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DÉFICIT DE HORMONA DE CRECIMIENTO IDIOPÁTICO (DGHI) Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH) RUTH FERNANDO MARTÍNEZ Master en Condicionantes genéticos, nutricionales y ambientales del crecimiento y el desarrollo. Curso 2011-2012. DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA, RADIOLOGÍA Y MEDICINA FÍSICA. UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA TUTORES: CATEDRÁTICO DE PEDIATRÍA: JESÚS MARÍA GARAGORRI OTERO PROFESOR ASOCIADO DE PEDIATRÍA: JOSE IGNACIO LABARTA AIZPUN Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 2 Índice Página Resumen 3 Antecedentes y justificación 5 Objetivos 20 Material y métodos 22 Resultados 32 1. Descripción de la muestra 33 2. Evolución longitudinal de los parámetros antropométricos 40 3. Valoración de la respuesta al tratamiento con GH a corto plazo 46 4. Valoración de la respuesta al tratamiento con GH a largo plazo 46 5. Estadística analítica 47 Discusión 62 Conclusiones 69 Bibliografía 72 Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 3 Resumen Objetivos: Identificación de parámetros clínicos y analíticos que actúen como predictores de respuesta final al tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) en niños con déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Material y métodos: Estudio retrospectivo con una muestra de 30 niños diagnosticados de DGHI, que recibieron tratamiento con rhGH y fueron controlados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza hasta alcanzar la talla adulta. Se determinaron variables relativas al nacimiento, potencial genético, auxológicas, analíticas y relacionadas con el tratamiento, en el punto inicial, a los 4 meses, primer y segundo año del tratamiento. Se realizó un estudio descriptivo y analítico mediante regresión lineal. Resultados: El tratamiento con rhGH produjo diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros determinados de forma previa y a los 12 meses de tratamiento. Se observó una respuesta favorable al tratamiento a corto y largo plazo, en términos de velocidad de crecimiento a los 12 meses y ganancia de talla adulta respecto a la inicial (DELTA Ht SDS). Las variables de potencial genético (talla genética y talla media parental), el retraso en la edad ósea y las variables auxológicas al inicio y a lo largo de los dos primeros años de tratamiento fueron las más correlacionadas con la respuesta final. Conclusiones: El estudio plantea una serie de variables, determinadas en los primeros 2 años de tratamiento, que podrían utilizarse como predictores de respuesta con el fin de optimizar e individualizar la terapia con rhGH en niños con DGHI. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 4 Abstract Objectives: To identify clinical and laboratory parameters which predict final growth response to recombinant human growth hormone (rhGH) therapy in children with idiopathic growth hormone deficiency Idiopathic (DGHI). Patients and methods: Retrospective study with 30 children with diagnosis of DGHI, treated with rhGH and monitored in the Pediatric Endocrinology Unit at Hospital Miguel Servet in Zaragoza until final height. Perinatal, genetic potential, auxologycal, laboratory and related to treatment variables were collected at the starting point, 4 months, first and second year of treatment. We performed a descriptive and analytical study using linear regression. Results: rhGH treatment produced statistically significant differences between the parameters determined previously and alter 12 months of treatment. We observed a favorable response to treatment in short and long term, in terms of height velocity at 12 months and adult height increased from baseline (DELTA Ht SDS). Genetic potential variables (genetic height and mid parental height), bone age retardation and auxologycal measurements at baseline and during the first two years of treatment were highly correlated with the final response. Conclusions: The study propose some variables, determined in the first 2 years of treatment, which could be used as predictors of response to optimize and individualize rhGH therapy in children with DGHI. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 5 Antecedentes y justificación Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 6 CRECIMIENTO. El crecimiento es el proceso fisiológico más característico de la edad pediátrica, supone uno de los mejores indicadores del estado de salud del niño y se extiende desde la vida intrauterina hasta la finalización de la maduración esquelética y de la sexual. La talla adulta de un sujeto (potencial de crecimiento) y la edad a la que ésta se alcanza (ritmo madurativo) están determinadas genéticamente; si bien, el resultado final depende de una compleja interacción a lo largo de todo el período de crecimiento de factores endógenos (genéticos, hormonales, metabólicos, receptividad de los tejidos) y factores exógenos (nutrición, actividad física, influencias psicosociales) 1 . La talla baja o el fracaso en el crecimiento son motivos de consulta en Pediatría y las causas más frecuentes por la que un niño es remitido a una consulta de Endocrinología Pediátrica. Suponen un problema desde el punto de vista social y también médico, ya que en algunos casos, el hipocrecimiento puede ser la manifestación inicial o principal de muchas patologías y la ausencia de un diagnóstico correcto puede retrasar el inicio del tratamiento y, en ocasiones, condicionar definitivamente la talla adulta. BAJA TALLA E HIPOCRECIMIENTO. Concepto. Ambos términos se utilizan muy frecuentemente como sinónimos pero no siempre se presentan unidos. Se considera que la talla es baja cuando está por debajo de -2 SDS de la media para la edad, sexo y población de referencia. Cuando la talla se sitúa por debajo de -3 SDS se habla de talla baja extrema o enanismo 2 . La existencia de una talla dentro de límites normales para la edad no excluye la presencia de un crecimiento patológico. Siempre hay que valorar simultáneamente la velocidad de crecimiento, que depende de la edad y sexo, así como del ritmo individual de maduración y del potencial genético. En general, una velocidad de crecimiento mantenida por debajo de -1 SDS para la edad debe hacer sospechar patología asociada. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 7 Clasificación. Desde el punto de vista práctico, se pueden dividir en dos categorías principales (Fig. X): a. Talla baja idiopática (“variantes de la normalidad”): se trata de niños sanos con un potencial de crecimiento inferior al de la media poblacional (talla baja familiar), o con un patrón de maduración tardía (retraso constitucional). b. Talla baja patológica: en general se puede identificar una causa patológica que justifica la talla baja. En este grupo, cabe distinguir la talla baja desproporcionada o hipocrecimiento disarmónico, donde se encuentran las displasias esqueléticas y las enfermedades óseas metabólicas (raquitismos), y la talla baja proporcionada o hipocrecimiento armónico, donde se debe diferenciar los de inicio prenatal (RCIU, etc) de los de inicio postnatal. Cada paso en la estrategia diagnostica debe estar orientado por una correcta interpretación de todos los datos clínicos, auxología y pruebas complementarias (edad ósea, analítica extensa con estudio hormonal, etc), recordando siempre que la relación entre el pediatra y el endocrinólogo pediatra es fundamental. Figura 1. Clasificación de la talla baja en el niño . Extraída de: Pombo M,Castro-Feijoo L, Cabanas Rodriguez P. El nino de talla baja. Protoc diagn ter pediatr.2011:1:236-54. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 8 El porcentaje de retrasos de crecimiento de origen endocrinológico es muy escaso y las deficiencias de GH suponen alrededor del 5% de los hipocrecimientos 2 . Las principales anomalías endocrinológicas susceptibles de condicionar un fracaso del crecimiento son: la deficiencia o insensibilidad a la acción de la GH, el hipotiroidismo, el exceso de glucocorticoides, el exceso de esteroides sexuales (pubertad y pseudopubertad precoces) y el pseudohipoparatiroidismo. DGH: REGULACIÓN Y EFECTOS DE LA GH. La hormona del crecimiento (GH) o somatotropina es una hormona de la hipófisis anterior. Su principal función la ejerce en el hueso y el tejido conectivo donde estimula la síntesis de colágeno y la actividad de condroblastos y condrocitos. Además, tiene importantes funciones metabólicas: produce un balance nitrogenado positivo, favorece la síntesis proteica y el crecimiento muscular, permite la disponibilidad de sustratos (lipólisis y glucogenolisis), aumenta la densidad mineral ósea y mejora la función cardiaca. La secreción de GH está regulada por un complejo sistema de control neuroendocrino con intrincadas relaciones entre sus componentes: sistema nervioso central (SNC), hipotálamo, hipófisis anterior, órganos diana y tejidos periféricos. El controlador final de la secreción y de sus características es el SNC; este control lo realiza a través de la liberación e interacción de dos neuropéptidos hipotalámicos con acciones contrapuestas: el GHRH (hormona liberadora de GH) y la somatostatina o SRIH (hormona inhibidora de la secreción de GH). La actuación de estos dos péptidos está, a su vez, modulada por otros neuropéptidos y neutrotransmisores cerebrales y por determinadas sustancias periféricas, como hormonas (esteroides sexuales, hormonas tiroideas y adrenales) y factores de crecimiento. De la delicada interrelación de GHRH y SRIH resulta un patrón de secreción pulsátil 3 . La mayor parte de la secreción de GH se produce, característicamente, durante la noche pero pulsos de considerable magnitud pueden aparecer, en cualquier momento y de manera impredecible, a lo largo del día. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 9 Este patrón básico de secreción está modulado por una multitud de influencias: ciclo vigiliasueño, actividad, estrés, aporte de nutrientes, estado de nutrición, composición corporal, edad, sexo, etc. El estado de nutrición es uno de los factores más importantes a la hora de determinar el patrón de secreción de la GH. En los estados de malnutrición y ayuno se observa un incremento de los niveles medios de GH. La obesidad, por el contrario, determina una disminución marcada de estos niveles, que se manifiesta, incluso, en la escasa o nula respuesta a estímulos farmacológicos GHRH. En el momento del nacimiento los niveles de Figura 2. Regulación de la GH. GH son muy altos, disminuyen y per- Extraída de: Pozo Roman J. Formas no clásicas manecen más o menos estables a lo de deficiencia de hormona de crecimiento. largo de la infancia. Bol Pedíatr 1991; 32: 239 – 253. La llegada de la pubertad determina un incremento de los niveles de GH a expensas de una mayor amplitud de los pulsos de secreción. Una vez finalizada la pubertad, los niveles de GH tienden a descender. Una vez que la GH es liberada a la sangre, se une a proteínas trasportadores (GHBPs) y actúa mediante su unión a receptores específicos de la membrana celular. La acción biológica más importante de la GH es la de estimular el crecimiento longitudinal del hueso; ésta, como muchas de sus otras acciones, la realiza a través de la síntesis de unas proteínas de estructura muy semejante a la de la proinsulina, las, por ello, denominadas IGFs (insulin-like growth factors, factores de crecimiento semejantes a la insulina) o también somatomedinas, de las cuales la más importante es la IGF-I o somatomedina Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 16 edad ósea una vez al año. También son útiles, para garantizar el cumplimiento y la seguridad, la valoración de los niveles de IGF-1 e IGFBP-3 9 . En caso de mala respuesta hay que descartar mal cumplimiento o diagnóstico incorrecto. Seguridad y efectos secundarios Cuando la GH se emplea en el tratamiento del DGH a dosis sustitutiva, la tolerancia es, en general, excelente y no existen con las dosis aconsejadas efectos secundarios de importancia. Entre las complicaciones, aunque raras, cabe destacar la presencia de lipoatrofia, lipohipertrofia o eritema en la piel en las zonas de inyección cuando no se realiza una rotación de las mismas, el aumento del número, tamaño o pigmentación de nevus, hipertensión intracraneal benigna, ginecomastia prepuberal, artralgias y edemas. En algunos casos podría ser necesaria la reducción transitoria de la dosis o la interrupción temporal del tratamiento. Por otra parte, al ser la GH una hormona contrainsular, también puede producir un aumento reactivo de la secreción de insulina para paliar la insulinoresistencia, pero sólo en sujetos predispuestos se llegará a producir alteración del metabolismo de los hidratos de carbono (diabetes, glucemia basal alterada o intolerancia a la glucosa). Otro posible efecto secundario es el hipotiroidismo transitorio, por inhibición a través de la somatostatina de la TRH con disminución secundaria de TSH o por aumento de la conversión periférica de la T4 en T3, de lo que se deduce la necesidad de monitorizar periódicamente las hormonas tiroideas. La relación entre el tratamiento con GH y el desarrollo de malignidad no ha podido probarse 2 . En ausencia de otros factores de riesgo, no existe evidencia de que el riesgo de leucemia, recurrencia de tumores cerebrales, epifisiolisis de cabeza femoral o diabetes, este incrementado en los pacientes que han recibido tratamiento durante largo tiempo. En el caso de pacientes oncológicos con déficit de GH el seguimiento debe realizarse en conjunto con el oncólogo y el neurocirujano. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 17 Contraindicaciones del tratamiento con GH. El tratamiento con GH esta contraindicado en casos de tumores en activo y en los dos primeros años tras su remisión, en síndromes y enfermedades con un riesgo incrementado de fragilidad cromosómica, tales como síndrome de Down, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi y neurofibromatosis. No existe evidencia de que el tratamiento con GH deba ser interrumpido durante enfermedades intercurrentes del paciente. Reevaluación del DGH diagnosticado en la infancia. Dado que el DGH podría persistir en la vida adulta y que la GH, además de producir el crecimiento óseo lineal, ejerce acciones metabólicas importantes, se debe reevaluar el eje GH-IGF una vez alcanzada la talla final 2 . El cese del tratamiento en DGH severos provoca incremento de la masa grasa corporal total y central, menor incremento de la densidad mineral ósea, aumento del colesterol total, LDL y apolipoproteína B y descenso de HDL, empeoramiento de la contractilidad cardiaca y aparición de trastornos emocionales. Hasta tres cuartas partes de los niños diagnosticados como deficitarios en la infancia (sobre todo los parciales idiopáticos) no son confirmados en la edad adulta 9 . Esto puede deberse a un inadecuado establecimiento de los límites de normalidad en la infancia o a una “maduración” hormonal. EN BUSCA DE PREDICTORES DE EFICACIA TERAPÉUTICA. Los objetivos del tratamiento con GH son normalizar la talla lo antes posible y alcanzar una talla adulta dentro de la normalidad, todo ello minimizando los riesgos del tratamiento y empleando el menor coste posible. Existe una gran variabilidad en la respuesta al tratamiento con GH. La etiología tiene un gran impacto pero incluso entre individuos con el mismo diagnóstico, la respuesta puede variar ampliamente. Con la finalidad de poder identificar a los pacientes respondedores y los no respondedores, se han desarrollado los llamados modelos predictivos de crecimiento. Se trata de Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 18 algoritmos matemáticos construidos sobre el análisis de regresión múltiple que pretenden predecir la respuesta longitudinal de un paciente al tratamiento con GH. Para ser válidos, los modelos predictivos deben cumplir una serie de requisitos: ser realizados sobre una población representativa (grupo de pacientes amplio y heterogéneo), posteriormente validados en cohortes independientes, ser capaces de explicar las variaciones en las modalidades terapéuticas, ser capaces de justificar la mayor variabilidad posible de la respuesta al tratamiento (alta R2) con un error estándar bajo, fundamentado en variables simples de analizar y de recoger (edad, talla, peso, dosis, etc) para que sean fáciles de utilizar en la clínica diaria y, por último, deben ser capaces de explicar los cambios que aparezcan en las condiciones evolutivas del paciente Estos modelos deben, retrospectivamente, describir el crecimiento de una cohorte de pacientes usando sólo las variables identificadas y, al contrario, pueden teóricamente usarse para predecir la respuesta de crecimiento en pacientes individuales Existen modelos predictivos basados en variables pre-tratamiento que pueden ayudar a tomar la decisión de iniciar o no la terapia con GH y, por otra parte, los basados en la respuesta inicial inmediata que ayudarían a decidir la continuación o interrupción de la misma. Las variables utilizadas hasta el momento en los modelos predictivos incluyen datos al nacimiento, potencial genético, variables auxológicas, marcadores bioquímicos, datos relativos al tratamiento y datos tras iniciar el tratamiento. En los estudios realizados se ha demostrado que el principal factor predictivo es la respuesta en el primer año de tratamiento medida, sobre todo, en términos de velocidad de crecimiento (GH Research Society 2000). De esta forma, Blethen y cols. definen como éxito terapéutico aquel en el que la velocidad de crecimiento durante el tratamiento se sitúa en el punto igual o superior a la media para la edad cronológica 10 . Numerosos modelos matemáticos han sido publicados por distintos grupos de investigadores tratando de encontrar factores predictores del éxito terapéutico 11,12 . Progresivamente han sido introducidos nuevos parámetros en Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 19 las fórmulas matemáticas. Uno de los últimos, llevado a cabo por Schonau et al, se basa en análisis de regresión múltiple y analiza el resultado tras un año de tratamiento e introduciendo como parámetros inéditos marcadores de resorción ósea, como la deoxypiridolina urinaria a las 4 semanas de tratamiento 13 . Este conjunto de propuestas cambiantes de modelos de predicción del éxito terapéutico indican la variabilidad de la respuesta y lo difícil que es predecir y optimizar la misma. En cuanto a las limitaciones de los modelos predictivos, el crecimiento es un proceso complejo multifactorial por lo que ningún modelo puede explicar el 100% de la variabilidad de una respuesta terapéutica, aunque en el caso del DGH se puede explicar hasta el 30-70% de la misma. Además, aunque los sistemas predictivos basados en datos de grandes cohortes pueden proporcionar información importante sobre la variabilidad en estas poblaciones de referencia, su aplicabilidad a pacientes individuales puede ser limitada. Por estas limitaciones, es importante recalcar que los sistemas predictivos deben ser usados por expertos con experiencia en el tratamiento con GH. Los médicos deben utilizar su conocimiento y juicio clínico cuando evalúen la respuesta de sus pacientes antes de realizar ajustes en el tratamiento. Actualmente, KIGS (Kabi International Growth Study, de la Compañía Pfizer) es la mayor base de datos mundial de niños tratados con GH que contiene los datos de más de 60000 niños recogidos durante más de 20 años. Ha sido desarrollada para ayudar a los médicos a evaluar las respuestas de crecimiento en niños con talla baja para poder tomar decisiones terapéuticas basadas en la evidencia. Puede ser útil para transmitir información a las familias sobre la predicción de la talla (expectativas realistas) pero tiene las limitaciones propias de los modelos de predicción. En resumen, los estudios actuales van dirigidos a adaptar el tratamiento con GH al potencial de crecimiento y respuesta de cada paciente, con el fin de lograr un uso racional, individualizado y óptimo en términos de eficacia, seguridad y coste. En este contexto, se desarrolla el presente estudio, con el fin de evaluar la asociación de una serie de variables planteadas como predictoras y la respuesta al tratamiento con GH. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 20 Objetivos Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 21 Se pretende llevar a cabo un estudio descriptivo y un estudio analítico observacional de tipo retrospectivo, a partir de una muestra de pacientes con DGHI sometidos a tratamiento con GH. Los objetivos del estudio son los siguientes: Objetivos principales. 1. Evaluación de parámetros clínicos que actúen como predictores de respuesta al tratamiento con GH a largo plazo. 2. Evaluación de parámetros analíticos que actúen como predictores de respuesta al tratamiento con GH a largo plazo. Objetivos secundarios. 1. Realización de un estudio descriptivo, tanto auxológico como analítico, de los pacientes con diagnóstico de DGHI tratados con GH y seguidos hasta talla adulta. 2. Evaluación de la asociación entre los parámetros de buena respuesta a corto plazo (12 meses) y la respuesta a largo plazo. 3. Comparación de las características entre los grupos clasificados según la severidad del DGH (severo/muy severo) y evaluación de su asociación con la respuesta al tratamiento a largo plazo. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 22 Material y métodos Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 23 1. PACIENTES Se trata de un estudio retrospectivo de 30 pacientes diagnosticados de déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI), que recibieron tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana entre 2001 y 2010 y que fueron controlados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza hasta alcanzar la talla adulta. Para la selección de casos se revisó la base de datos existente en la Unidad de Endocrinología Pediátrica de los pacientes diagnosticados de déficit de hormona de crecimiento idiopático. Para la selección de la muestra no se tuvo en cuenta el sexo, la edad, el estadio puberal al inicio del tratamiento ni el grado de severidad del DGH. Criterios para el establecimiento de DGHI: - Déficit de GH: cumplimiento de los criterios clínicos (talla baja menor de -2SDS ó -1,5SDS de talla media parental y VC menor de -1SDS. En ausencia de talla baja, VC menor -2SDS en 1 año o menor -2SDS en 2 años) más dos pruebas de estimulación farmacológica de GH, con valores máximos inferiores a 10ng/ml 4 . - Idiopático: si no se encuentra causa (orgánica, genética, secundaria) identificable. Criterios de inclusión: - Pacientes con diagnóstico de DGHI que recibieron tratamiento con GH humana recombinante. - Seguimiento de los pacientes hasta alcanzar la talla adulta durante el periodo de observación. Se define como talla adulta la que alcanzan los pacientes cuando presentan una velocidad de crecimiento inferior a 2 cm/año, con edad ósea superior a 14 años en niñas y 16 años en niños, que corresponde con el cierre de la placa de crecimiento epifisaria (98% de la talla adulta) 14 . - Existencia de información disponible de medidas de crecimiento en el periodo 12 +/- 6 meses previo al tratamiento con GH. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 24 - Existencia de información disponible de medidas de crecimiento cada 4-6 meses durante el periodo de tratamiento y observación. Criterios de exclusión: - Diagnóstico de DGH secundario a otras patologías u organicidad del defecto hormonal. - Diagnóstico de DGH como parte de un defecto hormonal múltiple. - Presencia de comorbilidad que condicione el crecimiento, - Antecedente de crecimiento intrauterino restringido (CIR). - Presencia de otros tratamientos, hormonales o no. 2. MÉTODOS. Parámetros analizados. Los parámetros a analizar en cada uno de los pacientes, recogidos a través del registro de datos de las historias clínicas, son los siguientes: 2.1. Datos de registro, comorbilidad y antecedentes perinatales: - Fecha de nacimiento, expresada en fecha decimal. - Sexo. - Comorbilidad. - Edad gestacional, expresada en semanas de edad gestacional (SEG) y clasificada en término (37-40 SEG), pretérmino (<37 SEG) o postérmino (>40 SEG). - Peso de recién nacido (PRN) en gramos y en SDS. - Longitud de recién nacido (LRN) en cm y en SDS. - Perímetro cefálico de recién nacido (PC) en cm y en SDS. - Índice de masa corporal de recién nacido (IMC) en Kg/m 2 . - Índice ponderal de recién nacido (IP), en Kg/m 3 . Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 25 2.2. Parámetros familiares (potencial genético): - Talla genética o diana (en cm y SDS): calculada como la media entre la talla paterna y la materna, más 6,5 en el varón o menos 6,5 en la mujer. - Talla media parental (SDS): calculada como la suma de las tallas materna y paterna en SDS, dividida entre 1,61 15 . 2.3. Parámetros antropométricos: - Talla (cm y SDS): Medida con tallímetro del modelo Holtain, del sistema Harpendem, en decúbito supino hasta la edad de 2 años y en bipedestación posteriormente. Para incrementar la fiabilidad, tanto la medición de la longitud como de la talla, se ha utilizado la media de dos o más mediciones consecutivas, recolocando al paciente después de cada una de ellas 16 . - Peso (Kg y SDS): Se ha obtenido con los niños desnudos utilizando básculas modelo SECA. El niño debe estar de pie sin tocar nada y sin moverse. En los recién nacidos y lactantes se usa una báscula que precisa fracciones de 10 gramos y el peso para niños mayores de 10 kg de 100 gramos. - Pliegues grasos tricipital y subescapular: Se utilizan para valorar la cantidad de tejido adiposo subcutáneo. Se midieron siempre en el lado izquierdo mediante un lipómetro Holtain y fueron expresados en mm. El pliegue tríceps se midió en el punto medio del brazo, por encima del músculo tríceps. El pliegue subescapular se midió un centímetro por debajo del ángulo de la escápula izquierda. - Índice de masa corporal (IMC) o índice de Quetelet (Kg/m 2 ): se obtiene dividiendo el peso en kilogramos entre la talla al cuadrado en metros. Permite valorar el peso en relación a la talla. Dado que el IMC cambia con la edad, desde la infancia a la adolescencia, para definir los términos de sobrepeso y obesidad, se deben utilizar límites relacionados con la edad. Se aceptan los percentiles 85 y 95, para edad y género, como puntos de corte del IMC que definen el sobrepeso y la obesidad, Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 32 Resultados Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 33 1. Descripción de la muestra. 1.1. Sexo. La muestra estudiada constó de 30 pacientes, de los cuales un 83,33% fueron mujeres y un 16,67% fueron hombres. Gráfico 1. Descriptivo de sexos Tabla 1. Descriptivo de sexos. 1.2. Comorbilidad. Como era uno de los criterios de exclusión del estudio, ningún paciente presentó comorbilidad que condicionase el crecimiento. Solo dos pacientes presentaron otra patología añadida al DGHI, que fue, en un caso, enfermedad de Von Willebrand leve y, en otro, hipercolesterolemia leve. Ambos tenían buen control, sin precisar tratamiento de base. 1.3. Antropometría al nacimiento. Respecto a las características relativas al nacimiento, la gran mayoría (86,67%) fueron recién nacidos a término, considerando como tales los que nacieron entre las 37 y 40, ambas incluidas, con una edad gestacional media de la muestra de 39 semanas. El peso medio al nacimiento fue de 3052g (con media de -0,50 SDS) y la longitud media fue 48,87cm (con media de -0,36 SDS). El índice ponderal (IP) medio al nacer fue 26,19Kg/m 3 . Frecuencia Porcentaje (%) Sexo Mujer 25 83,33 Varón 5 16,67 Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 34 Gráfico 2. Descriptivo SEG. Tabla 2. Descriptivo de edad gestacional (SEG). Media Mediana Desv. St. Rango Mín. Máx. Edad gestacional (SEG) 39 40 1 6 35 41 Peso al nacimiento (g) 3052 3080 416 2070 1880 3950 Peso al nacimiento SDS -,50 -,45 ,88 3,64 -2,20 1,44 Longitud al nacimiento (cm) 48,87 48,00 1,86 9,00 45,00 54,00 Longitud al nacimiento SDS -,36 -,41 ,88 3,81 -1,63 2,18 IMC al nacimiento (Kg/m 2 ) 12,79 12,60 1,45 6,69 9,28 15,97 IP al nacimiento (Kg/m 3 ) 26,19 26,54 3,04 12,64 20,63 33,28 Tabla 3. Descriptivo de antropometría al nacimiento. 1.4. Antecedentes familiares. La talla genética media de los pacientes fue de 157,39cm, con un rango entre 143,27 y 166,14cm. La talla genética media en SDS se situó en - 1,30SDS y la talla media parental en -1,44SDS (-3,80 a 0,92). Media Mediana Desv. St. Rango Mín. Máx. Talla genética (cm) 157,39 158,95 5,85 22,87 143,27 166,14 Talla genética (SDS) -1,30 -1,33 1,03 4,20 -3,59 ,61 Talla media parental (SDS) -1,44 -1,42 1,32 4,71 -3,80 ,92 Tabla 4. Descriptivo de antecedentes familiares. Frecuencia Porcentaje (%) Edad gestacional (SEG) Pretérmino 2 6,67 Término 26 86,67 Postérmino 2 6,67 Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 35 1.5. Test de estimulación de secreción GH. En cuanto a los datos referentes a los tests de estimulación de secreción de GH, en el 100% de los pacientes se llevaron a cabo 2 tests para llegar al diagnóstico, mientras que en casi la mitad de ellos (46,66%) se llevó a cabo un tercer test diagnóstico. Gráfico 3. Descriptivo tests estimulación GH. Tabla 5. Descriptivo de tests estimulación GH. De los 74 tests que se realizaron, los dos más frecuentemente empleados fueron el Test de Tolerancia a la Insulina (ITT) y el test de clonidina, ambos con un porcentaje de 36,49%. También se utilizaron los tests de ejercicio simple (16,21%), ejercicio más propaponol (5,41%), ornitina (4,05%) y secreción nocturna (1,35%). Como test de primera elección se realizó el ITT en el 90% de los casos, mientras que como segundo test de estimulación se realizaron más frecuentemente el de clonidina (56,67%) y el de ejercicio simple (36,67%). TEST ESTIMULACIÓN GH Frecuencia Porcentaje (%) ITT 27 36,49 Clonidina 12 36,49 Ejercicio simple 4 16,21 Ejercicio más propanolol 27 5,41 Ornitina 3 4,05 Secreción nocturna 1 1,35 Arginina 0 0,00 74 100 Tabla 6. Descriptivo de tests estimulación GH (II). 1º test 2º test 3º test Realizado 30 30 14 (46,66%) No realizado 0 0 16 (53,33%) Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 36 27 12 4 27 31 0 5 10 15 20 25 30 TEST 27 12 4 27 3 1 ITT CLONIDINA EJERCICIO SIMPLE EJERCICIO+ PROPANOLOL ORNITINA SECRECIÓN NOCTURNA Gráfico 4. Descriptivo de tests estimulación GH (II). Gráfico 5. Descriptivo de tests de estimulación GH (III). El valor máximo de secreción de GH obtenido en los diferentes tests de estimulación fue de media 5,10ng/ml, con un rango entre 0,82 y 9,71ng/ml, siendo todos los valores inferiores a 10ng/ml (criterio utilizado para definir déficit de GH). Media Mediana Desv. St. Rango Mínimo Máximo Valor máximo GH en test estimulación (ng/ml) 5,10 5,49 2,42 8,89 ,82 9,71 Tabla 7. Descriptivo de valor máximo GH en test estimulación. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 37 1.6. Severidad de DGH. Clasificación y descripción de los grupos. DGH severo/totalno severo/parcial. En primer lugar, considerando como límite 5ng/ml, casi la mitad de la muestra presentó DGH severo (43,3%), frente a un 56,7% que presentó DGH no severo. Gráfico 6. Descriptivo severidad DGH. Tabla 8. Descriptivo severidad DGH. DGH SEVERONO SEVERO N Media Desv. Estándar Diferencia de medias Edad 0 (años) Severo 13 11,68762 2,217966 ,18273 No severo 17 11,87035 1,694225 Talla0 (SDS) Severo 13 -2,7854 ,34011 ,2283 No severo 17 -2,5571 ,52589 Dosis GH 0 (mg/kg/día) Severo 13 ,02677 ,002315 ,0042 No severo 17 ,02635 ,002621 Aumento talla 0-1a (SDS) Severo 13 ,6546 ,29748 ,1821 No severo 16 ,4725 ,41221 VC 1ª (SDS) Severo 13 3,5315 1,99081 1,2902 No severo 16 2,2413 2,60291 DELTA Ht SDS (TadultoSDS-T0SDS) Severo 13 1,2800 ,47852 ,2518 No severo 17 1,0282 ,92347 Tabla 9. Descriptivo de grupos de severidad DGH. Frecuencia (%) DGH severo 17 56,7 DGH no severo 13 43,3 Total 30 100,0 Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 38 DGH muy severo-no muy severo. En segundo lugar, considerando como límite 3ng/ml, el 73,3% de la muestra presentó DGH no muy severo, frente a un 26,7% que presentó DGH muy severo. Gráfico 7. Descriptivo mayor severidad DGH. Tabla 10. Descriptivo mayor severidad DGH. DGH MUY SEVERONO MUY SEVERO N Media Desv. Estándar Diferencia de medias Edad 0 (años) Muy severo 8 11,42038 2,805500 ,50562 No muy severo 22 11,92600 1,521421 Talla0 (SDS) Muy severo 8 -2,8263 ,36664 ,2322 No muy severo 22 -2,5941 ,48501 Dosis GH 0 (mg/kg/día) Muy severo 8 ,02663 ,001506 ,0013 No muy severo 22 ,02650 ,002756 Aumento talla 0-1a (SDS) Muy severo 8 ,7638 ,33857 ,2895 No muy severo 21 ,4743 ,35782 VC 1a (SDS) Muy severo 8 4,4613 2,01673 2,267 No muy severo 21 2,1943 2,26810 DELTA Ht SDS (TadultoSDS-T0SDS) Muy severo 8 1,3850 ,55108 ,3377 No muy severo 22 1,0473 ,81838 Tabla 11. Descriptivo de grupos de mayor severidad DGH. 1.7. Estadio puberal previo al tratamiento. En cuanto al estadio puberal previo al inicio de tratamiento con GH, la mitad de los pacientes (50%) se encontraba en estadio prepuberal (I). Los pacientes que habían iniciado pubertad se situaban en estadio II un 23,3% y III un 26,7%. Ningún paciente presentaba un estadio mayor a III previo al inicio del tratamiento con GH. Frecuencia (%) DGH no muy severo 22 73,3 DGH muy severo 8 26,7 Total 30 100,0 Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 39 Frecuencia Porcentaje (%) Estadio puberal al inicio del tratamiento I 15 50,0 II 7 23,3 III 8 26,7 IV 0 ,0 V 0 ,0 Clasificación puberal al inicio del tratamiento Pre-puberal 15 50,0 Puberal 15 50,0 Tabla 12. Descriptivo de estadio puberal al inicio de tratamiento. 1.8. Dosis media de GH durante el tratamiento. La dosis media de GH utilizada durante el tratamiento fue 0,025 mg/Kg/día, con un rango entre 0,019 y 0,030 mg/Kg/día. Media Mediana Desv. St. Rango Mínimo Máximo Dosis GH media (mg/Kg/día) ,025 ,025 ,002 ,011 ,019 ,030 Tabla 13. Descriptivo de dosis GH media. 1.9. Tiempo medio de tratamiento con GH y seguimiento. El tiempo medio de tratamiento con GH de la muestra fue de 3,237 años, con un amplio rango con tiempos de tratamiento desde 0,474 años hasta 8,808 años. En 29 de los 30 casos (96,66%) el tiempo de tratamiento superó el año. En cuanto al tiempo de observación de los pacientes, la media fue e 5,42 años (rango entre 1,94 y 10,44 años). Media Mediana Desv. St. Rango Mínimo Máximo Tiempo de tratamiento (años) 3,237 2,730 1,691 8,334 ,474 8,808 Tiempo de observación (años) 5,42 5,09 1,80 8,49 1,94 10,44 Tabla 14. Descriptivo de tiempo de tratamiento. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 40 2. Evolución longitudinal de los parámetros antropométricos. 2.1. Parámetros antropométricos al inicio del tratamiento con GH (punto cero). Las características al inicio del tratamiento con GH (punto cero), se muestran en la siguiente tabla. Cabe destacar que la edad media de la muestra fue de 11,791 años (rango de 6,195-14,579), con una talla media previa al tratamiento inferior a 2 SDS respecto a la población de referencia (-2,66 SDS), una velocidad de crecimiento media de -0,99 SDS y pronóstico de crecimiento también inferior a -2 SDS. La edad ósea media fue de 10,46 años, con una edad ósea retardada relativa de -0,12 unidades. La dosis media de GH al inicio del tratamiento fue 0,027mg/kg/día. Media Mediana Desv. St. Rango Mínimo Máximo Edad0 (años) 11,791 12,107 1,905 8,384 6,195 14,579 Peso0 (SDS) -1,28 -1,50 ,70 2,96 -2,44 ,52 Talla0 (SDS) -2,66 -2,60 ,46 2,20 -3,84 -1,64 IMC0 (SDS) -,35 -,47 ,91 3,86 -1,91 1,95 VC1a0 (cm/año) 4,52 4,47 1,21 4,99 1,82 6,81 VC1a0 (SDS) -,99 -1,39 1,58 7,57 -4,04 3,53 EO0 (años) 10,46 10,50 2,26 8,75 5,00 13,75 PC (cm) 153,60 152,79 5,61 22,22 142,68 164,90 PC0 (SDS) -2,02 -1,88 ,67 2,78 -3,70 -,92 EO0 retardada relativa ((EOo- ECo)/ ECo) -,12 -,10 ,08 ,35 -,25 ,10 IGF1 0 (ng/ml) 270,77 254,00 178,68 777,00 26,00 803,00 IGFBP-3 0 (mcg/ml) 4,22 4,20 ,81 2,58 2,90 5,48 Dosis media GH 0 (mg/kg/dia) ,027 ,026 ,002 ,010 ,023 ,033 Tabla 15. Descriptivo de antropometría al inicio de tratamiento (punto 0). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 41 2.2. Parámetros antropométricos al 4º mes tratamiento con GH. La talla media fue de -2,43 SDS y la velocidad de crecimiento media aumentó notablemente hasta 8,2cm/año ó 2,95 SDS. Los valores medios de IGF-1 registrados fueron de 552,04 ng/ml, cuando los previos al tratamiento eran de 270,77ng/ml. Media Mediana Desv. St. Rango Mínimo Máximo Peso 4m (SDS) -1,22 -1,45 ,73 3,20 -2,44 ,76 Talla 4m (SDS) -2,43 -2,42 ,49 2,04 -3,40 -1,36 IMC 4m (SDS) -,43 -,59 ,90 4,13 -1,97 2,16 VC 0-4m (cm/año) 8,20 8,51 2,34 8,31 3,24 11,55 VC 0-4m (SDS) 2,95 2,70 2,28 10,26 -1,53 8,73 IGF1 4m (ng/ml) 552,04 512,00 303,28 1214,00 124,00 1338,00 IGFBP-3 4m (mcg/ml) 4,52 4,63 ,92 4,45 2,05 6,50 Tabla 16. Descriptivo de antropometría a 4 meses de tratamiento. 2.3. Parámetros antropométricos a los 12 meses de tratamiento con GH. La talla media fue de -2,11 SDS y la velocidad de crecimiento continuó aumentando, aunque en menor medida que en los 4 primeros meses, con una media de 7,90 cm/año ó 2,82 SDS. También se objetivó una mejoría del pronóstico de crecimiento de los pacientes con respecto al previo a iniciar tratamiento: se produjo una ganancia de 3,25cm (de 153,6cm a 156,95cm) y de 0,56SDS (de -2,02 a -1,46). Los valores medios de IGF-1 e IGFBP-3 obtenidos también fueron mayores que los previos al tratamiento, con IGF1 medio de 639,95 ng/ml (aumento medio de 369,18ng/ml) e IGFBP-3 de 5,04mcg/ml (aumento medio de 0,82mcg/ml). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 48 Paired Differences Sig. (2- tailed) Mean Std. Deviation Std. Error Mean 95% CI of the Difference Lower Upper Pair 1 talla1aSDS - talla0SDS ,55414 ,37074 ,06884 ,41312 ,69516 ,000 (1) Pair 2 VC1aSDS - VC1a0SDS 4,85013 ,000 (2) Pair 3 PC1aSDS-PC0SDS ,80209 ,000 (2) Pair 4 IGF1 1a -IGF1 previo 456,4602 ,000 (2) Pair 5 IGFBP3 1a -IGFBP3 previo ,85185 ,84150 ,16195 ,51897 1,18474 ,000 (1) Tabla 22. Estudio de cambios en parámetros pre y post-tratamiento GH. (1) Test de T-Student para datos apareados. (2) Test de Wilcoxon para datos apareados. 5.2. Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento a largo plazo. Se llevaron a cabo una serie de correlaciones mediante los Tests de Correlación de Pearson o Spearmann (según las variables siguieran o no la distribución normal) y, en caso de encontrarse relación, se aplicó también el Test de regresión lineal. Como variables de respuesta (dependientes) se utilizaron las 4 citadas con anterioridad: DELTA HtSDS, ganancia de talla SDS respecto al pronóstico de crecimiento inicial, ganancia de talla SDS respecto a la talla genética y ganancia de talla SDS respecto a la talla media parental. Como posibles factores predictores (variable independiente) se utilizaron: - Sexo, datos al nacimiento, datos familiares, edad ósea retardada relativa inicial, severidad del DGH, valor máximo de GH en test de estimulación previo a tratamiento, datos puberales, dosis media de GH, tiempo medio de tratamiento. - Parámetros antropométricos y analíticos en el punto inicial, a los 4 meses, al año y a los 2 años de tratamiento: peso, talla, IMC, VC, PC, IGF-1 e IGFBP-3. - Buena respuesta a corto plazo (12 meses) descrita por los 3 criterios basados en VC. A continuación se exponen las 4 tablas resumen de las correlaciones realizadas con las 4 variables dependientes de respuesta ya citadas. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 49 A). Ganancia de talla SDS respecto a la talla inicial (DELTA Ht SDS). P R 2 COEFICIENTE B SEG ,723 PRN SDS ,097 LRN SDS ,342 IPRN (kg/m 3 ) ,778 T0 SDS - TmedparentSDS (SDS) ,001 ,342 - ,350 Tgenetica SDS ,034 ,151 ,286 Sexo (1,2) ,286 Severidad DGH (1,2) ,379 Mayor severidad DGH (1,2) ,291 Estadío puberal 0 (1,2) ,509 Edad 0 (años) ,454 Peso0 SDS ,344 Talla0 SDS ,049 ,131 - ,597 IMC0 SDS ,408 Vc1a - 0 (cm/año) ,003 ,274 - ,328 Vc1a-0 SDS ,276 Pc0 SDS ,030 ,164 ,463 EOretardada relativa 0 unidades (EO0-EC0)/EC0 ,016 ,197 -4,105 IGF-1 previo tto (ng/ml) ,720 IGFBP-3 previo tto (mcg/ml) ,718 Valor GH máx test (ng/ml) ,093 Peso4m SDS ,447 Aumento ta lla4m SDS ,001 ,343 2,461 IMC4m SDS ,376 Vc0 - 4m (cm/año) ,003 ,281 ,173 Vc0 - 4m SDS ,000 ,397 ,210 Aumento Vc4m SDS (Vc4m - Vc0) ,000 ,386 ,159 AumentoIGF-1 4m (ng/ml) ,405 AumentoIGFBP-3 4m (mcg/ml) ,586 Peso 1ª SDS ,308 Aumento t alla 1a SDS ,000 ,547 1,509 IMC 1a SDS ,113 Vc 0 - 1a SDS ,000 ,398 ,199 Aumento Vc1a SDS (Vc1a – Vc0) ,000 ,502 ,229 Pc 1a SDS ,001 ,383 ,648 AumentoIGF1 1a (ng/ml) ,767 AumentoIGFBP-3 1a (mcg/ml) ,310 M GananciaTalla2a SDS ,000 ,572 ,840 Vc2a SDS ,001 ,460 ,230 Aumento Vc2a SDS (Vc2a – Vc0) ,000 ,569 ,265 Pc2a SDS ,004 ,387 ,631 Edad PUBERTAD (años) ,273 Talla PUBERTAD SDS ,376 Dosis media GH (mg/kg/dia) ,859 Tiempo tto GH (años) ,157 BuenaResp1 (Vcx2) ,015 ,195 - ,664 BuenaResp2 (Vcmas2,5cm) ,003 ,268 - ,878 BuenaResp3 (Vcmas1.5SDS) ,002 ,293 - 1,089 Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 50 Respecto a las correlaciones con la variable dependiente 1 (DELTA Ht SDS), es importante destacar que no se ha encontrado asociación estadísticamente significativa de la respuesta al tratamiento con los datos al nacimiento (edad gestacional, peso, longitud, IP), sexo, parámetros relacionados con la pubertad, edad cronológica de inicio al tratamiento, peso o IMC (iniciales o en controles periódicos), ni con los parámetros analíticos recogidos (IGF-1, IGFBP-3). Tampoco se ha visto asociación con la dosis media de GH empleada ni con la duración media del tratamiento. Por otra parte, como queda reflejado en la tabla, se encuentra una asociación estadísticamente significativa (p<0,05) con distintos parámetros que, por tanto, servirían como predictores de respuesta y que se enumeran a continuación. Características familiares: potencial genético. Talla genética SDS y la talla media parental SDS (expresada ésta variable como T0SDS-Tmedparental SDS). A mayor talla genética y a mayor diferencia entre la talla inicial del paciente y la talla media parental, mejor es la respuesta al tratamiento. Talla media parental (SDS) y = -0,3503x + 0,7129 R 2 = 0,3425 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 TALLA MEDIA PARENTAL (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 13. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Talla media parental (SDS). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 51 Talla genética (SDS) y = 0,2864x + 1,5106 R 2 = 0,1506 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 TALLA GENÉTICA (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 14. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Talla genética (SDS). Edad ósea y el retardo de ésta respecto a la edad cronológica. Expresado con la variable EO retardada relativa 0 = (EO 0- EC 0)/ EC O. De esta forma, a mayor retardo en la edad ósea respecto a la cronológica inicial, más probable es la buena respuesta al tratamiento. Edad ósea retardada relativa (unidades) y = -4,1328x + 0,6319 R 2 = 0,1983 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0 0,05 0,1 0,15 EO RETARDADA RELATIVA (unidades) DELTA Ht (SDS) Gráfico 15. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Edad ósea retardada relativa (unidades). Parámetros antropométricos clínicos . Se ha encontrado una asociación con parámetros de crecimiento que se determinan en el punto cero y en cada uno de los controles periódicos (4 meses, 1º año, 2º año). Éstos son la talla 0 SDS y ganancia de talla SDS, la velocidad de crecimiento SDS y ganancia de velocidad de crecimiento SDS y el pronóstico de crecimiento SDS. De esta forma, en el punto inicial, talla y velocidad de crecimiento se relacionan de forma inversa con la respuesta: a Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 52 menor talla inicial y peor velocidad de crecimiento, más favorable será la respuesta al tratamiento. Por el contrario, a lo largo de la evolución, mayores aumentos de talla o VC y mejores pronósticos se asocian a mejor respuesta final. Talla 0 (SDS) y = -0,5967x - 0,4476 R 2 = 0,1309 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -4,5 -4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 TALLA 0 (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 16. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Talla inicial (SDS). VC 0 (cm/año) y = -0,3284x + 2,6212 R 2 = 0,2737 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 VC 1aprevio-0 (cm/año) DELTA Ht (SDS) Gráfico 17. Regresión lineal DELTA Ht SDSVC inicial (cm/año). PC 0 SDS y = 0,4627x + 2,0557 R 2 = 0,1635 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 PC 0 (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 18. Regresión lineal DELTA Ht SDSPC inicial (SDS). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 53 Aumento talla 4m SDS y = 2,4614x + 0,5917 R 2 = 0,3431 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 AUMENTO TALLA 4m (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 19. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Aumento talla 4meses (SDS). VC 4m cm/año y = 0,1727x - 0,2794 R 2 = 0,2814 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 0 2 4 6 8 10 12 14 VC 0-4m (cm/año) DELTA Ht (SDS) Gráfico 20. Regresión lineal DELTA Ht SDSVC 4meses (cm/año). VC 4m SDS y = 0,2105x + 0,517 R 2 = 0,3973 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -4 -2 0 2 4 6 8 10 VC 0-4m (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 21. Regresión lineal DELTA Ht SDSVC 4meses (SDS). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 54 Aumento VC 4m SDS y = 0,1588x + 0,5125 R 2 = 0,3678 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 AUMENTO VC 4m (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 22. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Aumento de VC 4meses (SDS). Aumento talla 1a SDS y = 1,5093x + 0,3319 R 2 = 0,547 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 AUMENTO TALLA 1a (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 23. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Aumento de talla 1año (SDS). VC 1a (SDS) y = 0,1989x + 0,6075 R 2 = 0,3976 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -4 -2 0 2 4 6 8 10 VC 1a (SDS) DLTA Ht (SDS) Gráfico 24. Regresión lineal DELTA Ht SDSVC 1 año (SDS). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 55 Aumento VC 1a SDS y = 0,2293x + 0,2598 R 2 = 0,5016 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -2 0 2 4 6 8 10 AUMENTO VC 1a (SDS) DLTA Ht (SDS) Gráfico 25. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Aumento VC 1 año (SDS). PC 1a SDS y = 0,6484x + 2,0673 R 2 = 0,3833 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 PC 1a (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 26. Regresión lineal DELTA Ht SDSPC 1 año (SDS). Aumento talla 2a SDS y = 0,8402x + 0,5335 R2 = 0,5721 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 AUMENTO TALLA 2a (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 27. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Aumento de talla 2 años (SDS). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 56 VC 2a (SDS) y = 0,2302x + 0,9526 R 2 = 0,4605 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -2 0 2 4 6 8 VC 2a (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 28. Regresión lineal DELTA Ht SDSVC 2 años (SDS). Aumento VC 2a (SDS) y = 0,2648x + 0,4582 R 2 = 0,5685 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 0123456789 AUMENTO VC 2a (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 29. Regresión lineal DELTA Ht SDS- Aumento de VC 2 años (SDS). PC 2a (SDS) y = 0,6313x + 2,1289 R 2 = 0,3872 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 PC 2a (SDS) DELTA Ht (SDS) Gráfico 30. Regresión lineal DELTA Ht SDSPC 2 años (SDS). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 57 Variables de respuesta a corto plazo (12 meses). Se analizó la correlación entre la buena respuesta a corto plazo (con los 3 criterios basados en VC 12meses) y la respuesta final al tratamiento, encontrando resultados estadísticamente significativos en los 3 casos (p<0,05). En resumen, entre el 19 y el 29% de la ganancia de talla final SDS es atribuible a la buena respuesta a corto plazo expresada con estos 3 criterios (R 2 de 0,195, 0,268 y 0,293 para los criterios 1, 2 y 3, respectivamente). Severidad del DGH. Se realizó Test de regresión lineal para evaluar si la severidad del DGH podría estar relacionada con DELTA HtSDS. Como resultado, no se encontró asociación estadísticamente significativa ni con la clasificación en DGH severono severo (límite en 5ng/ml) ni con DGH muy severo-no muy severo (límite en 3ng/ml), con p=0,379 y p=0,291, respectivamente. Se evaluó también si la “severidad” o “mayor severidad” está asociada a diferencias significativas en las principales variables al inicio y al año de tratamiento, sin obtener resultados significativos en ninguno de los casos, salvo en la correlación VC 1año (SDS)-DGH muy severo (p 0,02, R 2 0,185). VARIABLE DEPENDIENTE: DGH SEVERO - NO SEVERO P Edad 0 (años) ,800 Talla 0 (SDS) ,185 Dosis GH 0 (mg/Kg/día) ,654 Aumento talla 0-1a (SDS) ,193 VC 1ª (SDS) ,153 DELTA Ht (SDS) ,379 Tabla 23. Regresión lineal: variable dependiente DGH Severo-No severo (5ng/ml). VARIABLE DEP ENDIENTE: DGH MUY SEVERO - NO MUY SEVERO P Edad 0 (años) ,530 Talla 0 (SDS) ,230 Dosis GH 0 (mg/Kg/día) ,905 Aumento talla 0-1a (SDS) ,059 VC 1 ª (SDS) ,020 (R 2 ,185) DELTA Ht (SDS) ,291 Tabla 24. Regresión lineal: variable dependiente DGH Muy severo-No muy severo (3ng/ml). Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 64 Análisis de cambios en parámetros pre-post tratamiento. Como primer paso en la estadística analítica, el objetivo del estudio fue demostrar que el inicio de tratamiento con GH supuso un cambio estadísticamente significativo en los parámetros antropométricos y analíticos de la muestra (a los 12 meses). Como resultado, se obtuvieron diferencias significativas pre-post tratamiento en todos los parámetros comparados (p= 0,000 en todos los casos), incluidos los analíticos (IGF-1 e IGFBP-3). Análisis de factores predictores a de respuesta final. En segundo lugar, el análisis realizado muestra que, con diferencia, la mejor variable de respuesta final es la ganancia de talla adulta respecto a la inicial en SDS, es decir, DELTA HtSDS, ya utilizada previamente en otros ensayos 25 . Por ello, es con esta variable con la que se realizó un estudio de correlaciones más exhaustivo, en busca de predictores de respuesta. No se ha encontrado correlación significativa de la respuesta final con los datos al nacimiento (edad gestacional, peso, longitud, IP), sexo, parámetros relacionados con la pubertad ni edad cronológica de inicio al tratamiento. Tampoco se ha visto asociación con la dosis media de GH empleada ni con la duración media del tratamiento pese a que se ha documentado en algunos estudios previos 2 . En el estudio de Hoos y cols. publicado en 2003 se establece una correlación entre los cambios en la composición corporal (expresados como aumento del cociente agua total corporal/peso) y la buena respuesta al año de tratamiento 26 . En el análisis de esta muestra, no se encontraron correlaciones de ningún tipo con el peso (Kg, SDS) ni el IMC (SDS) en los distintos momentos del periodo de observación. Por otra parte, tampoco se halló asociación significativa entre la respuesta final (DELTA HtSDS) y los parámetros analíticos IGF-1 e IGF-BP3, aunque quizás pueda deberse a la no disponibilidad de estos valores expresados en SDS para edad y sexo. Los resultados en los estudios llevados a cabo son contradictorios ya que, por ejemplo, García y cols 4 o Wetterau y Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 65 cols. 27 defienden que, en el tratamiento con GH, se deben monitorizar IGF1 e IGFBP-3 para garantizar la seguridad y cumplimiento pero no se correlacionan bien con la respuesta al tratamiento. Sin embargo, Schönau y cols. 13 sí encontraron una correlación inversa entre los valores de IGF-1 e IGF-BP-3 iniciales y la respuesta final. Incluso Cohen y cols. 28 defienden que la dosificación de GH en función de los niveles de IGF-I de manera individualizada se asocia con mejor respuesta clínica, mostrando una fuerte correlación entre la respuesta y los niveles de IGF-1 con p <0,001 y R2 de 0,5. En cuanto a las correlaciones encontradas con DELTA Ht SDS, coinciden con la mayor parte de los estudios revisados. Se halló una correlación positiva con los datos de potencial genético, es decir, a mayor talla genética y a mayor diferencia entre la talla inicial del paciente y su talla media parental, mejor es la respuesta al tratamiento que se puede esperar 13 . Además, el estudio muestra que el mayor retardo de edad ósea inicial con respecto a la cronológica conlleva una mejor respuesta lo que coincide con Schonau y cols., que defienden que si la osificación está marcadamente retrasada, es esperable un mayor crecimiento recuperador catch-up 13, 25, 29 . La edad ósea parece íntimamente relacionada con la respuesta y esto tiene su lógica si pensamos que el principal efecto adverso de la GH es la aceleración excesiva de EO que supondría un adelanto en el cierre epifisario y explicaría porque algunos pacientes que responden bien acelerando su VC, no obtienen el mismo beneficio en la talla final 9 . Respecto a la antropometría inicial y a los 4 meses, primer y segundo año de tratamiento, en todos los casos se encontró correlación con la respuesta final. En el punto inicial, talla y velocidad de crecimiento se relacionan de forma inversa con la respuesta, de manera que, a menor talla inicial y peor velocidad de crecimiento previa, más favorable será la respuesta esperada. A lo largo de la evolución, mayores aumentos de talla o VC y mejores pronósticos se asocian a mejor respuesta final, como parece lógico pensar. En concreto, la VC a los 12 meses ha demostrado ser, con mucho, el mejor predictor de respuesta a largo plazo 9 . Así lo defienden también Ranke y cols., que incluso encuentran mayor correlación con la VC del primer año y Delta HtSDS que con la del segundo año 25 . En nuestro caso, son correlaciones Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 66 muy similares, algo mayores las de la ganancia de VC del segundo año sobre el primero (R 2 0, 569 frente a 0, 502, respectivamente). Continuando con el análisis de las correlaciones halladas, además se valoró si los 3 criterios de buena respuesta a corto plazo (12 meses) citados en el estudio están también relacionados con una buena respuesta final y pueden utilizarse como predictores durante el tratamiento. En resumen, entre el 19 y el 29% de la ganancia de talla final SDS es atribuible a la buena respuesta a corto plazo expresada con estos 3 criterios (R 2 de 0,195, 0,268 y 0,293 para los criterios 1, 2 y 3, respectivamente). Por otra parte, se planteó la búsqueda de correlación con los valores máximos de GH obtenidos en los tests de estimulación al diagnóstico y, en la misma línea, si existían diferencias significativas según la severidad del DGH en cuanto a características antropométricas y respuesta final. El resultado fue que los niveles de GH no se correlacionaron con la respuesta y que no hubo diferencias significativas en la respuesta final ni en el resto de parámetros comparados con la severidad del déficit. La única excepción fue que el DGH muy severo se correlacionó débilmente (p 0,02, R2 0,185) con una mayor VC al año de tratamiento. Pese a las pocas correlaciones halladas, es interesante observar que existen diferencias entre ambos grupos, aunque no sean significativas, con mejores resultados a mayor severidad. Los pacientes con DGH severo, partiendo de tallas y velocidades de crecimiento menores, tratados con dosis de GH similares a los no severos, presentan mayores velocidades de crecimiento SDS al año de tratamiento ( con diferencia de 1,29 SDS) y una mayor ganancia de talla final SDS (diferencia de 0,26 SDS). En el grupo DGH muy severo también hay una mayor ganancia de talla DELTA HtSDS respecto a los DGH no muy severos, con una diferencia de 0,34 SDS, también estadísticamente no significativa. Los hallazgos en cuanto a la importancia de la severidad en la respuesta también son contradictorios. Ranke y cols., por ejemplo, defienden que el DGH severo tiene mejor respuesta (en VC 12m y Delta Ht SDS final) que el no severo, fijando el límite en 5ng/ml 25 . Schonau y cols. hallaron una correlación fuertemente negativa entre el valor de GH máximo previo y la respuesta, de Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 67 modo que a mayor severidad, mejor respuesta 13 . Por el contrario, otros autores no encuentran correlación entre los niveles máximos de GH y la respuesta 26 . Para concluir, también se llevó a cabo la búsqueda de correlaciones, empleando como variables dependientes de respuesta las variables 2 3 y 4, citadas con anterioridad en el estudio. Como resultado, la única correlación relevante hallada es la existente con la VC inicial de forma inversa, de modo que a menor VC previa al tratamiento, mejor es la respuesta final. En resumen, el análisis reflejó que las variables dependientes 2, 3 y 4 presentan muchas menos correlaciones con los parámetros valorados que la variable 1 (DELTA HtSDS) y parecen ser, por lo tanto, menos útiles para la búsqueda de predictores de buena respuesta al tratamiento. Limitaciones. En primer lugar, cabe destacar que el estudio se realizó con una muestra de pacientes pequeña (n=30) y bastante homogénea. Esto evitó en gran medida los factores de confusión pero no reflejó, en muchos casos, la realidad de los pacientes con DGH sometidos a tratamiento con GH, ya que pueden añadir otras condiciones como antecedente CIR, comorbilidad, pubertad adelantada o precoz, otros tratamientos, déficits hormonales múltiples o secundarios, etc. En segundo lugar, no se dividió la muestra en pacientes prepuberales y puberales al inicio del tratamiento, por lo que los cambios que la pubertad produce por sí misma en los patrones de crecimiento tampoco han sido considerados. Además, no se utilizó SDS por sexo/edad en los valores analíticos (IGF-1, IGF-BP-3), lo que puede haber condicionado la ausencia de correlaciones significativas de los mismos. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 68 Perspectivas futuras. Continuación del estudio. Como perspectivas de continuación del estudio, se pretende trabajar con una muestra más heterogénea, con subgrupos para valorar las diferencias entre sí (patología asociada, otros tipos de DGH, etc) y con uso de SDS para los parámetros analíticos IGF-1 e IGFBP-3. Además, se deben añadir futuros predictores, como marcadores de metabolismo óseo, relacionados con la composición corporal, genéticos o de calidad de vida. Como útimo paso, se llevarán a cabo modelos predictores de respuesta mediante regresión multilineal y se aplicarán a otras poblaciones. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 69 Conclusiones Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 70 1. El estudio realizado en la muestra de niños con DGHI sometidos a tratamiento con rhGH refleja que existen diferencias estadísticamente significativas en los principales parámetros antropométricos y analíticos determinados de forma previa y a los 12 meses de tratamiento. 2. El estudio realizado en la muestra de niños con DGHI sometidos a tratamiento con rhGH refleja que experimentaron una buena respuesta al tratamiento, tanto a corto como a largo plazo, medida en términos de ganancia de velocidad de crecimiento a los 12 meses y ganancia de talla adulta respecto a la inicial (SDS), respectivamente. 3. Tras el estudio analítico realizado en la muestra, no se halló correlación estadísticamente significativa entre la respuesta final al tratamiento (en términos de ganancia de talla adulta respecto a la inicial en SDS) y las características al nacimiento, sexo, parámetros relacionados con la pubertad, dosis media de GH empleada ni duración del tratamiento. 4. Tras el estudio analítico realizado en la muestra, no se halló correlación estadísticamente significativa entre la respuesta final al tratamiento y los parámetros analíticos valorados (niveles de GH previos, determinaciones seriadas de IGF-1 e IGFBP-3). 5. El estudio analítico realizado mostró una correlación positiva y estadísticamente significativa entre la respuesta final al tratamiento y las variables de potencial genético (talla genética y talla media parental) y el retraso en la edad ósea en el punto inicial de tratamiento. Estas variables podrían servir como predictoras de respuesta al tratamiento a largo plazo. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 71 6. El estudio analítico realizado mostró una correlación estadísticamente significativa entre la respuesta final al tratamiento y las variables antropométricas de los pacientes (talla, velocidad de crecimiento y pronóstico de crecimiento). La correlación fue negativa con las variables determinadas en el momento previo al tratamiento y positiva con las ganancias obtenidas en los primeros 4 meses, primer y segundo año de tratamiento. Estas variables podrían servir como predictoras de respuesta al tratamiento a largo plazo. 7. En la muestra analizada, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grados de severidad del DGH, ni en las características basales de los pacientes ni en la respuesta final al tratamiento. 8. El estudio realizado en la muestra de niños con DGHI refleja la importancia que tiene el control clínico periódico durante el tratamiento con rhGH, ya que los parámetros auxológicos durante los dos primeros años de terapia demostraron ser los mejores preditctores de respuesta final. Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 72 Bibliografía Déficit de hormona de crecimiento idiopático (DGHI). Evaluación de los factores predictores de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (GH). 73 1. Pozo Román J. Hipocrecimientos. Pediatr Integral 2007;XI(6):487-504. 2. Pombo M, Castro-Feijoo L, Cabanas Rodriguez P. El nino de talla baja. Protoc diagn ter pediatr.2011:1:236-54. 3. Pozo Roman J. Formas no clásicas de deficiencia de hormona de crecimiento. Bol Pedíatr 1991; 32: 239 – 253. 4. García García E. Evidencias en el tratamiento con hormona del crecimiento. Nuevas indicaciones. En: AEPap ed. Curso de Actualización Pediatría 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010:55-64. 5. Pombo M, Castro-Feijoo L. Hormona de crecimiento: dudas razonables después de más de tres décadas de experiencia. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2010; 1 (Suppl). 6. Van Vught AJAH, Nieuwenhuizen AG, Gerver WW-J, Veldhorst MAB, Brummer R-J M, Westerterp-Plantenga MS. Pharmacological and physiological growth hormone stimulation tests to predict successful GH therapy in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:679-694. 7. Labarta J.I, De Arriba A, Perales J.I, Congost S, Mayayo E, Ferrández- Longás A. Estudio de la secreción de hormona del crecimiento: test de estimulación y niveles de IGF-1 e IGFBP-3. Exploraciones funcionales y diagnóstico por la imagen en endocrinología pediátrica. 17º Curso de Formación de Postgrado SEEP.Barcelona:J&C Ediciones Médicas;2011.p.1-14. 8. Argente J.Exploración hipotálamo-hipofisaria: Secreción de GH y prolactina. Publicación Congreso SEEP,1995. Disponible en: http://www.seep.es/privado/download.asp?url=/publicaciones/1995/Cap0 1.pdf 9. Saenger P. A lifetime of growth hormone deficiency: a US pediatric perspective. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000;13:1337-42. 10. Blethen SL, Compton P, Lippe BM, Rosenfeld RG, August GP, Johanson A.Factors predicting the response to growth hormone (GH) therapy in prepubertal children with GH deficiency.J Clin Endocrinol Metab.1993;76:574-9. 11. Ranke MB. New paradigms for growth hormone treatment in the 21st century: prediction models.J Pediatr Endocrinol Metab. 2000;13:1365-69.