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COMPARACIÓN ENTRE LA PUNCIÓN ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA (PAAF) Y LA BIOPSIA CON AGUJA GRUESA (BAG) PARA EL DIAGNÓSTICO DE METÁSTASIS GANGLIONARES DE CÁNCER DE MAMA Trabajo de Fin de Master en Iniciación a la Investigación en Medicina. Alumno: David Santiago ROSERO CUESTA Fecha programada para de presentación oral: Julio 12 de 2012 Director del Trabajo: Esther GIMENO ESTERAS. Médico Adjunto de Anatomía Patológica, Sección de Patología Ginecológica, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Planteamiento del problema: El cáncer de mama (CM) continúa siendo una enfermedad con elevada morbilidad y mortalidad. La sospecha inicial de la entidad es por clínica y posteriormente por radiodiagnóstico. Pero su confirmación definitiva es histopatológica. Establecer si la enfermedad está confinada a la mama al momento del diagnóstico o si ya tiene ganglios regionales metastatizados es básico para el conocimiento del tratamiento y pronóstico. La presencia de metástasis ganglionares en el cáncer de mama tiene un papel pronóstico importante e interfiere directamente en las decisiones terapéuticas. Varios estudios han demostrado que la linfadenectomía no aumenta la supervivencia de las pacientes con CM sin metástasis regionales, por ello actualmente se preserva la cadena ganglionar en ausencia dichas metástasis.1,2 Para el diagnóstico histológico de metástasis ganglionares axilares en CM se han utilizado técnicas como biopsias con agujas tipo BAG (biopsia con aguja gruesa), PAAF (punción aspiración con aguja fina), o exéresis completa de los ganglios linfáticos. Inicialmente, si la ecografía axilar es sospechosa de malignidad, las pacientes necesitan ser estudiadas mediante biopsia, como de tipo punción. En los casos en los que la punción (BAG o PAAF) resulta positiva para malignidad, nos indica que la paciente requiere quimioterapia neoadyuvante/preoperatoria, previa a la linfadenectomía. Y así mismo, la paciente con punción positiva no necesita pasar por el estudio de biopsia de ganglio centinela (conocida como técnica selectiva de ganglio centinela / TSGC).2-4 Fomentar o no fomentar el uso de la técnica de BAG (que es más invasiva y más costosa) para el estudio de los ganglios axilares sospechosos de malignidad, ha sido motivo de controversia.4 Pues al comparar la BAG con la PAAF (siendo este último un procedimiento menos invasivo y más rápido), no ha habido completa claridad sobre las ventajas o desventajas globales.5 Hoy en día en medicina, la mayoría de los procedimientos siguen un curso estandarizado según guías científicas sólidas y basadas en la evidencia. Sin embargo, para el tipo de biopsia de ganglio linfático axilar, no hay claves claramente establecidas, careciendo de protocolos normatizados al respecto hasta el momento.6 En la actualidad la ecografía axilar resulta clave en el proceso de estadiaje, siendo la herramienta diagnóstica que se utiliza antes de la TSGC. La ecografía axilar tiene una especificidad alta para detectar los ganglios metastásicos (96,5%) pero en cambio presenta una sensibilidad muy variable. Cuando la axila es clínicamente positiva la sensibilidad varía entre 66,1-72,7 % si se utiliza el tamaño como criterio de positividad, y entre 54,7-92,3% si se emplean las características morfológicas como criterio de positividad. Cuando la axila es clínicamente negativa la sensibilidad varía entre 48,8-87,1% si se utiliza el tamaño como criterio de positividad, y entre 26,4-88,4% si nos basamos en las características morfológicas.7 En la figura 1 hay un ejemplo de imagenes de un verdadero positivo. Figura 1: (a): Estudio ecográfico: pequeño nódulo cortical sospechoso de metástasis; (b y c): HE (40X y 200X) resaltando la presencia de metástasis (flecha) y áreas de tejido linfoide normal (estrellas) Se ha demostrado que en los casos en que la ecografía axilar detecta la presencia de ganglios linfáticos sospechosos de malignidad, la utilización de biopsias por punción (PAAF o BAG) aumentan la especificidad hasta cerca del 100%.7,8 Aunque hay estudios que han demostrado una sensibilidad parecida para las dos técnicas de punción,9 en general la BAG presenta una sensibilidad mayor en comparación con la PAAF (90% frente a 65%).10,11 Objetivo general: Comparar los resultados diagnósticos obtenidos mediante BAG y PAAF de biopsias axilares en pacientes con cáncer de mama, correlacionando con la ecografía. Objetivos específicos: - Calcular los parámetros de sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN), que presenta la ecografía axilar en el diagnóstico de metástasis ganglionares en pacientes con cáncer de mama en nuestro medio. - Analizar el patrón anatomopatológico de los falsos negativos y falsos positivos ecográficos. - Analizar y comparar los parámetros de S, E, VPP y VPN para BAG y PAAF. - Observar, del total de pacientes con cáncer de mama, el porcentaje que suelen ser candidatas a TSCG y candidatas a estudio patológico percutáneo de los ganglios sospechosos, ya sea mediante PAAF o mediante BAG. Material y métodos: Se realizó un estudio retrospectivo, de tipo descriptivo. Se consultaron las bases de datos de Intranet del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, y se incluyeron inicialmente todos los pacientes diagnosticados de cáncer de mama entre enero 1 de 2010 y diciembre 31 de 2011. Simultáneamente, se consultaron para el mismo espacio de tiempo, las pacientes con el diagnóstico codificado como cáncer de mama por medio del Software Patwin versión 4.1.2; software ampliamente utilizado por los servicios de Anatomía Patológica a nivel internacional para el historial de hallazgos morfológicos macroscópicos y microscópicos. Ambos recursos electrónicos, Intranet hospitalaria y Patwin, contienen el mismo número de historia clínica de cada paciente, lo que ha evitado duplicidades y ayudado a disminuir la pérdida de número de casos útiles para el universo del estudio. Se establecieron dos subgrupos: - Pacientes que presentaban axila ecográficamente negativa y fueron candidatas a TSGC. - Pacientes con axila ecográficamente sospechosa que fueron estudiadas con PAAF o BAG. Del grupo con axila ecográficamente negativa hemos considerado los casos que fueron negativos para metástasis tras la TSGC como verdaderos negativos, y en los que se demostró presencia de metástasis tras la TSGC como falsos negativos. Para el diagnóstico definitivo del ganglio centinela (TSGC) se utilizó el método OSNA12 y el protocolo estándar con microscopía óptica (Hematoxilina-Eosina / HE con marcador inmunohistoquímico Citokeratina Ae1Ae3). La Citokeratina Ae1 Ae3 (CK Ae1Ae3) es una de las técnicas inmunohistoquímicas que usamos en anatomía patológica para mostrar mayor claridad visual de los epitelios carcinomatosos. Aunque la llegada del método OSNA12 nos ha ayudado a dar un mejor servicio diagnóstico de metástasis en ganglio al disminuir los falsos negativos en estudios biópsicos. Tal como se explica en el Anexo I, el método OSNA es un método automatizado que actúa midiendo el ARN mensajero de la CK19 en los ganglios linfáticos El manual de procesos utilizado en nuestro hospital para las técnicas de BAG, PAAF convencional, PAAF citología líquida y TSGC se pueden consultar al final del documento (anexo I). Se clasificó la invasión o no de ganglios según la última clasificación de pTNM del Colegio Americano de Patólogos / College of American Pathologists (CAP):13,14 pNX: Los ganglios no pueden ser estudiados (como al haber sido previamente removidos o no removidos). pN0: No se identifican ganglios metastásicos histológicamente. CTA (células tumorales aisladas): son pequeños grupos de células de 0.2 mm o menos o células tumorales sueltas o en pequeños grupos de máximo 200 células. Los ganglios con CTA no cuentan como positivos pero se incluyen en el número total evaluado de nódulos linfáticos. pN1mi: Micrometástasis (que miden más de 0.2 mm y/o más de 200 células, pero no más de 2.0 mm. pN1a: Metástasis en 1 a 3 ganglios axilares, al menos uno con tamaño mayor a 2.0 mm. pN2a: Metástasis en 4 a 9 ganglios axilares, al menos uno con tamaño mayor a 2.0 mm. pN3a: Metástasis en 10 o más ganglios axilares, al menos uno mayor a 2.0 mm. Además, en los casos estudiados mediante microscopía óptica se valoró el estado de la cápsula ganglionar de las metástasis, así: - Metástasis sin afectación capsular. - Metástasis con ruptura capsular. Del grupo con axila ecograficamente sospechosa para malignidad se establecieron los verdaderos positivos y los falsos positivos, utilizando como referencia estándar los resultados obtenidos tras PAAF o BAG y estudio definitivo histológico en exéresis completa del ganglio. Se considerarán como verdaderos positivos los casos con estudio ecográfico sospechoso y biopsia positiva, y falsos positivos los casos en los que la ecografía sugería afectación metastásica pero con resultado biópsico negativo (Tabla 1). Y la distribución de los verdaderos negativos y de los falsos negativos se expone en la Tabla 2. Tabla 1: Selección de verdaderos positivos y falsos positivos para ecografía axilar Tabla 2: Selección de verdaderos negativos y falsos negativos para ecografía axilar Criterios de exclusión Al final del agrupamiento de los pacientes con cáncer de mama, se excluirán los casos en los que no disponemos de un estudio anatomopatológico de referencia (exéresis ganglionar). No serán tenidos en cuenta los ganglios que no sean axilares, pues los ganglios afectados o no afectados de cadenas mamaria interna, cervicales y otros, podrían verse implicados en estadios muy diferentes del curso de la enfermedad, por lo que no se estudiarán en nuestro grupo final de pacientes. Igualmente, se excluirán los tumores no primarios de mama y los diagnosticados como: melanoma, sarcoma, y enfermedades linfoides/hematológicas como linfoma, leucemia y plasmocitoma. Esto es debido a que estas entidades malignas invaden de manera diferente los tejidos cuando se comparan con la forma convencional de extensión de las neoplasias de tipo epitelial (CM) hacia ganglios linfáticos.15 Resultados: Se encontraron 866 pacientes con CM atendidas por el Hospital Universitario Miguel Servet entre enero de 2010 y diciembre de 2011. Cinco fueron hombres. Esto es el 0,6 % de los pacientes con CM. En este total de pacientes con neoplasias malignas de mama no figuran cinco que fueron diagnosticados como: linfoma (dos pacientes), melanoma (un paciente), sarcoma (un paciente) y plasmocitoma (un paciente); atendiendo a los criterios de exclusión descritos previamente. 12 de los 866 pacientes (1,4%) tuvieron estudio ganglionar de cadena mamaria interna. Tales ganglios no se incluyeron en el análisis final por no ser axilares, pero esto no mermó el total de pacientes, pues esas doce pacientes con estudio de ganglio de mamaria interna también tenían biopsias de ganglios linfáticos axilares. Del total de 866 pacientes, 391 presentaban axila ecográficamente negativa, por lo cual fueron candidatas a TSCG. Y en 169 se realizó estudio patológico percutáneo de los ganglios sospechosos, mediante PAAF en 133 (78,7%) y BAG en 36 (21,3%). De los 391 pacientes estudiados mediante TSGC, 117 (29,9%) fueron positivos para malignidad, representando los falsos negativos que tuvieron informe previo de ecografía negativa para metástasis. Además de los 117 falsos negativos, encontramos otros 11 pacientes cuya metástasis se pudo confirmar pero sólo para células tumorales aisladas (CTA). Lo que no altera el pTNM ni el estadio tumoral, porque no cuentan como ganglios positivos, según la clasificación ya expuesta en material y métodos.13,14 El compromiso ganglionar fue entonces observado de la siguiente forma (tabla. 3): 11 casos con CTA (ejemplo de caso en la fig. 2), 44 micrometástasis (fig. 3), 50 metástasis sin rotura capsular, y 23 metástasis con rotura capsular (fig. 4). De estos últimos 23 casos, en cuatro se realizó previamente PAAF y en una se realizó BAG, obteniendo material inadecuado para diagnóstico en los cinco casos, debido a que no se observó tejido linfoide acompañante de ganglio axilar o no se encontró celularidad evaluable. Afectación ganglionar Número de casos Células tumorales aisladas (CTA) 11 Micrometástasis 44 Metástasis (macrometástasis) 50 Metástasis con ruptura capsular 23 Tabla 3: Distribución de los falsos negativos de la ecografía axilar en función del grado de afectación ganglionar Figura 2: Ecografía axilar: ganglio de tamaño y ecoestructura normal. El estudio histopatológico (400X, CK Ae1Ae3) demostró la presencia de CTA que en conjunto medían 118µm Figura 3. Ejemplo de un falso negativo. Ecografía axilar: ganglio de tamaño y ecoestructura normal. El estudio histopatológico (200X, teñido con CK Ae1Ae3) demostró la presencia de micrometástasis que medía 457 µm. Figura 4. Ejemplo de un verdadero positivo y con rotura capsular. (a): Estudio ecográfico axilar: ganglio con marcada disminución de la ecogenicidad y pérdida del hilio graso, sugestivo de malignidad; (b y c): HE (400X y 40X). 10. Topal U, Punar S, Taşdelen I, Adim SB. Role of ultrasound-guided core needle biopsy of axillary lymph nodes in the initial staging of breast carcinoma. Eur J Radiol. 2005; 56(3):382-5. 11. Alkuwari E, Auger M. Accuracy of fine-needle aspiration cytology of axillary lymph nodes in breast cancer patients: a study of 115 cases with cytologichistologic correlation. Cancer. 2008; 114(2):89-93. 12. Guillén-Paredes MP, Carrasco-González L, Chávez-Benito A, Aguayo- Albasini JL. Aplicación de la técnica OSNA en el análisis intraoperatorio del ganglio centinela en el cáncer de mama. Cir Esp. 2011; 89(4):261-2. 13. Lester SC, Bose S, Chen Y, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with invasive carcinoma of the breast. Arch Pathol Lab Med. 2009; 133(10):1515-38. 14. Grin A, Horne G, Ennis M, O´Malley FP. 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