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1 EFECTOS DE LOS CORTICOIDES INHALADOS SOBRE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA EN NIÑOS CON ASMA BRONQUIAL Trabajo de Fin de Máster Máster en Condicionantes Genéticos, Nutricionales y Ambientales del Crecimiento y el Desarrollo. Autor: Ana Karina Córdova Salas Tutores: Jesús María Garagorri Otero, Catedrático de Pediatría José Ignacio Labarta Aizpun, Profesor Asociado de Pediatría Septiembre 2012 2 RESUMEN TITULO DEL PROYECTO: EFECTOS DE LOS CORTICOIDES INHALADOS SOBRE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA EN NIÑOS CON ASMA BRONQUIAL En la actualidad, se conoce que los efectos sistémicos de los glucocorticoides inhalados, tales como la supresión del eje hipotálamo-hipófiso- suprarrenal son menos pronunciados que con glucocorticoides orales, sin embargo, hay todavía pocos estudios sobre los efectos adversos de su administración como tratamiento crónico. Los objetivos del estudio fueron valorar si existe afectación en la densidad mineral ósea, talla, peso, en niños con tratamiento con corticoides inhalados continuos y si existen diferencias entre el uso corticoides y los métodos diagnósticos utilizados. Se realizó un estudio descriptivo-analítico de tipo transversal en niños de 2 hasta 15 años con diagnóstico de asma bronquial en tratamiento prolongado con corticoides inhalados que acudieron a consulta en el Hospital Miguel Servet entre Noviembre del 2011 y Junio del 2012. Se revisaron las historias constatando día de inicio de corticoides inhalados, tipo de corticoide, dosis recibidas previamente, talla, edad, peso, IMC, estadío puberal. Posteriormente a todos ellos se realizó la medición de la densidad ósea utilizando los métodos de ultrasonido (US) y posteriormente DXA lumbar con consentimiento de la familia. No se encontró afectación de la densidad mineral ósea ni alteraciones en cuanto a la talla y peso en niño con tratamiento continuo con corticoides inhalados. No se encontró diferencias significativas entre el uso de fluticasona versus budesonida en cuanto a la alteración de la densidad mineral ósea. Encontramos una correlación débilmente positiva entre el los valores de Z- score de ultrasonido vs DXA. En conclusión, la utilización prolongada de dosis leves a moderadas de corticoides inhalados en pacientes asmáticos no influye en la disminución de la masa ósea de los niños. Palabras clave: asma, densidad mineral ósea, crecimiento. 3 EFFECTS OF INHALED CORTICOSTEROIDS ON BONE MINERAL DENSITY OF BONE IN CHILDREN WITH BRONCHIAL ASTHMA Today, it is known that the systemic effects of inhaled glucocorticoids, such as suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis are less pronounced than with oral corticosteroids, however, there are still few studies on the adverse effects of treatment administration as chronic. The objectives of the study were to assess whether there is involvement in bone mineral density, height, weight, in children with continuous treatment with inhaled corticosteroids and whether there are differences between steroid use and the diagnostic methods used. The study was descriptive-analytical cross-sectional. Children 2-15 years with a diagnosis of bronchial asthma with prolonged treatment with inhaled corticosteroids who attended at Miguel Servet’s Hospital between November 2011 and June 2012 participated. The records noting: starting day of inhaled corticosteroids, type of steroid, dose previously received, height, age, weight, BMI, pubertal stage. Later all of them were bone density measurement using ultrasound (US) methods and subsequently DXA lumbar by family consent. There was no involvement of bone mineral density and changes in terms of height and weight in children with continuous treatment with inhaled corticosteroids. No significant difference was found between budesonide versus fluticasone regarding alteration of bone mineral density. We found a weak positive correlation between the values of Z-score of ultrasound versus DXA. In conclusion, the prolonged use of mild to moderate doses of inhaled corticosteroids in asthma patients no influence on the decrease in children’s bone mass. Keywords: asthma, bone mineral density, growth. 4 ÍNDICE: 1. Introducción: 1.1. Historia de los corticoides, 7 1.2. Fisiología de los corticoides, 9 1.2.1 Glucocorticoides endógenos 11 1.2.2 Glucocorticoides sintéticos 12 1.3. Influencias de los corticoides en la mineralización ósea, 13 1.3.1. Efectos en la absorción intestinal del calcio 14 1.3.2. Efectos en el metabolismo de la vitamina D 15 1.3.3. Efectos sobre la excreción renal de calcio y fósforo 16 1.3.4. Efectos sobre la resorción ósea 17 1.3.5. Efectos sobre la formación ósea 18 1.3.6. Efectos directos sobre los osteoblastos 19 1.3.7. Osteonecrosis 20 1.4. Glucocorticoides inhalados 20 1.4.1 Clasificación 21 1.4.2. Mecanismo de acción 22 1.4.3. Farmacocinética 23 1.4.4. Interacciones medicamentosas 27 1.4.5 Indicaciones 28 1.5. Asma bronquial 28 1.5.1. Factores de riesgo 30 1.5.2 Clasificación 31 1.5.3 Tratamiento 32 1.5.4. Dosificación y seguimiento 33 1.5.5 Efectos secundarios 35 1.6. Efectos en la densidad mineral ósea 38 1.6.1 Métodos diagnósticos 40 5 2. Objetivos del estudio 45 3. Hipótesis del estudio 46 4. Material y métodos 46 4.1. Diseño del estudio 47 4.2. Población estudiada 47 4.3. Población control 48 4.4. Variables recogidas 49 4.5. Medición de la densidad mineral ósea mediante ultrasonido 50 4.6. Medición de la densidad mineral ósea mediante DXA 50 4.7. Análisis de datos 51 5. Resultados 52 5.1. Estudio descriptivo 52 a) Distribución por sexos 54 b) Frecuencia de tipo de corticoides 55 c) Frecuencia de peso, talla, IMC 55 d) Estadio puberal Tanner 56 e) Medida de densidad ósea del estudio mediante US 57 f) Medida de densidad ósea del estudio mediante DXA 59 6 5.2. Estudio analítico 61 a) Uso de corticoides inhalados y Z-score 62 b) Duración de tratamiento y Z-score 63 c) Dosis y Z-score 65 d) Talla y Z-score 67 e) Peso y Z-score 68 f) IMC y Z-score 70 g) Z-score US y DXA 71 h) Percentil de talla y Altura vertebral 72 i) Gramos/calcio y z-score 72 6. Discusión 73 7. Conclusiones 79 8. Bibliografía 80 7 1. INTRODUCCIÓN: 1.1. HISTORIA Los glucocorticoides ocupan un lugar preferente en el manejo de diversas enfermedades, porque su rendimiento terapéutico es muy elevado, pero, con frecuencia, su utilización en la clínica se acompaña de consecuencias no deseadas que, en ocasiones, son graves.1 La tecnología farmacéutica ha permitido la síntesis de numerosas moléculas corticoesteroideas con diferente potencia y duración de acción. En la actualidad, es frecuente observar que los corticoides son usados indiscriminadamente sin tener en cuenta la patología que se va a tratar, la gravedad de ésta y las adecuadas características del corticoide necesario. 2 La historia de los corticoides se inició en 1843, cuando Thomas Addison, médico inglés, describió por primera vez algunos casos de insuficiencia suprarrenal en pacientes que presentaban: “un estado general de languidez y debilidad, desfallecimiento en la acción del corazón, irritabilidad en el estómago y un cambio peculiar en la piel” y que evolucionaban indefectiblemente a la muerte. 3. Las autopsias de los pacientes confirmaron alteraciones de las glándulas suprarrenales e hicieron sospechar a Addison la existencia de una sustancia que dependía de estas glándulas, la cual, al producirse en poca cantidad, causaba la sintomatología clínica. Estas observaciones y conjeturas motivaron muchos años de investigación, que dieron como resultado la descripción de la epinefrina y el cortisol 50 años después de la muerte de Addison, a finales del siglo XIX, así como la descripción de la aldosterona, en 19293. En 1925, Phillip S. Hench, reumatólogo norteamericano y entonces jefe del Departamento de Enfermedades Reumatológicas de la Clínica Mayo, notó síntomas de apatía e hipotensión en pacientes que padecían artritis reumatoidea (AR) y enfermedad de Addison; sin embargo, en la autopsia de 8 estos pacientes no se encontró ninguna alteración estructural de las glándulas suprarrenales, lo que generó el abandono de dichas observaciones 3. Más tarde, en 1929, algo más volvió a llamar la atención de Hench y fue la remisión de los síntomas de pacientes con AR que a la vez presentaban ictericia, situación que también observó en mujeres embarazadas con AR; fue así como postuló la relación entre estos fenómenos con una determinada “sustancia x” antirreumatoidea, que inicialmente asoció a disfunción hepática. A pesar de su intuición de clínico y los numerosos acercamientos a la investigación en cadáveres, no obtuvo explicación a las asociaciones antes mencionadas ni determinar los misterios de la sustancia x. 3 En los años siguientes, los químicos Edward Kendall, PhD en química y jefe de bioquímica de la Clínica Mayo, y Tadeusz Reichstein, químico farmacéutico y profesor de Balce, enfocaron sus investigaciones, paralela, pero independientemente, en la glándula suprarrenal; aislaron la cortisona de las glándulas de ganado, en 1935, lo cual sería de gran ayuda para Hench años más adelante. Los intentos de producir cortisona a partir del macerado de glándulas suprarrenales de ganado en laboratorio era lento y tedioso, pues se requerían 1.000 kg de glándulas para obtener la escasa cantidad de 25 g de la preciada hormona cantidad que era costosa para responder a las necesidades planteadas por los pacientes con enfermedad de Addison e insuficiente para la realización de estudios clínicos que demostraran los efectos terapéuticos postulados por Hench a lo largo de sus observaciones3. Para 1937, la industria farmacéutica había logrado producir una cortisona semisintética a partir del ácido desoxicólico procedente del macerado de vesícula biliar de ganado y ovejas en laboratorio. No obstante, el precio de producción permanecía elevado: a razón de 1.000 dólares el gramo de acetato de desoxicortisona, lo cual impedía su comercialización masiva, sin contar con que era relativamente ineficaz3. En los subsecuentes cinco años fue aislado el núcleo de la cortisona con sus dos radicales: cetona en la posición 11 e hidroxilo en la posición 17, y se 9 encontró una fuente externa (ñame mexicano) para la producción semisintética de una molécula más económica y efectiva. Con toda esta información clara y contextualizada los experimentos en ratones permitieron la asociación entre las respuestas de estrés y el eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal. Además, en aquellos años, alrededor de 1940, se describieron y diferenciaron los glucocorticoides y mineralocorticoides por Hans Selye 3. El 21 de septiembre de 1948 marcó un hito en la historia de la medicina, cuando, en la Clínica Mayo, Hench inyectó 100 g de cortisona por primera vez a un paciente con artritis reumatoidea. Glyn explica, en su artículo de 1998, que dos sucesos nos permiten, hoy en día, disponer adecuadamente de los corticoides: el primero, haber usado una dosis mucho mayor a la dosis terapéutica actualmente conocida, pues, de haberse escogido una dosis subterapéutica, en el ejercicio ensayo-error, se hubieran abandonado los experimentos, y, el segundo, haber escogido un tamaño de cristales adecuado para la solución de aplicación. Como reconocimiento a 30 años de investigación y arduo trabajo clínico, en 1950, Hench, Kendall y Reichstein recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología 3. Posteriormente, se harían grandes aportaciones al descubrimiento de los corticoides, como la identificación del receptor de los glucocorticoides (GC), la descripción de la activación del eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal (H-H-S) por citoquinas, el entendimiento del circuito inmune-endocrino, el desarrollo de la técnica de uso local de corticoides, con la consecuente disminución de efectos sistémicos, y otros. Todo lo anterior, para dar paso a la amplia gama de usos terapéuticos que hoy en día conocemos en las especialidades médicas. 1.2. FISIOLOGIA DE LOS CORTICOIDES El colesterol es la molécula precursora (80% exógeno) de la cual derivan, por medio de diferentes vías metabólicas, la aldosterona, el cortisol y los andrógenos. Las dos primeras hormonas se caracterizan por poseer 21 carbonos (C) en su estructura, en tanto que los andrógenos sólo cuentan con 19 C; sin embargo, su estructura química es similar, lo que hace que la 16 mostrada como normal en humanos con corticoterapia 17. Estudios realizados han demostrado que los receptores de calcitriol están aumentados en las ratas y disminuidos en el ratón 18. Ésto se ha interpretado como que los corticosteroides aceleran la ruptura de la 1,25-(OH) 2D en la mucosa en el sitio del receptor 69. El calcitriol mejora el transporte de calcio transcelular, pero no disminuye el retroceso del flujo de calcio paraceluar. El defecto en el transporte de calcio inducido por los corticosteroides es peor aún por ingestas, altas de sodio y baja de calcio. En resumen, los mecanismos responsables de la inhibición gastrointestinal de calcio inducido por corticosteroides son desconocidos 12, pero parece ser independiente de una interacción con la vitamina D. 1.3.3. Efectos sobre la excreción renal de calcio y fósforo.- La pérdida renal de calcio no ha sido suficientemente estudiada, pero se piensa que juega un papel importante en el hiperparatiroidismo secundario. En sujetos normales que recibieron sólo 5 días de corticoterapia se observó un aumento en la excreción urinaria de calcio y elevación de los niveles de PTH inmunorreactivo 19. Ésto puede ser debido a una abrupta elevación en la carga de filtrado de calcio a causa de una rápida disminución en la formación ósea o a efectos directos de los corticosteroides sobre el riñón. En pacientes con tratamiento prolongado de corticoides, la hipercalciuria es más probable debido al aumento de la movilización del calcio esquelético y disminución de la reabsorción tubular que ocurre a pesar de los niveles elevados de PTH. La pérdida renal de calcio está acentuada por la alta ingesta de sodio y está disminuida por la restricción de sodio y la administración de tiazidas 20. Independiente de los mecanismos responsables de los defectos de transporte, el efecto neto de los corticosteroides es disminuir la absorción intestinal de calcio y aumentar la excreción urinaria, resultando un balance negativo del calcio. Este balance negativo lleva a un hiperparatiroidismo secundario evidenciado por los niveles elevados de PTH inmunorreactiva en pacientes que reciben corticoterapia 21. 17 Se ha observado que los corticosteroides estimulan la liberación de paratohormona (PTH) por la glándula paratiroidea en el cultivo de órganos de rata y causan un aumento abrupto (en 15 minutos) de los niveles en el suero de PTH inmunorreactiva después de la administración intravenosa de cortisol 134, lo que sugiere un efecto estimulador directo en la secreción de PTH. El aumento en suero del AMPc estimulado por la infusión de PTH es duplicado con el tratamiento previo de prednisona durante 3 días 22. Los corticosteroides inducen la fosfaturia y disminuyen la reabsorción tubular de fosfato. Estos efectos pueden ser atribuidos en gran parte al hiperparatiroidismo secundario, sin embargo, los corticosteroides también tienen efecto directo sobre el riñón. 1.3.4. Efecto sobre la resorción ósea.- Los corticosteroides tienen efectos múltiples y complejos sobre el metabolismo esquelético 23. La osteoporosis inducida por corticosteroides se caracteriza por un incremento en la resorción con una reducción en la formación ósea. En tratamientos prolongados aumenta la formación ósea en las primeras 24 horas para reducirla a partir de este momento. Estudios histomorfométricos y cinéticos del calcio sugieren que la resorción ósea está realzada por los corticosteroides. Este realce puede ser atribuido en gran parte al hiperparatiroidismo secundario y puede ser evitado con la paratiroidectomía 24. No obstante, parece poco probable que la osteoporosis inducida por corticosteroides sea debida exclusivamente al hiperparatiroidismo secundario, porque la formación y la resorción están acopladas en la presencia de exceso de PTH, y la pérdida de hueso trabecular no es prominente en el hiperparatiroidismo primario, si bien es característico de la osteoporosis inducida por corticosteroides 25. La inhibición de la formación ósea, por tanto, tiene que jugar un papel. Los estudios del efecto directo de los corticosteroides en la resorción ósea en cultivo de órganos han tenido resultados contradictorios. 18 1.3.5. Efecto sobre la formación ósea.- La hipótesis de que los corticosteroides disminuyen la formación ósea está apoyada por estudios histomorfométricos que muestran una marcada disminución del tejido osteoide, una tasa baja de aposición mineral medida por tetraciclina y una reducción media del grosor de la pared. La cantidad total de hueso reemplazado en cada ciclo de remodelación aparece reducida en un 30%. La reducción media del grosor de la pared se piensa que es debido a un acortamiento en el periodo de actividad de la población de osteoblastos en cada unidad básica multicelular. Las células tipo osteoblastos tienen receptores de corticosteroides y los corticosteroides parecen tener un efecto inhibitorio directo en la replicación y diferenciación de osteoblastos. Además, los corticosteroides actúan sobre los osteoblastos modelando su respuesta a la PTH, 1,25 dihidroxicolecalciferol, prostaglandinas y factores de crecimiento. La prostaglandina E2 es producida en el cultivo de hueso, y los corticosteroides inhiben la producción 26. Cuando la prostaglandina E2 es añadida a huesos tratados con corticosteroides, la disminución inducida por los esteroides en la síntesis de DNA y colágeno es invertida. Esta inversión sugiere que parte de los efectos inhibitorios de los corticosteroides pueden estar mediados por inhibición en la producción de prostaglandina. La interleucina induce la resorción ósea e inhibe la formación ósea. Sin embargo, es poco probable que la interleucina-1 juegue un papel en la inducción de la osteoporosis por corticosteroides, debido a que la producción de las citocinas por los clones de linfocitos T está inhibida “in vitro” por los esteroides y la actividad de la interleucina-1 en la resorción ósea es particularmente inhibida por la hidrocortisona 27. Diversos estudios muestran que las concentraciones de hormona de crecimiento y somatomedina-C son normales en pacientes que reciben 19 corticosteroides 28. En otros, se observa que el receptor del factor de crecimiento tipo insulina unido a las células tipo osteoblastos de rata en cultivo de tejido está aumentado por los esteroides. A pesar de ello, la actividad de la somatomedina medida por biopsia está disminuida en el suero de pacientes con exceso de corticosteroides. Esta discrepancia podría ser explicada por la presencia de un inhibidor de la somatomedina en el suero de niños que recibieron corticosteroides. Un mejor entendimiento de la interacción entre corticosteroides y factor de crecimiento pueden dar luz sobre la pérdida ósea inducida por corticosteroides 26. 1.3.6. Efectos directos sobre los osteoblastos.- Los corticosteroides tienen un efecto bifásico en el cultivo de órganos. Concentraciones fisiológicas de esteroides parecen realzar la función de diferenciación de los osteoblastos 22; sin embargo, exposiciones prolongadas y concentraciones suprafisiológicas inhiben el proceso sintético. Durante las primeras 24 horas de exposición al cortisol, la síntesis de colágeno está incrementada, mientras que 48-96 horas después está marcadamente inhibida. Cuando el periostio y los osteoblastos del hueso central son examinados por separado, los esteroides estimulan la síntesis de colágeno en el hueso central, pero no en el periostio. A las 48 horas el cortisol causa una disminución en la síntesis del DNA que histológicamente se confirma en un menor número de mitosis 25-27. Los osteoblastos en el hueso central deben ser reemplazados desde células precursoras del periostio. Los efectos tardíos inhibitorios sobre la síntesis de colágeno visto en el hueso central pueden ser el resultado de una disminución en la proliferación de las células precursoras periosteales. Un efecto adicional directo inhibitorio sobre la diferenciación de osteoblastos por la síntesis de colágeno es bastante probable, debido a que se ha encontrado que la síntesis de colágeno es inhibida lentamente por los esteroides en presencia de inhibidores de las células de multiplicación, tal como la hidroxiurea 24-26. 20 La combinación del hiperparatiroidismo secundario y la inhibición de la síntesis de la matriz en el hueso llevan a una rápida pérdida de masa ósea. El hiperparatiroidismo secundario aumenta la tasa de nacimiento de unidades de remodelación ósea y es probable que también aumente la cantidad de hueso resorbido, pero los esteroides reducen la cantidad de hueso formado en cada sitio de remodelación. El resultado es un aumento en la resorción y una incapacidad de los osteoblastos de reemplazar el hueso que se ha retirado. 1.3.7. Osteonecrosis.- La necrosis aséptica puede aparecer como única manifestación de pérdida ósea en pacientes con terapia esteroidea. La osteonecrosis inducida por esteroides fue reconocida en 1957 y usualmente involucra a las cabezas femoral y humeral. Existen varias teorías acerca de la causa: incluyen una teoría vascular que atribuye a los esteroides la isquemia ósea causada por microembolismos grasos; una teoría mecánica que atribuye la isquemia ósea del colapso de la epífisis a osteoporosis y acumulación de microfracturas trabeculares 20; y la teoría de un aumento de la presión intraósea debido a la acumulación de grasa como parte del síndrome de Cushing que lleva a una afectación mecánica del lecho vascular sinusoidal y disminución del flujo de sangre dentro del hueso 23. El dolor y la inmovilidad que causa la osteonecrosis por esteroides pueden incrementar la tasa de pérdida ósea. El aumento de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos maduros causado por el uso de glucocorticoides explica la tendencia a causar osteonecrosis. 1.4. GLUCOCORTICOIDES INHALADOS Los glucocorticoides se utilizaron por vez primera en el tratamiento del asma bronquial grave en el año 1950, en forma de inyectables de cortisona. Gelfand, en el año 1951, administró acetato de cortisona nebulizada y Foulds, en 1955, empleó hidrocortisona inhalada. Ambos se consideran los primeros intentos de utilización de la vía inhalatoria para evitar los efectos secundarios 21 sistémicos. Posteriores modificaciones químicas en la estructura básica de la hidrocortisona permitieron obtener derivados con una mayor actividad tópica 31. El primer esteroide inhalado que se comercializó internacionalmente fue el dipropionato de beclometasona (DPB), se desarrolló en la década de los años setenta, y fue pronto utilizado como medicamento de segunda línea en la terapia antiasmática. De forma gradual, se incorporaron otros compuestos de mayor actividad antiinflamatoria y con una mejor biotransformación (budesonida y fluticasona). Al finalizar los años ochenta, y ser reconocida su capacidad para reducir la hiperreactividad bronquial, originada en el sustrato inflamatorio crónico presente en el asma bronquial, los glucocorticoides inhalados pasaron a ocupar la primera línea de tratamiento antiasmático 31. Desde la introducción de los corticoides inhalados a principios de los años 70 no ha habido otro medicamento similar para el asma que los haya sustituido. El tratamiento con corticoides inhalados ha disminuido la mortalidad y la morbilidad del asma 32. 1.4.1. Clasificación Los glucocorticoides inhalados disponibles en la actualidad son derivados sintéticos de la molécula básica del hidrocortisol. En la década de los años sesenta, con la introducción de un halógeno en el núcleo esteroideo, se sintetizó un grupo de fármacos con elevada actividad tópica cutánea (triamcinolona, dexametasona y betametasona), los verdaderos predecesores de los actuales esteroides inhalados. Sucesivas investigaciones, con la introducción de un éster o acetónido en posición 16 a o 16 a-17 a, consiguieron aumentar la absorción local cuando se incrementó el poder lipofílico de la sustancia. Entre ellos tenemos: 30-33 Dipropionato de beclometasona Se trata de un derivado clorado, diéster 17 a- 21 a dipropionato, que se hidroliza en la vía aérea a monopropionato de beclometasona, con una mayor afinidad por el receptor esteroideo que su predecesor. 22 Budesonida Es un 16 a-17 a acetalglucocorticoide no halogenado y estructuralmente relacionado con la 16 a-hidroxiprednisolona, con un elevado cociente de actividad anti-inflamatoria local frente a la sistémica, con una biotransformación hepática y potencia terapéutica superior a la del dipropionato de beclometasona. Acetónido de triamcinolona Es un derivado 17 a acetónido con núcleo halogenado (fluorado), cuya actividad tópica es menor que la de la budesonida y el dipropionato de beclometasona. Los datos sobre su biotransformación no son muy conocidos. Flunisolide Es un acetónido 16 a-17 a con un núcleo fluorado en posición 6 a, que presenta una actividad muy similar a la de la triamcinolona. Propionato de fluticasona El propionato de fluticasona está relacionado con la estructura del dipropionato de beclometasona y se diferencia de los preparados anteriores por su doble fluorinización en el anillo esteroideo (6 a y 9 a) y por una cadena lateral en posición 17 a. Aunque posee una menor hidrosolubilidad que la budesonida, tiene una elevada afinidad por el receptor glucocorticoide y supera la actividad tópica de los anteriores. 1.4.2. Mecanismo de acción.- Los glucocorticoides actúan sobre la inmensa mayoría de las líneas celulares del organismo, como se demuestra por la presencia de un único receptor intracelular para esteroides que, con mayor o menor densidad, aparece en todos los tejidos. Son las células inmunocompetentes, principalmente linfocitos y las del sistema monocito-macrófago, sobre las que ejercen su acción de una forma más eficaz. Sin embargo, su actuación sobre los eosinófilos, las células epiteliales y las glándulas mucosas adquiere gran importancia en la terapia de las enfermedades inflamatorias bronquiales. 30-34 23 El efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides en el nivel broncopulmonar se consigue por varios mecanismos: a) inhiben la migración de las células inflamatorias, al reducir la producción de las citocinas y bloquear la formación de los leucotrienos y del factor de activación plaquetaria (PAF), que coordinan y hacen perdurar el mecanismo inflamatorio crónico; b) reducen la permeabilidad vascular y la exudación hacia las vías aéreas, por disminuir la producción de la enzima SONI, prostaglandinas vasoactivas (PGE2), tromboxano, leucotrienos (LTD4) y PAF; c) promueven la destrucción celular de eosinófilos y linfocitos inmaduros por un mecanismo de apoptosis, mediado por la producción de endonucleasas; d) actúan sobre las células del endotelio vascular de las vías aéreas y las glándulas secretoras de moco, y reducen la filtración plasmática endotelial, el volumen del esputo y su contenido en albúmina, y e) ejercen su acción sobre las células del músculo liso, modulan su contractilidad, al incrementar la densidad de b-adrenorreceptores e inhibir, por otra parte, sustancias con poder broncoconstrictor, como el leucotrieno D4 y el factor activador de plaquetas. 30-34 1.4.3. Farmacocinética.- Los glucocorticoides inhalados están diseñados para conseguir los mayores efectos locales en el nivel broncopulmonar y reducir al máximo la biodisponibilidad sistémica de la sustancia, así como sus efectos secundarios en el nivel general. Se define como índice terapéutico la proporción entre la actividad tópica antiinflamatoria (efectos deseables) y las acciones adversas en el nivel sistémico. Este índice depende, fundamentalmente, de 3 factores para cada tipo de esteroide inhalado 34. 1. Potencia antiinflamatoria del medicamento: La eficacia terapéutica local está influida por la absorción en la mucosa de la vía aérea y la afinidad del esteroide por el receptor, parámetros que son variables para cada tipo de 24 glucocorticoide inhalado. Con frecuencia se utiliza la prueba del blanqueo en la dermis como referencia de la potencia relativa. Potencia antiinflamatoria de los glucocorticoides inhalados más utilizados Glucocorticoide inhalado Potencia tópica relativa Dipropionato de beclometasona 0,6 Budesonida 1 Propionato de fluticasona 1 El dipropionato de beclometasona tiene menor hidrosolubilidad y afinidad por el receptor que la budesonida, pero se comporta como una prodroga de su primer metabolito (monopropionato de beclo-metasona). Éste se genera por hidrólisis en las vías aéreas y presenta una afinidad similar a la de la budesonida. La budesonida es uno de los glucocorticoides con mayor hidrosolubilidad y alta afinidad por el receptor, supera a la hidrocortisona. Por su poder lipofílico presenta una lenta liberación y una prolongada estimulación de los receptores locales. El propionato de fluticasona, el más reciente esteroide inhalado, supera en afinidad a la dexametasona, al monopro-pionato de beclometasona, al flunisolide y a la budesonida, y llega a duplicar en potencia antiinflamatoria al dipropionato de beclometasona. 2. Porcentaje del fármaco que alcanza las vías aéreas: Tras la inhalación se produce un depósito orofaríngeo de la sustancia (fracción oral), ya que sólo una parte de ella alcanza el aparato respiratorio (fracción pulmonar). Variables dependientes de la técnica y del tipo de dispositivo inhalatorio empleado (cámaras espaciadoras de gran volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores) condicionan la proporción relativa de cada una de estas fracciones. 25 3. Biodisponibilidad sistémica del preparado y actividad glucocorticoidea de sus metabolitos: Después de la administración de un esteroide inhalado, una parte queda depositada en la orofaringe y pasa al tracto gastrointestinal después de su deglución. Esta fracción oral, absorbida a través del sistema porta, alcanza el hígado, en el que se produce su metabolización mediante una oxidación vía citocromo P-450 (metabolismo de "primer paso"). En el caso de la budesonida, el esteroide inhalado del que mejor se conocen sus pasos metabólicos, se generan unos productos con baja o nula actividad glucocorticoidea (16 b-hidroxiprednisolona y 6 ahidroxibudesonida). Los glucocorticoides inhalados de última generación, como la fluticasona y la budesonida, poseen un efecto metabólico elevado en el "primer paso", lo que ocasiona una bajísima biodisponibilidad oral 35. Farmacocinética de los glucocorticoides inhalados Glucocorticoide inhalado Vida media(horas) Aclaramiento (L/min) Volumen de distribución (1kg) Biodisponibilidad oral (%) Budesonida 2,8 1,4 4,3 11 Propionato de fluticasona 3,1 1,5 3,7 0 Acetónido de triamcinolona 1,5 0,8 2,1 - La budesonida presenta un metabolismo hepático cercano a 90 %, con un aclaramiento que puede alcanzar 1,4 L/min, muy próximo al máximo aclaramiento del hígado (1,5 L/min). La fluticasona muestra en algunos 32 1.5.3. Tratamiento de mantenimiento Fuente: Busquets RM et al. Consensus statement on the management of paediatric asthma. Consensus on the treatment of asthma in pediatrics. An Pediatr (Barc) 2007; 67: 253 – 273. Control de los síntomas 33 1.5.4. Dosificación y seguimiento La Iniciativa Global para el Asma (GINA) recomienda dosis bajas de corticoides inhalados como tratamiento (de bajo a mediana dosis de 100-200 mg de beclometasona dipropionato (BDP), equivalente dos veces al día o 125 – 250ug de Fluticasona dos veces al día), cuando los síntomas requieran un B2 de corta duración más de una vez por semana (pero no a diario), y es la terapia inicial junto con varias terapias adyuvantes para el asma grave 43. En los niños de 5 años y menores con asma el tratamiento con los glucocorticosteroides inhalados ha demostrado generalmente efectos clínicos similares a los niños mayores, pero esas relaciones a la respuesta de la dosis han sido menos estudiadas. La respuesta clínica puede diferir de un inhalador a otro y puede relacionarse con la capacidad del niño de utilizar el inhalador correctamente. Con el uso de un dispositivo para inhalar, dosis diarias< 400 mg de budesonide resultan en efectos muy parecidos 42. El uso de glucocorticoides inhalados no induce remisión del asma y esta puede retornar cuando el tratamiento es parado en la mayoría de pacientes. En los niños mayores de 5 años los estudios de la dosis-respuesta y otros tipo de estudios en niños demuestran marcadas y rápidas mejoras clínicas en síntomas y la función pulmonar con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados (e.g., 100 - 200 mg budesonide diarios ) 43 y la enfermedad leve es bien controlada en tales dosis en la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes requieren dosis más altas (400 mg/day) para alcanzar el control óptimo del asma y la protección eficaz contra el asma inducida por el ejercicio. Solamente una minoría de pacientes requieren el tratamiento con altas dosis glucocorticosteroides inhalado 42. 34 El control de los síntomas y la mejoría en la función pulmonar ocurren rápidamente (después de 1 a 2 semanas), aunque un tratamiento más largo (meses) y a veces dosis más altas se puede requerir para alcanzar la máxima mejoría en la hiperreactividad de la vía aérea 41. Cuando el tratamiento con glucocorticosteroides es descontinuado, el control del asma se deteriora en semanas o meses 41. En la práctica clínica habitual, en casos de asma moderada o grave suele comenzarse con dosis altas, hasta conseguir el control clínico-funcional, para luego reducir gradualmente la dosis hasta el nivel mínimo de glucocorticoides capaz de mantener la situación funcional óptima alcanzada. La mejoría en las pruebas de la función pulmonar, así como el control de la hiperreactividad bronquial, se consiguen en los 3 primeros meses de terapia, aunque el máximo efecto puede alcanzarse al año de su inicio. A partir del segundo o tercer mes es posible disminuir la dosis de mantenimiento en la mayoría de los casos. Se ha logrado reducir hasta un 50 % la dosis de inicio cuando se cambia de un inhalador convencional a uno de polvo seco. En la mayoría de los pacientes, la retirada de los esteroides inhalados conduce a la reaparición de los síntomas y a los niveles de hiperreactividad bronquial pretratamiento, en el plazo de unos 35 meses. El efecto beneficioso se mantiene durante más tiempo y no recae un pequeño porcentaje de enfermos (30 %), cuando el tratamiento esteroideo se ha continuado por más de 1 año 43. 1.5.5. Efectos secundarios La mayoría de estudios que evaluaban los efectos sistémicos de glucocorticosteroides inhalados han sido hechos en niños mayores de 5 años41. Crecimiento.- Al determinar los efectos de glucocorticosteroides inhalados sobre el crecimiento en niños con asma, es importante considerar factores potenciales de confusión. Por ejemplo, muchos niños con asma recibiendo glucocorticoides inhalados experimentan una reducción en la velocidad del crecimiento hacia el final de la primera década de la vida 32. Esta reducción en la velocidad de crecimiento continúa en los mediados de adolescencias y es asociada al retraso en el inicio de la pubertad. La desaceleración pre-puberal de la velocidad del crecimiento se asemeja al retraso del crecimiento. Otro factor de confusión es el uso intermitente de corticoides oral 44. Sin embargo, el retraso en el crecimiento puberal también se asocia al retraso en la maduración esquelética de modo que la edad ósea del niño corresponde a su altura. En última instancia, la altura del adulto no disminuye, aunque se alcanza más tarde de la edad normal. El uso de 400mg de budesonida inhalado o equivalente diario para controlar el asma tiene menor impacto en el crecimiento que aquella dada por estado socioeconómico 32. En un estudio de 1041 niños tratados con budesonida, nedocromil o placebo, se observó un retraso en la velocidad de crecimiento en el grupo de budesonida en el primer año, pero las velocidades de crecimiento se igualaron al final del estudio 44. 36 En resumen, el asma no controlada o grave afecta al crecimiento y altura final del adulto. Ningún estudio controlado a largo plazo han reportado ningún efecto adverso clínicamente o estadísticamente significativo sobre el crecimiento utilizando 100a 200 μg por día del glucocorticosteroide inhalado. El retraso del crecimiento se puede observar en todos los pacientes que reciben dosis altas de glucocorticosteroides inhalados41. El retraso del crecimiento en estudios a corto y mediano plazo es dosis dependiente. Diferencias importantes de crecimiento retardado parecen existir entre los efectos secundarios de diversos glucocorticosteroides inhalados y los inhaladores. Diversos grupos de edad parecen diferir en su susceptibilidad a los efectos de crecimiento retardado por los glucocorticosteroides inhalados; los niños de edad 4 a 10 son más susceptibles que los adolescentes. El cambio en la velocidad del crecimiento inducido por glucocorticosteroides durante el primer año de tratamiento parece ser temporal. Muchos estudios han encontrado que la talla adulta de los pacientes con asma es normal. 44 Huesos.- Los potenciales efectos adversos clínicos relevantes de glucocorticosteroides inhalados en los huesos de los niños son osteoporosis y fracturas. Varios estudios epidemiológicos longitudinales y de control cruzado han determinado los efectos del tratamiento con glucocorticosteroides inhalado a largo plazo. Hasta la fecha, ningún estudio ha reportado un aumento estadísticamente significativo del riesgo de fracturas en niños usando glucocorticosteroides inhalados 44. El uso oral o sistémico del glucocorticosteroide aumenta el riesgo de fractura. El riesgo de fractura aumenta con el número de tratamientos, con un incremento del 32% en cuatro cursos sistémicos, pero los glucocorticosteroides inhalados reducen la necesidad de tales métodos. Estudios longitudinales controlados de 2 - 5 años de duración y varios estudios transversales no encontraron ningún efecto nocivo en el tratamiento inhalado con glucocorticosteroide en la densidad del mineral del hueso. Ningún estudio prospectivo ha seguido a niños con tratamiento inhalado de glucocorticosteroide hasta que se ha alcanzado el pico de la densidad mineral del hueso máximo (peak bone mineral density). 37 Eje Hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA).- Aunque existen diferencias entre varios glucocorticosteroides inhalados y dispositivos para inhalar, el tratamiento con dosis de glucocorticosteroides de menos de 200 mg de budesonida o dosis equivalente diaria no se asocia normalmente a ninguna supresión significativa del eje de HPA en niños 33. Varios estudios en niños han mostrado un efecto dosis dependiente en el eje HPA44. Con dosis más altas, se pueden detectar pequeños cambios (con métodos sensibles) en la función del eje de HPA35. La importancia clínica de estos resultados es desconocida puesto que no ha habido informes de la crisis suprarrenal en ensayos clínicos de glucocorticosteroides inhalados en niños. Sin embargo, la crisis suprarrenal se ha reportado en los niños tratados con dosis altas excesivas de glucocorticosteroides inhalados 33, 35. Cataratas.- Los glucocorticosteroides inhalados no se han asociado a un aumento en el desarrollo de cataratas en niños44. En un estudio transversal en pacientes de 5-25 años en tratamiento con budesonida 200mcg, de alrededor de 10 años, no se encontraron cataratas en el examen con lámpara de hendidura45. Efectos del Sistema Nervioso Central.- Aunque los casos aislados han sugerido que el comportamiento hiperactivo, agresividad, insomnio, inhibido comportamiento, y trastornos en la concentración se puede ver con el tratamiento de glucocorticosteroides inhalado, no se ha encontrado ningún aumento en tales efectos en dos grandes ensayos de 10 años de tratamiento con el uso de budesonida inhalado32. Candidiasis oral, ronquera, y contusión.- La presencia de aftas es un efecto secundario que parece estar relacionado con el uso concomitante de glucocorticosteroides inhalados o sistémicos. Los efectos secundarios parecen depender del uso concomitante de antibióticos, dosis diarias elevadas, frecuencia de la dosis, y dispositivo del inhalador. 38 Los espaciadores reducen la incidencia de la candidiasis oral37. El enjuague bucal es beneficioso37. La presencia de disfonía, u otros cambios sensibles de la voz durante el tratamiento con budesonida son similares al placebo39. Si los hematomas por contusiones son frecuentes en pacientes ancianos, no se ha informado de estos problemas en niños44. Efectos Secundarios Dentales.- El tratamiento inhalado con glucocorticosteroides no se asocia a la incidencia creciente de la caries. Sin embargo, el nivel creciente de la erosión dental reportado en niños con asma se puede asociar a una reducción en el pH oral que puede resultar de la inhalación de ß2-agonistas 39. Otros Efectos Secundarios Locales.- El uso crónico de glucocorticosteroides inhalados no se asocia a una incidencia creciente de infecciones en el tracto de la zona respiratoria baja, incluyendo tuberculosis 42. 1.6. EFECTOS EN LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA Cuando se indica la administración de glucocorticoides por vía sistémica (oral o parenteral) son conocidos los numerosos efectos secundarios que pueden provocar en el paciente. Los glucocorticoides afectan a la biología ósea tanto por sus efectos directos sobre las células óseas como por sus influencias indirectas sobre las hormonas que regulan a dichas células y al metabolismo del calcio y el fósforo. Bajo la acción de los glucocorticoides, la formación de hueso disminuye debido a la menor proliferación de los precursores osteoblásticos y a la reducción de la actividad de síntesis de los osteoblastos ya existentes. La supresión de la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) reduce la producción adrenal de esteroides sexuales y contribuye a la menor actividad anabólica46. 39 Por su parte, la resorción ósea aumenta debido al incremento de la actividad osteoclástica, e indirectamente, debido a la mayor secreción de hormona paratiroidea, a la reducción de la secreción de calcitonina y a la disminución de la absorción intestinal y de la reabsorción renal de calcio y fósforo25. Sin embargo, cuando se elige, para el tratamiento de determinadas patologías, su aplicación tópica, se suele considerar que la mayoría de esos efectos no se presentan o lo hacen con muy poca intensidad Así sucede con la administración de glucocorticoides por vía inhalatoria para el tratamiento del asma. Incluso, la literatura que la industria farmacéutica incluye con estos preparados cuando se ponen a la venta presta poca atención a algunos efectos secundarios que se mencionan de forma destacada en los preparados previstos para administrar por vía sistémica. Cuando se utiliza la vía inhalatoria, sólo se consigue el depósito pulmonar de, aproximadamente, el 20% de la dosis de GC utilizada. Del 80% restante, una parte variable se deglute existiendo, en cualquier caso, disponibilidad sistémica de una fracción del fármaco. Aunque los estudios al respecto son contradictorios, con el paso del tiempo se van acumulando evidencias que permiten afirmar que los GCI pueden no ser inocuos, y que algunos de los efectos secundarios atribuidos tradicionalmente32. Aún no está claro si el uso prolongado de esteroides inhalados tiene efectos negativos sobre el crecimiento y la densidad mineral ósea y aún existen controversias y preocupación acerca de su seguridad 44. Los glucocorticoides inhalados se recomiendan actualmente como tratamiento crónico de primera línea del asma bronquial moderada a grave y sin duda han contribuido a reducir los problemas del tratamiento con corticoides sistémicos, pero ello no implica que carezcan por completo de impacto sobre el hueso41. 40 La beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona y triamcinolona poseen una elevada potencia farmacológica, y sólo cerca de 10% de la dosis inhalada alcanza el pulmón; la mayor parte es deglutida y absorbida en el tracto digestivo. Aunque la budesonida y la flunisolida sufren una alta extracción y metabolización hepática, y la fluticasona presenta baja biodisponibilidad por vía oral, una fracción significativa de la dosis puede alcanzar la circulación sistémica. Existen pruebas de que los glucocorticoides inhalados afectan al eje hipotalámico-hipofisario-adrenal tanto en adultos como en niños. Existen varias revisiones sobre los efectos adversos sistémicos de los glucocorticoides inhalados 41. En pacientes asmáticos, el tratamiento crónico con glucocorticoides orales reduce la densidad mineral ósea e incrementa la prevalencia de fracturas. Los efectos de los glucocorticoides orales sobre el metabolismo óseo son independientes de su efectividad en el tratamiento del asma. Hay numerosas publicaciones sobre diferentes efectos secundarios de los esteroides inhalados con diferente dosificación y duración, la mayoría de ellos centrados en el crecimiento lineal, sobre todo, la supresión suprarrenal y la densidad ósea. Los resultados sobre estos efectos secundarios durante la terapia con corticosteroides son contradictorios 47. Varios estudios han reportado pobre correlación entre la inducción de corticosteroides y cambios a corto plazo en el rango de crecimiento. Por otro lado, sí se ha informado sobre un crecimiento normal en niños que reciben terapia con corticoides inhalados. Los informes sobre los efectos de la ICS en la densidad mineral ósea han sido motivo de controversia, algunos muestran una reducción en la densidad mineral ósea en relación con el tratamiento con corticoides inhalados, mientras que otros no 44. 1.6.1. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS La estimación de los efectos de los GCI sobre el tejido óseo se ha realizado mayormente mediante dos modalidades mutuamente complementarias. La más directa es la determinación de la densidad y el contenido mineral del hueso, 41 generalmente mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) o tomografía computadorizada cuantitativa. Ambas técnicas son aceptablemente precisas y reproducibles. Los datos densitométricos son obviamente importantes, dado que la densidad mineral ósea es el principal determinante del riesgo de fracturas. 48 Sin embargo, las modificaciones de la densidad mineral ósea son relativamente lentas. Por esta razón, se emplea asimismo una variedad de análisis bioquímicos que, en principio, permiten detectar precozmente cambios sutiles del metabolismo óseo49. Los denominados marcadores óseos son básicamente moléculas cuya concentración en suero u orina guarda relación con la velocidad de formación o de resorción de la matriz extracelular. La excreción urinaria de calcio e hidroxiprolina son indicadores poco sensibles de la resorción ósea que se han utilizado en los estudios más antiguos49. Se requiere cautela al interpretar los resultados de estudios basados en estas determinaciones bioquímicas, en particular cuando los marcadores de formación y de resorción varían en el mismo sentido. Por ejemplo, un aumento simultáneo de ambos tipos de marcadores refleja una mayor velocidad de recambio pero, por sí mismo, no permite anticipar el efecto sobre la masa ósea. Un factor de confusión importante en los estudios clínicos es el tratamiento previo con corticosteroides orales o la necesidad de emplear tratamientos breves con corticosteroides orales para controlar la sintomatología. Algunos estudios acerca del efecto de los glucocorticoides inhalados sobre el hueso tienen características que dificultan su interpretación, como la administración previa o simultánea de glucocorticoides orales y muestras relativamente pequeñas y no siempre homogéneas. Además, su duración ha sido en la mayoría de los casos breve a intermedia. Hacen faltan más estudios longitudinales a largo plazo y con gran número de pacientes, los cuales presentan obvias dificultades para su realización44. De todos modos, los datos disponibles indican que los glucocorticoides inhalados tienen mucha menor acción sobre el hueso que dosis de 48 Se revisaron las historias constatando: 1) Día de inicio de corticoides inhalados 2) Tipo de corticoide 3) Duración del tratamiento 4) Frecuencia de uso de corticoides en el año 5) Dosis recibidas previamente 6) Talla 7) Peso 8) Edad 9) IMC 10) Estadío puberal. Posteriormente, a todos ellos se les valoró la medición de la densidad ósea utilizando los métodos de ultrasonido y posteriormente DEXA lumbar; todo ello con el consentimiento de la familia y aprobado por la Comisión de Investigación del hospital. 4.3. POBLACIÓN CONTROL: Para poder comparar los resultados obtenidos de nuestra población de pacientes asmáticos, en cuanto a medidas antropométricas, se seleccionó una población control que son datos de niños sanos entre los 2 años hasta los 14 años de edad sin ninguna patología de la fundación Andrea Prader de Zaragoza. Se cuantificó la talla, peso e índice de masa corporal de nuestra muestra en percentiles según las gráficas del Estudio Longitudinal Español (Crecimiento y Desarrollo normales) editado por la Fundación Andrea Prader de Aragón en el año 2005, para la comparación.50 49 4.4. VARIABLES RECOGIDAS DEL TRATAMIENTO CON GLUCOCORTICOIDES: Para evaluar y conocer datos sobre las variables a estudiar del tratamiento con glucocorticoides en niños asmáticos se han revisado las historias clínicas de la Consulta de Alergología y Neumología de los pacientes seleccionados según los criterios de inclusión. Estas historias constan de un formulario que se les realiza en la primera visita en la que se recogen además de las características del asma, los antecedentes personales y familiares de los niños así como las pruebas complementarias realizadas, además hojas de evolución en las que quedan reflejadas todas las visitas a las que acude el niño para evaluar el grado de control de la enfermedad, cambios en el tratamiento de la misma así como las pruebas realizadas si han precisado. Para la recogida de datos se utilizó una encuesta donde constan los datos de registro personal del paciente (Nombre, edad, número de historia clínica, fecha de nacimiento, fecha de consulta. Asimismo se especificaron datos como: Edad del inicio del tratamiento con corticoides, duración aproximada del tratamiento con aquellos, dosis aproximada de uso de corticoide, frecuencia de su dosis al año, nombre del o de los corticoides que utiliza o ha utilizado. Se clasificaron a los corticoides utilizados en 3 grupos. 1er grupo: Budesonida 2do grupo: Fluticasona 3er grupo: Corticoides inhalados más corticoides orales intermitentes. La dosis diaria aproximada se clasificó en baja, media y alta según la clasificación de dosis de corticoides inhalados de La Iniciativa Global para el Asma (GINA) 2011. Posteriormente, se recogieron datos antropométricos (talla, edad, cálculo del índice de masa corporal) y estadío puberal de Tanner. 50 4.5. MEDICIÓN DE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA DEL TEJIDO ÓSEO MEDIANTE ULTRASONIDO Se realizó la medición de los 36 niños en la metáfisis distal de la primera falange de los cuatro últimos dedos de la mano no dominante mediante el equipo DBM Bone Profiler Sony 1200. De los resultados se obtuvo como variables la velocidad de trasmisión (AD-SoS), el Z-score de acuerdo a los valores de referencia para el peso, edad y talla y el Z-score calculado para los estadios Tanner. 4.6. MEDICIÓN DE DENSIDAD MINERAL ÓSEA MEDIANTE DXA Se realizó la medición de la densidad ósea de 31 niños en la columna lumbar. Se utilizó el equipo Lunar DPX de General Electric. Las mediciones de la columna en antero posterior se generan con una dosis de radiación de aproximadamente 2 a 3 mrem. El tiempo de examen tuvo una duración aproximada de 5 a 15 minutos. Cuatro niños de 2, 6 y 9 años de edad no pudieron acudir a la cita por motivos personales y otra niña de 4 años de edad no colaboró en la realización de la prueba y por lo tanto no se les pudo realizar el estudio. Todos los 31 niños restantes acudieron a la cita especificada para la realización de la prueba. A 2 niños de 4 años de edad no se les pudo medir el Z-score ya que no existían datos de referencia para su edad. Los datos se generaron mediante el Software Encore 2010. Encore Version 13.31. Los resultados de las mediciones se ofrecieron en valores absolutos y relativos una vez que se compararon con los valores de referencia (USA Combined NHANES/Lunar). En los resultados absolutos, el contenido mineral CMO o masa ósea se ofrece en gramos equivalentes de hidroxiapatita. La puntuación T supone la comparación de la medición obtenida respecto al valor medio de mayor madurez del esqueleto (pico de masa ósea). Los valores de la 51 población der referencia muestran una dispersión natural, de la que toma su magnitud mediante la determinación de la desviación estándar (DE). La puntuación T es la diferencia en número de DE con respecto al valor pico de la masa ósea. La puntuación Z (Z-score o índice Z) es la comparación con respecto al valor medio de la población de similar sexo y edad del paciente. Una puntuación de Z-score según la clasificación de la OMS por debajo de – 1 indica osteopenia y por debajo de -2,5 indica osteoporosis. 4.7. ANALISIS DE DATOS Análisis descriptivo: En el análisis descriptivo las variables cualitativas se han expresado como porcentajes. Las variables cuantitativas se describieron como media, desviación estándar, mediana y rango. Análisis inferencial: Ji cuadrado de Pearson: para la comparación de dos variables categóricas. Se aplicó como criterio para la realización de este test que todos los valores esperados en las casillas de la tabla de contingencia debían ser superiores a 5. Test de Fisher: Para la comparación de dos variables categóricas dicotómicas cuando todos los valores esperados en las casillas de la tabla de contingencia eran superiores a 1 y uno o más era inferior a cinco. t de Student: Para la comparación de dos medias, esto es, la comparación de una variable cuantitativa con una variable dicotómica. Correlación de Pearson: Test para el análisis de la asociación lineal entre dos variables cuantitativas. Las diferencias entre las variables fueron consideradas significativas con un valor de p inferior a 0,05. Todo este análisis estadístico de los datos se realizó con la herramienta informática SPSS versión 15.0 para Windows. 52 5. RESULTADOS 5.1. ESTUDIO DESCRIPTIVO Recuento Porcentaje Sexo Mujer 8 22,22% Hombre 28 77,78% Frecuencia 30 20 10 0 Sexo hombremujer 8 28 Sexo De los 36 pacientes escogidos al azar participantes en el estudio, 8 pacientes son del sexo femenino (22,22%) y 28 son del sexo masculino (77,78%). Media Desviación típica Mediana Rango Mínimo Máximo Edad 8,63 3,65 9,18 13,10 2,21 15,31 Inicio tratamiento 4,8 3,5 3,8 12,7 ,3 13,0 Duración tratamiento 3,8 2,4 3,2 9,6 ,4 10,0 Dosis diaria (ug) 305,56 143,32 300,00 700,00 100,00 800,00 Dosis acumulada (mg) 88,13 49,22 82,50 267,60 24,40 292,00 Frecuencia de uso (meses/año) 10 3 11 9 3 12 53 La edad media de los pacientes estudiados es de 8,63 años. Presentan una desviación típica de 3,65 años, una mediana de 9,18 años. Un rango de 13,10 años. Con un valor mínimo de 2,21 años y un máximo de 15,31 años. La media de la edad del inicio de tratamiento con corticoides inhalados es de 4,77 años. Presentan una desviación típica de 3,54 años, una mediana de 3,80 años. Un rango de 12,70 años. Con un valor mínimo de 3 meses y un máximo de 13 años. La media de la duración del tratamiento con corticoides inhalados es de 3,8 años. Presentan una desviación típica de 2,4 años, una mediana de 3,2 años. Un rango de 9,6 años. Con un valor mínimo de 4 meses y un máximo de 10 años. La dosis diaria media del tratamiento con corticoides inhalados es de 305,56ug. Presentan una desviación típica de 143,32ug, una mediana de mujer ♀ hombre ♂ Media Desviació n típica Mediana Rango ordinal Media Desviació n típica Mediana Rango ordinal Edad 8,79 4,09 8,62 10,39 8,58 3,59 9,18 13,10 Inicio tratamiento 5,56 4,12 5,00 12,00 4,54 3,40 3,50 9,70 Duración tratamiento 3,56 2,51 3,15 8,00 3,90 2,39 3,20 9,60 Dosis diaria (ug) 237,50 91,61 200,00 300,00 325,00 150,62 300,00 700,00 Dosis acumulada (mg) 81,00 33,66 73,00 110,00 90,17 53,17 86,88 267,60 Frecuencia de uso (meses/año) 10,88 1,55 12,00 3,00 9,39 3,10 9,00 9,00 54 300ug. Un rango de 700ug. Con un valor mínimo de 100ug y un máximo de 800ug. La dosis diaria media acumulada en el año del tratamiento con corticoides inhalados es de 88,13mg. Presentan una desviación típica de 49,22mg, una mediana de 82,50mg. Un rango de 267mg. Con un valor mínimo de 24,40mg y un máximo de 292mg. La media de la frecuencia de uso del tratamiento con corticoides inhalados en el año es de 10 meses. Presentan una desviación típica 3 meses, una mediana de 11 meses. Un rango de 9 meses. Con un valor mínimo de 3 meses y un máximo de 12 meses. a) Distribución por sexos Al hacer la comparación por sexos, vemos que la media de edad de los participantes es menor en los del sexo masculino. Igualmente, la edad de inicio de tratamiento con corticoides inhalados es menor en los varones (1.02 años menor). La duración del tratamiento con corticoides inhalados es mayor en los hombres con respecto a las mujeres (3,90 años vs 3,56 años respectivamente) La dosis diaria de corticoides inhalados es mayor en el sexo masculino con respecto al sexo femenino (325,00ug vs 237ug respectivamente) La dosis acumulada de corticoides inhalados es mayor en el sexo masculino con respecto al sexo femenino (90,17mg vs 81,00mg respectivamente) La frecuencia de uso de corticoides inhalados en un año es mayor en las mujeres con respecto a los varones (10,88 meses vs 9,39 respectivamente). 55 b) Frecuencia de tipo de corticoides Recuento Porcentaje Budesonida Si 28 77,8% No 8 22,2% Fluticasona Sí 13 36,1% No 23 63,9% Corticoides orales Si 4 11,4% No 31 88,6% Observamos que la budesonida es el corticoide inhalado más usado (77,8%) en el tratamiento del asma bronquial en nuestra muestra. Un 36,1% de pacientes recibieron fluticasona inhalada. Un 11,4 % de nuestra muestra recibió alguna vez durante el tratamiento, corticoides orales. c) Frecuencia de Talla, Peso, IMC Recuento Porcentaje Percentil Talla <p3 0 0,0% >=p3 36 100,0% Percentil Peso p<25 7 19,4% p>=25 29 80,6% Percentil IMC p<25 5 13,9% p>=25 31 86,1% Ningún niño de los 36 niños que participaron en el estudio se encontraba en el percentil de talla menor de 3. Todos los niños tenían una talla mayor al percentil 3. Asimismo un 19,4% se encontraban en un percentil de peso menor de 25 mientras que el 80,6% estaban en un percentil mayor igual de 25. Finalmente un 13,9% se encontraban en un percentil de IMC menor de 25 mientras que el 86,1% estaban en un percentil mayor igual de 25. 56 Distribución por sexos Sexo mujer ♀ hombre ♂ Recuento Porcentaje Recuento Porcentaje Percentil Talla <p3 0 0,0% 0 0,0% >=p3 8 100,0% 28 100,0% Percentil Peso p<25 1 12,5% 6 21,4% p>=25 7 87,5% 22 78,6% Percentil IMC p<25 1 12,5% 4 14,3% p>=25 7 87,5% 24 85,7% Si comparamos por sexos, ningún niño ni niña presentó una talla menor al percentil 3. Así mismo, un 21,4% de los niños se encuentran en un percentil de peso menor de 25 en comparación con un 12,5% de las niñas. Finalmente, con respecto al IMC, un 14,3% de los niños se encuentran en un percentil de peso menor de 25 a comparación de un 12,5% de las niñas. d) Estadio puberal Tanner Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Estadio 1 26 72,2 72,2 72,2 2 5 13,9 13,9 86,1 3 4 0 3 0,0 8,3 0,0 8,3 0,00 94,4 5 2 5,6 5,6 100,0 Total 36 100,0 100,0 Con respecto al estadio puberal de Tanner vemos que del 72,2% de niños se encuentran en un estadio 1, un 13,9% en el estadio 2. A comparación de un 8,3% que se encuentran en un estadio 4 y un 5,6% en estadio puberal 5 o adulto. 57 e) Medida de densidad ósea del estudio mediante Ultrasonido Media Desviación típica Mediana Rango ordinal Mínimo Máximo Z-score US -,56 ,93 -,79 4,42 -2,38 2,04 Z.score US Puberal -,818 ,991 -,877 3,874 -2,644 1,230 Velocidad US (m/s) 1896 55 1888 214 1815 2029 La media de la medición del Z-score por ultrasonido es de -0,56 DE. Presenta una desviación típica 0,93 DE, una mediana de -0,79. Un rango de 4,42 DE con un valor mínimo de -2,38 DE y un máximo de 2,04 DE. Con respecto, al Z-score puberal, que es el Z-score adaptado a los estadios de Tanner, tiene un valor medio de -0,818 DE, una desviación típica de 0,99DE, una mediana de -0,99. Un rango de 3,87 DE con un valor mínimo de -2,64 DE y un máximo de 1,23 DE. Finalmente, la media de la velocidad de transmisión del ultrasonido, tiene un valor medio de 1896m/s, una desviación típica de 55m/s, una mediana de 1888m/s. Un rango de 214m/s con un valor mínimo de 1815m/s y un máximo de 2029m/s. Distribución por sexos Sexo mujer ♀ hombre ♂ Media Desviación típica Rango ordinal Media Desviación típica Rango ordinal Z-score US -,48 1,25 4,42 -,58 ,84 3,11 Z.score Pub -,944 1,171 3,874 -,782 ,955 3,350 VelocidadUS 1905 64 175 1893 53 205 Clasificación del nivel de Osteopenia U.S Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Z-score >-1 24 66,7 66,7 66,7 U.S. -1- -2.5 11 30,6 30,6 97,2 <-2.5 1 2,8 2,8 100,0 Total 36 100,0 100,0 64 Duración del Tratamiento >5 años2-5 años<2años Recuento 20 15 10 5 0 <-2.5 -1- -2.5 >-1 Z-score US No se cumplen criterios de tamaño muestral en los diferentes grupos para calcular una p de significación estadística.  Método DXA Z- SCORE DXA Total >-1 -1 - -2,5 ClasDuracTrat <2 Recuento 3 2 5 % 60,0% 40,0% 100,0% 2-5 Recuento 11 5 16 % 68,8% 31,3% 100,0% >5 Recuento 1 4 5 % 20,0% 80,0% 100,0% Total Recuento 15 11 26 % 57,7% 42,3% 100,0% 65 ClasDuracTrat >52-5<2 Recuento 12 10 8 6 4 2 0 Gráfico de barras -1 - -2,5 >-1 ClasDXA No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el test Chi cuadrado (p=0,155). Comparación entre Dosis diaria y Z-score  Método Ultrasonido Z-score US Total >-1 -1- -2.5 <-2.5 Dosis Baja Recuento 9 3 1 13 % 69,2% 23,1% 7,7% 100,0% Moderada Recuento 13 7 0 20 % 65,0% 35,0% ,0% 100,0% Alta Recuento 2 1 0 3 % 66,7% 33,3% ,0% 100,0% Total Recuento 24 11 1 36 % 66,7% 30,6% 2,8% 100,0% No se cumplen criterios de tamaño muestral en los diferentes grupos para calcular una p de significación estadística. 66 Correlación Dosis acumulada y Z-score US Z-score US Dosis acumulada (mg) Correlación de Pearson -,055 Sig. (bilateral) ,750 N 36 Asociación lineal de -0,055 no estadísticamente significativa (p=0,750).  Método DXA Z-score DXA Total >-1 -1 - -2,5 Dosis Baja Recuento 6 4 10 % 60,0% 40,0% 100,0% Moderada Recuento 7 6 13 % 53,8% 46,2% 100,0% Alta Recuento 2 1 3 % 66,7% 33,3% 100,0% Total Recuento 15 11 26 57,7% 42,3% 100,0% ClasDosis AltaModeradaBaja Recuento 6 4 2 0 Gráfico de barras -1 - -2,5 >-1 ClasDXA No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el test Chi cuadrado (p=0,905). 67 Comparación entre Talla y Z-score  Método Ultrasonido Z-score US Total >-1 -1- -2.5 <-2.5 PTalla25 <p25 4 2 0 6 >=p25 20 9 1 30 Total 24 11 1 36 PTalla25 >=p25<p25 Recuento 20 15 10 5 0 Gráfico de barras <-2.5 -1- -2.5 >-1 ClasUS No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el test Chi cuadrado (p=0,897).  Método DXA Z-score DXA Total >-1 -1 - -2,5 PTalla25 <p25 4 2 6 >=p25 11 9 20 Total 15 11 26 68 PTalla25 >=p25<p25 Recuento 12 10 8 6 4 2 0 Gráfico de barras -1 - -2,5 >-1 ClasDXA No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el test estadístico exacto de Fisher (p=1,000). Comparación entre Peso y Z-score  Método Ultrasonido Z-score US Total >-1 -1- -2.5 <-2.5 PPeso25 p<25 3 4 0 7 p>=25 21 7 1 29 Total 24 11 1 36 69 PPeso25 p>=25p<25 Recuento 25 20 15 10 5 0 Gráfico de barras <-2.5 -1- -2.5 >-1 ClasUS No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el test de Chi cuadrado (p=0,224).  Método DXA Z-score DXA Total >-1 -1 - -2,5 PPeso25 p<25 2 4 6 p>=25 13 7 20 Total 15 11 26 PPeso25 p>=25p<25 Recuento 12,5 10,0 7,5 5,0 2,5 0,0 Gráfico de barras -1 - -2,5 >-1 ClasDXA 70 No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el test de Chi cuadrado (p=0,348). Comparación IMC y Z-score  Método Ultrasonido Z-score US Total >-1 -1- -2.5 <-2.5 PIMC25 p<25 4 1 0 5 p>=25 20 10 1 31 Total 24 11 1 36 PIMC25 p>=25p<25 Recuento 20 15 10 5 0 Gráfico de barras <-2.5 -1- -2.5 >-1 ClasUS No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el test de Chi cuadrado (p=0,768).  Método DXA Z-score DXA Total >-1 -1 - -2,5 PIMC25 p<25 3 2 5 p>=25 12 9 21 Total 15 11 26 71 PIMC25 p>=25p<25 Recuento 12 10 8 6 4 2 0 Gráfico de barras -1 - -2,5 >-1 ClasDXA No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con el test estadístico exacto de Fisher (p=1,000). Correlación Z-score (utrasonido) con Z-score (DXA) Z-score Z-scoreDexa Z-score Correlación de Pearson 1 ,399(*) Sig. (bilateral) ,043 N 36 26 * La correlación es significante al nivel 0,05 (bilateral). Asociación lineal 0,399 estadísticamente significativa (0,043) 72 -2,00 -1,00 0,00 1,00 Z-scoreDexa -2,00 -1,00 0,00 1,00 2,00 Z-scoreUS                        Correlación Percentil Talla con Altura vertebral Altura vertebral pTalla Correlación de Pearson -,093 Sig. (bilateral) ,618 N 31 Asociación lineal -0,093 no estadísticamente significativa (p=0,618) Correlación Gramos Calcio con Z-score Z-score US GramosCalcio Correlación de Pearson ,066 Sig. (bilateral) ,724 N 31 Asociación lineal 0,066 no estadísticamente significativa (p=0,724) Z-scoreDXA GramosCalcio Correlación de Pearson ,203 Sig. (bilateral) ,320 N 26 Asociación lineal 0,203 no estadísticamente significativa (p=0,320) 73 6. Discusión Los glucocorticoides inhalados constituyen en la actualidad la piedra angular del tratamiento del asma bronquial, tanto en niños como en adultos, por sus potentes efectos antiinflamatorios y, por ello, son los más empleados en la práctica clínica. La seguridad de los corticoides inhalados ha sido investigada desde que se introdujeron para el tratamiento del asma hace aproximadamente 30 años. Los glucocorticoides inhalados tienen menor intensidad y menos efectos adversos que los glucocorticoides orales y su utilidad en el manejo del asma bronquial es indiscutible. Sin embargo, existen controversias sobre los efectos sistémicos, particularmente cuando se utiliza por largos periodos de tiempo, sobre todo a nivel óseo. Algunos estudios acerca del efecto de los glucocorticoides inhalados sobre el hueso tienen características que dificultan su interpretación, como la administración previa o simultánea de glucocorticoides orales y muestras relativamente pequeñas y no siempre homogéneas. Además, su duración ha sido en la mayoría de los casos breve a intermedia. Hacen faltan más estudios longitudinales a largo plazo y con gran número de pacientes, los cuales presentan obvias dificultades para su realización. Ha habido una especial preocupación relacionada con la posibilidad de que los glucocorticoides inhalados pueden causar desaceleración en el crecimiento en niños. El asma por sí misma (como otras enfermedades crónicas) puede tener un efecto perjudicial sobre el crecimiento y puede estar asociada a un retraso en la aparición de la pubertad y en la velocidad de crecimiento. El efecto es más pronunciado con una enfermedad severa. El impacto de la enfermedad propia en el crecimiento hace que dificulte la valoración de los efectos de los corticoides inhalados en estudios de corte transversal. Otro factor de confusión es el uso de corticoides orales intermitentes. 80 8. BIBLIOGRAFIA 1. Rodriguez L.M; Efecto de los corticoides inhalados sobre el crecimiento y el metabolismo calcio/fósforo. BOL PEDIATR 1999; 39: 236-242 2. Gómez Ordoñez et al. Corticoides: 60 años después, una asignatura pendiente; Rev. Cienc. Salud. Bogotá (Colombia) 5 (3): 58-69, septiembre-diciembre de 2007 3. Glyn J. 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