Repositorio Institucional de Documentos

ESTUDIO DE RIESGO VASCULAR EN PACIENTES CON MIGRAÑA BEATRIZ PARDIÑAS BARÓN TRABAJO FIN DE MÁSTER JUNIO 2012 ÍNDICE Introducción 1 Hipótesis 4 Objetivos 6 Material y métodos 8 - Diseño del estudio 9 - Criterios de inclusión y exclusión 9 - Metodología 9 Protocolo 9 Variables a estudio 10 Métodos de medida 10 Análisis estadístico 13 Resultados 14 - Características de la muestra 15 - Variables estudiadas 17 Hábito tabáquico 17 Toma de anticonceptivos 18 Variables antropométricas 19 Variables analíticas 20 Variables sonológicas 27 Discusión 31 Conclusiones 34 1 INTRODUCCIÓN 2 La migraña es una de las cefaleas primarias más frecuentes, afecta aproximadamente al 12% de la población, con predominio en mujeres. Se caracteriza por la presencia de ataques recurrentes de cefalea intensa, pulsátil y unilateral que se pueden acompañar de náuseas, vómitos e hipersensibilidad a la luz y al sonido. No se conoce con exactitud la fisiopatología de la migraña, aunque se considera una enfermedad neurovascular en la que se encuentran implicados procesos inflamatorios neurógenos y disfunción de la contractilidad de la vascularización intracraneal. (1) Diversos estudios epidemiológicos indican que existe relación entre migraña y el desarrollo de eventos vasculares como ictus, infarto agudo de miocardio, riesgo de muerte secundaria a enfermedad vascular y síndrome de Raynaud. Así mismo, también se ha demostrado asociación entre la presencia de factores de riesgo vascular como hipertensión, dislipemia, resistencia a insulina, obesidad, hiperhomocisteinemia y migraña. (2) Es ampliamente conocido y aceptado que la obesidad, elevación del colesterol total y LDL, disminución de HDL y la hipertrigliceridemia son factores de riesgo vascular. Otros factores de riesgo a destacar son la hiperhomocisteinemia, aumento de lipoproteína a (lp(a)), aumento de leptina y disminución del valor de ácido fólico. La elevación moderada de la concentración de homocisteína plasmática constituye un factor de riesgo independiente de padecer enfermedad vascular tanto a nivel coronario, cerebral, periférico, así como aumento de trombosis venosas. (3) La homocisteína participa en la aceleración de la arteriosclerosis sobre todo a nivel vascular periférico y cerebrovascular (4),(5) y en menor medida a nivel coronario. Es un aminoácido que se metaboliza a través de dos vías: la transulfuración, en la que es necesaria la participación de vitamina B6; y la transmetilación llevada a cabo por la enzima tetrahidrofolato reductasa, que necesita folato y cobalamina, y por la betaínahomocisteína-metil transferasa. Dos tercios de los casos de hiperhomocisteinemia no congénita se deben a un déficit de vitaminas B6, B12 y ácido fólico. Por tanto, el déficit de ácido fólico actuará elevando la homocisteína y poniendo así en marcha el proceso vascular aterosclerótico. La lipoproteína a (lp(a)) es una partícula formada por la unión de la LDL con una glucoproteína, la apoA. Los niveles en sangre son muy variables, pero se mantienen constantes a lo largo de toda la vida. Se observó relación entre niveles sanguíneos elevados de lp(a) y vasculopatía coronaria por lo que se ha comenzado a investigar la relación de la lp(a) con el proceso arteriosclerótico. (6) El mecanismo proaterogénico fundamental se basa en que la secuencia de aminoácidos de la apoA es en un 80% semejante al plasminógeno por lo que la apoA actuaría como inhibidor competitivo con éste favoreciendo el estado protrombótico. Por otro lado, estimula la proliferación y motilidad de células musculares lisas vasculares, y es captada por los macrófagos dando lugar a células espumosas. Con el fin de valorar la presencia de arteriosclerosis subclínica como factor de riesgo vascular, se puede contemplar el estudio del índice tobillo-brazo (ITB) y del grosor de íntima-media mediante ecografía carotídea (GIM). 3 El ITB es un marcador de enfermedad arteriosclerótica generalizada y diversos estudios lo presentan como un fuerte predictor independiente de futuros eventos coronarios e ictus (7),(8) debido a la alta correlación entre la gravedad de aterosclerosis en las extremidades inferiores y la lesión vascular en otros territorios. (9) Se ha observado que los pacientes con ITB< 0,9 presentan un mayor número de lesiones ateromatosas en la ecografía carotídea, mayor GIM (10) y mayor prevalencia de estenosis carotídea. La ecografía carotídea permite valorar in vivo las fases más precoces de la enfermedad arteriosclerótica cerebrovascular. El grosor de íntima-media se define como la distancia existente entre la interfase luz vascular-íntima y media-adventicia. Se han realizado estudios poblacionales en individuos sanos para poder definir el punto de corte del GIM y conocer cuál es el valor normal y cuál el patológico. Así pues, el valor considerado patológico es aquel mayor al percentil 75 para la edad y sexo. (11) La importancia del GIM es que refleja la carga de factores de riesgo vascular, de ahí que varios estudios prospectivos en individuos asintomáticos de más de 45 años han demostrado que el GIM es un factor de riesgo independiente de la incidencia de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. (12),(13) 4 HIPÓTESIS 5 No se conoce el mecanismo etiopatogénico de la migraña, aunque parecen estar implicados procesos inflamatorios y disfunción de la vascularización intracraneal. Cada vez son más los estudios que afirman la existencia de un mayor riesgo vascular en pacientes con migraña y una asociación entre diversos factores de riesgo vascular y dicha enfermedad, por lo que debido al potencial riesgo vascular es importante el diagnóstico precoz de la arteriosclerosis subclínica para establecer medidas preventivas. Para el diagnóstico precoz se pueden utilizar técnicas no invasivas, cuyo valor predictivo de posteriores episodios clínicos cardiovasculares ha sido claramente demostrado en la población general. Las pruebas más recomendadas son el ITB (14) para el estudio de la enfermedad arterial periférica subclínica y la ecografía carotídea mediante la medición del GIM para el territorio cerebrovascular. Al estudiar simultáneamente variables analíticas, antropométricas y sonológicas podemos estimar de manera más precisa el riesgo cardiovascular de los pacientes con migraña lo cual permitiría la instauración de medidas adecuadas para la prevención primaria de la complicaciones de la enfermedad vascular. 6 OBJETIVOS 13 • ANÁLISIS ESTADÍSTICO: Los datos fueron analizados mediante el paquete estadístico SPSS 11.5. En la estadística analítica, las variables cualitativas se compararon mediante la prueba de chi cuadro o prueba exacta de Fisher, según procediera. Para los contrastes de variables cuantitativas se utilizó como test paramétrico la prueba de t de Student cuando se trataba de una distribución normal y en el caso contrario la prueba de la U de Mann- Withney como test no paramétrico. Se consideró nivel de significación p menor a 0,05. 14 RESULTADOS 15 Se estudian un total de 78 sujetos, 39 diagnosticados de migraña (9 varones y 30 mujeres) y 39 personas sanas (7 varones y 32 mujeres). La edad media de los migrañosos fue de 38,459 años y la de los controles 34,144 años, sin ser la diferencia estadísticamente significativa, p= 0,069. Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en cuanto al sexo, p=0,575. Tabla de contingencia SEXO * ENF ENF Total sin migraña migrañoso SEXO hombre Recuento 7 9 16 % de SEXO 43,8% 56,3% 100,0% mujer Recuento 32 30 62 % de SEXO 51,6% 48,4% 100,0% Total Recuento 39 39 78 % de SEXO 50,0% 50,0% 100,0% Pruebas de chi-cuadrado Valor gl Sig. asintótica (bilateral) Sig. exacta (bilateral) Sig. exacta (unilateral) Chi-cuadrado de Pearson ,315(b) 1 ,575 Corrección por continuidad(a) ,079 1 ,779 Razón de verosimilitud ,315 1 ,575 Estadístico exacto de Fisher ,780 ,390 Asociación lineal por lineal ,310 1 ,577 N de casos válidos 78 a Calculado sólo para una tabla de 2x2. b 0 casillas (,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 8,00 SEXO mujerhombre Recuento 40 30 20 10 0 ENF sin migraña migrañoso 16 Estadísticos de grupo ENF N Media Desviación típ. Error típ. de la media EDAD sin migraña 39 34,1444 9,35663 1,49826 migrañoso 39 38,4593 11,21469 1,79579 Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F Sig. t gl Sig. (bilatera l) Diferen cia de medias Error típ. de la diferencia 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superi or EDAD Se han asumido varianzas iguales 3,076 ,083 -1,845 76 ,069 -4,3149 2,33873 -8,97290 ,34305 No se han asumido varianzas iguales -1,845 73,636 ,069 -4,3149 2,33873 -8,97532 ,34547 3939N = ENF migrañososin migraña EDAD 70 60 50 40 30 20 10 74 17 VARIABLES ESTUDIADAS: • HÁBITO TABÁQUICO: Se clasificó según tres categorías: Fumador activo, exfumador y no fumador. Entre el grupo de migrañosos se detectaron 9 fumadores, 10 exfumadores y 20 no fumadores. Entre los controles 12 fumadores activos, 2 exfumadores y 25 fumadores. Destaca mayor número de exfumadores entre el grupo de migrañosos. Tabla de contingencia Recuento ENF Total sin migraña migrañoso TABACO no fuma 25 20 45 exfumador 2 10 12 fumador activo 12 9 21 Total 39 39 78 TABACO fumador activoexfumadorno fuma Recuento 30 20 10 0 ENF sin migraña migrañoso Pruebas de chi-cuadrado 6,317 a 2 ,042 6,809 2 ,033 ,067 1 ,795 78 Chi-cuadrado de Pearson Razón de verosimilitud Asociación lineal por lineal N de casos válidos Valor gl Sig. asintótica (bilateral) 0 casillas (,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 6,00. a. 18 • TOMA DE ANTICONCEPTIVOS: De los 39 pacientes con migraña, 9 seguían tratamiento con anticonceptivos orales, frente a 13 sujetos sanos. Tabla de contingencia Recuento ENF Total sin migraña migrañoso ACO no 26 30 56 si 13 9 22 Total 39 39 78 Pruebas de chi-cuadrado Valor gl Sig. asintótica (bilateral) Sig. exacta (bilateral) Sig. exacta (unilateral) Chi-cuadrado de Pearson 1,013(b) 1 ,314 Corrección por continuidad(a) ,570 1 ,450 Razón de verosimilitud 1,017 1 ,313 Estadístico exacto de Fisher ,451 ,225 Asociación lineal por lineal 1,000 1 ,317 N de casos válidos 78 a Calculado sólo para una tabla de 2x2. b 0 casillas (,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 11,00. ACO sino Recuento 40 30 20 10 0 ENF sin migraña migrañoso 19 • VARIABLES ANTROPOMÉTRICAS: Al analizar los datos, se obtiene un índice de masa corporal medio de 25,771 en pacientes migrañosos y 23,457 en controles siendo la p 0,038. Estadísticos de grupo ENF N Media Desviación típ. Error típ. de la media IMC sin migraña 38 23,4577 3,85931 ,62606 migrañoso 39 25,7710 5,56758 ,89153 Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F Sig. t gl Sig. (bilatera l) Diferenci a de medias Error típ. de la diferenc ia 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior IMC Se han asumido varianzas iguales 1,433 ,235 -2,114 75 ,038 -2,3134 1,09443 -4,49358 -,13313 No se han asumido varianzas iguales -2,124 67,789 ,037 -2,3134 1,08939 -4,48732 -,13938 20 3938N = ENF migrañososin migraña IMC 40 35 30 25 20 15 10 • VARIABLES ANALÍTICAS: Al estudiar el perfil lipídico no se encontraron diferencias estadísticamente significativas respecto al colesterol total, así como en los valores de LDL. Los pacientes migrañosos presentaron valores medios de HDL menores que los casos, 61,79 mg/dl y 70,74 mg/dl, respectivamente; siendo la diferencia estadísticamente significativa, p= 0,047. También se hallaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los niveles de triglicéridos siendo el valor medio de 120,88 mg/dl en migrañosos y 73,29 mg/dl en el grupo control, p= 0,020. Estadísticos de grupo ENF N Media Desviación típ. Error típ. de la media COLESTT sin migraña 35 197,74 31,767 5,370 migrañoso 33 199,18 50,644 8,816 HDL sin migraña 35 70,74 18,022 3,046 migrañoso 33 61,79 18,527 3,225 LDL sin migraña 35 111,2857 32,44591 5,48436 migrañoso 33 116,7818 38,46571 6,69602 TG sin migraña 35 73,29 26,858 4,540 migrañoso 33 120,88 108,846 18,948 21 Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F Sig. t gl Sig. (bilat eral) Diferenci a de medias Error típ. de la diferenc ia 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior COLEST T Se han asumido varianzas iguales 2,528 ,117 -,141 66 ,888 -1,44 10,189 -21,782 18,904 No se han asumido varianzas iguales -,139 53,249 ,890 -1,44 10,323 -22,141 19,263 HDL Se han asumido varianzas iguales ,285 ,596 2,020 66 ,047 8,95 4,433 ,105 17,805 No se han asumido varianzas iguales 2,019 65,500 ,048 8,95 4,436 ,096 17,814 LDL Se han asumido varianzas iguales ,428 ,515 -,638 66 ,526 -5,4961 8,61188 -22,69028 11,69807 No se han asumido varianzas iguales -,635 62,755 ,528 -5,4961 8,65534 -22,79374 11,80154 TG Se han asumido varianzas iguales 6,036 ,017 -2,508 66 ,015 -47,59 18,975 -85,479 -9,707 No se han asumido varianzas iguales -2,443 35,669 ,020 -47,59 19,484 -87,121 -8,065 22 3335N = ENF migrañososin migraña TG 800 600 400 200 0 -200 32 6 54 51 3335N = ENF migrañososin migraña HDL 140 120 100 80 60 40 20 65 29 Estadísticos de grupo ENF N Media Desviación típ. Error típ. de la media GIM sin migraña 39 ,50495 ,055354 ,008864 migraños o 39 ,54708 ,102600 ,016429 Prueba de muestras independientes Prueba de Levene para la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias F Sig. t gl Sig. (bilate ral) Diferen cia de medias Error típ. de la diferencia 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior GIM Se han asumido varianzas iguales 4,511 ,037 -2,257 76 ,027 -,04213 ,018668 -,079308 -,004948 No se han asumido varianzas iguales -2,257 58,394 ,028 -,04213 ,018668 -,079490 -,004766 Sin embargo, al considerar más adecuado el análisis de dicho parámetro según percentiles ya determinados para la población española, considerando valores patológicos aquellos que superaran el percentil 75 según edad y sexo, los resultados se modificaron. Un 12,8% de controles presentó un grosor de íntima media patológico, frente al 17,9% de los casos, sin ser esta diferencia estadísticamente significativa, p= 0,530. Tabla de contingencia gim mayor a percentil 75 * ENF ENF Total sin migraña migrañoso gim mayor a percentil 75 0 Recuento 34 32 66 % de ENF 87,2% 82,1% 84,6% 1 Recuento 5 7 12 % de ENF 12,8% 17,9% 15,4% Total Recuento 39 39 78 % de ENF 100,0% 100,0% 100,0% 30 Pruebas de chi-cuadrado Valor gl Sig. asintótica (bilateral) Sig. exacta (bilateral) Sig. exacta (unilateral) Chi-cuadrado de Pearson ,394(b) 1 ,530 Corrección por continuidad(a) ,098 1 ,754 Razón de verosimilitud ,396 1 ,529 Estadístico exacto de Fisher ,755 ,377 Asociación lineal por lineal ,389 1 ,533 N de casos válidos 78 a Calculado sólo para una tabla de 2x2. b 0 casillas (,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 6,00. 31 DISCUSIÓN 32 Diversos estudios indican que la migraña es un factor de riesgo para padecer enfermedades cardiovasculares. Kurth et al. demuestran mediante un estudio prospectivo de cohortes en mujeres que la migraña con aura se asocia a un mayor riesgo de padecer eventos vasculares isquémicos. (16) El estudio ARIC refiere que la migraña se asocia con un mayor riesgo de ictus y accidente isquémico transitorio independientemente de la presencia o no de aura. (17),(18) Así mismo, distintos estudios indican asociación entre migraña y otros factores de riesgo vascular como son la hipertensión, alteración del perfil lipídico, aumento del índice de masa corporal y la hiperhomocisteinemia. (2) En nuestro estudio se demuestran diferencias estadísticamente significativas respecto al índice de masa corporal entre los dos brazos del estudio, presentando mayor IMC el grupo de los migrañosos. Resultados similares obtienen Bic et al quienes observan que la migraña se asocia con un aumento de frecuencia de IMC elevado. (19) Así mismo, también encontramos que los pacientes con migraña tienen tendencia a presentar valores más elevados de leptina lo cual concuerda con un aumento de tejido adiposo en personas con migraña. En cuanto a los parámetros analíticos, hemos obtenido diferencias significativas en los valores de HDL y triglicéridos, presentando con mayor frecuencia un perfil lipídico desfavorable los pacientes con migraña, sin embargo, no hemos demostrado diferencias en los niveles de colesterol total y LDL. Gruber et al publican un estudio de casos y controles donde demuestran niveles elevados de LDL en pacientes migrañosos respecto a los no migrañosos, sin embargo, no objetivan diferencias en el perfil lipídico entre aquellos que presentan aura y los que no. (20) Hallazgos similares obtienen Kurth et al en su estudio donde objetivan un moderado incremento de las cifras de colesterol total en pacientes con migraña con y sin aura. (21) Así mismo, Rist et al demuestran que niveles elevados de colesterol y triglicéridos se asocian con migraña con aura pero no con otras formas de cefalea. (22) Respecto a los valores de homocisteína, no encontramos diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos pero si una tendencia a presentar valores más elevados en pacientes afectados de migraña; estudios como el realizado por Lea et al concluyen que la presencia de la variante C677T del gen de la metiltetrahidrofolato reductasa se relaciona con mayor susceptibilidad a padecer migraña con aura. (23) Así mismo, en nuestro estudio encontramos diferencias estadísticamente significativas (p=0,020) en el valor medio de ácido fólico en los pacientes migrañosos respecto a los sujetos sanos, siendo éste más elevado en los últimos, lo cual concuerda con que el valor medio de homocisteína sea más elevado en pacientes con migraña. Varios estudios (24),(25) , incluido un metaanálisis (26) , indican que niveles elevados de Lp(a) se relacionan con un mayor riesgo de arteriosclerosis e ictus. Fatini et al evidencian que niveles elevados de Lp(a) representan un factor de riesgo para padecer migraña y por tanto, la migraña, asocia mayor riesgo cardiovascular. (27) Sin embargo en otros estudios (16) no se demuestra dicha asociación como ocurre con nuestra muestra. Hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los valores de PCR siendo más elevados en el grupo de los casos. Los mismos resultados se pueden apreciar en otros estudios (28) , lo que indica que la inflamación podría jugar un papel importante en la patogenia de la migraña. El aumento de la PCR podría ser debido a estrés oxidativo, activación leucocitaria e inflamación vascular, lo cual favorece la aterogénesis, estados procoagulantes y enfermedades cardiovasculares e ictus. (29) 33 En cuanto a los valores parámetros sonológicos, no hemos detectado diferencias estadísticamente significativas en los valores de ITB aunque si una mayor frecuencia de valores patológicos en personas con migraña. Jurno et al realizan un estudio de casos y controles obteniendo valores patológicos del ITB con más frecuencia en migrañosos y demostrando significación estadística en dichas diferencias aunque no causalidad. (30) Por el contrario, Ikeda et al, realizan un estudio similar con mayor tamaño muestral, donde no obtienen diferencias entre los dos grupos. (31) En lo referente al valor de GIM, obtuvimos un valor absoluto medio más elevado en pacientes migrañosos, siendo la diferencia estadísticamente significativa. Sin embargo, los valores de normalidad de dicha variable se modifican con la edad y el sexo por lo que se creemos que el análisis únicamente del valor absoluto no se debería considerar el mejor método para realizar el estudio ya que la información que aporta es limitada. En el año 2005 Junyet et al definieron los parámetros de normalidad del GIM en la población española según edad y sexo. (11) Se definen como patológicos los valores por encima del percentil 75 para la edad y sexo correspondiente. Al analizar de este modo los datos, no encontramos diferencias estadísticamente significativas en ambos grupos, por tanto es posible que exista una tendencia en pacientes migrañosos a presentar mayor valor de GIM pero son necesarios más estudios para confirmalo. En los últimos años, diversos estudios (2),(28),(32) han valorado si los pacientes migrañosos presentaban mayor valor de GIM concluyendo todos ellos la existencia de asociación estadísticamente significativa, sin embargo, hay que destacar que en todos se tomaba el GIM como valor absoluto y no hemos encontrado otros artículos donde se valore según percentil de normalidad para sexo y edad. 34 CONCLUSIONES 35 1. Los pacientes migrañosos tienen mayor tendencia a presentar valores más elevados de IMC, lo que podría justificar un aumento del riesgo vascular en dichos sujetos. 2. Se objetiva una tendencia a presentar valores de leptina más elevados en pacientes migrañosos. Dado que el nivel leptina se correlaciona con los depósitos de grasa corporal y obesidad, este hecho apoya la conclusión de que los pacientes migrañosos presentan mayor IMC, sin embargo las diferencias encontradas en los valores de leptina no fueron estadísticamente significativas por lo que debemos aumentar el tamaño muestral para poder confirmarlo. 3. Los pacientes con migraña presentan con mayor frecuencia perfil lipídico alterado con elevación de triglicéridos y disminución de HDL. 4. Parece haber una mayor tendencia a presentar valores elevados de homocisteína en pacientes migrañosos pero es necesario aumentar el tamaño muestral de nuestro estudio para comprobar si de este modo las diferencias encontradas son estadísticamente significativas. 5. Los pacientes migrañosos presentan menor valor medio de ácido fólico que los no migrañosos. Este hecho puede justificar, entre otras causas, la tendencia a la hiperhomocisteinemia objetivada en los pacientes con migraña. 6. Según nuestros resultados, no se puede concluir asociación entre valores elevados de lp(a) y migraña. 7. Los pacientes migrañosos presentan niveles séricos más elevados de PCR que los no migrañosos. Ésto implica un papel importante de la inflamación en la migraña y puede justificar un aumento de riesgo vascular en dichos pacientes secundario a un efecto procoagulante y aterogénico. 8. No encontramos asociación entre ITB patológico y migraña aunque parece que los pacientes migrañosos presentan con mayor frecuencia valores de ITB patológicos. Es necesario ampliar el tamaño muestral del estudio para aclarar este hecho. 9. Parece existir una tendencia a presentar valores medios de GIM más elevados en pacientes con migraña, sin embargo, no hay diferencias estadísticamente significativas entre pacientes migrañosos y no al analizar el GIM de acuerdo a los estándares de normalidad según edad y sexo. Es necesario aumentar el tamaño muestral de nuestro estudio para aclarar si realmente los pacientes con migraña presentan con más frecuencia valores de GIM patológicos según los estándares de normalidad y por tanto los migrañosos presentan mayor riesgo de arteriosclerosis subclínica. 36 BIBLIOGRAFÍA 37 1. Hamed SA. The vascular risk associations with migraine: Relation to migraine susceptibility and progression. Atherosclerosis 2009; 205:15-22 2. Besir FH, Kocer A, Dikici S, Yazgan S, Ozdem S. The evaluation of atherosclerosis in migraine patients. Pain Pract 2012;24:1-5 3. Córdoba A, Blanco F, gonzález F. hiperhomocisteinemia: un nuevo marcador de riesgo cardiovascular: territorios vasculares afectados, papel en la patogénesis de la arteriosclerosis y la trombosis y tratamiento. Med Clin 1997;109:715-725 4. Selhub J, Jaques PF, Bostom AG, DÁgostino RB, Wilson PWF, Belanger AJ. Association between plasma homocysteine concentrations and extracraniak carotidartery stenosis. 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