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Grado en Nutrición Humana y Dietética Resistencia de aislamientos de Salmonella no tifoidea en humanos a antibióticos de interés terapéutico en personas Alumna: Clara E. Carretero Nieto Tutora de la Universidad de Zaragoza: Marta Fajó Pascual Departamento de Microbiología, Medicina Preventiva y Salud Pública 2 Resumen Introducción: Salmonelosis es tras campylobacteriosis la infección bacteriana de origen alimentario más frecuente en España y Europa. El hecho de que las resistencias de aislamientos de Salmonella a antibióticos de interés terapéutico estén aumentando presenta un problema grave para tratar infecciones invasivas causadas por esta bacteria. Objetivos: Investigar la tendencia temporal (2009‐2011) en aislamientos en personas de Salmonella no tifoidea y su resistencia a antibióticos de interés terapéutico como ciprofloxacino (fluoroquinolona) y cefotaxima (cefalosporina de 3 a generación), valorando diferencias en Europa vs. España y entre serovares Typhimurium vs Enteritidis. Métodos: Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica de artículos utilizando bases de datos cómo PubMed o Scielo y páginas de organismos oficiales cómo EFSA o AESAN. Resultados: El número de aislamientos en personas de salmonella no tifoidea parece disminuir desde 2003. Esa disminución se ha producido sobre todo para S.Enteritidis. S.Typhimurium muestra más resistencia a cefotaxima que S.Enteritidis tanto en Europa como en España. Para ciprofloxacino el porcentaje de resistencia encontrado en ambos serovares es más bajo en España que en el resto de Europa. El consumo de antibióticos en personas en España es mayor que la media Europea. Discusión: La disminución de aislamientos de Salmonella no tifoidea sobre todo del serovar Enteritidis desde 2004 sugeriría que las medidas de control tomadas en granjas aviares han sido efectivas. La presencia de distinto niveles de resistencia de los dos serovares podría interpretarse cómo una mayor presión antibiótica en las poblaciones animales que actuarían cómo hospedadores. El abuso de antibióticos en personas se ha sugerido como una causa del incremento de la antibioresistencia, y el consumo en España es mayor que la media europea. Es necesario continuar recogiendo datos de antibioresistencias en Europa y sobre todo utilizar métodos estándarizados que aumenten la comparabilidad de los datos entre países. 3 Contenido Listado de Abreviaturas.................................................................................................................4 1.‐ Introducción.............................................................................................................................5 2.‐ Objetivos ................................................................................................................................14 3.‐ Material y métodos................................................................................................................14 4.‐ Resultados..............................................................................................................................15 5.‐ Discusión ................................................................................................................................25 6.‐ Conclusiones ..........................................................................................................................28 7.‐ Bibliografía .............................................................................................................................30 4 Listado de Abreviaturas EFSA: European Food Safety Authority UE: Unión Europea AESAN: Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición ECDC: European Center for Disease Prevention and Control WHO: World Health Organization QRDR: Quinolone Resistance‐Determining Region Ac. Nalidíxico: Ácido Nalidíxico EU: European Union DDD: Defined Daily Dose 5 1.- Introducción Salmonella no tifoidea Salmonella spp. son una familia de bacterias que provocan en humanos la enfermedad denominada salmonelosis, la cual pertenece al grupo de enfermedades de transmisión alimentaria. Es una zoonosis, una enfermedad o infección que es transmitida, directa o indirectamente, entre animales y humanos. La bacteria se encuentra comúnmente en el intestino de aves y mamíferos sanos. Puede llegar a humanos a través de huevos o carne contaminada, más frecuentemente por productos avícolas y carne de cerdo. Salmonella spp. son un género de bacterias que se encuentran dentro de la familia de las Enterobacteriaceae. Se caracterizan por ser bacilos Gram negativos, anaerobios facultativos, con flagelos y porque no tienen cápsula ni desarrollan esporas. Serotipos de Salmonella enterica subespecie enterica son causante de enfermedad en humanos. Se puede dividir al género Salmonella en dos especies principales: Salmonella bongori y Salmonella enterica. En esta última se incluyen 6 subespecies, la antes nombrada Salmonella enterica subespecie enterica es la de mayor interés desde un punto de vista clínico. Muchos miembros de esta subespecie fueron nombrados según el lugar dónde el serovar o serotipo fue aislado por primera vez [1] . En este texto, los organismos serán nombrados por el género seguido del serovar, es decir, S.Enteritidis, también conocida como salmonella no tifoidea. Dentro de S. enterica se pueden encontrar hasta 2.500 serovares (o serotipos) y su prevalencia cambia con el tiempo. Los serotipos indican un tipo de microorganismo infeccioso que se clasifica en función de los antígenos que se encuentran en la superficie celular. Los serotipos permiten diferenciar organismos a nivel de subespecie. Así, un determinado serotipo es una subpoblación de microorganismos infecciosos que se distingue de otras subpoblaciones de su misma especie mediante pruebas serológicas. Por lo tanto, puede que la respuesta inmunitaria de nuestro organismo al serotipo de un microorganismo no surja efecto frente a otro serotipo de la misma especie. Los serotipos pueden clasificarse según su virulencia, existencia de lipopolisacáridos en bacterias Gram negativas, presencia de exotoxinas, plásmidos, bacteriófagos u otras particularidades biológicas que distinguen a dos elementos de la misma especie. La salmonelosis humana asociada a origen alimentario, cursa con un período de incubación de entre 6‐48 horas y habitualmente se presentan los siguientes síntomas: gastroenteritis más o menos grave con diarreas, nauseas y vómitos, dolor de cabeza, dolor abdominal y en ocasiones fiebre. En algunos enfermos, normalmente niños, personas mayores o personas inmunodeprimidas, la enfermedad puede pasar a ser invasiva, penetrando en el torrente sanguíneo, cursando en este caso con bacteriemia. Así, pueden llegar a producirse daños en órganos e incluso pudiendo ser mortal o 6 producir secuelas a largo plazo como la artritis reactiva. Será en el caso de que exista bacteriemia cuando se administren antibióticos para resolver la infección [2] . Sólo en la Unión Europea se comunican más de 100.000 casos al año. EFSA (European Food Safety Authority) ha estimado que la carga económica total de la salmonelosis humana podría suponer hasta 3 billones de euros al año [3] . En los últimos años, la aparición de resistencias a antibióticos de uso terapéutico en humanos ha preocupado a muchos profesionales de la salud, ya que puede llegar a suponer un gran problema de salud pública. Por ello en este estudio se pretende intentar esclarecer las posibles causas de estas resistencias y que se puede hacer al respecto. Actualmente existe una amplia gama de antibióticos en el mercado. En este estudio se aportarán datos de los de elección para el tratamiento de salmonelosis; sobre los que se expondrán resultados encontrados sobre antibioresistencias. A continuación se explica brevemente las características generales de los antimicrobianos de elección para el tratamiento de infecciones como la salmonelosis. Según la estructura química de los antibióticos se pueden dividir en las siguientes categorías: ‐ Cefalosporinas: o De primera generación: son β‐lactámicos que impiden la síntesis de peptidoglicano, pero son menos sensibles que otros β‐lactámicos a las β‐ lactamasas. o De segunda generación: como otros β‐lactámicos impiden la síntesis de peptidoglicano. Son más eficaces que la penicilina frente a las bacterias Gram negativas. o De tercera generación: también interrumpen la síntesis de peptidoglicano. Estas cefalosporinas se utilizan en el tratamiento de infecciones graves por microorganismos resistentes a otros β‐lactámicos. Es a este grupo al que pertenece la cefotaxima. Es de este grupo y concretamente de este antibiótico, sobre el que tratamos en este estudio. o De cuarta generación: impiden la formación de peptidoglicano. o De quinta generación: impiden la formación de peptidoglicano. ‐ Penicilinas: Igual que otros β‐lactámicos inhiben la síntesis de peptidoglicano y se prescriben para una amplia gama de infecciones. Dentro de este grupo encontramos a la ampicilina. Se proporcionarán más adelante en este trabajo datos de este antibiótico, ya que es un medicamento clásico, que por desgracia está empezando a caer en desuso 7 debido a las altas resistencias que presenta, cómo discutiremos más adelante (Tablas 1 a 6). ‐ Quinolonas: inhiben a la DNA girasa, la topoisomerasa y otras enzimas participantes en la transcripción del DNA de las bacterias. Presentan baja actividad frente a microorganismos anaerobios. En este grupo encontramos al ciprofloxacino y al ácido nalidíxico. Será también sobre este grupo, y concretamente sobre estos antibióticos sobre los que trataremos en este estudio. ‐ Trimetroprim: bacteriostático que inhibe la formación de ácido fólico en la bacteria. Se suele utilizar para infecciones urinarias, pero debido a su amplio espectro también se utiliza en infecciones gastrointestinales como la salmonelosis. Posibles mecanismos de resistencia desarrollados por Salmonella a los antibióticos de elección para tratamiento de salmonelosis. Hay estudios que indican que, el problema de resistencia a antibióticos por parte de Salmonella hace años que existe [4],[5],[6] . En 1999 Eurosurveillance [7] ya anunció la creación de una nueva red para la vigilancia y control de casos de salmonelosis en Europa, debido a que las antibioresistencias presentaban un problema importante para tratar la enfermedad. No sólo la presencia de resistencia a un antibiótico es un problema, también la presencia de multiresistencias, es decir, resistencias a varios de los antibióticos relevantes clínicamente de forma simultánea [8] . Los antibióticos tradicionales como ampicilina, cloramfenicol y sulfametoxazol‐trimetoprim, no son ya adecuados para el tratamiento de la salmonelosis invasiva. El alto porcentaje de resistencia que presenta Salmonella a estos, hace que su uso sólo aumente las posibilidades de retrasar el comienzo del tratamiento de la infección, poniendo en peligro al paciente. Los dos agentes que han permanecido relativamente eficaces en los últimos tiempos han sido las fluoroquinolonas y cefalosporinas de amplio espectro, que se convierten en el tratamiento de elección actualmente. A pesar de esto, la emergencia de resistencias en serovares de Salmonella complican la elección del tratamiento más adecuado para el paciente. A continuación se resumen los mecanismos de resistencia que se conocen hasta ahora para Salmonella [9] . Fluoroquinolonas Como para otros miembros de la familia Enterobacteriaceae, la resistencia a las fluoroquinolonas en Salmonella es principalmente debida a mutaciones en la región determinante de resistencia a la quinolona (QRDR según sus siglas en inglés, Quinolone Resistance-Determining Region, denominación que será empleada a partir de ahora en el texto) situada en los genes de la DNA girasa. Los puntos de mutación más frecuentes en la porción gyrA de las Salmonellas resistentes a las quinolonas son cambios en aminoácidos como acido aspártico a glicina, asparagina o tirosina, y, de serina a fenilalanina, tirosina o alanina. 8 Otro mecanismo que puede participar en la resistencia a fluoroquinolonas es un sistema de eflujo recientemente descubierto, el AcrAB‐TolC, y sus genes reguladores. Estos sistemas de eflujo son complejos proteicos en la membrana celular que ayudan a las células a deshacerse del tóxico, en este caso, los antibióticos. Parece que este mecanismo juega un papel importante en la resistencia. Recientemente se ha identificado un inhibidor de la bomba de eflujo que ha demostrado eficacia inhibitoria, lo que hace considerarlo un potencial agente terapéutico en combinación con fluoroquinolonas a la hora de tratar infecciones por serotipos de Salmonella con un alto nivel de resistencia a dichos antibióticos. De todos modos, este inhibidor de la bomba de eflujo está todavía pendiente de evaluación clínica. También han sido descubiertas alteraciones en la expresión de proteínas y lipopolisacáridos de la membrana externa de especimenes resistentes a quinolonas [9] . Cefalosporinas de amplio espectro Las resistencias presentadas a este tipo de antibióticos se deben a la producción por parte del microorganismo de cefalosporinasas de amplio espectro. Según algunos informes [9] , se pone de manifiesto que Salmonella produce una variedad de dichas enzimas, la mayoría de las cuales son β‐ lactamasas de amplio espectro, las cuales pueden hidrolizar tanto cefalosporinas como cefamicinas. Los genes que se encargan de trasmitir esta información son transportados por plásmidos conjugados, transposones o integrones. Estos elementos genéticos móviles pueden expandirse horizontalmente entre organismos entéricos. Esto significa que la resistencia de Salmonella a antibióticos puede ser debida, no sólo a la presión derivada del mal uso o abuso de antibióticos en alimentos para animales, sino que, además, puede que se haya convertido en resistente a través de la adquisición de plásmidos resistentes a medicamentos de otros patógenos entéricos, que se encuentren en el tracto intestinal del paciente o del animal. La evidencia encontrada tipificando genes indica que, tanto la diseminación clonal como la transferencia horizontal de genes resistentes contribuyen a la expansión de la resistencia [8] . De las dos, parece que la trasmisión a través de conjugación juega un papel más importante. De hecho, se ha observado, que plásmidos resistentes se recombinan con plásmidos virulentos específicos para un serotipo de Salmonella, y así forman un plásmido híbrido virulento/resistente. Parece que estas pequeñas evoluciones dan a la Salmonella no sólo una ventaja para la supervivencia en un medio desfavorable con presencia de medicamentos, sino además la posibilidad de crear un nuevo linaje genético con el que expandirse; resultando en el incremento general de la prevalencia de resistencia a medicamentos ante infecciones de Salmonella spp. tanto en animales como en humanos [9] . Dentro de la subespecie S.enterica, los serotipos que más frecuentemente causan enfermedad son S.Enteritidis y S.Typhimurium. Son los serovares más reportados por los países miembros de la Unión Europea, cuando se realiza identificación de serotipos al estudiar infecciones en animales y en 9 humanos. S.Enteritidis tiene como hospedador mayoritario a la gallina, por lo que se suele encontrar en huevos, ovoproductos o pollo para consumo. S.Typhimurium tiene como hospedador habitual al cerdo, aunque también se encuentra en productos avícolas como segundo serovar más abundante detrás de S.Enteritidis. A pesar de que parece que S.Infantis está aumentando su presencia en productos avícolas, siguen siendo S.Enteritidis y S.Typhimurium los más encontrados en productos avícolas. Un problema de estos dos últimos serotipos es que se pueden encontrar también en otros tipos de animales como ganado vacuno o granjas de pavos en cantidades importantes. En 2009, de 4.306 aislamientos serotipados, 1.699 (39,5 %) se identificaron como S.Typhimurium para el total de aislamientos en casos de salmonelosis reportados por 12 estados miembros a la EFSA [3] . En España de 29 aislamientos, el 3,4 % se identificó como S.Typhimurium. Es, por su alta presencia tanto en Europa cómo en España, de estos dos serovares en los que se va a centrar este trabajo (si se hablara de otro serovar se especificaría, como por ejemplo S.Dublin). Según el Boletín Epidemiológico Semanal [10] entre los años 2000 y 2008 se declararon 58.407 casos de infección por Salmonella no tifoidea que fueron identificados en 31 laboratorios diferentes de 12 comunidades autónomas de España. De estos se seleccionaron 53.801 para realizar un estudio de tendencia temporal. En 47.078 de los casos se comunicó información sobre el serotipo causante de la infección. 29.319 casos de salmonelosis fueron causados por S.Enteriditidis (62,28 %) y 6.784 casos (14,41 %) fueron causados por el serovar S.Typhimurium en España durante el periodo 2000‐2008. El tercer serovar en causar infección durante estos años fue Salmonella grupo D con 3.293 casos (6,99 %), aproximadamente la mitad de los que causa el segundo serovar. Se ha observado que la presencia de S.Enteritidis disminuye en los aislamientos, descenso que no se observa tan claramente en S.Typhimurium. Esto puede ser debido a que este último serovar no está tan vinculado a granjas avícolas que es dónde más énfasis se ha hecho con las medidas de control que ya en 2004 los entonces denominados Ministerios de Sanidad y Consumo, y de Agricultura, Pesca y Alimentación, presentaron conjuntamente como Programa de Control de Salmonella en Huevos y Ovoproductos en España. Así pues, se puede apreciar por qué estos serovares son los más estudiados, ya que tanto en España como en el resto de Europa son los que más frecuentemente causan infección (en el año 2008 EFSA informó [11] que el 58,0 % de los casos de salmonelosis en humanos fueron causados por S.Enteritidis y el 21,9 % por S.Typhimurium siendo los más importantes). Incluso si nos remontamos en el tiempo, en España, durante los años 1986‐2005 se declararon entre 756 y 1.217 brotes anuales de enfermedades de transmisión alimenticia. De todos estos brotes alrededor de un 40 % se relacionaron con el consumo de huevos y derivados y, dentro de estos brotes, cerca de un 85 % de los brotes fueron adjudicados a Salmonella spp. como agente de enfermedad. Alrededor de un 53 % de los aislamientos estudiados se atribuyeron al serotipo 16 Tabla 1: Resistencias de aislamientos de S.Enteritidis en personas en Europa 2011 [6] . 2011 S.Enteritidis Cefotaxima Ciprofloxacino Ac. Nalidíxico Ampicilina Trimetoprim Tetraciclina Alemania 0 0 3,7 1 0 Dinamarca 0,7 23,6 22,2 7,6 1,7 4,4 España 0,2 0,2 56,4 9,3 0 5,3 Irlanda 0 0 25,9 5,2 1,7 2,9 Italia 1,7 15,5 5,3 8,8 4,4 6,2 Reino Unido 0,3 33,7 34,4 3,2 0,8 4,7 TOTAL EU 0,3 12,7 23,2 5,9 2,1 3,6 Tabla 2: Resistencias de aislamientos de S.Typhimurium en personas en Europa 2011 [6] . 2011 S.Typhimurium Cefotaxima Ciprofloxacino Ac. Nalidíxico Ampicilina Trimetoprim Tetraciclina Alemania 1,1 0,4 4,8 79 7,3 Dinamarca 0,4 4,9 3,3 32,4 4,9 5,2 España 0,7 0 10,6 82,5 0 2,6 Irlanda 0 0 8 56,8 12,6 13,8 Italia 2,7 13 8,2 76,7 7,3 9,3 Reino Unido 1,2 6,6 6,2 56,7 12,8 3 TOTAL EU 1 4,8 6,2 61,5 10,7 2,7 17 Tabla 3: Resistencias de aislamientos de S.Enteritidis en personas en Europa 2010 [5] . 2010 S.Enteritidis Cefotaxima Ciprofloxacino Ac. Nalidíxico Ampicilina Trimetoprim Tetraciclina Alemania 0,5 0,5 5,2 5,7 1 Dinamarca 0 19 18,1 6 1,9 4,4 España 0,3 0 57,6 15,2 1,3 5,3 Irlanda 1,4 0 40 5,7 1,4 2,9 Italia 2,3 1,4 6,6 7,9 2 6,2 Reino Unido 0,2 19 23,2 4,4 2,9 4,7 TOTAL EU 0,4 9,3 18,7 7,2 3,2 3,6 Tabla 4: Resistencias de aislamientos de S.Typhimurium en personas en Europa 2010 [5] . 2010 S.Typhimurium Cefotaxima Ciprofloxacino Ac. Nalidíxico Ampicilina Trimetoprim Tetraciclina Alemania 1,3 0,4 13 77,6 7,1 Dinamarca 0,2 7 6 53,8 4,3 25,5 España 1,1 0 11,2 81,7 9,8 13,5 Irlanda 1,8 0 5,3 54 11,5 54,9 Italia 3,1 0,8 8,3 81,1 12,4 78,9 Reino Unido 0,9 7,4 6,9 53 15,1 60,9 TOTAL EU 1,1 4,7 8,9 64 11,8 58,5 18 Tabla 5: Resistencias de aislamientos de S.Enteritidis en personas en Europa 2009 [4] . 2009 S.Enteritidis Cefotaxima Ciprofloxacino Ac. Nalidíxico Ampicilina Trimetoprim Tetraciclina Alemania 0,2 0 1,1 7,5 0,2 Dinamarca 0,3 11 11 9,9 1,4 3,7 España 0 0 50,6 8,8 1,3 2,8 Irlanda 0 0 28,7 10,3 0 1,1 Italia 1,4 0,7 22,8 7,5 3,4 4,3 Reino Unido 0,2 30,5 32,3 3,4 0,8 2,1 TOTAL EU 0,3 13,1 21,1 7 3,2 2,1 Tabla 6: Resistencias de aislamientos de S.Typhimurium en personas en Europa 2009 [4] . 2009 S.Typhimurium Cefotaxima Ciprofloxacino Ac. Nalidíxico Ampicilina Trimetoprim Tetraciclina Alemania 0,5 0 3,8 75,1 9,5 Dinamarca 0,1 3,4 2,6 17,1 6,3 16,2 España 0,9 0,3 10,4 80,3 12,8 86,3 Irlanda 1,7 0 0,9 67,5 4,3 76,9 Italia 1,2 0,5 7,1 77,1 11,3 69,5 Reino Unido 0,5 5,3 6,9 46,2 14,2 57,2 TOTAL EU 0,6 2,3 5,4 55,9 10,6 52 19 Para poder estudiar mejor los datos de las tablas anteriores y poder sacar conclusiones de las tendencias, se presentan a continuación una serie de gráficas (Fig. 4‐11) dónde se muestran los datos descritos en las tablas 1 a 6. Mediante dichas gráficas se puede observar mejor la situación en España y luego compararla con la situación en Dinamarca y en la Unión Europea en el período de los tres años para el que se tienen datos (2009‐2011): Figura 4: Porcentaje de resistencias de aislamientos de S.Enteritidis en personas en España 20092011 [4],[5],[6] . En esta gráfica podemos observar que, para los aislamientos de S. Enteritidis encontrados en España, se necesitan más datos para tener una mejor prespectiva de la tendencia. De los antibióticos de los que han recogido datos, los más interesantes para la salmonelosis son las flouroquinolonas (ciprofloxacino) y las cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima). Podemos apuntar que en general las resistencias aumentaron de 2009 a 2010 y disminuyeron ligeramente de 2010 a 2011 para cefotaxima, lo que puede ser debido a muchas razones. En cambio las resistencias a ciprofloxacino aumentan desde 2009 a 2011. (Esto puede ser debido al énfasis que se está haciendo en el consumo responsable de antibióticos, cómo por ejemplo la campaña de la ECDC para el día de la concienciación del antibiótico [20] , dónde se explican los peligros del mal uso o abuso de antibióticos y cómo podría llegarse una era pre‐antibiótica si no se tiene cuidado y se siguen las recomendaciones del médico). 20 Figura 5: Porcentaje de resistencias de aislamientos de S.Typhimurium en personas en España 2009-2011 [4],[5],[6] . Para S.Typhimurium parece que la tendencia de los antibióticos de interés se mantiene con ligeras variaciones. De hecho los datos de ciprofloxacino indican una disminución, ya que en 2009 el 0,3 % de los aislamientos presentaron resistencia. Pero en 2010 y 2011 no se encontraron resistencias de este serovar en los aislamientos estudiados para ciprofloxacino. Para cefotaxima, se puede comentar que los valores de resistencia son más altos que para ciprofloxacino y además, más altos para S.Typhimurium que para S.Enteritidis. A continuación se presentan 6 gráficas (Fig. 6‐11) en las que se compara la situación de resistencias a antibióticos específicos para salmonelosis, como son las quinolonas (ciprofloxacino y ácido nalidíxico) y las cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima), de España con el resto de la Unión Europea. Primero en S.Enteritidis y después en S.Typhimurium. 21 Figura 6: Porcentaje de resistencia a Ciprofloxacino en S.Enteritidis aislada en personas en España vs. UE 2009-2011 [4],[5],[6] . Figura 7: Porcentaje de resistencia en Ac. Nalidíxico por S.Enteritidis aislada en personas en España vs. UE 2009-2011 [4],[5],[6] . 22 Figura 8: Porcentaje de resistencia a Cefotaxima en S.Enteritidis aislada en personas en España vs UE 2009-2011 [4],[5],[6] . En las gráficas 6, 7 y 8 se observa que los datos de resistencia a antibióticos en humanos por parte de S.Enteritidis son inferiores en España que en el resto Unión Europea, salvo para el ácido nalidíxico, dónde los datos de resistencias en España son bastante superiores a los del resto de Europa. Se ha añadido Dinamarca a la gráfica, por incluir un país nórdico con políticas de consumo de antibióticos más restringidas, y cómo puede observarse sigue más o menos la tendencia europea. Presenta resistencias altas a ciprofloxacino, aunque a ácido nalidíxico son más bajas que en España e iguales o inferiores que las europeas. En cuánto a cefotaxima, parece que la tendencia es a aumentar, al contrario que en España y Europa dónde la resistencia a cefotaxima aumenta para luego disminuir. Aun así todos los porcentajes son bajos en comparación con los otros dos antibióticos. (Hay que tener en cuenta que los datos de los que se disponen son solamente de tres años, así que los resultados pueden no resultar esclarecedores. Más adelante se compararan con datos de consumo). 23 Figura 9: Porcentaje de resistencia a Ciprofloxacino en S.Typhimurium aislado en personas en España vs. EU 2009-2011 [4],[5],[6] . Figura 10: Porcentaje de resistencia a Ac. Nalidíxico en S.Typhimurium aislado en personas en España vs. EU 2009-2011 [4],[5],[6] . 24 Figura 11: Porcentaje de resistencia a Cefotaxima en S.Typhimurium aislado en personas en España vs. EU 2009-2011 [4],[5],[6] . Como se observa en las gráficas 9, 10 y 11 la resistencia de S.Typhimurium a ácido nalidíxico es claramente superior en España que en el resto de Europa y que en Dinamarca pero las resistencias de ciprofloxacino no. El ciprofloxacino presenta resistencias bastante más bajas en España que en el resto de Europa tanto para S.Enteritidis como para S.Typhimurium. Mientras que las resistencias de este serovar a cefotaxima en España suben de 2009 a 2010 y luego disminuyen de 2010 a 2011, cómo en el resto de Europa, siendo los valores más altos para España que para Europa y Dinamarca (que tiene los valores más bajos en la gráfica 11). 25 5.- Discusión El hecho de que microorganismos como Salmonella spp. puedan desarrollar resistencias a antibióticos de uso terapéutico es tan natural, como que intenten sobrevivir en condiciones no favorables [21] . Incluso podría ser que tuvieran otros efectos o funciones en los microorganismos aparte de la antibiosis [24] . Si consideramos al antibiótico como un tóxico (para el microorganismo así lo es), lo lógico es que el microorganismo cree mecanismos de defensa para garantizar su supervivencia, que es el único fin de cualquier especie o microorganismo. Por ello el conocer las posibles fuentes de salmonelosis se convierte en prioridad, ya que es una medida para evitar contagio. Si se reduce la fuente, el número de infecciones se verá reducido. Esta es la razón por la que estados miembros de la Unión Europea comenzaron a tomar medidas de control en granjas ya en 1993 orquestados por la EFSA, medidas que parece que han surgido efecto ya que como hemos observado en la figura 3, la salmonelosis ha disminuido constantemente a lo largo de los últimos años. Por otro lado, la campaña a nivel europeo de concienciación de uso de antibióticos (European Antibiotic Awareness Day, ECDC [20] ), antes nombrada, con el objetivo de mejorar la efectividad de dichos medicamentos o, más bien, evitar que su efectividad disminuya; implica de alguna forma que esto ya está sucediendo. La aparición de resistencias a antibióticos sugiere que el mal uso o abuso de antibióticos, tanto en humanos como en las prácticas veterinarias, podría tener una influencia en este hecho. Si comparamos el uso de antibióticos en España, Suecia, Noruega, Dinamarca y la media europea, obtenemos la siguiente gráfica (Fig. 12): Figura 12: Consumo de antibióticos en DDD por 1000 habitantes en España, Suecia, Noruega, Dinamarca y la media europea, para el periodo 2001-2010 [23] . 32 [20] ECDC (2005‐2013). ECDC: ECDC/2007/EN/FINAL ‐ ECDC Strategic Multiannual Programme 2007—2013. European Center for Disease Prevention and Control. European Antibiotic Awareness Day. http://ecdc.europa.eu/en/EAAD/Pages/Home.aspx/ [21] Alexandro Rodríguez‐Rojas, Jerónimo Rodríguez‐Beltrán, Alejandro Couce y Jesús Blázquez (2013). Antibiotics and antibiotic resistance: A bitter fight against evolution. International Journal of Medical Microbiology, 2013; http://dx.doi.org/10.1016/j.ijmm.2013.02.004. [22] Grace Yim, Helena Huimi Wang y Julian Davies (2006). The truth about antibiotics. International Journal of Medical Microbiology, 2006; 296: 163‐170. 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