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UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD MASTER UNIVERSITARIO CIENCIAS DE ENFERMERIA FACTORES PRONÓSTICOS COMO ESTIMACIÓN DE RIESGO DE RECIDIVA EN MUJERES CON CANCER DE MAMA TEMPRANO Justa Calle Fernández Junio 2012 Tutora: Pilar Goñi Cepero ÍNDICE RESUMEN………………………………………………………………………1 INTRODUCIÓN ............................................................................................... 1 1. EPIDEMIOLOGÍA ................................................................................................... 2 2. ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO ............................................................. 4 2.1. Edad y raza .................................................................................................. 4 2.2. Factores hormonales y reproductivos .......................................................... 5 2.3. Factores ligados a la dieta y estilo de vida .................................................. 6 2.4. Antecedentes personales .............................................................................. 7 2.5. Exposiciones ambientales y ocupacionales ................................................. 8 2.6. Susceptibilidad genética .............................................................................. 9 3. FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS .................................................. 10 3.1. Estado de los ganglios axilares .................................................................... 11 3.2. Tamaño tumoral ........................................................................................... 12 3.3. Grado tumoral histológico y nuclear .......................................................... 13 3.4. Tipo histológico .......................................................................................... 14 3.5. Edad ............................................................................................................ 15 3.6. Localización del tumor ............................................................................... 15 3.7. Receptores hormonales ............................................................................... 16 4. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO .......................................................................... 16 HIPÓTESIS ......................................................................................................... 17 OBJETIVOS ........................................................................................................ 17 MATERIAL Y METODOS ....................................................................... 18 1. Selección de la muestra................................................................................... 18 1.1. Criterios de inclusión ............................................................................. 18 1.2. Criterios de exclusión ............................................................................ 18 2. Definición de variables ................................................................................... 19 3. Consideraciones éticas .................................................................................... 20 4. Limitaciones de estudio .................................................................................. 21 RESULTADO ..................................................................................................... 21 DISCUSIÓN......................................................................................................... 33 CONCLUSIONES ........................................................................................... 35 BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................. 36 1 RESUMEN Objetivos: Identificar los factores pronósticos en pacientes con cáncer de mama y verificar la relación entre estos factores y el riesgo de recidiva. Material y métodos: Se incluyeron en el estudio 215 mujeres con diagnóstico histopatológico de cáncer de mama tratadas en el Hospital Clínico Universitario de Zaragoza. Se excluyeron a pacientes gestantes. El seguimiento se realizó, desde mayo del 2000 hasta julio del 2008. Resultados: La edad media fue de 55,8 años. La localización más repetida fue en el cuadrante superior externo de la mama izquierda (26%). El tamaño tumoral es menor de 2 cm (T1) en el 54,9% de pacientes. El tipo histológico más habitual es el carcinoma ductal infiltrante (91,2%). El Grado II es el de mayor frecuencia, en el 44,2% de los casos. La media de ganglios axilares localizados fue de 8,5. Los receptores de estrógenos encontrados fueron un 64,2% negativos y un 35,8% positivos. Los receptores de progesterona fueron negativos en el 66% de los casos y positivos en el 34% de ellos. Conclusiones: Las recidivas son estadísticamente significativas en relación con los factores pronósticos estudiados, excepto en el caso de los receptores hormonales. Palabras clave: Cáncer de mama. Factor pronóstico. Recidiva. INTRODUCCIÓN En la actualidad, la frecuente aparición de casos de cáncer de mama, ha conseguido sensibilizar a todas las mujeres ya que la enfermedad y sus consecuencias salpican a todos los ámbitos de la vida de la mujer. Esta patología, suscita además un gran interés social por el número creciente de mujeres afectadas y el consiguiente impacto físico, mental, familiar, laboral, el gasto sanitario creciente, por el estigma personal y porque todavía siguen muriendo mujeres por cáncer 2 de mama, aunque cada vez menos gracias a la detección temprana y los avances tecnológicos. Por otra parte, la heterogeneidad y complejidad de este tipo de cáncer que incluye desde neoplasias que responden favorablemente, hasta tumores de crecimiento rápido y gran agresividad, cuya investigación ofrece grandes posibilidades de avance en el campo de la salud. Por último, la investigación en este campo por parte de los profesionales de la oncología, ayuda a las mujeres que padecen esta patología y las mujeres que lo van a padecer en un futuro. 1.- EPIDEMIOLOGIA Con aproximadamente un 16% de las defunciones por cáncer en mujeres adultas, el cáncer de mama sigue siendo la causa más frecuente de mortalidad en las mujeres1. En la actualidad, el cáncer de mama, es el único tipo de cáncer en el que se ha comprobado que la detección temprana reduce la mortalidad por la enfermedad. Hay pruebas suficientes que demuestran que un cribado mediante mamografía en las mujeres de edades comprendidas entre 50 y 69 años podría reducir la mortalidad por esta patología en un 15–25%1. Este tipo de tumor es más frecuente en los países desarrollados, observándose las tasas de incidencia más altas en Norteamérica, Australia, Países Nórdicos y Europa Occidental2. Que las tasas más altas se den en los países más ricos es consecuencia de una combinación de factores: aumento de longevidad y un menor riesgo de morir por otra causas, mayor exposición a factores de riesgo de cáncer de mama, como el sobrepeso y el tratamiento de sustitución hormonal, y una menor presencia de factores de protección, como la lactancia materna y la fecundidad. El cáncer de mama es relativamente infrecuente en hombres, la relación mujer/hombre es de 100:1 aproximadamente3. 3 Las últimas estimaciones de incidencia y mortalidad, disponibles para Europa, del cáncer de mama se refieren al año 2006 4. Dentro de Europa la mayor incidencia corresponde a los Países Nórdicos y a los países de la Europa Occidental, mientras que es inferior en los Países del Este. España, con una tasa ajustada de 93,6 casos por 100.000 mujeres año, nos sitúa en el decimo quinto lugar, en una posición intermedia entre los países occidentales y Europa del Este. No obstante, según datos calculados por la SEOM, más de 220.000 personas serán diagnosticadas de cáncer en España en el año 2015, y entre ellas, el cáncer de mama será el tercero en incidencia, con 21.262 personas5. La incidencia de cáncer de mama aumenta con la edad, duplicándose prácticamente cada 10 años hasta llegar a la menopausia, momento en el cual disminuye de un modo importante6. Según los datos de la American Cancer Society6, la supervivencia global de las mujeres con cáncer de mama ha mejorado de un 63% desde los años 60 hasta el 89% actualmente, siendo la tasa de supervivencia para mujeres diagnosticadas con carcinomas sin afectación ganglionar del 98%. Si existe afectación ganglionar la tasa se sitúa en el 84% de supervivencia a los 5 años y 27% si existe enfermedad metastásica. La supervivencia continua descendiendo después de 5 años, observándose tasas para todos los estadios juntos, del 81% y 74% a los 10 y 15 años del diagnóstico respectivamente. Pero para evaluar la incidencia prevalencia y supervivencia de los pacientes, es imprescindible conocer los registros poblacionales del cáncer 7. En España, hasta el año 2003, solamente existen registros de cáncer poblacionales en: Cantabria, Comunidad Autónoma Vasca, Navarra, Zaragoza, Girona, Tarragona, Mallorca, Albacete, Cuenca, Murcia, Granada, Islas Canarias, Asturias y La Rioja, siendo los más antiguos los de Navarra y Zaragoza8. Durante el periodo 1991-1997, la mayor incidencia del cáncer de mama se registró Gerona, Navarra, Tarragona, y Canarias y las de menor incidencia fueron Granada, Cuenca y Asturias. Sin embargo, a la hora de interpretar estas tasas hay que tener en cuenta las diferencias en la población cubierta en programas de diagnóstico precoz en ese momento en España. El primero de estos programas se puso en marcha en Navarra en 1990 y las diferentes CCAA fueron implantándolo en esa misma década, alcanzando de manera progresiva al total de la población diana9. 4 Aunque el cáncer de mama sigue siendo el tumor más frecuente en mujeres y en los últimos años la incidencia ha presentado una tendencia creciente10, sin embargo, la mortalidad por esta enfermedad ha descencido11. Diversos estudios realizados en Europa y Estados Unidos concluyen que este cambio de tendencia en la mortalidad se produjo en la década de los 90 12,13. Este descenso se atribuye, no sólo a los programas de detección precoz con mamografía, sino también a los importantes cambios producidos en el diagnóstico, tratamientos adyuvantes con quimioterapia y/o hormonoterapia14, y el desarrollo de nuevas técnicas como el ganglio centinela y la cirugía consevadora15, 16. 2.- ETIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO Numerosos factores de riesgo han sido asociados con el desarrollo del cáncer de mama. La etiología es, por lo tanto, multifactorial e, incluye influencias genéticas, ambientales, hormonales y nutricionales, considerándose como el resultado de una serie de fenómenos que ocurren de forma constante en el tiempo. Sin embargo, cuando se estudian todos los datos disponibles, sobre los factores de riesgo del cáncer de mama, resulta que el 75% de mujeres con esta patología no presentan dichos factores17, por lo que parece. Está claro que la etiología finalmente se puede considerar como desconocida18. Esto da un mayor interés al estudio epidemiológico del cáncer de mama porque permite conocer el riesgo individual de cada paciente. 2.1.- EDAD Y RAZA La probabilidad de desarrollar cáncer de mama aumenta con la edad, siendo infrecuente antes de los 25 años. El incremento empieza a partir de los 30 a 49 años, con unas tasas de incidencia del 20%, y es a partir de los 50 años cuando se diagnostican la mayoría de los canceres de mama. La distribución por edades tiene características diferentes según los países, siendo mayor el incremento después de la menopausia en los lugares en que la incidencia es alta19. En lo que respecta a las variaciones según la raza, la caucásica lo presenta con mayor frecuencia que la asiática o africana. Hay una gran diferencia en la incidencia del cáncer 5 de mama entre los diferentes países, siendo significativamente menor en Japón, Tailandia, Nigeria e India que en los países occidentales, mientras que las mayores tasas se dan en mujeres blancas Norteamericanas, una diferencia que parece estar disminuyendo y puede ser debido a la dieta, concretamente al consumo de grasas20. También influye el estilo de vida, nivel socio-económico y factores biológicos y genéticos21. 2.2.-FACTORES HORMONALES Y REPRODUCTIVOS El cáncer de mama se considera una enfermedad hormonodependiente. Los estrógenos juegan un papel importante en la aparición del cáncer de mama; por tanto, la menarquia antes de los 11 y menopausia después de los 54 años de edad incrementan el riesgo del padecerlo, además de la nuliparidad22. Del mismo modo, el primer embarazo después de los 30 años de edad se considera un factor de riesgo, pues éste produce un efecto protector, como resultado de la proliferación y diferenciación del tejido mamario durante la gestación23. También se considera que cuanto más duradera es la lactancia, menor es el riesgo de contraer cáncer de mama, considerándose factor protector a un periodo mayor de seis meses, esto significa que se acorta el tiempo de exposición a estrógenos ováricos24. En cuanto a la relación entre el embarazo a término y el desarrollo de cáncer de mama, se ha demostrado que las mujeres nulíparas presentan un riesgo mayor. El embarazo tiene un doble efecto, a corto y a largo plazo, ya que se asocia un incremento del riesgo inicial ligado al aumento de las hormonas circulantes, pero a la larga constituye un factor de protección, debido a la maduración del tejido mamario. La mama puberal y la de las mujeres nulíparas está constituida principalmente por estructuras lobulares y conductos indiferenciados, por tanto, un embarazo a término es un factor de protección frente al cáncer de mama ya que provoca la diferenciación final del tejido mamario25. En general se puede afirmar que la gestación retrasa significativamente el diagnóstico del cáncer de mama26. Sin embargo, la forma de aparición más común del cáncer de mama durante el embarazo es el nódulo palpable27, siendo la mastitis carcinomatosa excepcional, 1-2% de los casos28. La terapia hormonal sustitutiva por un periodo de tiempo prolongado a más de cinco años incrementa en 2% anual el riesgo de padecer cáncer de mama29. Este riesgo 6 permanece latente cinco años después de suspender el tratamiento; posterior a este periodo, el riesgo se iguala al de las mujeres que nunca recibieron terapia hormonal30. 2.3.-FACTORES LIGADOS A LA DIETA Y ESTILO DE VIDA La ingesta de alcohol, el tabaco y la dieta aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama. Los estudios epidemiológicos sobre el consumo de grasa no han ofrecido resultados concluyentes31. Una dieta rica en frutas, verduras y antioxidantes, reduce el riesgo de cáncer de mama, debido a que la fibra inhibe la absorción de estrógenos en el aparato digestivo, mientras, que una dieta abundante en grasa de origen animal lo incrementa, sobre esto tampoco hay resultados concluyentes32, 33. La obesidad y el sedentarismo son dos factores muy relacionados con el riesgo de cáncer de mama. Las mujeres sedentarias incrementan fácilmente su índice de masa corporal y aumentan su volumen de tejido adiposo. En la mama abunda este tejido , que a su vez es rico en lípidos, donde se acumulan una gran cantidad de compuestos químicos, muchos de ellos procarcinógenos que se van liberando lentamente, exponiendo las células epiteliales de los ductos glandulares a sus efectos nocivos, actuando como potenciales iniciadores del tumor34. Por lo tanto, la obesidad, y más en mujeres posmenopáusicas, promueve la retención de agentes genotóxicos en células proliferantes, lo que aumenta la probabilidad de acumular mutaciones en genes que desencadenan el desarrollo del carcinoma34. La ingesta excesiva de alcohol se asocia con el riesgo a desarrollar cáncer de mama en función de la dosis. Entre sus productos se encuentra el acetaldehído, que es un carcinógeno primario en animales35, y que se ha encontrado en niveles elevados en leucocitos de consumidores de alcohol36. También aumenta la actividad microsomal de la enzimas CYP450, hecho éste que se observa en consumidores crónicos, en los que hay más activación de procarcinógenos y mutágenos37. De los productos químicos contenidos en el tabaco, alguno de ellos se han descrito como carcinógenos humanos38, que actúan indirectamente a través del flujo sanguineo39. Hay indicios de que algunos derivados del humo del cigarrillo están involucrados en la carcinogénesis de mama, tales como el Benzo-Pireno, aminas aromáticas heterocíclicas y nitrosaminas38, 40. Otras evidencias moleculares de la acción del tabaco se han 13 Medir el tumor en dos dimensiones y el diámetro mayor es el que se toma como referencia para la estadificación. El tamaño macroscópico y microscópico debe estar correlacionado. En tumores con componente in situ, sólo se tomará como tamaño el del componente invasor, el cual se medirá durante el examen microscópico. Si en el examen se encuentran dos o más tumores, estos se analizarán por separado. La clasificación TNM 90, para el tamaño tumoral en el cáncer de mama es la siguiente: Tx: el tamaño del tumor primario no puede ser determinado. T0: No evidencia de tumor primario. Tis: Carcinoma in situ (carcinoma intraductal, lobulillar enfermedad de Paget delpezón). T1: Tumor menor de 2 cm en su diámetro máximo. T2: Tumor mayor de 2 cm pero menor de 5 cm en su diámetro máximo. T3: Tumor mayor de 5 cm en su diámetro máximo T4: Tumor de cualquier tamaño pero que infiltra la pared costal o la piel. 3.3. - GRADO TUMORAL HISTOLÓGICO Y NUCLEAR El grado histológico es otro indicador pronóstico importante aunque no se utiliza como parámetro en el estadiaje del tumor. En la década de 192091,92 y de 193093, se demostró una clara asociación entre grado tumoral y supervivencia. El modelo de gradación de agresividad del tumor propuesto Bloom y Richardson en 195794, basado en características arquitecturales. Fue modificado posteriormente, por el grado histológico que se aplica en la actualidad (sistema de Scarff-Bloom-Richardson) se estima a partir de la media de puntuación sobre tres datos patológicos: grado de diferenciación arquitectural, pleomorfismo o anisonucleosis e índice mitótico. Basado en la evaluación subjetiva de estos hallazgos, los tumores fueron clasificados como de bajo, moderado, o alto grado de malignidad. El grado histológico definido por características nucleares (pleomorfismo e índice mitótico) parece tener mayor importancia pronostica, además de poderse aplicar a subtipos histológicos del cáncer de mama ya que el grado histológico sólo se aplica en el carcinoma ductal infiltante95. Helpap, también propone una modificación del método de Bloom y Richardson para 14 incluir los hallazgos nucleolares tales como su frecuencia, tamaño, número y localización96. La American Joint Commission on Cancer recomienda las siguientes directivas para asignar un grado a los tumores97. GX: No es posible asignar un grado (Grado indeterminado) G1: Bien diferenciado (Grado bajo) G2: Moderadamente diferenciado (Grado intermedio) G3: Mal diferenciado (Grado alto) G4: Indiferenciado (Grado alto) 3.4.- TIPO HISTOLÓGICO Actualmente, existen varias clasificaciones histopatológicas del cáncer de mama. Las más utilizadas son las de la Armed Forces Institute of Pathology (AFIP)98 y la de la World Health Organization99. Los carcinomas de mama se clasifican en ductales o lobulares, en función de si se originan en el ducto o en el lóbulo de la mama normal. El carcinoma dultal infiltrante y el lobulillar infiltrante son los tipos histológicos más frecuentes en el cáncer de mama. Generalmente el CDI tiene mayor incidencia de afectación axilar y peor pronóstico que otros tipos histológicos100, mientras que el carcinoma lobulillar infiltrante es de interés por su frecuente bilateralidad y multicentricidad en la misma mama101. La AJCC102, ha desarrollado un sistema de clasificación histológica para los tumores de mama. Carcinoma ductal in situ, representa entre el 10-15% de todas las neoplasias. Suponiendo un 20-30% de las lesiones detectadas en la mamografía. 15 Carcinoma ductal infiltrante, supone el 70-80% de los tumores infiltrantes de la mama. Este tipo de tumor metastatiza en la axila. Carcinoma lobulillar infiltrante, es poco frecuente, representa el 5-10% de los tumores infiltantes de la mama, metastatiza en lugares diferentes a la axila. 3.5.-EDAD La edad en el momento del diagnóstico es un punto de controversia respecto a las características del cáncer de mama. Mientras que algunos estudios sugieren que el cáncer de mama tiene peor pronóstico clínico en mujeres menores de 35 años que en mayores de 51 años103. Otros, sin embargo, no han encontrado la relación de que las mujeres jóvenes presentan formas más agresivas, en este tipo de tumor, con respecto a las de mayor edad 104. 3.6.- LOCALIZACIÓN DEL TUMOR La mayoría de los autores no le concede valor pronóstico y por tanto es el menos estudiado. En el estudio iniciado por Clemmesen con 17.219 pacientes y posteriormente recopilado por Haagensen105, se observa una mayor incidencia de tumores en la mama izquierda. Veronesi106, refiere mayor proporción de recidivas cuando el tumor primario se sitúa en los cuadrantes internos de la mama, las pacientes tienen peor pronóstico que cuando el tumor está localizado en los cuadrantes externos. La localización del tumor en el cuadrante inferior interno está asociada con el empeoramiento de la supervivencia en las mujeres con cáncer de mama en estadios tempranos107. Sarp y cols.107, encuentran una evidencia cada vez más creciente que los tumores de los cuadrantes internos metastatizan con más frecuencia a la cadena mamaria interna. Como esas metástasis no son investigadas, las pacientes con tumores en los CII tienen un mayor riesgo de muerte por cáncer de mama. 16 3.7.- RECEPTORES HORMONALES La determinación de receptores hormonales de estrógeno y progesterona se ha convertido en una práctica estándar en la evaluación de pacientes con cáncer primario de mama108. Los RE y RP, se ha establecido, a partir de mediados de los 70, como factor pronóstico importante109. Hay una buena correlación entre RP positivos, tumores bien diferenciados con bajos índices proliferativos y buena respuesta a la terapia hormonal. Mas del 50% de los tumores con RE positivos responden a esta terapia, frente al 10% de tumores con RE negativos En cambio, los tumores RE negativos están, en general, peor diferenciados, con altos índices proliferativos, tienen mayor recurrencia visceral y generalmente no responden a la terapia hormonal110. Numerosos estudios han confirmado que el periodo libre de enfermedad y la media de supervivencia son mayores en pacientes con tumores RE y RP positivos111. Los RE son proteínas intracelulares que al unirse al núcleo favorecen la expresión de genes específicos. Los efectos de la combinación hormona-receptor se traducen en una estimulación de la división celular e inducción de la síntesis de otras proteínas. El gen para el RE humano está en el cromosoma 6 y produce alrededor de 10.000 RE 112. La determinación de los RE y RP en la biopsia de la mama se puede medir de dos formas; bien, cualitativamente en cortes de tejido tumoral o cuantitativamente en el citosol de las células. Entre los métodos utilizados para su determinación tenemos los inmunológicos, que no usan isótopos radiactivos y que determinan proteínas por medio de anticuerpos específicos. Actualmente los más utilizados son los inmunohistoquímico113. 4.- JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO El cáncer de mama representa una patología de incidencia creciente en nuestro país y es responsable de la mayoría de las muertes por cáncer en la mujer en nuestro medio. Los continuos avances científicos y la adquirida conciencia social con respecto a esta patología, favorecen un diagnóstico cada vez más precoz, con el consiguiente beneficio para el control de la enfermedad. 17 El pronóstico del cáncer de mama depende de su estadio en el momento del diagnóstico, las tasas de supervivencia a los 5 años varían entre el 84% en las mujeres diagnosticadas con enfermedad en el estadio I y el 18% en las mujeres diagnosticadas con enfermedad en estadio IV114,115. Con estas bases, se plantea un estudio retrospectivo con el que se pretende establecer la relación entre los factores pronósticos y el riesgo de recidiva en mujeres con cáncer de mama en el Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza. HIPÓTESIS A la vista de lo expuesto, hay que plantearse que algunos de los factores descritos pueden actuar como factores pronóstico que permitan determinar el riesgo de recidiva en las mujeres con cáncer de mama temprano. OBJETIVOS El presente estudio se plantea como objetivo general, identificar aquellos factores que permitan predecir la evolución de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama identificando los grupos de mayor o menor riesgo de recidiva. Este objetivo general se concreta en los siguientes objetivos específicos: 1º Identificar los factores pronósticos en pacientes con cáncer de mama, tomando como factores a analizar: edad, localización tumoral, tamaño tumoral, tipo histológico, grado histológico, estado de los ganglios axilares, número de ganglios axilares y receptores hormonales. 2º Verificar la relación entre estos factores y el riesgo de recidiva 18 MATERIAL Y MÉTODOS 1.- Selección de la muestra Se realizó un estudio retrospectivo, de todas las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama estudiadas en el Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza en el período comprendido entre mayo del 2000 a julio del 2008. Nuestro universo de estudio estuvo constituido por las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama inscritas en el sector III de Zaragoza durante los años antes mencionados. Para identificar los casos, fueron consultados los archivos hospitalarios y la base de datos del registro hospitalario de la consulta de oncología y cirugía Los datos de las pacientes se obtuvieron a partir de revisiones de las historias clínicas, los mismos se registraron en unas planillas Excel creadas para tal efecto, donde se incluyeron las variables relacionadas con los datos generales del paciente, fecha de diagnóstico, edad, estado de los ganglios axilares, número de ganglios axilares, tamaño del tumor, localización del tumor grado y tipo histológico, receptores hormonales, tratamiento, cirugía, seguimiento y recidiva. El número de pacientes que fueron estudiadas por cumplir los criterios de inclusión fue de 215 mujeres. 1.1. Criterios de inclusión. - Pacientes con diagnóstico histopatológico de cáncer de mama. 1.2. Criterios de exclusión. - Pacientes gestantes. - Pacientes varones. - Pacientes sin historia clínica completa. 19 2.- Definición de variables Los datos utilizados se han obtenido mediante el estudio de las historias clínicas de las pacientes seleccionadas Las diferentes variables se definen a continuación: - Edad: es una variable cuantitativa discreta. Se obtiene del registro de la historia clínica de la paciente. Se han establecido, posteriormente, tres grupos de edad, pasando a ser considerada esta variable como ordinal. - Localización tumoral: es una variable cualitativa, medida a nivel nominal. Se obtiene del registro de codificación del hospital. Se han establecido ocho categorías cuatro para la mama izquierda (CSE, CSI, CIE, CII) y las mismas para la mama derecha. Según los criterios descritos en la clasificación de la OMS67. - Tamaño tumoral: es una variable cualitativa medida a nivel ordinal. Para una mayor facilidad de estudio se dividieron las pacientes en tres grupos, con tumores de menos de 2 cm, o sea, (T1), entre 2 y 5 cm (T2), y más de 5 cm (T3). Siguiendo las características de la clasificación de los tumores. - Tipo histológico: es una variable cualitativa medida a nivel nominal. Se incluyen los tipos histológicos de los carcinomas infiltrantes de los tumores epiteliales. Recogida del registro de codificación del hospital. - Grado histológico: es una variable cualitativa medida a nivel ordinal. Se han establecido tres grados I, II, III. Siguiendo la clasificación de acuerdo de los estadios de la OMS. - Estado de los ganglios axilares: es una variable cualitativa dicotómica, medida a nivel nominal. Obtenido del libro de registro de la consulta de cirugía, se registró en Excel el nº de ganglios axilares resecados, así como los que resultaron ser positivos y negativo. - Número de ganglios linfáticos: es una variable cuantitativa discreta medida a nivel de razón. - Receptores hormonales: es una variable cualitativa dicotómica, receptores de estrógenos y de progesterona, medida a nivel nominal. Las determinaciones de los receptores hormonales son procedimientos establecidos como rutinarios para el manejo de las pacientes con cáncer de mama. Los datos se obtuvieron de las biopsias de mama registradas en el libro de consulta de cirugía. 20 - Riesgo de recidiva: es una variable cualitativa dicotómica, medida a nivel nominal. En el análisis univariante, para las variables cualitativas, se han confeccionado tablas de frecuencias (frecuencias absolutas y porcentajes) y para las variables cuantitativas se han calculado una serie de medidas de resumen (media, mediana, desviación típica y percentiles). Estos análisis numéricos se han complementado con análisis gráficos que han consistido en gráficos de sectores y gráficos de barras, para las variables cualitativas e histogramas para las variables cuantitativas. En los análisis bivariantes, se ha considerado como variable dependiente el riesgo de de recidiva y el resto de variables se han tratado como variables independientes. En su desarrollo, se han realizado, cuando la variable independiente era cualitativa, tablas de contingencia y, posteriormente, la prueba Chi-cuadrado, acompañando los resultados de gráficos de barras agrupadas. En el caso de variables independientes cuantitativas se ha procedido a la comparación de medias y a la realización de la prueba t de Student o la de Mann-Whitney según que la variable se distribuyera o no como una normal (para comprobar lo cual se aplicó la prueba de Kolmogorov-Smirnov). En todos los casos se considera que existen diferencias estadísticamente significativas cuando se obtengan valores de p < 0.05. Para la confección de la matriz de datos se ha empleado la hoja de cálculo Microsoft Excel 2007. Como procesador de texto se ha empleado Microsoft Word. El análisis estadístico se realizó con el software profesional SPSS 15.0 para Windows. 3.- Consideraciones éticas La realización de este trabajo se puso en conocimiento de la Unidad de Calidad Asistencial del Hospital Clínico Universitario, así como de las Direcciones Médica y de Enfermería del hospital, que dieron el beneplácito para su elaboración. No se identificó conflicto ético alguno que justificase el ser sometido a evaluación por el Comité de Ética del centro. Se obtuvieron los permisos correspondientes para extraer datos del libro de registro de la consulta de oncología y cirugía. 21 4.- Limitaciones del estudio Se presenta una clara dificultad al ser un estudio retrospectivo, sobre todo en el sentido de historias clínicas recogidas en diferentes centros del sector III. En el caso en que la historia clínica no estuviera completa, para perfeccionar los datos de nuestro estudio, se excluyó la paciente, para eliminar posibles sesgos de selección. RESULTADOS 1.- Identificar los factores pronósticos en pacientes con cáncer de mama. 1.1.- Edad. La edad mínima encontrada en el estudio, fue de 24 años y la máxima de 87 años. La edad media fue de 55,8 años con una mediana de 55 años y una desviación típica de 11,6 años. Al calcular el percentil 25, se observó un valor de 48 años, y en el percentil 75 el valor fue de 64 años como se observa en la tabla 1. Estadísticos Edad 215 0 55,82 55,00 11,610 24 87 48,00 55,00 64,00 Válidos Perdidos N Media Mediana Desv. típ. Mínimo Máximo 25 50 75 Percentiles Tabla 1. Estadísticos de la edad del paciente Al observar la distribución por edades, se ve que en el 8,8% (n=19) de las pacientes tienen menos de 41años. A partir de los 60 años el porcentaje es de 36,3% (n=78) de pacientes. Entre los 41 años y los 60 es donde aumenta de forma importante la incidencia presentándose la mayoría de los casos con el 54,9% (n=118), como podemos observar en la tabla 2. 22 Edad 19 8,8 8,8 8,8 118 54,9 54,9 63,7 78 36,3 36,3 100,0 215 100,0 100,0 Menos de 41 años Entre 41 y 60 años Más de 60 años Total Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Tabla 2. Frecuencia de la edad 1.2.- Localización tumoral. Para la localización del tumor de la mama, se describen unas ubicaciones siguiendo el sistema admitido por la OMS67. Según la localización tumoral, se aprecia que el CSE (cuadrante superior externo) ocupa el primer lugar con el 26,0% (n=56) en la MI (mama izquierda) y el 26,5% (n=57) en la MD (mama derecha). Se aprecian diferencias en el CSI (cuadrante superior interno) ocupa el tercer lugar en la MI con 8,8% (n=19), y el segundo en la MD con el 8,4% (n=18). Lo mismo ocurre con el CII (cuadrante inferior interno), se sitúa en segundo lugar en la MI con el 11,6% (n=25) y en tercer lugar en la MD con el 6,0% (n=13), y, por último el CIE (cuadrante inferior externo) con el 6,5% (n=14) MI y 6,0% (n=13). MD. Como se puede apreciar en la tabla 3. Localización 56 26,0 26,0 26,0 19 8,8 8,8 34,9 25 11,6 11,6 46,5 14 6,5 6,5 53,0 57 26,5 26,5 79,5 18 8,4 8,4 87,9 13 6,0 6,0 94,0 13 6,0 6,0 100,0 215 100,0 100,0 CSE MI CSI MI CII MI CIE MI CSE MD CSI MD CII MD CIE MD Total Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Tabla 3. Localización del tumor 29 2.3. Tamaño tumoral-Recidiva. Podemos ver como la recidiva aumenta gradualmente a medida que aumenta el tamaño del tumor. La tasa más alta de recidiva se detectó en pacientes con tumores T3. En la prueba de Chi-cuadrado se obtiene un estadístico de 12,9 y un valor de p = 0,002 lo que llevaría a afirmar que el tamaño tumoral está relacionado con el riesgo de recidiva. Tabla 13. Figura 5. Tabla de contingencia Tamaño del tumor * Recidiva 108 10 118 91,5% 8,5% 100,0% 81 11 92 88,0% 12,0% 100,0% 2 3 5 40,0% 60,0% 100,0% 191 24 215 88,8% 11,2% 100,0% N % de fila N % de fila N % de fila N % de fila Tamaño del tumor T1 (Menos de 2 cm.) T2 (Entre 2 y 5 cm.) T3 (Más de 5 cm.) Total No Sí Recidiva Total Tabla 13. Tamaño del tumor – Recidiva Recidiva SíNo Porcentaje 100% 80% 60% 40% 20% 0% Relación: Tamaño del tumor - Recidiva T3 (Más de 5 cm.) T2 (Entre 2 y 5 cm.) T1 (Menos de 2 cm.) Tamaño del tumor Figura 5. Tamaño – Recidiva 30 2.4. Tipo histológico – Recidiva. En la tabla se observa que sólo en el CDI (Carcinoma Ductal Infiltrante) hay casos con recidiva Sin embargo en la prueba Chi-cuadrado se obtiene un valor del estadístico de 2,619 y un valor de p = 0, 270 que lleva a afirmar que no hay relación entre el Tipo histológico y el riesgo de recidiva. Tabla 14. . Tabla de contingencia Tipo histológico * Recidiva 172 24 196 87,8% 12,2% 100,0% 14 0 14 100,0% ,0% 100,0% 5 0 5 100,0% ,0% 100,0% 191 24 215 88,8% 11,2% 100,0% N % de fila N % de fila N % de fila N % de fila Tipo histológico CDI CLI OTROS Total No Sí Recidiva Total Tabla 14. Tipo histológico-Recidiva 2.5. Grado tumoral – Recidiva. En la tabla se observa que a medida que se incrementa el Grado Tumoral, también se incrementa el porcentaje de recidivas. En la prueba Chi-cuadrado se obtiene un estadístico de 6,792 y un valor de p = 0,034 por lo que se concluye que existe relación entre el Grado Tumoral y el riesgo de recidiva. Tabla 15. Tabla de contingencia Grado tumoral * Recidiva 30 0 30 100,0% ,0% 100,0% 86 9 95 90,5% 9,5% 100,0% 75 15 90 83,3% 16,7% 100,0% 191 24 215 88,8% 11,2% 100,0% N % de fila N % de fila N % de fila N % de fila Grado tumoral Grado I Grado II Grado III Total No Sí Recidiva Total Tabla 15. Grado tumoral – Recidiva 31 2.6. Ganglios axilares - Recidiva. Se comprueba que las pacientes con recidiva tienen un número medio de ganglios linfáticos totales mayor (11,4) que las pacientes que no han tenido recidiva (8,2). Tabla 16. Realizada la prueba de Mann-Whitney, se ha obtenido un valor del estadístico de 2,796 y un valor de p = 0,005; por lo que se concluye que el número de ganglios linfáticos totales de las pacientes con recidiva es significativamente superior al de las pacientes sin recidiva. En el siguiente gráfico se presentan los respectivos intervalos de confianza de las medias al (95%) y en él se confirma la significatividad de la diferencia de medias al no presentar los intervalos ningún valor en común. Figura 6. Nº de ganglios linfáticos totales 191 8,2 6,3 24 11,4 4,6 215 8,5 6,3 Recidiva No Sí Total N Media Desv. típ. Tabla 16 . Nº de ganglios lifáticos-Recidiva Recidiva SíNo IC para el Nº medio de ganglios linfáticos totales (95%) 14 12 10 8 6 Nº de ganglios linfáticos totales - Recidiva Figura 6. Ganglios linfáticos - Recidiva 32 2.7. Receptores hormonales – Recidiva. En la tabla se observa que ambos perfiles son muy similares en cuanto al porcentaje de recidivas. Tablas 17 y 18. Realizada la prueba Chi-cuadrado, se obtiene un valor del estadístico de 2,074 y un valor de p = 0,176, lo que lleva a afirmar que no hay relación entre el nivel de estrógenos y el tener o no recidiva. Tabla de contingencia Estrógenos * Recidiva 119 19 138 86,2% 13,8% 100,0% 72 5 77 93,5% 6,5% 100,0% 191 24 215 88,8% 11,2% 100,0% N % de fila N % de fila N % de fila Estrógenos Negativo Positivo Total No Sí Recidiva Total Tabla 17. Receptores de estrógeno-Recidiva En la tabla se observa que ambos perfiles son casi idénticos, ya que el porcentaje de recidivas de ambos grupos solo difiere en un 0,3%. En la prueba Chi-cuadrado se obtiene un estadístico de 0,005 y un valor de p = 1,000 por lo que se concluye que no existe relación entre el nivel de progesterona y el tener o no recidiva. Tabla de contingencia Progesterona * Recidiva 126 16 142 88,7% 11,3% 100,0% 65 8 73 89,0% 11,0% 100,0% 191 24 215 88,8% 11,2% 100,0% N % de fila N % de fila N % de fila Progesterona Negativo Positivo Total No Sí Recidiva Total Tabla 18. Receptores de progesterona - Recidiva 33 DISCUSIÓN Los factores pronósticos en el cáncer de mama, son indicadores que reflejan las características individuales del tumor y del paciente. Su análisis y evaluación juegan un papel fundamental en la selección de una terapia onco-específica más efectiva, que a su vez minimiza los efectos tóxicos innecesarios producidos por los esquemas de tratamientos no adecuados. Además, permiten predecir el pronóstico de la enfermedad, contribuyendo de manera directa, especialmente a corto plazo, en la mortalidad por este cáncer. Se conoce desde hace muchos años que la edad es un factor de riesgo importante para desarrollar un cáncer de mama, conforme avanza la edad, aumenta el riesgo. Con respecto a la edad se suele citar que los tumores que aparecen en pacientes de edad avanzada son menos agresivos, y a diferencia de las pacientes jóvenes con más frecuencia tienen recidivas locales116,117 . Lo que se corresponde con nuestros resultados. El grupo de edad que predominó en nuestro estudio fue de 41-60 años lo que concuerda con parte de la literatura revisada que reflejan el mayor número de pacientes en este grupo118,119. La afectación axilar ganglionar se ha demostrado repetidamente como el factor único más importante para predecir la supervivencia global y libre de enfermedad en los pacientes con cáncer de mama120,121. El 70% de los pacientes con ganglios axilares positivos recidivarán a los l0 años mientras que, en los pacientes con ganglios axilares negativos, el porcentaje de recidivas se reduce a un 20-30%. El número de ganglios afectos es también pronósticamente muy significativo122. Datos que se confirman en nuestro estudio. El incremento del tamaño del tumor se asocia con un incremento de recidivas por cáncer de mama. Estos datos ilustran un hecho conocido clásicamente: que el tamaño tumoral es un potente factor pronóstico del comportamiento de esta enfermedad 121,123,124 . En nuestro estudio la tasa más alta de recidiva se detectó en pacientes con tumores T3. Al realizar la prueba Chi-Cuadrado se obtiene un valor de p = 0,002 lo que llevaría a confirmar que el tamaño tumoral está relacionado con el riesgo de recidiva. Al haber, en la muestra, sólo 5 casos con tamaño superior a 5 cm no se cumplen los requisitos para que esta prueba sea concluyente, pero sí que nos sirve como indicador de lo que sucedería, seguramente, si el tamaño muestral fuera mayor. 34 El grado histológico también es reconocido como un factor pronóstico clásico125. La utilidad del grado histológico como un indicador de la agresividad tumoral ha ganado aceptación progresivamente, al tiempo que han estado disponibles técnicas específicas y consistentes para su determinación con resultados reproducibles. La importancia del grado histológico en pacientes con pequeños carcinomas se ha visto también reafirmada recientemente. Joensuu y col 126 . En cuanto a la distribución según el tipo histológico. En nuestro estudio, eran ductales el 91,2% y solo el 6,5% lobulillares. Estos datos, son similares a los que se describe en la mayoría de los estudios españoles e internacionales127,128. En nuestro estudio se observa algún caso de recidiva en el carcinoma ductal infiltrante. Sin embargo al realizar la prueba Chi-cuadrado se obtiene un valor del estadístico del 2,619 y un valor de p = 0,270 que lleva a afirmar que no hay relación entre el tipo histológico y el riesgo de recidiva. No obstante, Dado que el 50% de las casillas las frecuencias son menores de 5, la prueba no es concluyente. La localización del tumor fue más frecuente en mama izquierda, lo cual coincide con lo publicado por Robbins y col.129, así como en otras publicaciones130. Las determinaciones de los receptores hormonales (RE y RP) son procedimientos establecidos como rutinarios para el manejo de las pacientes con cáncer de mama. Aunque se han incluido entre las características determinantes de subgrupos pronósticos 131,132, la mayoría de los estudios han mostrado que la presencia de RE y/o RP no tiene un impacto pronóstico importante. En nuestro estudio no existe relación entre los receptores hormonales y el riesgo de recidiva. Datos similar a los descritos en la mayoría de estudio como los de Silvestrini y col, y de Arriagada y col133,134. Su valor pronóstico, en cualquier caso, está basado en estudios conducidos en las dos últimas décadas con determinaciones del estado de los receptores hormonales por el método bioquímico. Sin embargo, actualmente el análisis inmunohistoquímico, como está recogido en nuestro estudio, es el procedimiento preferido para la cuantificación de los RE y RP en las muestras tumorales135. La correlación entre el método bioquímico y el inmunohistoquímico es buena, pero existen pocos estudios clínicos evaluando el valor pronóstico y predictivo de los RE, y especialmente de los RP, determinados por el método inmunohistoquímico89. 35 CONCLUSIONES  La mayoría de las pacientes se encuentra en el rango de edad comprendido entre 41 y 60 años, siendo el grupo de mayor riesgo de recidiva las menores de 41 años.  La mayoría de los tumores se localizan en el cuadrante superior externo, resultando estos cuadrantes los de mayor riesgo de recidiva.  La mayoría de los tumores son inferiores a los 2 centímetros, observándose un aumento del riesgo de recidiva a medida que aumenta el tamaño del tumor.  La mayoría de las pacientes padecen CDI, no siendo éste un factor de riesgo para la recidiva.  La mayoría de los casos pertenecen a los grados II y III, observándose un aumento del riesgo de recidiva a medida que aumenta el grado tumoral.  El tipo de ganglio linfático mayoritario es el negativo; observándose un evidente riesgo de recidiva en aquellos casos que son positivos.  El número de ganglios resultó un factor de riesgo de recidiva.  Tanto los estrógenos como la progesterona no resultaron ser factores de riesgo para la recidiva. 36 BIBLIOGRAFÍA 1. 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