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Trabajo Fin de Máster OSTEOGENESIS IMPERFECTA Patrones clínicos y genéticos Revisión de nuestra experiencia Autor: Pilar Caudevilla Lafuente MIR de Pediatría de H. Infantil Miguel Servet Director/es José Ignacio Labarta Aizpún. Profesor asociado de la Universidad de Zaragoza Jesús María Garagorri Otero. Catedrático de Pediatría de la Universidad de Zaragoza Universidad de Zaragoza 2013 Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 1 INDICE 1. RESUMEN ................................................................................................................ 4 2. ABREVIATURAS EMPLEADAS ................................................................................ 5 3. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 6 3.1. HERENCIA ......................................................................................................... 7 3.2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS ........................................................................ 8 3.3. TIPOS DE OI ...................................................................................................... 9 3.4. FISIOLOGÍA Y REMODELADO ÓSEO ............................................................ 16 3.5. DIAGNOSTICO ................................................................................................ 21 3.6. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ........................................................................ 23 3.7. TRATAMIENTO ................................................................................................ 24 3.7.1 Bifosfonatos ................................................................................................ 24 3.7.2 Hormona de crecimiento ............................................................................. 27 3.7.3 Ortopedia y rehabilitación ........................................................................... 28 3.7.4 Perspectivas de futuro para la OI. Terapia génica. ...................................... 29 4. JUSTIFICACION ..................................................................................................... 30 5. OBJETIVOS ............................................................................................................ 31 6. MATERIAL .............................................................................................................. 31 7. METODO ................................................................................................................ 34 8. RESULTADOS ....................................................................................................... 35 8.1. TIPO DE OI ...................................................................................................... 36 8.2. MOTIVO DE CONSULTA ................................................................................. 38 8.2.1 OI tipo I ....................................................................................................... 38 8.2.2 OI tipo III ..................................................................................................... 39 8.2.3. OI tipo IV .................................................................................................... 39 8.2.4. OI tipo VIII .................................................................................................. 40 8.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS ...................................................................... 41 8.3.1. Características clínicas de los pacientes con OI ........................................ 41 8.3.1.1 OI tipo 1 ................................................................................................ 41 8.3.1.2. OI tipo III .............................................................................................. 44 8.3.1.3 OI tipo IV .............................................................................................. 45 Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 2 8.3.1.4 OI tipo VIII ............................................................................................ 46 8.3.2. Frecuencia, zona afectada y edad de las fracturas .................................... 47 8.3.2.1 OI tipo I ................................................................................................. 47 8.3.2.2 OI tipo III ............................................................................................... 49 8.3.2.3 OI tipo IV .............................................................................................. 50 8.3.2.5 OI tipo VIII ............................................................................................ 51 8.3.3 Localización de la fracturas ......................................................................... 52 8.3.3.1 OI tipo I ................................................................................................. 52 8.3.3.2 OI tipo III ............................................................................................... 53 8.3.3.3 OI tipo IV .............................................................................................. 54 8.3.3.4 OI tipo VIII ............................................................................................ 54 8.3.4 Características clínicas en relación a la antropometría al nacimiento .......... 55 8.3.4.1 OI tipo I ................................................................................................. 55 8.3.4.2 OI tipo III ............................................................................................... 56 8.3.4.3 OI tipo IV .............................................................................................. 56 8.3.4.4 OI tipo VIII ............................................................................................ 57 8.3.5 Características clínicas en relación a la antropometría al diagnóstico ......... 58 8.3.5.1 OI tipo I ................................................................................................. 58 8.3.6 Características clínicas en relación a la antropometría en la última exploración física ................................................................................................. 59 8.3.6.1 OI tipo I ................................................................................................. 59 8.3.6.2 OI tipo III ............................................................................................... 60 8.3.6.3 OI tipo IV .............................................................................................. 61 8.3.6.4 OI tipo VIII ............................................................................................ 62 8.4. ALTERACIONES RADIOLÓGICAS PRINCIPALES ......................................... 63 8.4.1 OI tipo I ....................................................................................................... 63 8.4.2 OI tipo III ..................................................................................................... 65 8.4.3 OI tipo IV ..................................................................................................... 65 8.4.4 OI tipo VIII ................................................................................................... 66 8.5. CARACTERIZACIÓN GENÉTICA DE LOS PACIENTES CON OI .................... 67 8.5.1 OI tipo I ....................................................................................................... 67 8.5.2 OI tipo III ..................................................................................................... 68 Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 3 8.5.3 OI tipo IV ..................................................................................................... 68 8.5.4 OI tipo VIII ................................................................................................... 69 8.5.3 Patrones de herecia de los pacientes diagnosticados de OI ....................... 72 8.5.3.1 OI tipo I ................................................................................................. 72 8.5.3.2 OI tipo III ............................................................................................... 82 8.5.3.3 OI tipo IV .............................................................................................. 85 8.5.3.4 OI tipo VIII ............................................................................................ 88 8.6 DIAGNÓSTICO ................................................................................................. 89 8.7. TRATAMIENTO ................................................................................................ 91 8.7.1 Evolución analítica del grupo de tratamiento con Bifosfonatos .................... 91 8.7.2 Evolución clínica del grupo de tratamiento .................................................. 93 8.8. CONSIDERACIONES ESPECIALES ............................................................... 95 9. DISCUSION ............................................................................................................ 99 10. CONCLUSIONES ............................................................................................... 105 11. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................... 106 Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 4 1. RESUMEN La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad rara de etiología genética causada por mutaciones en los genes que codifican el colágeno tipo I, lo que provoca un aumento de la fragilidad ósea y un mayor riesgo de desarrollar fracturas, en muchos casos con mínimo o sin antecedente de traumatismo. Se ha diseñado un estudio descriptivo retrospectivo con el objetivo de analizar las caracteríscticas clínicas, radiológicas, genéticas, analíticas y de tratamiento de los pacientes de edad pediátrica y adulta controlados con diagnóstico de OI en el Hospital Miguel Servet. Se han revisado un total de 29 pacientes, 22 niños y 7 adultos, describiendo las principales características clínicas, radiológicas, genéticas y las repercusiones del tratamiento farmacológico en los pacientes que lo han precisado. Respecto a las manifestaciones clínicas se ha objetivado un mayor grado de afectación en los pacientes con formas más severas (OI tipo III y tipo VIII), seguido de la forma moderada (OI tipo IV) y en último lugar la forma leve de OI (tipo I). El paciente afecto de OI tipo VIII (forma letal) falleció a los 25 días de vida. Esta tendencia a mayor afectación en las formas severas se aprecia también en la gravedad de las alteraciones radiológicas de los pacientes. Se ha analizado la caracterización genética de los pacientes, siendo el gen más frecuentemente afectado el COL1A1. Cabe destacar la presencia de varios casos en los que no se ha encontrado mutación responsable de la OI, a pesar del diagnóstico clínico y en algunos casos un estudio bioquímico del colágeno tipo I alterado. El patrón de herencia más frecuente ha sido autosómico dominante en las formas leves y recesivo o mutación de novo en las formas más severas. En los pacientes que han recibido tratamiento farmacológico se ha observado una mejoría de la clínica (disminución del dolor óseo) y una reducción del número de farcturas tras el inicio del mismo. Por último destacar que que en nuestra experiencia se ha encontrado una gran variabilidad clínica en los pacientes con OI, incluso dentro de un mismo tipo de OI o de una misma familia. Asimismo se ha evidenciado una amplia variabilidad a nivel de las características radiológicas, genéticas y en los tipos de herencia. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 5 2. ABREVIATURAS EMPLEADAS OI: Osteogénesis imperfecta BF: Bifosfonatos n: Número de pacientes H LARGOS: Huesos largos FALANGE M: Falange mano FALANGE P: Falange pie RN: Recién nacido IMC: Indice de masa corporal VCTO: Velocidad de crecimiento p: Percentil PM CEFALICO: Perímetro cefálico FAO: Fosfatasa alcalina ósea OC: Osteocalcina PICP: Propéptido C-terminal de Colágeno tipo I Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 6 3. INTRODUCCIÓN La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad de etiología genética, causada por mutaciones en los genes que codifican el colágeno tipo I, lo que provoca un aumento de la fragilidad ósea y un mayor riesgo de desarrollar fracturas, en muchos casos con mínimo o sin antecedente de traumatismo. El colágeno tipo I es la proteína más abundante del hueso, estando también presente a nivel de ligamentos, tendones, dentina, esclerótica y piel. La matriz ósea normal está compuesta en un 90% de fibras de colágeno tipo I y un 10% de proteínas no colágenas. Los cristales de hidroxiapatita, situados en la sustancia fundamental y entre las fibras de colágeno, proporcionan rigidez mecánica y resistencia al hueso, mientras que las fibras de colágeno proporcionan resistencia. Las personas con OI presentan una menor cantidad y/o menor calidad de colágeno tipo I que las personas no afectadas y por este motivo sus huesos se deforman y/o fracturan con mayor facilidad. La incidencia exacta de la OI es desconocida. Datos recientes revelan una incidencia de 1 caso por cada 20.000 personas incluyendo todos los niños diagosticados durante el primer año de vida, y una prevalencia general de 1 caso por cada 10.000 personas1. Esta incidencia varía en función de los tipos de OI. La OI tipo I y tipo IV en conjunto representan más de la mitad de los casos de OI (tipo I prevalencia de 3-4 casos por 100000 habitantes). La OI tipo II presenta una incidencia de aproximadamente 1-2 casos por cada 100000 personas, sin embargo los datos de prevalencia no están disponibles debido a la letalidad asociada a este tipo de OI. La OI tipo III tiene una prevalencia de 1-2 casos por cada 1000002. El diagnóstico de esta patología se realiza mediante una adecuada anamnesis incluyendo los antecedentes familiares, la exploración física, los hallazgos radiológicos y la confirmación mediante el estudio genético y/o bioquímico. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 7 3.1. HERENCIA La OI es una enfermedad genética en la que hasta un 90% de los casos presentan una herencia autosómica dominante que afecta a los genes que codifican el colágeno tipo I. En la mayoría de los casos el gen se hereda procedente de uno de los progenitores afectos. En aquellos casos que no presentan antecedentes familiares aparece debido a una mutación de novo. Los genes que con mayor frecuencia determinan la aparición de esta patología son COL1A1 y COL1A2. El colágeno tipo I está formado por dos cadenas α1 (codificada por el gen COL1A1 en el cromosoma 17) y una cadena α2 (gen COL1A2 en el cromosoma 7), formando una estructura de triple hélice. Cada cadena tiene 338 repeticiones ininterrumpidas de un triplete GXY, donde G es glicina, X prolina e Y hidroxipirolina. La presencia de glicina cada tercer residuo es esencial para mantener la estructura de triple hélice y formar una estructura proteica estable3. Se han descrito más de 1000 mutaciones diferentes de los genes que codifican para el colágeno tipo I (principalmente COL1A1 y COL1A2), afectando aproximadamente en el 90 % de los casos al gen que codifica la cadena α1. Estas mutaciones se dividen en dos grandes grupos4: 1. Unas asociadas a deleción funcional o inactivación del alelo mutado, siendo normal la expresión del otro alelo, produciendo un colágeno estructuralmente normal, pero en cantidad reducida. Esto es lo que ocurre en las formas más leves de OI. 2. Otras mutaciones originan defectos estructurales en una de las cadenas α, distorsionando la estructura normal de triple hélice. Estas mutaciones tienen un efecto dominante negativo sobre el alelo no mutado, con lo que se sintetiza una proteína de colágeno aberrante, en menor cantidad y susceptible de mayor degradación. Esto es lo que ocurre en las formas de osteogénesis imperfecta graves. Se estima que en un 10% de los casos de OI se deben a casos de OI letal o con grave afectación con herencia autosómica recesiva con mutaciones en varios genes descritos hasta la fecha (PPIB, SERPINH1, FKBP10, PLOD2, SP7, SERPINF1, Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 8 CRTAP, Y LERE1)5. Recientes investigaciones ha encontrado una mutación recurrente heterocigota en el gen IFITM5, causante de la OI tipo V6. Cabe destacar el elevado riesgo de recurrencia para una pareja sana de tener otro hijo afectado (hasta 5-8 %), siendo muy elevado para corresponder a mutaciones de novo, y muy bajo para una herencia recesiva. Esto se debe a la existencia de un “mosaicismo germinal”, de forma que en un progenitor pueden existir dos líneas celulares diferentes, una con la mutación del colágeno tipo I y otra sin ella, portando la mutación en las células germinales y en un número limitado de células somáticas, por lo que es asintomático (portador mosaico)7. 3.2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La OI destaca por presentar una importante variabilidad clínica con un grado de afectación muy amplio, variando de formas severas a formas más leves incluso dentro de un mismo tipo de OI. Las manifestaciones clínicas principales son8. - Fracturas y deformidades óseas: Las fracturas aparecen en las diferentes formas clínicas, afectando principalmente a huesos largos. Aparecen con mayor frecuencia en la infancia con mejoría a partir de la 2ª década de la vida. Las deformidades óseas suelen aparecer en las formas más severas afectando principalmente a huesos largos (incurvación, huesos filiformes, arrosariados) y a nivel vertebral (cifoescoliosis). - Baja talla: Es uno de los signos más frecuentes, con diferente severidad en función de los tipos de OI. Estos pacientes no suelen presentar un déficit de GH, sin embargo algunos estudios defienden que presentan una disminución de la respuesta del eje GH-IGF-I ya sea a nivel hipofisario o a nivel tisular periférico. Estos pacientes suelen presentar un acortamiento de tronco respecto a las extremidades. - Fenotipo característico: Con frecuencia presentan macrocefalia relativa, frente amplia, facies triangular y prognatismo. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 15 Tabla 1. Tipos de OI1 Forma Clínica Herencia Mutación Severidad Manifestaciones Clínicas Tipo I AD Codón de parada prematuro en COL1A1 Leve no deformante talla normal o moderadamente baja, fracturas prepuberales, no deformidades escleras azuladas, dentinogénesis imperfecta, sordera Tipo II AD Mutación puntual gen COL1A1 ó COL1A2 Letal perinatal múltiples fracturas al nacimiento (costales y de huesos largos), retraso severo del crecimiento, deformidades de las extremidades y de la caja torácica, escleras oscuras, baja mineralización de la calota, osteoporosis generalizada, platiespondilia, costillas arrosariadas, hipoplasia pulmonar Tipo III AD AR Mutación puntual gen COL1A1 ó COL1A2 Severa, deformante, progresiva fracturas perinatales, talla muy baja, facies triangular, macrocefalia relativa, escleras grisáceas / azules que varían, dentinogénesis imperfecta, cifoescoliosis, fracturas múltiples en la infancia, deformidades óseas severas de huesos largos, incapacidad motora, dolor crónico Tipo IV AD Mutación puntual g en COL1A1 ó COL1A2 Moderada deformante talla baja moderada variable, fracturas repetidas, escoliosis leve o moderada, escleras grisáceas o blancas, dentinogénesis imperfecta, deformidades leves o moderadas de las extremidades, capacidad limitada para deambular, hipoacusia moderada Tipo V AD Desconocido Moderada deformante talla baja leve o moderada, similar a la tipo IV pero con mineralización de la membrana interósea del antebrazo con limitación de la pronaciónsupinación, dislocación de la cabeza del radio, callos hiperplásicos, escleras blancas, no dentinogénesis imperfecta Tipo VI AR Desconocido Moderada deformante / Severa talla baja moderada, más fracturas que la tipo IV, aplastamiento/fracturas vertebrales con escoliosis, defecto de mineralización con patrón de laminillas óseas en “escama de pez”, acúmulo de osteoide, escleras blancas, no dentinogénesis imperfecta Tipo VII AR CRTAP Severa deformante / Letal fracturas congénitas, acortamiento precoz de las extremidades con coxa vara, talla baja, escleras blancas, no dentinogénesis imperfecta, osteopenia generalizada Tipo VIII AR LEPRE1 Severa deformante / Letal fracturas congénitas, deformidades de las extremidades con acortamiento, talla baja, escleras blancas, no dentinogénesis imperfecta, proptosis, facies redondeada, tórax en “tonel”, osteoporosis generalizada, aplastamiento vertebral, mala osificación de la calota Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 16 3.4. FISIOLOGÍA Y REMODELADO ÓSEO El mecanismo patogénico principal de las diferentes variantes de la OI es todavía en gran parte desconocido, por ello resulta fundamental continuar la investigación del remodelado óseo normal15. El hueso está compuesto de células y matriz extracelular mineralizada, que proporciona apoyo y protección al organismo, constituye el lugar de inserción para los músculos y sirve como almacenamiento para el calcio y el fosfato. La matriz ósea (osteoide) es secretada por los osteoblastos y se compone de colágeno de tipo I y un conjunto de sustancias compuesto por proteoglicanos y glicoproteínas no colágenas. La resorción de la matriz ósea se lleva a cabo por los osteoclastos y es importante para la adaptación al crecimiento, la reparación ósea y la movilización mineral. El cartílago mineralizado es sustituido por hueso por el proceso de remodelado. Durante la vida, el hueso es remodelado por acción de osteoblastos y osteoclastos, que sustituye hueso viejo por nuevo. El ciclo de remodelado óseo en el hombre se completa en 3-6 meses, y predomina la duración de la fase formativa (meses) sobre la resortiva (días). La periodicidad con la que ocurren los episodios de formación y resorción representa la frecuencia de activación y constituye el principal factor determinante del remodelado esquelético total. En condiciones normales, existe un acoplamiento entre los fenómenos de formación y resorción, por lo que la masa ósea permanece estable. Cuando existe un desacoplamiento, generalmente con predominio de los fenómenos de resorción, aparece la pérdida de masa ósea. Diversos estudios reflejan que el hueso de los pacientes con OI presenta una disminución de su espesor debido a una síntesis tardía de hueso perióstico, con trabéculas óseas disminuidas en número y grosor. En la OI la formación ósea global está incrementada, a pesar de existir un aumento de resorción ósea. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 17 Marcadores de remodelado óseo Los marcadores bioquímicos del remodelado óseo son enzimas u otras proteínas secretadas por los osteoblastos u osteoclastos, o bien sustancias producidas durante la formación o la degradación del colágeno tipo I, la principal proteína que forma la matriz orgánica del hueso. Estas proteínas son liberadas al torrente sanguíneo durante los procesos de formación y/o resorción ósea, pudiendo ser determinadas posteriormente en sangre y en orina. Los marcadores relacionados con los osteoblastos, y que reflejan actividad osteoblástica, son denominados marcadores de formación ósea y los relacionados con los osteoclastos, se denominan marcadores de resorción ósea16. La mayor importancia de los marcadores óseos está en su habilidad para detectar cambios en el metabolismo óseo. Esto va a permitir monitorizar el tratamiento antirresortivo en los pacientes afectos de OI y observar los cambios más rápidamente que lo que permite la medición de la densidad mineral ósea. Los marcadores de remodelado óseo se pueden clasificar en: Marcadores de formación En Suero:  Fosfatasa alcalina total (FA)  Fosfatasa alcalina ósea (FAo)  Osteocalcina (BPG)  Propéptido C-terminal del procolágeno tipo I (PICP)  Propéptido N-terminal del procolágeno tipo I (PINP) Marcadores de resorción En Suero:  Fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP)  Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (ICTP) En Orina:  Excreción urinaria de calcio  Hidroxiprolinuria Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 18  Piridolina (Pyd)  Deoxipiridolina (D-Pyd)  Telopéptido C-terminal del colágeno crosslink (CTx)  Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I crosslink (NTx) Marcadores de formación ósea El mayor producto sintetizado por el osteoblasto es el colágeno tipo I. Sin embargo, los osteoblastos sintetizan otras proteínas no colágenas, dos de ellas son utilizadas como marcadores de formación ósea:  Fosfatasa alcalina (FA) y Fosfatasa alcalina ósea (FAo) Se conocen 5 isoenzimas diferentes (hepática, renal, ósea, intestinal y placentaria), y su actividad en plasma es la resultante de la suma de las cinco. La isoenzima ósea (50% del total) es una proteína producida por el osteoblasto, y su medida refleja fielmente la actividad osteoblástica. Es el único marcador que no se encuentra influido por la variación diurna debido a su larga vida media. Esta enzima se encuentra aumentada durante la fase de formación ósea en la infancia y en la adolescencia, y disminuye en la edad adulta sin apreciarse diferencias entre sexos. Asimismo se eleva en los trastornos metabólicos que cursan con aumento del remodelado óseo y en mujeres al llegar la menopausia.  Osteocalcina (Bone gla protein o BGP) Es una proteína no colágena secretada por el osteoblasto. Es la proteína no colágena más abundante de la matriz extracelular. Las concentraciones séricas de osteocalcina son mayores en niños y adolescentes, con un pico máximo en la pubertad. En el adulto permanecen estables, evidenciándose un aumento en mujeres a partir de la menopausia y en varones a partir de los 60 años. Esta proteína se encuentra elevada en situaciones con recambio óseo acelerado, y se considera el mejor marcador de remodelado óseo. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 19  Péptidos de extensión del procolágeno tipo I Su concentración sérica refleja los cambios en la síntesis de las nuevas moléculas de colágeno procedentes de los osteoblastos y los fibroblastos. Se debe tener en cuenta que no todo el procolágeno tipo I circulante procede del hueso, ya que éste también forma parte de otros tejidos como piel, encías, tendones, cartílago, intestino, etc… Estos péptidos de extensión del procolágeno tipo I se denominan propéptidos carboxiterminales del procolágeno tipo I (PICP) y propéptidos aminoterminales del procolágeno tipo I (PINP) y se corresponden con el proceso de formación ósea17. Marcadores de resorción ósea:  Excreción urinaria de calcio La excreción urinaria de calcio proporciona información sobre la tasa de resorción ósea. Se trata de un marcador de baja sensibilidad ya que se encuentra influida por múltiples factores como la ingesta cálcica, la absorción intestinal de calcio o el umbral renal de calcio por lo que su principal utilidad clínica es en casos de resorción ósea marcada.  Hidroxiprolina La hidroxiprolina es una forma hidroxilada del aminoácido prolina y se encuentra principalmente en el colágeno donde representa el 13% de su volumen. La hidroxiprolina libre excretada en orina se utiliza como marcador de remodelado óseo.  Fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP) Es el único de los marcadores de remodelado que evalúa la actividad directa del osteoclasto ya que el resto de los marcadores de resorción son indicadores del grado destrucción de la matriz ósea. Se encuentra elevada en situaciones de aumento de turnover óseo, pero su especificidad y sensibilidad son bajas, ya que otras células también presentan actividad TRAP.  Piridinolina y Desoxipiridinolina Son los dos principales aminoácidos que dan estabilidad y fuerza al colágeno en el hueso. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 20 La piridinolina se encuentra principalmente en el cartílago y en niveles bajos en el hueso. La desoxipiridinolina se encuentra casi exclusivamente en la dentina y en el colágeno tipo I del hueso, por lo que es un excelente marcador de pérdida ósea. La excreción de ambas está aumentada en todas las situaciones que cursan con un incremento de remodelado óseo.  Telopéptidos carboxiterminales (ICTP, CTX) y aminoterminales (NTX) del colágeno Ambos han mostrado una correlación significativa con la densidad mineral ósea y se consideran marcadores sensibles y específicos de la actividad osteoclástica. Estudios realizados en modelos murinos con fenotipo de fragilidad ósea similar a la OI muestran una mayor actividad de resorción en comparación con las células sanas, lo que contribuye a la disregulación de la remodelación ósea en la OI18. Limitaciones del uso de los marcadores de remodelado óseo16 1. La determinación de los marcadores de resorción ósea se realiza habitualmente en la orina, lo que obliga a ajustarlos según la excreción de creatinina. Esto tiene algunas limitaciones ya que, junto a la variabilidad de los propios marcadores, hay que añadir la variabilidad en la determinación de creatinina. 2. Algunos marcadores de turnover óseo presentan un ritmo circadiano, lo cual obliga a tenerlo en cuenta a la hora de realizar la extracción de la muestra. 3. La mayoría de los marcadores de turnover óseo se correlacionan positivamente con la edad, excepto desde la adolescencia hasta los 25 años, en que la fase de consolidación del esqueleto se ha completado. Por ello, el clínico debe conocer los rangos de referencia de cada marcador en función de la edad. 4. Es importante conocer que los diferentes marcadores pueden estar aumentados o disminuidos en función de distintas enfermedades, o tener una respuesta diferente en función de la administración de determinados tratamientos farmacológicos. 5. Por último, hay que tener en cuenta la variabilidad inter e intraanálisis, así como la variabilidad de cada paciente. En términos generales, se estima que la variabilidad de los marcadores óseos urinarios es del 20-30%, mientras que los marcadores determinados en el suero presentan una variabilidad del 10-15%. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 21 3.5. DIAGNOSTICO El diagnóstico de la OI es fundamentalmente clínico, basado en los hallazgos de la exploración física, las alteraciones radiológicas características y la frecuente existencia de antecedentes familiares. Los hallazgos y la gravedad del cuadro son variables según el tipo de OI34. 1. Clínica. Historia de fracturas, deformidades óseas, cifoescoliosis, retraso del crecimiento, escleras azules, dentinogénesis imperfecta, hipoacusia, antecedentes familiares. 2. Hallazgos radiológicos. Cabe destacar la presencia de fracturas incluso sin antecedente traumático, osteopenia variable en función de la gravedad clínica, rarefacción ósea progresiva, callos múltiples de distinta antigüedad, etc. 3. Biopsia de piel y cultivo de fibroblastos. Confirma el diagnóstico. Se demuestra un patrón electroforético del colágeno tipo I diferente del colágeno normal, con la limitación de que en un 10 % de los casos la mutación se presenta sólo a nivel de hueso y no de piel y la biopsia puede ser normal. 4. Marcadores bioquímicos del metabolismo óseo. Se objetiva una disminución de los marcadores de formación y resorción ósea, pero en las formas graves predomina la resorción. 5. Densidad mineral ósea. Se realiza con densitometría radiológica de doble energía (DEXA), valorando el contenido mineral óseo a nivel L1-L4, donde el contenido trabecular el hueso es mayor. Estos procedimientos sin especialmente útiles en población pediátrica19. También se puede analizar la densidad mineral ósea mediante ultrasonidos, método poco invasivo y fácil de aplicar principalmente en la edad pediátrica. 6. Biopsia ósea. Las alteraciones morfológicas y ultraestructurales de la biopsia guardan estrecha correlación con la gravedad clínica. La biopsia puede dar información que no puede obtenerse de otra manera y ayudaría a clasificar de una forma más exacta los distintos grupos de OI. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 22 Los hallazgos radiológicos más frecuentes de la OI son1:  Fracturas y deformidades óseas  Rarefacción osteoporótica progresiva  Corticales finas o casi ausentes  Acortamiento, de predominio proximal, de los miembros inferiores  Incurvación de extremidades: fémur en “cayado de pastor”, tibia en “vaina de sable”  Huesos largos de aspecto grácil con diáfisis delgadas y metáfisis comparativamente ensanchadas  Deformidades de los huesos largos: peroné acintado y filiforme, angulaciones óseas  Acortamiento del tronco  Reducción de la altura de los cuerpos vertebrales: platiespondilia, cuerpos vertebrales bicóncavos  Desarrollo de cifoescoliosis progresiva con deformidad de la caja torácica  Bóveda craneal mal osificada  Huesos wormianos o patrón mosaico a lo largo de las suturas lamboidea y sagital  Aumento del diámetro bitemporal con diámetro vertical disminuido  Platibasia e impresión basilar  Tronco con costillas finas  Fémures cortos y anchos al nacimiento “arrugados”  Costillas “arrosariadas” al nacimiento por fracturas costales  Tórax pequeño y acampanado  Ilíacos y pubis cortos  Callo hiperplásico Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 23 3.6. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Ante una sospecha de OI se debe relizar el diagnóstico diferencia con una serie de patologías: - Síndrome de Bruck: síndrome congénito de fragilidad ósea que cursa con mútliples fracturas y contracturas articulares. No se ha encontrado ninguna mutación en los genes COL1A1 y COL1A2. - Osteoporosis idiopática juvenil: forma no hereditaria y transitoria de osteoporosis de la infancia que no asocia manifestaciones extraesqueléticas y que se presenta en la época prepuberal en un niño por lo demas sano; habitualmente presentan recuperación espontánea tras 4-5 años. - Síndrome de osteoporosis con pseudoglioma: también conocido como “forma ocular” de la OI. Destaca por presentar un fenotipo leve-moderado de la enfermedad asociado a ceguera debida a hiperplasia del vítreo, opacidad corneal y glaucoma secundario. - Maltrato infantil: es una causa frecuente de fracturas en la infancia, especialmente en los primeros años de la vida. La diferenciación entre una forma leve de OI y un maltrato infantil puede ser díficil de realizar, especialmente si no hay antecedentes familiares positivos de OI. Puede ser necesaria la para realización de estudio de densidad mineral ósea mediante DEXA para valorar si existe una disminución de esta. Puede ser necesario realizar estudio bioquímico de la producción de colágeno tipo I para diferenciar ambas patologías. - Síndrome de Cole-Carpenter: cursa con fragilidad ósea, craneosinostosis y afectación ocular. Al nacimiento son niños normales, desarrollando múltiples fracturas metafisarias, baja talla, osteoporosis generalizada, craneosinostosis, hidrocefalia, proptosis ocular y dismorfia facial. Estos pacientes evolucionan hacia una baja talla severa, afectación ósea importante con incapacidad para la deambulación autónoma. - Otras patologías: displasia fibrosa poliostótica, hiperfosfatasia idiopática recesiva (enfermedad de Paget juvenil), displasias óseas neonatales con miembros cortos y debilidad ósea e hiperparatiroidismo neonatal. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 24 3.7. TRATAMIENTO En la infancia el objetivo principal del tratamiento en pacientes con formas severas de OI es reducir el número de fracturas, evitar la deformidad de los huesos largos y la aparición de cifoescoliosis y mejorar finalmente la capacidad funcional motora de los pacientes20. Dada la gran variabilidad clínica, son las manifestaciones clínicas las que establecen el tipo de OI por lo que el tratamiento está orientado a mejorar estos síntomás. 3.7.1 Bifosfonatos Los bisfosfonatos son la base del tratamiento farmacológico para la prevención de fracturas. En la OI su indicación se fundamenta como inhibidores de los fenómenos de resorción ósea. Los BF tienen dos acciones fundamentales:  inhibición de la calcificación (a dosis altas)  inhibición de la resorción ósea El mecanismo de inhibición de la mineralización normal y ectópica se debe a que inhiben la formación y agregación de los cristales de fosfato cálcico, bloquean la formación de los cristales de hidroxiapatita y retrasan su disolución21. El bifosfonato más utilizado en los diferentes estudios ha sido el pamidronato intravenoso (3-amino-1-hidroxipropilideno-bifosfonato). Pamidronato iv: La mayoría de la información sobre el uso de bisfosfonatos en OI proviene de estudios no controlados de infusiones cíclicas de pamidronato en niños con OI. Estos estudios reflejan un aumento de la densidad mineral ósea con disminución de la tasa de fracturas y mejoría de las capacidades funcionales, movilidad, deambulación, un alivio importante del dolor crónico, sin efectos negativos sobre la curación de la fractura o la velocidad de crecimiento en la mayoría de los estudios, incluso en niños de menor edad22, 23. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 31 5. OBJETIVOS Objetivo principal: Realizar una revisión de los pacientes controlados con diagnóstico de Osteogénesis Imperfecta en el Hospital Universitario Miguel Servet. Objetivos secundarios: 1. Estudiar las características clínicas (fenotipo, características de las fracturas, rasgos antropométricos) del grupo de pacientes con OI. 2. Evaluar los hallazgos radiológicos (osteoporosis, deformidades vertebrales, deformidades de huesos largos, deformidades torácicas y otras alteraciones radiológicas) de los pacientes con diagnóstico de osteogénesis imperfecta. 3. Revisar los resultados del estudio genético y los patrones de herencia en los pacientes controlados con osteogénesis imperfecta. 4. Evaluar los pacientes afectos de OI que han recibido tratamiento farmacológico, sus marcadores de remodelado óseo en sangre y orina y las repercusiones clínicas del tratamiento. 6. MATERIAL Diseño del estudio: Se trata de un estudio retrospectivo observacional descriptivo. Población a estudio: Se han recopilado los pacientes controlados en la consulta de Endocrinología Pediátrica del Hospital Universitario Miguel Servet con diagnóstico de Osteogénesis imperfecta, así como aquellos pacientes en edad adulta controlados por este mismo motivo en la consulta de Reumatología del mismo centro. La muestra consta de 29 pacientes (n=29). Previamente se han excluido 3 pacientes que a pesar de cumplir el criterio de diagnóstico de sospecha de OI, no constaba seguimiento en ninguna unidad hospitalaria en su historia clinica ni aparecía registro clínico, genético ni radiológico de su patología. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 32 Variables a estudio: Para la obtención de los datos se han revisado las historias clínicas de los pacientes seleccionados. Variables cualitativas:  Sexo  Tipo de OI  Manifestaciones clínicas de la OI (sordera, hiperlaxitud articular, fragilidad capilar, escleras azuladas, dentinogénesis imperfecta, talla baja, dolores óseos, deformidades óseas de huesos larogos y vertebrales)  Edad de aparición de la primera fractura: neonatal (previo o durante el parto, o primeros días tras el parto), lactante (de 1 mes a 3 años), prepubertad (de 3 a 11 años), pubertad (de 11 a 15 años), adulto (mayor de 15 años).  Alteraciones radiológicas principales (osteoporosis, deformidades vertebrales, deformidades de huesos largos, deformidades torácicas y otras alteraciones)  Antecedentes familiares  Estudio genético del paciente  Tipo de diagnóstico (clínico, bioquimico, genético)  Tratamiento con bifosfonatos solo o en combinación con GH  Evolución clínica tras el inicio de tratamiento con bifosfonatos (dolor óseo) Variables cuantitativas:  Edad  Edad al diagnóstico  Número total de fracturas  Número de fracturas al diagnóstico  Huesos fracturados en cada paciente a lo largo de la evolución y huesos más frecuentemente afectados en cada tipo de OI  Cracterísticas antropométricas al nacimiento (peso, talla y perímetro cefálico) expresada en SDS ajustado a la edad gestacional y sexo, características Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 33 antropométricas en último control clínico (peso, talla, IMC y velocidad de crecimiento) expresadas en SDS para la edad y sexo  Etudio bioquímico: calcio (expresado en mg/dL), fósforo (expresado en mg/dL), PTH (expresada en pg/mL), estudio de remodelado óseo: 25 OH Vitamina D expresada en ng/mL, cociente calcio/creatinina en orina, fosfatasa alcalina ósea (expresada en U/L), osteocalcina (expresada en ng/mL), propéptido C terminal de Colágeno tipo I (expresado en ng/mL), hidroxiprolina en orina (expresada en mg/L), piridinolinas en orina (expresado en nmol/L), cociente hidroxiprolina/creatinina en orina (expresado en mg/mgCr), cociente piridinolinas/creatinina en orina (expresado en nmol/mmol) en los pacientes en tratamiento con Bifosfonatos  Evolución clínica tras el inicio de tratamiento con bifosfonatos: número de fracturas en año previo y en año posterior a iniciar tratamiento con bifosfonatos  Valores de densidad mineral ósea (por US y por DEXA) en año previo y año siguiente a tratamiento con Bifosfonatos. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 34 7. METODO En este estudio se han analizado una serie de características mediante la revisión de las historias clínicas de los pacientes controlados con diagnóstico de OI: 1. Características clínicas: hipoacusia, hiperlaxituid articular, escleras azuladas, fragilidad capilar, dentinogénesis imperfecta, fenotipo, talla baja, dolor óseo, deformidades a nivel vertebral, deformidades de huesos largos. Así como la antropometría al nacimiento (peso, talla y perímetro cefálico) y en la última exploración física (peso, talla, IMC y velocidad de crecimiento). 2. Densisdad mineral ósea: realizada por DEXA lumbar expresada en Z score o masa vertebral de L1 a L4 y DMO por ultrasonidos, ambas exploraciones complementarias realizadas en nuestro centro. 3. Analítica de sangre y orina: calcio, fósforo, PTH, 25 OH Vitamina D, fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, propéptido C terminal de Colágeno tipo I, en suero y cociente calcio/creatinina en orina, hidroxiprolina en orina, piridinolina en orina, cociente hidroxiprolina/creatinina en orina, cociente piridinolina/creatinina en orina. Estudios realizados en el laboratoriod e bioquímica del HUMS. 4. El estudio bioquímico de la estructura del colágeno tipo I, realizado en el Hospital Infantil de Zürich tras recogida de muestra de biopsia de piel. 5. El estudio genético (estudio de mutaciones en los genes COL1A1, COL1A2 y otros genes) ha sido realizado en un laboratorio externo, el laboratorio Reference. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 35 8. RESULTADOS Se trata de un estudio descriptivo retrospectivo realizado mediante la revisión de las historias clínicas de los pacientes en seguimiento en la Unidad de Endocrinología pediátrica y en la unidad de Reumatología del Hospital Miguel Servet La muestra a estudio consta de 29 pacientes (n=29), 22 de ellos controlados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Miguel Servet y 7 de ellos en la Unidad de Reumatología del mismo centro. Los pacientes afectos de edad adulta se mostrará marcados con un *. Respecto a la distribución por sexos el 37,9% de los pacientes son varones (11casos) y el 62,1% mujeres (18 casos), con edades comprendidas entre 40 días y 54,5 años. Gráfico distribución por sexos La media de edad actual de todos los pacientes es de 18,2 años (mínimo 0,09, máximo 54,6 años) con una desviación típica de 14,4; datos disponibles de 27 pacientes. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 36 Los pacientes con OI tipo I actualmente tienen una edad media de 18,6 años (mínimo 6,3, máximo 54,6 años), con una desviación típica de 14,6. Datos disponibles en 13 pacientes. Los pacientes con OI tipo III tienen actualmente una edad media de 12,8 años (mínimo 0,09, máximo 24 años) con una desviación típica de 12,03. Datos disponibles en todos los pacientes. La media de edad del grupo de pacientes con OI tipo IV en el momento de la revisión es de 21 años (mínimo 4,3, máximo 40,4 años) con una desviación típica de 16,4. Datos disponibles de todos los pacientes con este tipo de OI. La edad media al diagnóstico del total de pacientes controlados por OI fue de 5,2 años (mínimo 0, máximo 51,5 años) con una desviación típica de 11,07. Se disponen datos de 22 de los pacientes con OI. La media de edad al diagnóstico del grupo de pacientes con OI tipo I fue de 8,1 años (mínimo 0,4, máximo 51,55 años), con una desviación típica de 13,1. Datos disponibles de 14 pacientes (no datos de pacientes adultos). La media al diagnóstico de los pacientes con OI tipo III, IV y VIII fue de 0 años, ya que todos los pacientes de los que se dispone esta información fueron diagnosticados al nacimiento. Datos disponibles de todos los pacientes con OI tipo III y VIII, y de 4 pacientes con OI tipo IV (no información de pacientes adultos). 8.1. TIPO DE OI Atendiendo a la categorización clínica 18 pacientes corresponden a OI tipo I (62,1%), 3 pacientes a OI tipo III (10,3%), 7 pacientes a OI tipo IV (24,1%) y 1 paciente a OI tipo VIII (3,4%). Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 37 Tabla 2. Tipos de OI CASO TIPO I TIPO III TIPO IV TIPO VIII CASO 1 (MFM) X CASO 2 (LGN) X CASO 3 (JSG) X CASO 4 (CFC) X CASO 5 (STA) X CASO 6 (MNL) X CASO 7 (CCS) X CASO 8 (ASL) X CASO 9 (DPC) X CASO 10 (DSR) X CASO 11 (DLL) X CASO 12 (ASI) X CASO 13 (PRL) X CASO 14 (YB) X CASO 15 (ESG) X CASO 16 (ISG) X CASO 17 (EFM) X CASO 18 (MD) X CASO 19 (AGA) X CASO 20 (CMB) X CASO 21 (GSR) X CASO 22 (SL) X CASO 23 (JSP)* X CASO 24 (ULR)* X CASO 25 (ASV)* X CASO 26 (MGM)* X CASO 27 (JPP)* X CASO 28 (JGL)* X CASO 29 (DMF)* X Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 38 8.2. MOTIVO DE CONSULTA A continuación se analiza el motivo de consulta de los pacientes divididos en grupos según el tipo de Osteogénesis imperfecta 8.2.1 OI tipo I La tabla 3 manifiesta el motivo de consulta en los pacientes con OI tipo I. Tabla 3. Motivo de consulta en pacientes con OI tipo I CASO ESTUDIO FAMILIAR FRACTURAS REPETIDAS FRACTURAS NEONATALES OTROS CASO 1 (MFM) DOLOR DE ESPALDA CASO 2 (LGN) FALLO DE MEDRO CASO 3 (JSG) HIPOTONIA RETRASO CIERRE FONTANELA FRACTURAS REPETDAS CASO 6 (MNL) PIES ZAMBOS CASO 7 (CCS) X CASO 9 (DPC) X CASO 10 (DSR) X CASO 13 (PRL) X CASO 14 (YB) X CASO 15 (ESG) X CASO 16 (ISG) X CASO 17 (EFM) X CASO 19 (AGA) X CASO 21 (GSR) X CASO 23 (JSP)* X CASO 26 (MGM)* X CASO 28 (JGL)* X CASO 29 (DMF)* X El motivo de consulta más frecuente en la OI tipo I es las fracturas repetidas en un 44,4% de los casos, seguido de el estudio familiar en un 33,3%. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 39 El 5,6% de los pacientes fue remitido para estudio por dolor de espalda, otro 5,6% por fallo de medro, un 5,6% por pies zambos y el 5,6% restante por hipotonía, retraso de cierre de fontanela anterior y varias fracturas. 8.2.2 OI tipo III La tabla 4 refleja el motivo por el que se estudiaron los pacientes con diagnóstico de OI tipo III. Tabla 4. Motivo de consulta en pacientes con OI tipo III CASO ESTUDIO FAMILIAR FRACTURAS REPETIDAS FRACTURAS NEONATALES OTROS CASO 4 (CFC) X CASO 12 (ASI) X CASO 20 (CMB) X En la OI tipo 3 el motivo de estudio de los pacientes fue la presencia de fracturas en el periodo neonatal el el 100% de los casos. 8.2.3. OI tipo IV En la tabla 5 aparece el motivo de consulta de los pacientes con OI tipo IV. Tabla 5. Motivo de consulta en pacientes con OI tipo IV CASO ESTUDIO FAMILIAR FRACTURAS REPETIDAS FRACTURAS NEONATALES OTROS CASO 5 (STA) X CASO 8 (ASL) X CASO 11 (DLL) DIAGNOSTICO GESTACIONAL CASO 18 (MD) FEMURES INCURVADOS CASO 24 (ULR)* X CASO 25 (ASV)* DESCONOCIDO CASO 27 (JPP)* X Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 40 En el grupo de OI tipo IV, el 28,6% de los pacientes han sido estudiados por fracturas en periodo neonatal, el 28,6% por fracturas repetidas, el 14,3% por fémures incurvados, el 14,3% presentaban diagnóstico gestacional previo y en el 14,3% restante se desconoce el motivo de estudio. 8.2.4. OI tipo VIII La tabla 6 corresponde al motivo de estudio del paciente con OI tipo VIII. Tabla 6. Motivo de consulta en pacientes con OI tipo VIII CASO ESTUDIO FAMILIAR FRACTURAS REPETIDAS FRACTURAS NEONATALES OTROS CASO 22 (SL) X El paciente con OI tipo VIII se estudió por presentar fracturas en periodo neonatal. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 47 8.3.2. Frecuencia, zona afectada y edad de las fracturas Desglosando las principales características de las fracturas se ha analizado: 1. número total de fracturas 2. número de fracturas al diagnóstico 3. edad de primera fractura, subdividida en grupos: a. perinatal: intraútero y recién nacido b. lactante: menores de 3 años c. prepubertad: menores de 11 años d. pubertad: de 11 a 15 años e. aduto: mayor de 15 años 4. número de fracturas de huesos largos y vertebrales 5. presencia de más de 4 fracturas en un año Estos datos de han analizado según la categorización clínica de la OI. 8.3.2.1 OI tipo I En la tabla 11 se pone de manifiesto la localización de las fracturas en la OI tipo I. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 48 Tabla 11. Características de fracturas en pacientes con OI tipo I CASO TOTAL FRACTURAS FRACTURAS AL DIAGNOSTICO EDAD 1º FRACTURA FRACTURAS H LARGOS Nº FRACTURAS VERTEBRALES >4 FRACTURAS AL AÑO CASO 1 (MFM) 3 3 PREPUBERTAD 1 2 NO CASO 2 (LGN) 4 4 LACTANTE 4 0 NO CASO 3 (JSG) 6 3 LACTANTE 6 0 NO CASO 6 (MNL) NO FRACTURAS CASO 7 (CCS) 2 2 LACTANTE 2 0 NO CASO 9 (DPC) 5 3 LACTANTE 5 0 NO CASO 10 (DSR) 8 7 PREPUBERTAD NO REGISTRO EXACTO NO CASO 13 (PRL) 4 3 LACTANTE 4 0 NO CASO 14 (YB) 4 3 LACTANTE 3 0 NO CASO 15 (ESG) NO FRACTURAS CASO 16 (ISG) CASO 17 (EFM) 1 1 PERINATAL 1 0 NO CASO 19 (AGA) 16 8 LACTANTE 18 0 SI CASO 21 (GSR) NO CONSTA NO REGISTRO EXACTO PREPUBERTAD NO REGISTRO EXACTO NO CASO 23 (JSP)* 30 APROX LACTANTE SI CASO 26 (MGM)* 4 4 LACTANTE 4 0 NO CASO 28 (JGL)* 2 2 PREPUBERTAD 1 1 NO CASO 29 (DMF)* 2 2 ADULTO 2 0 NO Respecto al número total de fracturas se disponen datos de 17 de los 18 pacientes con OI. La media de fracturas es 5,35 (mínimo 0, máximo 30), con una desviación típica de 7,416. Al diagnóstico, la media de fracturas de este grupo fue de 2,81 (mínimo 0, máximo 8) con una desviación típica de 2,257. Destacar que no se disponen datos de esta variable en 2 de los pacientes. La edad de primera fractura fue en un 5,6% en periodo neonatal, en el 50% en perido lactante, el 22,2 % durante la prepubertad y en el 5,6 % en edad adulta. El 16,6% de los pacientes no presentaron fracturas al diagnóstico. Según la afectación de huesos largos o vertebrales, 2 de los pacientes (11,1%) presentaron fracturas a nivel vertebral, 13 pacientes (72,2%) fracturas de huesos Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 49 largos y los 3 pacientes restantes (16,7%) no han presentado ninguna fractura a lo largo de la evolución de la enfermedad. Atendiendo a la frecuencia de las fracturas, solamente 1 de los pacientes ha presentado más de 4 fracturas en un año (5,6%). 8.3.2.2 OI tipo III En la tabla 12 se resumen las características de los pacientes con OI tipo III. Tabla 12. Características de fracturas en pacientes con OI tipo III CASO TOTAL FRACTURAS FRACTURAS AL DIAGNOSTICO EDAD 1º FRACTURA FRACTURAS H LARGOS Nº FRACTURAS VERTEBRALES >4 FRACTURAS AL AÑO CASO 4 (CFC) 30 APROX 2 PERINATAL NO REGISTRO EXACTO SI CASO 12 (ASI) 18 3 PERINATAL 18 0 SI CASO 20 (CMB) 8 8 PERINATAL 8 0 NO VALORABLE La media de fracturas en este grupo de pacientes es de 18,7 fracturas (mínimo 8, máximo 30), con una desviación típica de 11,01. Cabe destacar la edad de uno de los casos, con 40 días de vida; por lo que dada la severidad de la enfermedad es probable que a lo largo de la evolución presenta más fracturas. La media de fracturas al diagnóstico de este grupo fue de 4,3 (mínimo 2, máximo 8) con una desviación típica de 3,2. La edad de primera fractura fue en todos los casos en el periodo neonatal. Según la afectación de huesos largos o vertebrales, en uno de los casos no existe un registro exacto de los huesos fracturados, en los 2 pacientes restantes el 100 % de las fracturas afectan a huesos largos. Respecto a la frecuencia de las fracturas 2 de los pacientes han presentado más de 4 fracturas en un año, en el caso restante no se puede valorar este rasgo dada la edad del paciente. Puesto que al diagnóstico ya ha presentado 6 fracturas es probable que la evolución sea similar a los otros pacientes con OI tipo III. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 50 8.3.2.3 OI tipo IV La tabla 13 resume los datos principales acerca de las fracturas en los casos con OI tipo IV. Tabla 13. Características de fracturas en pacientes con OI tipo IV CASO TOTAL FRACTURAS FRACTURAS AL DIAGNOSTICO EDAD 1ª FRACTURA FRACTURAS H LARGOS Nº FRACTURAS VERTEBRALES >4 FRACTURAS AL AÑO CASO 5 (STA) 7 5 PERINATAL 7 0 NO CASO 8 (ASL) 7 2 PERINATAL 7 0 NO CASO 11 (DLL) 5 0 PREPUBERTAD 5 0 NO CASO 18 (MD) 2 0 LACTANTE 2 0 NO CASO 24 (ULR)* NO REGISTRO EXACTO PREPUBERTAD NO REGISTRO EXACTO DESCONOCIDO CASO 25 (ASV)* NO RECOGIDO CASO 27 (JPP)* 50 DESCONOCIDO LACTANTE SI Respecto al total de fracturas se disponen datos de 5 de los 7 pacientes. La media es de 14,2 fracturas (mínimo 2, máximo 50) y desviación típica de 20,1. La media de fracturas al diagnóstico en el grupo de pacientes con OI tipo IV fue de 1,7 (mínimo 0, máximo 5) con una desviación típica de 2,4. Cabe destacar que no se disponen datos de esta variable en 3 de los pacientes (edad adulta) y que 2 de los pacientes no presentaron fracturas al diagnóstico. La edad de primera fractura aparece registrada en 6 de los 7 casos de OI tipo IV. En el 28,6 % de los casos la primera fractura apareció durante el periodo neonatal, en el 28,6 % la presentaron de lactante, el 28,6 % durante la prepubertad y en el 14,3 % restante se desconoce este dato. Según la afectación de huesos largos o vertebrales ninguno de los pacientes de los que se disponen estos datos ha presentado fracturas vertebrales a lo largo de la evolución de su patología (2 casos no datos disponibles). Atendeinte a la frecuencia de las fracturas, en 1 de los pacientes se han objetivado más de 4 fracturas en un año (14,3 %). Los 4 casos restantes de los que se dispone esta información no han presentado esta frecuencia de fracturas. En 2 de los casos no aparece registrado este dato. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 51 8.3.2.5 OI tipo VIII En la tabla 14 se resumen los datos del caso con OI tipo VIII acerca de las fracturas. Tabla 14. Características de fracturas en pacientes con OI tipo VIII CASO TOTAL FRACTURAS FRACTURAS AL DIAGNOSTICO EDAD 1ª FRACTURA FRACTURAS H LARGOS Nº FRACTURAS VERTEBRALES >4 FRACTURAS AL AÑO CASO 22 (SL) 7 7 PERINATAL 7 0 NO VALORABLE Solo se dispone de un caso con este tipo de OI. Este caso presentó un total de 7 fracturas, todas ellas presentes al diagnóstico en el periodo perinatal, con afectación exclusiva de huesos largos. La frecuencia de fracturas mayor de 4 al año no es valorable en este caso dada la evolución letal de este tipo de OI. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 52 8.3.3 Localización de la fracturas Se han revisado los huesos afectados en cada uno de los casos con el fin de analizar los huesos más frecuentemente fracturados en nuestra muestra en función de cada tipo de OI. 8.3.3.1 OI tipo I En la tabla 15 se resumen las localizaciones afectadas en cada paciente con OI tipo I. Tabla 15. Huesos más fracturados OI tipo I CASO FEMUR TIBIA PERONE HUMERO CUBITO RADIO VERTEBRAS OTROS CASO 1 (MFM) 1 2 CASO 2 (LGN) 2 FALANGE P (1) CLAVICULA (1) CASO 3 (JSG) 1 1 1 1 FALANGE M (1) FALANGE P (1) CASO 6 (MNL) NO FRACTURAS CASO 7 (CCS) 1 1 CASO 9 (DPC) 1 2 2 CASO 10 (DSR) NO REGISTRO EXACTO CASO 13 (PRL) 1 1 1 FALANGE M (1) CASO 14 (YB) 1 1 1 H TEMPORAL (1) CASO 15 (ESG) NO FRACTURAS CASO 16 (ISG) CASO 17 (EFM) CLAVICULA (1) CASO 19 (AGA) 1 1 2 FALANGE M (5) FALANGE P (7) CASO 21 (GSR) NO REGISTRO CASO 23 (JSP)* CASO 26 (MGM)* 1 1 1 FALANGE M (1) CASO 28 (JGL)* 1 CLAVICULA (1) CASO 29 (DMF)* 1 FALANGE M (1) Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 53 En 3 de los casos de OI tipo I no existe registro de los huesos afectados por las fracturas. De los pacientes en los que existe constancia de estos datos, el hueso más afectado fueron las falanges de mano y pie con la misma frecuencia, en segundo lugar el cúbito, seguido del radio, húmero, y tibia. Les sigue con una misma frecuencia el peroné, la clávicula y las fracturas vertebrales. En penúltimo lugar en frecuencia se encuentra el fémur y por último el hueso temporal en uno de los casos tras TCE. 8.3.3.2 OI tipo III Los huesos afectados en cada caso aparecen explicados en la tabla 16. Tabla 16. Huesos más fracturados OI tipo III CASO FEMUR TIBIA PERONE HUMERO CUBITO RADIO VERTEBRAS OTROS CASO 4 (CFC) NO REGISTRO CASO 12 (ASI) 8 1 1 4 1 0 CLAVICULA (1) H PROPIOS (1) ESCAPULA (1) CASO 20 (CMB) 4 1 1 1 CLAVÍCULA (1) Respecto a este grupo de pacientes, destacar que en el caso con mayor número de fracturas (30) no existe un registro exacto de los huesos afectos, por lo que no se puede valorar en este caso el hueso con mayor afectación. Respecto a los casos restantes, el hueso más afectado es el fémur, en segundo lugar el húmero, seguido con la misma frecuencia por tibia, peroné y clavícula. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 54 8.3.3.3 OI tipo IV Los datos acerca de la localización de las fracturas en la OI tipo IV aparecen detallados en la tabla 17. Tabla 17. Huesos más fracturados OI tipo IV CASO FEMUR TIBIA PERONE HUMERO CUBITO RADIO VERTEBRAS OTROS CASO 5 (STA) 2 2 COSTALES (3) CASO 8 (ASL) 5 1 1 CASO 11 (DLL) 5 CASO 18 (MD) 1 1 CASO 24 (ULR)* NO REGISTRO CASO 25 (ASV)* CASO 27 (JPP)* Existe un registro incompleto de las fracturas en los pacientes con OI tipo IV de edad adulta sin aparecer la localización de sus fracturas. Respecto a los pacientes en edad pediátrica, el hueso más afectado es el húmero (8 fracturas), en segundo lugar la tibia (6 fracturas), posteriormente el radio (3 fracturas) y las costillas (3 fracturas) y por último el cúbito (1 fractura). No se han registrado fracturas a nivel de peroné, húmero ni vertebrales en este grupo de pacientes. 8.3.3.4 OI tipo VIII Las características del paciente con OI tipo VIII se resumen en la tabla 18. Tabla 18. Huesos más fracturados OI tipo VIII CASO FEMUR TIBIA PERONE HUMERO CUBITO RADIO VERTEBRAS OTROS CASO 22 (SL) 4 2 1 Este paciente presentó 4 fracturas a nivel de fémur, 2 de húmero y 1 de radio; todas ellas presentes al nacimiento. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 55 8.3.4 Características clínicas en relación a la antropometría al nacimiento Se han analizado los datos más importantes de los pacientes de la exploración física, al nacimiento, registrando el valor máximo, mínimo, la media y la desviación típica. Las variables que se han recogido son:  Peso: peso en gramos, percentil de peso y SDS de peso para sexo y edad gestacional  Talla: talla en centímetros, percentil de talla y SDS de talla para sexo y edad gestacional  Perímetro cefálico: perímetro cefálico en centímetros, percentil de perímetro cefálico, SDS de perímetro cefálico para sexo y edad gestacional. A continuación se detallan los datos antropométricos al nacimiento de los pacientes según cada tipo de OI. 8.3.4.1 OI tipo I En la tabla 19 se describen los valores medios, máximo, mínimo y la desviación típica de las variables antropométricas al nacimiento de los pacientes con OI tipo I. Tabla 19. Antropometría de RN en pacientes con OI tipo I MÍNIMO MÁXIMO MEDIA DESVIACION TÍPICA PESO RN 1900 3990 3042,50 692,3 p PESO RN 0,11 95,05 51,9 35,06 SDS PESO RN -3,06 1,6 -0,09 1,5 TALLA RN 42 52 49,3 2,8 p TALLA RN 0,1 88,4 53,8 26,1 SDS TALLA EN -2,9 1,2 -0,05 1,1 PM CEFALICO RN 32 37,5 34,4 1,8 p PM CEFALICO RN 5,9 99,8 49,07 32,6 SDS PM CEFALICO RN -1,6 2,6 0,07 1,3 Destacar que los datos de peso solo estaban disponibles en 14 de los pacientes, los de talla en 10 pacientes y los de perímetro cefálico en 7 pacientes con OI tipo I. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 56 8.3.4.2 OI tipo III En la tabla 20 se describen los valores medios, máximo, mínimo y la desviación típica de las variables antropométricas al nacimiento de los pacientes con OI tipo III. Tabla 20. Antropometría de RN en pacientes con OI tipo III MÍNIMO MÁXIMO MEDIA DESVIACION TÍPICA PESO RN 2840 3770 3210 493,2 p PESO RN 16,6 94,1 48,6 40,5 SDS PESO RN -0,9 1,6 0,07 1,3 TALLA RN 44 47 45,7 1,5 p TALLA RN 0,2 2,9 1,7 1,3 SDS TALLA EN -2,8 -1,9 -2,3 0,5 PM CEFALICO RN 32 35 33,3 1,5 p PM CEFALICO RN 0,8 89,9 32,7 49,6 SDS PM CEFALICO RN -2,4 1,3 -0,8 1,9 Los datos antropométricos al nacimiento estaban disponibles en los 3 casos de OI tipo III. 8.3.4.3 OI tipo IV En la tabla 21 se describen los valores medios, máximo, mínimo y la desviación típica de las variables antropométricas al nacimiento de los pacientes con OI tipo IV. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 63 8.4. ALTERACIONES RADIOLÓGICAS PRINCIPALES Se han analizado las alteraciones radiológicas más importantes en cada paciente, según el tipo de OI que padecen. Los patrones radiológicos revisados han sido: 1. Osteoporosis 2. Alteraciones vertebrales 3. Deformidades de huesos largos 4. Deformidades torácicas 5. Otras alteraciones. Se han estudiado los hallazgos radiológicos en función de cada tipo de OI. 8.4.1 OI tipo I En la tabla 29 se detallan las alteraciones radiológicas de este grupo de pacientes. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 64 Tabla 29. Alteraciones radiológicas OI tipo I El 61,1 % de los pacientes con OI tipo I presentan osteoporosis en el estudio radiológico realizado, 7 de ellos como hallazgo aislado y 4 coincidiendo con otras alteraciones (3 alteraciones vertebrales y 1 alteraciones craneales). El 16,7 % presentan alteraciones vertebrales (2 cifoescoliosis y 1 aplastamientos vertebrales). El 5,5 % presentan deformidades de huesos largos. En ningún caso se han objetivado deformidades torácicas. El 11,1 % presentan otras alteraciones (un caso alteraciones craneales en forma de huesos wormianos y un caso de pies zambos). En el 27,8% restante no se han objetivado ninguna alteración radiológica hasta el momento de evolución de su enfermedad. CASO NINGUNA ALTERACION OSTEOPOROSIS ALTERACIONES VERTEBRALES DEFORMIDADES H LARGOS DEFORMIDAD TORAX OTRAS CASO 1 (MFM) X X APLASTAMIENTO CASO 2 (LGN) X CASO 3 (JSG) X CRANEAL (H WORMIANOS) CASO 6 (MNL) PIES ZAMBOS CASO 7 (CCS) X CASO 9 (DPC) X CASO 10 (DSR) X CASO 13 (PRL) X LEVE ESCOLIOSIS CASO 14 (YB) X CASO 15 (ESG) X CASO 16 (ISG) X CASO 17 (EFM) X CASO 19 (AGA) X CASO 21 (GSR) X CASO 23(JSP)* X CASO 26 (MGM)* X CASO 28 (JGL)* X CIFOESCOLIOSIS CASO 29 (DMF)* X Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 65 8.4.2 OI tipo III En la tabla 30 se detallan estas alteraciones radiológicas principales. Tabla 30. Alteraciones radiológicas OI tipo III CASO NINGUNA ALTERACION OSTEOPOROSIS ALTERACIONES VERTEBRALES DEFORMIDADES H. LARGOS DEFORMIDAD TORAX OTRAS CASO 4 (CFC) X X X X CASO 12 (ASI) X X X CASO 20(CMB) X X X X Todos los pacientes con OI tipo III presentan en su estudio radiológico osteoporosis, alteraciones vertebrales y deformidades de huesos largos. Además el 66,7 % presentan deformidades torácicas. 8.4.3 OI tipo IV En la tabla 31 se resumen las principales alteraciones radiológicas en la OI tipo IV. Tabla 31. Alteraciones radiológicas OI tipo IV Se ha objetivado osteoporosis en el estudio radiológico en 7 de los pacientes con OI tipo IV (85,7 %), En 5 casos (71,4 %) existen alteraciones vertebrales. Otro 71,4% presenta alteraciones a nivel de huesos largos. Un caso presenta alteraciones a nivel torácico (14,3 %). Todos los pacientes presentan algún tipo de alteración radiológica, coexistiendo varias alteraciones en un mismo pacientes. CASO NINGUNA ALTERACION OSTEOPOROSIS ALTERACIONES VERTEBRALES DEFORMIDADES H LARGOS DEFORMIDAD TORAX OTRAS CASO 5 (STA) X X X X CASO 8 (ASL) X X X CASO 11 (DLL) X X CASO 18 (MD) X X CRANEAL (H WORMIANOS) CASO 24(ULR)* X X X CASO 25(ASV)* X CASO 27(JPP)* X X Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 66 8.4.4 OI tipo VIII Las características radiológicas principales se resumen en la tabla 32. Tabla 32. Alteraciones radiológicas OI tipo VIII: CASO NINGUNA ALTERACION OSTEOPOROSIS ALTERACIONES VERTEBRALES DEFORMIDADES H LARGOS DEFORMIDAD TORAX OTRAS CASO 22 (SL) X X X X El paciente con OI tipo ha presentado a nivel radiológico osteoporosis, alteraciones vertebrales y deformidades a nivel de huesos largos y de tórax. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 67 8.5. CARACTERIZACIÓN GENÉTICA DE LOS PACIENTES CON OI Se han revisado los genes estudiados en cada caso, y las mutaciones encontradas en cada uno de los pacientes. A continuación se detallan las caracteríesticas de los pacientes por tipos de OI. 8.5.1 OI tipo I Las características genéticas aparecen descritas en la tabla 33. Tabla 33. Estudio genético OI tipo I CASO COL1A1 COL1A2 OTROS NEGATIVO NO REALIZADO PENDIENTE CASO 1 (MFM) X CASO 2 (LGN) X CASO 3 (JSG) COL1A1 CASO 6 (MNL) X CASO 7 (CCS) COL1A1 CASO 9 (DPC) X CASO 10 (DSR) X CASO 13 (PRL) X CASO 14 (YB) X CASO 15 (ESG) X CASO 16 (ISG) X CASO 17 (EFM) X CASO 19 (AGA) COL1A1 COL1A2 CASO 21 (GSR) X CASO 23 (JSP)* X CASO 26 (MGM)* X CASO 28 (JGL)* X CASO 29 (DMF)* X Se encontraron mutaciones en el gen COL1A1 en 6 de los pacientes con OI tipo I (33,3 %), 1 de los casos presenta mutación en el gen COL1A2 (5,6 %), en 6 pacientes no se encontró ninguna mutación patogénica en su estudio genético (33,3 %), 3 con estudio de COL1A1 y otros 3 con COL1A1 y COL1A2. Uno de los casos con estudio Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 68 de COL1A1 negativo tiene pendiente el resultado del gen COL1A2. En 5 casos no se ha realizado estudio genético (27,8 %). 8.5.2 OI tipo III Las características de los pacientes se resumen en la tabla 34. Tabla 34. Estudio genético OI tipo III CASO COL1A1 COL1A2 OTROS NEGATIVO NO REALIZADO PENDIENTE CASO 4 (CFC) X CASO 12 (ASI) X CASO 20 (CMB) COL1A1 COL1A2 En dos casos no se realizó estudio genético. En el caso restante el estudio se ha solicitado pero está pendiente de resultado. 8.5.3 OI tipo IV La tabla 35 resume la genética de los pacientes con OI tipo IV. Tabla 35. Estudio genético OI tipo IV CASO COL1A1 COL1A2 OTROS NEGATIVO NO REALIZADO PENDIENTE CASO 5 (STA) x CASO 8 (ASL) X CASO 11 (DLL) X CASO 18 (MD) X CASO 24 (ULR)* X CASO 25 (ASV)* X CASO 27 (JPP)* X En uno de los casos (14,3%) se encontró mutación en el gen COL1A1. En dos casos (28,6%) se hallaron mutaciones a nivel del gen COL1A2. En uno de los casos (14,3%) el estudio de mutaciones en el gen COL1A1 Y COL1A2 fue negativo. En el 42,8% de los casos no se ha realizado estudio genético hasta el momento. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 69 8.5.4 OI tipo VIII Características genéticas del paciente con OI tipo VIII Tabla 36. Estudio genético OI tipo VIII CASO COL1A1 COL1A2 OTROS NEGATIVO NO REALIZADO PENDIENTE CASO 22 (SL) LEPRE 1 En el paciente afecto de esta forma letal de OI se encontró una mutación a nivel del gen LEPRE1 la que permitió catalogar el tipo de OI como OI tipo VIII. Atendiendo a las mutaciones encontradas en cada caso, estas aprecen reflejadas en las tablas a continuación según cada tipo de OI. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 70 Tabla 37. Hallazgos en estudio genético en pacientes con OI tipo I CASO GEN MUTACION POLIMORFISMO COMENTARIO CASO 1 (MFM) COL1A1 c.472_475del HETEROCIGOSIS CASO 2 (LGN) COL1A1 c.3540dup HETEROCIGOSIS CASO 3 (JSG) COL1A1 c.2298T>C  HOMOCIGOSIS/SNP c.4249-12G>A  HOMOCIGOSIS/SNP c.2560-18C>G  HETEROCIGOSIS/SNP Paciente no portador de ningún cambio considerado patológico en el gen COL1A1 CASO 6 (MNL) COL1A1 COL1A2 Paciente no portador de ningún cambio considerado patológico en los genes COL1A1 y COL1A2 CASO 7 (CCS) COL1A1 c.859-14T>G  HOMOCIGOSIS/SNP c.2298T>C  HOMOCIGOSIS/SNP c.2560-18C>G  HOMOCIGOSIS/SNP c.3223A>G  HOMOCIGOSIS/SNP c.4249-12G>A HOMOCIGOSIS/SNP Paciente no portador de ningún cambio nucleótido que pueda considerarse como mutación patogénica asociada a OI en el gen COL1A1 CASO 9 (DPC) COL1A1 COL1A2 c.2298T>C  HOMOCIGOSIS/SNP c.3223A>G  HOMOCIGOSIS/SNP c.936+14C>T  HOMOCIGOSIS/SNP c.937-3 C>T  HOMOCIGOSIS/SNP c.1645C>G  HOMOCIGOSIS/SNP c.1446 A>C  HETEROCIGOSIS/SNP El paciente no es portador de ningún cambio considerado patológico en los genes COL1A1 y COL1A2 CASO 10 (DSR) NO REALIZADO CASO 13 (PRL) COL1A1 COL1A2 c.937-3C>T  SNP El paciente no es portador de ningún cambio considerado patológico en los genes COL1A1 y COL1A2 CASO 14 (YB) NO REALIZADO CASO 15 (ESG) CASO 16 (ISG) CASO 17 (EFM) COL1A1 c.472_475del HETEROCIGOSIS CASO 19 (AGA) NO REALIZADO CASO 21 (GSR) CASO 23 (JSP)* COL1A1 c.3806G>A CASO 26 (MGM)* COL1A2 c.304C>T IVS9+5G>A SIGNIFICADO DESCONOCIDO HETEROCIGOSIS CASO 28 (JGL)* COL1A1 c.3540dup HETEROCIGOSIS CASO 29 (DMF)* COL1A1 c.472_475del HETEROCIGOSIS Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 71 Tabla 38. Hallazgos en estudio genético en pacientes con OI tipo III Tabla 39. Hallazgos en estudio genético en pacientes con OI tipo IV CASO GEN MUTACION POLIMORFISMO COMENTARIO CASO 5 (STA) COL1A1 COL1A2 El paciente no es portador de ningún cambio considerado patológico en los genes COL1A1 y COL1A2. CASO 8 (ASL) NO REALIZADO CASO 11 (DLL) CASO 18 (MD) COL1A2 c.982G>A c.1665+15A>G  HETEROCIGOSIS/SNP c.3135C>T  HETEROCIGOSIS/SNP La mutación es compatible con el diagnóstico de OI. CASO 24 (ULR)* NO REALIZADO CASO 25 (ASV)* COL1A1 COL1A2 c.2298T>C  HOMOCIGOSIS/SNP c.3223A>G  HOMOCIGOSIS/SNP c.2972G>T  HOMOCIGOSIS/SNP La mutación presente en el gen COL1A2 se trata de una variante de significado clínico incierto descrita en ocasiones como polimorfismo y en otras como mutación asociada a la enfermedad. CASO 27 (JPP)* COL1A1 c.285C>A HETEROCIGOSIS Cambio no descrito en la bibliografía como asociado a OI. No obstante, debido al efecto deletéreo que produce en la proteína, es posible interpretar que, muy probablemente, esta sea la causa de OI en este paciente, siendo compatible con el diagnóstico de sospecha. Tabla 40. Hallazgos en estudio genético en pacientes con OI tipo VIII CASO GEN MUTACION POLIMORFISMO COMENTARIO CASO 22 (SL) LEPRE (P3H1) IVS5+1G>T Pérdida de función de la proteína Variante alélica Africana CASO GEN MUTACION POLIMORFISMO COMENTARIO CASO 4 (CFC) NO REALIZADO CASO 12 (ASI) CASO 20 (CMB) COL1A1 COL1A2 PENDIENTE PENDIENTE Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 72 8.5.3 Patrones de herecia de los pacientes diagnosticados de OI A continación se detalla el patrón de herencia de cada paciente expresado mediante árboles genealógicos, por tipos de OI. 8.5.3.1 OI tipo I Caso 1, Caso 17 y Caso 29 Se trata de un patrón de herencia autosómico dominante, en el que la madre (Caso 29) y la hermana (caso 17) se diagnosicaron al ser estudiadas por la sospecha diagnóstica del caso índice (Caso 1). Los 3 pacientes han sido estudiados genéticamente objetivándose la misma mutación en todos los casos en el gen COL1A1 en heterocigosis (c.472_475del). Se realizó estudio genético al padre de los pacientes sin encontrarse ninguna mutación en el gen COL1A1. Caso 29 (DMF) Caso 17 (EFM) Caso 1 (MFM) 1 fractura Fracturas Sano Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 79 Caso 13 Se trata de un caso de OI sin antecedentes familiares claros de esta patología. Hermano sano. Se realizó estudio genético sin encontrarse ningún cambio considerado patológico en los genes COL1A1 y COL1A2. Dada la sospecha clínica con estudio genético negativo podría tratarse de un mosaicismo, de una mutación de novo o de una herencia autosómica recesiva, siendo la opción más probable que se trate de un mosaicismo germinal o una mutación de novo. Caso 13 (PRL) Fractura traumática Esguinces No fracturas No hipoacusia No fracturas No hiperlaxitud Talla: 163 cm No fracturas Fractura traumática Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 80 Caso 14 Este caso corresponde a un paciente varón, en el que únicamente destaca la presencia de dolor óseo y fragilidad capilar en su madre. Padre 2 fracturas traumáticas. Dos hermanos por parte de padre sanos. No se ha realizado estudio genético ni bioquímico. Analizando las características clínicas y los antecedentes familiares del paciente, y en ausencia de estudio genético que lo confirme, podría tratarse de un mosaicismo, de una mutación de novo o de una herencia autosómica recesiva, siendo la opción más probable que se trate de una mutación de novo o un mosaicismo germinal. Talla: 170 cm fracturas traumáticas No hipoacusia No epistaxis Caso 14 (YB) No fracturas Epistaxis Hipoacusia leve Dolores óseos Fractura traumática Sano Sano Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 81 Caso 19 En el Caso 19 no se ha solicitado estudio genético ni a sus familiares. La hermana no ha sido estudiada hasta la fecha de la revisión, pendiente de evaluar la evolución y la aparición de fracturas u otros hallazgos sugestivos de OI. Este caso podría tratarse de mosaicismo germinal dada la clínica de la paciente y la sospecha de afectación de la hermana. No se disponen de datos acerca de los antecedentes familiares de los Casos 23 y 26. En el Caso 23 existe constancia de familiares afectos de OI en varias generaciones, sin datos acerca del parentesco. 12 años Tres fracturas Luxaciones frecuentes practicando deporte Talla: 157 cm Tres fracturas (2 de muñeca, 1 costal) Talla: 150 cm Fractura de muñeca Osteopenia Caso 19 (AGA) No fracturas Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 82 8.5.3.2 OI tipo III Caso 4 El caso 4 no presenta ningún antecedente familiar de interés. Hermana sana. No se ha solicitado estudio genético de su OI. Presenta confirmación diagnóstica evidenciada como alteración de la estructura del colágeno tipo I. La causa de la enfermedad en este paciente podría deberse a una mutación de novo o a un patrón de herencia autosómica recesiva. Caso 4 (CFC) Sano Sana Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 83 Caso 12 No se ha solicitado estudio genético al caso índice ni a los familiares. Se disponen de confirmación diagnóstica del Caso 12 mediante estudio bioqímico del colágeno tipo I alterado. Se trata probablemente de una mutación de novo o un patrón de herencia autosómico recesivo dada la severidad de la clínica de la paciente. Caso 12 (ASI) Hipoacusia Fracturas Hipoacusia Dolor óseo Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 84 Caso 20 Nos encontramos ante un caso de OI sin ningún antecedente familiar de interés. El estudio genético de los genes COL1A1 y COL1A2 se encuentra pendiente debido al reciente diagnóstico de la paciente. Se trata probablemente de una herencia autosómica recesiva o una mutación de novo. Caso 20 (CMB) Sano Sana Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 85 8.5.3.3 OI tipo IV Caso 5 Se trata de un caso de OI en el que únicamente destaca el antecedente de laxitud ligamentosa en la rama materna con padres sanos. Respecto al estudio genético únicamente se ha solicitado el estudio del gen COL1A1 y COL1A2 sin econtrar ninguna alterción causante de su OI, con estudio bioquímico positivo. Dada la clínica de la paciente y los antecedentes familiares escaso se trata probablemente de una mutación de novo o una herencia autosómica recesiva. Caso 5 (STA) Luxaciones frecuentes Laxitud ligamentosa Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 86 Caso 8 En el caso 8 únicamente destaca la presencia de baja talla, osteopenia e hipoacusia en edad adulta en abuela materna. La madre no presenta estas alteraciones. Esta paciente no ha sido estudiada genética ni bioquímicamente. Probablemente se trate de una herencia autosómica recesiva o una mutación de novo. No fracturas Talla: 164 cm No fracturas No hiperlaxitud ni fragilidad capilar No hipoacusia Talla: 155 cm Osteopenia Hipoacusia de adulto Caso 8 (ASL) 2 fracturas traumáticas Talla 169 cm Talla: 172 cm Talla: 166 cm Talla: 160 cm Esguinces traumáticos Talla: 155 cm Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 87 Caso 11 El caso 24 fue diagnosticado clínicamente en la infancia. El Caso 11 se diagnosticó prenatalmente tras estudio del colágeno de las vellosisdades coriales. No se ha solicitado estudio genético al Caso 24, sin embargo probablemente se trate de una mutación de novo. Tampoco se ha realizado estudio genético del Caso 11, pero resulta muy probable que presente la misma alteración genética que el Caso 24. Nos encontramos ante un patrón de herencia autosómico dominante. El Caso 24 no presentaba ningún antecedente familiar sugestivo de OI. Caso 11 (DLL) Caso 24 (ULR) Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 88 8.5.3.4 OI tipo VIII Caso 22 Nos encontramos ante un patrón de herencia autosómica recesiva, dada la severidad de esta forma clínica. Al nacimiento del caso 22, destacaba el antecedente de un hermano fallecido en periodo neonatal. Se realizó estudio genético del Caso 22 objetivándose una mutación en el gen LEPRE (P3H1), (VS5+1G>T), casusante de su OI. Ambos padres son sanos, siendo portadores en heterocigosis de la misma mutación en el gen LEPRE. Tras el diagnóstico del caso índice se han producido dos gestaciones, una de ellas fue un RN sano a término y la otra se diagnosticó prenatalmente en la semana 15 de gestación de OI severa por lo que se realizó IVE. Diagnóstico prenatal a las 15 SEG de OI severa IVE. Sana Caso 22 (SL) Fallecido en periodo neonatal Sana Mutación heterocigosis LEPRE (P3H1) Sano Mutación heterocigosis LEPRE (P3H1) Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 95 8.8. CONSIDERACIONES ESPECIALES Casos con estudio bioquímico positivo y estudio genético negativo CASO 5 (STA) Paciente con diagnóstico gestacional de displasia ósea en la que se objetivan al nacimiento múltiples fracturas de huesos largos. A la exploración presenta escleras azuladas, deformidades a nivel vertebral, de tórax y de huesos largos. A lo largo de la evolución no ha presentado hipoacusia, hiperlaxitud articular, talla baja, dentinogénesis imperfecta ni ha referido dolores óseos. Dada la sospecha clínica se solicita estudio de OI Estudio radiológico: presenta osteoporosis generalizada con deformidades de huesos largos y cifoescoliosis severa. Tórax campaniforme. Estudio de remodelado óseo: signos de aumento de resorción ósea con elevación de parámetros en sangre y orina Dada la importante severidad de la clínica al nacimiento se decide iniciar tratamiento con Pamidronato iv con importante mejoría, presentando 2 fracturas tras el nacimiento. Se solicita biopsia de piel para estudio bioquímico de colágeno tipo I que muestra un descenso de la cantidad del colágeno tipo I de estructura normal sugestivo de OI. Se realizó estudio genético de gen COL1A1 y COL1A2 sin encontrar ningún cambio considerado patológico en los mismos. Nos encontramos ante un caso de OI con confirmación de diagnóstico bioquímico con estudio genético negativo por lo que la sospecha es que su OI se deba a un mosaicismo. CASO 6 (MNL) Paciente remitida los 3 meses de vida para estudio por presentar pie zambo bilateral y escleróticas azuladas. No antecedente de fracturas en periodo perinatal. A la exploración destacan escleróticas azuladas, cara triangular, macrocefalia relativa, laxitud articular discreta, tono muscular blando, resto de exploración física normal. Se solicita estudio de OI Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 96 Estudio radiológico: normal (salvo pies zambos) Estudio de remodelado óseo: signos de aumento de resorción ósea con elevación de parámetros en sangre y orina PEATC: normales Estudio de densidad mineral ósea (US y DEXA): normales. Durante la evolución no presenta crisis de llanto ni dolor óseo. Los padres refieren presenta hematomas ante mínimos traumatismos. Tampoco presenta fracturas. Dados los hallazgos se decide solicitar biopsia de piel para estudio bioquímico del colágeno tipo I que muestra un defecto estructural del colágeno tipo 1 (distribución y proporción de colágeno tipo I, III y V normal, actividad electroforética de colágeno tipo I normal aunq la cadenas alfa 1 y 2 del colágeno tipo I se mueven algo más lentas) Asimismo se solicita estudio genético de COL1A1 y COL1A2 siendo ambos negativos. Se trata de un caso de OI con confirmación de diagnóstico bioquímico con estudio genético negativo por lo que la sospecha es que su OI se deba a un mosaicismo. CASO 7 (CCS) Paciente remitida para estudio a los 4 años de edad por haber presentado dos fracturas sin claro antecedente traumático en un breve periodo de tiempo. A la explorción presenta escleras azules, cara triangular, macrocefalia relativa, hiperlaxitud articular y fragilidad capilar. Destaca como antecedentes familiares la presencia de escleras azuladas/brillantes, hipoacusia y baja talla en rama paterna sin historia familiar de fracturas repetidas. Se solicita estudio de OI Estudio radiológico: normal (salvo pies zambos) Estudio de remodelado óseo: elevación de marcadores de resorción ósea en sangre y orina. Estudio de densidad mineral ósea (US): normal. Durante la evolución refiere dolores óseos, principalmente a nivel de espalda y extremidades superiores. En las sucesivas exploraciones física se objetiva talla y Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 97 velocidad de crecimiento por debajo de 2 SDS para su edad y sexo. No ha presentado nuevas fracturas. Se realiza estudio bioquímico del colágeno tipo I que resulta alterado, confirmando el diagnóstico de OI. El estudio genético de COL1A1 muestra varios polimorfismos tipo SNP sin justificar la clínica de la paciente. No ha precisado tratmiento quirúrgico ni farmacológico hasta la fecha. Se trata de un caso de OI con confirmación diagnóstica mediante estudio bioquímico con estudio genético negativo de COL1A1. Es probable que su OI se deba a un mosaicismo. CASO 9 (DPC) Paciente remitido a los 22 meses de vida para estudio por presentar fracturas de repetición sin claro antecedente traumático que las justificase. A la exploración destacan escleróticas blancas con exploración física normal, sin signos clínicos de OI. Destacan antecedentes familiares de hipoacusia y algún caso de sordera en ambas ramas paterna y materna. Madre presenta dolores óseos sin antecedente de fracturas de repetición. Se solicita estudio de OI Estudio radiológico: normal Estudio de remodelado óseo: signos de aumento de resorción ósea con elevación de parámetros en sangre y orina Valorado por ORL con EF y audiometría normal. Estudio de densidad mineral ósea (US y DEXA): normales. Durante la evolución los padres refieren presenta hematomas tras traumatismos (practica fútbol). Fractura de cúbito y radio sin presentar fracturas posteriormente. Dados los hallazgos se decide solicitar biopsia de piel para estudio bioquímico del colágeno tipo I que muestra un descenso de la cantidad del colágeno tipo I de estructura normal (distribución y proporción de colágeno tipo III y V normal con una Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 98 menor cantidad de colágeno tipo I, actividad electroforética de colágeno es normal ) hallazgos sugestivos de OI tipo I. Se trata de un caso de OI con confirmación de diagnóstico bioquímico con estudio genético negativo por lo que la sospecha es que su OI se deba a un mosaicismo. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 99 9. DISCUSION La Osteogénesis imperfecta es una patología que presenta una gran variabilidad clínica y precisa de un manejo multidisciplinar adaptado a la severidad de las múltiples formas clínicas. Existen múltiples estudios relacionados con la osteogénesis imperfecta, ya sea analizando sus manifestaciones clínicas como los procedimientos diagnósticos, los diferentes tratamientos disponibles y sus aspectos genéticos en constante desarrollo. Los aspectos más estudiados en los últimos años se centran en el tratmiento con Bisfosfonatos y GH, principalmente en sus indicaciones, la duración del mismo y los beneficios que produce. También supone un importante tema de investigación el estudio genético de las mutaciones causantes de esta patología así como la aparición de nuevos genes y nuevas alteraciones desencadenantes de OI y el desarrollo de nuevas terapias basadas en estos hallazgos genéticos. Respecto a las características clínicas, los hallazgos de nuestra muestra se corresponden con los descritos en la literatura: En la OI tipo I la mayor parte de los pacientes presentan escleras azuladas (94,4%), talla normal o moderadamente baja (talla baja en el 22,2%), ningun paciente ha presentado deformidades de huesos largos. Las fracturas han aparecido principalmente en etapa prepuberal (72,2% lactante/prepuber). El grupo con OI tipo III ha presentado fracturas de inicio en periodo neonatal, con talla muy baja y severas deformidades vertebrales y de huesos largos y fenotipo caracetístico con escleras azuladas. Los pacientes afectos de OI tipo IV ha presentado escleras azuladas o blancas (blancas en un 14,3%), baja talla moderada (71,4%) y fracturas repetidas con una media de 14,2 fracturas. Se obejetiva cifoescoliosis en el 85,7% de los casos y deformidades leves o moderadas de huesos largos en el 71,4% de la muestra. El caso diagnosticado de OI tipo VIII presenta todos los hallazgos clínicos descritos en este tipo de OI salvo escleras blancas. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 100 Un estudio determina que los pacientes con mutaciones en el dominio helicoidal de la cadena α1 tienden a tener escleróticas azules con más frecuencia que los con mutaciones en la cadena α238. Analizando la antropometría de los pacientes al nacimiento, en la OI tipo I destaca un percentil medio de peso de 51,9, un 53,82 de talla y un 49,08 de perímetro cefálico. Estos datos se corresponden con los descritos en la literatura. En el grupo de pacientes con OI tipo III el percentil medio de peso fue de 48,6, el de talla fue 1,7 (-2,3 SDS) y el de perímetro cefálico fue de 32,7, existiendo concordancia con los valores descritos en la bibliografía. Destacar que a pesar de que el percentil de perímetro cefálico se encuentra por debajo del p50, estos pacientes presentan macrocefalia relativa, hallazgo que se corresponde con el percentil de talla por debajo del p3. Los pacientes con OI tipo IV tienen un percentil medio de peso de 43,59, de talla 48,2 y de perímetro cefálico 30,4. El paciente con OI tipo VII presenta al nacimiento un peso en el percentil 36,3, sin datos registrados de talla y perímetro cefálico. Los datos antropométricos en la última exploración física se han analizado en SDS ajustado para sexo y edad; en la OI tipo I la media de peso es de 0,6 SDS, de talla -0,4 SDS, de IMC 1,1 SDS y de velocidad de crecimiento 0,008 SDS, datos compatibles con los descritos para este tipo de OI. En el caso de OI tipo III, la media de peso es de -1,1 SDS, talla -5,9 SDS, IMC 3,4 SDS y velocidad de crecimiento -2,4 SDS. Destaca una marcada talla baja con retraso de crecimiento ya descritos en este grupo de pacientes en la bibliografía. En la OI tipo IV la media de peso fue de -1,2 SDS, de talla -2,7, de IMC 0,3 y de velocidad de crecimiento -0,7. Existe una gran variabilidad respecto a estas variables en este tipo de OI, abarcando de pacientes con muy baja talla a casos de talla normal. Hallazgos similares se objetivan en el peso, el IMC y la velocidad de crecimiento. Fano et al realizaron una revisión de 65 pacientes en la que analizaron las características antropométricas de los pacientes, objetivando una gran variabilidad en relación con la gravedad de la OI, con hallazgos similares a los de nuestra muestra. Destacar que en esta muestra se agrupan los pacientes con OI tipo III y IV, hecho que puede dar lugar a error ya que la severidad de la OI tipo III suele ser mayor que la tipo IV39. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 101 Ben Amor et al realizarón una revisión acerca de la correlación genotipo-fenotipo en un grupo de 86 pacientes con OI en el que destacaron una media de talla reducida en todos los grupos de pacientes, con una mayor afectación de la talla en aquellos pacientes con defectos cuantitativos del colágeno. Encontraron una falta de proporción entre el perímetro craneal en relación con la altura de los pacientes, más evidente en los casos con defectos cualitativos de colágeno tipo I38. Es importante reseñar la gran variabilidad clínica en esta patología, ya que en nuestra muestra dentro de un mismo tipo de OI existen pacientes con formas muy leves que incluso no han llegado a presentar fracturas hasta el momento y otros casos con hasta 50 fracturas (OI tipo I). Incluso en la forma severa de la enfermedad, OI tipo III, a pesar de existir una grave afectación de todos los casos, uno de ellos es capaz de deambular de manera autónoma y otro de los casos debe desplazarse en silla de ruedas. Respecto a esto se debe tener en cuenta que el paciente más afectado es de mayor edad que el otro paciente. Analizando las fracturas al diagnóstico, el estudio realizado por Greeley et al, el número de fracturas en el momento del diagnóstico osciló entre 1 y más de 37 fracturas. Todos los pacientes que presentaron más de 2 fracturas fueron diagnosticados en el periodo neonatal40. En nuestra muestra se disponen datos de esta variable en 21 pacientes, y la media de fracturas al diagnóstico fue de 2,6 fracturas con un mínimo de 2 fraturas y un máximo de 7 fracturas. Estudiando los genes afectados en cada caso, se han encontrado mutaciones en el gen COL1A1 en el 24,1 % de los casos, en el COL1A2 en el 10,3 % de los pacientes. El 3,5 % presentó mutación a nivel de otros genes (LEPRE1). En el 24,1 % de los pacientes no se han encontrado cambios considerados patológicos en su estudio genético (3 casos solamente estudiado gen COL1A1). El 34,5 % de los casos no ha sido estudiado genéticamente hasta la fecha de revisión. Por último el 3,5 % restante ha sido diagnosticado recientemente, por lo que su estudio genético está todavía pendiente de resultado. Analizando estos datos por tipos de OI, se realizó estudio genético a 13 pacientes con OI tipo I (72,2%), un 33,3 % presentaron mutaciones en el gen COL1A1, el 5,6 & en ek COL1A2 y el estudio fue negativo en el 33,3% (50% con COL1A1 negativo y 50% con estudio de COL1A1 y COL1A2 negativo. Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 102 Los pacientes con OI tipo III no han sido estudiado genéticamente, salvo un caso (33,3%) con estudio pendiente de resultado. Los otros dos casos presentan confirmación diagnñostica tras estudio boquímico del colágeno tipo I. Se ha estudiado genéticamente a 4 pacientes con OI tipo IV (57,1%), en un caso se encontraron mitaciones a nivel del gen COL1A1 (14,3%), en dos casos en el COL1A2 (28,6%), y en otro caso el estudio del gen COL1A1 fue negativo, sin haberse estudiado el gen COL1A2 (14,3). Se estudió genéticamente al paceinte con OI tipo VIII que presentó mutación en el gen LEPRE1. Respecto al tratamiento farmacológico, se han revisado los pacientes de edad pediátrica que han seguido controles más estrictos de la evolución clínica, analítica y de densidad mineral ósea, siendo un total de 10 pacientes. El tratamiento recibido en todos los casos ha sido con Pamidronato iv en ciclos de 3 días, asociando en 7 casos tratamiento combinado con GH. Atendiendo a la mejoría clínica, todos los pacientes que recibieron tratamiento con Bifosfonatos iv refieren mejoría de sus manifestaciones clínicas, en forma de reducción de los dolores óseos y una mayor actividad física referida por los pacientes o por sus familiares. Analizando el número de fracturas en el año previo al inicio de tratamiento la media de fracturas fue de 3,3 (mínimo 0, máximo 7), objetivándose una reducción del número de fracturas en el año posterior al inicio del Pamidronato iv con una media de 0,4 fracturas (mínimo 0, máximo 2). Cabe destacar que en uno de los casos dad la evolución letal de su OI no resulta valorable este dato. En otro de los casos, de reciente diagnóstico, el tratamiento se ha iniciado recientemente pendiente de valorar la evolución. En el caso que más fracturas ha presentado (2 fracturas), destacar un antecedente de traumatismo importante causante de estas fracturas. Estudiando los marcadores de remodelado óseo en sangre y orina se objetiva una mejoría de estos parámetros en el año posterior al inicio del tratamiento con Bifosfonatos. Asimismo se objetiva mejoría de la mása ósea, más evidente en los datos aportados por DEXA. Destacar que existe la limitación de que no exiten datos de todos los pacientes, por lo que esta información está incompleta. En el artículo publicado por Gracia et al, se expone el tratamiento con Pamidronaato iv en un grupo de 8 pacientes durante una media de 5 años, objetivando gran mejoría Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 103 clínica, con disminución de los dolores óseos, del número de fracturas, estabilización de las deformidadesóseas y mejora de la calidad de vida. Sin embargo, no encontró mejoría de la talla ni de la velocidad de crecimiento, ni mejora de la densidad mineral ósea que continuó muy por debajo de los valores de referencia normales34. Alcausin et al realizaron un estudio en 17 pacientes menores de 3 años acerca del tratamiento con Bifosfonatos en pacientes con OI tipo I, III y V. Todos los pacientes presentaban una baja talla y bajo peso para su edad sin objetivar mejoría significativa tras el tratamiento. La tasa de fractura de huesos largos anual disminuyó de una media de 8 fracturas al año a 1 fractura anual en el año posterior al inicio del tratamiento y 1,4 fracturas 2 años tras el inicio del mismo. Respecto a los parámetros bioquímicos, los valores de calcio sérico estaban dentro de los límites normales al inicio del estudio y se mantuvieron estables durante todo el tratamiento. No se objetivó una reducción significativa de los valores en suero de osteocalcina y desoxipiridinolina en orina. La fosfatasa alcalina disminuyó significativamente a los 12 y 24 meses. La densidad mineral ósea analizadapor DEXA de L2-L4 DMO estaba disminuida y se objetivó rápidamente un aumento durante el primer año de tratamiento, hallazgos que se se mantuvieron durante el segundo año de tratamiento28. Otro estudio realizado por Antoniazzi et al se centra en analizar los efectos del tratamiento en combinación de bifosfonatos asociado a GH en la OI. En una muestra de 30 pacientes con OI (tipo I, III y IV) en tratamiento con Neridronato intravenoso en ciclos cada 3 meses y GH subcutánea diaria compararon el grupo de tratamiento con Bifosfonatos y el grupo de Bifosfonato en combinación con GH. Respecto a al densidad mineral ósea en el primer año de seguimiento, en el grupo de Neridronato la DMO mejoró, con datos similares en ambos grupos. Posteriormente se objetivó una mejoría más evidente en el grupo que asociaba GH sin existir diferencias significativas. Se objetivó un incremento de la velocidad de crecimiento respecto al incio del tratamiento y significativamente mejor en el grupo de GH y bifosfonatos que en el grupo que recibió tratamiento solo con Bifosfonatos. No se encontraron diferencias en el número de fracturas entre los dos grupos. Concluyeron que en en pacientes con OI, el tratamiento GH y Bifosfonatos aporta mejores resultados que el tratamiento solo con Bifosfonatos, en términos de DMO, el Osteogénesis imperfecta. Patrones clínicos y genéticos. Revisión de nuestra experiencia 104 área vertebral lumbar y la velocidad de crecimiento especialmente en pacientes con defectos cuantitativos del colágeno tipo I33.