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UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA TRABAJO DE FIN DE MÁSTER Estudio descriptivo retrospectivo del perfil del Síndrome de Sjögren Primario en Medicina Interna de un Hospital de tercer nivel: manifestaciones clínicas, inmunológicas y diferencias de éstas con el Sjögren secundario y con la literatura Autor: María del Mar Rodero Roldán Directora: Adela Marín Ballvé Máster de Iniciación a la Investigación en Medicina 2011-2012 1 Agradecimientos En primer lugar agradecer a la Dra. Marín Ballvé, por su imprescindible apoyo moral y didáctico, y por su dedicación a la Consulta de Enfermedades Autoinmunes. En segundo lugar a mi familia, y a Valentín Yuste e Isabel Benavente por su cariño y paciencia infinitas.                 2 Índice 1. Justificación del estudio: Pag. 4 2. Introducción: Pag. 5 a) Definición: Pag. 5 b) Clínica: Pag. 6 c) Datos del análisis: Pag. 8 d) Diagnóstico: Pag. 9 e) Tratamiento: Pag. 10 3. Objetivos: Pag. 12 4. Material y Métodos: Pag. 13 a) Material: Pag. 13 b) Método: Pag. 15 5. Resultados: Pag. 15 6. Discusión: Pag. 26 7. Conclusiones: Pag. 29 8. Bibliografía: Pag. 30 9. Anexo I: Pag. 32      3 Justificacióndelestudio El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica de la que es característica la xeroftalmia y la xerostomía, pero que puede afectar a otros órganos y sistemas; existen dos tipos: primario cuando aparece de forma aislada y secundario cuando se asocia a otras enfermedades autoinmunes. No se puede ignorar la gran afectación que puede llegar a tener sobre la calidad de vida de nuestros pacientes (1). Los datos epidemiológicos señalan una prevalencia que varía según la población de referencia y los criterios diagnósticos usados. Pocos datos señalan la prevalencia en la población general peros sí la existencia de gran número de casos no diagnosticados. En Estados Unidos, se ha señalado una incidencia anual aproximada de 4/100000 habitantes, mientras que otras fuentes que señalan una prevalencia en Inglaterra de 3-4%. (2) En España, existe un estudio que señala una prevalencia similar a la inglesa, con 1-3% y señalando además un predominio femenino (9:1) y una edad media entre 40 y 60 años (3). No hemos encontrado datos que determinen la prevalencia u otros datos epidemiológicos específicamente en la población de Aragón, por lo que nos hemos propuesto realizar este estudio para conocer más las características de esta enfermedad en nuestra población. Por otro lado, se ha hablado mucho de la importancia de diversos marcadores de la enfermedad, sobre todo de autoanticuerpos como pueda ser el anti-Ro y anti-La, pero la relación de éstos con el pronóstico de la enfermedad o su relación con la intensidad de la clínica no está bien definida. Además, el síndrome de Sjögren (aún el Primario) se asocia a otros marcadores de autoinmunidad como puedan ser los anticuerpos antinucleares o el factor reumatoide, y se ha estudiado su posible asociación con mayor prevalencia de síntomas extraglandulares (4). Éste es otro de los puntos que vamos a analizar en el presente estudio. Sin embargo, dicho análisis se ve interferido por la alta prevalencia de algunos de estos anticuerpos en población sana, así como a la subjetividad de la intensidad de unos síntomas altamente prevalentes en la población, sobretodo en pacientes ancianos (se estima hasta en el 35%) (5). Además, no hemos encontrado señaladas diferencias en cuanto a manifestaciones clínicas, serológicas o de tratamiento entre el síndrome primario y secundario; intentaremos encontrar diferencias entre las características clínicas y serológicas de ambos. 4 Introducción DEFINICIÓN El síndrome de Sjögren se incluye dentro de las llamadas enfermedades raras y, como hemos dicho, es una patología autoinmune sistémica causada por una infiltración linfocítica progresiva de las glándulas exocrinas del organismo, que cursa con una disminución de sus secreciones debido a una atrofia y sustitución del tejido glandular por adipocitos (1,2). A pesar de ser descrito por primera vez en 1892 por Mickulicz, el síndrome toma su nombre del oftalmólogo sueco Henrik Sjögren, que describió en 1933 los hallazgos clínicos e histológicos en 19 mujeres con boca y ojos secos (3,6). ETIOLOGÍA La causa exacta de esta enfermedad es desconocida, se le supone un desencadenante un posible desencadenante viral (herpesvirus, virus de la hepatitis C y retrovirus) y factores neurohormonales en individuos con una predisposición genética determinada por el sistema HLA. (1,6). En cuanto a la patogénesis de la enfermedad, debe jugar un papel clave en la perpetuación de la respuesta inmune local la capacidad de las células epiteliales de mediar la reclutación, activación, proliferación y diferenciación de inmunocitos(7). A nivel anatomopatológico, la lesión autoinmune consiste en infiltrados linfocíticos que se desarrollan alrededor de los conductos y que varían en severidad y composición. Las células T (CD4 principalmente) predominan en los casos leves o moderados, mientras que los linfocitos B se encuentran con más frecuencia si es un caso grave (7). Las citoquinas de Th1 predominan en los infiltrados de SS, pero se han descrito respuestas Th2 y Th17. Es importante señalar que la infiltración por células IL-18 se ha asociado con hipocomplementemia y esto con el desarrollo de linfoma (7). 5 CLÍNICA La clínica característica es la típica xeroftalmia y xerostomía, pero su espectro clínico incluye manifestaciones extraglandulares de múltiples órganos tales como piel, musculoesquelético, tiroides, pulmón, corazón, tracto gastrointestinal, hígado, riñones, sistema nervioso…etcétera, pudiendo en los casos más severos asociarse a Linfoma No Hodgkin (LNH) (2,6). Las vemos más detalladamente: 1. Síntomas oculares: la queratoconjuntivitis seca se caracteriza por una deficiencia en la producción de película lacrimal, y es descrita como una sensación de sequedad y arenilla ocular durante mas de tres meses de manera diaria. 2. Síntomas orales: la sequedad oral es muy frecuente, pero lo característico es que obligue al pacientre a levantarse por la noche a beber, que durante el día beba frecuentemente líquidos para ayudar a ingerir comidas secas. Las manifestaciones extraglandulares ocurren en el 25% de los pacientes (7,8): 3. Piel: es frecuente que asocien xerosis cutánea (piel seca y de aspecto escamoso), vasculitis cutánea (de pequeño vaso, presente hasta en el 10% de los pacientes con SS), púrpura o eritema anular (idéntico a la lesión del lupus eritematoso), entre otras lesiones (9,10). 4. Musculoesquelético: casi el 50% de los pacientes con SS primario presenta artralgias, con o sin artritis (10) 5. Tiroides: la presencia de anticuerpos antitiroides es alta, entre un 10 y un 33% de los pacientes con SS primario, pero no se sabe si la prevalencia es mayor que la población general o existe un sesgo relacionado con los pacientes a los que afecta el SS (mujeres y mayores) (10,11). 6. Pulmones: se ha descrito presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica hasta en el 10%, y con menor frecuencia bronquiectasias o enfermedad intersticial pulmonar (10). 7. Sistema cardiovascular: se ha descrito la pericarditis aguda como una rara complicación del SS primario, además de una frecuencia de fenómeno de Raynaud del 18-35% (10). 6 8. Digestivo: la disfagia es común en el SS, pero suele estar relacionada con la xerostomía. Hay relación con la cirrosis biliar primaria en el 1-8%, y con la hepatitis autoinmune en menos del 5% (10).. 9. Urinario: raramente se han descrito la nefritis intersticial, la acidosis tubular o la incapacidad para la concentración de orina. Los síntomas más referidos son disuria, nicturia y polaquiuria en ausencia de infección (10). 10. Sistema nervioso periférico: en raras ocasiones se asocia a alteraciones como ataxia sensitiva, neuropatía del trigémino o de otros pares craneales, mononeuritis múltiple o radiculopatía, así como neuropatía autonómica, cada una de ellas con frecuencia menor al 5% (10). 11. Sistema nervioso central: se discute si puede estar afectado en el SS, presentando demencia o lesiones que imitan a la esclerosis múltiple. También se han descrito neuritis óptica o la meningitis aséptica subaguda o la encefalitis (10). 12. Fatiga: es uno de los síntomas referidos con más frecuencia por los pacientes, pero el mecanismo no es completamente conocido (70-80%) (10). 13. Linfoma: en los estos pacientes, existe una linfoproliferación característica que habitualmente queda restringida al tejido glandular, si bien existe como hemos señalado un riesgo de desarrollo de LNH, que es aproximadamente del 5% (a lo largo de la vida del paciente), lo que es 44 veces superior al de la población general (10). Por ello, se han señalado unos signos de sospecha de aparición de un síndrome linfoproliferativo en un paciente con SS, que son: a) la aparición de cambios clínicos como alteración del estado general, aparición de fiebre inexplicada y prolongada, aparición o aumento de adenopatías o esplenomegalia, o aumento de la tumefacción parotídea, b) cambios analíticos como negativización de los anticuerpos o del factor reumatoide, disminución de IgM o de las inmunoglobulinas, aparición de banda monoclonal, aumento de la microglobulina beta2 o de crioglobulinemia (1). 7 Si bien es una enfermedad por lo general benigna, la intensidad de los síntomas y el número de órganos afectos es muy variable, no existen escalas establecidas que clasifiquen la clínica en grave, moderada o leve. Sí se han señalado en cambio tres complicaciones potenciales: a) el dolor ocular debido a una úlcera corneal; b) cuadros de vasculitis y c) cambio en la linfoproliferación benigna del SS primario a linfoma normalmente no hodgkiano (1). DATOS ANALÍTICOS De las características analíticas destacan los anticuerpos antiRo/SSA y el antiLa/SSB, anticuerpos antinucleares (ANA),factor reumatoide (FR), crioglobulinemia e hipocomplementemia (1).Otros datos que se pueden encontrar son la anemia, leucocitopenia, eosinofilia, trombocitopenia. En cuanto a los datos serológicos, el SS primario pueden presentar positividad para ANA (74%), anti-Ro (40), factor reumatoide (38%), anticuerpos antimúsculo liso (35%), anti-La (26%), anticélulas parietales (20%), antiperoxidasa (18%), antitiroglobulina (13%), CH50 descendido (12%), descenso del C4 (8%), crioglobulinemia (9%) (11). Se ha señalado en diversos estudios su posible relación la clínica del paciente, de forma que pueden determinarse subgrupos de pacientes según el perfil serológico. De esta manera, las algunas de las asociaciones se describen en la tabla 3 (4,12). Anticuerpos Propiedades Asociación clínica Prevalencia Anti-Ro/SSA, Anti-LA/SSB Marcador de enfermedad Posible papel patogénico del lupus neonatal Menor edad Paritomegalia Peor resultado test Schirmer, menor flujo salivar Infiltrados mayores de los centros germinales en la biopsia de glándula salivar Manifestaciones extraglandulares Citopenias ANA, FR, hipergammaglobulinemia, crioglobulinas Lupus neonatalbloqueo cardíaco congénito 33-74% (anti-Ro) 23-52% (anti-La) ANA Marcador de enfermedad Menor edad Paritomegalia Manifestaciones extraglandulares Citopenias Anti-Ro, anti-La, hipergammaglobulinemia, FR, anticuerpos antifosfolípidos 59-85% FR Marcador de enfermedad Menor edad Biopsia glandular positiva Manifestaciones extraglandulares ANA, anti-Ro, anti-La, hipergammaglobulinemia, crioglobulinas, hipocomplementemia 36-74% Crioglobulinas Marcador de enfermedad Menor edad Manifestaciones extraglandulares FR, anti-Ro, anti-La, hipergammaglobulinemia, gammapatía monoclonal, hipocomplementemia Linfoma Muerte 9-15% Anti-péptidos cíclicos citrulinados Marcador de enfermedad Manifestaciones articulares 3-10% Antimitocondriales Marcador de enfermedad Cirrosis biliar primaria 1,7-13% 8 Anti-músculoliso Marcador de enfermedad Hepatitis autoinmune 30-62% Anti-anhidrasa carbónica Posible papel patogénico Acidosis tubular renal 12,5-20,8% Anti-centrómero Marcador de enfermedad Mayor edad Fenómeno de Raynaud Menor prevalencia de anti-Ro o anti-La Menor FR, leucopenia e hipergammaglobulinemia 3,7-27% Anticuerpos contra receptor antimuscarínicos Posible papel patogénico Citopenia, mayor puntuación ESSDAI (8) 062,2-81,8% Adaptado de Vasiliki-Kalliopi B., Panayiotis G. V. Subgroups of Sjögren syndrome patients according to serological profiles. J Autoimm 2010; 39:15-26. DIAGNÓSTICO Desde que este síndrome fuese descrito inicialmente en 1892 por Mikulicz ha ido recibiendo varios nombres tales como Queratoconjuntivitis sicca o síndrome de lagrimeo disfuncional; pero fue en 2002 cuando se establecieron los criterios diagnósticos más aceptados en la actualidad, que incluyen tanto los síntomas y signos orales y oculares, así como otras determinaciones como datos serológicos o de anatomía patológica, que podemos observar en la tabla 1. Según los mismos, el diagnóstico de SS primario se establece cuando se cumplen 4 de los 6 criterios (4,13). A pesar de dichos criterios, la lenta evolución, la diversidad e inespecificidad de la clínica hacen que sea una enfermedad de diagnóstico tardío, entre 8 y 10 años (3). Además, ante la presencia de hiposialia debemos descartar que ésta sea secundaria al uso de fármacos (neurolépticos, espasmolíticos, antihistamínicos, atropínicos y diuréticos), a la radioterapia cervicofacial o al tabaquismo (1). En cuanto al SS secundario, se clasifica como tal cuando al menos hay un indicador de sequedad ocular u oral y al menos: a) signos oculares b) positividad de biopsia salivar c) alteración de los tests de función salivar (14). Por otra parte, cabe señalar que a pesar de ser uno de los criterios diagnósticos, las indicaciones de la biopsia glandular son limitadas, incluyendo confirmación de la sospecha de SS y la exclusión de otras condiciones que podrían causar xerostomía y aumento glandular bilateral (infecciosas, amiloidosis, granulomatosis…)(15). 9 Resultados MUESTRA TOTAL: Se obtuvo un total de 23 pacientes que cumplían los criterios de Sjögren según la American- European Consensus Group 2002, de la consulta de Enfermedades Autoinmunes del servicio de Medicina Interna del Hospital Lozano Blesa (III nivel) desde febrero del 2010 hasta mayo del 2012. De los pacientes en cuyo informe de alta hospitalaria constara como diagnóstico principal o secundario, el síndrome de Sjögren, recogido a través del servicio de codificación del mismo hospital desde enero de año 2006 hasta mayo de 2012, se obtuvieron 93 pacientes, de los cuales después de haber aplicado los criterios de clasificación arriba señalados sólo se incluyeron en el estudio 24. CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS: 1) Edad: se distribuye en nuestra muestra como refleja la tabla 3, con una edad mínima de 28 años y máxima de 86 años, con una media de 58, 79 (IC 95% +-32,3). Según el test de Kolmogorov-Smirnov (tabla 4) nuestra muestra no sigue una distribución normal, porque su p=0,09. De hecho, si observamos el gráfico 1 comprobamos la presencia de 2 picos de edad, en la década de los 30 y posteriormente en las de los 60-70. N Mínimo Máximo Media Desviación Estándar Varianza Edad 47 28 86 58,79 16,153 260,910 Tabla 3: estadísticos calculados a partir de la distribución de la edad. 16 Tests de Normalidad Kolmogorov-SmirnovaShapiro-Wilk Estadístico df Sig. Estadístico df Sig. Edad ,119 47 ,094 ,945 47 ,027 a. Lilliefors Significance Correction Tabla 4: Pruebas de normalidad para una muestra. Gráfica 1: histograma de frecuencias de la edad 2) Sexo: un total de 43 pacientes eran mujeres, lo que supone un 91,5% de la muestra. Frecuencia Porcentaje % válidos Hombre 4 8,5 8,5 Mujer 43 91,5 91,5 Válido s Total 47 100,0 100,0 Tabla 5: Porcentajes hombres y mujeres. TIPO DE SJÖGREN La frecuencia de los dos tipos de Síndrome de Sjögren la detallamos en la siguiente tabla: Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Secundario 19 40,4 40,4 40,4 Primario 28 59,6 59,6 100,0 Total 47 100,0 100,0 Tabla 6: frecuencia de los 2 tipos de sjögren 17 La frecuencia de las patologías asociadas, presentes en los 19 pacientes señalados, presentándose el Lupus Eritematoso Sistémico en 7 pacientes, Artritis Reumatoide en 5, Esclerodermia en otros 5, Polimiositis o Dermatopolimiositi en 3, y patología biliohepática en otros 3. Se detalla en la siguiente tabla: ENFERMEDAD AUTOINMUNE Nº CASOS Lupus Eritematoso Sistémico 7 Artritis Reumatoide 5 Esclerodermia 5 Dermatomiositis/Polimiosistis 3 Cirrosis Biliar Primaria/Hepatitis autoinmune 3 TABLA 7: frecuencia de las patologías autoinmunes a las que se asocia el SS CLÍNICA: La prevalencia de manifestaciones extraglandulares fue del 70,2% de manera global, mientras que por aparatos 10,6% de pacientes presenta paritomegalia, un 6,4% tiene molestias genitourinarias, un 19,1% presenta Fenómeno de Raynaud, un 8,5% manifestaciones vasculíticas, un 8,5% tiroideas, un 14,9% cutáneas, un 10,6% pulmonares y un 12,8% manifestaciones digestivas. Las manifestaciones osteomusculares, que frecuentemente eran mialgias y artralgias/artritits, mientras que no se recogió ningún caso de manifestaciones cardíacas o aumento de las glándulas lacrimales. SEROLOGÍA: La proporción de positivos de los diferentes anticuerpos fue la siguiente: contra ENA SSA (AntiRo 52) un 95,7%, contra ENA SSA (antiRo 60) un 78,7%, contra ENA SSB (AntiLa) 61,7%, contra ENA RNP/Sm 8,5%, Anticuerpos antinucleares (ANA) en titulo medio/bajo 22,9% y en título alto 72,9%, factor reumatoide 45,8%, contra mieloperoxidasa (pANCA) 4,2%, contra proteínas citrulinadas 8,3%, a contra tiroides tiroglobulina 16,7%. En la variable Otros se han acumulado otros anticuerpos de menor frecuencia con un total de 16,7% (en 3 ocasiones anticentrómero, el resto LC1, antimitocondriales, RNP o antinucleosomas). 18 DATOS BIOLÓGICOS: Los datos analíticos señalan una PCR de media 0,806 mg/dl (rango de normalidad 0,01-0,5), de forma que un 47,9% estaban dentro de la normalidad; en cuanto a la VSG media de 43 mm (rango de normalidad 0-15), siendo normales el 17% únicamente. En cuanto a los valores del complemento, la fracción C3 del complemento tiene un valor de 105 mg/dl de media (rango de normalidad 55-120; un 2,1% descendido), C4 18,31 mg/dl de media (rango de normalidad 10-40; 6,4% descendido), la media de la fracción B del complemento se situaba en 41 mg/dl (rango de normalidad 10-40; sin valores inferiores a 10) y la de CH50 en 41mg/dl ( rango de 10-40; pero sólo se registró el valor en 5 pacientes). DATOS DEL ANÁLISIS: De los valores medios bioquímicos, la urea se situó en 0,41 g/dl, la creatinina en 0,792mg/dl, los iones se encontraron dentro de la normalidad en el 100% de los casos. En cuanto a los valores del hemograma la media de la hemoglobina se situó en 12,6g/l, la de los leucocitos en 5300/mm3, y las plaquetas en196453/mm3. Los valores anteriormente descritos se detallan en la siguiente tabla: Estadísticos descriptivos N Mínimo Máximo Media Std. Deviation PCR 45 ,020 5,400 ,80644 1,070000 VSG 43 7120 43,03 32,407 C3 40 71,50 171,00 105,9050 23,20770 C4 40 4,3 31,8 18,311 6,9209 CH50 4 36 46 41,00 4,082 FBC 38 10,8 50,3 31,079 8,0677 Urea 44 ,1 1,0 ,410 ,1426 Creatinina 46 ,5 1,2 ,792 ,1634 Proteínas totales 45 4,4 10,6 7,539 1,1614 Hematocrito 47 22,6 47,3 37,602 4,9532 Hemoglobina 47 9,1 16,3 12,680 1,6169 Leucocitos 47 1200 10200 5387,66 1970,109 Plaquetas 47 214 429000 196453,49 95554,571 Tabla 8: datos descriptivos de datos analíticos. 19 OTRAS PRUEBAS: La prueba de Schimer fue positiva en 41 de las 46 pruebas recogidas, y la sialografía en 13 (27,1%) de los 36 recogidos. En cuanto a los electroneurogramas, encontramos 4 detallados: una neuropatía sural, 2 polineuropatías mixtas y una polineuropatía desmielinizante crónica. ASOCIACIÓN ENTRE VARIABLES: 1) Relación entre tipo de SS y manifestaciones extragladulares: no se ha podido demostrar asociación entre ambas. SSjogr * Extragl Crosstabulation Manifestaciones extraglandulares 1,00 2,00 Total 1º 919 28SS 2 514 19 Total 14 33 47 Tabla 9: distribución de manifestaciones extraglandulares en función del tipo de SS. TEST CHI-CUADRADO Valor df Sig. (2-colas) Sig. Exacta (2- sided) Sig. Exacta (1- sided) Pearson Chi-cuadrado ,184a1,668 Continuity Correctionb,011 1,917 Likelihood Ratio ,185 1,667 Fisher's Exact Test ,753 ,462 Linear-by-Linear Association ,180 1,671 N of Valid Cases 47 a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 5,66. b. Computed only for a 2x2 table Tabla 10: test chi cuadrado para las manifestaciones extraglandulares y tipo de SS. 2) Relación entre determinaciones serológicas y otros datos: 20 a) Correlación entre la edad y variables serológicas: se ha analizado la relación entre diferentes variables seroloógicas y con la edad, sin poderse demostrar asociación en ningún caso a excepción de la relación entre ambos anticuerpos antiRo. Correlaciones Edad AntiRo52 AntiRo60 ANA FR Coeficiente de correlación 1,000 -,187 -,261 ,028 -,119 Sig. (bilateral) . ,209 ,077 ,853 ,448 Edad N 47 47 47 46 43 Coeficiente de correlación -,187 1,000 ,406** ,045 ,236 Sig. (bilateral) ,209 . ,005 ,764 ,128 AntiRo5 2 N 47 47 47 46 43 Coeficiente de correlación -,261 ,406** 1,000 -,164 ,270 Sig. (bilateral) ,077 ,005 . ,277 ,080 AntiRo6 0 N 47 47 47 46 43 Coeficiente de correlación ,028 ,045 -,164 1,000 ,120 Sig. (bilateral) ,853 ,764 ,277 . ,449 ANA N 46 46 46 46 42 Coeficiente de correlación -,119 ,236 ,270 ,120 1,000 Sig. (bilateral) ,448 ,128 ,080 ,449 . Rho de Spearman FR N 43 43 43 42 43 **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). Tabla 11: correlación entre la edad y diferentes variables. b) Relación entre distintos anticuerpos y manifestaciones extraglandules: sólo se ha podido demostrar asociación con el Factor Reumatoide, que cuya frecuencia está asociada a mayor prevalencia de manifestaciones extraglandulares. Para poder analizar los ANA se ha clasificado en títulos medios/bajos (hasta 1/360) o altos (por encima de 1/360); lo mismo ocurre con los valores de factor reumatoide, factor reumatoide, contra mieloperoxidasa (pANCA), contra proteínas citrulinadas y contra tiroides tiroglobulina, que se han clasificado en positivos o negativos a pesar de ser variables contínuas. 21 AntiRo60 * Extraglandulares Tabla de contingencia Extraglandulares No Sí Total No 2 8 10AntiRo60 Si 12 25 37 Total 14 33 47 Tabla 12: distribución de las frecuencias de manifestaciones extraglandulares en función de antiRo-60. Test Chi-cuadrado Valur df Asymp. Sig. (2- sided) Exact Sig. (2- sided) Exact Sig. (1- sided) Pearson Chi-Square ,582a1,446 Continuity Correctionb,139 1,709 Likelihood Ratio ,616 1,432 Fisher's Exact Test ,700 ,366 Linear-by-Linear Association ,569 1,450 N of Valid Cases 47 a. 1 cells (25,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2,98. b. Computed only for a 2x2 table Tabla 13: estadístico Chi-cuadrado para la relación entre manifestaciones extraglandulares y antiRo60. AntiLa * Extraglandulares- Tabla de contingencia Extraglandular No Sí Total No 513 18AntiLa Si 920 29 Total 14 33 47 Tabla 14: distribución de las frecuencias de manifestaciones extraglandulares en función de antiLa. Test Chi-cuadrado Value df Asymp. Sig. (2- sided) Exact Sig. (2- sided) Exact Sig. (1- sided) Pearson Chi-Square ,056a1,812 Continuity Correctionb,000 11,000 Likelihood Ratio ,057 1,812 Fisher's Exact Test 1,000 ,540 Linear-by-Linear Association ,055 1,814 N of Valid Cases 47 22 Test Chi-cuadrado Asymp. Sig. (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1- sided) sided) sided) Value df ,056a Pearson Chi-Square 1,812 Continuity Correctionb,000 11,000 Likelihood Ratio ,057 1,812 Fisher's Exact Test 1,000 ,540 Linear-by-Linear ,055 1,814 Association N of Valid Cases 47 a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 5,36. b. Computed only for a 2x2 table Tabla 15: estadístico Chi-cuadrado para la relación entre manifestaciones extraglandulares y antiLa. ANA clasificado*Extraglandulares-Tabla de contingencia Extraglandular No Sí Total BAJO/MEDIO 4 7 11 ANA3 ALTO 10 25 35 Total 14 32 46 Tabla 16: distribución de las frecuencias de manifestaciones extraglandulares en función de los títulos de ANA. Test Chi-cuadrado Value df Asymp. Sig. (2- sided) Exact Sig. (2- sided) Exact Sig. (1- sided) Pearson Chi-Square ,240a1,624 Continuity Correctionb,013 1,909 Likelihood Ratio ,235 1,628 Fisher's Exact Test ,713 ,444 Linear-by-Linear Association ,235 1,628 N of Valid Cases 46 a. 1 cells (25,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3,35. b. Computed only for a 2x2 table Tabla 17: estadístico Chi-cuadrado para la relación entre manifestaciones extraglandulares y los títulos de ANA. 23 FR * Extragl tabla de contingencia Extraglandulares No Sí Total negativo 615 21FR positivo 715 22 Total 13 30 43 Tabla 18: distribución de las frecuencias de manifestaciones extraglandulares en función de los títulos de FR. Test Chi cuadrado Value df Asymp. Sig. (2- sided) Exact Sig. (2- sided) Exact Sig. (1- sided) Pearson Chi-Square ,054a1,817 Continuity Correctionb,000 11,000 Likelihood Ratio ,054 1,817 Fisher's Exact Test 1,000 ,540 Linear-by-Linear Association ,052 1,819 N of Valid Cases 43 a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 6,35. b. Computed only for a 2x2 table Tabla 19: estadístico Chi-cuadrado para la relación entre manifestaciones extraglandulares y FR. Anti-Citrulinados * Extraglandulares Tabla de contingencia Extraglandulares No Sí Total negativo 817 25citrulinados positivo 1 3 4 Total 920 29 Tabla 20: distribución de las frecuencias de manifestaciones extraglandulares en función de los títulos de anticuerpos contra proteínas citrulinadas. Test Chi-cuadrado Value df Asymp. Sig. (2- sided) Exact Sig. (2- sided) Exact Sig. (1- sided) Pearson Chi-Square ,079a1,779 Continuity Correctionb,000 11,000 Likelihood Ratio ,082 1,775 24 Fisher's Exact Test 1,000 ,636 Linear-by-Linear Association ,076 1,782 N of Valid Cases 29 a. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,24. b. Computed only for a 2x2 table Tabla 21: estadístico Chi-cuadrado para la relación entre manifestaciones extraglandulares y los títulos de proteínas anticitrulinadas. Criogbulinas * Extraglandulares- Tablas de contingencia Extraglandulares No Sí Total no 411 15Criogbulinas si 2 8 10 Total 619 25 Tabla 22: distribución de las frecuencias de manifestaciones extraglandulares en función de la presencia de crioglobulinas. Test de Chi-chuadrado Value df Asymp. Sig. (2- sided) Exact Sig. (2- sided) Exact Sig. (1- sided) Pearson Chi-Square ,146a1,702 Continuity Correctionb,000 11,000 Likelihood Ratio ,148 1,700 Fisher's Exact Test 1,000 ,545 Linear-by-Linear Association ,140 1,708 N of Valid Cases 25 a. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2,40. b. Computed only for a 2x2 table Tabla 21: estadístico Chi-cuadrado para la relación entre manifestaciones extraglandulares y la presencia de crioglobulinas.  25 ANEXO1 HOJADERECOGIDADEDATOSDELESTUDIO DESCRIPTIVODELSÍNDROMEDESJÖGREN Número de caso: Número de historia: Fecha de nacimiento: Edad: Sexo: ANTECEDENTES DE INTERÉS (SÍ/NO, definir): a) Neoplasia hematológica: b) Enfermedad autoinmune SINDROME DE SJÖGREN (SI,NO) a) Primario: b) Secundario: CLÍNICA (SI/NO, definir a ser posible): a) Síndrome seco: b) Paritomegalia: c) Aumento de glándulas lacrimales: d) Vasculitis: e) Rainaud: f) Otras cutáneas: g) Digestivas: h) Pulmonares: i) Cardíacas: j) Alteraciones genitourinarias: k) Osteomusculares: l) Neurológicas: AUTOANTICUERPOS (POSITIVO/NEGATIVO, TÍTULO): a) Anticuerpos contra ENA SSA (AntiRo 52): b) Anti cuerpos contra ENA SSA (antiRo 60): c) Anti cuerpos contra ENA SSB (AntiLa): d) Anticuerpos antinucleares (ANA): e) Factor Reumatoide: f) Anticuerpos contra ENA RNP/Sm: g) Anticuerpos contra proteínas citrulinadas: h) Anticuerpos contra mieloperoxidasa (pANCA): i) Anticuerpos contra tiroides tiroglobulina: j) Otros: DATOS BIOLÓGICOS: a) Proteína C Reactiva: b) Velocidad de sedimentación globular: c) Alteraciones proteínograma: d) Crioglobulinasa: e) Complemento (C3, C4, CH50, Factor B): DATOS ANALÍTICOS: a) Urea: b) Creatinina: c) Proteínas totales: d) Iones: 32 e) Hemoglobina: f) Hematocrito: g) Leucocitos: h) Plaquetas: PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: a) Schirmer: b) Sialografñia: c) Otras: 33