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AUTOR: RAQUEL LÓPEZ ALONSO TUTORES: ELENA GARCÍA MARTÍN VICENTE POLO LLORENS ÍNDICE 1. Resumen 2. Introducción 2.1 ¿Qué es el Parkinson?: definición, etiología, síntomas, diagnóstico, evolución y tratamiento 2.2 Prevalencia 2.3 Función visual en enfermedad de Parkinson 3. Justificación del tema 4. Hipótesis 5. Objetivos 6. Materiales y métodos 6.1 Diseño del estudio: criterios de exclusión e inclusión 6.2 Protocolo de examen 6.3 Base de datos 6.4 Estudio estadístico 7. Resultados 8. Discusión 8.1 Comentarios sobre el diseño del estudio y metodología 8.2 Comentarios sobre los resultados 8.3 Limitaciones del estudio 9. Conclusiones 10. Referencias 11. Anexos  Anexo 1: Consentimiento informado  Anexo 2: Resolución del comité ético de investigación científica de Aragón (CEICA) 1. RESUMEN Propósito: Evaluar la función visual en pacientes con Enfermedad de Parkinson (EP) y comparar los resultados con sujetos sanos. Material y métodos: Se seleccionaron de forma prospectiva y consecutiva 29 sujetos sanos y 29 enfermos de Parkinson. Se incluyeron ambos ojos de cada participante. Tras firmar el consentimiento informado se les realizó una exploración optométrica completa que consistió en la evaluar la agudeza visual mediante el test ETDRS, la sensibilidad al contraste con el test CSV-1000, la estereopsis mediante los test TNO y TITMUS, la visión cromática con los test de Farnsworth-Munsell D-15 y Lanthony, y la AV en visión próxima y velocidad lectora mediante el Radner-Vissum Test. Resultados: La edad media de los controles sanos fue de 67,65±9,01 años, y de los enfermos de Parkinson de 68,07±7,98 años. La AV se ve afectada en los enfermos de Parkinson en frecuencias bajas (2,5%, 1,25%) mientras que no presenta ninguna alteración para las altas (100%) . La sensibilidad al contraste se mostró disminuida para las frecuencias medias (B,C), mientras que la A y la D no se mostraban alteradas. La visión estereoscópica se encontraba también disminuida con respecto a los controles sanos. De igual manera ocurre con la AV para visión próxima y con la velocidad lectora que es inferior la perteneciente a los enfermos de EP con una significación de p=0,006. No se encontraron resultados patológicos en los enfermos de Parkinson al realizar el test de Farnsworth-Munsell D-15 siendo el 62,1% normales, y con el Lanthony siendo el 41,38% normales. Conclusiones: Los valores obtenidos en las pruebas de la función visual mostraron alteración en los pacientes con EP con respecto a los valores obtenidos en los controles sanos, por lo que deducimos que esta patología produce una reducción de la función visual en los pacientes que la padecen. 2. INTRODUCCIÓN 2.1 ¿Qué es la Enfermedad de Parkinson? La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo muy común. Bajo el término parkinsonismo se engloban los síntomas más significativos: temblores, convulsiones en reposo, rigidez muscular, inestabilidad postural y bradicinesia.(1) La etiología de esta enfermedad es multifactorial. El Parkinson común, esporádico o idiopático se atribuye a diversos factores ambientales, aunque también existe un componente hereditario (reconocido desde 1900), que se encuentra en el 15% de los enfermos. El principal hallazgo a nivel neurológico es una degeneración de la sustancia negra y la consiguiente disfunción del sistema nigroestriatal.(2) Los componentes responsables de esta enfermedad no son muy conocidos, pero se han propuesto diversos mecanismos implicados en la fisiopatología, como son el stress oxidativo, las disfunciones mitocondriales y el daño excitotóxico.(1) También se ha estudiado que intervengan algunos factores ambientales, como podrían ser el monóxido de carbono, el manganeso y el cianuro. Los síntomas iniciales del Parkinson son inespecíficos, los pacientes pueden quejarse de fatiga, sensación de adormecimiento en las extremidades, dolores articulares o dificultad en algunas de las tareas habituales; aunque el síntoma principal es el temblor característico, predominante en reposo y que afecta al 70% de los enfermos.(3) También cursa con trastornos cognitivos y psiquiátricos. Estos últimos suelen pasar desapercibidos en los estadios iniciales, pero pueden llegar a ser tan incapacitantes como las limitaciones motoras, además de retrasar el diagnóstico. Pueden deberse a la propia enfermedad o a los tratamientos empleados, ya que tras unos años de terapia las probabilidades de tener complicaciones psiquiátricas aumentan considerablemente. Con lo que la depresión o la ansiedad forman parte de la EP.(4) El diagnóstico de la EP es, por excelencia, clínico debido a la ausencia de un marcador biológico de la enfermedad en vida, sin embargo una resonancia magnética (RM) del cerebro permite diferenciar el parkinsonismo atípico de la enfermedad de Parkinson.(3) No existe consenso sobre los criterios a seguir para el diagnóstico, con lo que resulta difícil comparar los resultados de los distintos estudios. De los diversos criterios clínicos propuestos en los últimos años para definir la enfermedad los más aceptados son los establecidos por la Sociedad del Banco de Cerebros del Reino Unido, que requieren para el diagnóstico de la EP la presencia de bradicinesia junto con otro de los signos cardinales de la enfermedad, como pueden ser el temblor en reposo, la hipertonía muscular y la pérdida de reflejos posturales. Además la certeza diagnóstica depende de la experiencia del examinador, y a pesar de esto, se estima que existe un error diagnóstico al inicio del 25% de los casos.(5) Aunque la esperanza de vida de los enfermos no se ve afectada, los estadíos clínicos se van modificando con los años, clasificándose según los estadíos de Hoehn & Yahr:  Estadio 0: normal. Pacientes diagnóstico reciente  Estadio 1: Afectación unilateral  Estadio 2: Afectación bilateral, equilibrio normal. Pacientes moderadamente afectados  Estadio 3: Afectación bilateral con alteración del equilibrio  Estadio 4: Aumento del grado de dependencia. Pacientes severamente afectados  Estadio 5: En silla de ruedas o cama No existe ningún tratamiento preventivo definitivo capaz de interferir con los mecanismos fisiopatológicos, con lo que los tratamientos actuales están enfocados a obtener una mejoría sintomática. (Ver figura 1) - Tratamiento no farmacológico: debe incluir la educación e información del paciente, medidas de soporte, grupos de apoyo, consejos de profesionales (médicos, psiquiatras…) Deben realizar ejercicio aeróbico, bajo consumo energético, y es recomendable una dieta equilibrada, que incluya todo tipo de comida rica en fibra y fluidos para evitar el estreñimiento, con restricción de proteínas sólo en estadios avanzados. - Tratamiento farmacológico: es el más habitual, aunque existe controversia con respecto a cuándo y cómo iniciarlo. La levodopa es el tratamiento más eficaz, sobre todo en cuanto a la bradicinesia y la rigidez. Generalmente se inicia cuando los síntomas afectan a la realización de las tareas habituales, teniendo en cuenta la edad, la situación laboral, el tipo de trabajo…(6) - Tratamiento quirúrgico: indicado cuando los síntomas motores no mejoran con tratamiento farmacológico: talamotomía (destrucción de las células del tálamo), palidotomía (destrucción de las células específicas del Globo Pálido), o estimulación cerebral eléctrica en áreas muy definidas del cerebro, que es la más utilizada actualmente.(6) Figura 1: Esquema representativo de los posibles tratamientos para EP según diferentes factores 2.2 Prevalencia Se calcula que en el mundo hay 6.3 millones de enfermos de Parkinson, siendo la edad de aparición normalmente los 60 años, aunque uno de cada diez casos se diagnostica antes de los 50 y el porcentaje de afectados es ligeramente mayor en hombres que en mujeres. En Europa se ven afectadas 1,2 millones de personas, de las cuales 150.000 pertenecen a España. (Ver figura 2) La prevalencia por franjas de edad en España es:  0-39: 3.3/100 000  40-49: 16.5/100 000  50-59: 100.2/100 000  60-69 : 435.6/100 000  70-79: 956.3/100 000  80-89: 973/100 000  >90: 263.1/100 000 A medida que la esperanza de vida mundial aumenta y las condiciones económicas y la asistencia sanitaria mejoran, en especial en los países en desarrollo, es probable que aumente considerablemente el número de pacientes. Se estima que en los cinco países más poblados de Europa Occidental (entre los que se incluye España) el número de personas afectadas en 2030 será el doble que el registrado en 2005, pasando de 4.1-4.6 millones a 8.7-9.3 millones.(7) Figura 2: Diagrama de barras que muestra el número de afectados por país, en millones, que se estimó en 2005, y la proyección para el año 2030. 2.3 Función visual en EP En los enfermos de Parkinson las manifestaciones visuales son muy comunes, abarcando desde molestias por ojo seco y alteraciones de los movimientos oculares hasta daño en las diferentes funciones del sistema visual con evidencia psicofísica, electrofisiológica y estructural, incluyendo afectación de la función visual cortical superior.  Agudeza visual: la disminución se puede deber primariamente al déficit de dopamina en la retina y secundariamente a las alteraciones de los movimientos oculares y a la disminución de la frecuencia de parpadeo (con síndrome de ojo seco asociado). Esta disminución constituye un riesgo para el desarrollo de alucinaciones visuales. (8)  Sensibilidad de contraste: se puede encontrar disminuida aunque la agudeza visual sea normal. Los déficits son para varias frecuencias espaciales, pero más marcadas en las frecuencias espaciales medias; el grado de afectación aumenta si se utilizan frecuencias temporales de 4-8 Hz y estímulos en movimiento, además puede depender de la orientación específica.(9) La afectación de la sensibilidad al contraste es un fuerte predictor de la aparición de alucinaciones visuales incluso por encima del daño de la agudeza visual.  Visión de color: para evaluarla se usan varias técnicas (test de saturación del color, láminas de Ishihara, FarnsworthMunsell…). Es infrecuente que aparezcan alteraciones en estadios iniciales. La visión cromática esta mediada por el sistema de conos a nivel de la retina y procesada por vía parvocelular y koniocelular. En la EP se dañan todas las vías pero suele ser más marcado el déficit en el eje rojo-verde. Este patrón es contrario a la afectación típica por edad u otras enfermedades, como glaucoma y maculopatías, donde predomina el eje azul-amarillo. El daño del eje rojo-verde se asocia además al empeoramiento de los síntomas motores.  Campo visual: no se ha estudiado mucho en la EP, aunque se sugiere que hay desatención altitudinal unilateral izquierda, que apoya la influencia del déficit dopaminérgico en la codificación del espacio visual superior. Hay una mayor incidencia de glaucoma, excavaciones y defecto glaucomatoso del campo visual, con tensiones oculares más elevadas.  Alteraciones electrofisiológicas: existe discrepancia en cuanto al verdadero valor diagnóstico, al depender mucho de las condiciones de registro. Los más usados son electrorretinograma a luz difusa (ERGf), electrorretinograma pattern (en patrón) (ERGp) y los potenciales visuales cromáticos y acromáticos. Los hallazgos son disminución de la amplitud de la onda b, y afectación de la latencia y amplitud de los potenciales evocados visuales.  Cambios estructurales en la retina y nervio óptico: Las neuronas dopaminérgicas de la retina incluyen células amacrinas e interplexiformes que responden a la luz con una despolarización sostenida, lo que incrementa la entrada de calcio a la célula. Se libera dopamina que activa los receptores D1 y D2 que están distribuidos ampliamente a través de la retina y suprimen la transmisión mediada por bastones de baja luminancia y favorecen la de conos de visión de contraste alto. Las células interplexiformes forman un lazo de retroalimentación al regular la transmisión del impulso a nivel de las conexiones de las células horizontales y por tanto de su campo receptivo, de esta forma intervienen en la codificación del contraste. Las alteraciones que aparecen en la función visual en la EP varían en cuanto al grado de afectación. Por tanto, deben corresponderse con cambios estructurales, pero causan menor degeneración de la retina en comparación con otras entidades que afectan fotorreceptores.  Alteraciones de la motilidad ocular: la mayoría de pacientes presentan sutiles alteraciones como puede ser la disrupción de la fijación estable por una intrusión sacádica y restricción moderada de la mirada superior. También puede haber trastornos del sistema de seguimiento suave e insuficiencia de convergencia. En posición primaria de mirada suelen estar en ortoforia, aunque puede haber exoforia y diplopía por afectación marcada de la convergencia. Los movimientos oculares sacádicos y de seguimiento suave se afectan en el 75% de los casos. Presentan un aumento del tiempo de reacción y enlentecimiento de la velocidad. También puede presentarse interrupción de movimientos de persecución por sacádicos pequeños, nistagmo anormal con sacudidas, limitación de la motilidad vertical sobre la horizontal y una disminución de la frecuencia de parpadeo con apariencia de mirada fija, que puede provocar ojo seco.(7)  Alucinaciones visuales: son un síntoma muy frecuente con una prevalencia entre el 6 y el 60%. Se denominan alucinaciones menores cuando se trata de alucinaciones poco definidas, de escasa duración y que aparecen en la periferia del campo; incluyen las ilusiones ópticas, las alucinaciones presenciales y de pasaje. Se categorizan como alucinaciones mayores o complejas cuando son más estructuradas y aparecen en el centro del campo visual; pueden presentarse con o sin insight (consciencia de realidad). Las menores provocan escasa molestia, debido a que el paciente es consciente de su falsedad. Posteriormente suelen evolucionar a mayores sin pérdida de insight y finalmente, en algunos pacientes, progresan hacia formas con pérdida de insight que pueden asociarse con fenómenos delirantes. Las alucinaciones son uno de los factores con mayor impacto funcional y emocional.(9) 3. JUSTIFICACIÓN DEL TEMA Este trabajo de investigación trata de evaluar la afectación de la función visual en la enfermedad de Parkinson, ya que su valoración puede ayudar a los clínicos a conocer mejor esta patología y a orientar su tratamiento para intentar La sensibilidad al contraste medida con el CSV-1000 en iluminación mesópica no mostró diferencias entre ambos grupos en las frecuencias altas (Frecuencia A) ni en las bajas (Frecuencia D), pero sí en las frecuencias medias (Frecuencia B y C). (Ver tabla 2) Controles sanos Pacientes con Parkinson Significación (P Valor) CSV1000 FRECUENCIA A 1,44±0,49 1,45±0,43 0,230 CSV1000 FRECUENCIA B 1,82±0,39 1,71±0,44 0,009 CSV1000 FRECUENCIA C 1,39±0,45 1,24±0,42 0,012 CSV1000 FRECUENCIA D 0,78±0,45 0,80±0,51 0,340 Tabla 2: Valores de sensibilidad al contraste mediante CSV-1000 en condiciones de iluminación mesópica. En negrita se muestra la significación estadística (P< 0,005) En el análisis comparativo de la estereopsis entre sujetos sanos y pacientes con Parkinson encontramos diferencias estadísticamente significativas en los resultados obtenidos tanto con TNO como con TIMTUS. (Ver tabla 3) Controles sanos Pacientes con Parkinson Significación (P valor) TNO 136,38 ± 80,88 140,69 ± 130,36 0,045 TITMUS 94,76 ± 61,10 102,76 ± 75,43 0,033 Tabla 3: Valores de la visión estereoscópica medida con TNO y TITMUS El estudio de la velocidad lectora y de la AV próxima medida con Radner Vissum Test mostró diferencias significativas entre los dos grupos estudiados, con afectación de los valores en el grupo de pacientes. (Ver tabla 4) Controles sanos Pacientes con Parkinson Significación (P Valor) AV RADNER 0,19 ± 0,20 0,11±0,26 0,002 VELOCIDAD LECTORA 112,98 ± 39,00 104,20±36,75 0,006 PUNTUACIÓN LOGRAD 0,30 ± 0,18 0,19±0,25 0,022 Tabla 4: Valores de la AV y la velocidad lectora medida con Radner Vissum Test En el estudio de la visión del color realizado mediante el Farnsworth-Munsell D15 y el Lanthony no se observaron diferencias entre sanos y enfermos de Parkinson. Siendo respectivamente p=0,129 y p= 0,330. 8. DISCUSIÓN La visión es uno de los sistemas no-motores que se ven afectados por la EP. Actualmente es de gran interés conocer qué aspectos de la función visual se ven alterados y cómo podemos detectarlos mediante estudios comparativos con sujetos sanos. 8.1 Comentarios sobre el diseño del estudio y metodología El diseño del estudio fue prospectivo transversal. Este modelo presenta una mayor sencillez y rapidez para obtener la muestra necesaria para realizar el estudio aunque nos impide valorar otras cualidades, como la evolución en el tiempo de los pacientes, que correspondería a un estudio longitudinal. La realización y posterior interpretación de las pruebas, fue llevada a cabo por el mismo equipo. De esta manera, se obtuvo una mayor precisión y reproducibilidad de las mediciones. El examen optométrico completo (medida de AV , medición de la sensibilidad al contraste, estereopsis, velocidad lectora y cuantificación de la visión cromática) fue llevado a cabo por los ópticos de la Unidad de Función Visual del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. El número de integrantes en cada grupo fue lo suficientemente grande para permitir que la muestra siguiera una distribución normal y pudiera ser lo más representativa posible. Se estableció una serie de criterios de inclusión y de exclusión para la selección de pacientes y controles de modo que se pudiesen eliminar posibles sesgos que alterasen de algún modo los resultados. También quedaron bien definidos los criterios para que una prueba se considerara normal o alterada; esto permitió que no hubiera interpretaciones dudosas. La exploración de los pacientes era laboriosa, con lo que se dividía el protocolo en dos sesiones, como ha quedado detallado anteriormente en el apartado 6.2 “Protocolo de examen”. 8.2 Comentarios sobre los resultados La prueba de medición de la agudeza visual mediante el test ETDRS nos permitió registrar cómo afecta la iluminación ambiental a la calidad visual y a la percepción de detalles finos en las imágenes. Encontramos que ambos grupos se encontraban dentro de la normalidad en el contraste del 100%; pero a medida que disminuye este contraste (2,5%, 1,25%) los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan una menor AV que los sujetos sanos, habiendo una diferencia notable entre los dos grupos. Esta alteración es característica de la enfermedad de Parkinson, ya que el déficit de dopamina en la retina puede afectar a la AV.(8) Esta alteración en la AV junto con la afectación de los movimientos oculares y la disminución de la frecuencia de parpadeo en estos pacientes, contribuye a una mayor afectación en las frecuencias bajas y medias, como se puede observar en la tabla 1. Con el estudio de la sensibilidad al contraste medimos la habilidad de los pacientes para distinguir entre un objeto y el fondo sobre el cual está. De las cuatro frecuencias espaciales mostradas (A,B,C,D), los controles sanos presentaron unos valores normales en todas ellas, mientras que los enfermos de Parkinson presentaron una reducción en la sensibilidad al contraste en las frecuencias medias (B,C). La disminución de la sensibilidad al contraste para frecuencias espaciales medias es una alteración típica en pacientes enfermos de Parkinson.(9) Al explorar la estereopsis estudiamos el máximo grado de desarrollo de la visión binocular. Los controles presentaron valores normales en el TNO y en el TITMUS. Los sujetos con EP sin embargo presentaron una ligera disminución en la estereopsis en ambas pruebas, ya que para que se produzca es necesario que exista una fusión a nivel cerebral de las imágenes que se obtienen con cada ojo, mediante una respuesta de movimientos coordinados mixtos de dirección y vergencia. Esta capacidad se encuentra alterada en los pacientes con EP ya que los movimientos oculares pueden verse afectados con frecuencia. La velocidad lectora y la agudeza visual para visión próxima se evaluaron mediante el test RADNERVISSUM, ya que la lectura es una actividad indispensable en la vida diaria. La pérdida de la capacidad de leer reduce la independencia del paciente, disminuyendo así su calidad de vida. Los sujetos con Parkinson presentaron una disminución tanto en la AV como en la velocidad lectora con respecto a los controles sanos. Esto es debido a que el rendimiento visual disminuye con la pérdida de agudeza visual, la disminución en la sensibilidad al contraste y la afectación del campo visual. Todos estos factores se encuentran frecuentemente alterados en los pacientes con EP.(9) En la exploración de la visión cromática no se encontraron diferencias significativas entre los controles y los pacientes con Parkinson, tanto al realizar el test de FarnsworthMunsell D-15 como al realizar el test de Lanthony. A pesar de que el eje rojo-verde se ve frecuentemente afectado en la EP, nuestros pacientes no presentaron alteraciones importantes. 8.3 Limitaciones del estudio La correcta realización el estudio presento algunas limitaciones, ya que algunos de los pacientes presentaban síntomas asociados como alucinaciones, visión doble o demencia. A lo que se añadían las limitaciones aportadas por cada una de las pruebas realizadas: En la medida de la AV: - Largo periodo de realización de la prueba - Cansancio visual del paciente al leer el optotipo varias veces - Efecto de memorización: la lectura repetida de los optotipos permite memorizar algunas letras - Afectación del estado anímico: si el sujeto percibe que no ve bien, puede desanimarse y no esforzarse. En la realización del CSV-1000: - El tiempo de exploración es prolongado En la medición de la estereopsis: - La corrección del paciente debe ser la adecuada - El paciente debe permanecer sin mover la cabeza y mantener el test sujeto delante de él a 40cm. - El tiempo necesario para realizar la exploración es largo - Incomodidad de colocar la gafa polarizada encima de la gafa de prueba o de su gafa habitual. Medición de la visión cromática: - En pacientes no habituados a manejar el ordenador, puede alargar la duración de la prueba. 9. CONCLUSIONES  Primera: Los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan alteración en la agudeza visual respecto a controles sanos en frecuencias de contraste bajas.  Segunda : Existe una disminución en la sensibilidad al contraste en los pacientes con enfermedad de Parkinson para las frecuencias medias.  Tercera: Los pacientes con enfermedad de Parkinson no presentan alteraciones en la visión cromática con respecto a controles sanos.  Cuarta: La agudeza visual próxima y la velocidad lectora se encuentran disminuidas en los pacientes con enfermedad de Parkinson.  Quinta: La visión estereoscópica se encuentra alterada en la enfermedad de Parkinson. 10. REFERENCIAS 1. Angulo Jerez A, Martínez Navarrete G, Martín Nieto J, Cuenca Navarro N. Alteraciones visuales en la enfermedad de Parkinson. Ver y oir 2004;190(21):539-45. 2. Galtier I, Nieto A, Barroso J, Norelis J. Deterioro del aprendizaje visoespacial en la enfermedad de Parkinson. Psicothema 2009;1(21):216. 3. Toro J. 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Perfil neuropsicológico diferencia de las alucinaciones visuales con y sin insight en la enfermedad de Parkinson. Alzheimer: Realidades e investigación en demencias 2009;43:18-25. 11. ANEXOS  Anexo 1: Consentimiento informado  Anexo 2: Resolución del comité ético de investigación científica de Aragón (CEICA)