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INFLUENCIA DE LOS AUTOANTICUERPOS EN LOS RESULTADOS GESTACIONALES DE PACIENTES CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS Carlota López Lapuerta. Trabajo Fin de Máster: “Iniciación a la investigación en Medicina”. Directores del Trabajo Fin de Máster: José Velilla Marco/ Luis Sáez Comet. Universidad de Zaragoza. Facultad de Medicina. Septiembre de 2012. Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 1" ÍNDICE: PAG. INTRODUCCIÓN 2 OBJETIVO 4 MATERIAL Y MÉTODOS 4 RESULTADOS 13 DISCUSIÓN 18 CONCLUSIONES 19 BIBLIOGRAFÍA 21 Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 2" INTRODUCCIÓN: Las enfermedades autoinmunes sistémicas, tradicionalmente conocidas como conectivopatías, son un grupo heterogéneo de procesos que presentan en común una patogenia autoinmune, la afectación multiorgánica y la necesidad de tratamiento multidisciplinario2. Engloban un grupo amplio de enfermedades de etiología desconocida, en las cuales las células y los tejidos experimentan lesiones mediadas por autoanticuerpos. Esta alteración del sistema inmune puede ser influenciada por factores genéticos, ambientales y hormonales. En este grupo se incluye entre otras, enfermedades como: Lupus eritematoso Sistémico, la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, el síndrome de Sjögren y el síndrome antifosfolípido primario o secundario. El prevalencia de estas enfermedades es mayor en mujeres y en edad comprendida entre 20 y 40 años1, el periodo de edad más fértil; por lo que debe considerarse tanto, el impacto de estas enfermedades y su tratamiento sobre el feto como el efecto del embarazo sobre estás enfermedades9. Se ha observado en diferentes estudios que padecer una de estas enfermedades autoinmunes supone un peor pronóstico para la gestación, es decir, presentan una mayor incidencia de complicaciones obstétricas. Entre estas complicaciones, se han descrito los abortos de primer trimestre, las pérdidas fetales, la preeclampsia y eclampsia, el retraso de crecimiento intraútero, el lupus neonatal (bloqueo cardiaco congénito y lupus cutáneo neonatal) y los brotes de enfermedad sistémica durante el embarazo o el postparto. Por lo que a toda mujer con una de estas enfermedades que esté embarazada se le debe tratar como de alto riesgo y debe llevar un seguimiento más exhaustivo que una embarazada sana9. Determinados anticuerpos están más relacionados con unas enfermedades autoinmunes que con otras, y en ocasiones se ha visto una evolución más desfavorable de la enfermedad según que anticuerpo esté presente. Por ejemplo: los anticuerpos antinDNA se asocian a mayor riesgo de desarrollar Nefropatía Lúpica en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico6. Los anticuerpos anti-Ro positivos en mujeres embarazadas se asocian a mayor riesgo de bloqueo cardiaco congénito. Los anticuerpos antifosfolípido (IgG e IgM anticardiolipina o anti-β2-glicoproteina I y anticoagulante Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 3" lúpico) se asocian a trombosis, abortos, pérdidas fetales y complicaciones en embarazo como eclampsia3,12. En la siguiente tabla (tabla 1) se describe la relación de autoanticuerpos y enfermedades: Según un estudio, el 10% de la población sana y del 20 al 80% de los pacientes diagnosticados de LES presentan anticuerpos antifosfolípidos; aunque sólo una minoría tienen Síndrome Antifosfolípido. El 50% de los pacientes con clínica definida de síndrome de antifosfolípido tienen también Lupus Eritematoso Sistémico.3 El grupo de trabajo formado en la Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, del Servicio de Medicina Interna del H. U. Miguel Servet, ha abierto varias líneas de investigación, una de ellas consiste en analizar la influencia de los autoanticuerpos (ANA, anti-DNA, Ro, La, RNP, antiTPO, anticardiolipina, anti-beta2-glicoproteina I, anticoagulante lúpico) en un grupo de pacientes gestantes que presentan previamente una de estas enfermedades. Además los anticuerpos (antiDNA, anticuerpos antifosfolípido y Ro)6,10 pueden suponer mayores complicaciones en la gestación. (Tabla 1: Asociación de enfermedades autoinmunes y autoanticuerpos más frecuentes. Cuadernos de autoinmunidad. Publicación oficial de la sociedad Andaluza de Enfermedades Autoinmunes.) " Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 4" OBJETIVO: Analizar la influencia de los distintos autoanticuerpos analizados de rutina en pacientes con enfermedades autoinmunes sobre los resultados gestacionales de dichas pacientes. MATERIAL Y MÉTODOS: Se ha realizado un estudio descriptivo retrospectivo con 138 pacientes procedentes de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes y Sistémicas del Hospital Universitario Miguel Servet. Los datos de las pacientes provienen de la base de datos de la consulta de Enfermedades Autoinmunes y Sistémicas del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, recogidos entre Junio de 2007 y Diciembre de 2011. Para que los datos constaran en la base de datos se requirió a las pacientes que firmaran un Consentimiento Informado en el que se les explicaba la cesión de sus datos al Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Miguel Servet, Unidad de Enfermedades Autoinmunes y Sistémicas, con fines exclusivamente científicos. 1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Pacientes con diagnóstico de: 1.1. Lupus Eritematoso Sistémico (LES). 1.2. Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo (UCTD). 1.3. Síndrome Antifosfolípido Primario (SAF). 1.4. Anticuerpos Antifosfolípido Positivos sin criterios de SAF. 1.1 Lupus Eritematoso Sistémico según criterios de clasificación del ACR (Colegio Americano de Reumatología), desarrollados en 1982 y revisados en 199714. Para ello, debe cumplir al menos 4 de los siguientes puntos: 1. Eritema facial: eritema fijo, plano o elevado sobre eminencias malares. Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 5" 2. Lupus discoide: lesiones cutáneas eritematosas, con cambios en la pigmentación y cicatrices residuales. 3. Fotosensibilidad: exantemas causados por exposición a luz UV. 4. Úlceras orales: en cavidad oral o nasofaríngea, observadas por un facultativo. 5. Artritis: no erosiva, que afecte a dos o más articulaciones periféricas con dolor, inflamación o derrame articular. 6. Serositis: pleuritis o pericarditis (ECG) o roce o evidencia de derrame pericárdico. 7. Alteración renal: proteinuria > 0,5 g/dL o > 3+ o cilindros celulares o hemáticos. 8. Alteración del SNC: convulsiones o psicosis, sin otra causa neurológica. 9. Alteración hematológica: anemia hemolítica, leucopenia (<4.000/mm3) o linfopenia (< 1.500/mm3) en dos o más ocasiones o trombocitopenia (< 100.000/mm3), en ausencia de fármacos que las produzcan. 10. Alteración inmunológica: anticuerpos anti-DNAn, anti Sm y/o anticuerpos antifosfolípido. 11. Anticuerpos antinucleares: título elevado de anticuerpos ANAs por inmunofluorescencia indirecta (IFI) o ensayo equivalente en algún momento de la evolución, en ausencia de fármacos que los induzcan. 1.2 Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo (UCTD, Undifferentiated Connective Tissue Dissease), entendiendo como tales a pacientes con un número insuficiente de criterios de clasificación de enfermedades autoinmunes. Se incluirían en este grupo por ejemplo pacientes con citopenias, lesiones cutáneas o artralgias con ANA+ o algún otro autoanticuerpo positivo, una vez descartadas otras etiologías. 1.3 Síndrome Antifosfolípido en sus formas Primario (sin enfermedad autoinmune asociada) y Secundario (asociada a otra enfermedad autoinmune), según criterios internacionales actuales15. Para que se considere diagnóstico, debe cumplir al Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 6" menos un criterio clínico y uno de laboratorio sin que sea necesario que exista correlación temporal: - Criterios Clínicos: • Trombosis Vascular. o Uno o más episodios de trombosis venosa, arterial o microvascular, en cualquier tejido u órgano. • Complicaciones en el embarazo. o 3 o más abortos de primer trimestre sin causa cromosómica. o Muerte inexplicada de feto de más de 10 semanas morfológicamente normal. o 1 o más nacimientos prematuros (<34 semanas) por preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria. - Criterios Analíticos: • Anticuerpos Anticardiolipina IgG o IgM positivos en títulos moderados o altos en al menos dos ocasiones separadas una de otra al menos 12 semanas. • Anticoagulante Lúpico positivo en dos o más ocasiones separadas una de otra al menos 12 semanas. 1.4 Anticuerpos Antifosfolípido sin criterios de Síndrome Antifosfolípido, esto es: - Positividad para al menos uno de los siguientes:  Anticoagulante Lúpico.  Anticuerpos Anticardiolipina IgM.  Anticuerpos Anticardiolipina IgG.  Anticuerpos Anti β2-Glicoproteína I IgM.  Anticuerpos Anti β2-Glicoproteína I IgG. - No cumplir suficientes criterios clínicos de SAF: Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 7"  Uno o más episodios de trombosis venosa, arterial o de pequeño vaso a cualquier nivel.  3 o más abortos de primer trimestre sin causa cromosómica.  Muerte inexplicada de un feto de más de 10 semanas morfológicamente normal.  1 o más nacimientos prematuros (<34 semanas) por preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria. De esta manera, las pacientes fueron agrupadas en 5 subgrupos:  Lupus Eritematoso Sistémico con anticuerpos Antifosfolípido (LES + AAF).  Lupus Eritematoso Sistémico (LES), sin anticuerpos antifosfolípido.  Conectivopatía Indiferenciada con anticuerpos Antifosfolípido (UCTD + AAF).  Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo (UCTD), sin anticuerpos antifosfolípido.  Anticuerpos antifosfolípido positivos sin conectivopatía (AAF+). Se etiquetó a dichas pacientes como "Embarazada" una vez obtenida una determinación positiva, tanto en orina como en sangre, de β-HCG. 2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: 2.1. Pacientes con dignóstico de otras enfermedades autoinmunes sistémicas. 2.2. Embarazos no concluidos. 2.3. Interrupción voluntaria del embarazo. 2.4. Datos de final de gestación no disponibles. Una vez fueron determinadas las pacientes que cumplían los criterios anteriormente señalados, se les incluía en el Protocolo de Seguimiento de Pacientes Embarazadas de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes y Sistémicas. Dicho Protocolo incluye: Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 8" • Realización de una amplia historia clínica que incluye antecedentes obstétricos y trombóticos, tanto de la propia paciente como de familiares directos. Además, se indaga en la existencia de signos y síntomas típicos de enfermedades autoinmunes (ver criterios de clasificación expuestos más arriba), así como de la positividad previa de los anticuerpos evaluados. • Remisión de las pacientes embarazadas a la Unidad de Alto Riesgo Obstétrico del Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitario Miguel Servet. • Realización de controles periódicos consistentes en:  Una primera visita en la que se solicitan las siguientes determinaciones:  Hemograma.  Coagulación.  Bioquímica. o Función renal o Función hepática o Ionograma o Proteinograma  Función tiroidea.  Metabolismo del hierro.  Vitamina B12 y Ácido Fólico.  Vitamina D.  Inmunoglobulinas.  Complemento (C3 y C4).  Reevaluación de Patrón de Autoanticuerpos (realizado en el laboratorio de nuestro hospital según las técnicas estándar): o ANA o Anti-nDNA o ENAs  Ro, La, RNP, Sm, Scl70, Jo1 Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 15" Gráfico 2 Porcentaje de recién nacidos vivos (RNVIVO) de madres con AAF- vs AFF+. El anticuerpo anticardiolipina IgG (IgGACL) resulta significativo (p 0.023) para la variable evolución embarazo. Lo que significa que es más desfavorable, hay mayor porcentaje de complicaciones durante el embarazo (57,6% IgGACL+ vs 35,1% en IgGACL-). La relación de Anticuerpos antinucleares (ANA) y brote post-parto en nuestras pacientes ha resultado ser muy significativa con una p de 0.001, lo que querría decir que la positividad a los anticuerpos antinucleares (ANA+), se asocia a la aparición de más brotes de su enfermedad tras el parto (21.2% en ANA+ vs 1.7% en ANA-). El anticuerpo anti-nDNA, ha resultado también significativo en cuanto a: -Evolución del embarazo desfavorable con una p 0.017, presentando más complicaciones (69,2% en n-DNA+ vs 35,1% en n-DNA-). 74,5%" " 92,3%" ""7,7%" "25,5%" Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 16" -Brote de la enfermedad (articular, cutáneo, hematológica, cardiorrespiratoria o neurológica) durante el embarazo con una p 0.049; siendo la asociación de brotes durante el embarazo de 38,5% en n-DNA+ vs 14,8% en n-DNA-. -Brote post-parto: con una p 0.028 presentando un porcentaje mayor de brotes (30,8%) en nDNA+ frente al porcentaje de brotes en los casos de n-DNA- (7,5%) Coincide con ANA en brote post-parto y esto puede ser porque por lo general pacientes que presentan nDNA +, son ANA+, pero no todas las pacientes que tienen ANA+ tienen también nDNA +. (gráfico 3) " " El anticuerpo Ro, es uno de los anticuerpos que forma parte del grupo de los ENAs (Anticuerpos Extraíbles del Núcleo). Este anticuerpo en nuestro estudio se asocia significativamente (p 0.001) a Bloqueo Cardiaco Congénito (BCC) pero es un porcentaje pequeño de pacientes las que presentan Ro+ (N:20). Además con una significación en el límite (p 0.054) se observa que influye en la evolución del embarazo, Gráfico 3!Porcentaje de complicaciones, brote en embarazo y brote post-parto asociado a n-DNA- vs n- DNA +.! Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 17" aumentando el porcentaje de complicaciones (61,1%) frente al porcentaje de complicaciones en pacientes Ro – (37%). (gráfico 4) " Gráfico 4 Porcentaje de complicaciones según asociación a anticuerpo Ro+ vs Ro-. " El resto de anticuerpos (RNP, La, TPO, ACL IgG, anti β2-Glicoproteína I IgM e IgG) no fueron significativos para ninguna de las variables resultado (RN vivo, Prematuridad, RNBP, Pre/eclampsia, Brote en embarazo, brote postemb. BCC, edad materna, peso al nacer, duración gestación, evolución emb.) Sí se ha observado que aumenta el porcentaje de dichas variables al asociarse a algunos de estos autoanticuerpos, aunque los resultados no sean significativos. Se produce un aumento en el retraso de crecimiento intraútero (RCIU) con IgGACL+ o IgG anti β2- Glicoproteína I+ (27,3% frente a 9,7% de RCIU en los casos que no presentaban alguno de estos autoanticuerpos). Con IgG anti β2-Glicoproteína I tambíen se ha visto elevación del porcentaje de prematuridad y recién nacido de bajo peso. """"61,1%" ""37%" 63%" 38,9%" Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 18" DISCUSIÓN: Con los resultados obtenidos en nuestro estudio podemos decir que hay una serie de autoanticuerpos que influyen de manera significativa en el embarazo. Destacan los anticuerpos antifosfolípidos, siendo quizás los de mayor importancia puesto que su presencia si no se actúa de manera adecuada puede acarrear la interrupción del embarazo. En nuestro estudio hemos visto que el anticoagulante lúpico presente en mujeres embarazadas presentaba mayor porcentaje de abortos de primer trimestre y pérdidas fetales, 27,8% en los positivos frente a 12,3% en el caso de anticoagulante lúpico negativo. Así mismo ocurría con Ac. Anticardiolípina IgM + (30,6% frente a 16%). Los anticuerpos antifosfolípidos han sido analizados en diferentes estudios al intentar buscar la causa de trombosis y abortos de repetición en mujeres jóvenes sin otras causas aparentemente.3,12 Esto ha llevado al estudio de los anticuerpos que están implicados en lo que se denomina Síndrome Antifosfolípido.7,8 El avance en el tratamiento con ácido acetil salicílico y heparina de bajo peso molecular ha supuesto un aumento en el porcentaje de embarazos que llegan a término.4,5 De hecho la evolución del embarazo y el porcentaje de recién nacidos vivos se ha visto aumentado desde que se administra dicho tratamiento antes (preconcepcional), durante el embarazo y post-parto.5 En nuestro estudio el porcentaje de recién nacidos vivos en mujeres con AL + fue de 72,2%, con ACL IgM+ de 69,4%, el porcentaje en el caso de presentar anticuerpos antifosfolípido en general AAF+ de 74,5%. En todos los casos fueron pacientes que recibieron al menos uno de los tratamiento (ácido acetil salicílico, heparina, o ambos). En cuanto a los anticuerpos antinucleares (ANA) el resultado significativo en cuanto a su influencia en brote post-parto puede ser debido a que dichas pacientes que presentaban ANA+ y tuvieron brote tras el parto también presentaban otros anticuerpos positivos como Anti n-DNA y ac. Antifosfolípidos. Los anticuerpos antinucleares están presentes en múltiples enfermedades autoinmunes como Lupus, Esclerodermia, UCTD… Su interpretación puede tener un significado distinto según la edad y el sexo del paciente. La prevalencia de ANA aumenta con la edad: el 18% de las personas Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 19" mayores de 60 años pueden presentar títulos bajos sin que ello tenga ningún significado clínico.16 Los anticuerpos n-DNA son altamente específicos para Lupus eritematoso sistémico y se asocian a nefropatía lúpica. Además en diferentes estudios se ha visto que por si sólo ya es un marcador predictivo de malos resultados. En un estudio publicado en 20116 se analizó a un grupo de pacientes gestantes con Lupus, el efecto del complemento bajo y presencia de anticuerpos Anti n-DNA, llegaron a la conclusión de que ambos son marcadores predictivos de malos resultados del embarazo en el segundo trimestre y que los riesgos eran mucho mayores en las mujeres en las que se combina estos marcadores con Lupus clínicamente activo.6 Nuestros resultados se pueden equiparar a los de otros estudios, se objetiva que este anticuerpo influye de manera significativa en la presencia de brote durante el embarazo y tras el parto. Además de presentar más complicaciones en la evolución del embarazo (OR: 0,606. [IC:0,389- 0,944]). El anticuerpo Ro se asocia al síndrome de Sjögren y es criterio de clasificación del mismo. En mujeres que presentan este anticuerpo positivo, si se quedan embarazadas, tienen riesgo de bloqueo cardiaco congénito (BCC) en el feto. Un estudio realizado en Suecia tuvo como objetivo valorar la influencia de otros factores maternos y fetales en el desarrollo del bloqueo cardiaco, debido a que la tasa de recurrencia es del 10-20% a pesar de la persistencia de los anticuerpos en la madre. Los resultados fueron significativos para la edad materna y el calendario estacional en el grupo de madres con anticuerpos Ro/La positivos.13 En nuestro estudio la edad media de las pacientes con Ac. Ro + fue de 34,27 años. Resultó significativo la influencia de Ro+ en el desarrollo de BCC con una p 0.001." CONCLUSIONES: Se observa una asociación de algunos autoanticuerpos (AL, IgM ACL, ANA, anti-DNA, anti-Ro) en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, el síndrome antifosfolípido y la conectivopatía indiferenciada. Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 20" Las complicaciones obstétricas que se relacionaron con estos anticuerpos fueron fundamentalmente los abortos o pérdidas fetales (AL, IgM aCL), los brotes de enfermedad autoinmune en la gestación o en el puerperio (ANA, anti-DNA) y el bloqueo cardíaco congénito (anti-Ro). Hacen falta estudios más amplios para evaluar las asociaciones de anticuerpos menos frecuentes en la población, complicaciones obstétricas menos frecuentes como la preeeclampsia o eclampsia y la influencia de los distintos tratamientos sobre las mismas (AAS, HBPM, hidroxicloroquina, corticoides…). Estas pacientes con enfermedades autoinmunes y autoanticuerpos relacionados precisan un seguimiento más estricto que mujeres sanas embarazadas y un control y tratamiento individualizado de las complicaciones médicas y obstétricas que puedan surgir. Se recomienda además un control del feto más estricto entre la 16-24 semana de gestación con la realización de Eco-doppler de arterias uterinas y ecocardiogramas fetales. Influencia de los autoanticuerpos en los resultados gestacionales de pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Carlota López Lapuerta. 21" BIBLIOGRAFÍA: 1. P. Saar, W. Hermann and U. Müller-Ladner. Connective tissue diseases and pregnancy. Rheumatology 2006;45:iii30–iii32. 2. Font Franco, J. Enfermedades autoinmunes sistémicas. Concepto. Medicine. 2005;09:1941. - vol.09 núm 30. 3. 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