Repositorio Institucional de Documentos

2011 2 Javier Sami Hamam Alcober Aplicación de un protocolo de uso racional de hemoderivados en pacientes ancianos intervenidos de fractura de cadera Departamento Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Herrera Rodríguez, Antonio Cuenca Espiérrez, Jorge García Erce, José Antonio Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Javier Sami Hamam Alcober APLICACIÓN DE UN PROTOCOLO DE USO RACIONAL DE HEMODERIVADOS EN PACIENTES ANCIANOS INTERVENIDOS DE FRACTURA DE CADERA Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Herrera Rodríguez, Antonio Cuenca Espiérrez, Jorge García Erce, José Antonio Tesis Doctoral Autor 2011 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia APLICACIÓN DE UN PROTOCOLO DE USO RACIONAL DE HEMODERIVADOS EN PACIENTES ANCIANOS INTERVENIDOS DE FRACTURA DE CADERA Tesis doctoral Javier Sami Hamam Alcober Servicio de Traumatología y Cirugía Ortopédica Hospital Universitario Miguel Server 2 3 A “la hijica” 4 Agradecimientos Al Profesor Antonio Herrera. Por su orientación y estímulo, imprescindibles para hacer posible la realización de este trabajo. Al Doctor Jorge Cuenca, por su energía inagotable y su optimismo en los momentos difíciles. Al Doctor José Antonio García Erce. Por aportar el otro punto de vista y su exigencia, por pedir siempre “un poco más”. Al Doctor Manuel Gómez Barrera por facilitar el complicado trabajo estadístico de tal forma que hasta yo mismo pudiera entenderlo. A la Unidad de Traumatología del Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Por permitir y apoyar el estudio realizado con pacientes ingresados a su cargo. A todos los integrantes del Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Por seguir permitiéndome aprender de ellos día a día. Al personal de planta y de quirófano. Por su colaboración imprescindible en la recolección de datos. A Teresa y al personal del Servicio de Archivos y Documentación. Por facilitar la revisión de tantas y tantas historias clínicas. A mis padres, porque, obviamente, sin ellos jamás habría llegado hasta aquí. 5 DON ANTONIO HERRERA RODRÍGUEZ, Doctor en Medicina y Cirugía y Catedrático de Traumatología y Ortopedia de la Universidad de Zaragoza y Jefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario “Miguel Servet”. INFORMA: Que D. Javier Sami Hamam Alcober, ha realizado el presente trabajo de investigación titulado “APLICACIÓN DE UN PROTOCOLO DE USO RACIONAL DE HEMODERIVADOS EN PACIENTES ANCIANOS INTERVENIDOS DE FRACTURA DE CADERA”, bajo mi dirección. Que el presente trabajo cumple los criterios de originalidad, que la hipótesis de trabajo, material y métodos, resultados, discusión y conclusiones son correctas, y que la bibliografía revisada se considera suficiente. Por tanto el presente trabajo de Investigación es conforme y adecuado para ser presentado y optar al Grado de Doctor en Medicina y Cirugía. Lo que firmo en Zaragoza a uno de Septiembre de dos mil diez. Fdo.: Prof. D. Antonio Herrera Rodríguez 6 DON JORGE CUENCA ESPIERREZ, Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Zaragoza. INFORMA: Que D. Javier Sami Hamam Alcober, ha realizado el presente trabajo de investigación titulado “APLICACIÓN DE UN PROTOCOLO DE USO RACIONAL DE HEMODERIVADOS EN PACIENTES ANCIANOS INTERVENIDOS DE FRACTURA DE CADERA”, bajo mi dirección. Que el presente trabajo cumple los criterios de originalidad, que la hipótesis de trabajo, material y métodos, resultados, discusión y conclusiones son correctas, y que la bibliografía revisada se considera suficiente. Por tanto el presente trabajo de Investigación es conforme y adecuado para ser presentado y optar al Grado de Doctor en Medicina y Cirugía. Lo que firmo en Zaragoza a uno de Septiembre de dos mil diez. Fdo.: Jorge Cuenca Espiérrez 13 I.1. LA FRACTURA DE CADERA, UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA Definición y epidemiología La fractura de cadera se define como una fractura del fémur, que afecta al tercio proximal de dicho hueso, entre la cabeza femoral y cinco centímetros de la parte distal del trocánter menor. (1) Se dividen en tres categorías según el área anatómica en la que ocurran: Las fracturas del “cuello femoral” o “subcapitales” están localizadas en el área distal de la cabeza femoral pero de forma proximal al trocánter mayor y menor y son consideradas como fracturas intracapsulares, porque se localizan en la cápsula de la articulación de la cadera. Las facturas “trocantéreas” ocurren en una zona bien vascularizada, entre el trocánter mayor y menor, son extracapsulares y no interfieren con el aporte de sangre a la cabeza femoral (2,3.) Se diferencian en dos tipos: aquellas fracturas cuyo trazo transcurre entre ambos trocánteres, llamadas intertrocantéreas, y aquellas en las que el trazo de fractura está próximo a esta línea, denominadas pertrocantéreas. Las fracturas “subtrocantéreas” son aquellas que ocurren justo bajo el trocánter menor. Suponen únicamente el 5% de las fracturas de cadera. (2) La prolongación de la supervivencia, así como la mejora en la calidad de vida y en el grado de independencia, del creciente colectivo de personas de edad avanzada, ha favorecido el incremento de la incidencia de la osteoporosis que se está convirtiendo en una epidemia creciente en los países desarrollados. Con la edad la masa ósea decrece incrementando el riesgo de fracturas osteoporóticas, especialmente en las mujeres en el período post-menopáusico. Las fracturas del tercio proximal de fémur o fracturas de cadera, que son la consecuencia más grave de la osteoporosis, se están incrementando entre un 1 y un 3% al año, en la mayoría de los países del mundo. Incremento que es superior al esperado por el envejecimiento poblacional (4.) Así, en los países industrializados el riesgo de sufrir una fractura de cadera se estima en un 18% para mujeres blancas, frente a sólo un 6% para varones blancos (1.) Los últimos datos disponibles sitúan en 280000 fracturas de cadera anuales en Estados Unidos (5) y se calcula que, en torno al año 2025 en dicho país, podrían producirse alrededor de tres millones de fracturas de origen osteoporótico (6). En la Unión Europea se estima que se producen anualmente unos 640000 casos de fractura de cadera (7). En España, entre los años 1996 y 1998, se diagnosticaron 146.383 14 fracturas de cadera, correspondiendo el 89% de éstas a mayores de 64 años, aunque menos del 6% de las fracturas se produjeron en la década de los 60-70 años. Es la década de los 80 la que presenta una mayor incidencia de fracturas (8). Los datos referidos a 2003, refieren 63500 fracturas en España, acercándonos en incidencia a la de los países nórdicos en número de fracturas por 1000 habitantes /año (8). Etiología de la fractura de cadera. Objetivos de su tratamiento Los factores de riesgo de sufrir una fractura de cadera podrían dividirse en dos grandes grupos, los que aumentan los riesgos de caída y aquellos que debilitan el sistema musculoesquelético, favoreciendo el desarrollo de la osteoporosis (1). La osteopenia y osteoporosis que sufren todos los ancianos, aunque de forma más acusada las mujeres, produce una pérdida de masa y calidad ósea, lo que conlleva una mayor fragilidad del hueso como consecuencia de la pérdida de resistencia del mismo. Esto facilita la aparición de una fractura, tras sufrir traumatismos de baja energía o movimientos incontrolados. Los datos disponibles sobre esta patología en España indican que la osteoporosis es causa de más días de hospitalización que los infartos de miocardio, la diabetes o el cáncer de mama. (7) Los factores más importantes en el desarrollo de la osteoporosis son la edad, la raza blanca, una inadecuada alimentación, con deficiencia de calcio y vitamina D, y elevada ingesta de proteínas en la infancia y edad adulta (9), los antecedentes maternos de fractura de cadera, consumo excesivo de alcohol (9) y cafeína, inactividad física, bajo peso (9) y estatura elevada. (2). La caída desde la propia altura es el agente etiológico principal en el 90% de las fracturas (10,11). Esta comprobado que el 80% de los ancianos mayores de 80 años, sufren un mínimo de una caída anual (12), estimándose que únicamente el 1% de éstas serían capaces de producir una fractura (13.) Entre los factores que aumentan los riesgos de caída debe incluirse:  Fractura de cadera previa. En España se estima que más de un tercio de los pacientes con fractura de cadera tienen antecedentes de fractura previa, de una o varias localizaciones (8).  Institucionalización: Las caídas son más frecuentes en los ancianos institucionalizados, pudiendo ser la incidencia de fracturas de cadera en estos hasta 11 veces más elevada que en los no institucionalizados (1, 14, 15, 16).  Enfermedades coexistentes del anciano, como las que alteran la coordinación muscular ya sean alteraciones extrapiramidales, hidrocefalia y/o accidentes cerebro-vasculares etc., las que disminuyen el nivel cognitivo como la demencia y el delirium… o las que pueden disminuir el nivel de conciencia como 15 los cuadros sincopales de origen vasovagal, la hipotensión ortostática, las arritmias o las descompensaciones metabólicas (1,7,12,13, 16).  Alteraciones sensoriales, fundamentalmente las visuales (1, 12, 13, 16).  Utilización frecuente en esta población de fármacos psicótropos, hipotensores e hipoglucemiantes (1). El objetivo del tratamiento de las fracturas de cadera es mejorar la supervivencia y la calidad de vida, minimizar las complicaciones y la incapacidad asociada con la fractura de cadera. Para ello se considera indispensable el tratamiento quirúrgico de la fractura. Únicamente es admitido el tratamiento conservador en caso de muy mal estado general del paciente y/o presencia de fractura subcapital. El tipo de tratamiento quirúrgico va a ser diferente en función del tipo de fractura En nuestro medio las fracturas trocantéreas se suelen tratar utilizando sistemas de fijación extramedulares o intramedulares. Las fracturas subcapitales, en función del subtipo de fractura presentado por el paciente, se tratan mediante atornillado percutáneo o artroplastia parcial o total de la cadera. Complicaciones y coste económico y social de la fractura de cadera A diferencia de otras fracturas con origen osteoporótico, las del tercio proximal del fémur pueden invalidar al paciente, constituyendo actualmente una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el anciano, especialmente entre los de edad más avanzada. (17). Esta patología presenta una elevada tasa de mortalidad durante el ingreso hospitalario que se sitúa entre el 5 y 10%, y al año del ingreso donde oscila desde el 10 hasta más del 30% (1, 18, 19, 20). Entre los factores predictivos clásicos de mortalidad se suelen referir una edad superior a 85 años, dependencia previa al ingreso, vivir institucionalizado previamente, antecedente de neoplasias, riesgo ASA superior a 2 (ver Anexo 1), y desarrollo de complicaciones intrahospitalarias (19,20). Otras complicaciones que pueden producirse asociadas a la fractura de cadera son la posible aparición de sucesos tromboembólicos, hoy en día minimizado por la utilización de heparinas de bajo peso molecular, las úlceras de decúbito asociadas a la inmovilidad y la desnutrición y las infecciones, siendo más frecuente que en otros pacientes la infección urinaria y la anemia posquirúrgicas (20, 21). Por último, las fracturas de cadera suelen ocasionar anemias perioperatorias que precisan un elevado consumo de hemoderivados (22). Se calcula que la gran mayoría de pacientes intervenidos de fractura de cadera desarrollarán anemia (22, 23). Este hecho ha sido relacionado clásicamente con un aumento de la mortalidad y morbilidad (24, 25, 26), por lo que en la actualidad se considera que cualquier medida 16 que se tome para reducir las transfusiones reducirá subsidiariamente las posibles complicaciones asociadas. Por otra parte, se calcula que únicamente el 30% de los pacientes recuperarán el nivel de actividad previo a la fractura y que el 65% requerirá algún tipo de cuidados por parte de la familia o de las instituciones sociosanitarias (17). Un 25% de los pacientes requerirán altos niveles de asistencia de forma continuada (1). Incluso aquellos pacientes que pueden retornar a la independencia en actividades de la vida cotidiana, tienen mayores dificultades para el desarrollo de dichas actividades que pacientes semejantes que no han sufrido la fractura de cadera (2). Este carácter invalidante de las fracturas de cadera obliga a la puesta en marcha de diversos programas de atención especializada, domiciliaria y/o institucional, cuyo coste hay que añadir al del tratamiento de la fractura. (17,18). Estos costes asociados a las fracturas de cadera fueron estimados en el Reino Unido, en el año 2000, en 37119 € anuales por paciente, teniendo en cuenta tanto los costes de la fase aguda de la fractura como los traslados en ambulancia, los costes de rehabilitación la asistencia sanitaria y otros (7.) En Francia, en 1992, el coste del tratamiento quirúrgico y rehabilitador se estimó en unos 5000 millones de francos franceses (unos 1000 millones de €). En los Estados Unidos el coste hospitalario derivado del tratamiento de estas fracturas se estima en 10 billones de dólares/año (27). Además, si continúa el actual ritmo de aumento de incidencia de fracturas de cadera se prevé un incremento exponencial del coste en las próximas décadas (17,18). En España se puede estimar que, con los datos de 2003, el coste, exclusivamente hospitalario, de las fracturas de cadera alcanza los 800 millones de euros anuales (8). 17 I.2. EL PROBLEMA DE LA ANEMIA EN LAS FRACTURAS DE CADERA Definición de anemia Se considera que existe anemia cuando en el contenido sanguíneo desciende la masa eritrocitaria hasta comprometer la oxigenación tisular, obligando a activarse los mecanismos compensadores (28). El sexo, la edad, el estado de salud previo y la rapidez de instauración van a influir en el desencadenamiento del síndrome anémico y su expresión clínica (28). Analíticamente la anemia se manifiesta como un descenso en el nivel de hemoglobina y/o hematocrito, más allá de un valor umbral individual. Puesto que dicho nivel no es frecuentemente conocido se ha recurrido a valores de referencia, en función del sexo, raza o edad (29.) Clásicamente, como valores de hemoglobina diagnósticos de anemia en la población adulta, se han utilizado los formulados, hace casi 40 años, por la Organización Mundial de la Salud (OMS), para su aplicación en estudios nutricionales a nivel mundial. Desde entonces se ha utilizado los valores de hemoglobina como criterio diagnóstico, fijando el límite considerado inferior de lo normal en 12 g/dl en mujeres y 13 g/dl en varones (30). Aunque en pacientes ancianos se han considerado como normales niveles de hemoglobina inferiores a los descritos, y se ha definido como límite inferior de normalidad niveles de hemoglobina de 11 g/dl (31), en la actualidad la mayoría de los expertos y estudios recomiendan fijar los niveles de referencia en los de la OMS comentados (32). Anemia en pacientes con fractura de cadera. Prevalencia y causas La aparición e intensidad de la anemia en pacientes con fractura de cadera va a estar condicionada por el estado previo del paciente, el tipo de fractura y el tratamiento quirúrgico que se aplique para su reducción. Como factores inherentes al propio paciente, que van a influir en la aparición y gravedad de la anemia, se han descrito la ferropenia, procesos crónicos concomitantes y consumo de fármacos, como antiinflamatorios, anticoagulantes y o antagonistas del calcio (33,34). La prevalencia de la anemia al ingreso hospitalario, en los pacientes con fractura de cadera, es dispar en la bibliografía internacional, situándose entre el 5 (35) 18 y el 47% (36), en función del punto de corte en los niveles de hemoglobina establecido para su diagnóstico. Los diferentes tipos de fractura de cadera presentan una diferente pérdida sanguínea. Así, las fracturas de cadera intracapsulares o subcapitales presentan unas pérdidas menores, por la existencia de una barrera natural como es la cápsula articular (37,38). En cambio, las fracturas de cadera trocantéreas y subtrocantéreas, debido a la mayor superficie fracturaria y a su carácter extracapsular, presentan una elevada pérdida sanguínea (38). Las fracturas trocantéreas que presentan mayor grado de conminución y las subtrocantéreas son las que provocan una disminución de los niveles de hematocrito y hemoglobina significativamente mayor que las subcapitales, siendo las dos primeras las que más frecuentemente precisan la TSA a las 48 horas del ingreso (38). En el entorno hospitalario aragonés, el 60% de los pacientes afectos de fractura de cadera son transfundidos perioperatoriamente (39), situándose en torno a un 25% la tasa de transfusión de los pacientes con fracturas subcapitales y en un 74% la de los pacientes afectos de facturas pertrocantéreas (40,41). Otros estudios han mostrado tasas transfusionales situadas entre el 4 y el 74% (24, 34, 37, 42, 43, 44, 45, 46, 47). Aunque es cierto que existe variabilidad en la práctica médica, en lo que se refiere al acto transfusional, esta elevada tasa transfusional se justifica principalmente en la corrección de la anemia perioperatoria (47). Se ha observado que las diferentes técnicas quirúrgicas, utilizadas para el tratamiento de las fracturas de cadera, tienen una repercusión diferente en cuanto a la pérdida hemática (46, 47, 48, 49). Las técnicas percutáneas y poco agresivas utilizadas en el tratamiento de las fracturas subcapitales implican unas menores pérdidas sanguíneas (41). Fisiopatología de la anemia en el paciente anciano con fractura de cadera La pérdida hemática perioperatoria es la principal causa de anemia en los pacientes con fractura de cadera, aunque esta anemia también puede ser secundaria a diversas enfermedades presentes en el paciente afectado de la fractura con anterioridad a la misma. En la población anciana de los países desarrollados se han descrito tres causas principales de anemia, que presentan una frecuencia de aparición similar. Estas son la anemia ferropénica, la anemia asociada con enfermedad crónica y la que se viene a denominar “anemia del anciano”, de etiología desconocida, aunque se ha relacionado con un descenso en la síntesis de eritropoyetina, debido al declive en la 19 función renal (50) y/o a la disminución del número de clonas, productoras de unidades formadoras de colonias eritrocitarias, asociado a la edad (51). A continuación se describirán las causas y alteraciones en los parámetros hematológicos, tanto de la anemia ferropénica, y de la anemia asociada a procesos crónicos, que puede estar presente en los pacientes de forma previa a la fractura de cadera, como de la anemia asociada a procesos agudos, que van a desarrollar la práctica totalidad de los pacientes intervenidos con fractura de cadera (22,23). Anemia ferropénica Para una eritropoyesis además de compensar las pérdidas diarias a través de heces y riñón. De modo que, cuando se produce una disminución de la absorción, o un aumento de las pérdidas, se ha de recurrir a los depósitos de hierro que irán disminuyendo. El déficit de hierro acaba originando, tras el paso por dos fases previas denominadas ferropenia prelatente y ferropenia latente, una anemia ferropénica, cuando ya no se dispone del hierro suficiente para la síntesis correcta de la Hemoglobina. (52, 53, 54). En la población mayor de 65 años la anemia ferropénica, aunque menos frecuente que en los niños y en las mujeres en edad gestacional, se considera la segunda causa más frecuente de anemia. (32, 51,55). La anemia ferropénica en estas épocas de la vida es debida en la mayor parte de los casos a pérdidas crónicas, sobre todo a nivel gastrointestinal, (54) ya sea secundario al consumo de fármacos gastrolesivos y/o a lesiones neoplásicas inflamatorias intestinales. Anemia asociada a procesos crónicos Se denomina anemia asociada a procesos crónicos a la anemia que aparece, con frecuencia, en los pacientes afectados de procesos inflamatorios, autoinmunes, cáncer y procesos infecciosos. En los últimos años se ha avanzado mucho en su conocimiento y en la actualidad se sabe que en su mecanismo de producción están implicadas determinadas citocinas pro-inflamatorias (Factor de necrosis tumoral (TNF), Interleuquina-1 (IL-1), Interleuquina-6 (IL-6) e Interferón gamma y hepcidina), que provocan un triple efecto (56): 1. La disminución de producción de eritropoyetina endógena, en las células peritubulares renales, en respuesta a la disminución de la masa eritrocitaria. 2. Una inhibición del efecto de la eritropoyetina sobre los precursores eritroides. La eritropoyetina tiene un efecto anti-apoptótico sobre los progenitores eritroides, de modo que bajo su estímulo éstos proliferan y se diferencian. Las 20 citocinas pro-inflamatorias impiden este efecto, por lo que en la anemia asociada a trastornos crónicos se produce un estado pro-apoptótico. 3. La mala utilización del hierro al provocar tanto la malabsorción intestinal del mismo como la inhibición de su liberación, desde el macrófago. Es decir el hierro queda acantonado en esta célula y no está disponible para la eritropoyesis. (54) Anemia relacionada con procesos agudos El mecanismo de aparición de este tipo de anemia es muy similar a la anemia asociada a trastorno crónico, aunque la anemia de procesos agudos se desarrolla de forma aguda en el contexto de pacientes sometidos a cirugía, con sepsis o pacientes en estado crítico (56). Como en la anemia de trastornos crónicos, en la anemia relacionada con los procesos agudos se produce una elevación de los niveles de distintas interleuquinas como IL1, IL6, TNF e IFN-γ. La elevación comienza a las pocas horas de la cirugía y se mantiene durante unas dos semanas (57). Este aumento de los niveles de interleuquinas produce una disminución de producción endógena de eritropoyetina y del efecto de ésta sobre los precursores eritroides, por lo que además se produce un estado pro apoptótico sobre éstos. Otro de los efectos de este aumento en los niveles de citocinas va a ser el “bloqueo” del hierro, evitando su libre disponibilidad para la eritropoyesis. El “déficit funcional de hierro”, que fue descrito por primera vez en pacientes en tratamiento con epoetina alfa endógena (58, 59), también ha sido objetivado en pacientes afectados de anemia secundaria a procesos inflamatorios, quirúrgicos, traumáticos y en especial en pacientes críticos, tanto crónicos como agudos (54). Cuando se produce el “déficit funcional de hierro”, aunque los depósitos de hierro sean normales, éste no está disponible para eritropoyesis, debido a un defecto en la liberación del hierro desde los macrófagos de la médula ósea, en la cesión del hierro a la transferrina plasmática o a ambos factores (53). Además, en los últimos años, se ha descubierto una pequeña proteína, denominada “hepcidina”, cuyos niveles basales se elevarían hasta 100 veces, tanto en los casos de sobrecarga patológica de hierro, como en procesos inflamatorios crónicos y agudos. Esta elevación de la hepcidina, causada por estímulo directo de la interleucina 6 (IL-6) y otros factores, daría lugar a un bloqueo absoluto de la absorción intestinal del hierro, por acción inhibitoria sobre la proteína HFE, y a un secuestro del hierro por parte de los macrófagos (60,61). Esta proteína, podría ser una de las claves para el entendimiento del complicado sistema homeostático del hierro, ya que explicaría tanto el bloqueo del hierro en los procesos inflamatorios, y por tanto la inutilidad de la administración de hierro oral en la mayoría de estos procesos, por la 21 ausencia de absorción del mismo; como la posible eficacia de la administración de hierro endovenoso para corregir déficit orgánicos o funcionales en pacientes con patología inflamatoria aguda o crónica. (54). Además de este mecanismo, en los pacientes con fractura de cadera, hay que añadir las pérdidas hemáticas derivadas del traumatismo, la fractura y la cirugía, que tardan en recuperarse, al estar bloqueada la producción de eritropoyetina endógena y la absorción y utilización de hierro. Parámetros hematológicos que definen el tipo y gravedad de la anemia En el laboratorio, los criterios diagnósticos de la deficiencia de hierro se basan en los datos suministrados por el hemograma y el estudio del metabolismo del hierro. En el primero, se analiza la concentración de hemoglobina, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y el grado de anisocitosis (RDW), entre otros. En el segundo, la sideremia, la transferrina y su saturación, la ferritina, y el receptor soluble de transferrina (sTfR). La elevación de la transferrina y el descenso de la ferritina son indicativos de deficiencia de hierro, con o sin anemia. En el primer caso se denominaría ferropenia latente y en el segundo anemia ferropénica. En la anemia asociada a trastorno crónico, y en la relacionada con episodios agudos, la deficiencia de hierro se describe como déficit funcional de hierro, que está caracterizado por sideropenia (<45 μg/L), niveles normales o bajos de transferrina y de su índice de saturación, aunque existan niveles normales o incluso elevados de ferritina, presencia de hematíes hipocrómicos (>5%), y niveles normales o bajos de receptor soluble de transferrina en plasma (53, 57, 62,63). La ferritina, por su carácter de reactante de fase aguda, no ofrecería mucha información. En los pacientes con un proceso inflamatorio asociado debería sospecharse la presencia de ferropenia ante concentraciones plasmáticas de ferritina “normales” en torno a los 40-100 ng/ml. Últimamente, se ha preconizado la determinación de la concentración plasmática de los niveles de sTfR, cuyos valores obedecen a las necesidades celulares de hierro y a la actividad proliferativa y madurativa de los eritroblastos. Al contrario que los niveles de ferritina, los niveles de sTfR aumentan progresivamente a medida que disminuyen las reservas de hierro y no se ven influenciados por situaciones inflamatorias, aunque también se elevan en las crisis reticulocitarias y en los aumentos de la masa eritroide (64,65). Así, los niveles de sTfR estarían elevados en la anemia ferropénica y, en cambio, serían normales en la anemia asociada a 22 trastornos crónicos y la asociada a procesos agudos; mientras que en la anemia de trastornos crónicos con ferropenia serían intermedios entre los que se observan en la anemia ferropénica y los de la anemia de trastornos crónicos sin ferropenia asociada (ver tabla siguiente adaptada de Muñoz, 54). Diversos autores han propuesto que la relación entre el sTfR y el logaritmo base10 de la ferritina es altamente discriminatoria, en los casos de alteración del metabolismo del hierro (índice STfR/logFt), tanto para las anemias ferropénicas como para las ATC, con o sin ferropenia (65). No obstante, estos autores aconsejan que este índice sea evaluado en conjunción con otros parámetros, como la hipocromía (58) o el estudio de la médula ósea, ya que otros investigadores no han encontrado resultados tan concluyentes, mientras que algunos propugnan la obtención de valores 29 Los trabajos en pacientes con fractura de cadera son escasos. Carson (96) realizó un pequeño ensayo clínico aleatorizado en el que comparó la aplicación de criterios transfusionales “restrictivos” frente a “liberales”, en 80 pacientes. En este trabajo no se encontraron diferencias entre las dos alternativas, incluso los pacientes incluidos en el grupo de criterios transfusionales restrictivos tendían a presentar menor morbilidad. Las conclusiones quedaron limitadas por el pequeño tamaño muestral. En estudios recientes realizados en pacientes de fractura de cadera, se encontró que la actitud liberal no aportaba ventajas clínicas respecto al criterio restrictivo. Sin embargo, se trata de trabajos con seguimiento a corto plazo, en los que se apuntó la necesidad de aumentar casuística y periodo investigador para aumentar la potencia de los mismos (Foss y colaboradores, 2009) (97). Los criterios transfusionales restrictivos están pues, respaldados por la evidencia y figuran en las principales guías de práctica clínica de procesos quirúrgicos y también de fracturas de cadera. (, 98, 99,100). También las legislaciones de distintos países, como España y Francia, defienden estos criterios y los promueven (101, 102). En lo que se refiere a pacientes ancianos, de edad superior a 80 años, como los afectados por fractura de cadera, la mayoría de las recomendaciones aconsejan transfundir únicamente si existe clínica de anemia aguda, o presencia de valores de hemoglobina inferior a 8 g/dl (74, 99,103). Prevención y tratamiento de la anemia asociada a la fractura de cadera con factores que estimulen la eritropoyesis El tratamiento farmacológico clásico de la anemia incluye la administración de hierro, y otros factores estimulantes de la eritropoyesis. En la actualidad, existen diversos preparados de hierro, tanto orales como parenterales, mientras que el único factor estimulante de la eritropoyesis aprobado en el tratamiento de la anemia es la eritropoyetina y sus derivados. A continuación se describen las principales alternativas farmacológicas para el tratamiento de la anemia. Tratamiento con hierro oral El tratamiento de elección de la anemia ferropénica sigue siendo el hierro oral, en concreto el sulfato ferroso, no habiéndose demostrado todavía que ninguna formulación comercializada posteriormente a éste sea claramente superior al sulfato ferroso, utilizado desde hace décadas (104). Como se ha comentado, el hierro oral no estaría recomendado en el tratamiento de la anemia periquirúrgica, en el campo de la traumatología, fundamentalmente porque existe un bloqueo en su absorción, comprobado en múltiples trabajos en el campo de la cirugía ortopédica que no han demostrado 30 ventajas del hierro oral frente al placebo en el tratamiento de la anemia postoperatoria (105, 106, 107, 108). Por otro lado, la suplementación de hierro oral no sería suficiente para reponer las pérdidas periquirúrgicas elevadas, como las asociadas a la cirugía de las fracturas de cadera (76). Tratamiento con hierro intravenoso Como ya se ha comentado anteriormente, el estado de déficit funcional de hierro, asociado a pacientes como los afectos de fractura de cadera, no se puede corregir con hierro oral, aún en pacientes con depósitos descendidos de hierro, puesto que su absorción se encuentra disminuida. En este contexto, las preparaciones de hierro intravenoso liberan este metal para que se una a la transferrina del plasma dejándolo disponible para la eritropoyesis, por lo que el hierro intravenoso aparece como la opción terapéutica para el tratamiento del déficit funcional de hierro en estos pacientes. Además, el hierro intravenoso es la terapia de soporte adecuada siempre que se estimule la eritropoyesis con epoetina alfa, puesto que evita la aparición del déficit funcional del hierro el perioperatorio. Una mayor disponibilidad de hierro, en el momento de la intervención, favorece una mejor y más rápida recuperación de la anemia, superando cierta deficiencia funcional de hierro debida a la intervención quirúrgica (109, 110). La primera y gran indicación del hierro intravenoso fue el complemento de la epoetina en pacientes en hemodiálisis. Su utilización en anemias periquirúrgicas ha sido más escasa y reciente, aunque haya obtenido muy buenos resultados, tanto para optimizar los resultados de un programa de autodonación de sangre como para el tratamiento de la anemia en cirugía de escoliosis y la anemia del postparto (111, 112). Sin embargo, a pesar de la justificación fisiopatológica y terapéutica de la administración de hierro a pacientes quirúrgicos, por vía parenteral, para la restitución de las pérdidas hemorrágicas, y de los resultados de trabajos publicados, tanto en la cirugía urgente como programada, su uso no está extendido (110, 113). En cirugía de fracturas de cadera únicamente existían dos trabajos publicados, sobre utilización de hierro y epoetina, en los años noventa. (43,84) Existen varios motivos que pueden justificar este hecho. Por un lado existe cierta “leyenda negra” asociada a la utilización de los preparados intravenosos, a base de hierro dextrano, que se ha asociado a reacciones anafilácticas graves, mediadas por anticuerpos anti-dextrano (114,115), que afectan en torno al 1%, de los pacientes, habiéndose notificado incluso varias muertes asociadas a la infusión de este fármaco (116). 31 Por otra parte, hasta comienzos de 2002, no se disponía de ninguna especialidad de hierro intravenoso comercializada en España y se importaba como medicamento extranjero el gluconato férrico (Ferrlecit®), para su utilización intravenosa en pacientes de hemodiálisis. Por ello su uso en pacientes quirúrgicos no estaba autorizado y requería la aprobación individualizada de cada tratamiento, como uso compasivo, por el Ministerio de Sanidad. En principio se podría clasificar las distintas preparaciones de hierro parenteral en función de la vía administración por las que éste sea administrado: Las preparaciones intramusculares de hierro, como el hierro sorbitol y el hierro dextrano, no se encontraban comercializadas en España, aunque el ministerio de Sanidad importa como medicamento extranjero una preparación de hierro dextrano para la administración intramuscular. Este hecho, unido a la absorción errática, el dolor en lugar de inyección ,los tatuajes cutáneos que produce y que incluso se hayan referido casos de sarcoma en lugares de inyección de hierro dextrano intramuscular ha producido que la vía intramuscular se encuentre actualmente en desuso (114,115). Las preparaciones intravenosas de hierro son hierro dextrano, hierro gluconato y hierro sacarosa. Todas ellas tienen en común el poseer un core central de hierro elemental recubierto por una capa de carbohidratos. Una vez inyectado el complejo hierro-carbohidrato es metabolizado en el sistema retículo endotelial, el hierro es liberado uniéndose a la transferrina plasmática, mientras que los carbohidratos son aclarados por el hígado (114). Las distintas preparaciones de hierro intravenoso presentan muy distintos pesos moleculares, en función de su contenido en carbohidratos, guardando su velocidad de degradación una relación inversa con el mismo. El peso molecular del preparado es un aspecto importante, puesto que va a determinar la dosis máxima de hierro que se puede administrar en una sola infusión. Si se administra una dosis de hierro intravenoso que sobrepase la capacidad de saturación de la transferrina, debido a una excesiva velocidad de degradación del complejo de carbohidratos de la molécula, existe la posibilidad de que tenga lugar la existencia de “hierro libre“, de naturaleza anafilactoide. Además este hierro libre podría estar asociado con un posible daño hepático. Las características propias del hierro dextrano y el hierro gluconato han provocado su progresivo abandono en la práctica clínica. Sin embargo, el hierro sacarosa posee un peso molecular intermedio, en torno a los 43 kDa. Está indicado para su utilización en pacientes que no toleran el hierro oral, que presentan pérdidas sanguíneas que superan la reposición de hierro por vía oral, en casos de hipoabsorción de hierro oral, como en la anemia asociada a procesos crónicos e inflamación, y para optimizar uso de los factores eritropoyéticos . 32 Al igual que sucede con el hierro gluconato, el hierro sacarosa parece inducir respuesta medular más rápida que la del hierro dextrano, y en este sentido se han descrito aumentos en los valores de hemoglobina a la semana de iniciar el tratamiento y no a las dos semanas como sucede con el hierro dextrano. (114). Otra ventaja es que puede ser utilizado en pacientes que han desarrollado hipersensibilidad al hierro dextrano, sin necesidad de dosis de prueba (116). El fabricante del producto recomienda la administración de no más de 600 mg semanales, en dosis de 100-200 mg, a días alternos (117). La dosis total a administrar recomendada por el fabricante (117) se expresa con el siguiente algoritmo: Las reacciones adversas más frecuentemente asociadas a este fármaco, durante la infusión, son nauseas, vómitos, cefaleas, hipotensión enrojecimiento facial y sabor metálico. Durante la administración hay que evitar su extravasación, puesto que la formulación es altamente alcalina (117). Para esta formulación de hierro intravenoso es recomendable respetar el tiempo de infusión, que no debe ser inferior a 1 hora, en dosis de 200 mg y 30 minutos en las de 100 mg, ya que las reacciones adversas más frecuentemente descritas durante la infusión se han relacionado con la sobresaturación de la transferrina asociada a una velocidad de perfusión excesiva (114, 118). Existe controversia en torno a la administración de hierro intravenoso en pacientes con infecciones activas. Un grupo de investigadores realizó una revisión del tema durante 2007, encontrando que algunos pequeños estudios realizados en pacientes con enfermedad renal crónica, sugieren un posible aumento de riesgo de desarrollar una infección asociada con hierro intravenoso; sin embargo, faltan estudios prospectivos en humanos que relacionen directamente la administración IV de hierro con exacerbación de infecciones o mortalidad por infecciones (119). 33 Utilización de factores eritropoyéticos La eritropoyetina alfa es una glucoproteína de 34,4 Kd, sintetizada principalmente en las células peritubulares renales y en menor medida en el hígado. Su función principal es la de regular la formación de eritrocitos, a partir de los precursores hematopoyéticos. En condiciones basales se secreta desde las células peritubulares renales, como respuesta a la hipoxia (59, 120, 121). La epoetina aumenta la eritropoyesis por dos mecanismos: 1) disminuir la apoptosis y 2) incrementando la tasa de mitosis en los precursores eritropoyéticos. (112,120). Ejerce su efecto mediante la unión a receptores específicos de los progenitores hematopoyéticos, cuyo número aumenta a medida que se progresa en la diferenciación celular eritroide, siendo las Unidades Formadoras de Colonias (UFC-E) las que mayor número expresan en su superficie. En condiciones normales, existen 15 moléculas de receptor de epoetina por célula (121). Una vez activado el receptor de la epoetina, a través de un mecanismo tirosín quinasa, se convierte en señal mitógena y diferenciadora. La señal de transducción del receptor de la epoetina por ésta es muy rápida, de modo que es necesaria la presencia constante de epoetina para una óptima diferenciación eritroide (120,121). El principal estímulo para la producción de eritropoyetina es la hipoxia tisular. Los niveles de epoetina son constantes cuando la hemoglobina se halla en niveles normales. Si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de los 10 g/dl la concentración de epoetina se eleva exponencialmente, estimulando la eritropoyesis en un plazo de 7 a 10 días. (120,121) Aunque la respuesta en la síntesis de la epoetina está en función de la intensidad de la anemia o hipoxia, otros factores como la masa eritroide medular y los niveles de alguna citoquina inflamatoria, como la IL-6, pueden influir en los niveles de epoetina (121). Otros factores que estimulan el gen de la epoetina son los metales de transición como el cobalto, níquel y manganeso y los quelantes del hierro como la dexferoxamina (121). Las citoquinas inflamatorias, como la IL-3, TNFα, TGFβ, MIPI-α, influyen negativamente en la producción de epoetina y son responsables de sus bajos niveles en pacientes con enfermedad inflamatoria crónica. Otros factores que influyen negativamente en la síntesis de epoetina son incrementos en la viscosidad sanguínea como los que se dan en el mieloma múltiple y xenobióticos como el monóxido de carbono, el óxido nítrico, nitroprusiato sódico, cisplatino, ciclosporina A, teofilinas e infección por VIH (121). 34 Los valores de epoetina en el plasma no varían con la edad, ni con el sexo, de forma que, en ausencia de anemia o hipoxia tisular, son constantes. En individuos sanos el rango varía entre 5-25 UI/ml (121) La eritropoyetina humana recombinante (r-HuEPO o EPO) es una molécula de síntesis idéntica a la eritropoyetina endógena, que puede ser administrada por vía subcutánea o intravenosa con igual biodisponibilidad. Inicialmente se utilizó en el tratamiento de la anemia de origen renal, en los pacientes en hemodiálisis, cambiando, de forma importante, el pronóstico de dicha anemia. Actualmente se han ampliado sus indicaciones al tratamiento de la anemia en pacientes oncológicos en tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia. En el ámbito quirúrgico su utilización se ha circunscrito a aumentar el rendimiento de los programas de donación de sangre autóloga, en todo tipo de cirugías, y en disminución de la exposición a transfusiones de sangre alogénica en adultos que van a ser sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva. En este contexto se ha demostrado que, tras la administración de eritropoyetina exógena, la respuesta eritropoyética comienza con un aumento en el recuento de los reticulocitos al tercer día tras la administración y el equivalente a una unidad de sangre se produciría a la semana de la administración. (59,81). La respuesta eritropoyética inducida por la epoetina es independiente del sexo o la edad, y la variabilidad entre la respuesta entre distintos pacientes se podría explicar, al menos en parte, por la falta de hierro disponible para la eritropoyesis (59). El efecto adverso más temido del tratamiento con epoetina es el aumento en la aparición de fenómenos trombóticos, que incluyen tromboflebitis migratoria, tromboembolismo pulmonar, trombosis de la arteria central de la retina, trombosis de la vena renal, accidentes isquémicos transitorios e infarto de miocardio. Estos efectos adversos, que fueron descritos en los ensayos clínicos iniciales no controlados, fueron relacionados con el aumento en el hematocrito y por ello con la viscosidad sanguínea de los pacientes tratados con epoetina. Sin embargo, en ensayos clínicos controlados esta mayor incidencia de efectos trombóticos no ha sido confirmada en pacientes quirúrgicos y, en la actualidad, se estima que existe igual riesgo de efecto trombótico en pacientes quirúrgicos, excepto en cirugía cardiaca, tratados o no tratados con epoetina (59,122) Combinación de criterios transfusionales restrictivos, hierro intravenoso y factores eritropoyéticos. Protocolos de ahorro de sangre. En pacientes con fractura de cadera existen pocos trabajos realizados con fármacos destinados a ahorrar transfusiones de sangre. Como se ha comentado anteriormente, en los años noventa del pasado siglo se publicaron dos trabajos en los que se utilizaban hierro dextrano y epoetina alfa. Los resultados fueron favorables y en 35 los pacientes tratados farmacológicamente hubo menos transfusiones que en los no tratados (43,84), pero los estudios, muy reducidos, no fueron continuados. Coincidiendo con la comercialización en España del hierro sacarosa intravenoso, se constituyó en el Hospital Universitario Miguel Servet un equipo de trabajo multidisciplinar, con el objetivo de mejorar el tratamiento de la anemia periquirúrgica, en pacientes con fractura de cadera. Se comenzó utilizando únicamente el hierro sacarosa intravenoso a dosis crecientes, junto a criterios transfusionales restrictivos. En los primeros trabajos llevados a cabo en el Hospital de Barbastro se demostró que el hierro intravenoso era seguro y tendía a reducir las necesidades transfusionales en pacientes con fractura de cadera, disminuyendo además la morbilidad postoperatoria (123, 124, 125). Con los datos iniciales de efectividad y seguridad de la utilización de hierro intravenoso, a principio de marzo de 2003 se comenzó la implantación de un Protocolo de Ahorro de Sangre (PAS) en el Hospital Universitario Miguel Servet en pacientes ancianos afectados de fractura de cadera, que incluía la utilización de epoetina alfa. Este protocolo, que incluía medidas farmacológicas y condiciones transfusionales restrictivas, en la actualidad es el siguiente:  Hierro intravenoso (Venofer®) 200 mg /48h (máximo 600 mg/semana) al menos 3 dosis. A los pacientes, excepto si existe contraindicación al tratamiento, se les tratará con hierro intravenoso desde el ingreso hasta conseguir unos niveles de hemoglobina postoperatorios en torno a 10-12 g/dl.  Ácido fólico (Acfol®) 1 comprimido/24h durante todo el ingreso hospitalario.  Vitamina B12 (Optovite) 1 ampolla intramuscular a dosis única.  Epoetina alfa 40000 UI subcutáneas (Eprex® 40000 UI o Epopen® 40000 UI según disponibilidad en el servicio de farmacia) en el preoperatorio siempre que la hemoglobina del paciente sea menor de 13 g/dl (dosis única). Tras la inclusión de epoetina alfa en el protocolo de ahorro sangre (PAS) se temió que podría producirse un importante aumento en los costes directos asociados al PAS. Este hecho podría tener una importante repercusión en el gasto farmacéutico de la unidad de Traumatología, fundamentalmente si se generalizase su utilización a todos los pacientes susceptibles de ser intervenidos por fractura de cadera. Por ello, desde el inicio se consideró necesaria la realización de una evaluación del PAS, tanto en términos de efectividad como en costes directos asociados. El análisis realizado en nuestro centro, demostró, en términos de coste-efectividad y de impacto presupuestario, costes elevados para la implantación del PAS, fundamentalmente debidos a la utilización de epoetina alfa 40000 UI en el mismo. Sin embargo, los 36 resultados podrían variar sustancialmente si disminuyesen los costes de los fármacos del PAS, se asumiesen costes superiores a los considerados para los concentrados de hematíes o si aumentase la efectividad de éste en reducir el riesgo transfusional y se demostrasen beneficios adicionales del PAS, como disminución de estancia hospitalaria o mejoras en la capacidad funcional (23). 37 I.4. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Se considera de vital importancia el mantenimiento de los valores normales de hemoglobina, para evitar las complicaciones relacionadas con la anemia perioperatoria y para reducir la mortalidad en pacientes con fractura de cadera. Tradicionalmente para conseguir este objetivo se ha utilizado la transfusión de sangre alogénica (73). Tras casi un siglo de uso, la transfusión de componentes sanguíneos sigue estando asociada a diversos riesgos. Así, a medida que han disminuido los riesgos de transmisión de enfermedades infecciosas, obteniéndose cada vez hemoderivados más seguros, no se han reducido los errores de administración y además han ido emergiendo otros posibles efectos adversos, principalmente los relacionados con la inducción de un estado de inmunodepresión (25, 73, 78). La toma de conciencia de los profesionales respecto a los efectos adversos de la transfusión de sangre alogénica, ha llevado a un cambio en la política transfusional. A este respecto, hay que destacar que, mientras que existe una gran cantidad de información acerca de la profilaxis y del tratamiento de la anemia peri operatoria y de alternativas a la transfusión en la cirugía ortopédica electiva (76, 92), en cirugía de fracturas de cadera las investigaciones se han centrado principalmente en alternativas farmacológicas para reducir la pérdida de sangre y para estimular la eritropoyesis (43, 84). Existen estudios, con un número reducido de pacientes con fracturas de cadera, en los que se redujeron los requerimientos transfusionales significativamente con la administración de hierro intravenoso más eritropoyetina (43,84). La efectividad de un Programa de Ahorro de Sangre (PAS) que combine la utilización de hierro intravenoso, epoetina alfa y criterios transfusionales restrictivos, en la prevención y el tratamiento de la anemia aguda, en pacientes con fractura de cadera, en comparación con la aplicación clásica de transfusión alogénica, ya fue registrada en el año 2006 en este mismo centro (126). Pese a esto, la publicación de un metanálisis que revisó la seguridad de la utilización del hierro intravenoso, en noviembre del 2007, constató que, si bien esta terapia podía beneficiar a un gran número de pacientes, se recomendaba ampliar el número de casos y el seguimiento en el tiempo de los mismos con el fin de lograr un mayor rigor científico (119). En el Hospital Universitario Miguel Servet se intervienen en la actualidad más de 400 fracturas de cadera en personas mayores de 65 años anualmente. El uso de hemoderivados y terapia férrica endovenosa se encuentra protocolizado para la cirugía 38 mayor electiva. Estos factores constituirían el marco idóneo para extender el protocolo a la cirugía urgente, aumentar el número de casos de los estudios previos, y prolongar el tiempo de revisión, de la semana, al mes postquirúrgico. 45 II.2. TIPO DE ESTUDIO Estudio prospectivo descriptivo en el que se han analizado la aplicación de un protocolo de ahorro de sangre (PAS), en el tratamiento de la anemia perioperatoria en los pacientes con fractura de cadera. El PAS evaluado ha incluido criterios transfusionales restrictivos, administración de hierro intravenoso y epoetina alfa subcutánea a altas dosis. Las medidas farmacológicas aplicadas fueron:  Hierro intravenoso (Venofer®) 200 mg /48h (máximo 600 mg/semana) al menos 3 dosis, excepto si existe contraindicación al tratamiento.  Ácido fólico (Acfol®) 1 comprimido/24h. durante todo el ingreso hospitalario.  Vitamina B12 (Optovite) 1 ampolla intramuscular a dosis única.  Epoetina alfa 40000 UI subcutáneas (Eprex® 40000 UI o Epopen® 40000 UI según disponibilidad en el servicio de farmacia) en el preoperatorio siempre que la hemoglobina del paciente sea menor de 13 g/dl. (dosis única). En la realización del estudio se han seguido los siguientes pasos: 1. Estudio descriptivo en el que se han analizado las características demográficas, sociológicas y clínicas, incluyendo la descripción de la anemia prequirúrgica de los pacientes incluidos en el estudio. 2. Estudio de la transfusión sanguínea, en el que se han descrito las características de la transfusión sanguínea y de los pacientes transfundidos respecto a los que no lo fueron. 3. Recogida de los valores analíticos obtenidos tras la aplicación del protocolo. 4. Descripción de las distintas complicaciones y efectos secundarios aparecidos durante su instauración. 5. Comprobación del ajuste real al protocolo propuesto. ¿Se aplica de forma global? ¿Se cumplen sus directrices? 46 II.3. VARIABLES ANALIZADAS Estudio descriptivo del estado de los pacientes Para la realización del estudio se elaboró una ficha de recogida de información (ANEXO I), en la que se recopilaron los siguientes datos de los pacientes: A. Variables demográficas y sociales a. Sexo y edad al ingreso b. Datos de domicilio del paciente: vive solo, acompañado de familia, institucionalizado. B. Variables clínicas a. Tipo de fractura. Fractura subcapital, pertrocantérea o subtrocantérea. b. Existencia de patologías concomitantes a la fractura en el momento del ingreso: hipertensión arterial, diabetes, patología cardiaca, patología respiratoria, demencia senil, patología neurológica, patología digestiva y otros. c. Riesgo quirúrgico, mediante la clasificación ASA: escala establecida por la American Society of Anesthesiology para valorar el riesgo de los pacientes al ingreso en seis estadíos que se refleja en el Anexo II. d. Consumo domiciliario de fármacos antiagregantes, anticoagulantes y/o bloqueantes de de los canales de calcio, por considerarlos susceptibles de aumentar el sangrado quirúrgico, al tener efecto sobre la hemostasia y la coagulación. e. Consumo domiciliario de hipotensores, antidiabéticos y/o moduladores del sistema nervioso central, al poder incrementar el riesgo de caída accidental. f. Consumo domiciliario de cualquier otro tipo de fármaco, con el fin de posibles correlaciones posteriores. g. Evaluación del grado de anemia y descripción del metabolismo del hierro de los pacientes, al ingreso. Para ello se recogieron los valores de la hemoglobina al ingreso en el servicio de urgencias y distintos parámetros hematológicos a las 24 horas del ingreso: hemoglobina, hematocrito, RDW, reticulocitos totales y porcentaje de reticulocitos, metabolismo del hierro (sideremia, transferrina, saturación de la transferrina (STF), ferritina, receptor soluble de transferrina (RsT), Proteína C Reactiva (PCR) y haptoglobina. h. Estado de movilidad del paciente al ingreso dividido en tres categorías:  encamado-silla ruedas  andador/bastones 47  únicamente utiliza un bastón con marcha independiente. C. Variables quirúrgicas: a. Tipo de intervención: Enclavado endomedular, enclavado largo, prótesis parcial, prótesis total, atornillado percutáneo. b. Tipo de anestesia: Raquídea o total. c. Duración de la intervención. d. Colocación o no de drenajes, y número de estos. D. Variables de gestión clínica: a. Tiempo de ingreso previo a la intervención quirúrgica conocido como tiempo prequirúrgico. Estudio de la transfusión sanguínea Respecto a la transfusión sanguínea alogénica, o no autóloga, se obtuvo la siguiente información:  Porcentaje de pacientes transfundidos.  Número de concentrados de hematíes transfundidos.  Momento de la transfusión sanguínea: previo a la intervención, intraoperatoria y en sala de reanimación postoperatoria y/o en el postoperatorio. Criterios transfusionales “restrictivos” o “liberales”. Se consideró que se siguieron criterios transfusionales restrictivos si los pacientes fueron transfundidos, con cualquier nivel de hemoglobina, si presentaban clínica de anemia aguda como hipotensión, taquicardia, taquipnea, mareo, fatiga etc. (74, 140, 141), o sin clínica con hemoglobinas inferiores a 8 g/dl o 9 g/dl en pacientes con antecedentes cardiológico o neurológicos.  Características de los pacientes transfundidos respecto de los que no lo fueron: se estudio el sexo, la edad, el riesgo anestésico ASA, tipo de fractura, consumo de fármacos susceptibles de aumentar el sangrado prequirúrgico, comorbilidades al ingreso, días de estancia prequirúrgica y los valores de los parámetros hematológicos, al ingreso, de los pacientes transfundidos en relación a los no transfundidos. Estudio de los valores analíticos tras la aplicación del protocolo 48 Se realizó analítica sanguínea a los 7 días y al mes postintervención quirúrgica, recogiendo los valores de hemoglobina, hematocrito, RDW, reticulocitos totales y porcentaje de reticulocitos, metabolismo del hierro (sideremia, transferrina, saturación de la transferrina (STF), ferritina, receptor soluble de transferrina (RsT), Proteína C Reactiva (PCR) y haptoglobina.. La evolución en los parámetros hematimétricos y del metabolismo del hierro a la semana y al mes de la intervención se valoró, en primer lugar, de forma global para todos los pacientes incluidos en el estudio y posteriormente de forma separada entre los pacientes transfundidos y no transfundidos. Se calculó la diferencia tanto en valor absoluto como en el porcentaje entre los valores de hemoglobina al mes, la semana, y los obtenidos a las 24 horas de la intervención. Se valoró dicha evolución en primer lugar de forma global para todos los pacientes para seguidamente hacerlo de forma separada entre pacientes transfundidos y no transfundidos. Estudio de complicaciones y efectos secundarios Se recogieron los episodios aparecidos durante la administración de las medidas farmacológicas protocolizadas, así como las complicaciones médicas ocurridas durante todo el ingreso.  Reacciones adversas a la administración del hierro intravenoso: clínica gastrointestinal leve o severa, urticaria, hipersensibilidad…  Registro de efectos secundarios en relación con la administración de ácido fólico, vitamina B12, y epoetina alfa, con especial atención a los procesos tromboembólicos.  Complicaciones médicas tipo respiratorias, cardiológicas, vasculares, neurológicas, digestivas.  Complicaciones infecciosas, en cuyo caso se recogió la presencia y la localización de la infección según criterios establecidos por las CDC norteamericanas (Anexo III).  Aparición, o no, de episodios de agitación psicomotriz.  Alta hospitalaria, traslado a otro centro o éxitus, registrando la causa fundamental y el tiempo (pre, post o durante cirugía) en el último caso.  Estancia hospitalaria, total y postcirugía. Estudio del ajuste real al protocolo 49 Se llevó registro sobre la cumplimentación del protocolo propuesto atendiendo a:  Tratamiento con hierro intravenoso (Venofer®): Número de pacientes que recibieron hierro intravenoso, momento de administración (previo o posterior a intervención), dosis total administrada.  Tratamiento con epoetina alfa 40000 UI (Eprex® o Epopen®): administración, o no, en el caso propuesto (hemoglobina inferior a 13 gramos/decilitro), número total de dosis administradas, momento de la administración de la dosis en relación con la cirugía (anterior y/o posterior).  Tratamiento con vitamina B12: administración, o no, de Optovite 1 ampolla intramuscular monodosis.  Tratamiento con ácido fólico: administración, o no, de Acfol 1 comprimido vía oral diario durante todo el ingreso.  Aplicación, o no, de criterios transfusionales restrictivos: si los pacientes fueron transfundidos solamente si presentaban clínica de anemia aguda como hipotensión, taquicardia, taquipnea, mareo, fatiga etc. (74,104,126), o sin clínica con hemoglobinas inferiores a 8 g/dl o 9 g/dl en pacientes con antecedentes cardiológico o neurológicos. 50 II.4. FUENTES DE INFORMACIÓN Una vez seleccionados los pacientes objeto del estudio, se obtuvo la información referente a las variables descritas anteriormente, a partir de las siguientes fuentes de información: - PROGRAMA NUT® del Servicio de Admisión del Hospital Universitario Miguel Servet. Se obtuvo información sobre el número e identidad de los pacientes ingresados con diagnóstico de fractura de cadera, a través del servicio de Urgencias, en el día anterior a la consulta. - El SERVICIO de ARCHIVOS del Hospital Universitario Miguel Servet: proporcionó información sobre el número total de pacientes ingresados en el Hospital con diagnóstico de fractura de cadera en el periodo de estudio. - HISTORIA CLÍNICA tanto en formato electrónico como en formato papel. Fue la principal fuente de información de los pacientes incluidos en el estudio. La información obtenida fue: Historia clínica en formato electrónico: aestudio descriptivo: valores de los parámetros hematológicos analizados al ingreso y a las 24 horas del mismo. bestudio de efectividad de los tratamientos: valores de los parámetros hematológicos analizados en el periodo postquirúrgico. Historia clínica en formato papel aestudio descriptivo: información de las variables demográficas, sociológicas, clínicas y de gestión clínica recogidas. bestudio de efectividad de los tratamientos: datos de dosis de hierro intravenoso, epoetina alfa y antibióticos no incluidos en las profilaxis quirúrgicas administrados se obtuvieron de las gráficas de enfermería por considerar que reflejaban la información de forma más realista. También se obtuvo de la historia clínica los parámetros de efectividad de los tratamientos de la anemia: datos referentes a la transfusión (momento de la transfusión y unidades transfundidas) y la información referente a estancias postquirúrgicas y complicaciones hospitalarias. 51 III.RESULTADOS 1. Estudio descriptivo global de los pacientes. 2. Estudio de la transfusión sanguínea. 3. Estudio de los valores analíticos. 4. Estudio de las complicaciones y efectos secundarios. 5. Estudio del ajuste real a protocolo. 52 53 III.1. ESTUDIO DESCRIPTIVO GLOBAL DE LOS PACIENTES Análisis de la muestra Se ha realizado un análisis descriptivo de la muestra de pacientes intervenidos de cirugía de fractura de cadera bajo un protocolo de ahorro de sangre (PAS) con o sin administración de EPO. Se incluyeron todos los pacientes ingresados durante el año 2006 con diagnóstico de fractura de cadera, excluyendo menores de 65 años, los diagnosticados de fractura patológica y aquellos por los que se optó por tratamiento conservador. Para ello se han analizado variables cuantitativas y cualitativas. De las variables cuantitativas se ha calculado media, mediana, desviación estándar, máximo y mínimo. De las variables cualitativas se han calculado las frecuencias absolutas y las frecuencias relativas, expresadas como porcentaje sobre el total de casos válidos. Variables demográficas y sociales Sexo, edad, peso y talla al ingreso Se analizaron los datos de 446 pacientes, 75 varones (16,9%) y 370 mujeres (83,1%). Los valores de edad, peso y talla se presentan en la tabla siguiente. Tabla 1. Estadísticos de edad, peso y talla Talla Peso Edad Media 159,1 63,8 84,7 Mediana 163 62 85 Desv. típ. 7,7 11,1 7,2 Mínimo 145 40 65 Máximo 180 97 102 Domicilio del paciente Los diferentes tipos de residencia de los pacientes se presentan en la figura siguiente, el 59% de los pacientes vivía acompañado y el 27% en residencia. 54 14% 59% 27% solo acompañado residencia Figura 1. Tipos de residencia Variables clínicas Tipo de fractura Se intervinieron 237 fracturas pertrocantéreas (53,3%), 190 subcapitales (43,7%) y 18 (4%) subtrocantéreas. Patología concomitante Las diferentes variables de antecedentes patológicos de los pacientes se presentan en la tabla siguiente. 61 Tabla 10. Tipo de fractura y tiempos Tipo fractura Pertrocantérea Subcapital Subtrocantérea P Días hasta sentarse 3,3 3,4 3,8 0,28 2 Días hasta bipedestación 7,0 6,1 6,0 0,79 2 Días hasta deambulación 8,0 7,0 7,6 0,68 6 P: prueba de Kruskal-Wallis Los días hasta sedestación, bipedestación y deambulación no presentaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Variables de gestión clínica La estancia media fue de 15,2 días (DE 7,1), la mediana 14, el valor mínimo 2 días y el máximo 60 días. La estancia media prequirúrgico fue de 3,8 días (DE 2,9), la mediana 3, el valor mínimo 0 días y el máximo 30 días. La estancia media postquirúrgico fue de 11,4 días (DE 5,9), la mediana 10, el valor mínimo 2 días y el máximo 43 días. Los días de estancia media total, previa a la intervención y posterior a la misma se presentan en la figura siguiente. La estancia media total fue significativamente mayor en pacientes que recibieron alta médica (U de Mann-Whitney, p=0,008). 62 Figura 4. Estancias en pacientes con alta y éxitus 15,4 11,4 3,9 12,7 10,2 3,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Estancia total Post IQ Pre IQ Alta Éxitus Las medias aritméticas con sus correspondientes descriptivos estadísticos, de la estancia hospitalaria en relación con la hemoglobina al ingreso, se detallan en la tabla continua. Tabla 11. Estancia hospitalaria según hemoglobina al ingreso Hemoglobina en gr/dl. Límites para un intervalo de confianza del 95% Se aprecia una relación inversamente proporcional entre la hemoglobina al ingreso y el tiempo de estancia, aunque el nivel de significación fue de 0,059, La estancia en relación con la transfusión de sangre, resultó favorable a los no transfundidos: 14,10 días frente a 17,33 , siendo estadísticamente significativo. N Media Desviación típica Error típico Límite inferior Límite superior Mínimo Máxim o Hgb<6 1 22,00 . . . . 22 22 Hgb 68 4 19,00 9,381 4,690 4,07 33,93 11 29 Hgb 810 15 19,40 9,523 2,459 14,13 24,67 10 42 Hgb1012 100 15,83 6,714 ,671 14,50 17,16 4 38 Hgb>12 230 14,71 7,000 ,462 13,80 15,62 3 60 Total 350 15,30 7,117 ,380 14,55 16,05 3 60 63 La estancia según el sexo: 15,43 días para los 74 varones, 15,27 para las 368 mujeres, sin diferencias significativas. La estancia hospitalaria en relación con la edad, no presentó diferencias significativas: 14,86 días de media para los menores de 80 años, 15, 41 para los que habían superado esa edad. El destino de los pacientes se presenta en la figura siguiente, en ella se ve que el 52% de los casos fue el domicilio. Figura 5. Destino al alta 51% 38% 11% domicilio residencia 64 III.2. ESTUDIO DE LA TRANSFUSION SANGUINEA Porcentaje de pacientes transfundidos Recibieron transfusión sanguínea 173 pacientes (39,1%), no la recibieron 270 pacientes (60,9%). Numero de concentrados de hematíes transfundidos Los pacientes restantes recibieron una, dos, tres, cuatro, cinco o más unidades de concentrados de hematíes (CH) en las frecuencias que se indican en la tabla siguiente. Tabla 12. Número de transfusiones recibidas Número de CH Frecuencia Porcentaje 1 35 21,0 2 95 56,9 3 14 8,4 4 21 12,6 5 1 ,6 6 1 ,6 El 56% de los pacientes que recibió transfusión, recibió dos CH y un CH lo recibieron el 21% de los pacientes transfundidos. Sólo el 22,2% recibieron 3 o más concentrados. Momento de la transfusión El momento de la transfusión se presenta en la figura siguiente, en ella se ve que en el 71% de los casos fue posterior a la IQ. 65 Figura 6. Momento de la transfusión 17% 7% 71% 5% Antes IQ Durante IQ Post IQ Antes y después IQ La estancia hospitalaria, el valor del hematocrito en el despertar y la hemoglobina a las 24 horas de la intervención, se relacionaron con el momento transfusional, obteniendo los resultados resumidos en la siguiente tabla. Tabla 13. Estancia, hematocrito y hemoglobina según el momento de la transfusión. Las diferencias fueron significativas (0,010) sólo en el caso del valor del hematocrito en el despertar. Criterios transfusionales restrictivos Recibieron transfusión sanguínea 173 pacientes (39,1% del total). A modo de recuerdo, los criterios transfusionales restrictivos incluían pacientes transfundidos, con 66 cualquier valor de hemoglobina, si presentaban clínica de anemia aguda (hipotensión, taquicardia, taquipnea, disnea, ángor…), o sin clínica con hemoglobinas inferiores a 8 g/dl ó 9 g/dl en pacientes con antecedentes cardiológicos o neurológicos. Así, se ajustaron a protocolo 128 pacientes (79%), no cumpliéndose este en 34 ocasiones (21%). En 11 casos no quedó registrado el valor de hemoglobina que precedió a la transfusión (valores perdidos). Características transfundidos vs no transfundidos Se ha realizado un análisis bivariante comparando la influencia de las diferentes variables en la aplicación de transfusión sanguínea alogénica (TSA). Se ha determinado la relación con otras variables cuantitativas mediante la prueba de Chi cuadrado con el valor Chi cuadrado de Pearson. Para determinar si las variables cuantitativas presentaban diferencias significativas en cuanto a recibir transfusión o no, se ha utilizado la prueba no paramétrica de Mann-Whitney tras comprobar por medio de la prueba de Kolmogorov-Smirnov que las variables no seguían distribución normal y con la t de Student para datos independientes si seguían distribución normal. Se ha fijado un nivel umbral de p=0,05 para determinar si se aceptaban o rechazaban las hipótesis nulas. Las variables seleccionadas para el análisis y que se espera puedan estar relacionadas con la TSA han sido: edad, sexo, índice ASA, tipo de fractura, uso de fármacos que afectan al sangrado, tiempo de IQ, y hemoglobinemia al ingreso. - El porcentaje de varones transfundidos fue el 28%, el porcentaje de mujeres transfundidas fue el 41,4%. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, (Chi cuadrado de Pearson, p=0,030) - Recibieron transfusión el 44,1% de las fracturas pertrocantéreas, el 29,3% de las subcapitales y el 72,2% de las subtrocantérea. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, (Chi cuadrado de Pearson, p<0,001) - El porcentaje de pacientes transfundidos que consumían fármacos que afectaran al sangrado fue 39,0%, el porcentaje de pacientes transfundidos que no consumían fármaco fue el 39,5%. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas, (Chi cuadrado de Pearson, p=0,956). - Recibieron transfusión el 30,4% de los pacientes con ASA I ó II y el 43,7% de los pacientes con ASA III ó IV. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, (Chi cuadrado de Pearson, p=0,022). 67 - El porcentaje de pacientes transfundidos que no recibieron EPO fue el 36,1%, el porcentaje de pacientes transfundidos que sí recibieron EPO fue el 46,9%. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, (Chi cuadrado de Pearson, p=0,042). - La media de edad de los pacientes transfundidos fue de 83 años, la de los pacientes transfundidos fue de 86 años. Las diferencias fueron significativas, p<0,001. - La media de duración de la intervención fue de 48 minutos, tanto en los pacientes transfundidos como los no transfundidos. - La media de hemoglobinemia inicial fue de 13,53 en los no transfundidos y de 11,9 en los transfundidos. Las diferencias fueron estadísticamente significativas (t de Student, p<0,001). 68 III. 3. ESTUDIO DE LOS VALORES ANALITICOS La evolución de los parámetros hematológicos y del metabolismo del hierro a estudio, se realizó en primer lugar de forma global para todos los pacientes analizados. La media de Hb al ingreso fue de 12,9 y a las 24 h fue de 11,3 g/dl. Las diferencias entre ambos valores fueron estadísticamente significativas, p<0,001. Los parámetros hematológicos medidos a las 24 h del ingreso, al séptimo día postintervención, y a los 30 días se presentan en la siguiente tabla. Tabla 14. Evolución de los parámetros hematológicos a las 24h, a los 7 y 30 días, media±DE 24 h Día 7 Día 30 Hemoglobinemia 11,3+1,7 10,2+1,2 12,4+1,1 Hematocrito 34,1+5,42 30,9+3,9 37,5+3,5 RDW 14,5+7,7 15,9+9,0 14,8+2,3 RST 1,1+0,47 1,6+0,6 1,9+1,2 Sideremia 96,1+105 58,3+44,7 62,4+34,0 Ferritina 295,6+226,2 468,3+326,9 258,6+165,5 Haptoglobina 193,5+81,3 209,1+118,6 214,7+83,1 Transferrina 170,3+45 163,6+44,7 199,0+43,3 % IST 40,3+40,7 24,9+11,7 21,6+8,6 % reticulocitos 3,4+15,9 5,1+2,5 16,3+118,3 PCR 87,4+63,2 56,4+47,4 16,7+28,1 Dímero D 610,5+685 1.111,5+1.342 527,8+727,0 Los incrementos porcentuales en los periodos considerados se presentan en la tabla siguiente. 69 Tabla 15. Evolución de los parámetros hematológicos a las 24h, a los 7 y 30 días, porcentaje de cambio 24 h-30d 24h-7d 7d-30d Hemoglobinemia 9,19% -11,01% 22,70% Hematocrito 10,05% -14,40% 28,56% RDW 2,64% 10,16% -6,83% RST 61,52% 35,78% 18,96% Sideremia -35,00% -39,26% 7,02% Ferritina -12,49% 58,42% 44,76% Haptoglobina 10,97% 8,06% 2,69% Transferrina 16,84% -3,91% 21,60% % IST -46,34% -38,19% 13,18% % reticulocitos 372,47% 47,77% 219,73% PCR -80,85% -35,43% 70,34% D dímero -13,55% 82,06% 52,51% La evolución de la hemoglobinemia y hematocrito en los diferentes momentos se presenta en las siguientes figuras. El valor etiquetado como “despertar”, corresponde a la cifra obtenida en un tiempo menor a las dos horas tras la cirugía. El correspondiente a “postIQ”, refleja el dato obtenido a las 24 horas del acto quirúrgico. Los valores “día 7” y “día 30” se refieren al tiempo postcirugía. Figura 7. Evolución de la hemoglobinemia 12,9 11,4 10,3 10,1 10,2 12,4 0 2 4 6 8 10 12 14 Ingreso 24 horas ingreso Despertar Post IQ Día 7 Día 30 70 Figura 8. Evolución del hematocrito 38,7 34,1 29,0 29,2 31,0 37,6 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Ingreso 24 horas ingreso Despertar Post IQ Día 7 Día 30 Evolución de los parámetros relacionados con la anemia: análisis comparativo Se analizó en este apartado la evolución, para todo el grupo de pacientes, de los parámetros hematológicos a las 24 horas, a los siete días y a los treinta días. Se realizó un contraste de medias de las variables en los tres momentos. Para contrastar la igualdad de medias, se realizó en primer lugar una prueba de Kolmogorov-Smirnov, para ver si la variable a analizar presentaba una distribución normal en todos los puntos y todos los momentos. El resultado fue tal que solo la Hb seguía una distribución normal, por lo que se utilizó el análisis de la varianza, ANOVA, ANOVA de medidas repetidas, para contrastar la igualdad de las medias. En las variables que no seguían la distribución normal se utilizó la prueba no paramétrica de Friedman. El valor de p determinado por las pruebas (ANOVA u Friedman) superior a 0,05, confirmaba la igualdad de medias entre las mediciones, y valores inferiores la descartaban. Una vez comprobado que existían diferencias en los cuatro momentos, se comprobó si existían cambios entre los tres momentos. Para ello se realizan contrastes de dos medias, t-Student en variable normal y T de Wilcoxon, en los dos intervalos de tiempo que transcurren entre los tres puntos de medición. Debido al elevado número de contrastes que se emplearon tras el ANOVA y Friedman y para minimizar el peso del azar a la hora de rechazar la igualdad entre dos 77 Este parámetro presentó diferencias significativas entre los tres momentos de medición, si bien no en todos los momentos. - La variable no presenta diferencias significativas entre las 24h y los 7 días, pero sí entre los 7 y los 30 días y entre las primeras 24 h y los 30 días - La media de transferrina se reduce en un 3,9% en los primeros 7 días, reducción no significativa - En los días 7-30 se incrementa un 21,6% - En el intervalo entre el día 1 y el 30 se incrementa casi en un 17% % IST Las variaciones porcentuales de este parámetro se presentan en la figura siguiente. Figura 16. Variaciones en % IST -46,34% -38,19% -13,18% -50% -45% -40% -35% -30% -25% -20% -15% -10% -5% 0% 24h-30d 24h-7d 7d-30d Este parámetro no presentó diferencias significativas entre los tres momentos de medición. - La variable no presenta diferencias significativas entre los tres puntos - La media se reduce en un 38% en los primeros 7 días, reducción no significativa - En los días 7-30 se un 13%, reducción no significativa - En el intervalo entre el día 1 y el 30 se reduce en 46%, reducción no significativa 78 % Reticulocitos Las variaciones porcentuales de este parámetro se presentan en la figura siguiente. Figura 17. Variaciones en % reticulocitos 372,47% 47,77% 219,73% 0% 50% 100% 150% 200% 250% 300% 350% 400% 24h-30d 24h-7d 7d-30d Este parámetro presentó diferencias significativas entre los tres momentos de medición, pero no en todos los momentos. - La variable presenta variaciones significativas a lo largo de los 30 días - La media se aumenta en un 47% en los primeros 7 días, reducción significativa - En los días 7-30 aumenta un 219%, reducción significativa - En el intervalo entre el día 1 y el 30 se incrementa en 372%, reducción no significativa. En la tabla 6 se puede ver que la DE es muy superior a la media a las 24 h y aún más a los 30 días. Por ello aunque la diferencia en medias es muy grande, existen muchos valores alejados de la misma, lo que hace difícil establecer diferencias significativas. % PCR Las variaciones porcentuales de este parámetro se presentan en la figura siguiente. 79 Figura 18. Variaciones en PCR -80,85% -35,43% -70,34% -90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% 24h-30d 24h-7d 7d-30d Este parámetro presentó diferencias significativas entre los tres momentos de medición, y en todos los momentos. - La variable presenta variaciones significativas a lo largo de los 30 días - La media se reduce en un 35% en los primeros 7 días, reducción significativa - En los días 7-30 se reduce en un 70%, reducción significativa - En el intervalo entre el día 1 y el 30 se reduce en un 80%, reducción significativa. - La PCR se reduce a lo largo de los 30 días de forma continuada D Dímero Las variaciones porcentuales de este parámetro se presentan en la figura siguiente. 80 Figura 19. Variaciones en D Dímero -13,55% 82,06% -52,51% -60% -40% -20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 24h-30d 24h-7d 7d-30d Este parámetro presentó diferencias significativas entre los tres momentos de medición, pero no en todos los momentos. - La variable presenta variaciones significativas a lo largo de los 30 días - La media aumenta en un 82% en los primeros 7 días, reducción significativa - En los días 7-30 se reduce en un 52%, reducción no significativa - En el intervalo entre el día 1 y el 30 se reduce en un 13,5%, reducción no significativa. 81 Evolución de los parámetros hematológicos en los pacientes que han recibido transfusión y los que no han recibido transfusión La media de los parámetros hematológicos a las 24 horas se presenta en la tabla siguiente. Tabla 164. Evolución de los parámetros hematológicos a las 24h, pacientes con y sin transfusión Transfusión sí Transfusión no p Hemoglobinemia 10,0 12,1 <0,001 Hematocrito 30,2 36,4 <0,001 RDW 14,2 14,6 0,002 RST 1,2 1,1 0,910 Sideremia 122,9 81,5 0,019 Ferritina 280,9 303,6 0,250 Haptoglobina 184,1 198,7 0,354 Transferrina 172,6 169,0 0,746 % IST 51,9 34,0 0,005 % reticulocitos 3,3 3,5 0,003 PCR 84,9 88,7 0,386 D-dímero 586,7 623,4 0,372 Hemoglobinemia, p (t de Student), resto de variables p (U de Mann-Whitney) Es decir, la hemoglobinemia, el hematocrito, el RDW, la sideremia, el % IST y el % de reticulocitos presentaban diferencias al 5%, siendo superiores en el grupo de pacientes no transfundidos la Hb, el hematocrito, RDW y % de reticulocitos. La media de los parámetros hematológicos a los 7 días se presenta en la tabla siguiente. 82 Tabla 17. Evolución de los parámetros hematológicos a los 7 días, pacientes con y sin transfusión Transfusión sí Transfusión no P Hemoglobinemia 9,9 10,4 0,001 Hematocrito 30,0 31,7 0,002 RDW 16,0 15,9 <0,001 RST 1,5 1,6 0,227 Sideremia 58,5 58,2 0,150 Ferritina 495,5 447,3 0,373 Haptoglobina 175,4 235,0 <0,001 Transferrina 158,7 167,4 0,266 % IST 26,8 23,4 0,028 % reticulocitos 5,3 4,9 0,414 PCR 68,3 47,4 0,003 D-dímero 1146,0 1082,5 0,898 Hemoglobinemia, p (t de Student), resto de variables p (U de Mann-Whitney) Es decir, la hemoglobinemia, el hematocrito, el RDW, la haptoglobina, el % IST y la PCR presentaban diferencias al 5%, siendo superiores en el grupo de pacientes no transfundidos la Hb, el hematocrito y haptoglobina. La media de los parámetros hematológicos a los 30 días se presenta en la tabla siguiente. 83 Tabla 18. Evolución de los parámetros hematológicos a los 30 días, pacientes con y sin transfusión Transfusión sí Transfusión no P Hemoglobinemia 12,1 12,6 0,007 Hematocrito 36,5 38,3 0,020 RDW 15,8 14,2 0,008 RST 1,7 2,0 0,001 Sideremia 66,8 59,7 0,208 Ferritina 303,2 230,1 0,588 Haptoglobina 227,5 206,9 0,043 Transferrina 188,3 205,8 0,459 % IST 22,6 20,9 0,018 % reticulocitos 9,5 20,3 0,411 PCR 22,0 13,6 0,032 D-dímero 652,6 450,3 0,223 Hemoglobinemia, p (t de Student), resto de variables p (U de Mann-Whitney) Es decir, la hemoglobinemia, el hematocrito, el RDW, RST, la haptoglobina, el % IST y la PCR presentaban diferencias al 5%, siendo superiores en el grupo de pacientes no transfundidos la Hb, el hematocrito y RST. La evolución de los niveles de Hb en valor absoluto y los porcentajes de variación se presentan en las figuras siguientes. 84 Figura 20. Evolución de hemoglobinemia en pacientes transfundidos y no transfundidos 13,5 12,1 10,4 12,6 11,9 10 9,9 12,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Previa 24h 7d 30d Hb No transfundidos Hb Transfundidos Figura 21. Porcentajes de variación de hemoglobinemia en transfundidos y no transfundidos 4,13% -14,05% 21,15% 21,00% -1,00% 22,22% -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 24h-30d 24h-7d 7d-30d Hb No transfundidos Hb Transfundidos 85 Análisis comparativo según uso de EPO Se ha realizado un análisis bivariante comparando la influencia del uso de EPO en los resultados transfusionales y de evolución de los parámetros hematológicos. Se ha determinado la relación con otras variables cuantitativas mediante la prueba de Chi cuadrado con el valor Chi cuadrado de Pearson. Para determinar si las variables cuantitativas presentaban diferencias significativas en los pacientes, según hayan recibido, o no, alguna dosis de EPO, se ha utilizado la prueba no paramétrica de Mann-Whitney tras comprobar por medio de la prueba de Kolmogorov-Smirnov que las variables no seguían distribución normal y con la t de Student para datos independientes si seguían distribución normal. Se ha fijado un nivel umbral de p=0,05 para determinar si se aceptaban o rechazaban las hipótesis nulas. En primer lugar se analiza si las variables que pueden influir en los resultados como edad, sexo e índice ASA se distribuyen por igual entre los pacientes que han recibido EPO o no han recibido. - Los pacientes que recibieron EPO presentaron una media de 85,1 años (DE=6,4), los que no recibieron presentaron una media de 84,6 (DE=7,4). La variable edad no se distribuía según una variable normal y la U de Mann-Whitney presentaba un valor p=0,486. La edad no presentaba diferencias entre los tratados con EPO. - Un 12,2% de los varones recibieron EPO por un 28,3% de mujeres. Esta diferencia fue significativa (Chi cuadrado de Pearson, p=0,004), Es decir, las mujeres recibieron EPO en más frecuencia que los hombres. - Un 23,5% de los pacientes con ASA II recibió EPO, un 26,9% de los pacientes con ASA III y un 26,7% de los pacientes con ASA IV. Las diferencias no fueron significativas, p=0,817 La media de los parámetros hematológicos a las 24 horas se presenta en la tabla siguiente. 86 Tabla19. Evolución de los parámetros hematológicos a las 24h, pacientes con y sin EPO EPO sí EPO no p Hemoglobinemia 11,0 11,5 0,032 Hematocrito 32,9 34,6 0,030 RDW 14,1 14,6 0,214 RST 1,3 1,16 0,050 Sideremia 97,3 94,2 0,565 Ferritina 263,4 310,1 0,055 Haptoglobina 192,8 193,4 0,810 Transferrina 174,6 168,2 0,560 % IST 40,8 39,6 0,432 % reticulocitos 6,7 2,0 0,103 PCR 84,1 88,8 0,825 D-dímero 722,2 555,4 0,787 Hemoglobinemia, p (t de Student), resto de variables p (U de Mann-Whitney) Es decir, la hemoglobinemia y el hematocrito presentaban diferencias al 5%, siendo superiores en el grupo de pacientes que no han llevado EPO. RST y transferrina presentaron valores cercanos a 0,05, los pacientes sin EPO presentaban menor RST y mayor transferrina. La media de los parámetros hematológicos a los 7 días se presenta en la tabla siguiente. 93 Tabla 25. Relación entre uso de EPO y transfusión, pacientes de menos de 13 g/dl Transfusión Total No Sí Uso de EPO, pacientes menos de 13 g/dl No 42 (36,5%) 73 (63,5%) 115 Sí 47 (50%) 47 (50%) 94 Total 89 120 209 Chi cuadrado de Pearson: p=0,05 Es decir, los pacientes que no recibieron EPO se transfundieron en un 63,5%, mientras que los que sí la recibieron se transfundieron en un 50%. Las diferencias fueron significativas, si bien el valor de p fue justo el valor umbral, p=0,05. Estos datos apuntaban a que la administración de EPO podía “ahorrar” transfusiones con cifras de Hb por debajo del umbral 13. Sin embargo, ¿hasta qué valores podía su aplicación resultar útil? O en otras palabras, ¿por debajo de qué cifras, la prescripción de EPO no lograba disminuir el porcentaje de pacientes transfundidos? Se volvieron a constituir subgrupos, sujetos con hemoglobina menor de 11gr/dl y su relación entre uso de EPO y transfusión, y casos con Hb al ingreso entre 11 y 13gr/dl. Los resultados se presentan en las tablas posteriores. Tabla 66. Relación entre uso de EPO y transfusión, pacientes de menos de 11 g/dl Transfusión Total No Sí Uso de EPO, pacientes menos de 11 g/dl No 3 (13%) 20 (87%) 23 Sí 1 (4%) 24 (96%) 25 Total 4 44 48 Test exacto de Fisher: p=0,338 Se utilizó el test exacto de Fisher por presentar frecuencias inferiores a 5 dos categorías y por ser una tabla de dos filas y dos columnas. El valor de p del contraste fue de 0,338 por lo que no se puede afirmar que existan diferencias entre los pacientes de menos de 11 g/dl que recibieron EPO y no recibieron EPO. 94 Tabla 27. Relación entre uso de EPO y transfusión, pacientes de más de 11 g/dl Transfusión Total No Sí Uso de EPO, pacientes más de 11 g/dl No 39 (42,4%) 53 (57,6%) 92 Sí 46 (66,7%) 23 (33,3%) 69 Más de 13 g/dl 181 (79,0%) 48 (21,0%) 229 Total 266 124 390 Chi cuadrado de Pearson: p<0,001 Los pacientes de Hb entre 11 y 13 que no recibieron EPO fueron transfundidos en un 57,6%, los que recibieron EPO y presentaban entre 11 y 13 de Hb fueron transfundidos en un 33% y los que presentaron Hb inicial superior a 13 fueron transfundidos en un 21,0%. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, p<0,001. No hubo diferencias significativas en el número de transfusiones recibidas y el número de concentrados administrados entre los pacientes que fueron transfundidos, hubieran o no recibido EPO. Los valores se exponen en la tabla siguiente. Tabla 28. Relación entre uso de EPO y número de transfusiones y número de concentrados. Sin embargo, el hecho de que ambos factores, transfusión y uso de EPO, se solaparan en un gran número de casos, podía provocar sesgos en la evolución de los parámetros hematológicos a estudio. Esto hacía necesaria una última agrupación en el estudio, para comprobar la evolución analítica sin “mezclar” el uso de hemoderivados con la administración de alfa-epoetina. 114 2,2018 ,97017 ,09087 51 2,0784 ,91309 ,12786 112 1,25 ,511 ,048 52 1,23 ,509 ,071 epo si o no no si no si nº concentrados transfundidos Número de transfusiones N Media Desviación típ. Error típ. de la media . 95 Análisis de subgrupos: factores conjuntos EPO y transfusión En este apartado se analizan determinados resultados en cuatro grupos de pacientes:  Pacientes que no reciben EPO ni reciben transfusión  Pacientes que no reciben EPO y reciben transfusión  Pacientes que sí reciben EPO y no reciben transfusión  Pacientes que sí reciben EPO y sí reciben transfusión Estudiar la progresión de todos los datos analizados de nuevo, separados en los citados grupos, abocaba a una infinidad de resultados, por lo que se optó por profundizar a este nivel sólo en el valor de máxima importancia en el estudio. La evolución de la hemoglobinemia en estos grupos de pacientes se presenta en la figura siguiente. Figura 22. Evolución de la hemoglobinemia en cuatro grupos de pacientes 8 9 10 11 12 13 14 15 Ingreso Primer análisis Despertar Postintervención Día 7 Día 30 No EPO y No Transfusión No EPO y Sí Transfusión Sí EPO y No Transfusión En la figura se ve que los pacientes que parten de niveles iniciales de Hb más bajos son los que, lógicamente, acaban recibiendo EPO y transfusión. Los niveles de Hb inicial más elevados corresponden a los pacientes que no necesitarán EPO ni transfusión. Observando detenidamente la evolución lineal en cada grupo, se constata una mayor pendiente en la recuperación de cifras postintervención-séptimo día, en los pacientes en los que se empleó EPO (colores amarillo y naranja) con respecto a aquellos que no la recibieron (azul y fucsia). Así, los dos primeros dibujan una curva en forma de “V”, mientras que los dos segundos trazan una “U”. Los valores exactos para cada momento y grupo aparecen en la tabla siguiente. 96 Tabla 79. Evolución de la hemoglobinemia en cuatro grupos de pacientes A los 30 días, la hemoglobina era superior a la cifra de ingreso en los casos en los que se administró EPO (+0,1 gr/dl sin transfusión; +1,2 con transfusión), e inferior en los casos en los que no se administró (-1,2 gr/dl sin transfusión; -0,2 con transfusión). Ingreso Primer análisis Despertar Postintervención Día 7 Día 30 No EPO y No Transfusión 13,8 12,3 12,0 10,6 1 10,5 1 12,6 No EPO y Sí Transfusión 12,3 10,0 9,9 9,7 9 9,9 1 12,1 Sí EPO y No Transfusión 12,6 11,6 10,4 10,0 1 10,4 1 12,7 Sí EPO y Sí transfusión 11,0 10,2 9,0 9,5 1 10,0 1 12,2 97 III. 4. ESTUDIO DE COMPLICACIONES Y EFECTOS SECUNDARIOS La aparición de forma global de complicaciones fue la siguiente:  Fallecieron 26 pacientes (5,8%). En 8 de los casos, la causa de la muerte se describió en la historia clínica como parada cardiorrespiratoria. En 5 ocasiones se constató como insuficiencia cardiaca, en 4, el diagnóstico fue de reagudización de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). El éxitus fue consecuencia de un Infarto Agudo de Miocardio (IAM) en 2 ocasiones, 3 por Tromboembolismo Pulmonar (TEP) y en otras 2 por broncoaspiración. Hubo 1 caso atribuido a hemorragia digestiva masiva y otro a Accidente Cerebrovascular Agudo (ACV).  Presentaron algún tipo de complicación post intervención 252 pacientes (56,5%).  El sangrado local de la herida quirúrgica, con aparición de seroma, se produjo en 71 pacientes (16%).  Presentaron infección 41 pacientes (9,2%), de ellos presentaron infección en la herida quirúrgica 9 pacientes (22,5%), 27 pacientes presentaron ITU (67,5%) y 4 (0,9%) infección respiratoria, siempre de acuerdo a los criterios de las CDC americanas.  Complicaciones endocrino-gastrointestinales quedaron registradas en 25 pacientes (5,6%). 6 casos correspondieron a descompensaciones de diabetes mellitus conocidas. Se diagnosticaron 4 íleos paralíticos, resueltos con tratamiento conservador. El resto fueron descritas como cuadro de gastroenteritis, con vómitos y/o deposiciones diarreicas.  Al diagnóstico de complicación tromboembólica se llegó en 8 historias clínicas de las revisadas (1,8%). 5 correspondieron con cuadros de Trombosis Venosa Profunda (TVP) y 3 con TEP.  En 41 historias se reflejó la aparición de alguna complicación cardiovascular. En orden decreciente, estas fueron insuficiencia cardiaca, cuadros hipertensivos, ángor e infarto agudo de miocardio. 98  Sufrieron cuadro de agitación psicomotriz (delirium) 143 (32,9%), no lo presentaron un total de 292 pacientes, 67,1%. En relación con la administración de los fármacos que componían el protocolo, se registraron ocho pacientes que presentaron reacciones adversas a hierro intravenoso:  4 fueron de tipo gastrointestinal leve.  Uno presentó urticaria.  Se desarrolló 1 cuadro de flebitis.  En los otros 2 casos, se retiró justificando “intolerancia”, sin precisar en la historia. Todos ellos cedieron a la retirada del fármaco y con tratamiento sintomático. No se constató ninguna complicación que se relacionara directamente con la administración de ningún otro fármaco del protocolo. La aparición de complicaciones, distinguiendo entre transfundidos y no transfundidos se describe a continuación:  Un 50,0% de los pacientes que no fueron transfundidos presentaron complicaciones post intervención por un 65,9% de los pacientes transfundidos. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, p=0,001.  Un 5,9% de los pacientes no transfundidos presentaron infección por un 14,5% de los pacientes transfundidos. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, p=0,002.  Un 6,3% de los pacientes no transfundidos presentaron complicaciones cardiovasculares por un 13,9% de los pacientes transfundidos. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, p=0,007.  Un 3,3% de los pacientes no transfundidos presentaron complicaciones endocrino gastrointestinales por un 9,2% de los pacientes transfundidos. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, p=0,008.  Un 0,4% de los pacientes no transfundidos presentaron complicaciones tromboembólicas por un 3,5% de los pacientes transfundidos. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, p=0,011. 99  Un 3,3% de los pacientes no transfundidos fallecieron frente a un 8,1% de los pacientes transfundidos. Las diferencias fueron estadísticamente significativas, p=0,028. La tabla siguiente resume lo anteriormente comentado. Tabla 30. Porcentaje de complicaciones en transfundidos vs no transfundidos Complicaciones Transfundidos No transfundidos P Complicaciones Totales 65,9% 50% P=0,001 Infección 14,5% 5,9% P=0,001 Cardiovasculares 13,9% 6,3% P=0,007 Gastrointestinales 9,2% 3,3% P=0,008 Tromboembólicas 3,5% 0,4% P=0,011 Éxitus 8,1% 3,3% P=0,028 La relación de complicaciones en los distintos grupos según uso de EPO resultó de la siguiente manera:  Un 60,3% de los pacientes con menos de 13 g/dl de Hb que no recibieron EPO presentaron complicaciones post intervención, un 57,4% de los pacientes con menos de 13 g/dl que sí recibieron EPO presentaron complicaciones post intervención y un 54,1% de los pacientes con Hb superior o igual a 13 g/dl presentaron complicaciones post intervención. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas, p=0,531.  Un 12,1% de los pacientes con menos de 13 g/dl de Hb que no recibieron EPO presentaron infección, un 6,4% de los pacientes con menos de 13 g/dl que sí recibieron EPO presentaron infección y un 8,7% de los pacientes con Hb superior o igual a 13 g/dl presentaron infección. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas, p=0,346.  Un 9,5% de los pacientes con menos de 13 g/dl de Hb que no recibieron EPO presentaron complicaciones cardiovasculares, un 11,7% de los pacientes con menos de 13 g/dl que sí recibieron EPO presentaron complicaciones cardiovasculares y un 8,2% de los pacientes con Hb superior o 100 igual a 13 g/dl presentaron complicaciones cardiovasculares. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas, p=0,617.  Un 6,9% de los pacientes con menos de 13 g/dl de Hb que no recibieron EPO presentaron complicaciones endocrino gastrointestinales, un 8,5% de los pacientes con menos de 13 g/dl que sí recibieron EPO presentaron complicaciones endocrino gastrointestinales y un 3,9% de los pacientes con Hb superior o igual a 13 g/dl presentaron complicaciones endocrino gastrointestinales. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas, p=0,212.  Un 0,9% de los pacientes con menos de 13 g/dl de Hb que no recibieron EPO presentaron complicaciones tromboembólicas, un 1,1% de los pacientes con menos de 13 g/dl que sí recibieron EPO presentaron complicaciones tromboembólicas y un 2,6% de los pacientes con Hb superior o igual a 13 g/dl presentaron complicaciones tromboembólicas. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas, p=0,431.  Un 6,9% de los pacientes con menos de 13 g/dl de Hb que no recibieron EPO fallecieron, un 2,1% de los pacientes con menos de 13 g/dl que sí recibieron EPO fallecieron y un 6,9% de los pacientes con Hb superior o igual a 13 g/dl fallecieron. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas, p=0,217. La tabla 31 resume todos estos datos. Tabla 31. Porcentaje de complicaciones en uso de EPO Complicaciones <13 EPO NO EPO >13 NO EPO P Complicaciones Totales 57,4% 60,3% 54,1% P=0,531 Infección 6,4% 12,1% 8,7% P=0,346 Cardiovasculares 11,7% 9,5% 8,2% P=0,617 Gastrointestinales 8,5% 6,9% 3,9% P=0,212 Tromboembólicas 1,1% 0,9% 2,6% P=0,431 Éxitus 2,1% 6,9% 6,9% P=0,217 101 El hecho de que en un considerable número de pacientes se cruzaran los dos factores (transfusión y empleo de EPO), hacía posible el hecho de que un factor pudiera influir de alguna manera en el otro, aumentando o disminuyendo las complicaciones al coincidir ambos. Para evitar este posible sesgo, se procedió a elaborar 4 subgrupos, de la siguiente manera  Pacientes que no recibieron transfusión sanguínea ni EPO.  Pacientes que recibieron ambos.  Pacientes a los que sólo se les administró alfa-epoetina.  Pacientes que solamente fueron transfundidos. El resultado se resume en la siguiente tabla: Tabla 82. Complicaciones en cuatro grupos de pacientes No EPO y No Transfusión No EPO y Sí Transfusión Sí EPO y No Transfusión Sí EPO y Sí Transfusión p Éxitus 9 (4,3%) 11 (9,3%) 0 2 (3,8%) N C Complicaciones 103 (49,3%) 80 (67,8%) 31 (51,7%) 32 (60,4%) 0,01 Sangrado herida quirúrgica 29 (13,9%) 26 (22,4%) 8 (13,3%) 6 (11,3%) 0,140 Infección 14 (6,7%) 19 (16,2%) 2 (3,3%) 6 (11,3%) 0,011 Cardiovasculares 14 (6,7%) 15 (12,7%) 3 (5,0%) 9 (17,0%) 0,04 Endocrino gastrointestinales 5 (2,4%) 11 (9,3%) 4 (6,7%) 4 (7,5%) N C Otros 16 (7,7%) 7 (5,9%) 3 (5,0%) 5 (9,4%) N C P: prueba chi cuadrado; NC: no cumple requisitos para el cálculo de la prueba El porcentaje global de complicaciones presentó diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo que no recibió EPO ni transfusión (49.3%). El conjunto más desfavorable resultó el de los pacientes a los que sólo se les indicó transfundir (67,8%). 102 En relación con la aparición de infección, los mejores resultados se registraron en los sujetos que recibieron EPO pero no fueron transfundidos (3,3%). El mayor índice de infección apareció en el grupo transfundido sin epoetina-alfa (16,2%). Atendiendo a las complicaciones cardiovasculares, de nuevo el grupo más favorable resultó el de pacientes con EPO sin transfusión (5%). Sin embargo, en esta ocasión, el conjunto con mayor porcentaje de complicaciones correspondió con el de los pacientes transfundidos a los que se les administró a su vez EPO (17%). Las diferencias fueron estadísticamente significativas (p=0,04). En cuanto a la aparición de sangrado local o seroma, no hubo diferencias estadísticas entre los grupos. El resto de las complicaciones estudiadas no cumplieron requisitos para el análisis estadístico. 109 IV.2. ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES ESTUDIADOS Los países occidentales están sufriendo un importante incremento en la incidencia de las fracturas de tercio proximal de fémur, a lo largo de las últimas décadas, estimándose que en España, durante la época de elaboración del estudio, se produjeron en torno a 7 fracturas de cadera osteoporóticas por 1000 habitantes y año, considerando los pacientes con edad igual o superior a 60 años (8). La fractura de cadera no es solo una patología quirúrgica de alta prevalencia, sino que los problemas de patología médica que lleva asociada y las repercusiones psicológicas, funcionales y sociales hacen que trascienda el marco puramente ortopédico (7). Una de estas comorbilidades, que presentan la mayoría de los pacientes con fracturas de cadera es la anemia, que puede dificultar la recuperación clínica y funcional del paciente afectado. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Ha sido descrito que las fracturas de cadera afectan principalmente a mujeres, debido a su mayor esperanza de vida y sobre todo a la disminución brusca de estrógenos, producida tras la menopausia, y que se traduce en una aparición más temprana de osteoporosis. La osteoporosis es considerada como una verdadera epidemia silenciosa por algunos autores, que afecta, como se ha comentado, en mayor grado a las mujeres que a los hombres, en los que la pérdida en la mineralización ósea se produce más lentamente (8,17). Este hecho se ha observado tanto en los resultados presentados del estudio, en los que el porcentaje de mujeres fue del 83.1%. Estas cifras de distribución de la patología son similares a las de otras series de fractura de cadera publicadas tanto españolas como extranjeras (18,130,131,132). La edad media de los pacientes estudiados se sitúa en torno a 85 años (84,7; mediana 85), siendo ligeramente superior la edad de las mujeres que la de los varones. Este dato ha sido constatado también con los de otros estudios llevados a cabo en el mismo hospital (126). En el estudio de la epidemiología de la fractura de cadera de ámbito nacional realizado en España, que se llevó a cabo con datos referidos al año 2002, se calculó que la media de edad de los pacientes afectados por una fractura osteoporótica de cadera se situaba en torno a 80 años (8). Otras series 110 internacionales también han mostrado la misma media de edad para los pacientes con fractura de cadera (20,130,131,132,133). Así pues, la muestra a estudio presentó mayor edad que la presentada en estudios previos. VARIABLES CLÍNICAS Tipo de fractura Las fracturas que afectan a la zona trocantérea son las fracturas de origen osteoporótico más frecuentes en mayores de 75 años. Mientras que en mujeres su incidencia aumenta con la edad, respecto a las fracturas subcapitales, en los varones permanece prácticamente constante (17). En el estudio hay una mayor incidencia de fracturas trocantéreas (suma de pertrocantéreas y subtrocantéreas) que de fracturas subcapitales, tal y como se refiere en otros estudio llevados a cabo en nuestro medio, y en series tanto nacionales como internacionales (130,131,132,133). No obstante hay que considerar que la distribución global de los distintos tipos de fractura no es siempre homogénea, entre los distintos estudios publicados, ya que puede verse afectada por la edad y procedencia de los pacientes incluidos. En este sentido, se ha referido un aumento de la incidencia de fracturas subcapitales en el medio rural respecto al medio urbano (134). Enfermedades presentes en el momento del ingreso hospitalario En el estudio prospectivo se recogió información acerca de los antecedentes personales de los pacientes al ingreso hospitalario. Así, se comprobó que el 91,5% de los pacientes presentaban alguna patología al ingreso y que en más de la mitad concurrían 2 ó 3 patologías. El porcentaje de pacientes del estudio prospectivo con comorbilidades al ingreso de tipo cardiovascular, que afectaban a un 26,9% de los pacientes al ingreso, respiratorio, con un 13,5% de los pacientes afectados, endocrino-metabólicas con un 20,2% y/o demencia con un 23,3% de los pacientes, fue similar a otras series internacionales publicadas (20,126,135). Si se comparan los datos de comorbilidad al ingreso del estudio y los disponibles referidos al mismo hospital durante los años 1998-9 y 2004 (126,131,), la distribución de las patologías al ingreso es también semejante. En todo caso, la presencia de múltiples comorbilidades al ingreso, especialmente enfermedad respiratoria y enfermedad cardiovascular, previas a la cirugía, se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollo de complicaciones durante el postoperatorio, incluida la anemia perioperatoria y con un aumento de la mortalidad a corto plazo (20,136,137). 111 Riesgo quirúrgico La mayoría de los pacientes afectados por fractura de cadera se consideran con elevado riesgo quirúrgico y se enmarcan dentro de las categorías de ASA III o IV, con un 69,2%, como en series más amplias nacionales e internacionales (24,136). Los valores de ASA elevados al ingreso (III ó IV) se han descrito como predictores de complicaciones durante la hospitalización entre las que se incluye un aumento del sangrado periquirúrgico elevado y aumento de necesidades transfusionales (138). Consumo de fármacos antiagregantes, anticoagulantes y/o antagonistas de canales del calcio al ingreso hospitalario El 34,9% de los pacientes del estudio consumían fármacos, antes del ingreso, que se habían definido con acción directa sobre la hemostasia y coagulación. (33,139). Como tales se han incluido los antiagregantes, tanto ácido acetil salicílico como clopidogrel, y /o ticlopidina y anticoagulantes cumarínicos. (34). El efecto sobre la hemostasia y coagulación de los dos primeros grupos de fármacos, ha sido descrito hace tiempo (33). En los protocolos quirúrgicos y de anestesiología, vigentes en el hospital durante el período de estudio, figura la indicación de retraso de la intervención quirúrgica de hasta 7 días, en los pacientes consumidores de estos fármacos. Es por ello por lo que, probablemente, la estancia prequirúrgica en los pacientes consumidores de este tipo de fármacos es superior a la de los no consumidores. Anemia, hematimetría y metabolismo del hierro al ingreso hospitalario En función de los valores de hemoglobina al ingreso se puede concluir que un importante porcentaje de pacientes con fractura de cadera presentaba anemia, aunque los porcentajes de anémicos considerando únicamente los valores de hemoglobina al ingreso son diferentes en mujeres que en varones, siendo sensiblemente superiores en éstos con un 38,7% de los varones que presentaban anemia al ingreso, frente a un 26,5% de las mujeres. Estos valores tampoco se alejan sensiblemente de los encontrados el estudio realizado pocos años atrás en este mismo centro (27% de las mujeres y 40,5% de los varones) (126). Otros autores sitúan los porcentajes de anemia en el momento de admisión entre el 40 y el 50% (36,37) Sin embargo, si se toman como referencia los valores de hemoglobina a las 24 horas del ingreso los porcentajes de anémicos varían y se igualan entre ambos sexos, hasta un 32,5% de las mujeres y 37,3% de los varones. Cabe preguntarse qué valor de hemoglobina refleja mejor el estado al ingreso de la población estudiada, por una 112 parte los valores de hemoglobina al ingreso podrían estar sobreestimados por la concurrencia de situaciones como la deshidratación, frecuente en la población anciana, y/o asociada al retraso a la atención médica desde el momento de la fractura. Así el verdadero valor de la hemoglobina se percibiría tras estabilizar a los pacientes a las 24 horas del ingreso. Por otro lado las fracturas extracapsulares, como las fracturas trocantéreas, suponen una hemorragia continua hasta su reducción por lo que el valor de la hemoglobina a las 24 horas podría ser sensiblemente inferior al real en el momento de la fractura. Además, este sangrado asociado a la fractura y/o el estado de anemia previo a la misma de los pacientes, ha provocado, en un número no cuantificado de casos que, con los valores de hemoglobina al ingreso se haya indicado la transfusión sanguínea por lo que en estos pacientes, los valores de hemoglobina a las 24 horas en algunos casos serían post-transfusionales. Al comparar nuestros datos con el porcentaje de pacientes anémicos de otras series publicadas hay que analizar, en primer lugar, el punto de corte en los valores de hemoglobina utilizados para determinar la presencia de anemia. Han aparecido algunos trabajos que critican los valores de referencia de la OMS (140), ya que se diseñó hace más de 40 años, a partir de una muestra muy limitada y aplicando una metodología discutible y no como criterio de definición de anemia para todos los campos sino para su aplicación en estudios nutricionales a nivel mundial (30). En algunos trabajos en ancianos se ha considerado, como valor de corte de la hemoglobina, cifras inferiores a los valores propuestos por la OMS, variando la prevalencia de pacientes anémicos encontrados. Así, Gruson (36) encontraba un 45% de pacientes con fractura de cadera anémicos al ingreso, si aplicaban criterios OMS, mientras que Shander (35) únicamente encontraba un 5% de pacientes al ingreso, tomando como anemia valores de hemoglobina inferiores a 10 g/dl. Cumpliendo este criterio, el porcentaje en nuestro estudio sería de 5,6%. Recientemente se ha reevaluado el nivel de hemoglobina por debajo del cual se puede diagnosticar la anemia, teniendo en cuenta parámetros como el sexo, la edad y la raza. (140). Se han realizado los cálculos a partir de grandes bases de datos con más de 7500 pacientes y aplicando una metodología rigurosa. Dicho estudio para pacientes de raza blanca mayores de 64 años, en los que se englobarían los pacientes con fractura de cadera estudiados en el presente trabajo, define el límite del valor normal de la hemoglobina en 13,2 g/dl y 12,2 g/dl para las mujeres. Estos valores son similares a los iniciales de la OMS utilizados en este trabajo. De todos modos, en el capítulo de resultados puede comprobarse la distribución exacta de valores de hemoglobina de nuestro estudio. Por encima de 12gr/dl se encontraron el 65,5% de pacientes. 113 Los valores de PCR elevados detectados en la analítica realizada a las 24 horas del ingreso reflejarían el estado inflamatorio y de destrucción tisular que predomina en los pacientes, producido por la fractura de cadera. Este hecho también condiciona la presencia de valores elevados de ferritina ya que tanto la PCR como la ferritina son dos importantes reactantes de fase aguda. La transferrina y la sideremia se comportan como reactantes de fase aguda negativos, por lo que cabría esperar haber registrado cifras disminuidas de ambos valores (54,141). Sin embargo, los resultados obtenidos fueron sensiblemente superiores a lo esperado y a lo recogido en la literatura (126) Esto se debió a que en anteriores estudios, no se incluían los pacientes que habían recibido hierro intravenoso en las 24 horas anteriores a la extracción de la muestra sanguínea. En estos pacientes los valores de saturación de transferrina fueron superiores al 80% y en algunos de ellos alcanzaron el 100%. Probablemente, estos valores tan elevados de saturación de la transferrina, aunque podrían deberse a la extracción dificultosa de la muestra sanguínea, que favoreciese su hemólisis, se justificarían mayoritariamente por la administración del hierro intravenoso. En estas situaciones existiría una cantidad elevada de hierro circulante, como hierro sacarosa y no formando un complejo con la transferrina, lo que alteraría los valores normales de sideremia y la saturación transferrina que, en condiciones normales se encuentra entre el 30-50%. La saturación se calcula según la fórmula: Fe (µg/dl) / transferrina (mg/dl) X 100 (141). Por este motivo hay autores que no recomiendan determinaciones del metabolismo del hierro dentro de las 24 horas tras la administración de hierro intravenosos (59). En el presente estudio, uno de los objetivos del protocolo era la administración lo más precoz posible de la primera dosis de hierro intravenoso. De este modo, la mayoría de sujetos debería haberla recibido en las 24 horas siguientes al ingreso, momento en el que se programó la extracción para cuantificar el metabolismo del hierro. Esto ha de tenerse muy en cuenta a la hora de interpretar los datos obtenidos. VARIABLES QUIRURGICAS Ha sido descrito que las diferentes técnicas quirúrgicas utilizadas para el tratamiento de las fracturas de cadera tienen una repercusión diferente en cuanto a la pérdida hemática, tanto por la vía empleada como por el número de drenajes utilizados y el tiempo de intervención quirúrgica (38, 45, 46, 48). El tiempo de intervención resultó en nuestro estudio mayor en fracturas subtrocantéreas, seguidas por orden de las subcapitales y pertrocantéreas. Sin embargo, el tiempo no se relacionó con mayor índice de transfusión, sí el tipo de fractura como ya era conocido (142,143). Las 114 técnicas percutáneas y poco agresivas, utilizadas en el tratamiento de las fracturas subcapitales no desplazadas, implican unas menores pérdidas hemáticas (41).En los pacientes incluidos se han utilizado, mayoritariamente, clavos endomedulares, para la fijación quirúrgica de las fracturas trocantéreas, colocación de prótesis parcial de cadera, del mismo modelo, en las fracturas subcapitales desplazadas, y atornillado percutáneo en las subcapitales no desplazadas. El tipo de fractura condiciona entonces la técnica a emplear, y el número de drenajes por lo que fue este ítem el que se relacionó con el sangrado de la forma ya comentada. VARIABLES DE GESTIÓN CLÍNICA. Tiempo prequirúrgico. El tiempo transcurrido desde el ingreso hasta la intervención quirúrgica está en torno a los 4 días de media en los pacientes estudiados. Estudios realizados anteriormente, en el mismo hospital y por otros grupos españoles, muestran estancias prequirúrgicas similares o levemente superiores (18,126,130). Sin embargo, en las más recientes guías de práctica clínica, en pacientes afectados de fractura de cadera (2,98,99,100), se recomienda intervenir al paciente dentro de las 24-48h siguientes a su estabilización. El trabajo de Grimes et al. (144) demostró que el aumento de tiempo prequirúrgico no estaba asociado a incrementos en la mortalidad y morbilidad cardiovascular posquirúrgicos y únicamente se notificó un aumento del riesgo de desarrollar úlceras de decúbito, que no parecían afectar a otros resultados. Otros estudios más recientes, que incluyen a un número muy elevado de pacientes (145,146), sugieren, sin embargo, que la prolongación de la estancia preoperatoria conduce a aumentos en la mortalidad, que permanecen incluso ajustando por comorbilidades de los pacientes al ingreso. Por tanto, teniendo en cuenta la evidencia disponible, deberían realizarse esfuerzos para intentar reducir, en lo posible, la elevada estancia prequirúrgica en pacientes con fractura de cadera. Las razones de esta elevada estancia preoperatoria en los pacientes estudiados habrían sido la necesidad de estabilización de la condición clínica de los pacientes al ingreso, que permita disminuir el riesgo asociado a la cirugía, tal y como sucedía, como ya se ha comentado, con el tiempo de espera hasta la normalización de la hemostasia y coagulación en pacientes bajo tratamiento farmacológico. 115 Estancia media hospitalaria. Los resultados apuntan hacia la relación entre la hemoglobina al ingreso y el tiempo de estancia hospitalaria, siendo esta mayor cuanto menor es el parámetro sanguíneo. Estratificando la cifra de hemoglobina, el mayor salto cuantitativo se observa en el corte de los 10 gr/dl. En el grupo con hemoglobinas entre 8 y 10, la estancia media fue de 19,40 días, mientras que en el de 10-12 gr/dl la estancia se redujo a 15,83. Estos datos coincidirían con los del trabajo de Foss y colaboradores publicado en 2008 que asociaba el grado de anemia con el retraso en la recuperación funcional en el paciente sometido a cirugía de cadera en el postoperatorio inmediato (tres primeros días) (147). También resultó estadísticamente significativa la mayor estancia en los pacientes transfundidos: 17,33 días frente a los 14,10 de los no transfundidos. Esto podría explicarse por el aumento de complicaciones asociadas al empleo de hemoderivados que detallan numerosos estudios, tema que se desarrolla en el capítulo de complicaciones (148). 116 IV. 3 ESTUDIO DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA En el estudio se transfundió al 39,1% de los pacientes. Este porcentaje es inferior al de otros estudios realizados en nuestro medio en los que el porcentaje de pacientes transfundidos se sitúa en torno al 60% (39,126), aunque se han referido porcentajes que varían entre el 5 y el 75% (24,34,37,42,43,44,47,143). A más de la mitad de los pacientes se les transfundió 2 concentrados de hematíes y un 14% recibieron cuatro o más concentrados. La gran mayoría de los pacientes fueron transfundidos en el período postoperatorio coincidiendo con lo publicado en la bibliografía, tanto referida a nuestro medio (149) como en series internacionales (135). Aunque no se ha recogido el momento exacto del período postoperatorio en el que se llevó a cabo la transfusión, el estudio de Halm en pacientes con fractura de cadera muestra que la gran mayoría se produce en el postoperatorio inmediato y que hasta el 88% de las transfusiones postoperatorias tienen lugar antes de los tres días tras la intervención quirúrgica (135). La indicación de transfusión previa a la intervención quirúrgica, vino dada desde el servicio de anestesia en la totalidad de los casos. Se consideraba necesario, como valor de seguridad ante la cirugía, una cifra de hematocrito superior a 30. Aquellos pacientes que no alcanzaban dicho valor eran transfundidos. Del mismo modo, la orden transfusional durante el acto quirúrgico, provino siempre del mismo servicio, así como la indicación en el posoperatorio más inmediato, durante la estancia de los pacientes en la sala de posquirúrgica conocida como “despertar”. Se relacionó en el estudio el momento transfusional con el valor del hematocrito en el “despertar”, la cifra de hemoglobina a las 24 de la intervención y la estancia hospitalaria. Sólo existieron diferencias significativas en la cifra de hematocrito en el despertar. Sin embargo esas diferencias desaparecen a las 24 horas tras la intervención. Pese a lo que se pudiera pensar, la transfusión preoperatoria no acortó el tiempo de ingreso hospitalario en relación con los pacientes que se transfundieron postquirúrgicamente. Diferencias entre pacientes transfundidos y no transfundidos Tal y como se ha señalado en distintos trabajos nacionales e internacionales (22,36,40,41,68,142,143), los pacientes con menores niveles de hemoglobina al ingreso requirieron más transfusiones sanguíneas. Por su carácter extracapsular las fracturas de cadera trocantérea presentan un mayor riesgo de sangrado y por tanto en el estudio presentado los pacientes con este tipo de fractura presentaron un mayor riesgo de transfusión. Adunsky y Dillon, 117 (142,143) en sus respectivas series señalan también la presencia de fractura trocantérea como factor que indica mayor consumo de hemoderivados. Los pacientes transfundidos fueron de mayor edad que los no transfundidos tal y como encontró Dillon en su serie de 124 pacientes (142). Por último Hutton et al encuentran, en un estudio multicéntrico sobre prácticas transfusionales, que las mujeres tienen más riesgo de transfusión que los varones, fenómeno que también se ha observado en el estudio (150). En el estudio los pacientes con niveles elevados de riesgo quirúrgico, clasificados como ASA III o IV, también presentaron mayor riesgo de ser transfundidos, tal y como se ha comprobado en otras series publicadas (151). El valor absoluto de la transferrina no presentó diferencias entre ambos grupos. El valor de la saturación de la transferrina, fue inferior en los pacientes no transfundidos. Estos datos difieren de hallazgos en estudios previos, pero de nuevo hay que mencionar que la administración precoz de hierro intravenoso resta validez a los resultados (126). Los niveles bajos de saturación de la transferrina, determinados como inferiores al 20%, también se han encontrado como predictor de transfusión sanguínea en pacientes con insuficiencia renal crónica (152). El efecto del consumo de fármacos antiagregantes y anticoagulantes sobre el aumento del riesgo de transfusión sanguínea, en los pacientes estudiados, habría logrado minimizarse con la prolongación del periodo prequirúrgico a 5 días, y otras medidas, puesto que no se encontraron diferencias entre el porcentaje de pacientes transfundidos que tomaran, o no, dicho tipo de medicamento. Esto difiere con trabajos como el de Manning, que en su estudio de pacientes con fractura subcapital, ha mostrado un aumento del riesgo transfusional en pacientes tratados con aspirina. (139). 118 IV. 4 ESTUDIO DE LOS VALORES ANALITICOS TRAS LA APLICACIÓN DEL PROTOCOLO Diversos estudios realizados en el Hospital Universitario Miguel Servet, avalan la influencia de la aplicación de un protocolo de ahorro de sangre (PAS) sobre los valores analíticos relacionados con el metabolismo del hierro (95,126). Así, el estudio realizado por Ilzuet, comparaba pacientes intervenidos por fractura de cadera, con las mismas características que el presente estudio, divididos en tres grupos: no tratados, tratados con hierro intravenoso, y pacientes a los que se les aplicó idéntico protocolo de ahorro sanguíneo que en este trabajo. Si se tiene en cuenta únicamente los valores absolutos de la hemoglobina a la semana de la intervención, estos fueron similares entre el grupo 1(10,73±1,00 g/dl) y el grupo 3 (10,46±1,33 g/dl) de pacientes, siendo superiores a los valores de hemoglobina de los pacientes incluidos en el grupo 2 (10,24±1,19 g/dl) p=0,001). Estas cifras se aproximan a las obtenidas en nuestro desarrollo al séptimo día, (10,2±1,2 g/dl), considerando que los pacientes de nuestro estudio serían comparables a los incluidos en el grupo 3 anterior. En el estudio de Ilzuet también se recogió información sobre los parámetros de reticulocitos y metabolismo del hierro a la semana de la intervención. Los pacientes incluidos en el grupo 2 (tratados con hierro intravenoso) presentaron mayor porcentaje de reticulocitos, así como de ferritina, transferrina y saturación de la transferrina, superiores a los del grupo 1 (no tratados) e inferiores a los presentados por los pacientes incluidos en el grupo 3 (PAS). De nuevo, los valores de nuestro trabajo se correspondieron con los obtenidos en el grupo 3 del estudio anterior. En dicho estudio, se observó un aumento en los valores del receptor soluble de transferrina a la semana de la intervención, respecto a los niveles al ingreso hospitalario, significativamente superior en el grupo del PAS. Estos incrementos podían reflejar el desarrollo incipiente de una anemia ferropénica, pero fundamentalmente están asociados al aumento de la actividad eritropoyética, secundaria a la anemia asociada a la fractura. En los pacientes incluidos dentro del PAS, debido la administración de epoetina se producía un aumento en la actividad eritropoyética superior a la del resto de los grupos. Se ha descrito la utilidad del seguimiento de los valores de receptor soluble de transferrina en la valoración de la efectividad del tratamiento con epoetina, ya que puede aumentar por encima del 20% tras dos semanas del inicio del tratamiento, puesto que su nivel es directamente proporcional a la actividad eritropoyética (141). En general, los valores superiores en estos parámetros del metabolismo del hierro podrían ser relacionados 125 postintervención según las guías de práctica clínica americanas del año 2008 (164). En nuestro estudio se prestó gran atención a la aparición de dichos fenómenos. Todos los pacientes fueron tratados con enoxaparina a dosis profiláctica durante el ingreso y 30 días posteriores al alta. Como ya se ha comentado anteriormente, los resultados de forma global fueron muy similares a los de otros estudios. Se realizó análisis por separado de pacientes que recibieron EPO frente a los que no lo hicieron, y en ningún caso hubo diferencias significativas. García Erce, Cuenca y Muñoz (165) y Cardona (95), observaron que el hierro endovenoso se asociaba a una disminución de la tasa de infección, en fracturas de cadera y prótesis primarias de rodilla, respectivamente. Nuestro trabajo además afirma que no existen diferencias significativas respecto a tasas de infección añadiendo, o no, el empleo de EPO. El estudio de Rosencher (166) que comparaba el tratamiento de eritropoyetina en cirugía ortopédica frente a transfusión concluía que el primero resulta más efectivo. En cuanto a las reacciones adversas medicamentosas (RAM), se registraron 8 casos. 5 de ellos fueron gastrointestinales leves, una flebitis por extravasación, un episodio de hipotensión leve y un caso de reacción tipo urticaria que precisó administración de corticoide y antihistamínicos. Cardona no registró complicaciones adversas relacionadas con el uso de hierro endovenoso (95). El hierro sacarosa ha mejorado el perfil de seguridad de su predecesor, el dextrano, considerando que ahora se registran aproximadamente un 0,5% de efectos colaterales, mucho menos que con el hierro enteral (95). Izuel detectó 6 posibles RAMs entre 132 pacientes tratados (126). En otro trabajo, en el que se utilizó hierro intravenoso en un programa de ahorro de sangre en pacientes en cirugía ortopédica electiva, Bisbe et al (167) encontraron únicamente una reacción gastrointestinal y un episodio de hipotensión leve y dos flebitis por extravasación del fármaco, en 32 pacientes estudiados y más de 100 dosis administradas. La mejora de la seguridad detectada en nuestro estudio, podría deberse a que se hizo especial hincapié en podría aumentar el tiempo de infusión del hierro intravenoso, ya que en el estudios previos presentados se detectó que en la mayoría de los casos la administración de los 200 mg de hierro intravenoso se realizaba en media hora, tiempo inferior a la hora recomendada para la infusión de esta dosis (110,113), lo que hacía suponer que la mayoría de los efectos adversos descritos podrían tener que ver con una excesiva velocidad de administración. Ninguna reacción adversa pudo relacionarse con el uso de EPO. 126 Como se describirá más adelante, en un momento dado del estudio, con el objetivo de evitar sesgos, se analizaron como subgrupos los pacientes que recibieron o no transfusión, respecto al uso o no de EPO. Se analizó la aparición de complicaciones, y de nuevo el parámetro transfusión resultó el peor parado, sin encontrarse relación con el uso de EPO (ver capítulo de resultados). 127 IV. 6 ESTUDIO DEL AJUSTE REAL A PROTOCOLO La importancia de la administración de hierro endovenoso para el tratamiento de la anemia perioperatoria ya se ha comentado ampliamente en varias secciones de este trabajo. En el estudio de campo, el 83% de los pacientes recibieron al menos 600mg de hierro endovenoso, dosis mínima recomendada en el PAS. Un 94% recibieron al menos 400mg. La dosis más comúnmente retirada resultó ser la 3ª, que en la mayor parte de los casos se habría correspondido con la 2ª postintervención. Esto bien pudo deberse a la suspensión de toda medicación intravenosa que se realiza de forma rutinaria en el paciente que evoluciona favorablemente a las 48/72 horas de la cirugía. Estos datos son sensiblemente superiores a los registrados en el estudio realizado en el mismo centro en el año 2003, en los que solamente se alcanzó un el 52,5% de dosis mínima recomendada (126). De todas formas, en ambos estudios, las dosis administradas fueron superiores a la mayoría empleadas en trabajos anteriores. Así, los trabajos iniciales de Cuenca et al se centraron en confirmar la seguridad de la utilización de bajas dosis de hierro intravenoso en pacientes con fractura de cadera, tanto pertrocantérea como subcapital (123,124). En estos trabajos la administración de dosis de 100 mg a al ingreso hospitalario mostró una tendencia a disminuir la transfusión, sobretodo en el grupo de pacientes con mayores niveles de hemoglobina al ingreso. En este grupo disminuyó un 35% el riesgo de transfusión en pacientes con fractura trocantérea. Además se demostró que su administración en pacientes ancianos era segura, ya que no hubo notificaciones de efectos adversos. El segundo trabajo del mismo grupo (125) incluía tratamiento con dosis superiores de hierro intravenoso, 200 y300 mg, en pacientes con fracturas trocantéreas. Como en el trabajo precedente, se mostró que el mayor beneficio se mostraba en los pacientes con niveles de hemoglobina superiores al ingreso, con una reducción del riesgo transfusional, en el postoperatorio, de un 90% en estos pacientes, mostrando una disminución asimismo en la aparición de complicaciones postoperatorias. Sin embargo las dosis de hierro intravenoso administradas no fueron suficientes para mejorar los resultados transfusionales en los pacientes más anémicos al ingreso (125). Como señalan algunos autores (150,168,169), gran parte de la variabilidad en la política transfusional podría explicarse por la existencia de distintos criterios transfusionales entre los distintos centros de los que se disponen datos. Lo cierto es que resulta difícil comparar los porcentajes de transfusión sin tener en cuenta las características de los pacientes estudiados en cada trabajo. En este sentido, Poses et 128 al publicaron, ya en 1998 (170), que gran parte de las diferencias en la política transfusional entre distintos centros, en pacientes con fractura de cadera, podría ser debida a distintas características clínicas de los pacientes de los centros a comparar. En el mencionado estudio, al ajustar por distintas variables clínicas, los porcentajes de pacientes transfundidos fueron semejantes entre la mayoría de los centros estudiados. La aplicación de criterios restrictivos intenta disminuir esa citada variabilidad. En esta línea se realizó el trabajo de Vuille-Lesard et al, publicado en el presente año 2010. Se aplicaron criterios restrictivos en tres distintos hospitales canadienses para la cirugía protésica de rodilla y cadera. Se incluyeron un total de 701 pacientes, que se transfundieron en su mayoría con cifras de hemoglobina entre 7,5 y 8 g/dl, sin que existiesen diferencias estadísticamente significativas entre los tres centros (171). Los criterios transfusionales restrictivos están respaldados por la evidencia científica existente y figuran en las principales guías de práctica clínica, de procesos quirúrgicos y también de fracturas de cadera. (98,99) En España son de aplicación desde la publicación del RD 1088/2005 (101). Cuenca et al publicaron que existía una disminución del porcentaje de pacientes transfundidos del 57% hasta el 8%, en cirugía ortopédica electiva (172) únicamente mediante la adopción de un criterio transfusional restrictivo. Esta disminución del riesgo transfusional también se ha referido en cirugía de fractura de cadera por Dobson et al (173). En nuestro estudio el 21% de los pacientes transfundidos no cumplió criterios transfusionales restrictivos. En el estudio previo realizado entre el 2003-2004 en el mismo hospital, este porcentaje alcanzó el 50% (126). Pese a la gran reducción porcentual, la cifra de 21% nos parece aún elevada. El tratamiento multidisciplinar y la gran variedad de facultativos que, en el Servicio de Traumatología del Hospital Universitario Miguel Servet, participa en el seguimiento de cada paciente (traumatólogo, anestesista, rehabilitador, internista, geriatra…) podría ser en gran parte el responsable. Aunque no se recogió de forma sistemática el momento y la persona responsable de la transfusión, de los 34 casos no ajustados, 11 se realizaron en el postoperatorio inmediato o despertar, y 4 fueron indicación del Servicio de Rehabilitación. Parece necesario aumentar la comunicación acerca de protocolos instaurados entre distintos servicios. En el año 2008, un estudio realizado en Dinamarca sobre 120 pacientes ancianos con fractura de cadera, comparó el uso liberal de transfusión (pacientes con hemoglobina<10gr/dl) y el protocolo restrictivo (hgb<8gr/dl) (147). El resultado en complicaciones cardiovasculares resultó favorable al grupo “liberal”, con un 2% vs el 10% de complicaciones del grupo con criterios restrictivos. Lo mismo sucedió con la mortalidad: 0% vs 8%. El estudio comparó dos 129 grupos de 44 y 22 pacientes, y los autores en su conclusión recomendaron ampliar la muestra en sucesivos trabajos. Las razones de la diferencia con el trabajo aquí presentado pueden deberse a la utilización en nuestro proyecto de otras medidas adyuvantes (hierro intravenoso, vitaminas, ácido fólico y/o EPO) y a la elevación del valor transfusional restrictivo a 9 gr/dl en pacientes con antecedentes cardiológicos y/o neurológicos, como ya se detalló anteriormente. Sólo en el 3,6% de los casos se incumplió la administración de vitamina b12 y/o ácido fólico. La comodidad de su uso (dosis única intramuscular, toma diaria oral) y la ausencia de reacciones adversas facilitaron este hecho. Al igual que sucede con el hierro intravenoso, existe poca bibliografía sobre la utilización de epoetina alfa en pacientes con fractura de cadera. En este sentido, los trabajos iniciales de Goodnough y Scdimdt (43, 84), en los que se incluyeron un número muy escaso de pacientes, mostraron una disminución en el riesgo de transfusión y una mejora de los parámetros hematológicos postoperatorios. Cuenca et al, tras los trabajos iniciales, anteriormente referidos (123,124,125), utilizando únicamente hierro intravenoso, publicaron en 2005 sus primeras experiencias de utilización conjunta de hierro intravenoso y epoetina alfa (149) en pacientes con fractura trocantérea mostrando que la adición de la epoetina al PAS con hiero intravenoso y criterios transfusionales restrictivos mejoraba considerablemente la efectividad de éste. Si bien, en un principio podría dudarse de la justificación del tratamiento con epoetina alfa en cirugía traumatológica urgente, ya que el fármaco tarda un mínimo de 3 a 4 días en producir la un aumento significativo en los reticulocitos, en los pacientes del presente estudio el hecho de presentar una estancia prequirúrgica en torno a los 4 días, permitiría que la acción de la epoetina alfa, con un soporte de hierro adecuado se percibiera ya en el postoperatorio inmediato, dentro de las primeras 24-48 horas, que es cuando existe un mayor riesgo de transfusión (126,174). Goodnough, en el primer trabajo publicado, en el que se utiliza hierro intravenoso y epoetina, para la disminuir la exposición a sangre alogénica en pacientes con fractura de cadera, utilizaba dosis de hierro y epoetina similares a la de nuestro trabajo (43). En concreto utilizó una media de 737 UI/kg, lo que equivaldría a entre 40000 UI y 50000 UI, dosis equivalente a la utilizada en el PAS, administradas en forma de 150 UI/kg diariamente y 500 mg de hierro intravenoso por paciente, administrados en forma de 100 mg diarios. Sin embargo el escaso volumen de pacientes estudiados (9 en total) dificulta la comparación de la efectividad de esta forma de administración del hierro y EPO, con la utilizada en nuestro grupo. 130 Schmidt utilizó dosis similares, tanto de epoetina alfa (150UI /kg durante 5 días) como de hierro intravenoso, con administración de de hierro dextrano, obteniendo como único resultado positivo el aumento en el porcentaje de reticulocitos (84). Ya en nuestro medio, Izuel utilizó una única dosis de epoetina de 40000 UI (126). No existían datos sobre la utilización de dosis más elevadas en cirugía no programada. Las dosis de epoetina utilizadas en cirugía ortopédica electiva, que utilizan desde 2 hasta 3 y 4 dosis de epoetina alfa 40000 UI (81,82,149,166), podrían, a priori, ser beneficiosas, no únicamente para evitar la transfusión sanguínea, sino también para mejorar la recuperación de la anemia postoperatoria, sobre todo en los pacientes más anémicos al ingreso. De hecho, los datos preliminares obtenidos por el presente trabajo para la obtención del grado de doctor, sirvieron para la publicación en el año 2009 de un estudio que demostraba la eficacia del uso de EPO para disminuir la incidencia de transfusión alogénica en la fractura de cadera del anciano (175). En nuestro estudio, el 55,3% de los pacientes que se ajustaban a la prescripción de EPO no la recibieron. Karkouti (82) destacó la baja proporción de hospitales que manejan de forma habitual la eritropoyetina en cirugía ortopédica, con la excepción de Canadá y Japón, pese a los buenos resultados obtenidos en los ensayos publicados. El alto precio y la dificultad de una aplicación estricta de las pautas allí propuestas son posibles causas según el citado autor de esta baja implantación. Difícil justificar en nuestro hospital el incumplimiento de este ítem, que resultó ser el principal responsable de que sólo se ajustasen estrictamente al protocolo el 59,6% de los casos. Resulta cierto que, en el centro en el que se realizó el estudio, se lleva a cabo un minucioso control sobre la prescripción de EPO, precisando la cumplimentación de una petición de Medicamento Especial, y en algunos casos, de la solicitud complementaria de Uso Compasivo, pasos burocráticos que no deberían trascender en la prescripción de uno u otro fármaco. De forma completamente subjetiva, por parte de los encargados de recoger los datos del estudio durante todo el año 2006, se percibía cierto escepticismo de una parte de la plantilla ante la utilidad del PAS, que pudo influir en el esfuerzo por ajustarse al citado protocolo. Como se ha mencionado anteriormente, en nuestro trabajo se apreció que el ítem con mayor número de fallos en su ajuste correspondía a la no administración de EPO en pacientes a los que se debería haber inyectado, según el protocolo. Así, se registraron 116 casos, para un total de 210 pacientes con Hb<13gr/dl, que no recibieron su dosis de EPO protocolizada, frente a los 94 que sí lo hicieron. Esta violación del protocolo creó 2 subgrupos de enfermos que resultarían de gran valor para el resultado global del estudio. Este hecho no previsto al principio, nos dio la posibilidad de establecer dos grupos a comparar a posteriori. En el diseño del estudio, 131 se decidió no incluir ningún grupo control porque se consideró que la eficacia del protocolo instaurado ya había sido demostrada en los estudios previos realizados en el mismo centro. El objetivo era comprobar su adecuada aplicación y ampliar información a medio plazo de sus consecuencias positivas y negativas. Esta agrupación, sin embargo, dio más valor a la comparación entre grupos en los que se empleó EPO frente a los que no se hizo. El hecho de que el uso de EPO estuviera limitado a pacientes con Hgb al ingreso <13gr/dl, anula la posibilidad de comparar valores absolutos de los pacientes que recibieron EPO con los que no lo hicieron, ya que aquellos a los que no les fue administrada partían obligatoriamente de una cifra mayor debido al diseño del estudio. Se estaría comparando directamente el valor de la hemoglobina, hematocrito, etc. a la semana y al mes, entre pacientes que ingresaron con hemoglobina mayor o igual de 13gr/dl y los que acudieron con valores menores a dicha cifra. Como ya se ha descrito en el capítulo de resultados, se analizaron los resultados de manera individual en los pacientes que se adaptaron al protocolo (hgb<13g/dl igual a administración de EPO) y los que no (hgb<13g/dl SIN EPO). El primer resultado analizado a los 30 días resultaba inquietante para las expectativas previas: no había diferencias a los 30 días en los principales valores analíticos a estudio: hemoglobina, hematocrito, reticulocitos… Un estudio previo en el mismo servicio comprobó que centrándonos en el papel de la epoetina, si se seleccionan únicamente los pacientes susceptibles de recibirla, es decir los que presentaban valores de hemoglobina preoperatoria inferiores a 13 g/dl, el PAS reducía significativamente el riesgo transfusional tras la intervención quirúrgica a un 43% en los pacientes con fractura trocantérea y a un 25% los de subcapital, frente a un riesgo transfusional de los pacientes no tratados en torno al 70% en ambos tipos de fracturas (126,174). Se procedió a detallar el número de transfusiones en relación con el uso EPO en nuestro estudio, concluyendo que para hemoglobinas menores de 13 g/dl, aquellos que recibían EPO se transfundían en un 50%, y los que no en un 63,5%. El resultado, aunque favorable al uso de epoetina alfa, no respondió exactamente a lo esperado, según los resultados previos. Se pensó entonces, que probablemente aquellos con hemoglobinas inferiores a 13, pero muy próximas a ese valor, no recibieron EPO, y que si se decidió aplicarla en pacientes con hemoglobinas muy por debajo de ese nivel, causando esto un posible sesgo. Estudios previos apuntaban la posibilidad de que el grupo de pacientes en los que más mejoraría el índice transfusional aplicando un PAS sería el compuesto por pacientes con hemoglobinas entre 11 y 12,9 g/dl (126). 132 El siguiente paso de nuestro estudio fue analizar las transfusiones y el uso de EPO con hemoglobinas menores de 11 g/dl y entre 11 y 12,9 g/dl. El uso de epoetina no variaba estadísticamente el porcentaje de transfusiones por debajo de 11g/dl. Sin embargo, con hemoglobinas entre 11 y 13 g/dl, la aplicación de EPO disminuyó dicho porcentaje al 33% frente el 57,6% de transfundidos en el grupo que no recibió epoetina. El grupo de pacientes con hemoglobina al ingreso entre 11 y 12,9g/dl es el idóneo para la aplicación de un PAS que incluya el uso de EPO. Surge la duda ante los pacientes con hemoglobinas inferiores a 11 g/dl… Debería someterse a estudio si son candidatos a percibir dosis mayores de EPO y/o combinar algún otro medio de ahorro de sangre adicional como el uso de procoagulantes o recuperadores intra/postoperatorios. O tal vez habría que asumir la transfusión desde el inicio… Habiendo obtenido todos estos resultados, se podía deducir que los pacientes que no habían recibido EPO, necesitándola, habían sido transfundidos en un porcentaje mayor, por lo que esto podía causar un sesgo de confusión entre el uso de EPO y la transfusión en cuanto a los resultados analíticos a medio plazo. Para evitarlo, se realizó un análisis de subgrupos con los factores conjuntos EPO y transfusión y se trazó la evolución de la hemoglobina en todos los momentos que se registró durante el estudio. Aunque la figura y la tabla correspondientes ya aparecen en el capítulo de resultados, por su interés merece la pena el volver a reproducirlas: 8 9 10 11 12 13 14 15 Ingreso Primer análisis Despertar Postintervención Día 7 Día 30 No EPO y No Transfusión No EPO y Sí Transfusión Sí EPO y No Transfusión Sí EPO y Sí transfusión Figura 2223. Evolución de la hemoglobinemia en cuatro grupos de pacientes 133 Tabla29. Evolución de la hemoglobinemia en cuatro grupos de pacientes Se observa que el paciente que se somete a un PAS, que no recibe EPO ni transfusión, a los 30 días de la intervención quirúrgica presenta unas cifras de hemoglobina 1,2 g/dl menores al momento de ingreso. El que recibe transfusión, pero no EPO, presenta una hemoglobina a los 30 días 0,2 gr/dl menor que al ingreso. El paciente que sí recibió EPO y no transfusión, presentó cifras 0,1 g/dl mayores. La tabla llama la atención sobre las cifras etiquetadas como “primer análisis”. En el momento de esa extracción, el paciente ya había pasado 24 horas ingresado, y se había realizado una correcta rehidratación intravenosa. Se observa que aquellos con cifras próximas a 10g/dl precisaron transfusión. Sería discutible si este momento tiene mayor valor predictivo transfusional que el valor recogido justo en el momento del ingreso (35, 36). Ingreso Primer análisis Despertar PostIQ Día 7 Día 30 No EPO y No Transfusión 13,8 12,3 12,0 10,6 10,5 12,6 No EPO y Sí Transfusión 12,3 10,0 9,9 9,7 9,9 12,1 Sí EPO y No Transfusión 12,6 11,6 10,4 10,0 10,4 12,7 Sí EPO y Sí transfusión 11,0 10,2 9,0 9,5 10,0 12,2 134 141 19-49 29 Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-80 30 Blanc B, Finch CA, Hallberg L, et al. Nutricional Anaemias. Report of WHO Scientific Group. 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