones LV 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 MIT Pig 43−9 base 0 5 10 15 0 5 10 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 5 10 15 0 0.1 0.2 Tiempo (min) Estadístico 0 5 10 15 0 50 100 Grupo derivaciones CS 0 5 10 15 0 0.05 0.1 0 5 10 15 0 100 200 Grupo derivaciones EPI 0 5 10 15 0 0.1 0.2 0 5 10 15 0 50 Grupo derivaciones RV 0 5 10 15 0 0.2 0.4 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 5 10 15 0 50 100 Grupo derivaciones LV 0 5 10 15 0 0.1 0.2 MIT Pig 43−9 occl 0 2 4 6 8 0 5 10 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 2 4 6 8 0 0.5 Tiempo (min) Estadístico 0 2 4 6 8 0 100 200 Grupo derivaciones CS 0 2 4 6 8 0 2 4 0 2 4 6 8 0 100 200 Grupo derivaciones EPI 0 2 4 6 8 0 0.2 0.4 0 2 4 6 8 0 50 100 Grupo derivaciones RV 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 2 4 6 8 0 50 Grupo derivaciones LV 0 2 4 6 8 0 0.5 1 MIT Pig 53−10 base 0 5 10 0 2 4 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 5 10 0 0.05 0.1 Tiempo (min) Estadístico 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones CS 0 5 10 0 0.05 0.1 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones EPI 0 5 10 0 0.05 0.1 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones RV 0 5 10 0 0.1 0.2 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones LV 0 5 10 0 0.2 0.4 MIT Pig 53−10 occl 0 2 4 6 8 0 10 20 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 Tiempo (min) Estadístico 0 2 4 6 8 0 200 400 Grupo derivaciones CS 0 2 4 6 8 0 0.5 1 0 2 4 6 8 0 500 Grupo derivaciones EPI 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 0 2 4 6 8 0 200 400 Grupo derivaciones RV 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 2 4 6 8 0 200 400 Grupo derivaciones LV 0 2 4 6 8 0 0.2 0.4 MIT Pig 2−12 base 0 2 4 6 8 0 2 4 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 Tiempo (min) Estadístico 0 2 4 6 8 0 50 100 Grupo derivaciones CS 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 0 2 4 6 8 0 50 100 Grupo derivaciones EPI 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 0 2 4 6 8 0 50 Grupo derivaciones RV 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 2 4 6 8 0 50 100 Grupo derivaciones LV 0 2 4 6 8 0 0.2 0.4 MIT Pig 2−12 occl 0 2 4 6 0 5 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 2 4 6 0 0.05 0.1 Tiempo (min) Estadístico 0 2 4 6 0 20 40 Grupo derivaciones CS 0 2 4 6 0 0.05 0.1 0 2 4 6 0 50 100 Grupo derivaciones EPI 0 2 4 6 0 0.5 1 0 2 4 6 0 10 20 Grupo derivaciones RV 0 2 4 6 0 0.05 0.1 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 2 4 6 0 50 100 Grupo derivaciones LV 0 2 4 6 0 0.2 0.4 MIT Pig 4−16 base 0 2 4 6 8 0 2 4 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 Tiempo (min) Estadístico 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones CS 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones EPI 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones RV 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones LV 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 MIT Pig 4−16 occl 0 5 10 0 50 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 5 10 0 5 Tiempo (min) Estadístico 0 5 10 0 20 40 Grupo derivaciones CS 0 5 10 0 0.1 0.2 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones EPI 0 5 10 0 0.5 1 0 5 10 0 100 200 Grupo derivaciones RV 0 5 10 0 2 4 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones LV 0 5 10 0 0.2 0.4 MIT Pig 15−14 base 0 5 10 0 5 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 5 10 0 0.2 0.4 Tiempo (min) Estadístico 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones CS 0 5 10 0 0.1 0.2 0 5 10 0 50 100 Grupo derivaciones RV 0 5 10 0 0.2 0.4 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 5 10 0 20 40 Grupo derivaciones LV 0 5 10 0 0.2 0.4 MIT Pig 15−14 occl 0 5 10 15 0 100 200 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 5 10 15 0 2 4 Tiempo (min) Estadístico 0 5 10 15 0 200 400 Grupo derivaciones CS 0 5 10 15 0 1 2 0 5 10 15 0 500 1000 Grupo derivaciones RV 0 5 10 15 0 0.5 1 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 5 10 15 0 500 Grupo derivaciones LV 0 5 10 15 0 0.5 1 MIT Pig 25−11 base 0 2 4 6 8 0 2 4 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 Tiempo (min) Estadístico 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones CS 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 0 2 4 6 8 0 20 40 Grupo derivaciones RV 0 2 4 6 8 0 0.05 0.1 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 2 4 6 8 0 10 20 Grupo derivaciones LV 0 2 4 6 8 0 0.1 0.2 MIT Pig 25−11 occl 0 5 10 15 20 0 10 20 Tiempo (min) V alternancia (uV) ECG de superficie 0 5 10 15 20 0 1 2 Tiempo (min) Estadístico 0 5 10 15 20 0 100 200 Grupo derivaciones CS 0 5 10 15 20 0 0.5 0 5 10 15 20 0 50 100 Grupo derivaciones RV 0 5 10 15 20 0 0.5 1 Valor de la alternancia Alternancia válida 0 5 10 15 20 0 200 400 Grupo derivaciones LV 0 5 10 15 20 0 2 4 Ap´endice E Representaci´on de las AOT en el resto de grupos. Figura E.1. Promedio de la forma de onda alternante normalizada en el grupo de derivaciones de ECG de superficie a partir del punto fiducial del QRS. 85 86 Figura E.2. Representaci´on de la amplitud de AOT m´axima en funci´on del tiempo de oclusi´on para el grupo de derivaciones ECG de superficie. Figura E.3. Promedio de la forma de onda alternante normalizada en el grupo de derivaciones CS a partir del punto fiducial del QRS. Ap´endice E. Representaci´on de las AOT en el resto de grupos. 87 Figura E.4. Representaci´on de la amplitud de AOT m´axima en funci´on del tiempo de oclusi´on para el grupo de derivaciones CS. Figura E.5. Promedio de la forma de onda alternante normalizada en el grupo de derivaciones EPI a partir del punto fiducial del QRS. 88 Figura E.6. Representaci´on de la amplitud de AOT m´axima en funci´on del tiempo de oclusi´on para el grupo de derivaciones EPI. Figura E.7. Promedio de la forma de onda alternante normalizada en el grupo de derivaciones LV a partir del punto fiducial del QRS. Ap´endice E. Representaci´on de las AOT en el resto de grupos. 89 Figura E.8. Representaci´on de la amplitud de AOT m´axima en funci´on del tiempo de oclusi´on para el grupo de derivaciones RV.