Repositorio Institucional de Documentos

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Autor:!OLALLA!SÁNCHEZ!GÓMEZ! ! Título:!ESTUDIO!CLÍNICO!DE!LA!EFECTIVIDAD!DE!LOS!ITKS!EN!EL! TRATAMIENTO!DE!TUMORES!MASTOCITOMAS!Y!NO!MASTOCITOMAS! Memoria!Proyecto!Fin!de!Máster!(Curso!2012/2013)! Facultad!de!Veterinaria,!Universidad!de!Zaragoza! (C/!Miguel!Servet!177,!50013,!Zaragoza,!España)! ! ! ! ! ! ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! TABLA DE CONTENIDO ü RESUMEN ................................................................................................................ 1 ü ABSTRACT ............................................................................................................... 2 ü INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 3 ! OBJETIVOS DE ESTUDIO ....................................................................................... 3 ! LUGAR DE REALIZACIÓN ...................................................................................... 3 ! REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ................................................................................... 3 ü METODOLOGÍA ................................................................................................... 21 ! ANIMALES Y DISEÑO DEL ESTUDIO .................................................................... 21 ! ESTUDIO ESTADÍSTICO DE LOS DATOS ............................................................... 26 ü RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................. 27 ! EVALUACIÓN DE ITKS EN PERROS ..................................................................... 27 ! EVALUACIÓN DE ITKS EN GATOS ....................................................................... 36 ! COMPARACIÓN DE RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................. 41 ü CONCLUSIONES .................................................................................................. 45 ü REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................. 46 ü APÉNDICE I ........................................................................................................... 49 ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 1! RESUMEN Los inhibidores de los receptores de la tirosin kinasa son fármacos usados como terapia dirigida hacia ciertos tumores con anormalidades en determinados receptores celulares, como solución aquellos tumores que no tengan más opción de tratamiento. El objetivo de este estudio es valorar el potencial de acción del toceranib fosfato (Palladia®, Pfizer Animal Health Inc., New Jersey, USA) y del masitinib mesilato (Masivet®, AB Science, París, Francia) en tumores mastocitomas y no mastocitomas en perros y gatos, y sus posibles efectos adversos. Se han tenido en cuenta las siguientes variables: especie, raza, sexo, edad, peso, tipo de diagnóstico, tipo y grado histológico, localización tumoral, estadio clínico, tratamientos previos al ITK (médico y quirúrgico), tipo de ITK usado, dosis, pauta de tratamiento, efectos secundarios, motivo de retirada del ITK, valoración de la respuesta y beneficio clínico obtenido a los 30, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 días, tiempo de supervivencia desde inicio del ITK y tiempo de supervivencia total. Se observó beneficio clínico en 5 de 7 perros con mastocitomas, de los cuales hubo 1 respuesta completa al tratamiento y 3 respuestas parciales, y 1 enfermedad estable. La respuesta completa fue de un mastocitoma perianal. En 7 de 11 perros con tumores no mastocitoma se observó beneficio clínico, de los cuales hubo 1 respuesta completa al tratamiento y 1 respuesta parcial, 4 enfermedades estables y 1 progresiva. La respuesta completa fue de un sarcoma oral. En 3 de 5 gatos se observó beneficio clínico de los cuales hubo 1 respuesta parcial al tratamiento y 2 enfermedades estables. La respuesta parcial fue de un sarcoma asociado al punto de inyección. La dosis media de toceranib fue 2,24 mg/kg p.v. en perros con tumores mastocitomas, 2,33 mg/kg p.v. en perros con tumores no mastocitomas y 3,03 mg/kg p.v. en gatos, utilizando mayoritariamente el protocolo lunes-miércoles-viernes. La dosis media de masitinib fue 13 mg/kg p.v. en perros con tumores mastocitomas y 7,4 mg/kg p.v. en gatos, administrado diariamente en todos los casos. Los efectos adversos fueron leves o moderados (grado I o II) y en ningún animal fueron motivo de retirada del fármaco. A pesar de que se ha demostrado eficacia del tratamiento con ITKs frente a mastocitomas y no mastocitomas, y no se han observado efectos adversos importantes, es necesario realizar más estudios que avalen este hecho. OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 2 ABSTRACT Tyrosine kinase receptor inhibitors are used as directed therapy for certain tumours showing abnormalities in particular cellular receptors, as a solution for tumours with no other choice than drug treatment. The aim of this study is to assess the action potential of toceranib phosphate (Palladia ®, Pfizer Animal Health Inc., New Jersey, USA) and masitinib mesylate (Masivet ®, AB Science, Paris, France) against mast cell and non-mast cell tumours in dogs and cats, as well as their potential adverse effects. The following variables were taken into account: species, breed, sex, age, weight, type of diagnosis, histological type and grade, tumour location, clinical stage, treatment previous to TKI (medical and surgical), type of TKI used, dose, treatment regimen, side effects, reason for removing the TKI, assessment of the response and clinical benefit obtained after 30, 60, 120, 180, 240, 300 and 360 days, survival time since the start of TKI treatment and total survival time. Clinical benefit was observed in 5 out of 7 dogs bearing mast cell tumors. Among those five, one (suffering perianal mastocytoma) achieved a complete response to treatment, three achieved a partial response and one achieved a stable disease. Clinical benefit was also observed in 7 out of 11 dogs bearing non-mast cell tumors, of which one (suffering oral sarcoma) showed a complete response to treatment, one a partial response, four showed a stable disease and one a progressive disease. Clinical benefit was observed in 3 out of 5 cats, with one case (a feline vaccine-associated sarcoma) achieving a partial response to treatment, and two achieving a stable disease. The average dose of toceranib was 2,24 mg/kg BW in dogs with mast cell tumour, 2.33 mg/kg BW in dogs with non-mast cell tumour, and 3,03 mg/kg BW in cats, most commonly using a Monday-Wednesday-Friday protocol. The average dose of masitinib was 13 mg/kg BW in dogs with mast cell tumour, and 7,4 mg/kg BW on cats, both administered on a daily basis. Adverse effects were either mild or moderate (either grade I or II), and they were not a reason of drug withdrawal in any case. Despite that it has been demonstrated the efficacy of TKIs against mast cell and non-mast cell tumors, and that no significant adverse effects have been detected, further studies are still necessary to ensure both observations. ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 3! INTRODUCCIÓN ! ü OBJETIVOS DE ESTUDIO 1. Realizar el estudio de la casuística de los tumores mastocitomas y no mastocitomas adecuados para recibir el tratamiento con ITKs. 2. Estudiar la respuesta y el beneficio clínico en el tratamiento con ITKs en tumores mastocitomas y otros tumores no mastocitomas. 3. Valorar los posibles efectos secundarios de este grupo de fármacos. 4. Ampliar el estudio del tratamiento de neoplasias no mastocitomas con este tipo de fármacos, potenciando el uso de los inhibidores de la tirosinkinasa como terapia alternativa a la quimioterapia convencional en determinadas neoplasias. 5. Establecimiento de futuras líneas de investigación en este campo. ü LUGAR DE REALIZACIÓN FACULTAD DE VETERINARIA (UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA) " Hospital Veterinario de la Universidad de Zaragoza " Unidad de Patología Médica del Departamento de Patología animal ü REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Las neoplasias son “nuevos crecimientos” que se desarrollan de forma incoordinada y persistente, pueden ser benignos o malignos, aunque si usamos el término “cáncer” suele estar limitado a crecimientos malignos. El desarrollo del cáncer es una suma de procesos anormales en el ADN celular, entre los cuales el fundamental es la alteración de los genes que controlan el crecimiento tanto celular con vascular (angiogénesis), la diferenciación, la apoptosis y procesos de migración celular e invasión1. OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 4! Al igual que en medicina humana, las opciones de tratamiento se resumen en tres grupos: cirugía, radioterapia o quimioterapia. La elección de un tratamiento u otro viene determinada por la biología, histopatología, grado y extensión de cada tipo tumoral. Centrándonos en el tratamiento con quimioterapia, la base de los quimioterápicos convencionales es su actuación en el proceso de crecimiento y división celular, por lo que su objetivo son aquellas células en división, pero hay más tipos celulares que se dividen rápidamente, por lo que también son objetivo de este tipo de fármaco células de la médula ósea, tracto digestivo, etc1,2. De este hecho viene la necesidad de una terapia dirigida contra ciertos tipos tumorales. Hay algunos mecanismos moleculares comunes en las células tumorales, y uno de ellos en el que se ha puesto especial atención como diana de las nuevas terapias contra el cáncer es la familia de las proteínas kinasa, que se divide en dos grupos1,3: o Proteínas tirosin kinasa (TKs) • TKs en membrana o superficie celular, receptores tirosin kinasa (RTKs) • TKs citoplasmáticas • TKs nucleares o Proteinas serina/treonina kinasa (STKs) Las proteínas kinasa influyen en la transducción de señales al interior de la célula a través del receptor tirosin kinasa, mediante fosforilación de las mismas. Es un receptor celular asociado a una señalización intracelular que se activa mediante un estímulo externo concreto, un factor de crecimiento determinado, y se trasmite a través del citoplasma mediante las TKs citoplasmáticas enviando una señal al núcleo, donde se encuentran las TKs nucleares, y desencadenándose finalmente la respuesta celular (crecimiento celular, diferenciación, sobrevivencia y muerte programada o apoptosis)1,4. Este es el mecanismo normal de activación (Figura 1), pero en ocasiones, este receptor se activa sin necesidad de esa unión y se produce un crecimiento celular incontrolado, una disminución de la apoptosis e inicio de la angiogénesis imprescindible para la formación de la neoplasia. Estas situaciones se pueden recoger en tres grandes grupos1,4,5: ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 5! ⇒ Estimulación por parte de las células, las células tumorales producen el factor de crecimiento necesario para la activación. ⇒ Mutación del RTK (receptor de tirosinkinasa), que conlleva un cambio en la estructura del receptor por el cual no necesita el factor de crecimiento para activarse. ⇒ Sobreexpresión. ! Figura 1. Activación del receptor tirosinkinasa mediante la unión de un factor de crecimiento. (http://colectivogist.wordpress.com) INICIO DE LOS ITKS COMO TERAPIA ANTITUMORAL EN MEDICINA HUMANA Basandose en este hecho, y ante la necesidad de nuevos fármacos, en medicina humana se ha investigado la forma de inhibir estas proteínas implicadas en la formación de la neoplasia. Se han desarrollado varios mecanismos útiles aunque los dos más efectivos han sido el desarrollo de anticuerpos antireceptores e inhibidores de receptores de bajo peso molecular1,3,4. El mecanismo de los anticuerpos antirreceptores es iniciar una respuesta inmune contra las células tumorales así como impedir la unión del RTKs al factor de crecimiento determinado (Tabla I)5. Los inhibidores de los receptores de bajo peso molecular actúan deteniendo la transducción de la señal al núcleo, impidiendo la fosforilación, esto se consigue bloqueando el sitio de unión del ATP (Tabla II)5. OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 6! Tabla I: Anticuerpos antireceptores aprobados para el uso en medicina humana. PRINCIPIO ACTIVO DIANA MOLECULAR TIPOS TUMORALES Trastuzumab HER2 (erbb2) EGFR Cáncer de mama, ovárico, prostático y pulmonar Cetuximab EGFR Cáncer de colon Anticuerpo monoclonal VEGFR2 Cáncer de colon Panitumumab EGFR Cáncer de colon *HER2: receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico. VEGFR2: receptor 2 del factor de crecimiento vascular endotelial. Tabla II: Inhibidores de bajo peso molecular aprobados para el uso en medicina humana. PRINCIPIO ACTIVO DIANA MOLECULAR TIPOS TUMORALES Imatinib BcrAbl, Kit, PDGFR Leucemia mieloide crónica (LMC), tumor estromal gastrointestinal (GIST) Gefitinib EGFR Cáncer de pulmón Sorafenib Kit, FLT3, VEGFR2/3, PDGFR Carcinoma renal Sunitinib Kit, FLT3, VEGFR1-3, PDGFR, CSF-1R, RET CR, GIST Dasatinib Bcr-Abl, Src, Kit, EPHA2, PDGFR LMC, LLA (leucemia linfoblástica aguda) Nilotinib Bcr-Abl, Kit, PDGFR LMC Lapatinib EGFR, HER2 Cáncer de mama PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico. VEGFR2/3: receptor 2/3 del factor de crecimiento vascular endotelial. VEGFR1-3: receptor 2 del factor de crecimiento vascular endotelial. CSF-1R: factor estimulante de colonias de macrófagos. EPHA2: ephrin receptor A2. En medicina humana, se demostró la implicación de esta familia de proteínas en un proceso tumoral mediante la fusión de dos proteínas Bcr-Abl, estando presente e induciendo a la neoplasia en un 90% de los casos de leucemia mieloide crónica (lmc). Es una anormalidad genética conocida como cromosoma Filadelfia, que afecta a los cromosomas 9 y 22, produciéndose una traslocación entre estos dos cromosomas, intercambiando sus posiciones. El código del gen Abl es capaz de añadir grupos fosfato ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 13! relevantes. Para ello, a veinte gatos sanos libres de patógenos de colonias específicas de investigación se les administró mastinib vía oral con una dosis de 50 mg diaria durante 4 semanas. Los resultados obtenidos indicaron proteinuria clínicamente relevante en 2/20 (10%), neutropenia en 3/20 (15%), aumento de la concentración de creatinina sérica y efectos gastrointestinales adversos en algunos gatos. En general el mastinib fue tolerado en la mayoría de los gatos, aunque se necesitan estudios de administración y farmacocinéticos a largo plazo para evaluar más los efectos de su uso en gatos. Ø Efectividad de los ITKs frente a tumores mastocitomas Los mastocitomas son proliferaciones neoplásicas de células cebadas de los tejidos en la dermis y los tejidos subcutáneos. Generalmente son tumores únicos aunque una proporción significativa de los perros se presentan con tumores múltiples. Suelen ocurrir en perros de edad avanzada (edad media 9 años), pero también puede ocurrir en perros de menos de un año. No hay predilección de sexo, y razas como Boxer, Retriever, Boston Terrier y otros Terriers, Pit-Bull y Shar-pei tienen un mayor riesgo de desarrollar mastocitoma. Se puede desarrollar en cualquier lugar del cuerpo del animal y se diferencian en tres grados histológicos según el sistema Patnaik1,2,3,17. • Grado I: Mastocitoma bien diferenciado. Grupos celulares monomórficos, gránulos citoplasmáticos grandes y abundantes de tamaño medio-grande. No evidencia de figuras mitóticas. Se encuentran grupos compactos o filas de células neoplásicas limitadas a la dermis. • Grado II: Mastocitoma de diferenciación intermedia. Algunas células redondas con forma ovoide pleomórficas. Se observan algunas células con citoplasma menos claro, con gránulos citoplasmáticos grandes e hipercromáticos, aunque algunos tienen citoplasma con gránulos. Áreas finas de edema o necrosis. Hay 0-2 figuras mitóticas por campo de alta definición. El tumor infiltra la dermis y el tejido subcutáneo. • Grado III: Mastocitoma no diferenciado. Grupos densos de células pleomórficas con citoplasma indiferenciado sin gránulos intracitoplasmaticos evidentes. Hay 3-6 figuras mitóticas por campo de alta definición. Edema, hemorragia, necrosis y ulceración común. El tumor infiltra la dermis y el tejido subcutáneo. OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 14! Las opciones de tratamiento dependen de las características clínicas, el estadio clínico y grado. La cirugía es el tratamiento de elección en los mastocitomas caninos localizados y no metastáticos. A veces es necesario una segunda cirugía si en la primera la escisión ha sido incompleta, en este caso también se puede utilizar radioterapia adyuvante o quimioterapia dependiendo del grado histológico del mastocitoma. La radioterapia también se puede utilizar para tratar las metástasis nodales locales y regionales, o adyuvante posquirúrgica después de la escisión incompleta. La quimioterapia se puede utilizar cuando se requiere terapia sistémica para tratar, retrasar o prevenir la metástasis diseminada en los tumores de alto grado. Tanto la quimioterapia como la radioterapia neoadyuvante previa a la cirugia, permite reducir la carga tumoral y mejorar la probabilidad de lograr una escisión completa. El tratamiento sistémico con quimioterapia es el más apropiado para los tumores con un alto riesgo de metástasis, grado II y III. Los protocolos de quimioterapia convencional más utilizados son vimblastina con prednisolona; lomustina; vimblastina y lomustina con prednisolona1,17. Los mastocitomas fueron los primeros tumores a los que se destinó el uso de ITKs, debido tanto a su alta prevalencia (16-21%) dentro de los tumores de piel en los perros17, como a que en un 15-40% de los mastocitomas caninos el receptor tirosin kinasa c-Kit esta mutado, lo que conlleva mala evolución clínica, aumento del riesgo de metástasis, de la recidiva local y del índice de proliferación del tumor18,19. *Toceranib El toceranib fue comercializado para el tratamiento de mastocitomas cutáneos caninos no extirpables recurrentes, grado II o grado III (según clasificación Patnaik). La eficacia y seguridad fue evaluada en un estudio clínico de campo multicéntrico, aleatorizado, controlado con un grupo placebo, con enmascaramiento doble, que se llevó a cabo en 10 centros oncológicos de referencia y en el que se incluyeron 151 perros con mastocitomas, con o sin afectación de ganglios linfáticos regionales. El estudio comprendió una fase controlada doble ciego que duró 6 semanas, seguida por una fase no ciega en la que los perros recibieron Palladia® durante 144 días9. Los resultados del estudio mostraron que los perros tratados con Palladia® presentaron una respuesta objetiva significativamente mayor (37,2%) en comparación con los perros ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 15! tratados con placebo (7,9%), y en los que hubo respuesta la calidad de vida mejoró significativamente. Tras 6 semanas de tratamiento con Palladia® se observó respuesta completa a éste en el 8,1% y parcial en el 29,1%. Los perros con c-Kit mutados presentaron mayor tasa de respuesta (82%) que en los que no se detecto mutación del cKit (55%), aunque la duración de la respuesta objetiva no se relacionó significativamente con la situación de mutación c-Kit. La media TPT (tiempo de progresión del tumor) para los perros tratados con Palladia® fue de 9 a 10 semanas y para los perros tratados con placebo de 3 semanas. Además, se ha demostrado eficacia del toceranib en tumores mastocitomas tanto con afección de ganglios linfáticos como sin ella5,6,9,17,20. Algunos estudios han intentado comprobar la efectividad de combinaciones de ITKs y otros fármacos citotóxicos, o combinados con radioterapia, frente a los tumores mastocitomas, en los que se han obtenido buenos resultados5. En un estudio de toceranib con vimblastinase obtuvo una respuesta objetiva del 71%, y en un estudio de toceranib combinado con radioterapia un 78%, aunque no son suficientes, se abre un campo de investigación en el que los resultados están siendo prometedores. *Masitinib El masitinib fue comercializado para el tratamiento de mastocitomas caninos no extirpables, grado II o III (según clasificación Patnaik), con el receptor de tipo tirosina quinasa c-Kit mutante confirmado. La eficacia y seguridad fue evaluada en un estudio clínico de campo donde se trató aleatoriamente a 202 perros de diversas razas, de 2 a 17 años, con Masivet® a una dosis de 12,5mg/kg p.v. o con placebo, siendo perros con mastocitomas no extirpables de grado II o III que expresaban un receptor de tipo tirosina-quinasa c-Kit mutante y sin evidencia de metástasis6.A las 6 semanas de tratamiento no se demostró una mayor tasa de respuesta entre el grupo placebo (15%) y masitinib (16%). En la valoración a los 6 meses se encontró diferencia significativa entre ambos grupos, con un 29% de respuesta para el grupo placebo y un 50% para el grupo con masitinib. El grupo con mastocitoma c-Kit mutado tratado con masitinib mostró un tiempo de progresión tumoral (TPT) significativamente mayor, con una media de 241 días en comparación a los 83 días del grupo placebo, que el grupo con mastocitoma c-Kit no mutado, que mostró un TPT de 140 días respecto a 75 días en el grupo placebo. La respuesta al tratamiento con masitinib se expresó como enfermedad estable, es decir, respuesta estática parcial o completa. El tratamiento con masitinib sólo OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 16! debe utilizarse en perros con mastocitomas no extirpables que expresen el receptor de tipo tirosina kinasa c-Kit mutante, por lo que antes del tratamiento debe confirmarse la presencia de este receptor5,6,17. Un estudio de Hahn y cols. (2010)12 corroboró estos resultados y concluyó que la respuesta al tratamiento a las 6 semanas no era predictiva, pero que a los 6 meses el control que había del mastocitoma por parte de los ITKs era altamente predictivo de la supervivencia del animal a largo plazo. Ø Efectividad de los ITKs frente a tumores no mastocitomas Son varios los motivos por los cuales parece razonable estudiar la actividad de los dos ITKs registrados para veterinaria en tumores no mastocitomas, la obtención de respuestas a estos ITKs durante los primeros estudios clínicos en tumores distintos a mastocitomas, su eficacia en tumores humanos similares a los caninos, la respuesta biológica obtenida tratando varias neoplasias malignas y/o sus metástasis, así como el hecho de que su estudio in vitro ha demostrado actividad en varios receptores más. Este último punto es importante ya que además de inhibir los receptores c-Kit, ambos ITKs también inhiben el receptor PDGF y el VEGFR2 en el caso del toceranib, ambos receptores muy implicados en el proceso de la angiogénesis, imprescindible en el desarrollo de cualquier tipo tumoral5,9,20. En un estudio de Newman y cols. (2011)21, en el que se evaluó a 75 perros con melanoma, se demostró que la expresión del receptorcKit era fuerte y difusa por todo el citoplasma de los melanocitos dérmicos, identificándose en diferentes tipos de melanocitos. La expresión c-Kit en cualquier lugar de los melanomas esta correlacionada con una tasa de supervivencia significativamente mayor. Los resultados sugieren que la expresión c-Kit puede esta alterada en melanomas caninos, por lo que se podría probar un tratamiento con ITKs y ser indicador de mejor pronóstico en ciertos tipos de melanomas caninos. *Toceranib Actualmente hay varios estudios que avalan la eficacia del toceranib frente a tumores no mastocitomas. A continuación se hace un resumen de los resultados obtenidos en los estudios de London y cols. (2011)22 en perros y gatos, (Tabla V), Domingo y cols. (2013) en perros (Tabla VI)8 y Domingo y cols. (2013)7 en gatos (Tabla VII). ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 17! Tabla V: Resumen del estudio de London y cols. (2011). TIPO TUMOR PACIENTES DOSIS RESPUESTA Carcinoma de tiroides (n=15 perros) Cirugía en 5 Radioterapia en 3 Quimioterapia en 7 Tumor primario en 13 y metástasis en 10 (1 en hígado/bazo y 9 en pulmón) 2,75mg/kg p.v. (2,47-3,25) 9/15 casos L-M-V 4 RP; 8 EE BC 80% Duración tratamiento (n=12) 24,5 semanas (11-50) Carcinoma de cabeza ycuello (n=8 perros) CCE nasal (n=3 perros) CCE oral (n=4 perros) Carcinoma de gls. ceruminosas (n=1 perros) Cirugía o radioterapia en 3 Metástasis en 3 (2 en nódulo linfáticos y 1 en pulmón) 2,87 mg/kg p.v. (2,5-3,2) 4/8 casos L-M-V 1 RC; 5 RP BC 75% Duración tratamiento (n=6) 19,5 semanas (19-48) Osteosarcoma con metástasis pulmonar (n=23 perros) Cirugía y quimioterapia en 21 2,7mg/kg p.v. (2,3-3,25) 13/23 casos L-M-V 1 RP; 10 EE BC 47,8% Duración tratamiento (n=11) 24 semanas (10-42) Carcinoma nasal (n=7 perros) Radioterapia en 4 Metástasis en 3 2,67mg/kg p.v. (2,4-3,2) 5/7 casos L-M-V 1 RC; 1 EE BC 71,4% Duración tratamiento (n=6) 18 semanas (12-20) OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 18! Carcinoma de sacosanales (n=32 perros) Terapias distintas en 25 Metástasis en 28 (25 en nódulos linfáticos, 9 en pulmón, 2 en hígado y 11 en otros lugares) 2,81 mg/kg p.v. (2,2-3,25) 22/32 casos L-M-V 8 RP; 20 EE BC 87,5% Duración tratamiento (n=32) 25 semanas (0-47) CCE (n=13 gatos) SAPI (n=8 gatos) MCT (n=6 gatos) Efectos adversos: anorexia/pérdida peso 6, vómitos 5, necrosis del tumor 2, enzimas hepáticas elevadas 1, cojera 1, fiebre 1, diarrea 1 2,8 mg/kg p.v. (1,67-4) 3-4 v/semana CCE RO 8%; BC 54% ISS RO 43%; BC 71% MCT RO 33%; BC 100% CEE: carcinoma de células escamosas. MST: mastocitoma. SAPI: sarcoma asociado al punto de inyección. RC: respuesta completa. RP: respuesta parcial. EE: enfermedad estable. RO: respuesta objetiva (RC+RP). BC: beneficio clínico (RC+RP+EE). L-M-V: terapia lunes-miércoles-viernes. Tabla VI: Resumen del estudio de Domingo y cols. (2013). TIPO TUMOR PACIENTES DOSIS RESPUESTA Tumor de origen epitelial (n= 71 perros) En 49, ITK primera opción En 54, ITK segunda opción (tratamiento anterior quirúrgico o citotóxico) 2,58 mg/kg p.v. L-M-V70% Días alternos 30% 17: RC+RP 44: RC+RP+EE 14: EP Tumor de origen mesenquimal (n=28perros) 2: RC+RP 12: RC+RP+EE 10: EP Tumor de origen hemolinfático (n= 4perros) NR RC: respuesta completa. RP: respuesta parcial. EE: enfermedad estable. EP: enfermedad progresiva. L-M-V: terapia lunes-miércoles-viernes. ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 19! Tabla VII: Resumen del estudio de Domingo y cols. (2013). TIPO TUMOR PACIENTES DOSIS RESPUESTA Tumor de origen mesenquimal (SAPI) (n=11 gatos) En 9, ITK primera opción En 11, ITK segunda opción (tratamiento anterior quirúrgico o citotóxico) 10% no recibieron otra terapia antineoplásica adyuvante al ITK. 2,97 mg/kg p.v. L-X-V 60% Días alternos 20% Cada 72 horas 20% Mejor tasa de respuesta (RC/RP) a 30 días 3 SAPI (2 RC y 1 RP) y 3 CCE nasales (1 RC y 2 RP). Tumores de origen epitelial (n=9 gatos) CEE: carcinoma de células escamosas. SAPI: sarcoma asociado al punto de inyección. RC: respuesta completa. RP: respuesta parcial. L-M-V: terapia lunes-miércoles-viernes. Además, en un estudio de Drut y cols. (2011)23con cinco casos de perros con sarcomas en estado terminal, se utilizó toceranib a 2,5 mg/kg p.v. a días alternos con prednisolonaa 0,5mg/kg p.v., usando esta combinación como último recurso debido a que la invasión tumoral había agotado todas las posibilidades de tratamiento oncológico. Se consiguió estabilización e incluso una regresión temporal de los sarcomas y de sus metástasis pulmonares. Con un tiempo medio de respuesta objetiva de 109 días, el mejor resultado se obtuvo en un perro con sarcoma infraorbitario con lisis ósea, sin extensión metastática, en el que a fecha del estudio llevaba 252 dias de respuesta objetiva y continuaba en tratamiento. Un estudio ha intentado comprobar la efectividad de combinaciones de toceranib (2,75 mg/kg p.v.) y ciclosporina (15 mg/m2)24 administrados diariamente en perros con tumores de diferente origen demostrando un aumento de las concentraciones en suero de IFN-γ, inversamente proporcional al número de reguladores de células T, después de 6 semanas del tratamiento combinado, concluyendo el efecto inmodulador de esta combinación de fármacos. *Masitinib: Actualmente hay varios estudios que avalan la eficacia del masitinib frente a tumores no mastocitomas. Lawrence y cols. (2011)11 realizaron dos líneas celulares a OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 20! partir de un tumor primario (sarcoma asociado al punto de inyección) y de las lesiones metastáticas de un mismo paciente, demostrando la eficacia del masitinib para inhibir la proliferación celular principalmente asociada al receptor PDGF de una manera dosisdependiente. Así mismo, a continuación se hace un resumen de los resultados obtenidos en el estudio de Domingo y cols. (2013) en perros tratados con masitinib (Tabla VIII)8. Tabla VIII: Resumen del estudio de Domingo y cols. (2013). TIPO TUMOR PACIENTE DOSIS RESPUESTA Tumores de origen epitelial Carcinoma hepático (n=1 perro) CCE cutáneo (n=2 perros) 11 mg/kg p.v. Cada 24 horas Respuesta clínica favorable en 7 (5 de los 7 presentaban un linfoma cutáneo) De las cuales 1 RC a los 180 días de un linfoma cutáneo. Tumores de origen mesenquimal Fibrosarcoma esplénico (n=2 perros) Hemangiosarcoma (n=2 perros) Tumores de origen hemolinfático Linfoma (n=11 perros) CEE: carcinoma de células escamosas. RC: respuesta completa. ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 21! METODOLOGÍA ! ü !ANIMALES Y DISEÑO DEL ESTUDIO En el presente estudio se incluyeron 18 perros y 5 gatos de distinto sexo, peso, edad y raza, que acudieron al Servicio de Oncología del Hospital Veterinario de la Universidad de Zaragoza durante el periodo 2011-2013 (Tabla I). En todos ellos se confirmó la presencia de algún tipo de neoplasia, bien tumores mastocitomas o tumores no mastocitomas, localizados en distintas regiones anatómicas, y se seleccionaron aquellos en los que por evidencia científica se pensó que el tratamiento con ITKs podían funcionar manteniendo una buena calidad de vida ya sea como enfermedad progresiva, estable, con remisión parcial o total. Tabla I. Número de animales estudiados (especie y sexo). ESPECIE Machos Hembras TOTAL Perros 6 12 18 Gatos 2 3 5 Para el diagnóstico, en todos los casos se hizo una punción con aguja fina (PAF) y estudio citológico de la muestra. En los que fue posible, también se realizó una biopsia para confirmar el grado histológico. En algunos casos, en los que la citología no fue concluyente o no pudo tomarse biopsia, el diagnóstico se llevó a cabo mediante análisis histológico post-mortem. Figura 2. Extensión de una muestra tomada por punción con aguja fina (citología). OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 22! El grado histológico de los mastocitomas fue clasificado según el criterio histológico recogido en el Consenso Europeo (Clasificación Patnaik) (Tabla IX). Tabla IX. Criterios histológicos para determinación del grado de los tumores mastocitomas (Patnaik). GRADO CRITERIO HISTOLÓGICO 1: Bien diferenciado Grupos celulares monomórficos, gránulos citoplasmáticos grandes y abundantes de tamaño medio-grande. No evidencia de figuras mitóticas. Se encuentran grupos compactos o filas de células neoplásicas limitadas a la dermis. 2: Diferenciación intermedia Algunas células redondas con forma ovoide pleomórficas. Se observan algunas células con citoplasma menos claro, con gránulos citoplasmáticos grandes e hipercromáticos, aunque algunos tienen citoplasma con gránulos. Áreas finas de edema o necrosis. Hay 0-2 figuras mitóticas por campo de alta definición. El tumor infiltra la dermis y el tejido subcutáneo. 3: No diferenciado Grupos densos de células pleomórficas con citoplasma indiferenciado sin gránulos intracitoplasmaticos evidentes. Hay 3-6 figuras mitóticas por campo de alta definición. Edema, hemorragia, necrosis y ulceración común. El tumor infiltra la dermis y el tejido subcutáneo. El tipo y grado histológico de los tumores no mastocitomas fue determinado por análisis y estudio anatomopatológico en la Unidad de Anatomía Patológica del Departamento de Patología Animal (Universidad de Zaragoza), según la clasificación propia de cada tipo tumoral. ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 29! ⇒ Tratamiento De los 7 casos, 3 animales (42,86%) recibieron algún tipo de tratamiento médico citotóxico (dos pacientes lomustina, vimblastina y prednisona, y un paciente vimblastina y prednisona), y otros 3 (42,86%) tratamiento quirúrgico, anteriores al inicio del ITK. Además, 4 animales (57,14%) recibieron otro tipo de tratamiento médico complementario/sintomático. El ITK más utilizado fue el toceranib, en 5 casos (71,42%), mientras que un único animal recibió masitinib (14,29%), y otro caso ambos ITKs consecutivamente (Figura 7). Figura 7. Tipo de ITK usado en los 7 perros estudiados con tumores mastocitomas. La dosis media de toceranib fue de 2,24 ± 0,18 mg/kg p.v. (dosis mínima 1,8 y máxima 2,5). La pauta más utilizada fue en protocolo de lunes-miércoles-viernes (L-XV), en 3 casos (60%), seguido de la administración lunes y jueves (L-J) en 1 y cada 48 horas en 1. El perro que recibió sólo masitinib tomó 13 mg/kg p.v. y la pauta de administración fue cada 24 horas. El animal que recibió ambos ITKs recibió 3,1 mg/kg p.v. de toceranib y 15 mg/kg p.v. de masitinib en protocolo lunes-miércoles-viernes (LM-V) el toceranib, y diariamente el masitinib. La mayoría de los animales (71,43%) fueron tratados con prednisona como agente adicional. Tan solo 2 casos (28,57%) no recibieron ninguna otra terapia antineoplásica adyuvante al ITK. 71,42% (n=5) 14,29% (n=1) 14,29% (n=1) Tipo ITK Toceranib Masitinib Toceranib / Masitinib OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 30! ⇒ Evaluación de la tolerancia al tratamiento De los animales que fueron tratados con toceranib, 3 presentaron efectos secundaros (diarrea grado I y II, y vómitos grado I y II). El perro que tomó masitinib no manifestó efectos secundarios. El perro que recibió ambos ITKs sufrió vómitos (grado II), diarrea (grado II) y desarrolló neutropenia (grado II) con toceranib mientras que con masitinib no presentó estos efectos adversos. El motivo de retirada del ITK fue por progresión de la enfermedad en 1 caso (14,29%), por otros motivos no relacionados con el tratamiento en 2 casos (28,57%), y en 3 casos (42,85%) no se retiró hasta el momento de su eutanasia por pérdida de calidad de vida relacionada con la neoplasia. En ningún caso el motivo de retirada del tratamiento fueron los efectos adversos del mismo. En 1 caso el animal continúa con el tratamiento a día de hoy (Figura 8). Figura 8. Motivo de retirada del ITK usado en los 7 perros estudiados con tumores mastocitomas. ⇒ Evaluación de la respuesta clínica al tratamiento La valoración de la respuesta clínica según los criterios RECIST (Therasse y cols. 2000) se recogen en la Figura 9. 14,29% (n=1) 42,85% (n=3) 14,29% (n=1) 28,57% (n=2) Motivo retirada ITK Enfermedad progresiva Eutanasia Continua Otros motivos no relacionados ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 31! Figura 9. Valoración de respuesta clínica en los 7 perros estudiados con tumores mastocitomas. Figura 10. Benefício clínico en los 7 perros estudiados con tumores mastocitomas. Es interesante destacar que el grado de respuesta al día 30 de tratamiento, es predictivo de la respuesta general. De esta forma, ningún animal con respuesta parcial, respuesta completa o enfermedad progresiva al final del primer mes mejoró el grado de respuesta a los 60 días de tratamiento. El caso con mejor tasa de respuesta (RC) a los 30 días corresponde al animal con mastocitoma recidivante de localización perianal, que se encontraba en estadio clínico I y que a fecha de hoy continúa en remisión completa. En el día 30, 5 de los 7 animales presentaban beneficio clínico, 1 con respuesta completa (RC), 3 con respuesta parcial (RP) y 1 con enfermedad progresiva (EP), que a pesar de ello obtuvo beneficio clínico. A los 60 días, 2 de las 3 RP pasaron a ser EP y 0 1 2 3 4 5 6 7 8 30 60 120 180 240 300 n Días Valoración de la respuesta clínica Enfermedad Progresiva Enfermedad Estable Respuesta Parcial Respuesta Completa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 30 60 120 180 240 300 360 n Días Beneficio clínico No Sí OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 32! perdieron el beneficio clínico del tratamiento. A los 120 días, los 2 casos que mantenían el tratamiento presentaban beneficio clínico y a los 180 días no obtuvo ningún caso beneficio clínico, salvo el que se mantiene con el tratamiento en RC y está esperando a ser valorado en el día 180 (Figura 10). El tiempo medio de supervivencia desde el inicio del tratamiento con ITK fue de 92,50 ± 72,50 días, mientras que el tiempo medio total de supervivencia desde el diagnóstico inicial de la neoplasia fue de 107,50 ± 71,67 días. Dos de los animales todavía siguen vivos y con tratamiento a día de hoy. • TUMORES NO MASTOCITOMAS En este estudio se han incluído un total de 11 perros con proliferación neoplásica no mastocitoma, incluyendo 3 machos y 8 hembras. La edad media fue de 11,27 ± 1,70 años (edad mínima registrada 8 y máxima 14). La distribución racial se muestra en la Figura 11. El peso medio fue de 18,67 ± 10,22 kg (peso mínimo registrado 3,7 y peso máximo 43). Figura 11. Distribución racial de los 11 perros estudiados con tumores no mastocitomas. ⇒ Diagnóstico y tipos tumorales De los 11 casos analizados, 4 perros (36,35%) padecían un tumor maligno de origen mesenquimal (sarcoma, melanoma maligno, osteosarcoma), 6 perros (54,56%) padecían un tumor maligno de origen epitelial (adenocarcinoma, carcinosarcoma, carcinoma hepatocelular e inflamatorio de mama) y 1 perro (9,09%) padecía un tumor 18,18% (n=2) 9,09% (n=1) 27,28% (n=3) 18,18% (n=2) 9,09% (n=1) 9,09% (n=1) 9,09% (n=1) Razas Cocker Spaniel Inglés Fox terrier Mestizo Yorkshire Terrier Golden Retriever Braco Alemán Labrador ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 33! neuroendocrino (Figura 12). En 8 casos (72,73%) el diagnóstico se llevó a cabo mediante citología y en 3 (27,27%) por histología con toma de biopsia. En estos 3 casos (carcinoma inflamatorio de mama, melanoma maligno y carcinosarcoma) se conoce el grado histológico (III indiferenciado), en el resto no se ha podido determinar (Figura 13). La localización de las neoplasias fue mamaria en 3 casos (27,28%), oral en 2 (18,18%), hepática en 2 (18,18%), nasal en 1 (9,09%), pulmonar en 1 (9,09%), adrenal en 1 (9,09%) y 1 en las vainas nerviosas (9,09%) (Figura 14). El estadio clínico fue I en 1 animal (9,09%), II en 4 (36,36%), III en 2 (18,18%) y no pudo ser determinado en 4 (36,36%) (Figura 15). Figura 12. Tipo histológico de los tumores no mastocitomas en los 11 perros estudiados. Figura 13. Grado histológico de los tumores no mastocitomas en los 11 perros estudiados. 18,18% (n=2) 18,18% (n=2) 9,09% (n=1) 9,09% (n=1) 18,18% (n=2) 9,09% (n=1) 9,09% (n=1) 9,09% (n=1) Tipo histológico Carcinoma hepatocelular Adenocarcinoma Tumor neuroendocrino Carcinosarcoma Sarcoma Melanoma maligno Osteosarcoma Carcinoma inflamatorio 8 0 0 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 NS 1 (diferenciado) 2-3 (poco diferenciado) 3 (indiferenciado) n Grado histológico OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 34! Figura 14. Localización anatómica de los tumores no mastocitomas en los 11 perros estudiados. Figura 15. Estadío clínico de los tumores no mastocitomas en los 11 perros estudiados. ⇒ Tratamiento De los 11 casos, 1 animal (9,09%) recibió algún tipo de tratamiento médico citotóxico (mitoxantrona) y 4 (36,36%) tratamiento quirúrgico, anteriores al inicio del ITK. Además, 9 animales (81,82%) recibieron otro tipo de tratamiento médico complementario/sintomático. El único ITK utilizado fue el toceranib. La dosis media de toceranib fue de 2,33 ± 0,09 mg/kg p.v. (dosis mínima 2,1 y máxima 2,5). La pauta utilizada en todos los casos fue en protocolo de lunes-miércoles-viernes (L-X-V). Todos los animales recibieron otra terapia adyuvante al ITK (firocoxib, firocoxib y ciclofosfamida, y cimicoxib). 2 1 1 2 3 1 1 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 Hígado Pulmón Cavidad nasal Cavidad oral Mama Vainas Adrenal n Localización 36,36% (n=4) 9,09% (n=1) 36,36% (n=4) 18,18% (n=2) Estadio clínico SD I II III ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 35! ⇒ Evaluación de la tolerancia al tratamiento De los 11 animales 3 sufrieron efectos secundarios derivados del tratamiento (diarrea grado I y II, vómitos grado I y II, y anorexia grado II). El motivo de retirada del ITK fue por progresión de la enfermedad en 3 casos (27,28%), por otros motivos no relacionados con el tratamiento en 1 caso (9,09%), en 2 casos (18,18%) no se retiró hasta el momento de su eutanasia por pérdida de calidad de vida relacionada con la neoplasia y en otros 2 casos (18,18%) por efectos secundarios. En 3 casos (27,28%) los animales continúan con el tratamiento a día de hoy. ⇒ Evaluación de la respuesta clínica al tratamiento La valoración de la respuesta clínica según los criterios RECIST (Therasse y cols. 2000) se recoge en la Figura 16. Figura 16. Valoración de respuesta clínica en los 11 perros estudiados con no tumores mastocitomas. 0 2 4 6 8 10 12 30 60 120 180 240 300 360 n Días Valoración de la respuesta clínica Enfermedad Progresiva Enfermedad Estable Respuesta Parcial Respuesta Completa 0 2 4 6 8 10 12 30 60 120 180 240 300 360 n Días Beneficio clínico No Sí OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 36! Figura 17. Benefício clínico en los 11 perros estudiados con tumores no mastocitomas. Es interesante destacar que el grado de respuesta al día 30 de tratamiento, es predictivo de la respuesta general. De esta forma, ningún animal con respuesta parcial, enfermedad estable o progresiva al final del primer mes mejoró el grado de respuesta a los 60 días de tratamiento. El caso con mejor tasa de respuesta (RP) a los 30 días corresponde al animal con sarcoma de localización oral. A los 30 días, 7 de los 11 animales presentaban beneficio clínico, 1 con respuesta parcial (RP), 5 con enfermedad estable (EE) y 1 con enfermedad progresiva (EP) , que a pesar de ello obtuvo beneficio clínico. A los 60 días, 5 de los 6 casos presentaron beneficio clínico, 2 casos con RC y 3 con EE. A partir de los 180 días, el 100% de los casos que seguía con tratamiento tenía beneficio clínico (Figura 17). El tiempo medio de supervivencia desde el inicio del tratamiento con ITK fue de 107,22 ± 86,52 días, mientras que el tiempo medio total de supervivencia desde el diagnóstico inicial de la neoplasia fue de 127,00 ± 82,00 días. Uno de los animales todavía sigue vivo y en tratamiento a día de hoy. ü EVALUACIÓN DE ITKS EN GATOS En este estudio se han incluído un total de 5 gatos con diversos tipos de tumores de aparición espontánea, incluyendo 2 machos y 3 hembras. La edad media fue de 10,60 ± 1,68 años (edad mínima registrada 7 y máxima 14). La raza fue en todos los casos común europeo. El peso medio fue de 3,97 ± 1,11 kg (peso mínimo registrado 2,5 y peso máximo 6,75). ⇒ Diagnóstico y tipos tumorales De los 5 casos analizados, 2 gatos (40%) padecían un tumor maligno de origen mesenquimal (fibrosarcoma), 1 gato (20%) padecía un tumor maligno de origen epitelial (adenocarcinoma) y otro gato (20%) padecía un tumor maligno de origen hemolinfático (linfoma) (Figura 18). El diagnóstico se realizó por citología en todos los casos. Sólo del adenocarcinoma se conoce el grado histológico (III indiferenciado), el resto no se han podido determinar (Figura 19). La localización de las neoplasias fue interescapular en 2 casos (40%), retrobulbar en 1 (20%), mamario en 1 (20%) y nasal en 1 (20%), ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 37! coincidiendo los tumores de origen mesenquimal en la localización interescapular (Figura 20). El estadio clínico fue I en 1 animal (20%), II en 2 (40%), III en 1 (20%) y no pudo ser determinado 1 con sarcoma (20%) (Figura 21). Figura 18. Tipo histológico de los tumores en los 5 gatos estudiados. Figura 19. Grado histológico de los tumores en los 5 gatos estudiados. Figura 20. Localización anatómica de los tumores en los 5 gatos estudiados. 40% (n=2) 20% (n=1) 40% (n=2) Tipo histológico Adenocarcinoma Linfoma Sarcoma 4 0 0 1 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 NS 1 (diferenciado) 2 (poco diferenciado) 3 (indiferenciado) n Grado histológico 2 1 1 1 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Interescapular Mama Nasal Retrobulbar n Localización OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 38! Figura 21. Estadío clínico de los tumores en los 5 gatos estudiados. ⇒ Tratamiento De los 5 casos, 1 animal (20%) recibió algún tipo de tratamiento médico citotóxico (protocolo COP de linfoma y lomustina) y 1 (20%) tratamiento quirúrgico (mastectomía radical), anteriores al inicio del ITK. Además, 2 animales (40%) recibieron otro tipo de tratamiento médico complementario/sintomático. El ITK más utilizado fue el toceranib, en 4 casos (80%), mientras que un único animal recibió masitinib (20%) (Figura 22). Figura 22. Tipo de ITK usado en los 5 gatos estudiados. La dosis media de toceranib fue de 3,03 ± 0,58 mg/kg p.v. (dosis mínima 2,4 y máxima 4). La pauta de administración más utilizada fue en protocolo de lunesmiércoles-viernes (L-X-V), en 3 casos (80%), solo en un caso (20%) se administró en 20% (n=1) 40% (n=2) 20% (n=1) 20% (n=1) Estadio clínico I II III SD 80% (n=4) 20% (n=1) Tipo ITK Toceranib Masitinib ESTUDIO CLÍNICO DE LA EFECTIVIDAD DE LOS ITKS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES MASTOCITOMAS Y NO MASTOCITOMAS ! ! 45! CONCLUSIONES 1. Este estudio sugiere que los ITKs toceranib y masitinib pueden ser efectivos frente a tumores mastocitomas y frente a algunos tipos tumorales no mastocitomas en la especie canina. 2. La mayor parte de los animales toleró muy bien el tratamiento tanto con toceranib como con masitinib, y en ningún caso se presentaron efectos adversos graves. 3. Los ITKs toceranib y masitinib pueden ser una buena alternativa en la terapia antineoplásica en la especie canina. 4. Son necesarios más estudios para definir cuáles son los tipos tumorales que responden al tratamiento con ITKs y para valorar la toxicidad en la especie felina. ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 46! REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. London CA. Signal transduction and cancer. En: Withrow y MacEwen´s, editores. Small Animal Clinical Oncology, 4th ed. Philadelphia: Saunder Elsevier; 2007. p.402-24. 2. Couto CG. Oncología. En: Nelson RW y Couto CG, editores. Manual de medicina interna en pequeños animales. Madrid: Elsevier; 2006. p.665-701. 3. Patnaik AK, Ehler WJ, MacEwen EG. Canine cutaneous mast cell tomour: Morphologic grading and survival time in 83 dogs. Vet Pathol 1984;21:469-474. 4. Morris J, Dobson J. Patogénesis y biología molecular. En: Morris J y Dobson J, editores. Oncología en pequeños animales. Buenos Aires: Intermédica; 2002. p.1-4. 5. Lara A. Uso de los inhibidores de la tirosin kinasa en oncología veterinaria. 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Sin!Definir( ( • Tratamiento(médico(antineoplásico(antes(de(ITKs:!!!!Si!!!!!!!!!!No( ( !!!¿Cuál?!:!!_________________________! ! ! ( • Tratamiento(quirúrgico:!!!!Si!!!!!!!!!!No( ( • Radioterapia:((((Si!!!!!!!!!!No( ( • Otros(tratamientos:((((Si!!!!!!!!!!No( ( ! ! ! ¿Cuál?!:!!_________________________! ( • Tipo(de(ITK:(((((Masitinib!!!!!Toceranib! (Dosis:!!_________________________( ! ! ! ! ! ! ! Pauta:!!!!!LPXPV!!!!!!LPJ!!!!!48!h!!!!!24!h( ( • Fármacos(adicionales:((((Si!!!!!!!!!!No( ( ! ! ! ¿Cuál/es?!:!!_________________________( ( • Efectos(secundarios:((((Si!!!!!!!!!!No( ( ! ! ! ¿Cuál/es?!:!!_________________________( ( • Motivo(retirada(ITK:(((((⊗(Continua!con!tratamiento( ! ! ! ! ⊗(Eutanasia( (((!⊗(Efectos!secundarios! ! ! ! ! ⊗(Enfermedad!progresiva! ! ! ! ! ⊗(Otros!motivos!no!relacionados! ( ( • Respuesta(clínica(30(días:(( EE!EP! RC! RP! ( • Respuesta(clínica(60(días:(( EE!EP! RC! RP! ( • Respuesta(clínica(120(días:(( EE!EP! RC! RP! ( • Respuesta(clínica(180(días:(( EE!EP! RC! RP! ! • Respuesta(clínica(240(días:(( EE!EP! RC! RP! ( • Respuesta(clínica(300(días:(( EE!EP! RC! RP! ( • Respuesta(clínica(360(días:(( EE!EP! RC! RP! ! ! OLALLA SÁNCHEZ GÓMEZ ! 50! ! ! • Beneficio(clínico(30(días:(( SI!NO! ! ! ! • Beneficio(clínico(60(días:(( SI!NO! ( • Beneficio(clínico(120(días:(( SI!NO! ( • Beneficio(clínico(180(días:(( SI!NO! ! • Beneficio(clínico(240(días:(( SI!NO! ( • Beneficio(clínico(300(días:(( SI!NO! ( • Beneficio(clínico(360(días:(( SI!NO! ! • Tiempo(de(supervivencia(desde(ITKs:((((_______________!días( ( • Tiempo(de(supervivencia(total:((((_______________!días(