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TRABAJO FIN DE MÁSTER ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE MALFORMACIONES MAYORES CONGÉNITAS DETECTADAS EN EL PERIODO PRENATAL Y POSTNATAL EN UNA POBLACIÓN MÁSTER CONDICIONANTES GENÉTICOS, NUTRICIONALES Y AMBIENTALES DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO CURSO ACADÉMICO 2012-2013 DEPARTAMENTO PEDIATRÍA, RADIOLOGÍA Y MEDICINA FÍSICA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA NOMBRE Y APELLIDOS: Elena Faci Alcalde DNI: 72996498-H Tutor/a responsable: Dra. P. Samper Villagrasa Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 2 ÍNDICE 1. Resumen pág.3 2. Introducción pág.5 2.1 Antecedentes pág.5 2.1. Definiciones pág.6 2.2. Epidemiología pág.7 2.3. Etiología pág.8 2.4. Clasificación según el tipo de malformaciones pág.9 2.5. Diagnóstico pág.23 2.6. Prevención pág.27 3. Justificación pág.29 4. Objetivos pág.30 5. Material y métodos pág.31 6. Limitaciones pág.33 7. Resultados pág.34 7.1. Resultados de diagnóstico prenatal de malformación pág.34 7.2. Resultados de recién nacido con malformación pág.51 7.3. Comparación de resultados de diagnóstico prenatal y nacidos vivos con malformación pág.60 8. Discusión pág.67 9. Conclusiones pág.77 10. Agradecimientos pág.79 11. Bibliografía pág.80 12. Anexos pág.85 Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 3 1. RESUMEN Introducción Las malformaciones congénitas son una patología de importancia clínica y social, debido a su frecuencia, que puede estimarse hasta un 2-5% de todos los embarazos, su impacto sobre la vida del paciente y sus familias y el coste económico que generan. Están surgiendo grandes avances en el diagnóstico prenatal que están consiguiendo una mejoría en la calidad y esperanza de vida de estos pacientes. Material y métodos Se trata de un estudio retrospectivo, de tipo observacional en el que se incluyen dos grupos de pacientes. El primer grupo engloba los fetos diagnosticados de malformación prenatalmente, considerando que la posible fecha de parto se incluyera en el periodo de 2010 al 2012. El segundo grupo incluye los recién nacidos con malformación entre el 1 de Enero de 2010 al 31 de Diciembre de 2012, pudiendo estar alguno de estos pacientes incluidos en el primer grupo a estudio. Se recogen los pacientes diagnosticados prenatalmente por el Servicio de Obstetricia del Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” de Zaragoza y los recién nacidos vivos diagnosticados por el Servicio de Pediatría Neonatología de este mismo hospital que presentaron malformación congénita. Resultados La prevalencia de malformación en los embarazos en la población a estudio fue de 430 de cada 10.000 embarazos y entre los nacidos vivos de 243 de cada 10.000. La malformaciones más frecuentes, sin incluir las cromosomopatías, fueron las cardiacas seguidas de las de extremidades. Se encuentran después las del aparato urinario y en cuarto lugar las del sistema nervioso. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 4 La prevalencia de IVE (interrupción voluntaria del embarazo) por malformación fue de 76 de cada 10.000 embarazos, siendo las principales causas cardiacas y alteraciones del sistema nervioso. Un 64% de las IVE realizadas presentaban cromosomopatías. La prevalencia de feto muerto por malformación fue de 1,3 de cada 10.000 embarazos. En total se trasladaron 20 mujeres embarazas para tratamiento precoz de la malformación fetal siendo la principal causa cardiaca y posteriormente, muy de lejos en frecuencia, de etiología pulmonar, digestiva y de la pared abdominal. Conclusiones Las malformaciones congénitas son una patología de gran importancia clínica y social. En la actualidad están surgiendo grandes avances en el diagnóstico prenatal con mejoría en la calidad y esperanza de vida de estos pacientes. Estas malformaciones se pueden encontrar de manera aislada o asociada con otras alteraciones menores, mayores o incluso síndromes más complejos. Se ha observado una gran heterogeneidad en los casos estudiados de malformación que incluyen, entre otras, malformaciones del sistema nervioso central, en algún caso incompatibles con la vida, malformaciones cardiacas que han precisado intervención quirúrgica urgente postnatal, alteraciones del aparato genito-urinario que requirieron vigilancia estrecha funcional postnatal o malformaciones en extremidades con importante repercusión estética. Sería interesante incluir las malformaciones menores en futuros estudios, sobre todo aquellas que estén asociadas a malformaciones mayores, puesto que las que aparecen de forma aislada suelen tener menor repercusión funcional. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 5 2. INTRODUCCIÓN 2.1. ANTECEDENTES En la antigüedad se creía que las malformaciones en los recién nacidos eran debidas a fuerzas sobrenaturales1, ya fueran ocasionadas por el demonio o por Dios como consecuencia de las malas acciones llevadas a cabo por los hombres. Estas creencias han ido cambiando y evolucionando hasta el presente, aunque las supersticiones persisten en muchas culturas. A mediados del siglo XX se realizaron varios estudios sistemáticos de las malformaciones en recién nacidos. Estos coincidían en la asociación de la exposición durante el embarazo a agentes teratógenos (por ejemplo, la infección de rubéola o la talidomida) con la presencia de malformación en el recién nacido. El término dismorfología fue descrito por primera vez en el año 1960 a raíz de un estudio realizado de las malformaciones en el recién nacido. Actualmente, la OMS define como defecto congénito cualquier anomalía del desarrollo morfológico, estructural, funcional o molecular presente al nacer, aunque pueda manifestarse más adelante. Puede ser externo o interno, familiar, hereditario o esporádico y único o múltiple. Se clasifican en tres grupos: malformaciones, cromosomopatías y enfermedades hereditarias. La patología fetal comprende el conocimiento de los estados patológicos que cursan o se originan antes de que tenga lugar el nacimiento y obedecen a dos grandes grupos etiológicos: genéticos o endógenos y ambientales o exógenos. En ocasiones ambos actúan de forma aislada pero frecuentemente lo hacen de manera conjunta, como pueden ser los casos de malformaciones congénitas originadas por herencia multifactorial. Las causas de malformaciones congénitas pueden establecerse aproximadamente en la mitad de los casos. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 6 2.2. DEFINICIONES 2  Malformación: defecto morfológico de un órgano o parte de un órgano, que resulta de un proceso de desarrollo intrínsecamente anormal.  Disrupción: alteración morfológica de un órgano, parte de un órgano o, más a menudo, de una región más extensa como consecuencia de un fallo extrínseco en un proceso del desarrollo originariamente normal.  Deformidad: es una forma, configuración o posición anormal de una parte del cuerpo originada por factores mecánicos (no disruptivos) endógenos o, más a menudo, exógenos.  Displasia: organización anormal celular en un determinado tejido con los trastornos morfológicos consiguientes.  Síndrome: anomalías múltiples con relaciones patogenéticas entre sí, excluida una secuencia, con etiopatogenia idiopática o conocida. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 7 2.3. EPIDEMIOLOGÍA Es controvertida la incidencia de las malformaciones congénitas. La variabilidad entre diferentes estudios oscila desde un 1,7% hasta un 2,6%. Aproximadamente en la mitad de los casos se encuentra una única malformación, mientras que la otra mitad presenta asociación de varias malformaciones. Hay estudios que estiman que del 20-30% de los fallecimientos de neonatos y un 30-50% de las muertes después del periodo neonatal se deben a malformaciones congénitas3. Las malformaciones más frecuentes son las cardiovasculares, seguidas de las de miembros y osteoarticulares y en tercer lugar urogenitales. La incidencia general de los defectos congénitos estructurales de alta de un hospital se estima de entre el 0,5 y el 1% de la población; si se utilizan los diagnósticos de alta de un hospital esta frecuencia asciende al 2-4% y si se vigila durante varios años el desarrollo de los niños y se incluyen defectos menores la frecuencia total puede ascender hasta el 10%4. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 8 2.4. ETIOLOGÍA En la etiología de las malformaciones congénitas pueden actuar tanto factores genéticos como ambientales. El 10% presentan un origen genético (anomalías cromosómicas, genes mutantes únicos, casos familiares), el 23% por herencia multifactorial, el 3,2% producidas por agentes teratógenos, el 2,5% debidas a factores uterinos, el 0,4% asociadas a gemelaridad y el resto de etiología desconocida2. Figura 2.3.1: Etiología de las malformaciones congénitas Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 9 2.5. CLASIFICACIÓN SEGÚN TIPO DE MALFORMACIONES Las malformaciones congénitas pueden clasificarse como malformaciones mayores o menores.  Malformaciones mayores Las malformaciones mayores son aquellas que tienen implicaciones médicas o sociales. En ocasiones requieren tratamiento quirúrgico. Un ejemplo de este tipo de malformaciones son los defectos del tubo neural, como el meningocele. La prevalencia de este tipo de malformaciones depende de la población a estudio y del tipo de estudio realizado. En un estudio sistemático realizado por Mainz sobre los defectos congénitos mayores en 30.940 pacientes que englobaban nacidos, muertos intraútero e interrupciones del embarazo con diagnóstico físico o ecográfico en los años 1990 a 1998, se diagnosticaron en un 6,9% (2140 pacientes) 5. Existen diferentes mecanismos moleculares para la aparición de las malformaciones mayores.  Malformaciones menores Las malformaciones menores suelen tener mayor implicación estética, necesitando raramente intervención médica o quirúrgica. Suelen representar una variante de la normalidad. Ejemplos de malformaciones menores son: apéndices auriculares, alteraciones cutáneas, etc. Las malformaciones menores son muy frecuentes pero el estudio de su prevalencia es algo incierto. En el estudio de Mainz los resultados de las malformaciones menores fueron diagnosticadas en 11.104 pacientes (35,8%)5. En otro estudio en el que se limitaron al examen físico de los nacidos vivos el porcentaje de malformación menor única estuvo presente en el 14%. La asociación de dos malformaciones menores ocurría en un 0,8% de los casos; Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 16 El subgrupo más frecuente dentro de las malformaciones digestivas lo constituye la atresia o estenosis ano-rectal14. Suele tener importantes consecuencias terapéuticas y requerir tratamiento quirúrgico. Puede asociar o no fístula anal 17,18. En segundo lugar en frecuencia se encuentra la hernia diafragmática, que se define como el desplazamiento del contenido abdominal dentro del tórax a través de un defecto diafragmático por fusión incompleta o por hipoplasia del mismo. Puede ser bilateral, lo que conlleva normalmente peor pronóstico, o unilateral y lo más frecuente es que sea anterior, desplazándose por el orificio de Morgagni. Las estructuras más comúnmente herniadas son: intestino delgado, estómago, parte del colon descendente, riñón izquierdo y lóbulo izquierdo del hígado, ocupando el lado izquierdo del tórax y provocando hipoplasia pulmonar. Puede asociar otras patologías como malrotación intestinal, malformaciones cardiacas o anomalías genito-urinarias19. La atresia de esófago con o sin fístula traqueoesofágica tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 3.500 embarazos20. En ocasiones no se realiza diagnóstico prenatal y la presentación clínica, depende de la presencia o no de fístula. En los neonatos con atresia de esófago la sintomatología empieza inmediatamente después del nacimiento con aumento de las secreciones, babeo, asfixia y signos de dificultad respiratoria. En caso de que asocie fístula y en dependencia de la altura de ésta, puede presentarse distensión gástrica o aspiración pulmonar. En ocasiones los defectos menores pueden no presentar sintomatología en el periodo neonatal. El tratamiento es quirúrgico. La atresia intestinal es la anomalía obstructiva congénita más frecuente, siendo la de intestino delgado las más prevalente, constituyendo un 90% de los casos21. La clínica suele ser de vómitos de contenido biliar con antecedente de polihidramnios y en la radiografía simple de abdomen se puede ver el signo de la doble burbuja, niveles hidroaéros y ausencia de gas en partes distales de intestino delgado22. El tratamiento es quirúrgico con anastomosis terminoterminal según la altura de la obstrucción. La incidencia de la enfermedad de Hirschsprung se estima en 1 caso por cada 5.000 embarazos23. Esta enfermedad es debida a trastornos en la inervación Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 17 intestinal provocando dismotilidad con falta de relajación impidiendo el tránsito normal y su evacuación intestinal. El síntoma principal es el estreñimiento con retraso de la eliminación de meconio y puede estar acompañado de clínica de obstrucción intestinal.  Malformaciones de la pared abdominal: Las malformaciones de la pared abdominal son poco frecuentes. La gastrosquisis y el onfalocele resultan de la eventración de vísceras a través de un defecto de la pared del abdominal. Tienen una alta mortalidad prenatal y neonatal. La gastrosquisis es un defecto del espesor total de la pared justo a la derecha de la inserción normal del cordón umbilical, en el cual una cantidad variable de intestino y parte de otros órganos intraabdominales se hernian por fuera de la pared abdominal sin un saco o membrana que los cubra. El onfalocele es un defecto de la línea media de la pared, de tamaño variable, con herniación visceral cubierta por una membrana de peritoneo en la superficie interna, amnios en la externa y gelatina de Wharton entre ambas.  Malformaciones urinarias: Es la tercera malformación más frecuente después de las malformaciones cardiacas y de las alteraciones de las extremidades, afectando a 27 de cada 10.000 embarazos14. Representan un 30-50% del total de las malformaciones fetales24. De éstas la más frecuente es la hidronefrosis congénita, que se define como dilatación de la pelvis y de los cálices renales provocando una afectación de la vía excretora alta con la consiguiente repercusión morfológica y funcional sobre el riñón, que puede abocar en una nefropatía obstructiva 25. La agenesia renal se define como la ausencia del parénquima renal. Es mayor la incidencia en el sexo masculino que en el femenino con 1,7:126. Los neonatos con agenesia renal bilateral presentan una alta mortalidad. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 18 El síndrome de Potter se caracteriza por un defecto primario con insuficiencia renal (agenesia renal bilateral), fenotipo característico (ojos ampliamente separados, con pliegues epicantos; puente nasal amplio, implantación baja de las orejas y mentón pequeño), malformaciones en las extremidades e hipoplasia pulmonar. Es incompatible con la vida27. La displasia renal se caracteriza por la presencia de malformaciones en el tejido renal por desorganización celular, indiferenciación, presencia de tejido anormal, disminución del número de nefronas o metaplasia celular con presencia de hueso o cartílago28. La displasia multiquística renal se caracteriza por la presencia de múltiples quistes que ocupan en parénquima renal provocando una alteración en la función renal por la ausencia de parénquima renal normal. La extrofia vesical es la herniación de la vejiga a través de un defecto en la pared abdominal infraumbilical. La extrofia completa de la vejiga se asocia a epispadias y separación amplia de los huesos púbicos. El epispadias ocurre cuando la uretra se abre en la superficie dorsal del pene. La orina se expulsa por la raíz del pene malformado. Ambas entidades requieren tratamiento quirúrgico. El síndrome de ciruela pasa (Síndrome Prune Belly) en una entidad poco frecuente con una frecuencia de 20:1 para el sexo masculino. Se caracteriza por la ausencia de la pared abdominal de forma completa o parcial, criptorquidia y anomalías del tracto urinario. En ocasiones de asocia a anomalías ortopédicas de las extremidades superiores.  Malformaciones del aparato genital El hipospadias es una malformación frecuente de 1 de cada 300 neonatos varones. Se caracteriza por la presencia del orificio uretral externo en la superficie ventral del glande del pene o en la superficie ventral del cuerpo del pene (hipospadias peneano). Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 19  Malformaciones de las extremidades Tienen una incidencia de 35,5 por cada 10.000 embarazos14. Pueden deberse a una falta de desarrollo completo, detención o deformidad en las extremidades. Es frecuente la asociación con otras malformaciones. El tratamiento puede ser estético o funcional. Los niños suelen adaptarse al empleo del miembro malformado como en el caso de la camptodactilia. El pie zambo es la patología congénita más frecuente del pie. Se caracteriza por presentar el pie en equino, con contractura del tendón de Aquiles y el talón con una deformidad en varo. El antepie se encuentra en aducción29. Las malformaciones de las manos se producen entre la cuarta y la octava semana de gestación, son relativamente frecuentes pero en la mayoría de las ocasiones son menores. Pueden ocurrir hasta en un 1-2% de los recién nacidos vivos. La etiología de las alteraciones de la mano es muy variada y puede ocurrir de manera esporádica o asociado a algún síndrome. La polidactilia es la segunda alteración de las extremidades más frecuente y hace referencia a la presencia parcial o total de dedos supernumerarios30. Ocurre de manera esporádica y su incidencia es de 8 por cada 100.000 embarazos14. La sindactilia es una patología con una prevalencia de 1 de cada 2.500 nacidos vivos. Se define como la presencia de tejido interdigital a lo largo de la longitud de los dedos, ya sea parcial o completa. El objetivo del tratamiento es funcional y estético31. La clinodactilia es la angulación del dedo en el plano coronal o radiocubital. La camptodactilia es la contractura no traumática en flexión de la articulación interfalángica proximal. Generalmente afecta al dedo meñique siendo frecuente la afectación bilateral. La reducción de extremidades suele tener una etiología desconocida y suelen ser defectos que se presentan de manera aislada. La expresión máxima es la ausencia completa de los miembros (amelia), pasando por ausencias de partes Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 20 intercalares, ausencia de mano/pie o las menos graves que son la hipoplasia de falanges. La artogriposis múltiple congénita puede definirse como una displasia articular sistemática caracterizada por rigideces articulares múltiples congénitas debido a hipoplasia de la musculatura y con cierta frecuencia se asocian a deformidades de las manos y pies.  Malformaciones musculo-esqueléticas La displasia tanatofórica es una enfermedad poco frecuente que se caracteriza por macrocefalia, prominencia frontal, depresión del puente nasal, tórax en forma de campana, hipoplasia pulmonar y acortamiento de las extremidades. Estos niños evolucionan hacia la muerte. El síndrome de Jeune tiene un mal pronóstico puesto que los pacientes afectos presentan una displasia torácica asfixiante. Los niños con acondroplasia presentan alteraciones de crecimiento con talla baja desproporcionada. Pueden asociar disfunción del oído medio y arqueamiento de las piernas32. La causa más frecuente de morbimortalidad que pueden estar asociadas son las alteraciones neurológicas: hidrocefalia, compresión cervicomedular, estenosis del canal lumbar, hidrosiringomielia, etc. Las craneosinostosis son un grupo de malformaciones producidas por el cierre precoz de las suturas craneales. Según la sutura afectada se diferencian diferentes tipos. En ocasiones puede precisar tratamiento quirúrgico en los primeros meses de vida para evitar complicaciones neurológicas asociadas por la compresión cerebral y por causas estéticas. El síndrome de bridas amnióticas está causado por la destrucción precoz del amnios formándose bandas que comprimen distintas partes del cuerpo. La presentación más típica consiste en anillos que comprometen los miembros, amputaciones digitales asimétricas y pseudosindactilia33. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 21  Cromosomopatías Las cromosomopatías se presentan en 30 de cada 10.000 embarazos14. Estos defectos pueden ser esporádicos o hereditarios y tienen una etiología diversa. La frecuencia de la mutación simple es aproximada de 1% siendo el 0,7 autosómica dominante, el 0,25 autosómica recesiva y el 0,04 ligada al cromosoma X. No siempre el diagnóstico se realiza al nacimiento. El 25% de los fenotipos están presentes al nacimiento y el resto pueden aparecer al final de la pubertad34. La etiología es diversa pudiendo estar presentes agentes teratógenos que sean los responsables de la alteración del desarrollo normal del feto. Ejemplos de estos pueden ser: la exposición materna a drogas, enfermedades maternas, infección materna o agentes ambientales teratógenos. El síndrome de Down o trisomía del 21 es la cromosomopatía más frecuente afectando aproximadamente a 18 de cada 10.000 embarazos14. Presenta retraso del crecimiento, retraso mental de diferente grado, fenotipo especial que comprende hendiduras palpebrales oblicuas, epicanto, cara aplanada y orejas pequeñas. Asocian hipotonía y se puede acompañar de malformación cardiaca. Los recién nacidos con síndrome de Patau o trisomía del 13 presentan un mal pronóstico con una supervivencia rara vez superior al año de vida35. La presencia de esta alteración cromosómica suele provocar abortos espontáneos y mortinatos. Se asocia a graves malformaciones congénitas de la línea media corporal media incluyendo holoprosencefalia, labio leporino con o sin fisura palatina y onfalocele, anomalías oculares, en las extremidades con polidactilia y pies zambos y alteraciones viscerales como malformaciones cardiaca (CIV), renales y cerebrales36. El síndrome de Edward o trisomía del 18 es la segunda cromosomopatía más frecuente y se estima una incidencia de 1 por cada 6.000-8.000 nacidos vivos. El 50 % de los pacientes presentan retraso de crecimiento pre y postnatal, Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 22 nacimiento postérmino, hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía, microcefalia, occipucio prominente, orejas displásicas de implantación baja, micrognatia, mano trisómica (posición de las manos característica con tendencia a puños cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto), uñas de manos y pies hipoplásicas, malformaciones de la pared abdominal, urogenitales, cardiopatía congénita presente en 90% de casos, alteraciones digestivas como divertículo de Meckel o páncreas ectópico y por último alteraciones del SNC37. La incidencia del síndrome de Turner es de 1 por cada 2.000-5.000 niñas nacidas vivas. Se caracterizan por talla corta, disgenesia gonadal con infantilismo sexual, pterigium colli, disminución del ángulo cubital, implantación baja del cabello y monosomía parcial o total del cromosoma X38. El síndrome de Klinefelter ocurre en 1 de cada 1000 nacidos vivos varones. Es una forma de hipogonadismo masculino debido a esclerohialinosis testicular con atrofia y azoospermia y ginecomastia, con presentación de elevación de gonadotropinas39. Las características clínicas del síndrome del Cru-du-chat o síndrome del chillido del gato es un grito monocromático agudo, microcefalia, puente nasal ancho, epicanto, micrognatia, retraso psicomotor y mental grave. En ocasiones pueden asociar alteraciones cardíacas, neurológicas y renales40. La causa es una delección en el brazo corto del cromosoma 5. El síndrome de Wolff Hirschorn resulta de la microdelección distal del brazo corto del cromosoma 4. Las características clínicas son retraso psicomotor, malformación craneal y alteraciones neurológicas41. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 23 2.6. DIAGNÓSTICO En la actualidad están surgiendo grandes avances en el diagnóstico prenatal que están consiguiendo una mejoría en la calidad y esperanza de vida de los pacientes con malformación congénita realizándose, si es posible, un tratamiento precoz, incluso intraútero. El diagnóstico prenatal de las anomalías estructurales se hace casi exclusivamente mediante la exploración ecográfica. El diagnóstico prenatal es complejo, aunque pueden establecerse ciertos criterios de selección de población de alto riesgo malformativo (antecedentes familiares y personales, infecciones, exposiciones a agentes teratógenos). El hecho de que la mayor parte de los casos se presente en población de bajo riesgo limita su utilidad. Estos datos justifican la importancia de establecer programas dirigidos a todas las gestantes y considerar a todos los fetos como si de alto riesgo se trataran con el objetivo de conseguir mejorar las tasas de detección prenatal y el tratamiento precoz de las malformaciones tributarias de terapia. Tanto el diagnóstico como la terapia fetal requieren un enfoque multidisciplinario con la aportación e implicación de especialistas de diferentes áreas. El manejo de detección prenatal de patología en el feto incluye tres pasos establecidos: 1. Identificar y estimar el riesgo según los antecedentes familiares y personales mediante historia clínica dirigida. 2. Diseñar y aplicar los programas de cribado poblacional que van dirigidos a todas las gestantes. Estos programas están basados en análisis bioquímicos y serológicos y controles ecográficos durante la gestación. Su objetivo es la identificación de los fetos que presentan alguna malformación o riesgo de presentar un defecto determinado. 3. Pruebas diagnósticas: está indicada su realización cuando existe cierto valor de riesgo o sospecha de anomalía. Las pruebas que pueden Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 24 realizarse son ecocardiografía, neurosonograifa, resonancia magnética, biopsia corial, amniocentesis u obtención de sangre fetal según sea la sospecha diagnóstica. Diagnóstico ecográfico: La ecografía ha presentado el mayor avance en el conocimiento de la fisiología y patología fetal. Hace posible la exploración, el estudio de comportamiento y el acceso al medio interno del feto de una manera inocua. Su utilización permite la valoración de la viabilidad, edad gestacional, localización placentaria, control de crecimiento y el diagnóstico de anomalías estructurales que podrían pasar desapercibidas hasta el momento del parto. En nuestro medio, el protocolo de atención médica durante la gestación incluye la realización de tres ecografías. Los objetivos de cada una de ellas son diferentes en función de la edad gestacional.  La ecografía de primer trimestre (semana 11-13 de gestación): tiene como objetivos determinar el número de fetos, la corionicidad y amnionicidad, confirmar la viabilidad fetal, establecer la edad gestacional, la evaluación de marcadores de anomalía cromosómica, comprobar el desarrollo normal de determinados órganos, detectar anomalías fetales, placentarias y del cordón umbilical y medir la longitud cervical como potencial predictor de parto42. Esta ecografía es capaz de detectar anomalías de inicio precoz como acrania, holoprosencefalia, encefalocele, higromas, megavejiga, onfalocele, determinadas cardiopatías y síndromes.  La ecografía del segundo trimestre (semana 21-22 de gestación): tiene como objetivos determinar el crecimiento fetal, comprobar el desarrollo normal de los diferentes órganos y detectar las anomalías anatómicas fetales, placentarias o de la cantidad de líquido amniótico. Se debe realizar un estudio anatómico fetal exhaustivo diferenciando por aparatos: cabeza con medición de los ventrículos laterales, diámetro cerebeloso y cisterna magna y evaluación de la disposición de los Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 25 plexos coroideos; cara para identificar las órbitas, globos oculares y estimación de las distancias orbitarias, labios, nariz y perfil; cuello; tórax comprobando la integridad del contorno y ecogeneidad pulmonar; corazón comparando la estimación del tamaño del corazón, análisis de las cuatro cámaras, estructura del corazón y funcionamiento cardiaco; abdomen con identificación de la cámara gástrica, hígado e inserción del cordón umbilical; nefrourológico para valoración de parénquima renal y diámetro de la pelvis renal; características de los genitales externos; identificación de las cuatro extremidades, comprobando movilidad y orientación y por último la columna vertebral para valorar la integridad de los diferentes segmentos vertebrales en los tres planos. Así mismo se debe de evaluar las características de la placenta, del cordón umbilical y la cantidad de líquido amniótico.  Ecografía del tercer trimestre (semana 32-36 de gestación): se comprueba posición fetal, implantación y nueva revisión anatómica del feto. Durante la exploración ecográfica se pueden detectar anomalías que no pueden ser catalogadas de patología por no tener suficiente relevancia. Son estas anomalías sutiles o desviaciones de la normalidad las que recibe el nombre de marcadores. En ocasiones estos marcadores obligan a realizar controles más rigurosos y programar controles seriados para aclarar su significado. Algunos ejemplos de marcadores ecográficos son: discordancia leve del tamaño de las cámaras cardiacas, cantidad de líquido amniótico, tamaño renal límite, etc43. Algunas de las malformaciones diagnosticadas prenatalmente mediante ecografía no presentan confirmación postnatal, ni en el periodo postnatal inmediato ni en seguimientos posteriores. Por eso su diagnóstico puede estar sobrestimado44. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 32 Eurocat (Anexo 1). Cada malformación está cuantificada individualmente aunque estuviera asociada a otra. Al igual que en nuestro estudio, en las tablas de Eurocat no se cuantifican los casos con diagnóstico ecográfico que son normales al nacimiento o se desconoce el resultado. El segundo grupo a estudio engloba lo recién nacidos vivos con malformación diagnosticada o no prenatalmente, utilizando la base de datos de nacimientos Neosoft donde el Servicio de Neonatología del Hospital Clínico Universitario recoge la información de todo recién nacido vivo en este hospital. Se incluyeron a todos los pacientes diagnosticados prenatal o postnatalmente hasta los seis meses de vida, agrupándolos según las tablas de la Eurocat (Anexo 1). Se estudió la fecha de nacimiento, tipo de malformación, existencia de diagnóstico prenatal o no y sexo. Se trata de un estudio retrospectivo observacional en el que se realiza un análisis de frecuencias. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 33 6. LIMITACIONES Las principales limitaciones de este estudio fueron:  Se trata de un estudio retrospectivo de tipo observacional.  Se presenta dificultad para hacer coincidir las dos bases de datos; una de diagnóstico prenatal y otro de diagnóstico posnatal.  No se pudieron incluir los niños con diagnóstico postnatal tardío.  En el momento de la comparación de los datos con las tablas europeas de prevalencia de malformación de la Eurocat no quedan especificadas las malformaciones consideradas como “otras”, por lo que el total numérico de cada subgrupo no se puede comparar.  La prevalencia de los nacidos vivos en el Hospital Clínico Universitario no es extrapolable a la población general puesto que hay mujeres embarazadas que son remitidos a centros especializados cuando hay determinados diagnósticos prenatales para tratamiento precoz en centros de referencia.  Es difícil la comparación de los nacidos vivos con lo registrado en Eurocat, puesto que en las tablas europeas solo se incluyen los diagnósticos en la primera semana de vida, mientras que en el presente estudio se han incluido diagnósticos postnatales hasta los seis meses de vida. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 34 7. RESULTADOS Entre los años 2010 y 2012 se dieron un total de 7.625 nacimientos en nuestro hospital. Teniendo en cuenta a su vez las mujeres embarazadas que fueron trasladadas a otro centro, los fetos muertos intraútero y las IVE, contamos con un total de 7.714 casos, siendo este el número total de casos a estudio. Teniendo en cuenta los nacidos vivos con malformación, los diagnosticados mediante ecografía prenatal y los que presentaban algún marcador ecográfico alterado, la muestra ascendía a 590 fetos. Con esta muestra a estudio se consultó la historia clínica de cada uno de ellos y se objetivó malformación al nacimiento (feto vivo o muerto) o en su seguimiento postnatal de su patología sospechada prenatalmente en 332 pacientes. Se rechazaron los pacientes que no presentaban confirmación posterior. La prevalencia total de malformación fue de 430 de cada 10.000 embarazos y de 243 de cada 10.000 nacidos vivos. 7.1. DIAGNÓSTICO PRENATAL DE MALFORMACIÓN: Tras diagnóstico ecográfico prenatal se diagnosticaron un total de 229 alteraciones ecografías con sospecha de malformación o marcador ecográfico positivo. En total se trasladaron 20 mujeres embarazadas para tratamiento prenatal de la malformación o su tratamiento inmediato postnatal; en la mayoría de los casos el recién nacido precisaba tratamiento quirúrgico. En todas ellas se confirmó postnatalmente la malformación sospechada prenatalmente. Se realizaron un total de 59 interrupciones voluntarias del embarazo con justificación clínica de malformación. En total se produjeron 10 muertes prenatales por malformación. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 35 A continuación se muestran los resultados de los tres subgrupos de diagnóstico prenatal.  Malformaciones presentes en las mujeres embarazadas trasladadas a otro centro: Se trasladaron a otro centro un total de 20 mujeres embarazadas con feto con sospecha de malformación. En todos los casos el recién nacido estaba afecto y se incluyó en el estudio. Como se explica a continuación, la causa más frecuente de derivación a otro centro fueron las malformaciones cardiacas, seguidas muy de lejos de las malformaciones del aparato respiratorio, digestivo y de la pared abdominal. Muchas de estas malformaciones se encontraban asociadas.  Malformaciones del sistema nervioso: No se trasladó a ninguna mujer embarazada con feto diagnosticado de malformación del sistema nervioso.  Malformaciones oculares: No se trasladó a ninguna mujer embarazada con feto diagnosticado de malformación ocular.  Malformaciones de la oreja, cara y cuello: No se trasladó a ninguna mujer embarazada con feto diagnosticado de malformación de la oreja, cara y cuello.  Malformaciones cardiacas: Fueron un total de 16 fetos los remitidos a otros centros por malformación cardiaca. Algunas se encontraban asociadas como se explican a continuación. El paciente que presentaba la hipoplasia del ventrículo izquierdo se encontraba asociada a una estenosis aórtica. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 36 Se diagnosticó prenatalmente un feto que presentaba asociado comunicación interventricular, ventrículo izquierdo hipoplásico, canal atrioventricular y tronco arterial común. El feto que presentaba tetralogía de Fallot asociaba CIR grave. En un feto existía la asociación de hipoplasia de cavidades izquierdas con atresia de la válvula mitral y la aórtica. El feto con diagnóstico de transposición de grandes vasos presentaba asociado una doble salida del ventrículo derecho. Tabla.7.1.1: Malformaciones cardiacas presentes en las mujeres embarazadas trasladadas a otro centro  Malformaciones del aparato respiratorio: Se trasladaron a 2 fetos con malformación del aparato respiratorio, uno de los cuales con diagnóstico de atresia de coanas presentaba asociado secuestro pulmonar. TOTAL 1. Tronco arterial común 1 2. Trasposición de los grandes vasos 2 3. Ventrículo único 1 4. Comunicación interventricular 4 5. Comunicación interauricular 6. Canal auriculo-ventricular 1 7. Tetralogia de Fallot 1 8. Atresia y estenosis de la válvula tricúspide 1 9. Anomalía de Ebstein 1 10. Estenosis de la válvula pulmonar 11. Atresia de la válvula pulmonar 1 12. Atresia / estenosis válvula aortica 4 13. Hipoplasia cardiaca izquierda 3 14. Hipoplasia cardiaca derecha 15. Coartación aórtica 16. Anomalías del retorno pulmonar venoso 1 17. Otras: Ductus arterio-venoso patológico 1 Atresia valvula mitral 1 Doble salida del VD 1 Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 37 TOTAL 1. Atresia de coanas 2. Malformación quística adenomatosa pulmonar 2 3. Otras: Secuestro pulmonar 1 Tabla 7.1.2: Malformaciones del aparato respiratorio presentes en las mujeres embarazadas trasladadas a otro centro  Malformaciones oro-faciales: No se trasladó a ninguna mujer embarazada con feto diagnosticado de malformación oro-facial.  Malformaciones del sistema digestivo: Se trasladaron a dos fetos con malformación del sistema digestivo. El feto que presentaba atresia de yeyuno asociaba gastrosquisis. TOTAL 1. Atresia de esófago con o sin fístula traqueoesofágica 2. Estenosis o atresia duodenal 3. Atresia o estenosis del intestino delgado 1 4. Atresia o estenosis del ano-rectal 5. Enfermedad de Hirschsprung 6. Atresia del conducto biliar 7. Hernia diafragmática 1 8. Otras: Tabla 7.1.3: Malformaciones del sistema digestivo presentes en las mujeres embarazadas trasladadas a otro centro  Malformaciones de la pared abdominal: El feto con arteria umbilical única presentaba asociado una alteración de la válvula tricúspide y un drenaje venoso pulmonar anómalo siendo estos los motivos que promovieron la derivación a otro centro. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 38 TOTAL 1. Gastrosquisis 1 2. Onfalocele 3. Otras: Arteria umbilical única 1 Tabla 7.1.4: Malformaciones de la pared abdominal presentes en las mujeres embarazadas trasladadas a otro centro  Malformaciones del aparato urinario y genitales: No se trasladó a ninguna mujer embarazada con feto diagnosticado de malformación del aparato urinario ni en genitales.  Malformaciones de las extremidades y músculo-esqueléticas: No se trasladó a ninguna mujer embarazada con feto diagnosticado de malformación de las extremidades ni músculo-esqueléticas.  Cromosomopatías No se trasladó a ninguna mujer embarazada con feto diagnosticado de cromosomopatías.  Feto muerto intraútero con malformación: Se registraron 10 fetos muertos intraútero que presentaban malformación. Del total de malformados fallecieron 3 de cada 100 fetos diagnosticados y 1,3 de cada 10.000 embarazos fallecieron intratútero por malformación. A continuación se describen brevemente los fetos muertos intraútero con las asociaciones de malformaciones que presentaba cada uno: 1. Anomalía del sistema nervioso: feto de 16 semanas que muere antes de realizar la amniocentesis. 2. Holoprosencefalia, ductus patológico, ausencia de hueso nasal y malposición de extremidades: feto muerto de 19 semanas de gestación. 3. Gastroquisis: feto muerto de 10 semanas de gestación. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 39 4. Osteogénesis imperfecta: embarazo gemelar, feto muerto de 32 semanas de gestación. 5. Síndrome de Down: presentaba diagnóstico prenatal rechazando IVE. Feto muerto a término. 6. Síndrome de Edward: feto muerto en primer trimestre de embarazo. 7. Síndrome de Turner: presentaba asociación de malformaciones con canal auriculo-ventricular, higroma, ductus patológico. Muerte fetal en primer trimestre antes de realizar amniocentesis diagnóstica. 8. Triploidía: asocia holoprosencefalia, alteraciones de la columna y de las extremidades inferiores. Feto muerto en el primer trimestre de embarazo antes de realizar la amniocentesis. 9. Polimalformado: presentaba polihidramnios con atresia de esófago. Feto muerto a las 20 semanas de gestación. 10. Displasia tanatofórica: feto muerto a las 18 semanas de gestación. Muchas de las malformaciones se encontraban asociadas, explicándose a continuación la frecuencia de malformaciones por aparatos en los fetos muertos intraútero:  Malformaciones del sistema nervioso: Tabla 7.1.5: Malformaciones del SNC presentes en feto muerto intraútero  Malformaciones oculares, de la oreja, cara y cuello: No se diagnosticaron ecográficamente malformaciones oculares, de la oreja, cara y cuello en ningún feto muerto. TOTAL 1. Defectos del tubo neural Anencefalia Encefalocele Espina bífida 1 2. Hidrocefalia 3. Microcefalia 4. Arinencefalia/holoprosencefalia 2 5. Otras anomalías: Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 40  Malformaciones cardiacas: TOTAL 1. Tronco arterial común 2. Trasposición de los grandes vasos 3. Ventrículo único 4. Comunicación interventricular 5. Comunicación interauricular 6. Canal auriculo-ventricular 1 7. Tetralogia de Fallot 8. Atresia y estenosis de la válvula tricúspide 9. Anomalía de Ebstein 10. Estenosis de la válvula pulmonar 11. Atresia de la válvula pulmonar 12. Atresia / estenosis válvula aortica 13. Hipoplasia cardiaca izquierda 14. Hipoplasia cardiaca derecha 15. Coartación aórtica 16. Anomalías del retorno pulmonar venoso 17. Otras: Ductus patológico 1 Tabla 7.1.6: Malformaciones cardiacas presentes en feto muerto intraútero  Malformaciones orofaciales o del aparto digestivo: No se diagnosticaron ecográficamente malformaciones oro-faciales o del aparato respiratorio en ningún feto muerto.  Malformaciones del sistema digestivo: TOTAL 1. Atresia de esófago con o sin fístula traqueoesofágica 1 2. Estenosis o atresia duodenal 3. Atresia o estenosis del intestino delgado 4. Atresia o estenosis del ano-rectal 5. Enfermedad de Hirschsprung 6. Atresia del conducto biliar 7. Hernia diafragmática 8. Otras: Tabla 7.1.7: Malformaciones del sistema digestivo presentes en feto muerto intraútero Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 41  Malformaciones de la pared abdominal: TOTAL 1. Gastrosquisis 1 2. Onfalocele 3. Otras: Tabla 7.1.8: Malformaciones de la pared abdominal presentes en feto muerto intraútero  Malformaciones del aparato urinario o genitales: No se diagnosticaron ecográficamente malformaciones del aparato urinario o de genitales en ningún feto muerto.  Malformaciones de las extremidades: Se diagnosticó ecográficamente en un feto muerto una malformación en el posicionamiento del pie y en otro una alteración en el posicionamiento de las extremidades inferiores.  Malformaciones músculo-esqueléticas: TOTAL 1. Displasia tanatofórica 1 2. Síndrome de Jeunes 3. Acrondoplasia 4. Craneosinostosis 5. Bridas congénitas/ Banda amniótica 6. Otras : Osteogenesis imperfecta 1 Tabla 7.1.9: Malformaciones musculo-esquléticas presentes en feto muerto intraútero  Otras malformaciones: No se diagnosticaron ecográficamente otras malformaciones en ningún feto muerto. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 48  Malformaciones musculo-esqueléticas: Las dos malformaciones musculo-esqueléticas se presentaron en el mismo feto. TOTAL 1. Displasia tanatofórica 2. Síndrome de Jeunes 3. Acrondoplasia 1 4. Craneosinostosis 1 5. Bridas congénitas/ Banda amniótica 6. Otras Tabla 7.1.18: Malformaciones musculo-esqueléticas en embarazos sometidos a IVE.  Otras malformaciones: Se diagnosticó un Body Stalk Síndrome que fue sometido a IVE.  Síndromes genéticos o microdelecciones: El feto con monosomía parcial del 4 y trisomía del 14 presentaba malformación del sistema nervioso con variante del Dandy-Walker y alteración en extremidades con reducción de éstas. TOTAL Traslocación 13-18. Monosomía 18p. Síndrome Grouchy 1 Monosomía parcial del 4 y trisomia del 14 1 Tabla 7.1.16: Síndromes o microdelecciones en embarazos somertidos a IVE. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 49  Cromosomopatías: Se realizaron un total de 38 IVE por presentar cromosomopatía (sumando también las microdelcciones y otros síndromes), que en total supusieron un 64% de las interrupciones del embarazo realizadas. A un gran porcentaje de estos casos se les realizó amniocentesis confirmatoria tras la sospecha ecográfica. Al tomar el conjunto de la muestra se concluye que 49 de cada 10.000 embarazos son interrumpidos presentando alteración cromosómica. Se diagnosticaron ecográficamente de manera prenatal 30 fetos con síndrome de Down, de los que 27 fueron sometidos a interrupción voluntaria del embarazo y uno falleció prenatalmente. Seis de estos pacientes presentaban marcador ecográfico con punto ecogénico. Asociaban malformación cardiaca 13 fetos en los que 9 presentaban ductus patológico y 4 comunicación auriculoventricular. Fueron diagnosticados prenatalmente de malformación del sistema central 3 fetos con síndrome de Down, en el que uno presentaba una alteración en la fosa posterior, otro una variante de Dandy-Walker y el tercero presentaba quistes en el plexo coroideo. Figura 7.1.1: Malformaciones en pacientes con S. De Down sometidos a IVE. Se interrumpió el embarazo en 3 fetos con síndrome de Edward. Uno de ellos presentaba CAV, otro CAV más quistes en plexos coroideos y tronco arterial común y el tercero quistes en plexos coroideos y arteria Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 50 umbilical única. La relación de este síndrome con la presencia de quistes en plexos coroideos está descrita en diferentes estudios49. El feto con síndrome de Patau tenía hernia diafragmática. El feto con síndrome de Noonan asociaba coartación aórtica, alteración en la fosa posterior del cerebro y talipies. El síndrome de Turner presentaba asociación de ductus patológico y linfangioma quístico cervical. TOTAL 1. Síndrome de Down 27 2. Síndrome de Patau / trisomia del 13 1 3. Síndrome de Edward /trisomía del 18 3 4. Síndrome de Turner 1 5. Síndrome Klinelfelter 6. Síndrome del chillido del gato 7. Síndrome de Wolff-Hischorn 8. Otras: Sindrome acrocalloso 1 X Frágil 1 Síndrome Pallister Killian 1 Síndrome de Noonan 1 Tabla 7.1.17: Cromosomopatías en embarazos sometidos a IVE. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 51 7.2. RECIÉN NACIDOS CON MALFORMACIÓN: Del total de historias clínicas revisadas inicialmente con diagnóstico prenatal de malformación (590 niños) y las historias clínicas de todos los recién nacidos vivos en el periodo de 1 de Enero de 2010 al 31 de Diciembre de 2012 (7652 recién nacidos vivos), presentaban malformación 243 recién nacidos vivos. Había niños del segundo grupo que están incluidos en el primero. La prevalencia de malformación en los recién nacidos del HCU fue de 317 de cada 10.000 nacidos vivos. Las malformaciones mayores agrupadas por aparatos son las siguientes:  Malformaciones del sistema nervioso: Se diagnosticaron 3 recién nacidos con microcefalia, 4 con hidrocefalia y 8 macrocefalias. Tabla 7.2.1: Malformaciones del SN de los RN vivos TOTAL 1. Defectos del tubo neural Anencefalia Encefalocele Espina bífida 2. Hidrocefalia 4 3. Microcefalia 3 4. Arinencefalia/holoprosencefalia 5. Otras anomalías: Quistes cerebrales 9 Macrocefalia 8 Colpocefalia 2 Megacisterna magna: variante de Dandy-Walker 3 Síndrome de Dandy-Walker 1 Aplasia cutis craneal 1 Falta de desarrollo corticosubcortical parieto-occipital 1 Disrafismo: cola de fauno 1 Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 52  Malformaciones oculares: Tabla 7.2.2: Malformaciones oculares de los RN vivos  Malformaciones de la oreja, cara y cuello: TOTAL 1. Ausencia de pabellón auricular 5 2. Otras: Asimetría facial 3 + Tabla 7.2.3: Malformaciones de la oreja, cara y cuello de los RN vivos  Malformaciones cardiacas: Prestaron malformación cardiaca diagnosticada de comunicación interventricular en 51 nacidos vivos y 46 comunicaciones interauriculares. De estos, 18 presentaban asociación de CIA con CIV. Por lo que de cada 10.000 nacidos vivos 66 presentan CIV y 60 CIA. Los tres recién nacidos que fueron diagnosticados de trasposición de los grandes vasos no presentaron diagnóstico prenatal. TOTAL 1. Anoftalmos/ microftalmos 2. Anoftalmos 3. Catarata congénita 4. Glaucoma congénito 5. Otras malformaciones: Cloboma iris 3 Sinequia ocular 2 Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 53 TOTAL 1. Tronco arterial común 2. Trasposición de los grandes vasos 3 3. Ventrículo único 4. Comunicación interventricular 51 5. Comunicación interauricular 46 6. Canal auriculo-ventricular 1 7. Tetralogia de Fallot 1 8. Atresia y estenosis de la válvula tricúspide 9. Anomalía de Ebstein 10. Estenosis de la válvula pulmonar 7 11. Atresia de la válvula pulmonar 12. Atresia / estenosis válvula aortica 13. Hipoplasia cardiaca izquierda 14. Hipoplasia cardiaca derecha 15. Coartación aórtica 1 16. Anomalías del retorno pulmonar venoso 1 17. Otras: Situs inversus 1 Vena cava superior que drena en seno coronario 1 Válvula aórtica bicúspide 1 Miocardiopatia espongiforme 1 Tabla 7.2.3: Malformaciones cardiacas de los RN vivos  Malformaciones del aparato respiratorio: Se diagnosticaron 5 recién nacidos con malformación del aparato respiratorio siendo una incidencia global de 6,5 de cada 10.000 nacidos vivos. TOTAL 1. Atresia de coanas 1 2. Malformación quística adenomatosa pulmonar 2 3. Otras: Hipoplasia pulmonar 1 Secuestro pulmonar 1 Tabla 7.2.4: Malformaciones del aparato respiratorio de los RN vivos Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 54  Malformaciones oro-faciales: Nacieron 6 recién nacidos con malformación oro-facial. Cuatro presentaron fisura palatina y 2 labio leporino. Tabla 7.2.5.: Malformaciones oro-faciales de los RN vivos  Malformaciones del sistema digestivo: Se diagnosticaron 10 malformaciones digestivas, 2 con atresia de esófago, 2 atresias ano-rectales (una de ellas una atresia anal asociada a síndrome de Down) y 1 atresia de intestino delgado del yeyuno. TOTAL 1. Atresia de esófago con o sin fístula traqueoesofágica 2 2. Estenosis o atresia duodenal 3. Atresia o estenosis del intestino delgado 1 4. Atresia o estenosis del ano-rectal 2 5. Enfermedad de Hirschsprung 6. Atresia del conducto biliar 7. Hernia diafragmática 8. Otras: Páncreas anular 1 Linfangioma quístico cavidad abdominal 1 Comunicación porto sistémica 1 Mamelón anal 1 Quiste esplénico 1 Tabla 7.2.6: Malformaciones del sistema digestivo de los RN vivos  Malformaciones de la pared abdominal: Se diagnosticaron 14 casos de arteria umbilical única y un onfalocele. TOTAL 1. Labio leporino con o sin hendidura en paladar 2 2. Fisura palatina 4 3. Otras: Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 55 TOTAL 1. Gastrosquisis 2. Onfalocele 1 3. Otras: Arteria umbilical única 14 Tabla 7.2.7: Malformaciones de la pared abdominal de los RN vivos  Malformaciones del aparato urinario: En los tres años de estudio se registraron 29 malformaciones del sistema urinario más las 51 dilataciones pielocaliciales que no se incluyen en la prevalencia de alteraciones del sistema urinario. La prevalencia global fue de 38 de cada 10.000 nacidos vivos. Hubo 11 neonatos diagnosticados de hidronefrosis congénita y 3 displasias congénitas. Se diagnosticaron 51 dilataciones pielocaliciales; alguno presentaba diagnóstico prenatal con confirmación posterior. La mayoría de éstos no tuvo repercusión clínica posterior. No hubo recién nacidos con agenesia bilateral renal y nacieron 3 con agenesia unilateral. TOTAL 1. Agenesia renal bilateral incluida síndrome de Potter 2. Displasia renal 3 3. Hidronefrosis congénita 11 4. Extrofia vesical y/o epispadias 5. Válvula uretral posterior y/o síndrome de ciruela pasa 6. Otras : Dilatación pielocalicial 51 Agenesia renal unilateral 4 Obstrucción congénita de la unión ureteropelvica 3 Duplicidad sistemas colectores 3 Agenesia ureteral unilateral 1 Ectopia unión urertero-vesical 1 Riñon en herradura 1 Quiste ureteral 1 Megapelvis 1 Tabla 7.2.8: Malformaciones del aparato urinario de los RN vivos Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 56  Malformaciones del aparato genital: La malformación con mayor incidencia del aparto genital fue el hipospadias, con una prevalencia de 27 de cada 10.000 recién nacidos vivos. TOTAL 1. Hipospadias 21 2. Sexo indeterminado 3. Otras: Pene combo 4 Atresia vaginal 1 Micropene 1 Microquistes ováricos 1 Tabla 7.2.9: Malformaciones del aparato genital de los RN vivos  Malformaciones de las extremidades: En total se diagnosticaron 36 malformaciones de las extremidades en los recién nacidos en el periodo de estudio. La prevalencia fue de 47 de cada 10.000 recién nacidos vivos. Cinco recién nacidos presentaron luxación congénita de cadera, de las cuales 3 eran bilaterales y 2 eran únicamente izquierdas. La malformación en extremidades más frecuente encontrada fue la polidactilia, que se presentó en 8 pacientes. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 57 Figura 7.2.1.: Radiografía de paciente en la que se observa polidactilia del primer dedo de la mano izquierda. Tres pacientes presentaron ectrodactilia. Figura 7.2.2.: Radiografía de RN en la que se observa ectrodactilia. TOTAL 1. Reducción de las extremidades 4 2. Reducción de la extremidad superior 3. Reducción de la extremidad inferior 4. Ausencia completa de una extremidad 5. Pie zambotalipiés equinovaro 3 6. Displasia o dislocación de la cadera 5 7. Polidactilia 8 8. Sindactilia 6 9. Artogriposis múltiple congénita 10. Otras: Clinodactilia 4 Ectrodactilia 3 Camptodactilia 2 Aracnodactilia 1 Tabla 7.2.10: Malformaciones de las extremidades de los RN vivos Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 64  Malformaciones del aparato urinario: La prevalencia de malformaciones del aparato urinario fue de 26 de cada 10.000 embarazos. La malformación más frecuente fue la hidronefrosis congénita con una prevalencia de 7,7 de cada 10.000 embarazos. En total nacieron 3 fetos con hidronefrosis y otros 3 fueron sometidos a IVE. La segunda malformación en frecuencia fue la displasia renal. Dx prenatal TOTAL EUROCAT Nac. Traslado Feto Muerto IVE TOTAL X 10.000 X 10.000 1. Agenesia renal bilateral incluida síndrome de Potter 0,93 2. Displasia renal 3 3 6 7,77 3,29 3. Hidronefrosis congénita 11 1 12 15,5 7,75 4. Extrofia vesical y/o epispadias 0,55 5. Válvula uretral posterior y/o síndrome de ciruela pasa 1 1 1,29 0,68 6. Otras: 15 15 TOTAL (sin otras) 19 24,63 TOTAL (con otras) 29 34 44,07 26,76 Tabla 7.3.5: Comparación de malformaciones del aparato urinario prenatales o postnatales  Malformaciones de las extremidades: La prevalencia es de 41,4 de cada 10.000 nacimientos, tratándose del segundo grupo más frecuente, sin incluir las cromosomopatías. La malformación en extremidades más frecuente fue la polidactilia seguida del pie equino zambo y la sindactilia, que presentan la misma prevalencia. En cuarto lugar encontramos la reducción de las extremidades. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 65 Dx. Prenatal TOTAL EUROCAT Nac Trasl Feto Muerto IVE TOTAL X 10.000 X 10.000 1. Reducción de las EE 4 1 5 6,48 4,86 2. Reducción de la EESS 1 1 1,29 3,52 3. Reducción de la EEII 1 1 1,29 1,8 4. Ausencia completa de una EE 0,19 5. Pie zambo-talipiés equinovaro 3 3 6 7,77 9,15 6. Displasia de cadera 5 5 6,48 5,75 7. Polidactilia 8 8 10,37 8,42 8. Sindactilia 6 6 7,77 4,35 9. Artogriposis congénita 10. Otras: 15 2 17 TOTAL (sin otras) 26 6 32 41,4 TOTAL (con otras) 49 63,5 35,39 Tabla 7.3.6: Comparación malformaciones de las extremidades con diagnóstico prenatal o postnatal  Cromosomopatías: La prevalencia de cromosomopatía fue de 67,4 de cada 10.000 embarazos. En el total de cromosomopatías de las tablas europeas de la Eurocat se han sumado las cromosomopatías, las alteraciones secuenciales, los síndromes genéticos y microdelecciones. La cromosomopatía más frecuente encontrada fue el Síndrome de Down que se presentó en 32 embarazos con una prevalencia de 41 de cada 10.000 embarazos. Un 84% de los embarazos con síndrome de Down fueron sometidos a IVE. La segunda alteración cromosómica más frecuente fue el síndrome de Turner falleciendo uno y realizándose IVE en los otros 3 fetos. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 66 Dx prenatal TOT AL EUROCAT Nac Tras Feto Muerto IVE TOTAL X 10.0 00 X 10.000 1. Síndrome de Down 5 1 27 32 41,1 17,88 2. Síndrome de Patau / trisomia del 13 1 1 1,29 1,52 3. Síndrome de Edward /trisomía del 18 1 3 4 5,18 3,85 4. Síndrome de Turner 1 1 2 2,59 1,68 5. Síndrome Klinelfelter 0,54 8. Otras: 5 2 6 13 TOTAL (sin otras) 39 50,5 TOTAL (con otras) 52 67,4 35,31 Tabla 7.3.7: Comparación de cromosomopatía con diagnóstico prenatal o postnatal Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 67 8. DISCUSIÓN Es difícil saber la incidencia real de las malformaciones; se estima que hasta un 2-5% de todos los embarazos pueden presentar alguna malformación. Se han realizado varios estudios para averiguar la incidencia de las malformaciones mayores tanto en diagnóstico prenatal como postnatal, sin embargo son pocos los que estudian la incidencia de malformaciones menores. La prevalencia de malformaciones mayores diagnosticadas en el Hospital Clínico Universitario fue de 430 por cada 10.000 embarazos frente a 208 de cada 10.00014 que fue que la reportada en las tablas de prevalencia de Eurocat. Esta diferencia probablemente se deba a la inclusión de las malformaciones calificadas como “otras”. No existen criterios claros para la aceptación de estas otras alteraciones estructurales. Eurocat no registra los casos con anomalías dudosas que posteriormente se comentarán. Además se incluyen en los recién nacidos vivos los diagnósticos hasta los 6 meses de vida a diferencia de los datos europeos que incluyen exclusivamente los diagnósticos hasta el séptimo día de vida. Se ha observado una gran heterogeneidad en los casos estudiados de malformación que incluyen malformaciones del sistema nervioso central, en algún caso incompatibles con la vida; malformaciones cardiacas que han precisado intervención quirúrgica urgente postnatal; alteraciones del aparato genito-urinario que han precisado una vigilancia postnatal estrecha o malformaciones en extremidades con importante repercusión estética. Se han clasificado las malformaciones congénitas en dos grandes grupos. En el primer grupo se han incluido las malformaciones diagnosticadas prenatalmente que han sido sometidas a IVE, las malformaciones diagnosticadas prenatalmente que fueron trasladadas a otro centro y los fetos muertos con malformación. El segundo grupo incluye los nacidos vivos en nuestro hospital que han sido diagnosticados de malformación prenatal o postnatalmente. Se han excluido del estudio las anomalías que no son verdaderamente congénitas y puedan ser resultado de una inmadurez al nacer. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 68 8.1. DIAGNÓSTICO PRENATAL DE MALFORMACIÓN  Malformaciones presentes en las mujeres embarazadas trasladadas a otro centro: Se trasladaron a otro centro un total de 20 mujeres embarazadas con feto diagnosticado de malformación. En 16 de los 20 casos se trasladaron a los fetos que presentaban malformación cardiaca, en dos de los casos con malformación digestiva y en los otros dos por alteración pulmonar. Todos estos pacientes requerían una intervención quirúrgica postnatal inmediata y nuestro hospital no dispone de servicio de cirugía pediátrica. Las pacientes fueron derivadas para continuar control de embarazo en los hospitales de referencia de cada patología detectada o para tratamiento precoz, en algún caso incluso prenatal.  Feto muerto intraútero con malformación: Las malformaciones mayores son una causa importante de muerte prenatal y neonatal. La mortalidad de este grupo de pacientes es 10 veces superior a la registrada en pacientes sin anomalía47. Se registraron un total de 10 fetos muertos en los que o bien se había diagnosticado malformación o se objetivaron las malformaciones tras el estudio anatomopatológico. En total en 1,3 de cada 10.000 embarazos falleció el feto intraútero frente a lo registrado en la literatura, que suma a 3,46 fetos muertos de cada 10.0000. Es probable que esta diferencia se deba a que las patologías graves diagnosticadas prenatalmente son derivadas a centros de referencia con cirugía pediátrica neonatal y se hayan perdido estos pacientes del estudio. Todos estos fetos asociaban diferentes patologías que impidieron la viabilidad del feto. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 69 Coincide con las estadísticas de la Eurocat14 que la mayor prevalencia de muertes intraútero está causada por alteraciones cromosómicas. En nuestro estudio 4 de las 10 muertes presentaban cromosomopatía. Como se refleja en la literatura la displasia tanatofórica presnenta un mal pronóstico; en el presente estudio se evidenció un caso con feto muerto intraútero. Ocurre de manera similar con la osteogénesis imperfecta. En las tablas europeas de la Eurocat está registrado que las malformaciones digestivas y las de la pared abdominal son la tercera y la cuarta malformación más frecuente en los fetos muertos14. En este estudio se observó que un feto muerto presentaba atresia esofágica y otro gastrosquisis.  Malformaciones en Interrupciones voluntarias de embarazo por diagnóstico ecográfico: Se realizaron un total de 59 interrupciones de embarazo por presentar diagnóstico prenatal de malformación. Al comparar la prevalencia de IVE por malformación del estudio (76 de cada 10.000 embarazos) con el de la población europea (175 de cada 10.000 embarazos) se observa una mayor frecuencia de IVE en Europa. Es probable que esta diferencia sea debida a las diferentes legislaciones de cada país, siendo España un país con más restricciones para la IVE44. Los resultados obtenidos muestran que un alto porcentaje (64%) de las IVE presentan alteración cromosómica asociada. En el conjunto de la muestra es el subgrupo con mayor prevalencia: 49 de cada 10.000 embarazos presentan alteración cromosómica. Si se compara con los resultados de Eurocat existe una gran diferencia, presentándose IVE en fetos con cromosomopatías en 16 de cada 10.000 embarazos. Esta diferencia se puede justificar por las diferentes legislaciones existentes a la hora de interrumpir un embarazo. En segundo lugar se encuentra que la segunda malformación más frecuente en los fetos sometidos a IVE son las cardiacas, presentándose en un 39%. Así mismo existe diferencia entre la prevalencia en el estudio 29 de cada 10.000 Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 70 embarazos frente a lo publicado en Eurocat 5 de cada 10.000 embarazos14. En este caso las diferencias pueden deberse al haber considerado el ductus patológico como una malformación mayor, puesto que en algunos casos son alteraciones transitorias. Además, no están reflejados los límites ecográficos para la inclusión de las estenosis valvulares, las CIV o CIA pudiendo verse alterados los resultados de la misma manera. En tercer lugar nos encontramos con las anomalías del sistema nervioso. En este estudio se ha encontrado una frecuencia del 27% en las IVE. Así se encontraran en 27 de cada 10.000 embarazos siendo la prevalencia en Eurocat 85 de cada 10.000 embarazos. En estudios previos la prevalencia de las malformaciones en extremidades es mayor. Esto puede ser debido a que en las tablas cedidas por el servicio de Obstetricia, utilizadas para el estudio, aparecía el diagnóstico principal causante de la IVE con algún diagnóstico secundario asociado. En los casos donde hay diferentes malformaciones asociadas puede no considerase el principal diagnóstico y no haber quedado registrado. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 71 8.2. RECIÉN NACIDOS CON MALFORMACIÓN: Cada vez se está avanzando más en las técnicas de diagnóstico prenatal de malformación. Se debe tener en cuenta que a la hora de comparación de los resultados obtenidos con las tablas europeas de la Eurocat, en el presente estudio se han incluido los pacientes con diagnóstico tardío; en cambio Eurocat sólo incluye los diagnósticos en la primera semana de vida. Es por este motivo que muchas de las prevalencias serán mayores en el estudio que lo registrado en Europa.  Sistema nervioso: No hubo nacimientos de recién nacidos con defectos del tubo neural, ni se trasladó a ninguna gestante con este diagnóstico. Con la prevención primaria con aumento de la ingesta de folatos durante la gestación está disminuyendo esta patología. Además se suele realizar un diagnóstico precoz de este tipo de malformaciones, con muy mal pronóstico, soliéndose realizar IVE. Existe controversia sobre la inclusión de las hidrocefalia, puesto que puede ser resultado de un parto en un recién nacido prematuro y no congénita. Estos casos deben ser muy bien revisados. Es controvertido considerar las malformaciones quísticas de los plexos coroideos como malformación. En la mayoría de los casos la presencia de esta alteración estructural no tiene repercusiones funcionales y se puede considerar una variante de la normalidad49. En este estudio, otra patología con gran incidencia fue la macrocefalia en la que debe considerarse la repercusión posterior para considerarla malformación mayor. Es cierto que la microcefalia es considerada malformación mayor por la clasificación europea, pero la causa de ésta es un cierre precoz de suturas y posteriormente sí que pueden requerir un tratamiento quirúrgico. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 72  Malformaciones de la oreja, cara y cuello: Nacieron 3 niños con asimetría facial. Se debe realizar diagnóstico diferencial de las alteraciones congénitas con atrofia muscular posicional o por ejemplo con parálisis faciales.  Malformaciones cardiacas: El soplo cardiaco no especificado no debe de ser considerado como anomalía congénita. La malformación cardiaca más frecuente en nuestro estudio es la CIV seguida de la CIA coincidiendo estos resultados previos publicados11. Existe una diferencia entre la prevalencia de CIA y CIV en el presente estudio con lo publicado en Eurocat que es de 32 y 21 cada 10.000 nacidos vivos respectivamente. Lo más probable es que esta diferencia se deba a que en este estudio se sea menos estricto a la hora de incluir los pacientes con malformaciones intracamerales. No se ha considerado la presencia de foramen oval permeable como malformación, así como las insuficiencias valvulares, puesto que no siempre se debe a una malformación sino a una malfunción. No se puede valorar la prevalencia de cardiopatías más complejas puesto que las diagnosticadas prenatalmente se remitieron a los centros de referencia para su tratamiento postnatal inmediato.  Malformaciones del aparato respiratorio: Al comparar la prevalencia de malformación del aparato respiratorio con los datos de Eurocat, los resultados son similares: 6,5 frente a 4,7 de cada 10.0000 nacidos vivos respectivamente.  Malformaciones digestivas: La prevalencia de malformaciones digestivas (13 de cada 10.000 nacidos vivos) es similar a la reportada por Eurocat (15 de cada 10.000 nacidos vivos). Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 73  Malformaciones de la pared abdominal: Es cuestionable considerar la arteria umbilical única como malformación mayor, de hecho en algún estudio ha sido considerado como una malformación menor al no tener repercusión clínica posterior.  Malformaciones del aparato urinario: La prevalencia de malformaciones del aparato urinario reportada por la Eurocat (27 de cada 10.000 nacidos vivos) es menor que la del estudio. La patología urinaria más frecuente fue la hidronefrosis congénita coincidiendo esto con lo publicado previamente25.  Malformaciones de las extremidades: La prevalencia del las malformaciones en extremidades del estudio fue de 47 de cada 10.000, lo que resulta mayor que en lo reportado en Eurocat, que es de 37 de cada 10.000. Se incluyeron malformaciones consideradas como “otras”, como pueden ser apéndices en dedos o clinodactilia, que cuando aparecen de manera aislada tienden a no incluirse como malformación. Al igual que en estudios previos, la malformación en extremidades más frecuente es la polidactilia. Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 80 11. BIBLIOGRAFÍA 1. Human malformation and related anomalies. In: Stevenson RE, Goodman RM. Oxforf monographs on medical genetics. Vol.1. New York: Oxford University Press: 1993 2. Bueno Sánchez M, Bueno Lozano O, Pérez González JM. Patología fetal: clasificación, etiología y clínica. En: Cruz M. Tratado de pediatría. 10 ed. Vol.1: Madrid: Ergon;2011.p.72-81. 3. Birth Defects (sitio en Internet). Disponible en: http://www.marchofdimes.com/peristats. 4. Bueno Sanchez M. Etiología de las malformaciones congénitas. 40 años después. Bol Pediatr 1991;32: 205-215. 5. 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Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 86 Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 87 Estudio epidemiológico de malformaciones mayores congénitas detectadas en periodo prenatal y postnatal en una población 88