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Universidad de Zaragoza. 1 Universidad de Zaragoza Evaluación clínica y espectroscópica de la memantina en el tratamiento de la fibromialgia. Estudio abierto, no controlado, exploratorio de tres meses de seguimiento. Sara Visiedo Sánchez. Director: Javier García Campayo 12/07/2012 Universidad de Zaragoza. 2 Índice Introducción Página 1-2 Método Página 2-3 Intervención Página 3-4 Estudio y variables Página 4 a 6 Tamaño de la muestra y fuerza Página 6 Análisis estadístico Página 6-7 Resultados Página 7-8 Discusión Página 8 a 12 Conclusiones Página 12-13 Figuras y tablas Página 14 a 17 Bibliografía Página 18-23 Universidad de Zaragoza. 3 EVALUACIÓN CLÍNICA Y ESPECTROSCÓPICA DE LA MEMANTINA EN EL TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA: ESTUDIO ABIERTO, NO CONTROLADO, EXPLORATORIO EN TRES MESES DE SEGUMIENTO. Introducción. La fibromialgia es una enfermedad reumática crónica de etiología desconocida en la actualidad, caracterizada por dolor musculoesquelético difuso acompañado de sensibilidad dolorosa al tacto en 11 de los 18 puntos de activación (puntos gatillo) (1). La prevalencia de este síndrome en Europa es de 2,9% (IC: 95% 2,4-3,4) (2). La prevalencia de la fibromialgia en las consultas de reumatología de España es del 12% (2,2 % en hombres y 15,5% en mujeres) (3). Debido a su alta prevalencia, el impacto clínico de la enfermedad sobre los pacientes; en términos de discapacidad y de calidad de vida y los costes importantes que produce, la fibromialgia, en la actualidad, es uno de los principales problemas de salud que afectan a los países occidentales. Actualmente se acepta que los tratamientos para la fibromialgia tienen una eficacia limitada (4). El dolor es el síntoma más común y más limitante de la fibromialgia. La causa que produce la hiperalgesia en la fibromialgia no se conoce con exactitud. Se sospecha que puede haber una alteración en el funcionamiento de las estructuras del sistema nervioso central. En los últimos años, la neurofisiología del dolor ha dado lugar a que se produzca un mayor interés por las diferentes técnias de neuroimagen; tales como PET, SPECT, RMf; y más recientemente el tensor de difusión por resonancia magnética y volumetría para identificar las estructuras cerebrales activadas cuando existe dolor tanto en pacientes casos como en controles (8). Estas estructuras que han sido bautizadas como “matriz del dolor” incluyen; corteza sensorial y motora tanto primaria como secundaria, la ínsula, la corteza cingulada anterior, el tálamo, la corteza prefrontal dorsolateral, y los ganglios de la base. Universidad de Zaragoza. 4 Recientemente se ha descrito que el glutamato (neurotransmisor excitador del sistema nervioso central), puede desempeñar un papel dentro de la fisiopatología de la fibromialgia; dado a que existen niveles elevados de glutamato tanto en la ínsula (9), como en la amígdala (10) y la corteza cingulada posterior (11,12) Esta es la razón por la que una serie de autores sugieren la utilidad de fármacos bloqueadores del glutamato para el tratamiento de la fibromialgia (13). Existen estudios que demuestran que la memantina, antagonista no competitivo de los receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA), podría reducir los efectos nocivos que producen en el cerebro los niveles excesivamente altos de glutamato, como ocurre en la fibromialgia (14). El mecanismo de acción no consistiría en reducir los niveles de glutamato, más bien consistiría en disminuir su efecto neurotóxico deteniendo la entrada de exceso de calcio, ya que bloquea el receptor NMDA (15). Los antagonistas del receptor NMDA tienen propiedades neuroprotectoras además de efectos importantes para reducir el dolor; por lo que se emplean ampliamente en la práctica clínica. El dextrometorfano y la ketamina han demostrado su eficacia en el tratamiento del dolor de la fibromialgia (16,17), pero por otro lado, como tratamiento a largo plazo tienen sus limitaciones importantes. La memantina es un derivado de la amantadina, que se ha utilizado para tratar la espasticidad, la enfermedad de Parkinson, las convulsiones, la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer con un excelente historial de seguridad clínica durante más de 20 años. Ha demostrado una incidencia muy baja de efectos secundarios en ensayos clínicos en seres humanos (19,20), así como su tolerabilidad en el uso prolongado (21). La dosis aprobada para iniciar el tratamiento en seres humanos es de 5mg/día aumentando progresivamente durante varias semanas hasta llegar a 20mg/día (19). Investigaciones recientes han puesto de manifiesto la eficacia de la memantina para el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo (23) y del síndrome del miembro fantasma (24), que sugiere que la calidad de la disminución del dolor depende del tipo de dolor que se está tratando. El objetivo principal en este estudio es evaluar la eficacia de la memantina en la reducción de los niveles cerebrales de glutamato en los pacientes con fibromialgia. El objetivo secundario es evaluar su eficacia en el tratamiento del dolor y otros síntomas principales de la fibromialgia tales como las alteraciones cognitivas, depresión, ansiedad y calidad de vida. Métodos. Diseño: estudio abierto, no controlado de 3 meses de seguimiento. Universidad de Zaragoza. 5 Selección: pacientes diagnosticados de fibromialgia fueron reclutados a través de los Centros de Atención Primaria de Zaragoza (España) según los siguientes criterios de selección: hombres y mujeres entre 18 y 65 años, capacidad para entender español, diagnóstico de fibromialgia a cargo de un reumatólogo y según los criterios diagnósticos del American College of Reumatology (1), firmar el consentimiento informado y el uso de métodos anticonceptivos durante el estudio en el caso de las mujeres. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: pacientes sometidos a tratamiento farmacológico para la fibromialgia, pacientes en tratamiento actual con memantina o que hayan estado en tratamiento con dicho fármaco durante los dos meses previos a la selección, pacientes que sufren otro trastorno psiquiátrico (demencia, abuso de alcohol y/o sustancias, esquizofrenia, delirio crónico o depresión aguda), embarazadas y pacientes en periodo de lactancia, hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes, pacientes con epilepsia, circunstancias que pueden elevar el pH de la orina; como la infección por Proteus la acidosis tubular renal o seguir una dieta vegetariana), infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial no controlada, insuficiencia renal grave o hepática, enfermedad hematológica, patología respiratoria, patología endocrina o enfermedades cardiovasculares. Los pacientes con un buen control de la diabetes mellitus, de la hipertensión arterial y que presentan electrocardiogáficamente un bloqueo completo o incompleto de rama derecha no están excluidos del estudio. Uso concomitante de antagonista del receptor NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfano), L-Dopa, agonistas de la dopamina y los agonistas colinérgicos. No está permitido el uso de medicación concomitante durante la semana previa al estudio; antidepresivos (duloxetina, venlafaxina, mirtazapina, ISRS y bupropion), analgésicos (pregabalina, gabapentina, opiáceos, etc…) y otros fármacos. Durante dicha semana los pacientes pueden tomar analgésicos como el tramadol o el paracetamol solo en caso de necesidad y de forma esporádica, con el fin de minimizar la influencia de la medicación en las imágenes cerebrales. Los pacientes pudieron retirarse del estudio al no firmar el consentimiento informado, cuando el investigador consideró por razones de seguridad/eficacia que el paciente debía de abandonar el estudio o cuando el paciente no cumplió con el tratamiento durante 7 días consecutivos. Si algún paciente se hubiese retirado, se sustituiría por otro que cumpliera los criterios de selección. Intervención. La intervención consistió en la administración de 20mg de memantina a 10 sujetos. La duración del tratamiento fue de 3 meses. Las cuatro primeras semanas fueron de Universidad de Zaragoza. 6 ajuste de dosis; en las que los pacientes en la primera samana empezaron con una dosis de 5mg de memantina, aumentado 5mg cada semana hasta alcanzar la dosis completa a la cuarta semana. La dosis de 20mg de memantina al día se continúo durante de dos meses más. Los tratamientos permitidos durante el estudio fueron los que aparecen en el resumen de las características del producto y el prospecto de información de la memantina. No se permitió el tratamiento con ningún otro fármaco para el dolor crónico durante el estudio. La vía de administración del tratamiento fue la vía oral; comprimidos recuebiertos con película. Una vez finalizado el estudio, los pacientes continuaron con el tratamiento de fibromialgia estándar de acuerdo con las directrices de la práctica clínica. Estudio y variables. La variable principal de este estudio fue la reducción de los niveles de glutamato en las distintas localizaciones cerebrales (ínsula, hipocampo, y corteza cingulada posterior) evaluado por medio de resonancia magnética espectroscópica. Fue evaluado con las siguientes pruebas de neuroimagen: 1. Resonancia magnética: los exámenes se realizaron en un aparato de resonancia magnética tipo 1,5 T RMN Sigma HD clinical scanner (GE Healthcare Diagnostic Imaging, Milkwaukee, WI, USA). 2. Resonancia magenética espectroscópica: una corte coronal T2 con tiempo de repetición (TR)= 5350 ms, tiempo de eco (TE) = 85 ms, ángulo de giro de 90º, número de excitaciones =2, tamaño de matriz = 320x256, campo de visión = 24cm, espesor = 5/0mm) en el plano que pasa por el conducto auditivo interno y pedúnculo cerebral fue utilizado para localizar volúmenes de interés (VOI) (2x2x2 cm) en ambos hipocampos. Un corte sagital medio T1 (tiempo de repetición (TR) = 560, tiempo de eco (TE)= 12 ms, ángulo de giro de 90º, número de excitaciones=1, tamaño de matriz = 256 x 160, campo de visión = 24 cm x 24 cm, espesor 5/0mm se obtuvo para localizar un pixel volumétrico en la corteza cingulada posterior (PCC) y un corte T1 parasagital (tiempo de repetición (TR) =560 ms, tiempo de eco (TE) = 12ms, ángulo de giro de 90º número de excitaciones=1, tamaño de matriz = 256 x 160, campo de visión = 24 cm x 24 cm, espesor 5/0mm, 30 mm hacia la derecha con respecto del cuerpo calloso para localizar un pixel volumétrico en la ínsula anterior y posterior. (Figura 1). Fueron elegidas las siguientes áreas de exploración: 1) áreas en las que los investigadores han encontrado mayores niveles de glutamato medidos por resonancia magnética espectroscópica (9-11), 2) estructuras cerebrales que son activadas cuando los pacientes sanos (controles) tienen dolor (25) en los Universidad de Zaragoza. 7 pacientes con fibromialgia (26) y 3) y regiones que se encuentran implicadas en el deterioro cognitivo (27-28). Para la cuantificación de concentraciones absolutas de metabolitos cerebrales, expresados en milimoles/kg peso húmedo, se utilizó el programa LCModel, versión 6.0, (Stephen Provencher, Oakville, Ontario, Canada) (29), aplicando una corrección de la corriente de eddy y mediante una referencia de señal de agua interna para calcular las concentraciones absolutas del metabolito. A parte del análisis individual del glutamato (Glu), creatina (Cr), N-acetil- aspartato (NAA) y mioinositol (mi), se estudiaron las concentraciones sumadas de los siguientes pares de compuestos: NAA + N-Acetil aspartil glutamato (NAA + NAAG), referido como NAA total, Glicerofosfocolina + fosfocreatina (GPC), referido como Cho total, y glutamato + glutamina, referido como Glx. Los valores absolutos de los metabolitos fueron considerados sólo cuando el límite inferior de Kramer-Rao fue por debajo del 20%, lo que indica que estos metabolitos fueron estimados de forma fiable. En la práctica clínica, las tasas metabólicas son evaluadas utilizando Cr, que es considerado el metabolito más estable, como referencia interna (30). Antes de empezar este estudio, estudiamos la fiabilidad test-retest de las mediciones de metabolitos en cada área en una muestra de pacientes con otras patologías, con dos estudios consecutivos sin quitar al paciente del escáner. De acuerdo con los coeficientes alfa resultantes, debemos asumir una variación aleatoria promedio de aproximadamente 8% para mi/Cr y aproximadamente el 10% de NAA/Cr y Cho/Cr (13). También llevamos a cabo una segunda RMN inmediata en 16 pacientes, para comprobar la reproducibilidad de Glx. Los coeficientes de correlación intra-clase fueron 0,80. Las variables secundarias, fueron las modificaciones de las siguientes variables clínicas: umbral del dolor, percepción del dolor, estado cognitivo, estado de salud, estado de ansiedad y de depresión, y calidad de vida. La tabla 1 muestra el procedimiento y los tiempos de evaluación del estudio. La medición y la evaluación de estas variables se realizaron mediantes las siguientes pruebas:  Dolor umbral, medido a través de un esfingomanómetro. Se ha demostrado que dicha prueba es útil para identificar pacientes con fibromialgia (32). El manguito de presión debe de ser hinchado desde 10 mmHg hasta 180 mmHg, o hasta el punto en el que el paciente tiene dolor. Las personas sanas sienten dolor cuando el manguito de presión se infla sobre 160 mmHg o mas, en cambio los paciente con fibromialgia sienten dolor cuando se alcanzan los 100 -110 mmHg o incluso al disminuir la presión. Universidad de Zaragoza. 8  Percepción del dolor, medida con la escala analógica visual EVA (33).  Estado cognitivo, medido con el MEC (mini examen cognoscitivo). El MEC consta de 35 puntos agrupados en siete distintas categorías: orientación en lugar, orientación en tiempo, los recuerdos, atención, concentración, memoria y lenguaje visual. En poblaciones “no geriátricas” (<65), como en nuestro estudio, el umbral que sugiere un trastorno cognitivo son 27 puntos o menos.  Estado de salud en pacientes con fibromialgia, medido con el cuestionario de impacto de fibromialgia (FIQ). La FIQ es un cuestionario de autoevaluación que mide el estado de salud de los pacientes con fibromialgia.  Estado de ansiedad y depresión, medido con la escala de ansiedad y depresión del hospital (HADS). HADS es una escala de autoinforme que fue diseñada para detectar la presencia de trastornos de ansiedad y de depresión en los pacientes, contiene 14 ítems puntuados del 1 al 4. Esta escala se compone de dos subescalas que evalúan por separado ansiedad y depresión.  Calidad de vida, medida por el cuestionario EuroQol (EQD5). Este es un instrumento estandarizado, utilizado como medida de estado de salud.  GCI-Severidad, entre los más utilizados de los existentes instrumentos breves de psiquiatría, el CGI es una escala de 3 ítems que mide la gravedad de la enfermedad (CGIS), la mejora global o cambio (CGIC) y la respuesta terapéutica. EL GCIS ha demostrado ser una medida sólida de la eficacia de muchos ensayos clínicos con medicamentos, es fácil y rápida, siempre y cuando el médico conoce bien al paciente. Tamaño de la muestra y fuerza. Fue elegida una pequeña muestra (n=10) ya que se trata de un estudio exploratorio. Tamaños de muestra similares se han utilizado en la identificación de diferencias significativas en los niveles de glutamato en diferentes regiones cerebrales en pacientes con fibromialgia y en controles. Análisis estadístico. Para describir las variables cuantitavas, medias y desviación estándart se calcularon cuando dichas variables cumplían criterios de normalidad. Chi-cuadrado fue usado para las variables cualitativas; tales como el número de variables socio-demográficas. La diferencia entre las variables clínicas al inicio del estudio, al mes y a los tres meses Universidad de Zaragoza. 9 se calculó mediante análisis de varianza (ANOVA). Las diferencias entre las pruebas de neuroimagen realizadas al incio y a los tres meses se analizaron mediante el test de t- Student. La relación entre las variables de neuroimagen y las variables clínicas se calculó mediante una prueba no paramétrica; el coeficiente de correlación de Spearman. Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete de software estadístico SPSS 15.0, con valores de p menores de 0,05 como significativos. Resultados. De reclutamiento de la muestra, características de la muestra y de la adhesión al tratamiento. Se ofreció participar en el estudio a 12 pacientes. Dos de ellos fueron descartados: uno porque el diagnóstico de fibromialgia no había sido hecho por un médico especialista en reumatología y el otro porque finalmente no quiso firmar el consentimiento informado. La muestra incluida en el estudio mostró las características esperadas en pacientes con fibromialgia: predominio de mujeres (todas ellas), de mediana edad (media: 46,82; DS: 5,34), casadas (8 de 10), nivel medio de educación (media: 8,44; SD: 2,16 años de educación) y con frecuencia incapacitadas (5 sobre 10) o con la baja por enfermedad (1 de 10). Todos los pacientes terminaron el estudio. Seis de ellos tomaron las dosis recomendadas (20mg/día), dos de ellos alcanzaron 15mg/día y el resto, 2 sólo llego a tomar 10mg/día. La adherencia al tratamiento fue superior al 95%. De las variables de neuroimagen. Resonancia magnética: las imágenes con RM convencional eran normales con respecto al parénquima cerebral en todos los sujetos. Resonancia magnética espectroscópica: la tabla 2 informa de los valores medios de los ratios de los metabolitos y del valor absoluto, así como el coeficiente de correlación de todas las áreas de exploración. Se observaron cambios significativos en los metabolitos entre las evaluaciones al inicio del estudio y después del tratamiento en los pacientes que recibieron memantina. En la corteza cingulada posterior, se observó un aumento significativo en el Cho/Cr (0,18 al inicio del estudio frente a 0,19 después del tratamiento); r= 0,71, p=0,023). En la ínsula anterior, aumentó el Glx/Cr (2,03 vs 2,17; r=0,71, p= 0,022) y NAA + NAAG (7,56 vs 7,70, r=0,67, p=0,033). En la ínsula posterior, el aumento de Glx/Cr (1,77 vs 2,00, r=0,82, p=0,004. En el hipocampo izquierdo, aumento de Cr (4,33 vs 4,34, r=0,80, p= 0,010), ANA (4,47 al inicio del estudio vs 4,71 después del tratamiento, r= 0,75, p=0,02) y ANA + NAAG (5,89 vs 5,98, r=0,82, p = 0,007). En el hipocampo derecho, aumento de la NAA + NAAG (5,31 vs 5,79, r= 0,080, Universidad de Zaragoza. 16 Figura 1. Píxel tridimensional colocado en los dos hipocampos(a, b), anterior (c) y posterior insula (d) y el área de corteza cingulada posterior (e). Ejemplo de un espectro que adquirió con el software de LCModel en el área de corteza cingulada posterior de un paciente con fibromialgia mostrando un pico mayor de Glx (glutamina + glutamato). Figura 2. Cuadro que representa N-acetylaspartato en el hipocampo izquierdo en pacientes con fibromialgia que fueron tratados con memantina durante 3 meses. lhnaa representa los valores de referencia, mientras que lhnaa2 representa valores después del tratamiento. Universidad de Zaragoza. 17 Figura 3. Cuadro que representan los coeficientes de Glutamato+Glutamina/creatina (GlxCr) en la ínsula posterior en pacientes con síndrome de fibromialgia que fueron tratados con memantina durante 3 meses. pigluglncr representa los valores de referencia, mientras que pigluglncr2 representa valores después del tratamiento. Tabla 1. Procedimientos y evaluación del estudio. Visita Inicio 1 mes 3 meses Número de visita. 1 2 3 Inicio del estudio, selección de eficacia clínica y evaluaciones Firma de consentimiento X Diagnóstico X Inclusion/exclusion criterios X Información socio-demográfica X Umbral de dolor (esfingomanómetro) X X X Dolor medido por medio de una escala analógica visual (VAS) X X X Estado cognitivo, medido con el MEC X X X Estado de salud en FM, mediante el cuestionario de impacto de fibromialgia (FIQ) X X X Estado de ansiedad y depresión, por medio de la escala de depresión y ansiedad del hospital (HADS) X X X Calidad de vida, por medio de cuestionario EuroQol X X X Universidad de Zaragoza. 18 Evaluación de imagen Espectroscopia de resonancia magnética (MRS) X X Evaluación de la seguridad Eventos adversos X X Otros procedimientos Productos para la investigación X X Productos de investigación revisados X X Medicación concomitante y reciente X X X Tabla 2. Valores absolutos y proporciones de creatina (media SD) de diversos metabolitos en corteza cingulada posterior, ínsula derecha anterior y posterior y ambos hipocampos en 10 pacientes con síndrome de fibromialgia antes y después de 3 meses de tratamiento con memantina. ______________________________________________________________________________________________________________ Región y metabolitos Inicio (10) Post-tratamiento (N=10) Correlación (r) p-valor* _____________ _____________________ Mean SD Mean SD ____________________________________________________________________________________________________________________ Cingulado posterior Cho/Cr 0.18 (0.02) 0.19 (0.04) 0.71 0.023 Insula anterior NAA+NAAG 7.56 (0.68) 7.70 (0.81) 0.67 0.033 Glx/Cr 2.03 (0.27) 2.17 (0.34) 0.71 0.022 Insula posterior Glx/Cr 1.77 (0.34) 2.00 (0.12) 0.82 0.004 Cho 1.31 (0.14) 1.29 (0.11) 0.83 0.003 Cho/Cr 0.24 (0.03) 0.23 (0.02) 0.79 0.006 Hipocampo izquierdo NAA 4.47 (1.53) 4.71 (0.98) 0.75 0.020 NAA+NAAG 5.89 (1.12) 5.98 (1.29) 0.82 0.007 Universidad de Zaragoza. 19 Cho 1.43 (0.18) 1.42 (0.25) 0.75 0.020 Hipocampo derecho Cr 3.60 (0.79) 3.85 (0.71) 0.82 0.007 NAA+NAAG 5.31 (1.12) 5.79 (0.96) 0.80 0.010 Cho/Cr 0.34 (0.04) 0.33 (0.02) 0.85 0.004 ____________________________________________________________________________________________________________________ (*) test nonparametric of Wilcoxon Cho/Cr: Choline/Creatine NAA: N-acetyl aspartate NAA+NAAG: N-acetyl aspartate + N-acetyl aspartyl glutamate Glx/Cr: glutamate + glutamate/creatine Tabla 3. Resultados psicológicos al inicio y a los 3 meses de seguimiento. Inicio 3 mese de segumiento Variable Mean SD Mean SD p Dolor VAS 54.00 24.92 48.00 26.99 0.504 Dolor esfingomanómetro 86.00 30.62 104.00 50.81 0.165 HADS-ans 11.50 3.97 10.20 3.58 0.408 HADS-dep 10.00 3.94 7.70 4.19 0.042* MMSE 31.50 2.95 34.40 0.69 0.005* CGI-Severity 4.90 0.73 3.50 1.50 0.007* FIQ 58.95 17.48 49.81 20.52 0.202 EQ-5D 49.50 19.50 55.50 23.85 0.330 Non-parametric Wilcoxon test. *p<0.05. Universidad de Zaragoza. 20 Referencias bibliográficas. 1. Wolfe J, Smythe HA, Yunus Mb, et al. American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia. Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthr Rheum 1990; 33: 160–172. 2. Branco JC, Bannwarth B, Failde I, et al. Prevalence of fibromyalgia: a survey in five European countries. Semin Arthritis Rheum 2010; 39:448-53. 3. Gamero Ruiz ., Gabriel Sánchez R, Carbonell Abelló J, et al. 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