Repositorio Institucional de Documentos

Mister de Iniciaci yn a la investigaci yn en Medicina 2011-2012 Universidad de Zaragoza Mecanismo de acci yn del levetiracetam: una aproximaci yn a partir de sus efectos en el EEG Beira Guzm in Carreras Francisco Abad Alegr ta Tutor Metodol ygico Zaragoza, 2012 A mis padres Rosa Marta, Josp Francisco y mi nana Ramona, quienes con esfuerzo y sacrificio me han guiado por el camino correcto de la vida, inculcindome buenos valores, y de quienes tengo el mis vivo ejemplo de dedicaciyn y perseverancia. A mis Hermanos Raibe y Brina, quienes a ala distancia me sirvieron de apoyo para luchar y seguir a delante con mis proyectos de formaciyn. A Mis amigas y amigos: Josp Jaime De Leyn Èlvarez, Jeannie C. Pprez, Yojana Garcta, Cecilia Asinari y Samuel Romero Rodrtguez por ser mis apoyos incondicionales, en ausencia de mi familia aqut, por haber cretdo en mt y ayudarme a llevar adelante este proyecto y ser mis bastones de relevos en los momentos diftciles. Al Dr. Francisco Abad Alegrta, director de esta investigaci yn, por brindarme la profesionalidad, tiempo, dedicaciyn, ast como el apoyo y colaboraciyn en este producto de mucho esfuerzo. A las adjuntas Sonia Adelantado y Pilar Gonzilez que cada dta me ofrectan con disposiciyn y entrega sus conocimientos actualizados, por estimularme en el camino de la investigaci yn. A las Enfermeras y Auxiliares del departamento de Neurofisiolog ta Cltnica del Hospital Cltnico que cada tarde ofrectan con disposiciyn y entrega su ayuda para la recolecciyn de datos de esta investigaciyn con el fin de obtener un buen producto. INDICE 1. Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2. Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3. Introducciyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Concepto EEG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Actividad Beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Ritmo Ripido origen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Significado Cltnico Ritmo Beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Seguimiento Terapputico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Levetiracetam y EEG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 4. Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 5. Material y Mptodo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 6. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 7. Discusiyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 8. Conclusiyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Esquema de activaciyn del SARA por el LEV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 9. Bibliografta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Objetivos: Identificar la frecuencia de apariciyn de ritmos ripidos en el EEG en pacientes que utilizan el Levetiracetam (LEV), observar posible interacciyn medicamentosa del LEV con benzodiacepinas y barbit~ricos, que proporcionen ritmos ripidos en el EEG y alcanzar a una aproximaci yn del mecanismo de acciyn del LEV. Material y Mptodo: Se realizy un estudio longitudinal de cohorte, en el tiempo comprendido entre febrero de 2011 y mayo de 2012, de pacientes que acudieron al laboratorio de Neurofisiolog ta Cltnica. Se recogieron un total de 141 pacientes, en su mayorta provenientes de la consulta de Neurologta y Pediatrta, se realizaron EEGs con el criterio de inclusiyn de que utilizaban el LEV como firmaco habitual o durante las primeras 24 horas antes del momento de la exploraciyn. Se analizaron manualmente cada uno de los EEGs por los facultativos de irea tomando en cuenta parimetros de interps para valorar el ritmo ripido anterior. Resultado: La edad media fue de 53 axos, de los cuales 70 pacientes (49,6%) tuvieron ritmos ripidos. Solo 16 pacientes utilizaron Benzodiacepinas (BZPs), la mayorta del sexo femenino. Tomando en cuenta solo a los pacientes que como hallazgo presentaron una frecuencia anterior mayor de 14 Hz. Podrtamos decir que predomina en mayor proporciyn la subida en Hz con el uso de las BZP que con el firmaco en estudio y no hubo relaciyn con el tipo de epilepsia y la cantidad de ritmo ripidos presentados en los pacientes. Conclusiyn: Pudimos observar que al igual que las BZPs y los Barbit~ricos, el LEV proporciona ritmos ripidos, no son tan ripidos en frecuencias las BZPs y los Barbit~ricos, ya que en nuestro estudio la frecuencia anterior mixima fue de 26Hz y fue en un paciente que uso LEV concomitantemente con BZP, por lo que esa alta frecuencia podrta deberse a la BZP y no al LEV. Concluimos que de acuerdo a la actuaciyn del LEV que por alg~n mecanismo experimentalmente desconocido hasta ahora, el LEV podrta estimular ireas en la formaciyn reticular y esta a su vez proporciona esttmulos hacia tilamo y corteza, generando en el EEG frecuencias elevada y bajo voltaje rttmico, parecidos a los proporcionados en vigilia. Palabras Claves: Levetiracetam, SARA, Benzodiacepinas, Ritmo Beta, EEG, CONCEPTO La electroencefalograf ta (EEG) es una de las exploraciones neurofisiol ygicas mis antiguas (1929-1931) ( Figura 1) y se caracteriza por el registro de la actividad bioel pctrica cerebral espont inea en condiciones basales de reposo, en vigilia o sue xo, y durante diversas activaciones . Las ondas elpctricas son obtenidas por medio de electrodos situados sobre la superficie del cuero cabelludo, mediante un m ptodo de colocaci yn estindar llamado sistema 10-20. Figura 1. Reproducciyn de uno de los primeros EEGs originales de Hans Berger (Tomado de Niedermeryer E, Lopes da silva F. Electroencephalography: Basic principles, clinical applications and related fields. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins 2005. cap 1. ) Un fragmento de tejido cortical aislado es asiento de actividad elpctrica espontinea. Esta actividad se caracteriza por salvas de ondas lentas sobre las que se superponen ritmos ripidos. Entre una salva y otra aparecen pertodos de silencio elpctrico. [1]. De lo dicho anteriormente, las sexales corticales son consecuencia de la actividad neuronal. Sin embargo, dado que en un registro normal se recoge la actividad de muchos miles de neuronas, para poder obtener una actividad global mensurable es preciso que neuronas vecinas se encuentren sincronizadas. Cuando ast ocurre, se pueden observar ondas tanto mayores y tanto mis lentas, cuanta mayor sea la sincronta de los generadores. La sincronizaci yn se encuentra bajo control de estructuras subcorticales, fundamentalmente estructuras tal imicas que act ~an como marcapasos sincronizadores de las actividades r ttmicas corticales. Por el contrario, otras regiones m is caudales que van desde hipot ilamo hasta la porci yn rostral del bulbo, constituyen estructuras desincronizadoras. [1] ( Figura 2) Figura 2. Las oscilaciones beta inducida por la corteza visual. A: El espectro de potenciacalculado a partir de sexales de EEG en la superficie de la corteza occipital en el perro. 1) mientras elanimal se mantuvo despierto con los ojos cerrados. 2) cuando el animal prestaba atenciyn a un objetovisual. Teniendo en cuenta que la actividad alfa domina en 1) y beta en 2). B: Patryn de activaciyn dela oscilaciyn normal de un complejo celular de gato. 1) histograma tiempo de picos neuronalesgrabado tras diez esttmulos. La respuesta es selectiva para la segunda direcciyn de los movimientos deesttmulo. 2) autocorrelograma muestra la direcciyn de primer y segundo movimientos de esttmulosrespectivamente. 3) trazado de puntas durante una sola presentaciyn de esttmulo de movimiento. 4)alta resoluciyn de los mismos datos de la 3). (Tomado de Niedermeryer E, Lopes da silva F.Electroencephalography: Basic principles, clinical applications and related fields. 5th ed. LippincottWilliams & Wilkins 2005. cap 3.) Las Ondas del EEG tienen amplitudes que van desde los 10 V en registros sobre el cyrtex, a 100 V en la superficie del cuero cabelludo. Las frecuencias de estas ondas oscilan entre 0,5 y 100 Hz y dependen bisicamente del grado de activaciyn del cyrtex cerebral. La mayorta de las veces estas ondas no tienen forma determinada, en algunas son ritmos normales que suelen clasificarse en ritmos , , th y  [2] (Figura 3) Actividad crttica. Por otra parte este instrumento electrofisiol ygico como es el EEG, nos sirve de apoyo para diagnosticar junto a la cltnica las descargas epileptiformes, de igual modo aproximar un buen control y evoluciyn del cuadro cltnico del paciente, recipn comercializado LEV se han estudiado sistemiticamente en el EEG ictal y postictal con la ayuda de reciente de vtdeo-EEG digital de seguimiento y un programa computarizado de anilisis de las crisis. [6] Seguimiento terapputico. El EEG no tiene papel alguno en el seguimiento del tratamiento farmacolygico. No esti indicado para evaluar secuencialmente los efectos de la medicaciyn. Sin embargo, y de acuerdo con los puntos expresados, podrta eventualmente ayudar en la decisiyn de la elecciyn del antiepilpptico seg~n el tipo de epilepsia o stndrome epilpptico y las crisis que lo caracterizan. Los cambios cognoscitivos por efectos secundarios tyxicos del antiepilpptico podrtan traducirse en un EEG con lentificaciyn difusa [7], otras veces se relaciona con ritmos ripidos. Es prictica com~n que en el paciente que haya permanecido libre de crisis por un tiempo variable de entre 2 - 4 axos, se considere la posibilidad de retirar la medicaciyn siempre y cuando, en el momento, su EEG sea normal. Patryn EEG y firmacos. En ocasiones, una actividad beta generalizada es inducida por el tratamiento con psicof irmacos, como podr tan ser benzodiacepinas o barbit ~ricos. Por lo tanto, el patr yn de EEG que resulta del an ilisis espectral (an ilisis de las ondas componentes de la actividad EEG, en forma de potencia de frecuencias o porcentaje de frecuencias) de la actividad cerebral en personas que utilizan benzodiacepinas se caracteriza por la disminuci yn de la actividad alfa y un incremento en la actividad de alta frecuencia, sobre todo con tratamiento prolongado se incrementa el ritmo Beta. ( Figura 4) Figura 4. Impregnaciyn farmacolygica. Las benzodiacepinas o barbit~ricos pueden serresponsables de todas las modificaciones en esta muestra. Es mis predominante a nivel frontal,simptrico, aproximadamente a 20Hz la actividad beta. El ritmo posterior de fondo se ha reducido a7-8Hz. Tambipn aparece un ligero exceso de actividad theta y tanto esta como la actividad beta puedenaparecer con la medicaciyn.(Tomado de: Warren T. Drugs Effects on EEG. J Clin Neurophysiol.2006;23: 306-311) LEVETIRACETAM Y EEG. Farmacolog ta. Actualmente existe una gama de firmacos antiepilppticos de ~ltima generaciyn, y uno de ellos de incorporaci yn reciente, es el Levatiracetam (LEV), antiepilpptico derivado de la pirrolidona, considerado como innovador ya que las caractertsticas ~nicas que le destacan, hacipndole diferenciar del resto de su grupo farmacolygico, es decir no relacionado qutmicamente con otros principios activos antiepilppticos existentes y cuyo mecanismo de acciyn no es completamente conocido, lo que orienta a un lugar espectfico de uniyn del firmaco, aparentemente en las membranas neuronales del hipocampo, corteza y cerebelo. [6] Aunque st su eficacia en stndromes epilppticos, especialmente crisis parciales y epilepsias refractarias.[7] Existen pocos estudios que valoran la interacciyn de firmacos con la actividad elpctrica cerebral, sobre todo los firmacos de ~ltima generaciyn. El LEV inhibe la descarga epileptiforme sin afectar la excitabilidad neuronal normal, lo cual sugiere que puede prevenir selectivamente la hipersincronizaci yn de la descarga epileptiforme y la propagaciyn de la actividad convulsiva.[4] Farmacocin ptica. El LEV se absorbe ripida y casi completamente despups de la administraciyn oral. El perfil farmacocinptico es lineal e invariable en el tiempo. Tiene como ventaja respecto a la biodisponibilidad no verse afectada por los alimentos. El LEV no se une a las protetnas (<10%) y su volumen de distribuciyn es igual al volumen de agua intra y extracelular. El 66% de la dosis es renalmente excretada en forma inalterada. La vta metabylica principal del LEV (24% de la dosis) es una hidrylisis enzimitica del grupo acetamida; no es dependiente del citocromo P450 hepitico. Los metabolitos no tienen actividad farmacolygica conocida y son renalmente excretados. La vida media plasmitica del LEV es de aproximadamente 6 a 8 horas. Esta aumenta en los ancianos (debido principalmente a la disminuciyn del aclaramiento de creatinina) y en sujetos con daxo renal. Interacciones. Los datos disponibles indican que el LEV no influye en las concentraciones plasmiticas de los medicamentos antiepilppticos conocidos (fenitotna, cabamazepina, icido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que, a su vez, estos medicamentos antiepilppticos no influyen en la farmacocin ptica Del LEV. Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al dta), agente bloqueador de la secreciyn tubular renal, inhibe el aclaramiento de la creatinina renal del metabolito principal, sin afectar el aclaramiento de creatinina del LEV. De todos modos, los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros firmacos que se excretan por secreciyn tubular activa tambipn puedan reducir el aclaramiento renal del metabolito. [4] En nuestro caso, nos hemos decidido a estudiar la actividad EEG atribuible al empleo de levetiracetam , comparindola con la recogida en pacientes tratados con otros FAE, con objeto de intentar deducir, al menos de forma aproximada, el mecanismo de acciyn de este firmaco y el asiento de las estructuras responsables de su efecto terapputico. A pesar de que, como se ha dicho, el mecanismo de acciyn del LEV no es completamente claro, en neurofisiolog ta disponemos de un recurso instrumental antiguo, clisico, como el electroencefalograma convencional (EEG). El registro EEG valora la actividad espontinea continua cortical del encpfalo, recogida a travps del cuero cabelludo, influida por toda suerte de influjos subcorticales; al integrar los datos del EEG, es posible recoger actividades fisiolygicas, de modificaciones patolygicas y de influjos farmacolygicos, en forma de sexales ondulatorias, que no son mis que el resultante de parimetros simples, de ficil cuantificaci yn: frecuencia, amplitud, morfologta, localizaciyn y reactividad. Por tanto, valorando el influjo del firmaco que nos ocupa, sobre el EEG, podrta ser posible hacer alguna aproximaci yn a sus mecanismos de acciyn. Sobre psta base pretendemos: 1. Identificar la frecuencia de apariciyn de ritmos ripidos en el EEG en pacientes que utilizan el LEV. 2. Describir las caractertsticas electroencefalogr ificas de los pacientes con uso del LEV. 3. Observar posible interacciyn medicamentosa del LEV con benzodiacepinas y barbit~ricos, que proporcionen ritmos ripidos en el EEG. 4. Alcanzar a una aproximaciyn del mecanismo de acciyn del LEV. Se realizy un estudio longitudinal de cohorte, en el tiempo comprendido entre febrero de 2011 y mayo de 2012, de pacientes que acudieron al laboratorio de Neurofisiolog ta Cltnica del Hospital Cltnico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza. Se recogieron un total de 141 pacientes, en su mayorta provenientes de la consulta de Neurologta y Pediatrta del sector III de Salud, a los que durante este periodo se realizaron EEGs con el criterio de inclusiyn de que utilizaban el LEV como firmaco habitual o durante las primeras 24 horas antes del momento de la exploraciyn. (Tabla 3. Casutstica: ver final de apartado). Se utilizy un equipo de electroencefalograf ta modelo Neurofax EEG-1200k, NIHON KODEN; se realizy EEG convencional a todos los pacientes con LEV en uso, cumpliendo la norma internacional del sistema 10-20, con electrodos de superficie en el cuero cabelludo y recogiendo un mtnimo aproximado de 15 minutos de trazado electroencefalogr ifico con diferentes activaciones (hiperpnea, abrir y cerrar ojos, y fotoestimulaci yn intermitente). Los datos de los 141 pacientes fueron analizados manualmente por facultativos neurofisiylogos del citado Servicio, teniendo en cuenta los siguientes parimetros: - Utilizaciyn del firmaco LEV, sin importar la procedencia del paciente (consulta ambulatoria u hospitalizaci yn), - Anilisis de las ondas, voltajes y frecuencias del EEG utilizando un montaje transversal para poder valorar mejor la diferencia entre las ireas anteriores y posteriores. - Se tomaron en cuenta los canales anteriores F7-F3, F3-Fz, Fz-F4, F4-F8 del montaje transversal, para medir voltaje y frecuencias y compararlas con las ireas posteriores. - Trazamos con sensibilidad de 7V/cm, Constante de tiempo (TC) = 0.03s, filtro de alta frecuencia (HF) = 35 Hz y Calibraciyn (CAL) a 50 V. Se midieron cinco periodos de 30 segundos que estuvieran libres de artefactos, tantos tpcnicos como de electromiograma o paroxismos. La amplitud de los ritmos ripidos EEG varia entre 10 y 30 V, es un parimetro que no se valora habitualmente, salvo en casos de asimetrta interhemisf prica. 100141 Total 0,7124 0,7111 0,717 4,364 6,493 21,3302 66931 Vilidos %FrecuenciaNo. EEGs realizados - En 50 pacientes el registro EEG se hizo en mis de una ocasiyn durante el periodo de estudio. (Figura 5) y (Tabla 4) Tabla 4. Numero de EEG realizados Figura 5. Muestra los parimetros y tpcnica de utilizaciyn en nuestro laboratorio. Caso de varyn de63axos para valorar posibles crisis tynico clynicas. Nos encontramos ante un bajo voltaje y aumentode ritmos ripidos en ireas anteriores Para analizar los datos utilizamos el software SPSS v15 y el programa Microsoft Office Excel 2007; por lo tanto las grificas y tablas del contenido de esta investigaci yn son proporcionadas por dichos programas. Casutstica: 1007010071TOTAL 37,142633,8024Epilepsia diagnosticada, lobar, focal, generalizada, control 1,411Ictus, agudo, previo 17,141216,9012status, elpctrico, epilpptico 45,713247,8934Crisis epilppticas, descartar crisis, episodio convulsivo %Si%NoTipo de Epilepsia Ritmos Beta al menos un EEG Tabla 8. En nuestra investigaci yn como habtamos dicho previamente existen pocos datos y estudios al respecto de la actividad cortical en pacientes que utilicen el LEV, tampoco existen estudios que avalen el LEV puede proporcionar ritmos ripidos, como lo pueden hacer las Benzodiacepinas y los Barbit~ricos. [14] En este estudio pudimos percibir que existe una clara influencia de aumento de ritmo ripido cuando utilizamos LEV + BZP que pueden aumentar el ritmo a mas de 20Hz de frecuencia. A pesar de que fue mayor la proporciyn de hombres con el uso de ELV, se observy mayor la proporciyn de mujeres con ritmos ripidos y uso de BZP que el sexo masculino. Aunque una de las limitaciones de nuestro estudio, fue la escasa poblaciyn que utilizaba BZP concomitantemente con el LEV y tener pacientes que no utilizaran el LEV para compara la inexistencia en ritmo ripidos. De igual modo no pudimos valorar la interacciyn con barbit~ricos ya que durante el periodo de estudio no tuvimos pacientes con el uso de los mismos en el servicio, aunque si de manera ambulatoria con el EEG portitil, pero no fueron incluidos en nuestro estudio. A pesar de que contamos con una poblaciyn mayoritaria de pacientes del sexo masculino que utilizaron el LEV, fue mayor el porcentaje del sexo femenino que se vio afectada por el efecto de ritmos ripidos con el LEV. Dentro de los escasos estudios que existen con el LEV y la valoraciyn del mismo respecto al EEG podrtamos acercarnos al mecanismo de acciyn del LEV, si sabemos que las BZP act~an en un sitio de refuerzo de los receptores GABA y los Barbit~ricos en otra irea distinta a las BZP pero de igual modo interactuando con los receptores GABA potenciando su acciyn inhibitoria, concordando con estudios realizados en Alemania [15], se ha informado de que LEV puede inhibir selectivamente no sylo el alto voltaje activado por las corrientes de calcio en las neuronas piramidales en modelos animales sino tambipn dependientes de voltaje canales de potasio y la acciyn antagynica de zinc en glicina mediadas por las corrientes, que posiblemente lleve a una mis pronunciada inhibiciyn del GABA. Aunque probablemente en sectores independiente de donde act~en los barbit~ricos y las BZPs, sistema reticular [13,16], lo que concuerda con estudios que corroboran que el LEV proporcionas escasos secundarios, act~a a nivel del hipocampo, en la corteza prefrontal y no proporciona deterioro cognitivo como otros antiepilppticos [17] y es que si el sistema reticular esta activado proporciona un estado de alerta. Los datos que se desprenden de este estudio, parecen aconsejar la prosecuciyn de estudios de indagaciyn, en esta irea, sobre todo en la influencia farmacolygica a nivel cortinal, ya que existe poca informaciyn al respecto, aunque creemos que deben existir mis firmacos que pueden influir en la actividad ripida cortical anterior. El estudio presentado ha cumplido con el propysito de orientar y plasmar un dato mis a esta rama de la neurofisiolog ta poco investigada, como es el mecanismo de acciyn de firmacos seg~n su expresiyn en el EEG. Concluimos que: 1.Pudimos observar que al igual que las BZPs y los Barbit~ricos, el LEV proporciona ritmos ripidos, no son tan ripidos en frecuencias como lo son con las BZPs y los Barbit~ricos, ya que en nuestro estudio la frecuencia anterior mixima fue de 26Hz y fue en un paciente que uso LEV concomitantemente con BZP, por lo que esa alta frecuencia podrta deberse a la BZP y no al LEV. Por lo que hemos podido constatar con uno de nuestros objetivos ver la frecuencia con la que aparecen estas altas frecuencias en el EEG y confirmando que al igual que las BZP presentan una alta frecuencia y un bajo voltaje en el trazado de EEG. 2.Una vez sabido que la sexal de EEG esta producida por influjos de intercambio qutmicos de iones a nivel neuronal, en diferentes ireas del SNC, es decir la actividad elpctrica de las cplulas (todas en general) se debe en parte a la diferencia de iones en su interior con relaciyn al exterior de la membrana e incluso cplulas vegetales poseen ese potencial elpctrico (unos 60 V). En el ser humano todas sus cplulas poseen este potencial pero solo las del sistema reticular alcanzan 150 V y tienen periodicidad (es una corriente alterna), lo que proporciona el ritmo ripido parecido al de vigilia, pero rttmico. 3.Podrtamos deducir que de acuerdo a la actuaciyn del LEV que por alg~n mecanismo experimentalmente desconocido hasta ahora, el LEV podrta estimular ireas en la formaciyn reticular y que esta a su vez proporciona esttmulos hacia tilamo y corteza, generando en el EEG frecuencias elevada y bajo voltaje rttmico, parecidos a los proporcionados en vigilia. El Ritmo Beta es el formado despu ps de estimular el SARA Neuronas de la corteza Tilamo El LEV podr ta estar haciendo efecto en el sistema reticular ascendente y este a su vez env ta est tmuloselpctricos a diferentes ireas de la anatom ta cerebral 1. Barea Navarro R. Instrumentaci yn biompdica, Electroencefalograf ta. [internet]. [Consultado 2012 Mayo 3]. 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