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Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 0 1. INTRODUCCIÓN a. Síndrome antifosfolípido. i. Definición y aspectos epidemiológicos. ii. Manifestaciones hematológicas. 1. Trombopenia. 2. Necrosis de médula ósea. 3. Microangiopatía. 4. Anemia hemolítica autoinmune. iii. Otras manifestaciones clínicas. iv. Criterios diagnósticos. b. Síndrome antifosfolípido en las mujeres gestantes. i. Manejo y tratamiento. c. Anticuerpos antifosfolípido y su presencia en la mujer gestante. i. Anticoagulante lúpico. ii. Anticuerpo anticardiolipina. iii. Anticuerpo anti-b2-glicoproteína I 2. OBJETIVOS. 3. MATERIAL Y MÉTODOS. a. Pacientes. b. Análisis estadístico. 4. RESULTADOS. 5. DISCUSIÓN. 6. CONCLUSIONES. 7. AGRADECIMIENTOS. 8. CONFLICTOS DE INTERÉS. 9. BIBLIOGRAFÍA. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 1 1. INTRODUCCIÓN a. Síndrome antifosfolípido. i. Definición y aspectos epidemiológicos. El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la persistencia de anticuerpos antifosfolípido (AAF) y la recurrencia de eventos trombóticos o de complicaciones obstétricas. La detección de AAF en sangre de pacientes con antecedentes de trombosis o complicaciones en la gestación es un paso fundamental en el diagnóstico y manejo del SAF. Los primeros anticuerpos que fueron reconocidos dentro de esta entidad fueron el anticoagulante lúpico (LA) y el anticuerpo anticardiolipina (aCL). A principios de los años 90, la B2-glicoproteína fue identificada como el antifosfolípido de membrana y desencadenante en la formación de AAF, por lo que actualmente se encuentra incluido en los criterios diagnósticos. Como en otras muchas enfermedades autoinmunes, se desconoce la etiología causal de este trastorno. Existen diversas hipótesis para su explicación14: - La transferencia pasiva de anticuerpos maternos como causa de trastornos autoinmunes en el feto y en el recién nacido. No obstante, el mecanismo de exceso de formación de autoanticuerpos y la formación de complejos inmunes no es bien conocida, aunque investigaciones actuales sugieren una posible función reguladora anormal y una infección viral como agentes causales. - La presencia de varios individuos en una misma familia sugieren asociaciones genéticas, como por ejemplo su asociación a HLA-DR4, DR7 y DRw5315. - Determinadas moléculas de fosfolípidos se encuentran presentes en la superficie celular y también en determinados microrganismos. Por tanto, en el transcurso de una infección viral (ej, virus de inmunodeficiencia humana, virus de Epstein- Barr, citomegalovirus, adenovirus), bacteriana (ej, endocarditis bacteriana, tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae), infecciones por espiroquetas (ej, sífilis, leptospirosis, enfermedad de Lyme) y parasitarias (ej, malaria); se produciría una alteración de la membrana celular con liberación de fosfolípidos. Esta liberación de fosfolípidos desencadenaría y estimularía la formación de anticuerpos hacia estas moléculas. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 2 ii. Manifestaciones hematológicas. Varias patologías hematológicas como trombopenia, anemia hemolítica autoinmune, necrosis de médula ósea y microangiopatía trombótica han sido descritas en asociación con SAF. 1. Trombopenia En concreto, la trombopenia ha sido reconocida como una compliación temprana en pacientes con actividad de anticoagulante lúpico (LA) y anticuerpos anticardiolipina (aCL). Su incidencia varía desde el 22-42%16,17 en diferentes series. La cifra de trombopenia asociada a SAF suele ser moderada (>50 x 109 / L), no ocasionando sintomatología ni precisando intervención terapéutica. Su patogenia en pacientes con SAF es probablemente heterogénea. Se han propuesto tres posibles mecanismos: lesión directa de los fosfolípidos de membrana plaquetarios por los AAF, la presencia de anticuerpos directos contra glicoproteínas plaquetarias y la activación y agregación plaquetaria. A excepción de situaciones en las que se asocia a microangiopatía trombótica, como en el SAF catastrófico, la hemorragia es infrecuente en pacientes con SAF, como fue observado en el Registro Italiano de Anticuerpos Antifosfolípico (IR-APA)18: aunque la trombopenia fue detectada en alrededor del 25% de 319 pacientes con SAF, sólo 4 presentaron eventos hemorrágicos mayores. Respecto al tratamiento, es infrecuente el requerimiento de medidas terapéuticas. Únicamente cuando la trombopenia es marcada (<30-50 x 109 / L) y con manifestaciones clínicas, es necesario el tratamiento, que será similar al utilizado en la púrpura trombopénica idiopática (PTI), en vistas de una probable fisiopatología común, con el uso de corticoides, inmunoglobulinas intravenosas, dapsona o la esplenectomía. 2. Necrosis de médula ósea. La necrosis de médula ósea se define morfológicamente como la destrucción del tejido hematopoyético. Esta entidad ha sido descrita en asociación con leucemia aguda, enfermedad metastásica, infecciones bacterianas, coagulación vascular diseminada y tras tratamientos con diversos agentes quimioterápicos. Se han documentado casos severos de necrosis de médula ósea asociados a SAF, en contexto de SAF catastrófico, sugiriendo la posibilidad de que esta entidad se asocia a casos de trombosis sistémica19. No obstante, la patogenia de este trastorno continúa sin ser clara. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 3 3. Anemia hemolítca autoinmune (AHAI). La incidencia de AHAI en pacientes con SAF es probablemente menor que la incidencia de trombopenia20. Su patogenia no es bien conocida. La presencia de anticuerpos anticardiolipina en la membrana de los hematíes sugiere que estos anticuerpos tengan una acción fundamental en la patogenia de esta entidad asociada a SAF. 4. Microangiopatía trombótica. La microangiopatía trombótica se caracteriza histológicamente por trombos hialinos compuestos de fibrina y plaquetas que ocluyen la luz de pequeños vasos. Bajo esta entidad histológica se incluyen la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), el síndrome hemolítico urémico (SUH) y el síndrome de HELLP (hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y descenso de plaquetas). La presencia de AAF ha sido documentada en estas patologías de forma reciente lo que sugiere una posible relación entre la presencia de estos y la fisiopatología de estas entidades, llegando incluso a plantearse la posibilidad de una nueva denominación como “síndrome antifosfolípido microangiopático”21. iii. Otras manifestaciones clínicas. El resto de manifestaciones clínicas1 vienen determinadas en su mayoría por la sucesión de eventos trombóticos en diversas regiones, como trombosis en arterias principales ocasionando eventos vasculares cerebrales, gangrena en alguna extremidad, infarto mesentérico o síndrome aórtico agudo. Eventos trombóticos venosos ocasionando trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa mesentérica, renal o hepática, insuficiencia adrenal. Pueden evidenciarse síntomas a nivel cutáneo como livedo reticularis, necrosis cutánea o gangrena digital. Otras compliaciones neurológicas no relacionadas con alteraciones vasculares como trastornos del movimiento tipo corea, mielitis transversa o sintomatología simililar a una esclerosis múltiple. Además se han descrito alteraciones a nivel renal y a nivel cardiaco (insuficiencia mitral y/o aórtica, trombosis intracardiaca, trombosis de arterias coronarias). iv. Criterios diagnósticos. En 1998 fueron propuestos en Sapporo, Japón, unos criterios diagnósticos preliminares. Para el diagnóstico de SAF eran necesarios al menos un criterio clínico y un criterio de laboratorio, en los que se incluían el anticoagulante lúpico (LA) y el anticardiolipina (aCL), debiendo ser positivos en dos ocasiones separados de 6 semanas. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 4 En 2006, los criterios diagnósticos fueron revisados y adaptados a las nuevas evidencias1 (tabla 1). En cuanto a los criterios clínicos, no se produjeron modificaciones. Sin embargo, se dieron lugar dos importantes cambios: - El tiempo en el que debían ser las dos determinaciones de laboratorio positivas se extendió hasta 12 semanas. - Fue añadido el anticuerpo anti-B2-glicoproteína I (IgG e IgM) a los criterios de laboratorio. CRITERIOS ANALÍTICOS - Anticuerpos anticardiolipina (IgG y/o IgM) positivos en suero o plasma, a titulo medio o alto, en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 12 semanas) y determinados por un método ELISA estandarizado. - Anticuerpos anti-B2 glicoproteína (IgG y/o IgM) positivos en suero o plasma, a titulo medio o alto, en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 12 semanas) y determinados por un método ELISA estandarizado. - Anticoagulante lúpico presente en plasma en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 12 semanas) y detectado de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad de Trombosis y Hemostasis. CRITERIOS CLÍNICOS - Trombosis vascular: uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeño vaso, en cualquier tejido u órgano, confirmada inequívocamente mediante pruebas complementarias adecuadas (estudios de imagen, biopsia). Histopatológicamente la trombosis debe estar presente sin evidencia de inflamación de pared vascular. - Morbilidad gestacional: o Una o más muertes fetales inexplicadas de fetos morfológicamente normales en la semana 10 o posterior de gestación. o Uno o más nacimientos prematuros de neonatos en la semana 34 de gestación o anterior, debidos a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria. o Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicados antes de la semana 10 de gestación. Se excluyen anormalidades anatómicas u hormonales maternas, o bien cromosómicas tanto maternas como paternas. Se considera SAF definido cuando se cumplen al menos un criterio analítico y un criterio clínico. Tabla nº 1: Criterios de clasificación del SAF (Sydney 2006) A destacar que distintos isotipos de IgA, anticuerpos antitrombina y los complejos formados por anticuerpos antifosfatidilserina y protrombina continúan siendo excluidos de los criterios diagnósticos, no obstante el debate sobre su inclusión permanece abierto. Se denomina SAF primario a aquel que aparece de forma aislada sin relacionarse con otra enfermedad autoinmune, ocurriendo dicho fenómeno en aproximadamente el 50-55% de los casos. Cuando el SAF aparece en asociación con otra enfermedad autoinmune se denomina SAF secundario, siendo el lupus eritematoso sistémico (LES) la entidad clínica más frecuentemente relacionada. Otros trastornos asociados con Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 5 menos frecuencia son la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la esclerosis sitémica, la sarcoidosis, la enfermedad de Behçet, la enfermedad mixta del tejido conjuntivo etc. b. Síndrome antifosfolípido en las mujeres gestantes. Las complicaciones obstétricas son una característica fundamental en el síndrome antifosfolípido (SAF). El mecanismo trombótico es, presumiblemente, la causa principal de la mayoría de las complicaciones durante la gestación asociadas a SAF. La complicación obstétrica, asociada a este síndrome, más frecuente es el aborto de repetición. El aborto de repetición se presenta en la población general aproximadamente en 1 %. Alrededor del 10-15% de las mujeres con abortos de repetición serán diagnosticadas de SAF22, siendo las pérdidas fetales (> 10 semanas de gestación) las más relacionadas con la presencia de AAF23, en comparación con la población general, en la que es más frecuente en las primeras semanas, generalmente causadas por alteraciones cromosómicas. No obstante, el diagnóstico de SAF incluye únicamente como criterio diagnóstico clínico a este respecto la presencia de tres o más pérdidas fetales en ausencia de otras etiologías identificables, con valoración de la morfología fetal mediante ultrasonidos. Respecto a otros criterios clínicos como se explican en la tabla nº1 (uno o más nacimiento de recién nacido prematuro debe producirse por causas como eclampsia, preeclampsia severa o signos de insuficiencia placentaria, todas ellas antes de la 34 semana de gestación), se ha postulado por su gran utilidad clínica para la detección de preeclampsia o menor peso para la edad gestacional (EG), la realización de ecografía Doppler de la arteria uterina, la cual puede realizarse en la 24 semana de gestación en todas la embarazadas con SAF. A pesar de todo, el cribaje de mujeres embarazadas sanas no está indicado24 y solamente en aquéllas en las que exista una fuerte sospecha clínica debería realizarse un control analítica que incluiría los AAF. i. Manejo y tratamiento del SAF en la mujer gestante. Con un manejo adecuado, se estima que más del 70% de mujeres embarazadas con SAF desarrollarán una gestación con éxito. Un perfil completo de AAF, incluyendo seriaciones repetidas de LA y aCL, debería ser realizado antes de planear una gestación. Sin embargo, estos datos analíticos no resultan necesarios repetirlos durante la gestación, ya que un resultado negativo durante la misma, no elimina el riesgo de complicaciones. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 6 El tratamiento se encuentra orientado hacia la prevención de la trombosis placentaria, favorecer el flujo sanguíneo placentario e incluso en algunas ocasiones, suprimir la respuesta inmune mediante el uso de corticoides sistémicos. El manejo profiláctico del SAF en las gestantes empieza por identificar factores de riesgo materno para la salud del feto y de la madre, que incluiría la recogida de antecedentes de trombosis y pérdidas fetales, patología actual (cardiaca, cerebral, pulmonar y renal), la edad materna y la coexistencia con otras entidades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico. El tratamiento estándar, según la American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition), de una gestante con diagnóstico de SAF se basa en la combinación de aspirina y dosis bajas de heparina no fraccionada (HNF) o de heparina de bajo peso molecular (HBPM). La heparina es el anticoagulante de elección durante el embarazo, ya que no atraviesa la barrera placentaria y se considera seguro para el embrión-feto. Entre los dos tipos de heparinas, la HBPM ofrece algunas ventajas sobre la HNF. Además de haber demostrado una menor producción de trombopenia, la HBPM posee una vida media mayor por lo que puede ser utilizada una o dos veces diaria. En cuanto a la aspirina, se sugiere la posibilidad de que su uso preconcepcional pueda tener un efecto beneficioso en el proceso de implantación. Las embarazadas con SAF pueden ser clasificadas en: - Pacientes con diagnóstico de SAF (por complicaciones obstétricas previas) sin otros eventos trombóticos previos. o Pacientes con abortos recurrentes tempranos sin otros rasgos clínicos de síndrome antifosfolípido (SAF).  Tratamiento con dosis bajas de aspirina (100 mg) en monoterapia o en combinación heparina (HNF: 5000-7500 UI cada 12 horas subcutánea o HBPM en dosis profiláctica: enoxaparina 40 mg subcutánea cada 24 horas) durante la gestación.  Durante el postparto, estaría indicada la tromboprofilaxis con anticoagulación oral o con HBPM. o Pacientes con muertes fetales (edad gestacional superior a 10 semanas) o parto prematuro (menos de 34 semanas de gestación) por preeclampsia o insuficiencia placentaria.  Tratamiento con dosis bajas de aspirina (100 mg) en combinación con heparina (HNF: en pauta ascendente según el trimestre de embarazo o HBPM en dosis profiláctica: enoxaparina 40 mg subcutánea cada 24 horas).  En el postparto estaría indicada la tromboprofilaxis con anticoagulación oral o con HBPM. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 7 - Pacientes con antecedentes de eventos trombóticos agudos durante la gestación o preconcepcionales o eventos trombóticos recurrentes (2 o más episodios).  Tratamiento con dosis bajas de aspirina (100 mg) en combinación con heparina (HNF en inyecciones subcutáneas cada 8-12 horas ajustada al mantenimiento de cifras de tiempo de tromboplastina parcial activada o HBPM en dosis terapeúticas: enoxaparina 1mg/Kg subcutánea cada 12 horas). c. Anticuerpos antifosfolípido (AAF) y su presencia en la mujer gestante. Los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) es un término bajo el que se denomina un amplio conjunto de auto-anticuerpos dirigidos contra diferentes antígenos1. La presencia persistente de estos autoanticuerpos se asocia con la producción de eventos trombóticos recurrentes y/o pérdidas fetales. Por tanto, hay una evidencia de que los AAF resultan patológicos, sin embargo, el mecanismo de la trombosis placentaria no explica de forma completa todas las pérdidas fetales, de tal forma que se ha sugerido como otro posible mecanismo, una inhibición de la invasión trofobástica mediada por estos autoanticuerpos. En el estudio realizado por Di Simone28 y colaboradores, muestra como resultado en primer término que los AAF son capaces de reducir la angiogénesis a nivel endometrial. El posible papel de los AAF sobre la infertilidad también ha sido ampliamente debatido. Debido a que su acción puede afectar sobre el crecimiento placentario y la implantación embrionaria, entre otros mecanismos por el anteriormente señalado, en teoría podría causar un trastorno de la fertilidad. No obstante, los estudios realizados a este respecto muestran resultados no concluyentes29. Así la gestación en una mujer con presencia de AAF puede verse dificultada por una insuficiencia utero-placentaria que induciría un retraso del crecimiento intrauterino o complicaciones durante la gestación más avanzada con episodios de preeclampsia o parto prematuro. i. Anticoagulante lúpico (LA). El anticoagulante lúpico (LA) fue por primera vez descrito en la década de los 50, cuando dos pacientes con lupus eritematoso sistémico presentaron alteración en la coagulación basado en una prolongación del tiempo de coagulación2. Tras décadas de investigación, el actual concepto de LA es de que se tratan de anticuerpos, la mayoría de clase IgG e IgM3, que compiten con los factores de la coagulación vitamina K- dependientes por la unión con los antifosfolípidos, dificultando, por tanto, la cascada de Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 8 la coagulación. Es por esto que, el LA, únicamente es detectable en controles de laboratorio que midan de alguna forma reacciones de coagulación dependientes de fosfolípidos. Como la coagulación en sí, por sí misma, es un proceso fosfolípidodependiente, cualquier técnica que mida la reacción de la coagulación a través del fibrinógeno en fibrina por la trombina, es aceptable para la detección del LA. La causa más probable de un tiempo prolongado de la coagulación es la deficiencia de los factores de coagulación, como por ejemplo deficiencias hereditarias del estilo de la deficiencia del Factor VIII-Hemofilia A, o adquiridas como el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Así, el diagnóstico correcto de la presencia de LA depende directamente de la exclusión de estas deficiencias. Para la distinción entre la presencia de LA con la deficiencia de factores de la coagulación, sería suficiente con mezclar plasma del paciente con plasma normal, normalizándose de tal forma los tiempos de la coagulación. No obstante, en caso de encontrarse el paciente en tratamiento con antagonistas de vitamina K con INR superior a 3 o en tratamiento con heparina4,5, el mecanismo para normalizar los tiempos de coagulación, anteriormente mencionado, no sería suficiente. Además cabe destacar que el LA únicamente es detectable junto a bajas concentraciones de fosfolípidos, puesto que altas concentraciones de los mismos podría enmascarar su presencia. Al ser las plaquetas el mayor recurso de fosfolípidos en el ser humano, la muestra sanguínea debe ser centrifugada por lo menos en dos ocasiones para minimizar la contaminación plaquetaria. El anticoagulante lúpico (LA) se encuentra bien establecido en la actualidad como un factor de riesgo trombótico6, debido a la gran cantidad de datos de numerosos estudios que confirman la asociación entre LA y cualquier evento trombótico. Sin embrago, existe una gran variabilidad en esta fuerza de asociación, variando la Odds Ratio (OR) de 3.6 (intervalo de confianza del 95%: 1.2-10.9)8 al 9.4 (intervalo de confianza del 95%: 2.1-46.2)7 para el riesgo de un primer evento tromboembólico venoso. Parte de esta variabilidad puede deberse a la elección del grupo control en la realización de estos estudios y el punto de corte empleado para definir la presencia de LA. Respecto al primer punto, los pacientes diagnosticados de síndrome antifosfolípido (SAF) son generalmente jóvenes y en el 80% de los casos mujeres, mientras que los pacientes incluidos en la mayor parte de estos estudios, son personas mayores de 50 años y en su mayoría, hombres. ii. Anticuerpos anticardiolipina (aCL). En 1906, Wasserman y colaboradores desarrollaron un test serológico para el diagnóstico de sífilis basados en la detección de un antígeno que actualmente conocemos como cardiolipina. Cuando este test se estandarizó en Estados Unidos para el control de esta infección, se objetivó como una serie de casos permanecían positivos Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 15  Se intentó evaluar en todos los casos en 1º, 2º y 3º trimestre:  Complemento (C3 y C4)  Dímero D  Vitamina D  Entre la 20 y 24 semanas se solicita la realización de un EcoDoppler de Arterias Uterinas, además de las Ecografías Obstétricas habituales.  En pacientes anti-Ro positivas se realizan ecocardiogramas fetales desde la semana 14-16 de gestación, para detectar precozmente la presencia de bloqueo cardíaco congénito. Estas ecografías se repiten según criterio clínico de la Unidad de Alto Riesgo y de Ecografía Obstétrica.  Una vez que las pacientes han dado a luz, se les cita a los 3-6 meses con un control analítico similar al inicial anteriormente mencionado. En dicha visita se recogen datos de fecha de nacimiento o de aborto, peso al nacer, sexo del feto y Una vez eran incluidas en el protocolo anteriormente mencionado, se recogían todas aquellas complicaciones que surgieran durante el embarazo así como los tratamientos que recibían por parte de nuestra Unidad por su enfermedad autoinmune. Como complicaciones durante el embarazo tuvimos en cuenta las siguientes:  Aborto espontáneo de primer trimestre o temprano: Toda aquella pérdida fetal que ocurre dentro de las 10 primeras semanas desde la Fecha de Última Regla (FUR) sin motivo aparente.  Pérdida fetal: Toda aquella pérdida fetal que se produce a partir de la 10º semana de gestación sin motivo aparente.  Parto Prematuro: Todo parto que se lleve a cabo antes de las 37 semanas de gestación.  Retraso de crecimiento intrauterino (CIR): Peso estimado del feto por debajo del Percentil 10 para la edad estimada. Se valora con las Ecografías regladas por parte de la UAR.  Recién nacido de bajo peso (RNBP): Peso al nacer inferior a 2500g.  Preclampsia: Dos registros de Tensión Arterial determinados con 6 horas de diferencia superiores a 140/60 y más de 0,3 gr/dL de proteínas en orina.  Eclampsia: Trastorno propio del embarazo consistente en la aparición de crisis convulsivas y coma en pacientes con clínica de preclampsia Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 16 Los tratamientos que se han tenido en cuenta son los siguientes:  Ácido Acetil Salicílico (dosis de 100 mg/24 horas): o Preconcepcional. o Concepcional. o Postconcepcional.  Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM): dosis profilática (Enoxaparina 40 mg/24 horas) en pacientes con AAF y eventos obstétricos previos, dosis terapéutica (Enoxaparina 40 mg/12 horas) si fracaso de dosis previas de HBPM o trombosis previas. o Concepcional. o Postconcepcional.  Hidroxicloroquina.  Glucocorticoides.  Azatioprina. Por tanto, una vez concluido el Protocolo, se ha podido tener conocimiento acerca de los siguientes datos de las pacientes: - Edad gestacional en el momento del parto o aborto. - Sexo y peso al nacer. - Complicaciones obstétricas. - Complicaciones médicas secundarias a brotes de enfermedad autoinmune. - Artritis y problemas musculoesqueléticos. - Alteraciones cutáneas. - Alteraciones hematológicas. - Alteraciones neurológicas. - Alteraciones cardiacas y respiratorias. - Otras complicaciones médicas no relacionadas con su enfermedad autoinmune Tras la obtención de esta información, se ha realizado el procesamiento de los datos utilizando el programa estadístico SPSS v 20.0. En primer lugar, se seleccionaron aquellas pacientes con anticuerpos fosfolípidos positivos (AAF+) y aquellas con ausencia de los mismos en suero o SAF seronegativo (AAF-) analizando las mismas variables cualitativas mediante el test chicuadrado, en búsqueda de las diferencias que puedan establecerse entre ambos grupos. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 17 En segundo lugar, fueron seleccionadas aquellas pacientes gestantes que cumplían criterios de síndrome antifosfolípido (SAF) y aquellas con anticuerpos antifosfolípido positivos sin cumplimiento de los criterios de SAF (AAF+). Se realizó un análisis estadístico entre las siguientes variables cualitativas mediante la prueba de chi-cuadrado: realización de cesarea, recinén nacido prematuro, recién nacido vivo, aborto, retraso de crecimiento intrauterino, recién nacido de bajo peso, preeclampsia, episodios de trombosis durante el embarazo, evolución del embarazo, aparición de brotes en el embarazo y posteriores al mismo. 4. RESULTADOS. a. Análisis de variables cualitativas entre pacientes AAF+ y pacientes AAF-. Fueron analizadas las variables tal y como se exponen en la tabla nº 2. Además de las éstas, se muestran el porcentaje de los casos válidos, es decir aquellos casos sobre los que se va a realizar el análisis estadístico y los casos perdidos, que son los casos que por diversos motivos no han podido ser incluidos en el análisis. Respecto al número de cesáreas practicadas, fueron realizadas en un número moderado de casos (19.6%; n = 112). Respecto a los resultados entre las pacientes AAF- y las practicadas entre las pacientes AAF+, fueron discretamente superiores en estas última (20% vs 18.8%; p = 0.023), como se expone en la tabla nº 3-4 y en el gráfico nº1 respectivamente, siendo los resultados estadísticamente significativas (p < 0.05). Tabla nº 2: Resumen del procesamiento de datos. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 18 En cuanto a los resultados en la prematuridad, se observaron en un porcentaje pequeño de casos (16.4%; n = 128), entendiendo como nacido prematuro aquél que sucede antes de las 37 semanas. Se han visto resultados levemente incrementados en el grupo con anticuerpos antifosfolípidos negativos (AAF-), (18.4% vs 15.6%; p = 0.160), sin ser estadísticamente significativos (p < 0.05). Tabla nº 3: Resultados para la variable cesárea del grupo sin anticuerpos presentes en sangre o AAF- (en la parte superior) y del grupo con anticuerpos positivos o AAF+ (en la parte media). Gráfico nº 1: Exposición gráfica de resultados. Tabla 4: Prueba de Chi-cuadrado para la variable cesárea, donde se muestra una p < 0.05, siendo los resultados estadísticamente significativos. Tabla 5: Resultados en porcentajes del número de nacidos prematuros entre el grupo seronegativo (AAF-) y el seropositivo (AAF+). Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 19 En el apartado de los recién nacidos vivos (RN vivo), el porcentaje total de recién nacidos vivos fue del 79.6% (n = 137), siendo los resultados con éxito algo superiores en el grupo de pacientes seronegativas (AAF-) (92.3% vs 74.5%; p = 5.4) (ver tabla nº 7), no siendo los resultados estadísticamente significativos (p = 0.05). Respecto a los abortos, se produjeron en un número total de 27 (19.7%; n = 137). En el grupo de AAF+ merece la pena destacar para evitar confusiones que tuvo lugar una interrupción voluntaria del embarazo (IVE) sin que tuviera relación con ningún tipo de malformación fetal u otra relación con la patología revisada. El porcentaje observado de abortos espontáneos fue claramente superior en el grupo AAF+ (24.5% vs 7.5%; p = 5.505) (ver tabla nº 8), no siendo por tanto los resultados estadísticamente significativos (p = 0.0.5). Tabla nº 7 (arriba): Resultados en porcentajes de los RN vivos entre los dos grupos AAF- vs AAF+. Gráfico nº 2 (a la derecha): Resultados para la variable RN vivo entre los dos grupos. Tabla nº 8: Resultados de RN vivos entre el grupo AAF- y AAF-. Gráfico nº 3: Exposición gráfica de los resultados de RN vivos. Se puede un mayor porcentaje de abortos entre las pacientes AAF+ y la presentación de una interrupción voluntaria del embarazo entre las mismas, sin presentar ningún tipo de relación causal con patología autoinmune. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 20 En cuanto a la variable de retraso de crecimiento intrauterino (RCIU), entendiendo como peso estimado por debajo del percentil 10 para la edad estimada, siendo objetivado mediante las ecografías regladas en la unidad de alto riesgo del servicio de Ginecología (UAR), se observó en un porcentaje mínimo de pacientes (9.5%; n = 137). Entre los dos grupos, se observó en un porcentaje algo superior para el grupo de AAF- (12.5% vs 8.2%; p = 2.099), no siendo los resultados significativos (p < 0.05). Además se tuvo que excluir de este análisis, aquellas pacientes que por diversos motivos (aborto espontáneo, IVE etc) no pudieron ser incluidas en este análisis (ver tabla nº 9). Con respecto a los recién nacidos de bajo peso (RNBP), entendiendo como aquellos recién nacidos con un peso inferior a 2500 mg, se observaron un total de 17 recién nacidos con un peso inferior al mencionado (15.9%; n = 107). Se evidenció un porcentaje ligeramente superior en el grupo de AAF- (19.4% vs 14.1%; p = 0.514), no siendo los resultados estadísticamente significativos (p < 0.0.5) (ver tabla nº 10). Tabla nº 9: Resultados de pacientes con retraso de crecimiento intrauterino (RCIU), nótese que la columna de la izquierda muestra los casos que fueron excluidos del estudio. Tabla nº 10: Resultados en porcentajes para la variable recién nacido de bajo peso o peso inferior a 2500 mg en el RN. Gráfico nº 4: Resultados en diágrama de barras para los RNBP. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 21 La preeclampsia fue una situación tan apenas evidenciada con un número total de 4 pacientes (3.2%; n = 124), observándose en un porcentaje superior en el grupo AAF- (8.1% vs 1.1%; p = 4.027), no siendo los resultados estadísticamente significativos (p < 0.05) (ver tabla nº 11). Tabla nº 11: Resultados en porcentajes (%) para la variable preeclampsia. Con respecto a la presentación de eventos trombóticos, definidos como presentación de trombosis tanto arterial como venosa a cualquier nivel, fue en un total de 9 pacientes (6.6%; n = 137), siendo observados de forma muy superior en el grupo de AAF+ (8.2% vs 2.6%; p = 1.425), no siendo los resultados estadísticamente significativos (p < 0.05) En cuanto a la evolución del embarazo de forma favorable o con aparición de complicaciones (aborto espontaneo de primer trimestre, aborto espontaneo tardío, muerte fetal, parto prematuro, retraso del crecimiento intraurerino (CIR), recién nacido de bajo peso (RNBP), preeclampsia y eclampsia), la aparición de estas últimas tuvo lugar en algo más de la mitad de las pacientes con un total de 77 pacientes, (58.8%; n = 131), siendo algo superiores en el grupo de AAF- (50.0% vs 37.6%; p = 1.702), no siendo por tanto los resultados estadísticamente significativos (p < 0.05). Tabla nº 12: Resultados en porcentajes (%) de la variable evolución del embarazo. Gráfico nº 5 (a la derecha): Resultados en diagrama de barras de la variable complicaciones en el embarazo. Nótese la igual proporción de ambos resultados en pacientes AAF- y la mayor proporción de resultados favorables entre las pacientes AAF+. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 22 En cuanto a la aparición de brotes de enfermedad reumatológica durante el periodo gestacional, un amplio porcentaje de pacientes no presentó ningún brote durante este periodo, con un número de 106 con ausencia de brote (77.4%; n = 137). El porcentaje de presentación de brotes fue algo superior en el grupo de pacientes AAF- (30.8% vs 19.4%; p = 2.064) (ver tabla nº 13), no siendo los resultados estadísticamente significativos (p < 0.05). Así mismo se analizaron la aparición de brotes de enfermedad reumatológica tras el periodo gestacional, teniendo lugar en un número total de 12 pacientes (10.6%; n = 113), con un porcentaje muy similar entre ambos grupos de pacientes (10.5% vs 10.8%; p = 0.02), siendo los resultados obtenidos estadísticamente significativos (p < 0.05) (ver tablas nº 14-15 y gráfico nº 7). Tabla nº13: Resultados en porcentajes (%) de la variable aparición de brotes durante la gestación. Gráfico nº6 (a la derecha): Resultados en diagrama de barras de la variable aparición de brotes durante la gestación. Tabla nº 14: Resultados en porcentajes (%) de brotes tras gestación en ambos grupos. Tabla nº 15: Valor de p para la variable aparición de brotes tras gestación. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 23 b. Análisis de variables entre pacientes con criterios de SAF y pacientes AAF. Se han analizado, tal y como se expone en la tabla nº 16, las variables representadas entre los dos grupos de pacientes, un grupo que cumple criterios de síndrome antifosfolípido (SAF) y otro grupo con presencia de algún anticuerpo antifosfolípido (AAF) o evento trombótico sin cumplir criterios de SAF. Además, como se mostrará en las siguientes tablas a continuación, se distingue un tercer grupo que hace referencia a las pacientes con enfermedad del tejido conectivo sin anticuerpos antifosfolípido (CTD alone). Tabla nº 16: Resumen del procesamiento de datos. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 24 En cuanto a los resultados de realización de cesáreas (ver tabla nº17), se realizaron en menos de 1/3 de las pacientes (18.8%; n = 112), siendo algo superior este porcentaje en el grupo de pacientes AAF+ con respecto al grupo de pacientes SAF (22.9% vs 15.6%; p = 0.957) y al grupo de pacientes CTD alone (22.9% vs 15.6%; p = 0.957), no siendo los resultados estadísticamente significativos (p < 0.05). Los resultados de recién nacidos prematuros (ver tabla nº18 y gráfico nº7), es decir, aquél que nace por debajo de las 37 semanas de gestación, fue en un número inferior al 20% (15.7%; n = 127), siendo los resultados en un número superior en el grupo de pacientes AAF+ que en el grupo con criterios de SAF (20.8% vs 8.1%; p = 2.635), no siendo los resultados estadísticamente significativos (p < 0.05). Tabla nº17: Resultados en porcentajes (%) de la variable cesárea. Nótese como en la penúltima fila se especifican los resultados para el grupo de pacientes con enfermedad del tejido conectivo sin presentación de AAF, con igual porcentaje en cuanto a la presentación de cesáreas que el grupo con criterios de SAF. Tabla nº18: Resultados en porcentajes (%) de la variable prematuridad. De la misma forma que en el caso anterior, se ha incluido los resultados del grupo con enfermedad del tenido conectivo sin AAF, con un porcentaje algo superior que el grupo de pacientes con criterios de SAF. Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 31 preeclampsia, o eventos trombóticos durante el embarazo fueron algo superiores para el grupo AAF+ con respecto al grupo de pacientes que cumplían criterios de SAF. Es posible que ante pacientes que no cumplen criterios estrictos de síndrome antifosfolípido, tampoco se sea en la práctica clínica diaria tan estrictos a la hora de cumplimentar una terapéutica algo más protocolizada como ocurre en las pacientes con criterios de SAF, con probablemente controles más rigurosos, pautas de tratamiento muy bien establecidas, además de un probable mayor control por parte de este grupo de madres, con conciencia en eventos anteriores, cuando se enfrentan a una nueva gestación. Varios puntos que llaman poderosamente la atención, es que tanto en el análisis de los dos grupos AAF+ vs AAF- y en este último AAF+ vs SAF, hay una variable para la que los resultados ha sido en ambos estadísticamente significativos (p < 0.05) y es la aparición de brotes de enfermedad autoinmune posterior a la gestación, apareciendo para los dos grupos porcentajes muy similares o casi exactos. Nos podemos plantear si bajo una presentación heterogénea de resultados de laboratorio y situaciones clínicas, nos estemos encontrando ante un grupo de pacientes con un perfil similar que podrían englobarse bajo un mismo protocolo terapéutico. Si bien, cabe mencionar que es necesario la realización de más estudios con, quizás, una muestra más amplia, e incluso sería de un gran valor la creación de un proyecto a nivel nacional, como se ha realizado en otros países como por ejemplo Italia, partiendo de una base común sobre la que poder investigar. 6. CONCLUSIONES. El síndrome antifosfolípido es un trastorno autoinmune que se caracteriza por la aparición de eventos trombóticos a cualquier nivel arterial o venoso y/o morbilidad gestacional, en asociación con la presencia de anticuerpos específicos o anticuerpos antifosfolípido (acticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico y anticuerpo anti-B2- glicoproteína). Aunque en las guías clínicas actuales con respecto al síndrome antifosfolípido se pueden encontrar pautas estandarizadas de manejo y tratamiento de estos pacientes, existen un amplio abanico de pacientes que, sin cumplir de forma estricta los criterios de SAF, presentan rasgos típicos de este síndrome, ocasionando a menudo para el clínico numerosas incertidumbres en cuanto a la conducta a seguir, especialmente en cuanto a complicaciones obstétricas se refiere. El trabajo publicado puede ser un punto de partida para diversas líneas de investigación con realización de estudios a mayor escala, e incluso con la creación de un registro nacional sobre el que poder originar protocolos de seguimiento y tratamiento del amplio espectro de pacientes al que el clínico se enfrenta en su práctica diaria. Una hipótesis de partida que se sugiere en este estudio es que, es probable que, bajo la presentación heterogénea de clínica trombótica y obstétrica así como la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en sus diferentes variedades, nos estemos encontrando ante Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 32 una misma población de pacientes hacia la que se podría establecer un misma conducta. Otra cuestión, derivada de lo anterior, a plantear es acerca de los criterios diagnósticos actuales y su posible necesidad de adaptación en base a las líneas de investigación de los últimos años. No hay duda que para ello son precisos la realización de nuevos estudios, haciéndose necesaria la creación de un equipo multidisciplinar entre médicos internistas, ginecólogos y reumatólogos. 7. AGRADECIMIENTOS. Agradecer a la Unidad de Enfermedades Autoinmunes (UEAS) del Hospital Universitario Miguel Servet, tanto al equipo médico como al equipo de enfermería por su dedicación y colaboración en la realización de este estudio. 8. CONFLICTOS DE INTERÉS. La autora del estudio declara no tener ningún conflicto de interés. 9. ABREVIATURAS UTILIZADAS EN EL ESTUDIO. SAF síndrome antifosfolípido AAF anticuerpos antifosfolípido LA anticoagulante lúpico aCL anticuerpo anticardiolipina aB2GGI anticuerpo anti-Beta2-Glicoproteína I aPE anticuerpo antifosfatidiletanolamina AHAI anemia hemolítica autoinmune PTT púrpura trombótica trombocitopénica SUH síndrome hemolítico urémico HBPM heparina de bajo peso molecular HNF heparina no fraccionada LES lupus eritematoso sistémico UV ultravioleta ECG electrocardiograma ANAs anticuerpos antinucleares UCTD enfermedad indiferenciada del tejido conectivo FUR fecha de última regla CIR retraso de crecimiento intrauterino UAR unida de alto riesgo (obstétrico) RNBP recién nacido de bajo peso AAF+ anticuerpos antifosfolípidos positivos en suero AAF- ausencia de anticuerpos antifosfolípido en suero Máster Inicio a la investigación en Medicina Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Página 33 10. BIBLIOGRAFÍA. [1] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R. et al. 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