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Evaluación de la capa de fibras nerviosas de la retina en pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño Trabajo de fin de máster. Máster de iniciación a la investigación en Medicina. Universidad de Medicina de Zaragoza. Blanca Ferrández Arenas MIR Oftalmología del Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) 2 ÍNDICE 1. JUSTIFICACIÓN DEL TEMA 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO 3. OBJETIVOS 4. INTRODUCCIÓN 5. MATERIAL Y MÉTODO 5.1. Diseño del estudio, selección de la muestra y consentimiento informado 5.1.1. Diseño del estudio 5.1.2. Selección de la muestra 5.1.3. Consentimiento informado 5.2. Protocolo exploratorio 5.3. Metodología de las pruebas complementarias 5.3.1. Paquimetría 5.3.2. Perimetría automatizada convencional 5.3.3. OCT CIRRUS 5.3.4. OCT SPECTRALIS 5.4. Clasificación en grupos 5.5. Creación de la base de datos 5.6. Estadística 6. RESULTADOS 6.1. Estadística descriptiva 6.1.1. Características de la muestra a estudio. 6.2. Estadística analítica 6.2.1. Espesores de la CFNR medidos con OCT Cirrus. 6.2.2. Espesores de la CFNR medidos con OCT Spectralis. 7. DISCUSIÓN 8. CONCLUSIONES 3 9. REFERENCIAS 4 1. JUSTIFICACIÓN DEL TEMA La apnea obstructiva del sueño (AOS) es el cese parcial (hipopnea) o completo (apnea) del flujo aéreo durante más de 10 segundos durante el sueño. Cuando el número de apneas-hipopneas por hora de sueño (IAH) es mayor de 5 eventos, se considera que existe AOS como entidad clínica. Se calcula que la prevalencia de AOS es superior al 20%1,2 y se considera un factor de riesgo cardiovascular independiente para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.3 En pacientes con IAH mayor de 30, el riesgo de muerte cardiovascular y de eventos cardiovasculares no fatales aumenta a 2,8 y 3,5 veces, respectivamente, respecto a la población sana en AOS.4 Los mecanismos intermedios que justifican este incremento de mortalidad incluyen el desarrollo durante los episodios de apneas de una elevada presión intratorácica negativa, aumento de la descarga simpática central, hipoxemia-hipercapnia y elevación de la presión arterial pulmonar y sistémica.5,6 Los fenómenos de desoxigenación y reoxigenación asociados a las apneas, establecen un estado de estrés oxidativo que contribuye a la lesión endotelial y a la promoción de ateroesclerosis generalizada.7 Figura 1: Esquema de la fisiopatología del SAOS. 5 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO Los pacientes con AOS tienen una reducción del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) que se puede medir mediante la tomografía óptica de coherencia de dominio espectral (OCT). 6 3. OBJETIVOS 1. Evaluar si existen diferencias en los espesores de la CFNR medidos con OCT entre los pacientes con AOS y un grupo de sujetos sanos. 2. Estudiar si existen diferencias en la sensibilidad retiniana evaluada con la perimetría automatizada convencional (PA) entre el grupo de AOS y los controles sanos. 7 4. INTRODUCCIÓN Las pruebas disponibles para el diagnóstico precoz de enfermedades del nervio óptico se pueden dividir en dos tipos: por un lado, las que tratan de detectar el daño funcional como la PA, la perimetría de longitud de onda corta, la perimetría flicker, o la perimetría de duplicación de frecuencia, y por otro, los métodos que evalúan el daño anatómico, basados en el estudio de la CFNR y de la morfología papilar. Los métodos campimétricos dependen de la capacidad del paciente para reconocer los estímulos presentados y por lo tanto existen circunstancias (cansancio, falta de concentración, etc...) y/o enfermedades que pueden afectar a su rendimiento. Las pruebas morfológicas tendrían la ventaja de ser teóricamente más objetivas, ya que en ellas apenas influye la atención y colaboración del que realiza la prueba. Sin embargo, dependen de la experiencia del examinador o de la capacidad técnica de los instrumentos para obtener imágenes de buena calidad de las estructuras analizadas. En los últimos años se han desarrollado nuevos instrumentos de imagen que son capaces de evaluar de forma objetiva y cuantitativa la morfología del disco óptico y de la CFNR. La OCT es una de las técnicas de análisis estructural más valiosas para el estudio de la retina, ya que permite realizar cortes anatómicos in vivo de esta estructura. La capacidad diagnóstica de la OCT para detectar cambios en la CFNR de sujetos con glaucoma ha sido ampliamente estudiada y validada en el pasado,8-12 habiéndose consolidado como una de las principales herramientas cuantitativas y objetivas de diagnóstico para ésta y otras enfermedades de la retina como la degeneración macular asociada a la edad, las complicaciones de la retinopatía diabética, diversas maculopatías. 8 Además, la OCT no se limita sólo al estudio de patologías oculares sino que se apuesta por su uso para el diagnóstico y seguimiento de patologías neurodegenerativas como la esclerosis múltiple y el Parkinson, entre otras, ofreciendo resultados muy prometedores.13,14 En los pacientes con síndrome de AOS (SAOS) se producen episodios repetidos de hipoxemia e hipercapnia que dan lugar a una serie de complicaciones neuropsicológicas y cardiorrespiratorias. El diagnóstico se realiza mediante la polisomnografía nocturna (PSG). La historia y la exploración física, por muy sugestivas que sean, no predicen adecuadamente ni la presencia o ausencia de apneas-hipoapneas nocturnas, ni la severidad (si existe) del SAOS.15,16 La PSG es una técnica de monitorización del sueño en la que, además de recogerse continuamente la actividad electroencefalográfica y muscular, se registran variables cardiorrespiratorias.17,18,19 La decisión de cómo tratar a un paciente con SAOS una vez confirmado y evaluado mediante PSG depende de 4 puntos fundamentales: gravedad de los síntomas clínicos, datos de la PSG (IAH, cambios en la saturación de oxígeno arterial [Sa O2], alteraciones del electrocardiograma, etc.), magnitud de las complicaciones y etiología de la obstrucción en las vías aéreas superiores. El tratamiento comprende: medidas generales, de higiene de sueño y dietéticas;20) fármacos activos sobre el control de la respiración, y presión positiva continua sobre la vía aérea (CPAP) durante la noche.21,22 El tipo de tratamiento a realizar vendrá condicionado por diversos factores con IAH, complicaciones cardiovasculares, etc. Si en esta patología se produce una obstrucción parcial o completa del flujo aéreo que provoca casi siempre una disminución de la Sa O2 cabría esperar una alteración a nivel del sistema nervioso central provocada por los fenómenos de hipoxemia e hipercpania. Esta alteración se produce de manera progresiva en los trastornos crónicos y nuestro objetivo 9 fue comprobar si estos procesos se traducen en una reducción de los espesores de la CFNR peripapilares medidos mediante la OCT. Los parámetros obtenidos con esta tecnología pueden ser utilizados como biomarcadores de daño neurológico para el diagnóstico de la patología, seguimiento y elección del tipo de tratamiento. 16 Las imágenes se adquirieron sin dilatación pupilar, se colocó al paciente en la mentonera del aparato y se le pidió que mirara al punto de fijación interna. Se verificó que la calidad de todas las tomografías fuera superior a 6/10. Se utilizó el siguiente protocolo de adquisición, específico para la evaluación de la CFNR en el glaucoma: Optic disc cube 200x200. Figura 4: Análisis de los resultados de la medición de los espesores de la CFNR peripapilar medidos con el OCT Cirrus. El Cirrus incorpora una base de datos normativa que permite comparar los valores del grosor de la CFNR obtenidos (en los cuadrantes retinianos y en 6 sectores peripapilares) con los valores de normalidad incluidos en la base de datos normativa, corregida para la edad. Cirrus utiliza un código de colores para indicar la situación del valor de cada parámetro dentro de la distribución de normalidad. Si el parámetro se encuentra por 17 debajo del 95% del intervalo de confianza del valor normal ajustado por edad, se representa en verde; si está entre el 95% y el 99%, se representa en amarillo y por encima del 99%, en rojo. 5.3.4. OCT Spectralis El OCT Spectralis es un láser confocal de barrido que permite realizar el escaneo OCT a la vez que se realiza la observación con el láser confocal. Es el OCT comercializado más rápido ya que realiza 40.000 barridos por segundo. Además, incorpora una función de alineación ocular automática (eye tracking), que facilita la adquisición de las imágenes y aumenta la calidad, ya que reconoce el movimiento ocular y reposiciona el centrado de los barridos. De esta manera los datos adquiridos durante el movimiento ocular se descartan y la imagen real no tiene artefactos. Incorpora además una tecnología de reducción de ruido. Con este sistema se capturan múltiples imágenes en la misma localización, los puntos no comunes entre las imágenes son identificados como ruido y son eliminados de la imagen final. Así, Spectralis aumenta considerablemente la calidad de imagen y permite conseguir detalles nunca vistos con ningún otro sistema ya que ofrece imágenes de muy alta resolución (hasta 3,5 µm), con alto contraste y menos grano que otros equipos. Las imágenes se adquirieron sin dilatación pupilar y con el sistema de seguimiento de mirada activado. Se le colocó al paciente en la mentonera del aparato pidiendo que mirara al punto de fijación. 18 El Spectralis incorpora una base de datos normativa que permite comparar los valores del grosor de la CFNR obtenidos (en los cuadrantes retinianos y en 6 sectores peripapilares) con los valores de normalidad incluidos en la base de datos normativa, corregida para la edad. Spectralis utiliza un código de colores para indicar la situación del valor de cada parámetro dentro de la distribución de normalidad. Si el parámetro se encuentra por debajo del 95% del intervalo de confianza del valor normal ajustado por edad, se representa en verde; si está entre el 95% y el 99%, se representa en amarillo y por encima del 99%, en rojo. Figura 5: Análisis de los resultados de la medición de los espesores de la CFNR peripapilar medidos con el OCT Spectralis. 5.4. Clasificación en grupos Los participantes serán clasificados en dos grupos: 19 - Grupo control: Sujetos con PIO ≤21 mmHg, y PA normales. - Grupo AOS 1. IA/H >=5-15 (leve) 2. IA/H >=15-30 (moderado) 3. IA/H >30 (severo) 5.5. Creación de una base de datos Para trabajar con los resultados obtenidos en las diferentes exploraciones y perimetrías, se diseñó una base de datos a partir de una tabla de Microsoft Excel (Microsoft Office 2011, Microsoft Corporation, Seattle, EEUU). Para cada uno de los ojos a estudio se recogerieron diversas variables, distribuidas en varios bloques: -Primer bloque: Datos demográficos. -Segundo bloque: Resultados de la exploración oftalmológica. -Tercer bloque: Resultados de la PA. -Cuarto bloque: Resultados de la exploración de la CFNR con el Cirrus. -Quinto bloque: Resultados de la exploración de la CFNR con el Spectralis. -Sexto bloque: Clasificación en grupos (normales y AOS). -Séptimo bloque: Severidad del AOS según índice apnea-hipopnea. 20 Bloque 1: Datos Demográficos Apellidos, nombre, sexo, ojo derecho u ojo izquierdo y número de historia clínica. Bloque 2: Historia clínica y exploración oftalmológica Para cada caso se realizó una historia y exploración oftalmológica completa. Se recogieron los siguientes datos: • Edad. • Agudeza visual (mejor agudeza visual corregida). • Presión intraocular (PIO) basal. • Paquimetría. Bloque 3: Resultados de la perimetría automatizada convencional Se incluyeron los siguientes datos en la base a partir de la perimetría con estímulo blanco sobre fondo blanco. • Fecha de exploración. • Valor de la DM. • Valor de la DSM. • Cumple o no cumple criterios de puntos patológicos, considerando como puntos alterados los criterios de Caprioli (24) (3 o más puntos contiguos con una p<5% o 2 o más puntos contiguos con una p<1%, dentro del mismo hemicampo y excluyendo puntos en los polos de la mancha ciega). 21 • Cumple o no cumple criterios de índices patológicos, entendiendo como tal: DSM con una probabilidad <5%. Diagnóstico final de la PA. Se consideró alterada cuando cumplía criterios de puntos o índices patológicos o presentó una prueba del hemicampo glaucomatoso fuera de límites normales. • Valor umbral en cada uno de los 52 puntos del campo visual. Fueron numerados de acuerdo a la figura 6. Figura 6 : Numeración utilizada en este estudio para definir las diferentes localizaciones exploradas por la PA con la estrategia 24-2 SITA Standard. Bloque 4: Parámetros de la CFNR y del NO obtenidos con el Cirrus Se recogieron los siguientes parámetros: • Fecha de exploración. 22 • Espesor medio de la CFNR en cada cuadrante: superior, nasal, inferior y temporal. • Espesor global de la CFNR. • Espesor de la CFNR en 12 sectores horarios. • Parámetros morfológicos del nervio óptico: área de anillo, área de disco, promedio E/D, E/D vertical, volumen excavación. • Niveles de probabilidad de los parámetros codificados por colores. Bloque 5: Parámetros de la CFNR y del NO obtenidos con el Spectralis: Se recogieron los siguientes parámetros, obtenidos con eye tracking:  Espesor medio de la CFNR en cada cuadrante (superior: 46-135 grados, nasal: 136- 225 grados, inferior: 226-315 grados y temporal: 316-345 grados).  Espesor medio de la CFNR.  Espesor de la CFNR en los sectores temporal, temporal superior, temporal inferior, nasal, nasal superior y nasal inferior.  Niveles de probabilidad de los parámetros codificados por colores. Bloque 6: Clasificación en grupos diagnósticos. Asignación de la muestra a uno de los 2 grupos del estudio, controles y AOS. Bloque 7: Clasificación de los AOS según severidad • Los participantes fueron clasificados en dos grupos: • Grupo control: Sujetos con PIO ≤21 mmHg, y PA normales. • Grupo AOS: o IA/H >=5-15 (leve) 23 o IA/H >=15-30 (moderado) o IA/H >30 (avanzado) 5.6. Estadística Todos los análisis estadísticos se realizarán con los programa SPSS (versión 20.0; IBM Corporation, Somers, EEUU) y MedCalc 12 (MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica), tras importar la base de datos creada en Excel a los mismos. Estadística descriptiva Para describir las características de los sujetos incluidos en el estudio, así como los parámetros obtenidos en las diferentes pruebas, se ha utilizado la media y la desviación estándar. Estadística analítica Se comprobó el ajuste a la normalidad de las diferentes variables a estudio mediante el test de Kolmogorov-Smirnov (K-S de 1 muestra). Se compararon las diferencias de los parámetros analizados mediante t de Student, ya que todas las variables del estudio siguieron una distribución normal. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas cuando la p fue menor de 0,05. 24 6. RESULTADOS 6.1. Estadística descriptiva: 6.1.1. Características de la muestra a estudio: En los análisis estadísticos se incluyeron 117 sujetos divididos en 2 grupos: 84 normales y 33 pacientes AOS. Todos ellos firmaron el consentimiento informado. Previamente, a la realización de cualquier análisis, se aplicó el test de Kolmogorov- Smirnov para comprobar el ajuste a la normalidad de las variables estudiadas, y se comprobó que todas siguieron una distribución normal. Así, para comparar las medias entre ambos grupos se utilizó un test paramétrico: la t de Student. CONTROLES SAOS Media DE Media DE p Años 50,64 10,42 47,82 11,45 0,089 MAVC 0,93 0,10 0,97 0,08 0,001 Paquimetría(μm) 548,29 32,65 558,24 27,83 <0,001 PIO(mmHg) 16,59 2,30 13,92 2,58 0,03 DM PA (dB) -0,53 1,02 -1,46 2,30 <0,001 DSM PA 1,45 0,23 1,91 0,76 <0,001 VFI PA 99,41 0,84 96,70 12,16 <0,001 Tabla 1: Características clínicas de la población de estudio, media y desviación estándar (DE). Las diferencias entre grupos se muestran en la columna p (t de Student). MAVC= Mejor agudeza visual corregida; PIO= Presión intraocular; E/D= Relación excavación/disco vertical; DM= Desviación media; PA= Perimetría automatizada 25 convencional; DSM= Desviación sobre modelo; VFI= Índice de función visual; N= Número total; DE= Desviación estándar. Grupo control Este grupo estuvo formado por un total de 84 ojos, pertenecientes a 84 sujetos, 55 mujeres y 29 varones. La edad media del grupo de control fue de 50,64 ± 10,64 años, siguiendo una distribución ajustada a la normalidad. La AV media fue de 0,93 ± 0,10 y la PIO media de 16,59 ± 2,30 mmHg. El espesor corneal central medio fue de 548,29 ± 32,65 μm. Con respecto a los resultados de la PA, los valores de la DM fueron de -0,53 ± 1,02 dB, los de la DSM 1,45 ± 0,23 y los del VFI 99,41 ± 0,84. Grupo SAOS Este grupo estuvo formado por un total de 33 ojos, pertenecientes a 33 sujetos, 9 mujeres y 24 varones. La edad media del grupo de SAOS fue de 47,82 ± 11,45 años, siguiendo una distribución ajustada a la normalidad. La AV media fue de 0,97 ± 0,08 y la PIO media de 13,92 ± 2,58 mmHg. El espesor corneal central medio fue de 558,24 ± 27,83 μm. 32 8. CONCLUSIONES 1. Los pacientes con SAOS presentaron una reducción de la CFNR en determinados sectores peripapilares medidos con el OCT Cirrus y con el OCT Spectralis. 2. Los pacientes con SAOS tuvieron una reducción de la sensibilidad retiniana, evaluada mediante la perimetría automatizada convencional, en relación a los individuos sanos. 3. Los espesores de la CFNR medidos con OCT en pacientes con sospecha de daño axonal debido a las alteraciones sistémicas que produce el SAOS podrían ser útiles como biomarcadores de daño neuronal. 33 34 9. REFERENCIAS 1. Durán J, Esnaola S, Rubio R, Iztueta A. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 yr. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:685–689 2. Young T, Peppard P, Palta M, et al. Population-based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch Intern Med 1997;157:1746–1752. 3. Peker Y, Kraiczi H, Hedner J, et al. An independent association between obstructive sleep apnoea and coronary artery disease. Eur Respir J 1999;14:179–184. 4. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea–hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005;365:1046–1053. 5. Gozal D, Kheirandish-Gozal L. cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea. Oxidative stress, inflammation, an much more. 6. Stoohs R, Guilleminault C. Cardiovascular changes associated with obstructive sleep apnea syndrome. J Appl Physiol 1992; 72: 583–89. 7. Savransky V, Nanayakkara A, Li J, et al: Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med 175:1290-1297, 2007. 8. Medeiros FA, Zangwill LM, Bowd C, et al. Comparison of the GDx VCC scanning laser polarimeter, HRT II confocal scanning laser ophthalmoscope, and StratusOCT optical coherence tomograph for the detection of glaucoma. Arch Ophthalmol 2004;122:827- 37. 35 9. Nouri-Mahdavi K, Hoffman D, Tannenbaum DP, et al. Identifying early glaucoma with optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2004;137:228-35. 10. Budenz DL, Michael A, Chang RT, et al. Sensitivity and specificity of the Stratus OCT for perimetric glaucoma. Ophthalmology 2005;112:3-9. 11. Sihota R, Sony P, Gupta V, et al. Diagnostic capability of optical coherence tomography in evaluating the degree of glaucomatous retinal nerve fiber damage. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:2006-10. 12. Ferreras A, Pablo LE, Pajarín AB, Larrosa J, Polo V, Honrubia FM. Logistic regression analysis for early glaucoma diagnosis using optical coherence tomography. Archives Ophthalmol 2008;126:465-470. 13. Garcia-Martin E, Pablo LE, Herrero R, Satue M, Polo V, Larrosa JM, Martin J, Fernandez J. Diagnostic Ability of a Linear Discriminant Function for Spectral-Domain Optical Coherence Tomography in Patients with Multiple Sclerosis. Ophthalmology. 2012 Apr 3. [Epub ahead of print]. 14. García Martín E, Fuertes Lázaro I, Javier Fernández Tirado F, Emilio Pablo Júlvez L. Usefulness of the new Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT) devices in the study of degenerative dementias. Arch Soc Esp Oftalmol. 2011 Nov;86(11):347-50. 15. Haponik EF, Smith PL, Meyers DA, et al. Evaluation of sleep disordered breathing; is polysomnography necessary? Am J Med 1984; 77: 617-677. 16. Viner S, Szalai JP, Hoffstein V. Are history and physical examination a good screening test for sleep apnea? Ann Intern Med 1991; 115: 356-359. 36 17. Block AJ, Cohn MA, Conway WA, et al. Indications and standars for cardiopulmonary sleep studies.Sleep 1985; 8: 371-379. 18. McAvoy RD. Guidlines for respiratory sleep studies. Sydney: Thoracic Society of Australia and New Zeland, 1988. 19. American Thoracic Society. Indications and standars for cardiopulmonary sleep studies. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 559-568. 20. Aubert-Tulkens G, Lulee C, Rodenstein DO. Cure of sleep apnea syndrome after long-term nasal continous positive airway pressure therapy and weight loss. Sleep 1989; 12: 216-222. 21. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones, et al. Reversal of obstructive sleep apnea by continous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1981; 1: 862-865. 22. Sanders MH. Nasal CPAP effect on patterns of sleep apnea. Chest 1984; 86: 839- 844. 23. Chylack LT Jr, Wolfe JK, Singer DM, et al. The Lens Opacities Classification System III. The Longitudinal Study of Cataract Study Group. Arch Ophthalmol 1993; 111: 831-6. 24. Caprioli J. Automated perimetry in glaucoma. Am J Ophthalmol 1991;111:235- 239. 25. Guilleminault C, Hoed J, Mitler MM. Clinical overview of the sleep apnea syndromes. En: Guilleminault C, Dement WV (ed.). Sleep Apneas Syndromes. New York: Liss, 1978; 1-12. 37 26. Leech JA, Onal E, Dulberg C, et al. A comparison of men and women with occlusive sleep apnea syndrome. Chest 1988; 94: 983-988. 27. Guilleminault C, Quera-Salva MA, Partinen M, et al. Women and the obstructive apnea syndrome.Chest 1988; 93: 104-109. 28. He J, Kryger MH, Zorick FJ, et al. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea: 385 male patients. Chest 1988; 94: 9-14. 29. Partinen M, Jamieson A, Guilleminault C. Long-term out-come for obstructive sleep apnea syndrome patients: mortality. CHest 1988; 94: 1.200-1.204. 30. Thorpy MJ, Ledereich PS, Glovinsky PB, et al. Nocturnal death in patients with obstructive sleep apnea: the Montefiore long-term follow-up study. Sleep Research 1990; 19: 301-305.