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Estudio de la bronquiolitis en el prematuro de entre 32 y 36 semanas de edad gestacional Sofía Martínez Álvarez Máster “Máster en condicionantes genéticos, nutricionales y ambientales del crecimiento y el desarrollo.” Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. MIR Pediatría HMI Miguel Servet. Zaragoza. Director: Gerardo Rodríguez Septiembre 2012 2 ÍNDICE Página Resumen 3 Introducción 4-19 Bronquiolitis 4-8 Virus Respiratorio Sincitial 8-11 Profilaxis 11-15 Prematuridad 15-19 Justificación del tema 20 Objetivos 21 Material y Métodos 22-25 Diseño 22 Sujetos de estudio 22-23 Variables y recogida de datos 23-24 Análisis estadístico 24-25 Resultados 26-29 Descriptiva de la muestra del ingreso neonatal 26-27 Descriptiva de la muestra del ingreso por bronquiolitis 27-28 Comparativa de variables 28-29 Discusión 30-36 Conclusiones 37 Tablas y Gráficos 38-47 Bibliografía 48-51 3 RESUMEN Introducción: La bronquiolitis es la primera causa de ingreso en el menor de un año, siendo su etiología en el 60-80% de los casos el VRS. Como profilaxis de este se ha creado un anticuerpo monoclonal llamado Palivizumab, el cual presenta un elevado coste económico. Esto ha producido que la profilaxis quede restringida a grupos de población de riesgo. Uno de estos grupos es el de los prematuros moderados y tardíos. Material y métodos: Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, descriptivo y analítico en una muestra de recién nacidos de entre 32 y 36 SEG, que nacieron entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2010. Se recogieron variables tanto del ingreso neonatal, como variables asociadas a los ingresos que presentaron posteriormente por bronquiolitis. Resultados: Se observó que eran factores de riesgo para presentar bronquiolitits: el Test de Apgar al minuto y a los 5 minutos bajo, un mayor número de días de ingreso y de estancia en UCIN y la presencia de patología neuromuscular. La administración de Palivizumab se asoció a una menor edad gestacional, menor peso al nacimiento, más días de ingreso neonatal, a la presencia de cardiopatía y a la administración de cafeína. No se observó una disminución en el riesgo de hospitalización por bronquiolitis en aquellos a los que se les administró Palivizumab. Discusión: La mayoría de los datos que se han observado en el estudio concuerdan con la bibliografía revisada y con las guías de práctica clínica actuales. Se precisan en nuestro medio de estudios más amplios que consoliden los hallazgos del presente trabajo y amplíen el conocimiento sobre el riesgo de bronquiolitis en el nacido prematuro tardío. 4 INTRODUCCIÓN Actualmente el virus respiratorio sincitial (VRS) ha demostrado ser el causante de una de las epidemias más importantes que afectan a la población infantil en las primeras épocas de la vida. A consecuencia de esto muchos trabajos de investigación se han centrado en el estudio de la clínica que produce, su diagnóstico, tratamiento y profilaxis. Esta última se ha convertido en un tema de gran importancia, debido a que todavía no se ha hallado un tratamiento etiológico del virus. Sin embargo su administración tiene un alto coste económico, por lo que no ha demostrado ser coste/efectiva en todos los grupos poblacionales de recién nacidos. Uno de estos grupos son los prematuros de entre 32 y 36 semanas de edad gestacional (SEG), en los que se han basado muchos artículos a la hora de defender o negar la utilización de la profilaxis en ellos. Para analizar el tema en profundidad se ha realizado una revisión bibliográfica fundamentada en cuatro cuestiones. La primera de ellas es la bronquiolitis, debido a que es el cuadro clínico que con más frecuencia produce el VRS. La segunda es el virus, para poder entender mejor sus mecanismos de actuación y por tanto la manera de combatirlo. La tercera es la profilaxis del VRS y en especial el Palivizumab, para analizar la eficacia que este presenta en el grupo poblacional de prematuros de entre 32 y 36 SEG. Por último la prematuridad entre 32 y 36 SEG, ya que es uno de los grupos de riesgo que más controversia genera a la hora de aplicar dicha medida profiláctica. 5 BRONQUIOLITIS La bronquiolitis se define como un cuadro agudo de dificultad respiratoria con sibilancias que se da en el contexto de un proceso catarral de vías aéreas superiores, en un lactante menor de 2 años (1). Epidemiología Es la primera causa de enfermedad e ingreso hospitalario en los menores de un año, presentando una incidencia del 10% en esta edad (2). Dentro de este grupo etario, más del 80% de los casos pertenecen a los menores de 6 meses (1) con un aumento importante de la incidencia entre los 2 y 3 meses de edad (3). En cuanto a los menores de dos años, es la principal causa de ingreso por infección respiratoria de vías bajas (4). Esta hospitalización ha aumentado un 50% en los últimos años (5). En diversos estudios (6, 7) se ha visto que el porcentaje de recién nacidos que ingresan por esta causa es de entre el 2,5 y el 3%. Este dato se puede desglosar dependiendo de diferentes factores de riesgo. De esta manera se ha demostrado que precisan hospitalización entorno al 3,1% de los recién nacidos a término, el 8,6% de los recién nacidos pretérmino, el 9,8% de los pacientes con cardiopatías hemodinámicamente significativas y el 21,1% de los prematuros que precisaron ventilación mecánica durante el periodo neonatal (5). En un principio estos porcentajes podrían dar a entender que el mayor número de bronquiolitis se da en niños predispuestos a la enfermedad. Sin embargo no se debe olvidar que aunque precisan ingreso un porcentaje mayor de los subgrupos de riesgo, el mayor número de ingresos se produce en los lactantes sin ningún factor de riesgo, ya que son un grupo poblacional mucho más amplio (4, 6, 8). De esta manera los grupos con factores de riesgo son los que presentan una clínica más grave (6). Finalmente, la hospitalización de las bronquiolitis positivas a VRS, se cifra en torno al 40% y se ha observado que dentro de éstos, al comparar los niños menores de 32 SEG con los niños de entre 32 y 35 SEG, tienen una 6 misma incidencia de ingreso, tras haber eliminado otros factores de riesgo como son la ventilación mecánica u otras patologías predisponentes (5). Factores de riesgo El hecho de que no se haya conseguido un tratamiento efectivo para la bronquiolitis, ha producido que muchos esfuerzos se hayan derivado a identificar poblaciones de riesgo, tanto en lo que respecta a una mayor incidencia de la enfermedad como a una mayor severidad de la clínica. Como conclusión a ellos se han evidenciado una serie de factores de riesgo como son los siguientes (1, 5, 7): -Edad menor de 6 semanas al inicio de la estación del VRS (Octubre- Noviembre); haber nacido en la primera mitad de la estación de VRS (2, 9). -Presentar alguna patología de las siguientes: enfermedad crónica pulmonar (displasia broncopulmonar, malformación, fibrosis quística), cardiopatía congénita, inmunodeficiencia, enfermedad neuromuscular, enfermedad metabólica o el Síndrome de Down. -Edad gestacional menor de 37 semanas; menor peso al nacimiento. -Ventilación mecánica durante el periodo neonatal durante más de 5 días. Además de estos factores de riesgo inherentes al paciente, existen determinadas condiciones que también favorecen la infección y determinan la posibilidad de que sea más severa: estatus socioeconómico bajo, vivir en condiciones de hacinamiento, ser fumador pasivo y tener antecedentes familiares de sibilancias (7). Estudios realizados en España, Canadá y Alemania también han determinado como factores de riesgo para esta patología el peso al nacimiento, la lactancia materna con una duración menor a dos meses, antecedentes familiares de atopia y el género masculino (7). Otros estudios han determinado como factor predisponente a una mayor severidad el presentar el subtipo A del VRS (10). 7 En el trabajo realizado por Pezzoti et al. (2) en población italiana, se observó una mayor incidencia en el sexo masculino, en los lactantes con menor peso al nacimiento, en los prematuros menores de 32 SEG, en los que presentaron broncodisplasia, en los que obtuvieron un Test de Apgar menor de 7 y en los que tenían madres con una educación menor de 8 años. En este mismo estudio se evidenció como se administraba profilaxis con Palivizumab más en los siguientes grupos poblacionales: sexo femenino, menores de 1000g, recién nacidos con Test de Apgar menor a 7, en los que presentaron broncodisplasia y en los niños cuyas madres tenían un mayor nivel educacional (>8 años), eran mayores de 32 años y nacidas en Italia. Etiología La bronquiolitis, como se explica en su definición, se produce en el contexto de un cuadro viral. Dentro de los virus que son capaces de causarla el VRS es la principal fuente etiológica, seguido de otros como son el metapneumovirus, adenovirus, parainfluenzae, influenzae, bocavirus, los cuales tienen una menor incidencia (1). Anatomía patológica En la vía aérea se puede observar inflamación aguda, edema, necrosis epitelial, aumento de la producción de secreciones y broncoespasmo (11). Clínica El cuadro clínico de bronquiolitis se compone de un periodo de incubación de entre dos a siete días (12). Seguido de un periodo de 24-72 horas de clínica catarral, que consiste en rinitis, tos y fiebre (10). Esta clínica se continúa con dificultad respiratoria, tos no productiva y fiebre. Esta última fase suele durar unos 3-7 días (1). No se debe olvidar que es un cuadro viral autolimitado (13). 8 Tratamiento El tratamiento hasta la actualidad se basa en medidas sintomáticas como son (1): - Medidas generales: hidratación, nutrición, oxigenoterapia y monitorización. - Tratamiento broncodilatador: adrenalina nebulizada o agonistas betaadrenérgicos. VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL Como ya se ha reseñado con anterioridad el agente causal predominante de la bronquiolitis es el VRS, siendo este responsable de entre el 60 y el 80% de ellas (5, 1). Estructura del virus y sus componentes El VRS es un virus que tiene como único reservorio el ser humano (3), pertenece a la familia Paramyxoviridae (9) y se encuentra constituido por una cadena única de RNA. Su genoma está formado por 10 genes, los cuales tienen la capacidad de codificar 11 proteínas (4). Estas proteínas se pueden dividir según la función que desempeñan en tres grupos. El primero de ellos se encuentra involucrado en la síntesis de RNA y está formado por cinco proteínas: la proteína N de la nucleocápside, la proteína L, la fosfoproteína F y las proteínas M2-1 y M2-2. El segundo grupo tiene como función formar la capa lipídica y lo constituyen cuatro proteínas: la proteína M de la matriz, la proteína SH hidrofóbica y 2 proteínas glicosiladas, la proteína G y la proteína F (3). Por último, el tercer grupo se encarga de la modulación de la respuesta inmunológica del paciente, pudiendo interferir por tanto en ella, en este se reúnen otras dos proteínas: la NS1 y la NS2 (3, 12). Dentro de la estructura del virus cobran una gran importancia las glicoproteínas G y F. Estas dos son las que otorgan al virus la capacidad de producir infección. La primera de ellas es la que lleva a cabo el ataque a la 9 célula epitelial del huésped. La segunda facilita la entrada y la inserción del RNA viral en la célula infectada. Por todo ello, estas dos proteínas son las que poseen los determinantes antigénicos del virus y por tanto a partir de ellas se crearan los anticuerpos en el paciente (3). La proteína G también se encuentra implicada en la creación de los dos subtipos mayores del virus, el A y el B. Esto es debido a que presenta una pequeña variabilidad en su estructura, con una homología entre los dos subtipos en la proteína G del 35% (3). Se trata de un virus que tiene la capacidad de generar una serie de mecanismos inmunopatogénicos complejos, los cuales llevan tanto al daño directo por parte del virus como al indirecto generado por la propia respuesta inmunológica que crea en el huésped (4). El virus no es capaz de generar una respuesta inmunitaria mantenida, lo que le otorga un mayor poder patógeno, ya que las reinfecciones son frecuentes (4), habiéndose cifrado la tasa de reinfección en la época de epidemia en hasta un 20% (1). Epidemiología Durante el primer año de vida dos tercios de los lactantes se han infectado con el VRS. De éstos un tercio desarrollan una infección del tracto respiratorio inferior, un 2,5% precisan ingreso y un 0,1% mueren (14). Se calcula que el 90% de los lactantes de dos años ha padecido en algún momento la infección por VRS (11). Debido a la gran incidencia que el virus presenta, se ha demostrado que en los menores de un año es la principal causa de mortalidad infecciosa viral (10), siendo esta tasa de mortalidad nueve veces mayor que para el virus Influenzae (12). Esta mortalidad se acentúa en niños con patologías que predisponen a presentar infecciones más severas, con cifras de mortalidad entre el 1 y el 4%. (12, 15, 16). Es importante añadir que en niños con este tipo de factores al ingresar en una Unidad de Cuidados Intensivos su tasa de mortalidad aumenta hasta el 8.6% (17). Finalmente otro dato que hace ver la importancia epidemiológica de este virus es la carga asistencial que produce. En un estudio realizado en Canadá (12) se demostró como una de cada 38 visitas a urgencias y una de cada 13 16 como el aumento de la incidencia de embarazos múltiples y la mejor asistencia tanto a nivel neonatal como obstétrico, debido a los grandes avances tecnológicos en estas dos ramas de la medicina (27). Sin embargo esta misma población genera el 75% de la morbilidad neonatal (27), de la cual la bronquiolitis representa el 24% de los ingresos, el 63% de los niños que precisan ventilación y el 89% de los que precisaron ingreso en UCI (5, 12, 25, 26). En el estudio PICNIC (28) se demostró cómo la tasa de hospitalización por VRS era mucho mayor en los prematuros de 33 a 36 SEG, siendo de 9,7/1000 a 25,3/1000, respecto a la de los mayores de 36 SEG, de 1,6/1000 a 3,5/1000. Estas cifras pueden hacer pensar que la mortalidad en este grupo poblacional es alta; sin embargo, la mortalidad en este grupo ha disminuido (15). Inicialmente se debe realizar la definición y clasificación según edades gestacionales del recién nacido prematuro. El prematuro se define por tener una edad gestacional menor de 37 semanas y dentro de éstos se pueden subdividir en diferentes grupos: prematuros extremos (<28 SEG), prematuros tempranos (28-32 SEG), prematuros moderados (32-34 SEG) y prematuros tardíos (34-37 SEG). Esta clasificación se basa sobre todo en las diferencias de maduración que existen entre los grupos. En lo que respecta al sistema respiratorio, los diferentes periodos en los que se divide su desarrollo embrionario son los siguientes: periodo canalicular (16-26 SEG), periodo sacular (26-36 SEG) y periodo alveolar (36-41 SEG) (10). De los diferentes subgrupos de prematuros, al que menos atención se le ha prestado hasta ahora ha sido al prematuro moderado-tardío. Esto es debido a que en muchas ocasiones se considera que son funcionalmente tan maduros como un recién nacido a término. Sin embargo se ha demostrado que tanto fisiológica como metabólicamente son más inmaduros (27). El prematuro tardío normalmente presenta una mayor tasa de morbimortalidad que el recién nacido a término, lo cual se hace más patente durante los primeros años de vida. En los 2-3 primeros años el prematuro tardío presenta un crecimiento acelerado que permite en muchas ocasiones que al final de este periodo se iguale al recién nacido a término respecto a su desarrollo. Sin embargo este hecho hace que durante esta época de su vida presente una mayor vulnerabilidad frente a 17 ciertas patologías, que irá disminuyendo hasta igualarse con el recién nacido a término en torno a los 3 años (27). Dentro de esta predisposición se han analizado las patologías más frecuentes: las patologías respiratorias, seguidas de las infecciosas y la pérdida de audición. Dentro del primer grupo de enfermedades se encuentra principalmente la bronquiolitis aguda. Todas estas circunstancias hacen que el prematuro tardío presente unas necesidades diferentes a las del recién nacido a término (27). Numerosos estudios han intentado justificar esta mayor predisposición a la patología respiratoria, y dentro de ella la bronquiolitis aguda. De esta manera se han encontrado diferentes factores de riesgo que implicarían esta predisposición: - Interrupción del paso de inmuglobulina G trasplacentaria antes de lo previsto (14). - Disminución del diámetro de la vía aérea, aumento de la resistencia de ésta (8). En los niños las vías se obstruyen por las células inflamatorias, el edema y el exceso de secreción. En los niños pretérmino, al ser las vías aéreas más estrechas, esto ocurre antes (26). - Disminución del volumen pulmonar, la disminución de la capacidad residual pulmonar (7, 10, 14, 26). - Aumento de la complianza de la pared torácica (14), - Peor intercambio de gases, por una disminución de la superficie de intercambio (9). En un recién nacido a término el volumen y el área pulmonar es tres veces mayor que en un prematuro de 30 SEG (10, 26). - Disrupción del endotelio pulmonar y daño oxidativo, debido a que en muchas ocasiones precisan ventilación mecánica, que puede generar una serie de barotraumas (10, 26). Actualmente también se ha visto como un factor que predispone a este tipo de patología es la respuesta inmunitaria inmadura que presentan. En el estudio de Assefa et al. (14) se demostró como los recién nacidos a término tienen una respuesta con interleukina 8 mayor ante la infección. Esta sustancia 18 se correlaciona con la severidad del cuadro que presentan. Sin embargo en el pretérmino la respuesta es menor y no se correlaciona con la gravedad de la patología. Además esta interleukina es la que se encarga del reclutamiento de los neutrófilos, los cuales son las principales células que se hallan en las secreciones del tracto respiratorio. En otro estudio basado en niños que precisaron intubación (26, 29) se observó como los lavados broncoalveolares de los niños a término tenían una mayor cantidad de celularidad, con más neutrófilos y más macrófagos. Esta concentración disminuía a los 4 días de intubación en los a término, mientras que en los pretérmino se mantenía e incluso aumentaba a los 7 días. El hecho de que haya menos neutrófilos, se piensa que puede ser debido a un fallo en la migración de estos. La importancia de éstos no sólo radica en que son la principal respuesta ante este tipo de infección, sino que además se encargan de amplificar la respuesta mediante quimioquinas, por lo que son capaces de producir daño en la célula epitelial infectada. En el niño a término esta respuesta desciende, mientras que en el prétermino no, por lo que este daño se mantiene durante mayor tiempo (26). Dentro de la inmunología también se ha evidenciado que factores proinflamatorios, como la interleukina 6 o el factor de necrosis tumoral α, en el niño a término se elevan incluso después de ser extubado, mientras que en el pretérmino descienden después del primer día de intubación. Esto significa que el prematuro precisa una menor respuesta proinflamatoria para causar la obstrucción de la vía aérea. Esta respuesta proinflamatoria llevada a cabo por el factor de necrosis tumoral en el pretérmino se correlaciona con la celularidad, mientras que la interleukina 6 solo se correlaciona con la celularidad en el niño a término (30). En un estudio realizado en animales por Meyerholz et al. (31) se observó cómo la severidad de la bronquiolitis variaba con la edad del paciente y con si este era prematuro. Así los prematuros tenían una mayor temperatura y un menor apetito, presentaban un mayor número de células inmunoreactivas y de células sincitiales, con una menor capacidad de aclaramiento del virus, una disminución de la capacidad fagocítica, de la apoptosis y de la función monocítica. 19 En estudios basados en la genética (p.ej. el de Siezen et al. (32)), se ha demostrado cómo los prematuros presentan alteraciones en genes involucrados en la respuesta de la mucosa de la vía aérea, de la inmunidad innata, la quimiotaxis y la inmunidad adaptativa. 20 JUSTIFICACIÓN DEL TEMA Como ya se ha reseñado anteriormente la infección por VRS tiene una importante incidencia y por tanto una tasa alta de hospitalización en los casos más severos. Estos casos corresponden normalmente a unos determinados grupos de población. Por ello ante la creación de una medida profiláctica se han realizado numerosos estudios que intentan determinar para qué grupos es un instrumento eficaz. Esto hace que haya que valorar tanto el gasto que produce dicha medida, como el gasto económico que ahorra el implantarla. Hasta el momento existen determinadas poblaciones con una indicación clara de profilaxis, sin embargo en otras su administración sigue siendo controvertida: éste es el caso de los prematuros moderados y tardíos. Por ello es necesaria la realización de estudios que determinen las características que tiene este grupo de población, que demuestren que éstos poseen una mayor predisposición a padecer infecciones por VRS, que éstas son más graves y que por tanto producen más gasto sanitario. Éstos estudios serán los que fundamenten si es preciso o no el realizar una profilaxis frente al VRS en este grupo de población. 21 OBJETIVOS El estudio se ha basado en una población de prematuros, que nacieron entre la 32+0 SEG y la 36+6 SEG y los objetivos de este han sido los siguientes: - Establecer el porcentaje de este grupo poblacional respecto al total de nacimientos y el porcentaje que de estos precisaron ingreso. - Caracterizar las condiciones maternas y perinatales que presentan los recién nacidos prematuros moderados y tardíos. - Conocer las características de las bronquiolitis que este grupo poblacional presentan. - Encontrar datos que relacionen la prematuridad moderada y tardía con la mayor predisposición a padecer bronquiolitis severa. - Evaluar el grado de eficacia que presenta la profilaxis con Palivizumab en este grupo poblacional. 22 MATERIAL Y MÉTODOS DISEÑO Se trata de un estudio observacional, retrospectivo, descriptivo y analítico. Se ha basado en una cohorte de recién nacidos, cuyo nacimiento se produjo entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2010, de los cuales se han recogido datos del ingreso perinatal. Posteriormente se les ha seguido hasta el 30 de junio de 2012 y se ha valorado si han precisado ingreso por el diagnóstico de bronquiolitis. De los que lo precisaron se han recogido datos concernientes ha dicho ingreso. Con los resultados obtenidos se han descrito las características que presentaban las dos muestras y posteriormente se han analizado los datos que las relacionaban. SUJETOS DE ESTUDIO El estudio ha sido realizado a partir de los recién nacidos, con fecha de nacimiento entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2010, que precisaron ingreso en la unidad de Neonatología o de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) del Hospital Universitario Miguel Servet (HUMS) y que nacieron entre las semanas 32+0 y 36+6 de edad gestacional. Según los protocolos del HUMS, ingresan de manera directa todos los recién nacidos que tienen una edad gestacional por debajo de la semana 34. Mientras que los neonatos cuya edad gestacional se encuentra por encima de 34 SEG, ingresan en la Unidad de Maternidad, si no existe ningún otro factor que precise ingreso. Por ello de estos últimos solo se ha incluido en la muestra aquellos que por otras causas, que no fue su prematuridad, precisaron ingreso en la Unidad de Neonatología o en la UCIN. Dentro de las causas de ingreso, una de ellas puede ser el bajo peso al nacimiento, en este caso se hace referencia a los menores de 2000g, que según el protocolo del HUMS ingresan de manera directa en una de las dos unidades. 23 Posteriormente de esta muestra inicial se seleccionaron los sujetos que precisaron ingreso en el HUMS con diagnóstico de bronquiolitis entre el 1 de enero de 2009 y el 30 de junio de 2012. VARIABLES Y RECOGIDA DE DATOS A través de la base de datos del programa informático Neosoft, se tuvo acceso a los ingresos realizados entre los años 2009 y 2010 en la Unidad de Neonatología o en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, cuya edad gestacional se encontraba entre las 32+0 y la 36+6 SEG. Mediante el listado generado en esta base de datos, se realizó la búsqueda en la unidad de archivos del HUMS de las historias clínicas de estos pacientes. De estas historias clínicas se recogieron las variables seleccionadas por su interés ante la patología a estudio. - Variables maternas y familiares: cultivo vaginorectal materno, profilaxis antibiótica materna, serologías maternas, hábito tabáquico materno, presencia de hermanos menores de 5 años y menores de 14 años. - Variables perinatales: Edad gestacional (semana y día de edad gestacional), Test de Apgar al minuto y a los 5 minutos, peso de recién nacido, parto múltiple y orden dentro de este. - Variables del neonato: Sexo, presencia de cardiopatía, presencia de cardiopatía hemodinámicamente significativa, presencia de patología neuromuscular. - Variables del ingreso perinatal: Motivo de ingreso en los mayores de 34 SEG, duración del ingreso, ingreso en la UCIN, duración de dicho ingreso, administración de cafeína, antibioterapia, pruebas de imagen (radiografía), oxigenoterapia, administración de Palivizumab, administración de surfactante, valores de proteína C reactiva y procalcitonina. 24 Sobre la segunda muestra, esta se basaba en los niños de la primera que habían precisado ingreso por bronquiolitis en el HUMS del 1 de enero de 2009 al 30 de junio de 2012. Para su selección se realizó la búsqueda en los archivos del HUMS mediante el código 466.19 del DSM-IV en los ingresos realizados entre el 1 de enero de 2009 y el 30 de junio de 2012. Estos ingresos se contrastaron con la primera muestra, para seleccionar los que entrarían en el estudio. Además de estos casos, durante la revisión de las historias clínicas de la primera muestra se seleccionaron a los niños que habían ingresado con el diagnóstico de bronquiolitis, pero que no habían sido codificados como tal. De esta muestra se escogieron las siguientes variables: - Variables del ingreso con diagnóstico de bronquiolitis: fecha de ingreso, edad al ingreso, Score de bronquiolitis según escala del Hospital Sant Joan de Deu, pCO2 en gasometría capilar realizada al ingreso, saturación de oxigeno al ingreso, pruebas de imagen (radiografías) realizadas, resultado de aspirado nasofaríngeo, tratamiento precisado, oxigenoterapia, ingreso en UCI, duración de ingreso en UCI, duración de ingreso. ANÁLISIS DE DATOS Con los datos recogidos se creó una hoja de cálculo en el programa informático Microsoft Excel y posteriormente se analizaron con el paquete estadístico IBM SPSS Statistics versión 20.0 En primer lugar se llevó a cabo un análisis descriptivo de las dos muestras. Las variables cualitativas se analizaron mediante frecuencias y porcentajes de cada una de las categorías. En las variables cuantitativas se determino la media, mediana, desviación típica, varianza y rango de cada una de ellas. Posteriormente se realizó una estratificación de las mismas para observar los porcentajes acumulados que presentaban. En segundo lugar se realizó la comparación de dos variables y se procedió su análisis. Cuando en la comparación una de las dos variables era 25 cuantitativa la comparativa se realizo mediante la t de Student. Mientras que cuando las dos correspondían a variables cualitativas el estudio analítico se llevo a cabo mediante la chi- Cuadrado. 32 De las variables estudiadas referentes al ingreso neonatal se observa como el mayor porcentaje de hospitalización se produjo en los prematuros de 34 SEG. Este dato era esperable debido a que aunque con el aumento de la edad gestacional aumenta el número de nacimientos, el número de patologías que precisan ingreso disminuye. Otra dato importante en esta muestra es el elevado porcentaje de partos múltiples que existe, lo cual se ha demostrado que es una causa del aumento de partos pretérmino (27). El análisis de las variables relacionadas con el ingreso por bronquiolitis concuerda en muchos casos con los datos reportados por la bibliografía existente. Se observa que en nuestra muestra de prematuros un 9,1% precisaron ingreso por bronquiolitis, de los cuales un 12,5% ingresaron en UCI y otro 12,5% necesitaron algún tipo de ventilación. Estos datos son similares a estudios previos, en los que el porcentaje de prematuros que ingresan por bronquiolitis se sitúa en torno al 8,6% (5), de los cuáles, según el estudio IRIS (23), el 20,5% de los ingresos precisan hospitalización en UCI y un 7,6% necesitan ventilación mecánica. En nuestra muestra, un 43,8% de los aspirados nasofaríngeos fueron positivos a VRS, dato que ya se recogía en estudios como el de Bonillo et al. (5) en el que se cifra en un 40% la positividad a VRS en los ingresos por bronquiolitis. Un 68% de estos ingresos se produjeron en niños menores de 3 meses. Esto concuerda con lo observado en otras muestras (1, 3), en las que el 80% de los ingresos se produce en menores de 6 meses, con un pico entre los 2 y 3 meses. Además, la mayoría de los casos se produjeron entre los meses de Noviembre y Marzo, con un pico importante en Diciembre y en menor medida Enero, lo que corresponde con la epidemiología del VRS, que es el causante según la positividad de los aspirados nasofaríngeos del 43,8% de los casos (10). Los resultados muestran una correlación estadísticamente significativa de la bronquiolitis (p<0,05) con los datos del Test de Apgar al minuto y a los cinco minutos, los días de ingreso neonatal, los días de ingreso en UCI y con presentar una enfermedad neuromuscular. Las dos primeras determinan el estado del recién nacido en el periodo perinatal inmediato, por tanto es lógico 33 pensar que existe una relación entre el estado del recién nacido respecto a su posterior vulnerabilidad. Pezzoti et al. (2) llegaron a idénticas conclusiones en un estudio realizado sobre población italiana. Los días de ingreso, tanto en la Unidad de Neonatología como en la UCIN, se relacionan de forma evidente con una mayor patología en el periodo neonatal, y por tanto con una mayor predisposición a padecer otro tipo de enfermedades en el futuro. Además, de entre los niños que precisaron ingreso en UCIN muchos de ellos precisaron ventilación mecánica, y aunque no se ha encontrado una relación estadísticamente significativa (p>0,05) en nuestro trabajo, estudios previos lo han relacionado como factor de riesgo para presentar bronquiolitis en el futuro (1, 5, 7). Por último, también se ha encontrado que padecer una patología neuromuscular es un factor de riesgo para padecer bronquiolitis en el futuro (p<0,05). La muestra de esta patología fue muy pequeña con sólo 7 casos descritos, de los cuales 2 resultaron exitus, sin embargo de los 5 restantes 3 de ellos presentaron bronquiolitis. Esta patología también crea unas condiciones basales en el prematuro e incluso en el recién nacido a término que favorecen la infección por VRS en el futuro (1, 5, 7, 11). Dos variables presentaron resultados cercanos a la significación: precisar ingreso en UCIN y el parto múltiple. La primera de ellas se explica en que se asocia a una mayor gravedad del recién nacido durante el periodo neonatal y, que además se asocia con el número de días de ingreso en UCIN (que sí que presenta correlación significativa con padecer bronquiolitis). Por otro lado, aunque no se ha encontrado evidencia en la literatura de que resulte un factor de riesgo, el parto múltiple presenta también resultados cercanos a la significatividad. Una de las posibles razones de una correlación tan alta se puede encontrar en que tener hermanos en edad escolar o con antecedentes de sibilancias determina una mayor vulnerabilidad (7, 11). Sin embargo, un análisis más exhaustivo de esta variable sería necesario para establecer conclusiones. No se han encontrado efectos estadísticamente significativos entre padecer bronquiolitis y el resto de variables estudiadas, lo cual en algunos 34 casos contrasta con la bibliografía revisada. Por ejemplo, la ventilación no invasiva o invasiva, el tener un hermano en edad escolar, el ser fumador pasivo, el menor peso de recién nacido, el sexo masculino y el presentar una cardiopatía hemodinámicamente significativa se han mostrado como factores de riesgo a la hora de padecer bronquiolitis en el futuro según la bibliografía revisada (1, 2, 5, 7), sin embargo en nuestra muestra no han alcanzado valores significativos. Una posible explicación para algunas de estas variables es la pequeña muestra observada, como el caso de las cardiopatías hemodinámicamente significativas. Para otras variables, la causa puede ser el desconocimiento de los datos en una parte significativa de la muestra, como puede ser los fumadores pasivos, ya que sólo se recogió el dato materno y además éste era desconocido en el 35,1% de las muestras. Al realizar la comparativa con la variable etiquetada como administración de Palivizumab se observaron resultados estadísticamente significativos con la edad gestacional, el peso al nacimiento, los días de ingreso, los días de estancia en UCIN, el tener un hermano menor de 5 años o entre 5 y 14 años, la cardiopatía sin significación hemodinámica y la administración de cafeína durante el periodo neonatal. Los resultados que se obtuvieron eran congruentes con la bibliografía revisada y con las guías de práctica clínica actuales. Se ha observado que son factores de riesgo para padecer bronquiolitis el tener una menor edad gestacional, tener un menor peso al nacimiento (2, 7), tener un hermano en edad escolar (11) y los días de ingreso tanto en la Unidad de Neonatología como en la UCIN (según nuestros datos). Esta es la causa por la que es lógico pensar que se administrara profilaxis en estos casos, aunque en algunos de ellos las guías como la de la AAP no lo considerarían una indicación (11). En cuanto a la cardiopatía sin significación hemodinámica y a la administración de cafeína, no se ha encontrado ningún estudio en el que se presentaran como factor de riesgo y por tanto como indicación de profilaxis. El dato de la cardiopatía sin significación hemodinámica puede ser debido a haber seleccionado en este grupo las denominadas cardiopatías inocentes, hecho 35 que hace que este subgrupo de la muestra sea más grande y pueda englobar a niños que presenten otros factores de riesgo y por tanto otra indicación para la profilaxis. Mientras que el haber administrado cafeína en el periodo neonatal se asocie a una mayor tasa de profilaxis, se puede deber a que este es el tratamiento de la apnea y una de las etiologías de esta es la presencia de patología infecciosa. Otras dos variables que obtuvieron resultados cercanos a la significación estadística fueron la cardiopatía hemodinámicamente significativa (p 0,051) y la patología neuromuscular (p 0,053), las cuales son dos factores de riesgo que se han postulado como causa para realizar profilaxis (11). Respecto a las variables que no han presentado datos estadísticamente significativos llama la atención la presencia de necesitar algún tipo de ventilación y el ser fumador pasivo, ya que los dos han demostrado ser factores de riesgo a la hora de padecer bronquiolitis (1, 5, 7). Limitaciones del estudio El trabajo realizado es un estudio observacional, retrospectivo, descriptivo y analítico, lo cual hace que se presenten en él una serie de inconvenientes: no tener control sobre los factores confusionales, mayor dificultad y mayor posibilidad de introducción de sesgos en la recogida de datos al ser una muestra del pasado y mayor dificultad para reproducirlo de nuevo. Sobre la muestra de prematuros la selección se llevo a cabo con el programa informático Neosoft y posteriormente se revisaron las historias clínicas de cada uno de los pacientes. Sin embargo existieron algunas historias, que debido a que el paciente había sido exitus, no se pudieron recoger los datos de manera directa de ellas, sino que estos se basaron en los informes de alta. Otra limitación es la pequeña muestra escogida, ya que posiblemente si esta hubiera sido más amplia algunas variables hubieran presentado una mayor significación estadística. El hecho de que en muchas historias faltaran algunos datos ha producido que algunas variables también hayan perdido significación, este es el caso de la variable correspondiente a si la madre tenía habito tabáquico. 36 Acerca de la muestra del ingreso por bronquiolitis, ésta en un primer momento se seleccionó con el código correspondiente a la bronquiolitis aguda del DSM-IV, sin embargo posteriormente durante la revisión de historias se añadieron los episodios de bronquiolitis que no habían sido codificados como tal. Como inconveniente también se presenta que solo se han revisado los ingresos por bronquiolitis en el HUMS, mientras que algunos niños del ingreso neonatal procedían de otros hospitales, esto hace que algunas de las hospitalizaciones por bronquiolitis no se hayan recogido si se han producido en otro hospital. En la revisión de historias clínicas también se pudo observar que algunos de los prematuros sin haber precisado ingreso por bronquiolitis, si presentaban clínica de sibilancias recurrentes que eran controladas por Neumología, dato que podría ser recogido y estudiado en trabajos futuros. Por último como limitación importante se encuentra que los prematuros que nacieron en Diciembre de 2010 al terminar la recogida de datos solo tenían un año y medio. Teniendo en cuenta que la bronquiolitis se define en los primeros dos años de vida, a estos niños les faltaba medio año para cumplirlo. Sin embargo algunos estudios definen la bronquiolitis en el primer año de vida por su mayor incidencia que se hace mínima a los 18 meses. Además cuando se terminaron de recoger los datos, ya se había pasado la época del VRS. Estudios futuros A la hora de realizar un trabajo futuro sería importante escoger un estudio de tipo ensayo clínico, el cual tiene un mayor grado de evidencia. En este se debería seleccionar una muestra más amplia, que agrupara a diferentes hospitales de una misma zona para poder seguir de manera adecuada los ingresos por bronquiolitis. En cuanto a las variables algunas de ellas serían las mismas que se han utilizado para este trabajo, sin embargo se podrían añadir datos respecto a la atención ambulatoria que evidenciaran los episodios de bronquiolitis más leves y los efectos a largo plazo como pueden ser las sibilancias recurrentes. 37 CONCLUSIONES Respecto a la bronquiolitis de los prematuros nacidos entre las semanas 32 y 36 de EG y que precisaron ingreso hospitalario cabe señalar: 1. La mayoría se producen antes de los 3 meses de edad y en menos de la mitad de los casos se detecta el VRS. 2. El ingreso ocurrió en el 9,1% de la muestra inicialmente considerada, precisando un 12,5% de ellos estancia en UCI. 3. En la muestra analizada, las variables que se han relacionado con mayor una probabilidad de padecer bronquiolitis que requiera ingreso hospitalario han sido: presentar un Test de Apgar al minuto y a los cinco minutos bajo, mayor número de días de ingreso en la Unidad de Neonatología o en la UCIN y presentar patología neuromuscular. 4. Según los datos recogidos en este trabajo, la profilaxis con Palivizumab no se ha asociado con una reducción de hospitalización por bronquiolitis en el grupo estudiado. 5. En la muestra analizada, las características del prematuro moderado y tardío que se asocian a una mayor administración de profilaxis frente al VRS han sido: menor edad gestacional, menor peso al nacimiento, tener un hermano en edad escolar, padecer alguna cardiopatía o haber recibido tratamiento con cafeína en el periodo neonatal. 6. La mayoría de los datos encontrados en nuestra muestra son congruentes con la revisión bibliográfica realizada, por lo que se podría deducir que los resultados obtenidos en estos son válidos para nuestra población. 7. Es necesario realizar estudios futuros con un mayor grado de evidencia y con una muestra más amplia para determinar la eficacia que presenta el Palivizumab en nuestra población y para observar si existen otras variables que se asocian a la prematuridad moderada y tardía que predisponen a padecer bronquiolitis en el futuro. 38 TABLAS Y GRÁFICOS Descriptiva de la muestra del ingreso neonatal Tabla 1.- Relación de nacimientos según semanas de edad gestacional. 2009 2010 Total Total nacimientos 4752 4620 9372(100%) 32 SEG 28 31 0,62% (59) 33 SEG 51 53 1,1%(104) 34 SEG 85 91 1,87 % (176) 35 SEG 81 90 1,82%(171) 36 SEG 199 170 3,93%(369) Total 32-36 SEG 444 435 9.38%(879) Tabla 2.- Relación de ingresos según semanas de edad gestacional. Semanas de edad gestacional Número de ingresos 32 SEG 14,8%(53) 33 SEG 23,1%(83) 34 SEG 26,7%(96) 35 SEG 20,9%(75) 36 SEG 14,5%(52) Tabla 3.- Variables cualitativas de la muestra de ingreso neonatal (variables maternas, familiares y perinatales) % (n) Variables maternas o familiares Madre fumadora Sí 13,6% (49) No 51,3% (184) Desconocido 35,1 (126) Hermanos < 5 años Sí 25,5% (86) No 74,5% (251) Hermanos 5 a 14 años Sí 10,14% (34) Variables perinatales Parto múltiple Sí 39,0% (140) No 61,0% (219) 39 Tabla 4.- Variables cuantitativas de la muestra de ingreso neonatal. Media Std. Dev. Mediana [min, max] SEG 33,97 1,27 34 [4, 32] Peso (g) RN 2026 420 2000 [650, 4100] Apgar 1 minuto 7,9 1,7 9,0 [2, 10] Apgar 5 minutos 9,3 0,9 10,0 [5, 10] Días de ingreso 16,92 13,81 15,00 [2, 116] Días en UCI 4,42 7,82 0,00 [0, 65] Gráfico 5.-Descripción del Test de Apgar en el primer minuto y a los 5 minutos. Gráfico 6.- Peso de recién nacido. 40 Tabla 7.-Variables cualitativas de la muestra de ingreso neonatal (variables del neonato y del ingreso) Variables del neonato %(n) Sexo Varón 57,1% (205) Mujer 42,9% (154) Cardiopatía Sí 25,4% (91) No 74,6% (267) Cardiopatía hemodinámicamente significativa Sí 1,7% (6) No 98,3% (353) Patología neuromuscular Sí 2% (7) No 98% (348) Variables del ingreso Ventilación Ventilación no invasiva 23,7% (84) Ventilación invasiva 18,0% (64) No ha precisado 58,4% (207) Precisó surfactante Si 10,1% (36) No 89,9% (322) Precisó cafeína Sí 17,1% (59) No 82,9% (287) Precisó antibiótico Sí 51,1% (182) No 48,9% (174) Profilaxis de Palivizumab Sí 15,6% (56) No 84,8% (302) Episodio de bronquiolitis Sí 9,1% (32) No 90,9% (322) Precisó ingreso en UCI Sí 43,0% (154) No 57,0% (204) Exitus Sí 1,4% (5) No 98,6% (354) 41 Gráfico 8.- Descripción de la hospitalización neonatal, días de ingreso y de estancia en UCIN. Descriptiva de la muestra del ingreso por bronquiolitis. Tabla 9.- Variables cuantitativas de la muestra del ingreso por bronquiolitis. Media Des. Tipica Mediana Rango Edad de ingreso 4,84 5,75 2 (0-22) Score de bronquiolitis 6,83 3,52 7 (0-15) Gasometría 52,58 10,82 53,0 (33-81) Saturación O2 95,23 3,58 97,0 (85-100) Días de ingreso 4,35 5,27 3,0 (1-24) Días en UCI 1,44 4,95 0,0 (0-20) 48 BIBLIOGRAFÍA 1.- Guerrero Fernandez J, Ruiz Dominguez JA, Menéndez Suso JJ, Barrios Tascón A. Manual diagnóstico y terapéutico en pediatría. 5º ed. Madrid: Publimed; 2005. 2.-Pezzotti P, Mantovani J, Benincori N, Mucchino E, Di Lallo D. Incidence and risk factors of hospitalization for bronchiolitis in preterm children: a retrospective longitudinal study in Italy. BMC Pediatr. 2009; 9: 56. 3.- Octavio R, Mejias A. Review of palivizumab in the prophylaxis of respiratory syncytial virus (RSV) in high-risk infants. Biologics. 2008; 2(3): 433-439. 4.- Gonzalez de Dios J, Ocho Sangrador C, et al. 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