Repositorio Institucional de Documentos

2013 15 Pedro Jesús Agón Banzo Estudio comparativo entre estatinas genéricas y no genéricas, en relación a su uso terapéutico, efectos farmacológicos y reacciones adversas Departamento Director/es Farmacología y Fisiología Ejea Arquillué, María Victoria Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Pedro Jesús Agón Banzo ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE ESTATINAS GENÉRICAS Y NO GENÉRICAS, EN RELACIÓN A SU USO TERAPÉUTICO, EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y REACCIONES ADVERSAS Director/es Farmacología y Fisiología Ejea Arquillué, María Victoria Tesis Doctoral Autor 2013 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Fisiología Tesis Doctoral Estudio comparativo entre estatinas genéricas y no genéricas en relación a su uso terapéutico, efectos farmacológicos y reacciones adversas Memoria presentada por D. Pedro Jesús Agón Banzo para optar al Grado de Doctor Septiembre 2012 Dña. María Victoria Ejea Arquillué, Doctora en Medicina y Profesora Titular del Departamento de Farmacología y Fisiología de la Universidad de Zaragoza, CERTIFICA: Que la memoria de Tesis Doctoral titulada “Estudio comparativo entre estatinas genéricas y no genéricas en relación a su uso terapéutico, efectos farmacológicos y reacciones adversas” presentada por D. Pedro Jesús Agón Banzo ha sido realizada bajo su dirección, según proyecto aprobado por el Departamento de Farmacología y Fisiología, reúne los requisitos necesarios para ser presentada por su autor para optar al grado de Doctor por la Universidad de Zaragoza. Huesca, a 17 de Septiembre de 2012 Fdo.: Dña. María Victoria Ejea Arquillué Agradecimientos A Mª Victoria Ejea, directora de esta Tesis Doctoral. Gracias por tu inestimable y continua ayuda, por tus sabios consejos, por tu paciencia y por todo el tiempo que me has dedicado. Gracias de todo corazón porque sin ti este trabajo nunca habría sido posible. Y sobre todo, gracias por el privilegio de seguir aprendiendo de ti después del lujo de haber sido tu alumno. A mis compañeros del Centro de Salud de Binéfar. Gracias a todos: médicos, enfermeras y farmacéuticas. Gracias por vuestro apoyo, vuestras sugerencias y por las facilidades que me disteis durante el proceso de recogida de datos de este trabajo. A todas las personas y amigos que de algún modo han contribuido desinteresadamente en la realización de este trabajo. A Ana. Gracias por estar siempre a mi lado. Gracias por todo, por tanto... A mis padres ÍNDICE IINTRODUCCIÓN...................................................................................................... 1 IIMEDICAMENTOS GENÉRICOS.......................................................................... 4 1MERCADO FARMACÉUTICO PREVIO A LAS EFG ......................................................................4 2- ¿QUÉ SON LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS?.........................................................................6 3REQUISITOS TÉCNICO-SANITARIOS DE LAS EFG.....................................................................7 4NORMATIVA LEGAL ESPAÑOLA................................................................................................10 4.1Sistema de patentes .....................................................................................................................10 4.2Autorización y registro de medicamentos de uso humano..........................................................14 4.3Control gubernamental de los precios de los medicamentos.......................................................16 5DEFINICIÓN DE CONCEPTOS RELACIONADOS .......................................................................23 6ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA.............................................................................................27 6.1Aspectos legales y bioéticos........................................................................................................28 6.2Diseño del estudio.......................................................................................................................30 6.3Sujetos participantes en el estudio...............................................................................................32 6.4Elección de la formulación de referencia....................................................................................33 6.5Elección de la dosis.....................................................................................................................33 6.6Obtención de muestras................................................................................................................34 6.7Parámetros farmacocinéticos.......................................................................................................35 6.8Análisis estadístico de los datos..................................................................................................37 6.9Interpretación de los resultados...................................................................................................39 6.10Exenciones a los estudios de bioequivalencia...........................................................................41 7INTERCAMBIABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS..........................................42 8EVOLUCIÓN DEL CONSUMO DE EFG EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD, , ...............45 IIIESTATINAS .......................................................................................................... 61 1EL MERCADO DE LAS ESTATINAS EN CIFRAS.........................................................................61 2ASPECTOS FARMACOLÓGICOS ..................................................................................................68 3ESTUDIOS DESARROLLADOS CON ESTATINAS......................................................................75 3.1Estudios de prevención primaria.................................................................................................76 3.2Estudios de prevención secundaria..............................................................................................80 3.3Conclusiones...............................................................................................................................86 4SELECCIÓN DE UNA ESTATINA ..................................................................................................87 IVJUSTIFICACIÓN DEL TEMA............................................................................ 88 1CONSIDERACIONES GENERALES...............................................................................................88 2FALTA DE CONFIANZA EN LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS...........................................89 3ESTATINAS COMO OBJETO DE NUESTRA ELECCIÓN ............................................................90 4TEMA DE LA TESIS.........................................................................................................................90 VHIPÓTESIS DE TRABAJO................................................................................... 91 VIOBJETIVOS .......................................................................................................... 92 1OBJETIVO GENERAL .....................................................................................................................92 2OBJETIVOS ESPECÍFICOS .............................................................................................................92 VIIPACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS........................................................ 93 1PACIENTES ......................................................................................................................................93 2MATERIAL .......................................................................................................................................94 3MÉTODOS ........................................................................................................................................95 VIIIRESULTADOS................................................................................................... 99 1AÑO DE INICIO DEL TRATAMIENTO CON ESTATINAS ..........................................................99 2PRESCRIPCIÓN DE ESTATINAS SEGÚN FACULTATIVOS ....................................................102 3PRESCRIPCIÓN DE ESTATINAS ASOCIADA A FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR.........................................................................................................................105 4PRESCRIPCIÓN DE ESTATINAS SEGÚN NIVELES INICIALES DE LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS ..................................................................................................................................119 5PRESCRIPCIÓN DE ESTATINAS ASOCIADA A OTRAS VARIABLES ...................................127 6SÍNTOMAS SECUNDARIOS AL TRATAMIENTO CON ESTATINAS......................................134 7DIFERENCIAS DE LOS PARÁMETROS ESTUDIADOS ENTRE LA ANALÍTICA 0 Y LA ANALÍTICA 1.....................................................................................................................................135 8VARIACIÓN DEL PERFIL LIPÍDICO CON ESTATINAS GENÉRICAS Y NO GENÉRICAS ...152 9VARIACIÓN DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE AST, ALT, FA, GGT Y CPK EN EL TRATAMIENTO CON ESTATINAS GENÉRICAS Y NO GENÉRICAS. ........................................162 IXDISCUSIÓN......................................................................................................... 164 XCONCLUSIONES................................................................................................. 190 XIBIBLIOGRAFÍA ................................................................................................. 191 autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente3. Este Real Decreto proporciona en su Artículo 2.35 la misma definición de medicamento genérico que ofrece la ya mencionada Ley 29/2006 en su Artículo 8. Previamente a la primera definición de EFG aparecida en la Ley 13/1996, los estudios de bioequivalencia eran solo un requisito técnico que debían cumplir los nuevos medicamentos antes de su comercialización, pero desde su inclusión en esta Ley son además un requisito legal ineludible. Posteriormente, siguiendo la misma línea, la Ley 29/2006 incluyó en la definición de “Medicamento genérico” la obligatoriedad de llevar a cabo estudios de biodisponibilidad para demostrar la bioequivalencia, exactamente igual que el más reciente Real Decreto 1345/2007. Por lo tanto, dichos estudios son un requisito legal imprescindible, que deberá garantizar la equivalencia terapéutica del medicamento que pretende ser considerado EFG con la especialidad farmacéutica de referencia. Es importante tener en cuenta la trascendencia del último párrafo de la primera definición de EFG ofrecida por la Ley 13/1996: “Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata podrán considerarse la misma forma farmacéutica siempre que hayan demostrado su bioequivalencia”, por que este párrafo abrió camino a la producción de un medicamento genérico con forma galénica diferente a la del medicamento original. A modo de ejemplo, hizo posible que la EFG pudiera ser comercializada en cápsulas aunque el medicamento original se comercializase en comprimidos, siempre que previamente se hubiera demostrado que son bioequivalentes en los correspondientes estudios de bioequivalencia. En el apartado 1 del artículo 16 de la misma Ley 13/1996 se añadió un párrafo que explica como deben denominarse o identificarse los medicamentos genéricos: “Cuando se trate de especialidad farmacéutica genérica, la denominación estará constituida por la denominación oficial española o, en su defecto, por la denominación común o científica acompañada del nombre o marca del titular o fabricante. Las especialidades farmacéuticas genéricas se identificarán por llevar la sigla EFG en el envase y etiquetado general”. La nueva Ley 29/2006, en su Artículo 14, regula también el modo en que se deben denominar o identificar las EFG, sin modificar sustancialmente lo expuesto en la anterior Ley 13/1996, excepto en un matiz: “...Se identificarán, además, con las siglas EFG (Equivalente Farmacéutico Genérico)” Así pues, en el significado de las siglas EFG se modifica el significado de la “E”, que deja de significar “Especialidad” para significar “Equivalente”. 3REQUISITOS TÉCNICO-SANITARIOS DE LAS EFG Poco más de un mes después de definir las EFG en la Ley 13/1996, de 30 de diciembre, de medidas administrativas, fiscales, y de orden social, el Ministerio de Sanidad y Consumo, a través de la Dirección General de Farmacia y Productos sanitarios emitió la Circular 3/97, con fecha 6 de febrero de 1997, relativa al procedimiento de tramitación de solicitudes para la evaluación, autorización y registro de las especialidades farmacéuticas genéricas10. Esta circular especifica las condiciones que deben reunir las EFG para ser autorizadas: 7 a) Estar formulada con la misma composición cualitativa y cuantitativa en principio activo y con la misma forma farmacéutica que una especialidad farmacéutica de investigación original de referencia autorizada en España en base a un expediente completo conteniendo los datos experimentales originales preclínicos y clínicos, obtenidos en el proceso de I+D descubridor del medicamento. b) Tener un perfil de eficacia y seguridad bien establecido y acreditado por su continuado uso clínico. En general, esta condición se entenderá cumplida por haber transcurrido diez años desde que fue autorizada en España la especialidad farmacéutica de investigación original de referencia o por estar autorizada como especialidad farmacéutica genérica en un país de la UE en el que hubiera sido posible obtener la protección de una patente de producto para el principio activo. Conviene detenernos en este punto para reflexionar sobre esta exclusividad de los “10 años” derivada del derecho farmacéutico, ya que supuso un evidente distanciamiento del sistema general de patentes que ya había comenzado con la transposición en España de la Directiva 87/21/CEE por medio del artículo 11 del Real Decreto 767/1993, por el cual se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas de uso humano fabricadas industrialmente. Esta directiva regulaba parcialmente las solicitudes abreviadas de registro sanitario (que permiten al solicitante de un nuevo medicamento basarse en los datos de seguridad y eficacia aportados por el innovador) y establecía la posibilidad de que una solicitud abreviada de la documentación toxicológica, farmacológica y clínica de un medicamento considerado esencialmente similar a otro ya autorizado en la Unión Europea, pudiera ser admitida siempre y cuando hubieran transcurrido un mínimo de seis años y un máximo de diez, desde la primera autorización comunitaria. En este sentido, Dinamarca, Grecia, Irlanda, Luxemburgo y Portugal optaron por establecer el límite inferior de los seis años, y el resto de países de la UE optaron por el límite superior de los diez años11. Estas condiciones fueron modificadas parcialmente en el apartado 3 del artículo 17 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios2, que modifica el tiempo necesario para tramitar el expediente de autorización a 8 años y agiliza los trámites necesarios dejando de ser imprescindible que el medicamento de referencia esté autorizado en España, siempre y cuando lo esté en la Unión Europea: “El solicitante no tendrá la obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos establecidos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido autorizado desde hace ocho años como mínimo en cualquier Estado miembro de la Unión Europea”. No obstante, la misma Ley, en su artículo 18.1 aclara que deberán transcurrir un mínimo de 10 años desde la autorización del medicamento de referencia hasta la comercialización del genérico: “Los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a lo dispuesto en el artículo 17.3 no podrán ser comercializados hasta transcurridos diez años desde la fecha de autorización inicial del medicamento de referencia.”. De este modo, el solicitante de un producto genérico puede presentar la solicitud de autorización cuando hayan transcurrido un mínimo de ocho años desde que se autorizó el medicamento de referencia en cualquier Estado miembro de la Unión Europea, lo cual le permitirá ir realizando la evaluación y tramitación administrativa para su autorización, si bien no podrá comercializar el medicamento hasta transcurridos diez años. La misma Ley recoge la posibilidad de ampliar hasta un máximo de once años este periodo, en el caso de que durante los primeros ocho años del periodo de diez, el titular de la autorización 8 del medicamento de referencia obtenga una autorización para una nueva indicación terapéutica y, durante la evaluación científica previa a su autorización se demuestre que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes. El Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el cual se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente3, no modificó estos preceptos. c) Que el principio activo no este incluido en la relación que, en desarrollo del Artículo 90.3 de la Ley 25/1990 del Medicamento y del Artículo 11.6 del R.D. 767/93, determine el Ministerio de Sanidad y Consumo o en la que incluye la Orden de 28 de mayo de 1986, por cuanto su formulación como Especialidad Farmacéutica Genérica no es aconsejable por su estrecho margen terapéutico o sus características especificas de biodisponibilidad. d) Haber demostrado poseer una calidad contrastada, mediante un Drug Master File y los correspondientes procesos de validación. El Drug Master File (DMF) un el documento que recoge toda la información técnica y datos específicos sobre la materia prima utilizada en la fabricación del producto. Como alternativa al DMF puede ser aceptado el Certificado de Cumplimiento de Farmacopea, que es un documento similar al DMF. El registro de EFG exige esta documentación relativa a la calidad del producto. El incumplimiento de este criterio es motivo de emisión de un dictamen negativo por parte de las Autoridades Sanitarias para la autorización y registro de un medicamento genérico. e) Haber demostrado ser esencialmente similar a la especialidad farmacéutica autorizada que se toma como referencia, mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia, en su caso. f) Estar identificada con la DOE, o en su defecto con la DCI del principio activo, seguida del nombre o marca del titular o fabricante. La DOE es la Denominación Oficial Española, que generalmente se corresponde con la DCI, que es la Denominación Común Internacional. Estas denominaciones son nombres genéricos que la Organización Mundial de la Salud otorga a los principios activos con el fin de facilitar la identificación del medicamento y su nomenclatura. A modo de ejemplo: Baycip es el nombre comercial de un antibiótico comercializado por Bayer, cuyo principio activo es un producto químico llamado ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7piperacino-4-oxo1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, cuya DCI es Ciprofloxacino. g) Figurar en el etiquetado las siglas EFG. Este ultimo requisito fue desarrollado con la Circular 24/97 de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Establece que las siglas EFG deberán aparecer siempre en mayúsculas, con unas dimensiones no inferiores al 50% del tamaño de la denominación, en el embalaje exterior y en el material de acondicionamiento primario siempre que aparezca la denominación, así como en el cupón precinto. En el prospecto y en la ficha técnica aparecerán solamente en la denominación que aparece en el encabezamiento. 9 El cumplimiento de todos estos requisitos es una obligación legal imprescindible para obtener la autorización de un medicamento genérico. Habitualmente, los motivos alegados por las Autoridades Sanitarias para rechazar la autorización se fundamentan en los motivos que acabamos de comentar, siendo los mas frecuentes: formas farmacéuticas o dosis no existentes en el medicamento de referencia, medicamentos de referencia no válidos, técnica analítica o validación inadecuadas para el principio activo en una matriz biológica y errores en el tratamiento estadístico de los datos del ensayo. 4NORMATIVA LEGAL ESPAÑOLA En este apartado trataremos de describir la evolución que han seguido a lo largo de los últimos años diferentes aspectos legislativos de la normativa española, desarrollados en armonía con la normativa de los Estados Miembros de la Unión Europea. Las diferentes normas que comentaremos (leyes, circulares, reales decretos, etc.) han sido determinantes en el desarrollo del mercado farmacéutico de los medicamentos genéricos, y difícilmente puede comprenderse la evolución de estos en el mercado y su influencia en la comunidad médica y en la sociedad en general sin una perspectiva legislativa clara. Por lo general, a los médicos nos resulta complicado descifrar el lenguaje jurídico. Intentaremos interpretar y simplificar los preceptos legislativos más complejos, sin perder la necesaria exactitud y minuciosidad que dichos preceptos requieren, con el fin de hacer la legislación referida más fácilmente comprensible. 4.1Sistema de patentes Los descubrimientos o innovaciones de la industria farmacéutica, y en general todos los del ámbito de la ciencia y la tecnología, implican un proceso de investigación y desarrollo largo en el tiempo y costoso en recursos. Las patentes surgen como una necesidad para proteger al descubridor de la competencia de las copias, para lo cual necesitará un tiempo que le permita explotar su nuevo producto o innovación y así rentabilizar lo invertido en los procesos de I+D, garantizando al mismo tiempo que la sociedad tendrá acceso a lo inventado y podrá beneficiarse de su uso. El Sistema de Patentes crea un tipo de contrato entre el inventor y el Estado, por el cual el primero se obliga a divulgar su invención y, en compensación, el Estado le concede un monopolio de explotación de su innovación durante un tiempo determinado. Teniendo en cuenta que la I+D de los medicamentos se encuentra principalmente en manos de entidades privadas, el sistema de patentes resulta imprescindible para el desarrollo de la industria farmacéutica. 4.1.1Concepto de Patente Desde una perspectiva jurídica, la patente es un título de Propiedad Industrial que otorga al titular un conjunto de ventajas y privilegios establecidos en las Leyes que lo regulan, durante un tiempo determinado. Generalmente, este monopolio que concede el estado dura 20 años, y posteriormente la patente caduca. En la antigua normativa, recogida en el Estatuto de la Propiedad Industrial de 19296, 7, el plazo de 20 años comenzaba a contar desde el día de su concesión, mientras que en las siguientes normativas comenzó a contarse a partir del día en que se solicita la patente. 10 Una Patente también es un documento técnico en el que consta la descripción completa y detallada de una invención determinada, por lo cual, este documento es una valiosa fuente de información tecnológica12. La Patente otorga al titular de la misma un derecho negativo, el cual le autoriza a ejercer acciones legales para impedir que cualquier otro copie o utilice la invención sin su consentimiento.13. El titular de la patente tiene derecho a conceder licencias sobre su patente, para que el licenciatario comercialice el producto en las condiciones acordadas. La patente de un medicamento no autoriza por si sola la comercialización del mismo, sino que es necesaria además la correspondiente autorización de las Autoridades Sanitarias. Los derechos que otorga la Patente son estatales y solo tienen validez en el país que las concede. Es necesario solicitar la Patente en todos los países en los que el innovador pretende proteger su producto. Para simplificar estos trámites, en las ultimas décadas se han firmado varios tratados internacionales: abrió camino el Tratado de Cooperación en Materia de Patentes14, de junio de 1970, al que han seguido varios. 4.1.2Perspectiva histórica Antes de 1986 la legislación sobre patentes vigente en España estaba regulada por el Estatuto de la Propiedad Industrial de 19296, 7, que prohibía la patentabilidad de las formulaciones farmacéuticas, principios activos y productos químicos en general, aunque si permitía patentar los procedimientos y aparatos necesarios para su obtención. Así, entre 1929 y 1986, las patentes de procedimiento eran las únicas que permitían patentar los desarrollos técnicos que se producían en este campo, y adquieren relevancia porque mejoran la fabricación del medicamento, disminuyen sus impurezas y tienden a disminuir los costes de producción. Es a partir de 1986 cuando España, a raíz de las negociaciones que mantuvo con los países miembros de la Comunidad Económica Europea antes de su adhesión, se ve en la obligación de modernizar su sistema de patentes. Esto fue plasmado en el Protocolo nº 8 del Acta del Tratado de Adhesión de España a las Comunidades Europeas15, en el que España se comprometía a instaurar la patente de producto para los productos químicos y farmacéuticos nuevos. En Marzo de 1986 el Estado Español publicó la Ley de Patentes13, que derogó la legislación sobre patentes del Estatuto de la Propiedad Industrial de 1929, ocupándose de regular y actualizar las patentes de las invenciones técnicas desde una perspectiva “europeísta”. Aunque esta Ley de Patentes entró en vigor en 1986, en el caso de las patentes de producto se fijó un periodo transitorio para su establecimiento hasta el 7 de octubre de 1992, fecha a partir de la cual se considera que la legislación española en materia de patentes se encuentra homologada con las legislaciones de los países miembros de la CEE. La Ley 11/1986 de Patentes13, art. 61.2, establece: “Si una patente tiene por objeto un procedimiento para la fabricación de productos o sustancias nuevas, se presume que todo producto o sustancia de las mismas características ha sido obtenido por el procedimiento patentado”. Es decir, la Ley presume que el demandado está haciendo uso de la tecnología patentada, mientras éste no demuestre lo contrario. Es una novedad jurídica importante, ya que supone la inversión de la carga de la prueba, que modifica el principio jurídico básico de que es quien denuncia quien debe probar (artículo 1214 del 11 Código Civil). De este modo, será el demandado quien tendrá que demostrar que no vulnera el Derecho de Patente. Una de las novedades mas importantes que entraron en vigor a partir del 7 de octubre de 1992 fue la posibilidad de presentar solicitudes de patente referidas a productos químicos, y no solo referidas a los procedimientos para obtener los productos y usos de dichos productos. Anteriormente a la Ley 11/1986 de Patentes, los fabricantes de medicamentos solo podían patentar los procedimientos de síntesis y elaboración de los productos farmacéuticos, y no el producto en sí. Según la legislación anterior a 1986, las patentes otorgadas en España tienen un periodo de validez de 20 años contados desde su concesión, y por lo tanto, durante unos años continuaran existiendo patentes de procedimiento en vigor, procedentes de periodos en los que no era posible obtener la patente de producto. Teóricamente, esta circunstancia puede prolongarse hasta el día 7 de octubre de 2012, fecha en la cual caducaran estas patentes. A modo de resumen, podemos decir que el sistema de patentes español se fortaleció, primero con la introducción en 1986 de las patentes de uso, y posteriormente en 1992 con las patentes de producto, acompañadas de otras medidas legales. 4.1.3Certificado Complementario de Protección El derecho que otorga la patente le corresponde al primero que lo solicita. Por este motivo, cuando un laboratorio inicia el estudio de una sustancia que puede llegar a convertir en un medicamento, presenta inmediatamente la solicitud de la patente para impedir que otro competidor lo haga antes. Esto suele suceder unos cinco años después del comienzo de la investigación. Pasarán alrededor de cinco años más dedicados a la investigación farmacocinética, farmacodinámica, toxicológica y clínica hasta obtener el producto final y poder solicitar la Autorización de Comercialización. A continuación, la documentación relativa al nuevo medicamento se presentará ante las Autoridades Sanitarias, y estas dedicarán unos dos años más a revisar la documentación y conceder la Autorización de Comercialización. Por lo tanto, desde que el medicamento se patenta hasta que se autoriza su comercialización suelen pasar alrededor de doce años. No obstante, si tenemos en cuenta que el periodo de protección de la patente es de veinte años contados desde la fecha en que se solicitó, al laboratorio investigador le quedarán solamente unos ocho años de monopolio para comercializar su medicamento sin competencia, hasta que caduque la patente y aparezcan en el mercado los genéricos. Para los laboratorios farmacéuticos investigadores, esta pérdida de años de monopolio comercial suponía una pérdida económica importante, y un agravio comparativo con las innovaciones procedentes de otros campos científicos y tecnológicos, en los que no se genera la misma pérdida de años comerciales útiles. Con el objetivo de compensar esta situación, la Unión Europea aprobó el Reglamento del Consejo nº 1768/92, y creó el Certificado Complementario de Protección para los medicamentos16. Este Certificado es un título de protección de propiedad industrial, que otorga al laboratorio los mismos derechos que la patente, pero limitados al producto amparado por la Autorización de Comercialización del medicamento, y surte efecto cuando expira la patente de base, durante el tiempo que media entre fecha de la solicitud de la patente y la fecha de la primera Autorización de Comercialización en la Comunidad Europea, restándole cinco años, y limitando la duración del Certificado a 12 cinco años. Así, el laboratorio titular de la patente y del Certificado dispondrá de un máximo de quince años para explotar su medicamento. En la mayoría de países europeos este Reglamento Comunitario entró en vigor el 2 de enero de 1993. España hizo una reserva sobre la aplicación de esta normativa hasta enero de 1998, ya que hasta el 7 de octubre de 1992 la legislación española no permitió la patentabilidad de productos farmacéuticos. 4.1.4Cláusula Bolar La Directiva 2004/27/CEE actualizó los compromisos que apuntó la Directiva 2001/83, la cual establecía un Código Comunitario de Medicamentos de Uso Humano, relativo a conseguir la libre y segura circulación de medicamentos, así como eliminar los impedimentos para los intercambios de estos entre los distintos estados miembros. Dicha directiva propone que los medicamentos genéricos puedan acceder al mercado inmediatamente después de que caduque la patente del medicamento de referencia. Por otra parte, la misma Directiva 2004/27, protegiendo los intereses de los laboratorios innovadores, no redujo el tiempo necesario para poder poner en el mercado los genéricos. Estableció que los medicamentos genéricos no podrían comercializarse hasta pasados diez años desde la fecha de la autorización del medicamento de referencia. Pudiendo ampliarse este plazo en un año más, cuando durante los primeros ocho años de autorización de comercialización surgieran nuevas indicaciones terapéuticas. Estas disposiciones favorables a los intereses de los laboratorios innovadores entraban en conflicto con los laboratorios fabricantes de genéricos. Tratando de equilibrar los derechos de unos y otros, la Directiva 2004/27 autorizó la posibilidad de presentar la solicitud de registro del medicamento genérico dentro de los ocho primeros años, con la introducción de la “exención de infracción por actos experimentales”, la cual sigue el modelo americano de la “cláusula bolar”, que permite al solicitante del registro de un genérico realizar todas las pruebas de investigación y desarrollo que precise, mientras la patente del medicamento innovador aún continúa vigente, sin permitir su venta. Esta cláusula excepciona, de forma limitada, el derecho exclusivo del titular de la patente original17. La adopción de esta cláusula por el sistema europeo autoriza a los laboratorios farmacéuticos a presentar los registros de medicamentos dos años antes de que finalice el periodo de protección. Permite realizar estudios de bioequivalencia, fabricar el medicamento en cantidades industriales e incluso solicitar la Autorización de Comercialización durante el periodo de vigencia de la patente del medicamento innovador. Puede decirse que lo único que no permite es la venta, ya que todo lo demás puede ser considerado “actos realizados con fines experimentales”, y por tanto, fuera del ámbito de protección de la patente. La transposición de estos preceptos a la normativa española contribuyó a aclarar las ambigüedades generadas por la interpretación y extensión del concepto “acto con fin experimental” a los efectos de ser considerado como no infractor de los derechos de patente, como expone la Ley 11/1986 de Patentes, art. nº 52: “Los derechos concedidos por la patente no se extienden a los actos realizados con fines experimentales que se refieren al objeto de la invención patentada”. La cláusula bolar se incluye dentro de las excepciones al derecho de patente que contempla este artículo18. 13 Se fijó como fecha límite para que los estados miembros transpusieran la Directiva 2004/27 el día 30 de octubre de 2005. Con esta modificación, el sistema de patentes en Europa se equiparó al de otros países mas avanzados en materia de patentes, como Estados Unidos y Japón. 4.2Autorización y registro de medicamentos de uso humano Tres años y medio antes de la introducción de la definición de EFG en la legislación española se publicó el RD 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente7. Esta norma derogó el anterior modelo de registro de especialidades farmacéuticas y exigió una documentación de registro más estricta. Mantuvo la vigencia referente a los precios de los productos farmacéuticos, según el RD 271/199019 y la Orden Ministerial de 17 de diciembre de 199020, por la que se desarrollaba dicho RD. Con el propósito de incorporar a la legislación española las novedades aportadas por la creación de la Agencia Europea del Medicamento, se modificó el RD 767/1993 por medio del RD 2000/1995, de 7 de diciembre de 199521. Este RD establece que ningún medicamento será considerado especialidad farmacéutica, ni podrá acceder al mercado, sin la autorización de la Administración General del Estado e inscripción en el Registro de Especialidades Farmacéuticas. Este RD entró en vigor un año antes que la Ley 13/1996, que introdujo el concepto de EFG. Por lo tanto, los medicamentos genéricos siempre han estado sometidos a todas las exigencias técnicas y administrativas concretadas en este RD, sin diferenciarse de ninguna otra especialidad farmacéutica. El RD 2000/1995 establece los requisitos que ha de reunir el solicitante, desde una perspectiva europeísta, encaminada a unificar criterios con los países miembros. Estipula que el solicitante deberá estar establecido en la Comunidad Europea. Este precepto adquiere gran trascendencia, ya que los medicamentos genéricos suelen estar libres de derechos de protección industrial y por lo tanto pueden tener orígenes en países muy diferentes. El control de los procesos de síntesis, producción y comercialización puede implicar dificultades nada fáciles de superar. No obstante, según establece este RD, el responsable de la comercialización de un medicamento genérico en España será siempre un laboratorio establecido en la Unión Europea, y por lo tanto, obligado a todos los requisitos, controles e inspecciones legales correspondientes. 4.2.1Solicitud abreviada de autorización La principal diferencia que crea el RD 2000/1995 entre los genéricos y las demás especialidades farmacéuticas está en el formato de solicitud de autorización. Antes de solicitar la autorización de un medicamento innovador ha sido necesario desarrollar con este los procesos de I+D completos, los cuales generan gran cantidad de datos y de información preclínica y clínica que deberá ser aportada a las Autoridades Sanitarias en la solicitud de autorización. Mientras que para solicitar autorización de un genéricos no se requerirá volver a demostrar las características del medicamento, sino que basará su solicitud en lo ya demostrado por el anterior, y será suficiente con la presentación de un dossier abreviado o solicitud abreviada. Sin embargo, también establece: “Habrá de presentarse una demostración de que el medicamento que se pretende registrar es intercambiable con el ya autorizado, 14 manteniendo la misma eficacia y seguridad”. Para demostrar esta intercambiabilidad, será la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (posteriormente Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) la que, de acuerdo con los criterios de la Comunidad Europea, establecerá los requisitos específicos que debe cumplir el medicamento para poder ser considerado esencialmente similar a otro ya autorizado. 4.2.2Documento Técnico Común En noviembre de 2000, la International Conference of Harmonisation, integrada por Europa, EE.UU. y Japón, acordó un nuevo formato en el expediente de registro de un medicamento: el Common Technical Document (CTD)22 o Documento Técnico Común, con el objetivo de conseguir un formato de expediente unificado, común a los países integrados en la ICH, y que pueda ser adoptado también por otros, lo cual ahorra tiempo y recursos en la elaboración de los expedientes de registro, simplifica la revisión regulatoria y la comunicación entre los componentes de la ICH. La Directiva 2001/83/CE23 del Parlamento Europeo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, fue modificada con la Directiva 2003/63/CE24, cuyo principal objetivo era incorporar el CTD. La diferencia con los anteriores expedientes de registro está únicamente en su formato, ya que el CTD no aporta información sobre los estudios necesarios para obtener la autorización sanitaria. La implementación en Europa del CTD extendió su ámbito de aplicación a las solicitudes de todos los tipos de medicamentos25. Este nuevo formato coexistiría con los anteriores durante un periodo de adaptación, hasta el 1 de julio de 2003, y desde entonces sería obligatorio realizar las solicitudes con el CTD. En noviembre de 2007 se publicó el RD 1345/20073, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano, que derogó toda la normativa anterior relativa a este punto, e incorporó y actualizó su contenido, renovando así su vigencia. 4.2.3Requisitos específicos de autorización de medicamentos genéricos En noviembre de 2007 se publicó el RD 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente3. Este RD expone los requisitos que debe cumplir el solicitante de una autorización de comercialización de un medicamento, genérico o no. El artículo 6 recoge las exigencias de la Solicitud de autorización de comercialización de medicamentos fabricados industrialmente, comunes a todos los medicamentos. Y dedica su artículo 7 a exponer los Requisitos específicos de la autorización de los medicamentos genéricos. - El apartado 1 reproduce párrafos ya incluidos en la definición de Medicamento genérico que ofrece la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios2, y exime al solicitante de la autorización de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detallas. - El apartado 2 exime al solicitante de aportar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia, autorizado desde hace ocho años como mínimo por un Estado miembro o en la Unión Europea por procedimiento centralizado. 15 - El apartado 3 aclara que los genéricos autorizados con arreglo a este RD no podrán ser comercializados hasta después de diez años desde la fecha de autorización del medicamento de referencia, pudiéndose prolongar a once años si durante ese tiempo se autorizan nuevas indicaciones terapéuticas. - El apartado 4 aporta una novedad significativa: Cuando el medicamento de referencia no esté autorizado en España el solicitante deberá indicar en la solicitud el Estado miembro en el que haya sido autorizado y la fecha de autorización. Esta obligación garantiza que el medicamento ha sido sometido a criterios europeos de calidad, seguridad y eficacia, por laboratorios europeos de un Estado miembro, independientemente de cual sea su país de procedencia. - El apartado 5 hace referencia a la identificación de los medicamentos genéricos, estableciendo que deberán designarse con la denominación oficial española del principio activo y, en su defecto, con la denominación común científica de dicha sustancia, acompañada, en su caso del nombre o marca del titular o fabricante. Los medicamentos genéricos se identificaran por llevar a continuación de su nombre las siglas EFG. 4.3Control gubernamental de los precios de los medicamentos Hace varios años que los países de la Unión Europea están regulando por medio de sus respectivas administraciones públicas el precio de venta al público de los medicamentos. En España, fue determinante la publicación del RD 271/1990, de 23 de febrero, sobre la reorganización de la intervención de precios de las especialidades farmacéuticas de uso humano26, inspirado en la comunicación de la Comisión de diciembre de 1986, relativa a la compatibilidad con el artículo 30 del Tratado CEE de las medidas adoptadas por los Estados Miembros en materia de control de precios, y de reembolso de los medicamentos27, la cual expone: “Cada producto debe disponer de su propio precio, calculado en función de su coste real, según un modo de calculo transparente”. El RD 271/90 incluyó dos novedades importantes: aceptó la posibilidad de excluir del régimen de precios intervenidos algunas especialidades farmacéuticas y obligó a las empresas farmacéuticas a proporcionar al Ministerio de Sanidad y Consumo información referente a los aspectos económicos y financieros. Ante la realidad económica de los países de la Unión Europea, en los que impera el sistema de libre mercado, es lógico preguntarse por los motivos que han llevado a estos países a controlar el precio de los medicamentos, al margen de que sean productos de primera necesidad y de que supongan un considerable porcentaje del gasto público. El control de los precios por parte de los gobiernos se justifica por motivos de eficiencia e igualdad. El alto grado de concentración de la industria farmacéutica, su condición casi monopolística y la ausencia de cambios en la demanda en relación con las variaciones de los precios, son los principales motivos que justifican la intervención de los precios de los medicamentos por parte de los gobiernos. Esta intervención se ejecuta en el momento de fijar los precios, o controlando el beneficio de los fabricantes, o mediante listados selectivos que excluyen de la financiación algunos productos, o aplicando todas estas medidas, tal y como hacen la mayoría de los países miembros28. 4.3.1Origen del sistema español de precios de referencia En España, el aumento del gasto farmacéutico ha estimulado el desarrollo de medidas administrativas y legislativas diseñadas para contener dicho gasto. Dentro de estas medidas se encuentra el sistema de precios de referencia, que ha sido modificado 16 5DEFINICIÓN DE CONCEPTOS RELACIONADOS La definición de EFG según la Ley 13/1996 previamente expuesta utiliza entre otros los conceptos de “equivalencia terapéutica”, “bioequivalencia” y “biodisponibilidad”. Conceptos que se repiten, como ya hemos visto, en la definición que presenta la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y en el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. Para comprender qué son los medicamentos genéricos y su relación con los fármacos originales es conveniente conocer el significado de estos conceptos y de otros que vamos a desarrollar a continuación, tomando como referencia la normativa mencionada y la directriz europea de “Investigación de biodisponibilidad y bioequivalencia” del CEF (o CPMP, Committee for Propietary Medical Products), la cual proporciona un listado de definiciones que determinan la terminología que debe utilizarse al hacer referencia a la similitud existente entre dos productos farmacéuticos35, 36. 1Medicamento Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilización en personas o en los animales, que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar, o curar enfermedades o dolencias o para afectar a funciones corporales o al estado mental. También se pueden consideran medicamentos a las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administrados a personas o animales con cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explícita referencia a ello1. 2Medicamento de uso humano Toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico2. 3Medicamento genérico El medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad3. Esta es la definición que propone el Real Decreto 1345/2007, que en realidad es la misma que aparece en la Ley 29/2006, ya expuesta en este trabajo, y que toma como base la primera definición de especialidad farmacéutica genérica de la Ley 13/1996, también expuesta en este trabajo, y que supuso la introducción del concepto de EFG en la legislación española. Conviene destacar que todas estas definiciones están basadas en parámetros farmacocinéticos, en la seguridad y en la calidad del medicamento genérico, sin tener en cuenta criterios económicos o mercantiles. 23 4Principio activo Definido por la Ley 29/20062 como toda materia, cualquiera que sea su origen - humano, animal, vegetal, químico o de otro tipoa la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento. Más concretamente, desde un punto de vista farmacológico, podemos definir principio activo como el constituyente de un medicamento que le confiere las propiedades medicinales, es decir, la sustancia que ocasiona el efecto farmacológico. 5Excipiente Aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades físico-químicas del medicamento y su biodisponibilidad2. Es la sustancia que determina la consistencia, la forma y el volumen de las formulaciones farmacéuticas. Es frecuente que una formulación farmacéutica cuente en su composición con la combinación de varios excipientes diferentes. La influencia de estos en el tema que nos ocupa es fundamental, ya que al determinar la farmacocinética del medicamento del cual forman parte, también determinan la intensidad, la duración y el comienzo de su efecto. Por lo tanto, un mismo principio activo podrá tener diferente biodisponibilidad, y así también diferencias en su efecto, al ir vehiculizado con diferentes excipientes. 6Materia prima Toda sustancia -activa o inactivaempleada en la fabricación de un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso2. 7Forma galénica o forma farmacéutica La disposición a que se adaptan los principios activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma en la que el producto farmacéutico es presentado por el fabricante y la forma en la que es administrada2. A modo de ejemplo, podemos decir que un laboratorio farmacéutico puede adaptar o combinar el paracetamol con diferentes excipientes para obtener un mismo principio activo (en este ejemplo el paracetamol) disponible en varias formas farmacéuticas, como pueden ser: comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables, comprimidos masticables, sobres, cápsulas, solución, supositorios o viales para infusión intravenosa. El principal objetivo de los laboratorios al diseñar diversas formas farmacéuticas es facilitar la posología del medicamento y posibilitar su administración por diferentes vías (oral, rectal, parenteral, etc.) adaptándolo a los gustos, las necesidades o las características clínicas propias de cada paciente. 8Especialidad farmacéutica El medicamento de composición e información definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, con denominación, embalaje y etiquetado uniformes al que la Administración del Estado otorgue autorización sanitaria e inscriba en el Registro de Especialidades Farmacéuticas1. 24 La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios2 incorpora al ordenamiento jurídico español varias directivas del Parlamento Europeo y el Consejo, tal y como explica en su exposición de motivos. El capitulo I de esta Ley aborda una serie de modificaciones que traen causa en las directivas mencionadas, entre las que cabe destacar el abandono del concepto de “especialidad farmacéutica”, el cual acabamos de redactar tal y como fue definido en la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento1, concepto importante sobre el que ha venido asentándose la normativa española. Lógicamente, este concepto se encuentra con gran frecuencia en textos anteriores a la Ley 29/2006, pero también en publicaciones posteriores, motivo por lo cual continúa siendo importante su conocimiento. 9Equivalentes farmacéuticos Dos especialidades farmacéuticas son equivalentes farmacéuticos cuando contienen la misma cantidad de la misma sustancia activa (una o más) en las mismas formas farmacéuticas, que cumplen las mismas normas y alcanzan niveles de calidad similares o idénticos. Es decir, existe igualdad de principios activos, dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y estándares de calidad. No obstante, la equivalencia farmacéutica no implica necesariamente bioequivalencia, ya que puede haber diferencias en los excipientes y el proceso de fabricación que den lugar a una disolución o absorción más rápida o más lenta. Por ejemplo: dos comprimidos de amoxicilina de 500 mg. 10Alternativas farmacéuticas Dos especialidades farmacéuticas son alternativas farmacéuticas si contienen la misma fracción terapéutica pero difieren en la forma química de dicha fracción, o en la forma farmacéutica, o en la dosis. Por ejemplo: comprimidos de amoxicilina de 500 mg y sobres de amoxicilina de 250 mg. 11Productos esencialmente similares Una especialidad farmacéutica se considera esencialmente similar a otro producto si tiene la misma composición cualitativa y cuantitativa en lo que se refiere a principios activos (sustancias) y la forma farmacéutica es la misma y, cuando sea necesario, la bioequivalencia con el primer producto se haya demostrado mediante estudios de biodisponibilidad adecuados. Los productos farmacéuticos esencialmente similares con un producto “innovador” se denominan habitualmente “genéricos” o “marcas registradas”. Un producto se considera innovador si su autorización de comercialización se ha obtenido a partir de un expediente completo; es decir, incluye todos los datos químicos, biológicos, farmacéuticos, toxicológicos y clínicos relativos a dicho producto. La definición de “productos esencialmente similares” es anterior a la definición de EFG que aporta la Ley 13/1996 ya comentada, pero es muy similar a esta y prácticamente equiparable en todos sus aspectos, salvo en un importante detalle: esta Ley hace de la biodisponibilidad una exigencia legal imprescindible para la autorización de la EFG. 12Equivalentes terapéuticos Un medicamento es terapéuticamente equivalente a otro cuando contiene la misma sustancia activa o fracción terapéutica y muestra en el plano clínico la misma 25 eficacia y seguridad que el otro producto, cuya eficacia y seguridad han sido previamente establecidas. En la práctica, la determinación de la bioequivalencia suele ser el método más adecuado para confirmar la equivalencia terapéutica. Así pues, se considera que una EFG es equivalente terapéutico del fármaco de referencia cuando demuestra su equivalencia farmacéutica, su bioequivalencia y posee un perfil de seguridad clínico lo suficientemente amplio para no quedar incluido en las listas de medicamentos no intercambiables. No obstante, en algunos casos en los que la velocidad de absorción es diferente, se pueden considerar equivalentes terapéuticos siempre que las diferencias en la velocidad de absorción no tengan relevancia clínica, aunque en este supuesto no puedan considerarse bioequivalentes. 13Bioequivalentes Dos especialidades son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos (es decir, contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma farmacéutica) o alternativas y su biodisponibilidad (en magnitud y velocidad) tras su administración en la misma dosis molar es parecida hasta tal punto que sus efectos, en relación tanto a la eficacia como a la seguridad, son esencialmente los mismos. Actualmente, los estudios de bioequivalencia están encaminados a determinar la biodisponibilidad relativa de una formulación determinada respecto a otra de referencia, así como a la comparación de otros parámetros farmacocinéticos importantes. Es decir, la bioequivalencia del medicamento genérico se establece basándose en los datos de biodisponibilidad, que serán los que determinen la posible bioequivalencia entre el genérico y el fármaco de referencia. 14Biodisponibilidad Indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica y por tanto está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Depende de los procesos de liberación de la forma farmacológica, de los procesos de absorción y de la eliminación presistémica en37, 38: 14.1Biodisponibilidad absoluta Se expresa comparando el área bajo la curva de una formulación extravascular con el de la vía intravenosa. Se expresa en porcentaje o en fracción de unidad, respecto a la de la vía intravenosa (biodisponibilidad del 100% o de 1). 14.2Biodisponibilidad relativa Corresponde a la comparación de una forma de administración determinada con otra forma patrón o estándar no intravenosa pero de características perfectamente conocidas o previsibles. Por ejemplo, dos formas de presentación que utilizan la misma vía de administración, como son dos formas orales distintas, por ejemplo un comprimido y una solución, o dos formas de presentación con distinta vía de administración, como una forma oral y una forma intramuscular. Al estudiar la biodisponibilidad de un fármaco se comparan determinados parámetros de magnitud y velocidad relativos a la presencia del fármaco en la sangre. Para determinar la magnitud es fundamental el estudio del área bajo la curva (AUC) de las concentraciones plasmáticas respecto al tiempo, mientras que en lo referente a la velocidad es necesario medir la concentración plasmática máxima (Cmax) y el tiempo en 26 el que se alcanza esta (tmax)39. Más adelante comentaremos detalladamente el significado de estos parámetros que ahora solo mencionamos. La biodisponibilidad de un fármaco depende críticamente de la vía de administración y de la forma farmacológica utilizadas, pero puede variar de unos individuos a otros, especialmente cuando haya factores que modifiquen la absorción, como factores fisiológicos (recién nacido, embarazo, ancianidad), factores patológicos (vómitos, diarreas, enfermedades digestivas, insuficiencia cardiaca) y factores iatrogénicos (interacciones farmacológicas). 6ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Como hemos visto, un requisito imprescindible para obtener la autorización de un fármaco genérico es la demostración de su equivalencia terapéutica con respecto al fármaco original, y el modo de llevar a cavo esta demostración es comparando su biodisponibilidad por medio de los estudios de bioequivalencia. Esta circunstancia hace que los estudios de bioequivalencia puedan ser considerados como “la piedra angular” del tema que nos ocupa, motivo por el cual dedicaremos este apartado a exponer sus principales características. Los más comunes son los ensayos de bioequivalencia (estudios in vivo) que obtienen datos farmacocinéticos en base a los cuales se determinará la biodisponibilidad de los principios activos. Estos datos se consiguen midiendo la concentración del principio activo o de su fracción terapéutica, o sus metabolitos, en fluidos biológicos o productos de excreción. Otro tipo de estudios, menos utilizados para demostrar la equivalencia terapéutica, son los ensayos de velocidad de disolución (estudios in vitro) y los estudios clínicos. El objetivo de los estudios de bioequivalencia es demostrar que dos formas farmacéuticas diferentes que contienen el mismo principio activo, muestran un comportamiento farmacocinético tan similar, que es posible asumir que también mostraran un efecto farmacológico semejante. Esta afirmación se fundamenta en el concepto universalmente aceptado de que a iguales concentraciones plasmáticas del mismo principio activo corresponden iguales efectos farmacológicos40. Los estudios de bioequivalencia están normalizados y estructurados por diferentes agencias reguladoras, de tal manera que siguiendo las pautas establecidas, los resultados se pueden reproducir en cualquier parte del mundo41. En Europa, el Comité de Especialidades Farmacéuticas de Uso Humano de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) publicó el 14 de diciembre de 2000 la Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98), que estableció las pautas a seguir en el desarrollo de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, determinando los criterios para su diseño, su procedimiento y su evaluación en la Unión Europea. Esta guía fué reemplazada por la Guideline on the investigation of Bioequivalence, publicada también por la EMEA el 31 de enero de 200942. En los Estados Unidos es la Food and Drug Administration (FDA) la agencia que regula estos estudios43. Contrariamente a lo que creen muchos profesionales de la sanidad, los estudios de bioequivalencia no son solamente un instrumento diseñado para evaluar la 27 biodisponibilidad de los fármacos genéricos con respecto a los fármacos de marca, sino que también se utilizan de manera rutinaria en el estudio de otros medicamentos, y esto sucede así desde muchos años antes de la introducción de los genéricos en el mercado farmacéutico. Casi el 60% de los medicamentos que son comercializados tienen una forma farmacéutica diferente a la que tenían en sus ensayos clínicos en fase II y fase III, ya que durante el desarrollo galénico del producto puede ser necesario introducir modificaciones en este, con el fin de mejorar sus características organolépticas, estabilidad, etc. En estos casos, se realizan estudios de bioequivalencia para comparar los datos obtenidos durante la investigación con la molécula primitiva y los obtenidos con la forma farmacéutica definitiva que llegará al mercado. De este modo, no es necesario repetir con esta última los costosos y prolongados estudios que se desarrollaron con la molécula primitiva. También se utilizan los estudios de bioequivalencia cuando un laboratorio investigador pretende comercializar uno de sus medicamentos en una forma farmacéutica diferente a la ya comercializada, y por lo tanto, autorizada. Por ejemplo, si el laboratorio tiene en el mercado un medicamento en forma de comprimidos y además pretende comercializar el mismo medicamento en forma de jarabe, para obtener la autorización de esta nueva forma farmacéutica no es necesario que desarrolle nuevos ensayos de eficacia, sino que será suficiente llevar a cavo un estudio de bioequivalencia que demuestre que la biodisponibilidad del nuevo producto (en este ejemplo, el jarabe) es similar a la del primero (comprimidos). Sucede lo mismo cuando la posología autorizada hace referencia a la toma de dos comprimidos juntos y el laboratorio proyecta comercializar el mismo fármaco, pero con el doble de dosis, en un único comprimido. Probablemente, la cantidad y proporción de excipientes de la nueva presentación será diferente, por ejemplo para evitar un volumen excesivo. En este caso, para poder registrar el nuevo producto farmacéutico, será necesario demostrar previamente que su comportamiento farmacocinético es similar al de la primera formulación autorizada, y esto se hace con un estudio de bioequivalencia44. Así pues, los estudios de bioequivalencia no solo se utilizan para evaluar la bioequivalencia de los fármacos genéricos, sino que también se recurre a ellos, desde hace mucho tiempo, para comparar los parámetros farmacocinéticos de dos especialidades farmacéuticas que contienen el mismo principio activo. 6.1Aspectos legales y bioéticos Las obligaciones legales que debe cumplir un estudio de bioequivalencia dependen del país en el que se realice. En el nuestro, antes de iniciar un estudio de este tipo es obligatorio obtener la correspondiente autorización del Ministerio de Sanidad y Consumo por medio de los procedimientos establecidos. La obtención de esta autorización es un requisito legal ineludible, tanto es así que realizar ensayos clínicos sin la previa autorización administrativa está tipificado en el artículo 101 de la Ley 29/20062 como “infracción muy grave”, sancionable según el artículo 102 de la misma Ley con una multa mínima de 90.001 euros, aparte del comiso a favor del Tesoro Público del beneficio ilícito obtenido como consecuencia de la infracción. De acuerdo con el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, sobre ensayos clínicos con medicamentos45, y con la Directiva Comunitaria 1991/507/CEE46, todos los ensayos clínicos en todas sus fases, incluyendo los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, deberán realizarse según indican las Normas de Buena Práctica Clínica. Estas normas marcan unas pautas a seguir en el diseño, dirección, realización, 28 cumplimiento, monitorización, auditoria, registro, análisis e información de los ensayos clínicos, que llevadas a cavo, aseguran que los datos obtenidos son correctos y creíbles, y que se protegen los derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos participantes en el estudio. También se precisa la aprobación por parte de un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) independiente de los investigadores participantes en el estudio47. Estos CEIC están compuestos por profesionales de la salud y de otros ámbitos, entre ellos hay siempre un jurista. La función de estos comités es proteger los derechos y el bienestar de las personas que son sujetos de la investigación. En este sentido, los CEIC deberán asumir, entre otros, los principios básicos que establece la Declaración de Helsinki de 1964 cómo código ético de referencia48. La cual, en relación a la investigación biomédica no terapéutica con seres humanos, que es el caso que nos ocupa, propone cuatro principios concretos: 1La misión del médico consiste en proteger la vida y la salud de la persona sometida a la experimentación biomédica. 2Los sujetos deberán ser voluntarios, tanto si se trata de personas sanas que si se trata de pacientes con alguna enfermedad que guarde o no relación con la experimentación proyectada. 3Cuando el investigador o el equipo de investigación consideren que puede ser peligroso proseguir la investigación , deberán interrumpirla. 4En las investigaciones en seres humanos, el interés de la ciencia y de la sociedad jamás deberá prevalecer sobre las consideraciones relacionadas con el bienestar del sujeto. En este sentido, el Título III de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios2, en el apartado 6 de su artículo 60, tiene en cuenta la función de los CEIC, quedando incluida en dicha Ley y estableciendo: “Ningún ensayo clínico podrá ser realizado sin informe previo de favorable de un Comité Ético de Investigación Clínica, que será independiente de los promotores e investigadores y de las autoridades sanitarias. El Comité deberá ser acreditado por el órgano competente de la Comunidad Autónoma que corresponda, el cual asegurará la independencia de aquél. La acreditación será comunicada a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios por el órgano competente de la respectiva Comunidad Autónoma”. Los estudios de bioequivalencia son un caso particular de ensayos clínicos y por lo tanto se encuentran regulados por esta Ley, que como hemos visto, hace imprescindible lograr la conformidad de un Comité Ético de Investigación Clínica independiente antes de poder solicitar la correspondiente autorización del estudio. Cada uno de los sujetos que participe en el estudio lo hará de forma libre y voluntaria, y firmará un documento de Consentimiento informado que solo será válido cuando se constate que el voluntario ha comprendido la confidencialidad de la información, los objetivos y la metodología del estudio, los procedimientos a los que será sometido y los potenciales riesgos a los que podrá ser expuesto. Si no puede escribir, podrá dar su consentimiento verbalmente, siempre que sea en presencia de testigos. El voluntario será también informado de que podrá retirar su consentimiento de participación en cualquier momento, sin que esto implique ningún riesgo para su persona41. En este sentido, la misma Ley 29/2006, en el apartado 4 de su artículo 60 establece: “El sujeto 29 del ensayo prestará su consentimiento libremente, por escrito, tras haber sido informado sobre la naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos del ensayo clínico. Si el sujeto no está en condiciones de escribir, podrá dar su consentimiento verbal en presencia de, al menos, un testigo mayor de edad y con capacidad de obrar. El sujeto participante en un ensayo clínico o su representante podrá revocar, en todo momento, su consentimiento sin expresión de causa”. Al quedar incluidos estos preceptos en la mencionada Ley, no pueden ser considerados meras recomendaciones o formalidades que conviene llevar a cavo, sino que son requisitos legales con los que hay que cumplir de manera obligada. 6.2Diseño del estudio Los estudios de bioequivalencia no son estudios con finalidad terapéutica, son esencialmente ensayos clínicos en fase I, diseñados con el objetivo de aportar datos sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del medicamento, así como sobre su seguridad, toxicidad y dosis única aceptable no tóxica. Un estudio de bioequivalencia es un caso especial de ensayo clínico en fase I, pero con características diferenciales, y debe tenerse en cuenta en el planteamiento de su diseño cual es su principal objetivo: más que determinar si existen diferencias en la biodisponibilidad de dos formulaciones farmacéuticas que contienen un mismo principio activo (en el caso que nos ocupa, fármaco genérico y fármaco de referencia), en base a la comparación de sus propiedades farmacocinéticas, el objetivo es demostrar un determinado grado de equivalencia, o bien que la diferencia máxima esperada no supere un determinado valor establecido41. Por lo tanto, el diseño de estos ensayos tiene que permitir diferenciar el efecto de la formulación galénica de cualquier otro efecto. Lo más adecuado para conseguir este objetivo es un diseño aleatorio y cruzado en el cual cada sujeto es su propio control, con dos fases de administración del fármaco, separadas por un periodo de blanqueo. Es aleatorio por que se aleatoriza el orden en que los sujetos reciben los tratamientos, es decir, se asigna al azar que un sujeto reciba primero el fármaco genérico y luego el de referencia, o a la inversa. Al establecer diferentes secuencias de asignación es posible detectar la existencia de diferencias debidas al orden de administración, más que a la formulación farmacéutica. Es cruzado por que cada sujeto recibe las dos especialidades farmacéuticas (con el mismo principio activo) que se están estudiando, aunque en diferente orden, separadas por un periodo de tiempo y tras comprobar que el estado de salud del sujeto no ha variado entre uno y otro periodo. Siguiendo estas pautas, a la mitad de los sujetos del ensayo se le administra primero una dosis única del fármaco de referencia y luego una dosis única del genérico, mientras que a la otra mitad se le administra primero el genérico y luego el fármaco de referencia. De esta forma cada sujeto del estudio es su propio control, reduciendo así la variabilidad interindividual49. Este tipo de diseño también disminuye el tamaño de la muestra necesaria, lo cual resulta provechoso desde un punto de vista económico al reducirse la cantidad de recursos precisos. Y también desde un punto de vista ético es preferible trabajar con muestras pequeñas, ya que es mejor exponer al ensayo al menor número necesario de participantes, sobretodo teniendo en cuenta que estos ensayos no persiguen 30 una finalidad curativa. El inconveniente que tiene realizar el estudio con un número reducido de sujetos es el excesivo peso o importancia que cada uno de ellos puede tener en el análisis, de manera que si alguno de ellos abandona o se pierde por otras causas, su falta tendrá mayor trascendencia en el resultado final que en el caso de realizar el estudio con un número más elevado de sujetos. Teniendo en cuenta las características propias de este tipo de estudios, su variable principal basada en mediciones analíticas, y el objetivo de equivalencia, no suele ser necesario proceder al enmascaramiento de las formulaciones. Figura 3. Diseño de un estudio de bioequivalencia clásico Participantes Grupo 1 Genérico Periodo de blanqueo COMPARACIÓN Genérico Referencia Referencia Grupo 2 Asignación aleatoria Entre la primera y la segunda fase de administración de los fármacos tiene que respetarse un periodo de blanqueo o lavado (wash-out) que asegure la total eliminación del primer fármaco y de sus metabolitos previamente a la administración del segundo, para evitar el efecto de arrastre, que puede restar validez al resultado del estudio. Para evitarlo, el periodo de blanqueo debe prolongarse, por lo menos, durante un tiempo superior a 5 veces la vida media de eliminación de las fracciones que van a medirse en el estudio50, aunque algunos autores recomiendan prolongar este tiempo hasta 10 vidas medias. El diseño cruzado del estudio puede generar problemas adicionales en este sentido cuando se estudian fármacos con una semivida de eliminación muy larga, o cuando tiendan a acumularse en los tejidos, o cuando generen metabolitos activos que tarden mucho tiempo en eliminarse, ya que en estos casos puede ser necesario prolongar mucho la duración del ensayo. 31 6.3Sujetos participantes en el estudio La selección de los sujetos participantes en el estudio se hace a partir de los criterios de inclusión y de exclusión previamente establecidos en el protocolo del trabajo. Estos criterios pretenden conseguir una muestra poblacional homogénea en sus características demográficas, étnicas y antropométricas, disminuyendo la variabilidad que aportan las peculiaridades propias de cada uno de los participantes, con el fin de que se puedan detectar posibles diferencias entre los fármacos estudiados. Se eligen voluntarios sanos, representativos de la población general, que pueden ser de ambos sexos, mayores de 18 años, con parámetros antropométricos dentro de límites normales (peso, talla e índice de masa corporal), no fumadores, sin historia de alcoholismo ni de consumo de drogas de abuso. Además, en algunos estudios, los voluntarios deberán reunir una serie de requisitos clínicos específicos51. Los voluntarios deberán someterse a una anamnesis, exploración física y analítica de sangre y orina según determine el protocolo. Generalmente, son suficientes determinaciones básicas, no obstante, algunos autores recomiendan averiguar el fenotipo de los voluntarios (CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6,etc.) para evitar incluir en el estudio sujetos con cocientes metabólicos extremos (lentos o ultrarrápidos) que podrían sesgar los resultados52, 53. Durante los días que dure el ensayo, los voluntarios seleccionados no tomarán alimentos ni bebidas que puedan alterar el comportamiento farmacocinético del fármaco estudiado (por ejemplo xantinas o alcohol), seguirán una dieta estandarizada y evitarán el ejercicio físico. No tomarán ninguna medicación, excepto el fármaco estudiado, que será administrado tras un periodo de ayuno no menor de 8 horas, con 240 ml de agua; excepto en el supuesto de que dicho medicamento deba tomarse con las comidas, en este caso los voluntarios tomarán una comida reglada un tiempo determinado antes de la administración del medicamento. El número de sujetos que participará en el estudio se calcula a partir de una ecuación que incluye: 1La variabilidad del parámetro farmacocinético principal (generalmente el AUC y la Cmax). 2La diferencia que se pretende detectar. 3El error alfa. 4El error beta. La variabilidad se puede obtener de estudios piloto, de ensayos clínicos previos o incluso de estudios llevados a cavo en ocasiones anteriores con el mismo fármaco. Independientemente del resultado obtenido con la ecuación, el tamaño muestral debe ser suficiente para no restar validez al estudio. En este sentido, la administración norteamericana Food and Drug Administration (FDA) propone que el número de voluntarios sea como mínimo de 2454, mientras que en Europa, la European Medicines Agency (EMEA) recomienda que el número de voluntarios sea un mínimo de 1255. 32 El ANOVA se aplica al AUC y a la Cmáx, se utiliza también para descartar la significación de los factores comentados anteriormente como generadores de variabilidad, y también para calcular los intervalos de confianza al 90%. Habrá que establecer un intervalo de confianza teórico dentro del cual se pueda aceptar la bioequivalencia por resultar clínicamente no significativo. A continuación, una vez establecido el margen de aceptación, se puede calcular el intervalo de confianza al 90% para el parámetro estudiado, y se aceptará la bioequivalencia cuando se encuentre dentro del margen previamente establecido como aceptable. Los parámetros derivados de medidas de concentración, como el AUC y la Cmáx, ofrecen valores crudos que deben ser sometidos a transformación logarítmica antes de su análisis con el ANOVA. Los parámetros derivados de medidas de tiempo, como la Tmáx, que es una variable discontinua que depende de los tiempos de extracción prefijados, no deben de ser analizados por métodos paramétricos como el ANOVA, sino con métodos no paramétricos como el test de Wilcoxon y la respectiva aplicación de los intervalos de confianza correspondientes60. 6.9Interpretación de los resultados Para poder establecer la bioequivalencia entre dos formulaciones es necesario que no existan diferencias estadísticamente significativas en la comparación de sus parámetros farmacocinéticos. No se admite la comparación puntual de valores medios, ya que esto podría facilitar la aceptación de bioequivalencia a pesar de existir importantes diferencias entre ambas formulaciones. Lo que se compara son intervalos, no valores puntuales. Se acepta que dos formulaciones son bioequivalentes cuando el intervalo de confianza del 90% para la diferencia o razón entre las medias del AUC y la Cmáx de las ambas formulaciones no es ni menor ni mayor del 20% (±20%), de este modo, el cociente entre los valores de las medias de las dos formulaciones debe estar comprendido entre el 80 y el 120% del valor de referencia61. Hay que tener en cuenta que al calcular la media geométrica a partir de los cocientes individuales hay que llevar a cavo una transformación logarítmica de los datos, y el entorno de bioequivalencia quedará comprendido entre 0,8 y 1,25. Existe un amplio consenso en la utilización del ±20% como limite de aceptabilidad, ya que al referirse a valores de concentraciones plasmáticas/tiempo, las diferencias que pueden darse son tan pequeñas que se asume que no tendrán consecuencias desde el punto de vista clínico para la gran mayoría de los fármacos. Estas diferencias son las esperables como resultado de la variabilidad permitida en las particularidades de diferentes lotes galénicos, condiciones ambientales y características propias de los pacientes62. El valor del 20% de la diferencia máxima aceptable en los extremos del intervalo de confianza calculado depende de dos elementos: la media y la variabilidad. La magnitud de la semejanza entre dos formulaciones estará condicionada a su vez por dos factores: 1La diferencia real existente entre ambas formulaciones, estimada por la media obtenida. 2La variabilidad o dispersión de las formulaciones. 39 Por lo tanto, dos formulaciones que sean muy variables podrían no ser bioequivalentes a pesar de mostrar unas medias de AUC, Cmáx y Tmáx prácticamente idénticas, por que la amplitud del intervalo calculado alrededor de la media resultaría muy grande. En el supuesto contrario, en un estudio de variabilidad escasa, las formulaciones podrían resultar bioequivalentes a pesar de tener medias ligeramente distintas por obtenerse un intervalo de confianza al 90% más estrecho62. La bioequivalencia de la Tmáx se interpreta de manera diferente: se expresa en términos de diferencia absoluta calculando la media aritmética, considerando ±20% horas de la media del parámetro para la formulación de referencia. Generalmente, la Tmáx solo tiene valor en un estudio de bioequivalencia cuando la velocidad de liberación del principio activo es importante en relación con su efecto clínico, como en el caso de algunos analgésicos en los que interesa que hagan efecto rápidamente. A la luz de lo explicado, se comprende fácilmente que el valor de ±20% nunca se refiere a la diferencia en la cantidad de principio activo que puede contener el medicamento genérico con respecto a la cantidad de principio activo que contiene el medicamento de referencia63. Ambos contendrán la misma cantidad, tal y como exigía la ya comentada Ley 13/1996, de 30 de diciembre, de medidas administrativas, fiscales, y de orden social8, en su definición de EFG: “La especialidad con la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad de referencia...”, la cual es equiparable a la definición de medicamento genérico que aporta, en los mismos términos, la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios2, que a su vez es igual a la que presenta el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el cual se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente3, más actual. Conviene constatar que aunque con el paso de los años han cambiado varios aspectos de la normativa legal que regula el mercado de los medicamentos, la definición de medicamento genérico y los requisitos técnicos necesarios para su autorización continúan siendo los mismos. No obstante, las autoridades sanitarias admiten que puede existir una pequeña variación en la cantidad de principio activo que contienen los medicamentos, sean genéricos o no, siempre y cuando sea menor del 5%. Esta diferencia puede ser ocasionada por las particularidades de los ensayos de contenido de principio activo, que incluye la variabilidad inherente a la técnica analítica empleada en la medición. A modo de ejemplo: medicamentos cuya ficha técnica indica que contienen 100mg de principio activo pueden contener en realidad entre 98 y 101mg. Pero en ningún caso entre 80 y 120mg64, 65, como han malinterpretado algunos profesionales66, ya que la diferencia aceptable de ±20% se refiere al intervalo de confianza del 90% de la biodisponibilidad comparada y no a la estimación puntual67. Habitualmente, la mayoría de los medicamentos comercializados presentan pequeñas diferencias entre diferentes lotes del mismo fármaco. Además, hay algunos medicamentos en los que la cantidad de principio activo útil puede ser hasta un 10% menor desde su fabricación hasta que finaliza el periodo de caducidad68. También existe una gran variabilidad en la biodisponibilidad que presenta un mismo fármaco en distintos individuos (en función del peso, la grasa corporal, etc.) o incluso en el mismo 40 individuo en distintas circunstancias (ingesta de alimentos, función renal, etc.). Estas diferencias son de la misma dimensión que las que se pueden considerar aceptables en un estudio de bioequivalencia en la comparación de un medicamento genérico con otro de referencia69. A modo de resumen podemos decir que en un ensayo de bioequivalencia se van a comparar dos curvas de concentración/tiempo, para comparar el comportamiento farmacocinético de dos formulaciones farmacéuticas. Para esto habrá que representar las curvas de la mejor manera posible, con el menor grado de variabilidad, lo cual se logra por medio de un diseño optimo, adaptado al comportamiento farmacocinético del medicamento estudiado. Teniendo en cuenta que la variable principal estará determinada por los valores que alcancen las concentraciones del principio activo en la sangre, resultará imprescindible que los resultados obtenidos sean fiables, y esto dependerá del método analítico utilizado. A continuación habrá que caracterizar minuciosamente las curvas con los tres parámetros que mejor las definen (AUC, Cmáx y Tmáx), y el paso siguiente será comparar estas variables y medir cuanto se parecen mediante los análisis estadísticos adecuados. Por fin, si los parámetros se parecen lo suficiente, las formas farmacéuticas que dieron lugar a esas curvas de niveles tras ser administradas al grupo de sujetos participantes en el estudio, pueden ser consideradas bioequivalentes70. Tabla 1 Factores que condicionan la comparación entre dos curvas farmacocinéticas Objetivo Factor determinante Lograr buenas curvas Diseño del estudio Datos de concentraciones fiables Técnica analítica Caracterización adecuada Cálculo de parámetros Comparación de resultados Análisis estadísticos Toma de decisión Límites de aceptación Tomado de: Ríos R, en Díez MV. Genéricos. Claves para su conocimiento y comprensión. Madrid: Editores Médicos, EDIMSA; 1999, 22-4. 6.10Exenciones a los estudios de bioequivalencia Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que la biodisponibilidad de un principio activo incorporado a una formulación farmacéutica determinada es esencialmente la misma que la que ofrece el mismo principio activo contenido en una formulación farmacéutica diferente. Partiendo de esta base, habrá situaciones en las que no será necesario llevar a cavo estudios de bioequivalencia y será suficiente con realizar pruebas in vitro. Por ejemplo cuando las características de la formulación galénica manifiesten claramente que en dicha formulación no hay nada que impida la absorción (soluciones), o cuando simplemente la formulación está preparada para evitar el proceso de absorción (preparados de administración intravenosa). En este sentido, las autoridades sanitarias europeas reconocen varias situaciones en las que un medicamento genérico no necesita demostrar bioequivalencia para poder ser autorizado y comercializado. Estas exenciones a los estudios de bioequivalencia son42: 41 A) Cuando se solicita la autorización de diversas dosis de un misma EFG solo es necesario realizar estudios de bioequivalencia con la mayor de ellas, siempre y cuando además cumplan las siguientes condiciones: a) Farmacocinética lineal en el rango de la dosis terapéutica. b) Todas tengan la misma composición cualitativa y la relación entre el principio activo y los excipientes sea la misma. c) Todas sean fabricadas por el mismo fabricante, con los mismos medios y en la misma instalación. d) Todas tengan el mismo perfil de disolución in vitro en iguales condiciones. Si se cumplen todas estas condiciones, el efecto de la formulación galénica sobre la liberación y la absorción del principio activo no será diferente que el de la formulación estudiada. A modo de ejemplo: si se ha demostrado la bioequivalencia con comprimidos de amoxicilina de 500mg no será necesario realizar otro ensayo con comprimidos de amoxicilina de 250mg. B) Formulaciones de administración oral en solución acuosa, con la misma concentración y forma farmacéutica que la especialidad de referencia, que no contengan en su composición excipientes que puedan alterar la motilidad gástrica y variar la absorción. En este supuesto, el producto se administra en disposición de ser absorbido sin que influyan sobre él otros elementos de la formulación. No existe, teóricamente, el proceso de liberación. C) Las EFG preparadas en solución para administración parenteral vía intravenosa que contengan el mismo principio activo y en la misma concentración que el medicamento de referencia. D) Las EFG preparadas en solución para administración parenteral por vía diferente de la vía intravenosa (intramuscular, subcutánea, etc) que contengan el mismo principio activo y en la misma concentración que el medicamento de referencia, con los mismos excipientes y en el mismo tipo de solución. E) Gases para administración por vía inhalatoria. En este caso no existe una formulación farmacéutica que modifique la absorción, como es el caso de los anestésicos generales administrados por vía inhalatoria. 7INTERCAMBIABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS El hecho de que un genérico contenga exactamente el mismo principio activo que un fármaco de referencia no asegura a priori su intercambiabilidad. Pueden existir diferencias si se han obtenido a partir de materias primas diferentes, o si se vehiculizan con distintos excipientes, o si se presentan en otra formulación galénica, o si han seguido un proceso de fabricación distinto. Por estos motivos pueden presentar diferente biodisponibilidad, o pueden ocasionar distintas reacciones adversas motivadas por contener diferentes excipientes o por la presencia de impurezas en su composición. 42 Por otra parte, se supone que existe una estrecha relación entre la farmacocinética, el efecto farmacológico y la eficacia terapéutica de un mismo principio activo. Si dos preparados farmacéuticos presentan una biodisponibilidad muy similar, aceptando un cierto margen de variabilidad y sin pretender la total igualdad entre ambos, cabe suponer que los efectos terapéuticos serán similares. Concretamente, se acepta que los valores del AUC (es decir, la magnitud) puedan diferir entre sí hasta un ± 20%, y los valores de la Cmax y el tmax (indicativos de la velocidad) pueden variar entre un ± 20% y un ± 30%. Sin embargo, estos limites de variabilidad aceptados no garantizan que exista bioequivalencia cuando se trata de algunos fármacos con estrecho margen terapéutico, como por ejemplo la digoxina o algunos antiepilépticos12. La mencionada Ley 29/2006, de 26 de julio2, todavía sigue vigente, pero ha sido modificada por el RD Ley 9/2011, de 19 de agosto4, dicha Ley reguló en su artículo 86 la Sustitución por el farmacéutico, priorizando la sustitución por medicamentos genéricos. Posteriormente, el RD Ley 9/2011, de 19 de agosto, estableció por primera vez en la legislación española que “La prescripción, indicación o autorización de dispensación de los medicamentos se realizará por principio activo, en la receta médica oficial u orden de dispensación, del Sistema Nacional de Salud” y que “el farmacéutico dispensará la presentación del medicamento o del producto sanitario que tenga menor precio...”,tal y como se ha comentado en este trabajo, dejando en manos del farmacéutico la elección de la “marca” del medicamento que dispensará al paciente. Por lo tanto, actualmente los límites de intercambiabilidad son muchos más amplios, aunque vienen determinados por las agrupaciones homogéneas establecidos al efecto por la Dirección General de Farmacia. No obstante, hemos visto que la Ley 29/2006, de 26 de julio, en su artículo 86.4, tiene en cuenta la existencia de medicamentos que, por causa de sus características de biodisponibilidad y estrecho margen terapéutico, deberán constituir una excepción a los criterios generales de sustitución por el farmacéutico establecidos en el artículo 86 de dicha Ley, y establece que será el Ministerio de Sanidad y Consumo el encargado de determinar cuales serán estos medicamentos no sustituibles. La relación de medicamentos que el farmacéutico no puede sustituir por otros en su dispensación, estaba recogida en la Orden de 28 de mayo de 1986, hasta que fue derogada por la Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre71, la cual presentó una nueva relación de medicamentos que deben excluirse de las reglas generales de posible sustitución por el farmacéutico. Actualmente, este listado de medicamentos no sustituibles se encuentra disponible y actualizado en la página web del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad (www.mspsi.es), no obstante, es el mismo listado que reproducimos a continuación, según la redacción de la Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, excepto el tacrolimus y la lenalidomida, que fueron añadidos posteriormente. 43 Artículo único. Medicamentos no sustituibles. 1De acuerdo con lo dispuesto en el artículo 86.4 de la Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, no podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos: a) Medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos). b) Medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de estrecho margen terapéutico, excepto cuando se administren por vía intravenosa: acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, metildigoxina, fenitoína, litio, teofilina, warfarina, levotiroxina, tacrólimus72. c) Medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control médico o aquellos que requieran medidas específicas de seguimiento por motivos de seguridad: derivados de vitamina A (isotretinoina, acitretina) de administración sistémica, ácido acetohidroxámico, talidomida, lenalidomida, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina, sertindol. d) Medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria. 2La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaborará un listado de medicamentos no sustituibles, que será de acceso público. 3Con carácter excepcional y por motivos de riesgo para la salud, el Ministerio de Sanidad y Consumo podrá establecer, mediante resolución motivada a la que se le dará debida publicidad, que un medicamento no incluido en el apartado 1 no es sustituible en el momento de la dispensación. 44 8EVOLUCIÓN DEL CONSUMO DE EFG EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUDD 73, 74, 75 El número de formatos comerciales de medicamentos genéricos que había disponibles en las oficinas de farmacia españolas el día 31 de diciembre de 2009 era de 5.381 formatos o presentaciones farmacéuticas, para un total de 201 principios activos. Esto implica una media de 26,8 formatos para cada principio activo. Con respecto a mayo de 2000, estas cifras suponen un llamativo aumento del 235% en el número de principios activos, siendo aún mayor el crecimiento del número de los formatos comerciales, que alcanza un incremento porcentual del 668%. No obstante, estos porcentajes son inferiores a los del año 2008, que alcanzaron el 311% y el 728% respectivamente. Tabla 2 Principios activos y formatos de EFG Concepto 2000 2002 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Principios activos 60 84 118 129 147 168 187 201 Formatos comerciales 701 1.553 2.997 3.343 4.090 4.822 5.105 5.381 Formatos/Principio activo 11,7 18,5 25,4 25,9 27,8 28,7 27,3 26,8 Tomado de: Panorama Actual del Medicamento73, 75. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 2000 2002 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Figura 5. Evolución del número de principios activos EFG 45 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 2000 2002 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Figura 6. Evolución del número de formatos comerciales EFG El número total de formatos comerciales de medicamentos en vigor, autorizados para su dispensación en oficinas de farmacia a finales de diciembre de 2008, era de 16.069, de los cuales 5.105 eran medicamentos genéricos, lo que supone un 31,8% del total. El 31 de diciembre de 2009, el número de presentaciones de medicamentos en vigor bajó a 13.733, pero el número de medicamentos genéricos aumentó a 5.381, lo que supone un 39,2% del total de medicamentos. Si tenemos en cuenta que en abril de 2002 el porcentaje de genéricos sobre el total de los formatos comerciales era del 13%, en estos siete años se ha experimentado un incremento que ronda los 26 puntos porcentuales, con un aumento mayor al 7% durante el año 2009. Si excluimos los envases clínicos y los medicamentos hospitalarios, el número de presentaciones farmacéuticas dispensables en oficinas de farmacia en diciembre de 2008 fue de 11.761, de las que 3.976 eran medicamentos genéricos, lo que supone un porcentaje del 33,8%, frente al 13% existente en abril de 2002. 8.1Precio medio La Tabla 3 refleja la evolución del precio medio global (PVPIVA) de las presentaciones farmacéuticas de medicamentos genéricos durante los últimos años. Dicha evolución fue ascendente entre el año 2002 y el 2004, mostrando un incremento del 10%. Posteriormente el PVPIVA disminuyó en un 3,7% durante el año 2005 y continuó descendiendo en un 8,9% durante el 2006, para estabilizarse durante el año 2007 con un discreto descenso del 0,3%. En el año 2008 el descenso del precio medio global descendió un 4,87%, y en el año 2009 el descenso fue del 29,61%. Por otra parte, el precio medio de los formatos comerciales dispensados en oficinas de farmacia (excluyendo los envases clínicos y los medicamentos hospitalarios) aumentó un 14,7% durante el año 2007, y un 7,5% durante el año 2008, mientras que durante al año 2009 experimentó un llamativo descenso del 21,27%. El origen de éste descenso está en la aplicación de medidas políticas de contención de precios, fundamentalmente el sistema de precios de referencia que hemos descrito en anteriores apartados de éste trabajo. 46 Tabla 3 Evolución de los precios medios de los formatos comerciales de EFG Concepto 2002 2004 2005 2006 2007 2008 2009 PVP(€) 69,16 76,09 73,26 66,72 66,57 63,33 44,58 Precio medio global Stock(€) 107.405 228.035 244.923 273.173 321.000 323.319 308.789 PVP(€) 245,46 248,78 253,09 267,85 272,52 271,27 186,92 Formatos con envase clínico Stock(€) 88.859 192.310 202.731 214.283 241.725 231.934 206.739 PVP(€) 140,23 158,83 152,18 157,62 160,16 164,33 115,44 Formatos hospitalarios Stock(€) 16.687 38.596 42.610 62.734 69.669 67.705 72.494 PVP(€) 15,58 14,12 14,29 14,22 16,31 17,54 13,81 Formatos dispensables en Oficina de Farmacia Stock(€) 18.556 29.191 33.702 43.166 59.401 69.727 74.314 Tomado de: Panorama Actual del Medicamento75 *Stock: resultado de la suma del PVP de cada uno de los formatos El precio medio de los envases clínicos de medicamentos genéricos aumentó un 11% entre 2002 y 2007, con un incremento del 1’7% durante el año 2007, manteniéndose durante el año 2008, con un discreto descenso del 0,5%. Mientras que en el año 2009 el descenso ha sido del 31,09%. El precio medio de los formatos hospitalarios de medicamentos genéricos aumentó un 3’5% en el año 2006, un 1,6% en 2007 y un 2,6% en 2008, disminuyendo un 29,75% en el año 2009. 8.2Grupos terapéuticos y principios activos En los dos últimos años estudiados, el grupo terapéutico con mayor número de formatos comerciales de medicamentos genéricos ha sido el correspondiente al Sistema Nervioso (grupo N), con 1.567 formatos comerciales diferentes en diciembre de 2008 y 1.894 formatos en diciembre de 2009, lo cual supone el 30,7% y el 35,20% del total respectivamente. Estos incrementos han continuando la tendencia iniciada en el año 2007, que superó al grupo de los Antiinfecciosos Sistémicos (grupo J), que había ocupado el primer lugar en años anteriores, pasando en el año 2008 a estar representados con 1.199 formatos (117 menos que en el 2007) y con 878 en el año 2009 (321 menos que en 2009), lo cual supone unos porcentajes del 23,48% y del 16,32% del total respectivamente. A este grupo le siguió el grupo del Aparato Cardiovascular (grupo C) con 1.171 formatos en diciembre de 2009, lo cual supone el 21,76% del total, y por el grupo del Aparato Digestivo y Metabolismo (grupo A), con 528 formatos que suponen el 9,81% del total. En el año 2007, los grupos terapéuticos que más aumentaron el porcentaje de sus formatos comerciales respecto al total fueron el grupo A y el grupo N, especialmente este último, que aumentó el número de formatos en 335 unidades, lo cual supone un incremento del 33%. El grupo que más ha crecido en los dos últimos años también ha sido el grupo N, con un aumento de 223 formatos en 2008, lo cual 47 representa un incremento del 16%, y un aumento de 327 formatos en 2009, lo cual supone un incremento porcentual del 20,87%. En lo que respecta a la distribución por principios activos, la tendencia registrada durante el año 2009 fue similar a la de 2008, 2007 y 2006, quedando también reflejado el aumento del número de principios activos en el grupo del Sistema Nervioso. No obstante, el grupo terapéutico con mayor número de principios activos de EFG fue el grupo del Aparato Cardiovascular, con 44 principios activos diferentes en diciembre de 2008 y 52 en diciembre de 2009, que suponen el 23% y el 25,87% del total respectivamente. Este grupo es seguido por el del Sistema Nervioso con, 36 principios activos en diciembre de 2008 y 38 en diciembre de 2009, que representan el 19% y el 18,91% del total respectivamente, y por el grupo de los Antiinfecciosos Sistémicos, con 30 principios activos en diciembre de 2008 y de 2009, lo cual que representa unos porcentajes del 16% y del 14,93% del total respectivamente. El grupo de los Antineoplásicos e Inmunosupresores (grupo L) contaba con 19 principios activos en diciembre de 2008 y con 15 en diciembre de 2009, que representan el 10% y el 7,46% respectivamente. Sobresale en número de formatos por principio activo el grupo el grupo del Sistema Nervioso que ha pasado de 42 formatos en diciembre de 2008 a 50 en diciembre de 2009. También destaca el grupo del Aparato Digestivo y Metabolismo, aunque ha pasado de 46 formatos comercializados por cada principio activo en diciembre de 2008 a 41 formatos en la misma fecha de 2009. Más llamativa resulta la variación del grupo de los Antiinfecciosos Sistémicos, que ha pasado de contar con 45 formatos en diciembre de 2008 a 29 formatos en diciembre de 2009. Tabla 4 Distribución de principios activos de EFG por grupos terapéuticos en medicamentos genéricos dispensables en oficina de farmacia (31/12/2008 y 31/12/2009) Principios Activos Formatos Formatos/PA Grupo terapéutico 2008 2009 2008 2009 2008 2009 A Aparato digestivo y metabolismo 12 13 482 528 46 41 B Sangre y Órganos Hematopoyéticos 2 436 58 20 15 C Aparato Cardiovascular 44 52 1.031 1.171 26 23 D Dermatológicos 7 971 83 10 9 G Aparato Genitourinario 7 996 125 14 14 H Hormonas (excluidas sexuales) 5 633 39 5 7 J Antiinfecciosos Sistémicos 30 30 1.199 878 45 29 L Antineoplásicos e inmunomoduladores 19 15 167 164 9 11 M Aparato locomotor 11 12 253 267 18 22 N Sistema Nervioso 36 38 1.567 1.894 42 50 P Antiparasitarios 2 131 2 1 R Aparato Respiratorio 8 10 126 158 18 16 S Órganos de los Sentidos 1 122 2 2 V Varios 3 139 13 12 13 Tomado de: Panorama Actual del Medicamento74, 75. 48 8.5Cuota de mercado Durante los últimos años el consumo de EFG dispensados a través de las oficinas de farmacia en España, en el seno del Sistema Nacional de Salud, ha evolucionado al alza, tal como muestran los siguientes gráficos y los datos de la Tabla 10. El consumo de EFG medido en unidades ha aumentado cada año en cifras absolutas, pero medido porcentualmente con respecto al año previo el consumo disminuyó en los años 2002 (46,6%) y 2003 (25,6%), recuperándose el crecimiento en el año 2004, cuando el consumo aumentó un 41,65% en relación con el año anterior. Durante el año 2007 y en relación con el año anterior, el consumo de EFG creció porcentualmente un 25,76%, lo cual representó un aumento del 14,65% en el gasto farmacéutico de PVP, mientras que en el año 2008 el consumo de EFG creció un 11,9% con respecto al año previo, lo cual representó un aumento del 7,69% en el gasto en PVP. Durante el año 2009 el consumo de EFG aumentó un 17% en unidades, en relación al año anterior, pero este incremento solo supuso un crecimiento del 2,26% en el gasto a PVP, en evidente relación con las medidas legislativas que limitan el precio de los medicamentos genéricos. Estos datos ponen de manifiesto que aunque durante los últimos años se produjo cierta desaceleración en el crecimiento del consumo de medicamentos genéricos, durante el año 2009 ha tenido lugar una moderada recuperación del porcentaje de consumo de estos medicamentos. No obstante, el porcentaje de consumo de EFG respecto al total de medicamentos ha continuado evolucionando al alza, ya que ha pasado de un 12% en el año 2004 al 23,82% en el año 2009. 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Figura 9. Consumo de EFG en millones de unidades 55 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 140% 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Figura 10. Porcentaje de crecimiento del consumo de EFG con respecto al año anterior La cuota de mercado de EFG en recetas dispensadas también se ha incrementado año tras año, siendo de un 3,2% en el 2000, de un 7,5% en el 2002, de un 8,8% en el 2003, de un 11,75% en el 2004 y de un 13,61% en el 2005. A pesar de este progresivo aumento en el porcentaje de EFG dispensados con respecto al total, en términos económicos la cuota descendió ligeramente desde un 6,8% en 2003 a un 6,58% en 2004, recuperando la tendencia ascendente a un 7,28% en el 2005. En el año 2006 la cuota de mercado de EFG fue de 16,99%, pasando a un 20,16% en 2007 y situándose en el 23,82% en el 2009. Durante el mismo periodo, en términos económicos la cuota de EFG sobre total (PVP) aumentó desde un 8,74% en 2006 a un 9,58% en 2008, para descender ligeramente durante el año 2009, situándose en el 9,38% El precio medio por receta de EFG en 2003 fue de 10,20 € mientras que en 2004 pasó a ser de 7,31 €, esto supuso un descenso de un 28,30% en el precio medio por receta de EFG. Y esta tendencia a la baja en el precio medio por receta ha continuado hasta ahora, pasando de 6,87 € en 2006 a 6,27 € en 2007, lo cual supuso un descenso del 8,84%. Otro dato destacable es la diferencia de precio entre las recetas de EFG y las recetas de medicamentos de marca o “no EFG”. Analizados en conjunto, el precio medio de una receta de EFG en 2003 fue un 32,1% inferior al correspondiente a una receta no EFG, y esta diferencia aumentó al 51,6% en 200476, lo que supuso un aumento de la diferencia en un 19,5%. Este fue el periodo en el que mas creció la diferencia entre el precio de los medicamentos genéricos con respecto al los no genéricos. Posteriormente, la diferencia ha continuado ampliándose aunque de un modo menos llamativo, pasando desde un 54,1% en 2006 a un 59,1% en 2007, lo que supuso un aumento del 5%. 56 Tabla 10 Consumo de EFG a través del Sistema Nacional de Salud Concepto 2000 ∆% 2001 ∆%2002 ∆%2003 ∆%2004 ∆% 2005 ∆% 2006 ∆% 2007 ∆% 2008 ∆%2009 ∆% Consumo Total Medicamentos (PVP) Millones € 6.587 7,8 7.260,2 10,2 7.995,3 10,1 9.028,5 12,9 9.515,3 6,40 10.051 5,63 10.636 5,82 11.191 5,28 11.970,5 6,87 12.506,2 4,47 Consumo Total Medicamentos (Unidades) Millones 580 5,3 601 3,6 639 6,3 683 6,9 728,7 3,17 764,6 4,93 796 4,10 843,3 5,95 890 5,47 934,0 4,94 Consumo Medicamentos EFG (PVP) Millones € 198,3 177,3 353,1 78,1 454,8 28,8 616,1 35,5 625,7 1,56 732,1 17,01 929,2 26,92 1.065,3 14,65 1147,2 7,69 1.173,1 2,26 Consumo Medicamentos EFG (unidades) Millones 18,4 132,9 32,8 78,3 48,1 46,6 60,4 25,6 85,6 41,65 104,1 21,65 135,2 29,87 170 25,76 190,2 11,9 222,5 17,0 Cuota EFG/Total (PVP %) 3,00% 4,90% 5,70% 6,80% 6,58% 7,28% 8,74% 9,52% 9,58% 9,38% Cuota EFG/Total (unidades %) 3,20% 5,50% 7,50% 8,80% 11,75% 13,61% 16,99% 20,16% 21,37% 23,82% Precio medio receta EFG (€) 10,78 19,1 10,77 -0,1 9,46 - 12,2 10,20 7,8 7,31 -28,3 7,03 -3,82 6,87 -2,28 6,27 -8,84 Precio medio receta no EFG (€) 11,38 2,4 12,16 6,9 12,76 4,9 13,40 5,0 14,20 5,95 14,57 2,59 14,96 2,70 15,34 2,56 Precio medio receta global (€) 11,36 2,5 12,08 6,3 12,51 3,6 13,22 5,7 13,37 1,13 13,50 1,01 13,55 0,33 13,46 -0,64 Diferencia de precio medio por receta EFG y no EFG (%) 5,30% 11,40% 25,90% 32,10% 51,60% 50,60% 54,1% 59,1% Tomado de: Panorama Actual del Medicamento 73, 74, 75. 57 8.6Perspectiva actual Los datos publicados por el Gobierno de España77, 78 sobre el consumo de medicamentos genéricos durante el año 2008 indican que el consumo de estos fármacos continúa creciendo en nuestro país. En 2008 se facturaron en España un total de 190.217.816 envases de medicamentos genéricos, que aún siendo una cifra importante representa solo el 21,81% del total de los medicamentos facturados, cuyo importe supuso el 9,20% del total de la facturación farmacéutica a través del Sistema Nacional de Salud. Si comparamos estas cifras con las del año 2000, podemos comprobar que se ha pasado de un porcentaje de 3,11% de envases consumidos al actual 21,81%, y en cuanto al importe económico se ha incrementado desde un 2,78% hasta el mencionado 9,20%. Aunque estas cifras muestran una clara evolución al alza en el consumo de genéricos, distan mucho de las que manejan otros países de nuestro entorno. 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2004 2005 2006 2007 2008 Figura 11. % Envases genéricos/Total 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2004 2005 2006 2007 2008 Figura 12. % Importe genéricos/Total La financiación pública de medicamentos genéricos también ha seguido una evolución ascendente. En el año 2004, el número de formatos de medicamentos genéricos que se incluyeron en la financiación con cargo al Sistema Nacional de Salud fue de 676 y en el año 2008 fueron 972. El porcentaje de medicamentos genéricos sobre el total de nuevos medicamentos que se incluyen cada año en la financiación pública también ha ido creciendo progresivamente, pasando de un 45% en el año 2004 a un 70,90% en el año 2008, siendo menor el tiempo medio de tramitación de los expedientes de financiación de los medicamentos genéricos (120 días), que el de los demás medicamentos tramitados. No obstante, si comparamos los datos actuales tomando como referencia las cifras obtenidas en el año 2006, comprobamos que han disminuido, tanto la financiación pública de formatos de EFG como el porcentaje de medicamentos genéricos sobre el total de los nuevos medicamentos que se incluyen cada año en la financiación con cargo al Sistema Nacional de Salud, tal y como puede apreciarse en la Tabla 11 y en el gráfico que se muestran a continuación. 58 Tabla 11 Financiación de medicamentos genéricos 2004 2005 2006 2007 2008 Nº de principios activos nuevos con genéricos 19 11 25 19 25 Financiación de formatos de EFG 676 644 1.098 1.133 972 Total financiación de formatos de medicamentos (incluido EFG) 1.492 1.256 1.534 1.999 1.371 % EFG sobre el total de medicamentos financiados 45,30% 51% 71,58% 56,68% 70,90% Tomado de: Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud 78 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2004 2005 2006 2007 2008 Figura 13. %EFG sobre el total de medicamentos financiados El periodo de recogida de datos de nuestro estudio terminó en el año 2007, motivo por el cual no extenderemos el resumen de este apartado más allá del año 2008. En el año 2008 (Tabla 12), por Comunidades Autónomas, las cifras más altas en porcentaje de consumo de envases de EFG han sido: Andalucía (29,86%), Madrid (27,74%) y Baleares (27,36%). Las Comunidades Autónomas en las que se han registrado los porcentajes más bajos han sido: Galicia (9,79%), Murcia (12,59%) y Canarias (13,18%). Las cifras más altas en porcentaje de consumo en importe respecto al total fueron: Andalucía (14,47%), Baleares (11,80%) y Madrid (11,77%), mientras que en el extremo opuesto se encuentran Galicia (3,93%), Murcia (5,00%) y Canarias (5,50%). En Aragón, durante el año 2008 se consumieron 4.740.302 envases de medicamentos genéricos, lo cual representa un porcentaje de consumo en envases del 17,72% del total de los medicamentos facturados mediante receta médica en oficinas de farmacia, un porcentaje que se sitúa cuatro puntos por debajo del 21,81% de la media española. En importe, este porcentaje supone el 6,65% del total de medicamentos facturados mediante receta médica en oficinas de farmacia, porcentaje que se encuentra tres puntos por debajo del 9,20% que alcanza la media española. 59 Tabla 12 Consumo de EFG por Comunidades Autónomas en 2008 Nº envases EFG (% del total) Importe en euros (% del total) Andalucía 47.458.322 (29,86) 292.474.857 (14,47) Aragón 4.740.302 (17,72) 27.027.182 (6,65) Asturias 4.102.494 (17,49) 25.760.028 (7,26) Baleares 4.175.230 (27,36) 25.976.209 (11,80) Cantabria 2.621.253 (23,72) 15.258.883 (9,57) Castilla-La Mancha 8.942.065 (21,59) 54.271.594 (9,05) Castilla y León 11.908.979 (24,44) 73.020.730 (10,07) Cataluña 36.006.647 (25,95) 214.080.412 (11,37) Canarias 4.891.638 (13,18) 30.968.860 (5,50) Ceuta 212.575 (19,58) 1.237.457 (7,82) Extremadura 4.272.194 (18,22) 26.382.538 (7,73) Galicia 5.853.112 (9,79) 37. 518.104 (3,93) Madrid 26.773.771 (27,74) 152.865.914 (11,77) Melilla 237.023 (25,62) 1.325.042 (10,54) Murcia 3.518.961 (12,59) 22.038.716 (5,00) Navarra 2.020.493 (18,02) 12.263.222 (7,39) Valencia 14.203.465 (13,64) 88.290.303 (5,51) País Vasco 7.285.800 (18,26) 40.884.430 (6,68) Rioja (La) 993.519 (17,30) 5.530.994 (6,26) Total Nacional 190.217.816 (21,81) 1.147.175.474 (9,20) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Andalucía Madrid Baleares Aragón Canarias Murcia Galicia Figura 14. Consumo de EFG por Comunidades Autónomas (año 2008) % Envases % Importe 60 IIIESTATINAS Las estatinas son el grupo de fármacos de elección para el tratamiento de la dislipemia y su principal efecto sobre en perfil lipídico es la disminución del colesterol LDL (cLDL). Actualmente en España existen siete estatinas comercializadas: atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. De ellas, la primera que llegó al mercado fue la lovastatina, en el año 1987. Entre la comercialización de la atorvastatina en 1996 y la comercialización de la pitavastatina en 2011, que ha sido la última en llegar al mercado farmacéutico español, han pasado más de 15 años. Aunque la rosuvastatina se utilizaba desde hace varios años en otros países, y el laboratorio propietario de la patente (Astra Zeneca) solicitó la autorización de comercialización en España en el año 2001, no fue hasta septiembre de 2009 cuando comenzó su comercialización en nuestro país. La cerivastatina se comercializó en muchos países, incluido el nuestro, pero fue retirada del mercado por su miotoxicidad79, a petición la firma farmacéutica Bayer S.A., que es el laboratorio que sintetizó, investigó y desarrolló dicho principio activo, y que ostentaba la propiedad de la patente. En España, Bayer S.A. introdujo en el mercado su nueva estatina con el nombre comercial Lipobay, y mediante acuerdos económicos cedió algunos derechos sobre la patente a otros laboratorios licenciatarios, para que estos pudieran también comercializar la nueva molécula. El laboratorio Vita la comercializó como Liposterol, Ferrer Internacional como Vaslip y Fournier como Zenas Micra. El día 8 de agosto del año 2001 se hizo efectiva la suspensión de comercialización de todos los medicamentos que incluían la cerivastatina en su composición, por la toxicidad muscular que ocasionó en una minoría de pacientes tratados, principalmente en su asociación con genfibrozilo. 1EL MERCADO DE LAS ESTATINAS EN CIFRAS La importancia económica de las estatinas en el Sistema Nacional de Salud ha evolucionado al alza durante los últimos años de recogida de datos de nuestro estudio, en cuanto al porcentaje de unidades vendidas, pasando de un 3,49% en 2005 a un 3,86% en 2006, y a un 4,11% en 2007. Mientras tanto, el importe de las ventas en PVPIVA pasó de un 6,59% en 2005 a un 6,90% en 2006, disminuyendo ligeramente a un 6,69% en 2007. En este sentido, las estatinas consumidas en 2007 fueron 33,8 millones de unidades, lo cual supuso un aumento del 13% con respecto al 2006, mientras las ventas en términos de PVPIVA alcanzaron los 768 millones de euros, lo cual supuso un aumento de tan solo un 2% con respecto al mismo año80. En la tabla siguiente se detallan los porcentajes de las unidades y del PVPIVA de cada principio activo dentro del mercado total de estatinas en los años 2006 y 2007. Se muestra también el PVPIVA por unidad de cada principio activo y su variación en el año 2007 con respecto al 2006. Estos datos deben ser interpretados con precaución, ya que solamente muestran el valor medio de las unidades de cada principio activo, sin tener en cuanta las dosis, tamaños, indicaciones terapéuticas, etc. Sin embargo, el dato en sí mismo resulta muy orientativo ya que hace referencia a principios activos incluidos en el mismo grupo terapéutico, que es muy homogéneo. 61 Otro aspecto a tener en cuenta al interpretar las tablas 13 y 14 es que en el año 2006 todos los formatos comerciales de lovastatina y simvastatina estaban incluidos en el sistema de precios de referencia, pero en el año 2007 algunos de estos formatos dejaron de formar parte de dicho sistema. Por el contrario, en el año 2006 no había ningún formato comercial de pravastatina en los precios de referencia, pero sí en el 2007, y esta situación se mantiene hasta la actualidad. Tabla 13 Porcentaje de unidades y de PVPIVA de principios activos con respecto al total de estatinas 2006 2007 PVPIVA/Unidades (€) PRINCIPIOS ACTIVOS % Unidades % PVPIVA % Unidades % PVPIVA 2006 2007 % variación 2006/2007 Sin precio de referencia ATORVASTATINA 34,51 54,22 34,18 61,10 39,54 40,69 2,91 FLUVASTATINA 7,83 9,83 7,71 10,85 31,60 32,04 1,39 LOVASTATINA 0,62 0,23 8,47 PRAVASTATINA 13,58 16,84 7,31 8,41 31,21 26,21 -16,02 SIMVASTATINA 6,42 2,98 10,56 Con precio de referencia LOVASTATINA 4,95 2,14 3,31 1,30 10,88 8,93 -17,92 PRAVASTATINA 4,89 4,38 20,40 SIMVASTATINA 39,12 16,96 35,56 10,75 10,91 6,89 -36,85 Total General Estatinas 100,00 100,00 100,00 100,00 25,17 22,77 -9,54 Tomado de: El mercado de medicamentos del Sistema Nacional de Salud 80 Tabla 14 Porcentaje de principios activos incluidos en el sistema de precios de referencia 2006 2007 PVPIVA/Unidades (€) PRINCIPIOS ACTIVOS % Unidades % PVPIVA % Unidades % PVPIVA 2006 2007 % variación 2006/2007 Sin precio de referencia 55,92 80,89 56,24 83,56 36,41 33,83 -7,08 Con precio de referencia 44,07 19,10 43,76 16,44 10,91 8,55 -21,63 Total General Estatinas 100 100 100 100 25,17 22,77 -9,54 Tomado de: El mercado de medicamentos del Sistema Nacional de Salud 80 62 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2006 Sin precio de referencia 2007 Sin precio de referencia 2006 Con precio de referencia 2007 Con precio de referencia Figura 15 . % Unidades % PVPiva Como puede verse en las tablas 13 y 14, los principios activos más importantes en cuanto a número de unidades vendidas y en cuanto a importe económico en ventas son la simvastatina, la atorvastatina y la pravastatina. No obstante, hay que tener en cuenta que la atorvastatina y la fluvastatina no han estado incluidas en el sistema de precios de referencia81 hasta la publicación de la Orden Ministerial SAS/3499/2009, de 23 de diciembre, por la que se determinan los nuevos conjuntos de medicamentos, sus precios de referencia y se revisan los precios de referencia determinados y revisados por la Orden SCO/3803/2008, de 23 de diciembre82, aunque las oficinas de farmacia no comenzaron a aplicar el nuevo precio hasta el día 1 de octubre de 2010. El hecho de que de los cinco principios activos comercializados solo hubiera tres (lovastatina, pravastatina y simvastatina) incluidos en el sistema de precios de referencia da lugar a las siguientes diferencias: - En el año 2007, el precio medio de los principios activos no incluidos en los precios de referencia fue casi cuatro veces mayor al de los que si estaban incluidos. - En el año 2007, el precio medio de los principios activos incluidos en los precios de referencia disminuyó un 21,63%. En el conjunto de las estatinas el precio medio se redujo un 9,54%. - Esta reducción en el precio medio ocasionó que el peso relativo del conjunto de las estatinas en el PVPIVA sobre el mercado de los medicamentos financiados con cargo al Sistema Nacional de Salud disminuyera un 0,21%. - En el año 2006, el consumo en unidades de los principios activos incluidos en los precios de referencia fue el 44,07%, mientras que en el año 2007 disminuyó ligeramente hasta el 43,76%. - En relación al porcentaje aplicado a los importes del PVPIVA en el año 2006, las estatinas sin precio de referencia suponían el 80,89% del gasto y en el año 2007 sufrió un moderado incremento, llegando hasta el 83,56%. En el mismo porcentaje aplicado a las estatinas con precio de referencia sucedió lo contrario: mientras que en el año 2006 el importe del gasto representaba el 19,10% en el año 2007 bajó al 16,44%. 63 Son muchos los laboratorios farmacéuticos que comercializan las estatinas, pero resulta llamativa la gran concentración de ventas, tanto en unidades como en importe, en unos pocos laboratorios. Esta concentración de las ventas resulta más evidente analizando las ventas en importe, ya que los cinco laboratorios líderes en ventas acaparan el 69,62% del mercado de las estatinas. Si ampliamos el análisis hasta los diez laboratorios que más venden, el porcentaje solo se incrementa hasta el 80,84% del total del mercado de las estatinas. Midiendo las ventas en unidades, los cinco laboratorios líderes en ventas acaparan casi la mitad del mercado, concretamente un 47,54%, mientras que si ampliamos el análisis a los diez laboratorios que más venden, el porcentaje alcanza el 65,36%. Aunque estos datos no resultan tan llamativos como los porcentajes que suponen las ventas en importe, resultan sustanciales en sí mismos. Tabla 16 Laboratorios líderes en ventas de estatinas, ordenados por unidades (diciembre 2007) % Unidades % Acumulado (€) PVPIVA/envase PFIZER 13,83% 13,83% 41,00 PARKE DAVIS 11,79% 25,62% 40,76 ALMIRALL 8,56% 34,18% 40,12 CINFA 8,38% 42,57% 8,29 RATIOPHARM 4,98% 47,54% 9,18 MERCK SHARP DOHME 4,24% 51,78% 10,64 RIMAFAR 3,68% 55,46% 6,91 ESTEVE 3,61% 59,08% 26,30 NOVARTIS FARMACÉUTICA 3,15% 62,22% 31,48 STADA 3,14% 65,36% 10,21 Tomado de: El mercado de medicamentos del Sistema Nacional de Salud 80 Tabla 17 Laboratorios líderes en ventas de estatinas, ordenados por PVPIVA (diciembre 2007) % PVPIVA % Acumulado (€) PVPIVA/envase PFIZER 24,90% 24,90% 41,00 PARKE DAVIS 21,12% 46,02% 40,76 ALMIRALL 15,08% 61,10% 40,12 NOVARTIS FARMACÉUTICA 4,35% 65,45% 31,48 ESTEVE 4,17% 69,62% 26,30 CINFA 3,05% 72,67% 8,29 SOLVAY PHARMA 2,31% 74,99% 31,18 RATIOPHARM 2,01% 76,99% 9,18 MERCK SHARP DOHME 1,98% 78,97% 10,64 BRISTOL MYERS SQUIBB 1,87% 80,84% 26,30 Tomado de: El mercado de medicamentos del Sistema Nacional de Salud 80 64 Tabla 22 Características farmacocinéticas de las estatinas Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Absorción 31 60-85 35 98 30 Extracción hepática % > 70 78-87 66 68 > 70 Fijación a proteínas 95 95 48 > 99 > 98 Biodisponibilidad % < 5 < 5 17 10-35 12 Efecto de la comida sobre biodisponibilidad ↑ 50% No ↓ 30% ↓ 25-35% ↓ 13% Excreción renal % 30 13 60 6 2 Semivida plasmática 2,5-3 1,9-3 0,8-3 0,5-2,3 13-30 Concentración de la inhibición del 50% de la actividad enzimática 2,7-11 18,1 55,1 17,9 15,2 Metabolitos con actividad hipolipemiante Sí Sí Sí Sí Sí Rango de dosis (mg) 10-80 5-80 5-40 20-80 10-80 Dosis equipolentes (mg) 40 20 40 80 10 Tomado de: Flórez F 84 2.4Reacciones adversas Las estatinas son en general fármacos seguros, muy bien tolerados incluso a largo plazo y presentan menos reacciones adversas que otros hipolipoproteinemiantes como las resinas o el ácido nicotínico. Las reacciones adversas mas frecuentes son de carácter leve, como trastornos digestivos, insomnio, astenia, erupciones cutáneas, rinosinusitis y síndrome pseudogripal. Sin embargo, en raras ocasiones también pueden producir reacciones adversas más graves, incluso potencialmente mortales. Al estudiar la incidencia de reacciones adversas ocasionadas por las estatinas conviene tener en cuenta que, generalmente, el diseño del protocolo de los ensayos clínicos incluye una fase de “preselección” de pacientes en la que se seleccionan los buenos cumplidores, y se descartan aquellos sospechosos de presentar ascenso de las cifras de transaminasas por el tratamiento con estatinas (como alcohólicos o hepatópatas), y también suelen descartarse los pacientes con cáncer, insuficiencia renal, hepática o cardiaca, hipertrigiceridemia, etc. Esto hace que la validez externa del estudio disminuya y que los resultados obtenidos en lo referente a las reacciones adversas no puedan trasladarse a lo esperable en la población general. En este sentido, destacan los resultados obtenidos en el estudio IDEAL87, que comentaremos más adelante, el cual comparó atorvastatina a dosis de 80 mg/día frente a simvastatina a dosis de 20mg/día en prevención secundaria. Se observó alguna reacción adversa en el 90% de los pacientes, la mitad de ellas importantes, tanto que casi el 10% de los tratados con atorvastatina tubo que suspender el tratamiento. En este ensayo, el 91% de los pacientes preseleccionados fueron aleatorizados, mientras que en otros ensayos este porcentaje es mucho menor, como en el estudio TNT (comentado más adelante), donde se aleatorizó el 54% de los pacientes previamente seleccionados. Es lógico pensar que en los resultados obtenidos ha influido un sesgo de selección88. 71 2.4.1Alteraciones hepáticas Es relativamente frecuente la elevación de la concentración plasmática de las transaminasas hepáticas, sobretodo al comienzo del tratamiento y en relación directa con la dosis, lo cual sucede entre un 0,5% y un 2% de pacientes tratados, sin que esto tenga repercusión clínica hasta superar en tres veces el límite alto de la normalidad 89. En los ensayos clínicos comentados anteriormente se observaron elevaciones de las transaminasas semejantes en los pacientes tratados con atorvastatina 10mg/día, lovastatina 20-40 mg/día, pravastatina 40 mg/día o simvastatina 20-40 mg/día y el grupo que recibió placebo. En los grupos tratados con atorvastatina 80 mg/día o con fluvastatina 80 mg/día la elevación de las transaminasas fue más frecuente que en el grupo placebo. Para intentar evitar el ascenso de las transaminasas se recomienda comenzar el tratamiento con la dosis más baja y aumentarla mensualmente hasta llegar a la dosis eficaz. Antes de comenzar el tratamiento con estatinas es aconsejable hacer una determinación de las transaminasas y repetirla periódicamente mientras dure el tratamiento. Cuando en la analítica previa aparece una elevación de las transaminasas por encima de tres veces el límite máximo de la normalidad está contraindicado comenzar el tratamiento con estatinas, y si esta elevación aparece durante el tratamiento está indicada la retirada del fármaco. La hipertransaminasemia es reversible al retirar el fármaco90 y solo en muy raras ocasiones progresa hacia una insuficiencia hepática91. El aumento de las transaminasas ocasionado por las estatinas no suele volver a producirse al administrar otra vez el fármaco o al sustituirlo por otra estatina, pero se recomienda hacerlo comenzando con dosis bajas88. 2.4.2Toxicidad muscular Las reacciones adversas mas graves, y también las menos frecuentes, son la rabdomiolisis y la miopatía mitocondrial, ambas en relación directa con la dosis. En algunas ocasiones, las mialgias y los calambres musculares pueden preceder la aparición de estas reacciones adversas mas graves, pero en la mayoría de las ocasiones se relacionan con alteraciones musculares de carácter leve y desaparecen al suspender el tratamiento. Existen varios términos para referirse a la miotoxicidad de las estatinas, pero hay poco consenso en su definición92, 93: - Suele hablarse de mialgias cuando el paciente sufre dolores o calambres musculares sin aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK). Aparecen en un 5% de los pacientes tratados con estatinas en los ensayos clínicos, pero este porcentaje es semejante al que presentan los pacientes que reciben placebo. La experiencia clínica de algunos autores pone de manifiesto que es frecuente que el paciente asocie la aparición de mialgias con la introducción de la estatina, y esto hace que finalice el tratamiento antes de consultar con el médico89. - La miositis se define cuando a la sintomatología muscular (dolores, calambres o debilidad) se le suma la elevación de la CPK, considerándose grave cuando supera en diez veces el límite máximo de la normalidad, lo cual obliga a suspender el tratamiento. La miositis se pone de manifiesto en un 0,08 a 0,5% de los pacientes tratados, que es un porcentaje ligeramente superior al que presentan los pacientes que reciben placebo en los ensayos. - La rabdomiolisis es una entidad de instauración aguda y potencialmente letal, que cursa con sintomatología muscular, aumento muy llamativo de CPK (suele superar en 100 veces el limite superior de la normalidad), mioglobinemia, coloración oscura de la orina por mioglobinuria, insuficiencia renal, arritmias cardiacas, fiebre y afectación orgánica. La rabdomiolisis se presenta solo en 72 casos excepcionales, con una incidencia menor de un caso por millón de pacientes tratados94. La cerivastatina incrementaba el riesgo de rabdomiolisis 16 a 80 veces más que las demás estatinas, sobretodo cuando se administraba asociada a gemfibrozilo o a dosis altas (0,8mg/24h), motivo por el cual se suspendió su comercialización en agosto del año 200195. La sintomatología muscular suele desaparecer pocos días o semanas después de suspender la administración de la estatina, sin precisar tratamiento específico96, sin embargo, la rabdomiolisis es un cuadro potencialmente grave que acostumbra a precisar tratamiento intensivo de manera urgente97. Antes de comenzar el tratamiento con estatinas es recomendable determinar los niveles plasmáticos de CPK y controlar periódicamente sus niveles, ya que el aumento de su concentración plasmática se relaciona con las alteraciones musculares mencionadas. Sin embargo, se ha observado que también pueden producirse alteraciones musculares con cifras de CPK dentro de los límites normales98.También es recomendable valorar la existencia de factores predisponentes de estas alteraciones musculares, como la insuficiencia hepática, la insuficiencia renal, el hipotiroidismo, la diabetes, la historia previa de enfermedad muscular o el alcoholismo. La tasa de rabdomiolisis que ocasionan las estatinas fue determinada por un amplio estudio de cohortes sobre 252.460 pacientes99. Definió rabdomiolisis como daño muscular con CPK por encima de diez veces el valor normal, que precisó hospitalización. En base a esta definición, la tasa de rabdomiolisis con atorvastatina, pravastatina o simvastatina es similar, y se estima en 0,44 por cada 10.000 pacientes tratados-año, que es menor que la de los fibratos en monoterapia. La asociación de una estatina con un fibrato aumentaba la tasa a 5,98 por cada 10.000 pacientes tratados-año. La cerivastatina mostró por sí sola una tasa de rabdomiolisis 10 veces superior a la de otras estatinas. No se determinó la tasa de rabdomiolisis asociada a fluvastatina ni a lovastatina porque el número de pacientes en tratamiento con ellas era muy bajo. Se observó que la tasa de rabdomiolisis no disminuye conforme pasa el tiempo y continúa el tratamiento con estatinas o fibratos en monoterapia. Se observó mayor riesgo en pacientes mayores de 65 años y en diabéticos. No se dio ningún caso de rabdomiolisis en los no tratados. 2.4.3Neuropatía Según se observó en un estudio de casos y controles100, el riesgo de padecer polineuropatía periférica es mayor en el grupo de pacientes tratados con estatinas que en el grupo control (OR de los casos confirmados = 16). Se estima que las estatinas ocasionan un caso de polineuropatía periférica por cada 2.200 pacientes tratados-año. No obstante, en el ensayo HPS ya comentado, no se observó mayor riesgo de neuropatía en los pacientes tratados con simvastatina 40 mg/día que en los pacientes que recibieron placebo. 2.4.4Artrosis Según se observó en un estudio de cohortes101 de 8 años de seguimiento sobre 5.674 mujeres de raza blanca, mayores de 65 años, las estatinas incrementan el riesgo de desarrollar artrosis (diagnosticada con radiografía de cadera). Sin embargo, no se observó que acelerasen la progresión de la artrosis ya establecida. 73 2.4.5Riesgo de cáncer Las dudas sobre el potencial oncogénico del tratamiento con estatinas surgen de los datos aparecidos en algunos ensayos clínicos, como el PROSPER y el CARE, en los que se observó mayor incidencia de cáncer en los grupos tratados que en los grupos que recibieron placebo. Sin embargo en otros estudios, como el MEGA, no se han observado estas diferencias. Hay publicados dos estudios que llevaron a cavo un seguimiento adicional de 2 años sobre los pacientes incluidos en el estudio 4S102 y en el estudio LIPID103. En ambos estudios se observó que el número de muertes por causas no cardiacas y el número de neoplasias fue semejante en el grupo tratado con estatinas y en el grupo que recibió placebo, después de siete años de seguimiento. Existen dos metaanálisis que analizan la relación entre el tratamiento con estatinas y el cáncer, uno de ellos publicado en el año 2006104 y el otro en el año 2005105, y en ninguno de ellos se confirmó esta relación. No obstante, en un estudio publicado en el año 2007106, que analiza las reacciones adversas que aparecieron en los participantes en los ensayos clínicos con estatinas (23 estudios y 309.506 pacientes-año), si se observó una relación inversa entre la incidencia de cáncer y los niveles plasmáticos de cLDL, de forma que a menor concentración plasmática de cLDL mayor incidencia de cáncer. 2.5Interacciones La asociación de estatinas con fibratos ocasiona disminución de triglicéridos y aumento de cHDL, pero esta combinación puede aumentar el riesgo de miositis hasta un 5%107, por lo cual algunos autores recomiendan evitar en lo posible el uso concomitante de estos fármacos. Las resinas disminuyen la absorción de las estatinas y deben ser administradas después de un tiempo mínimo de 4 horas entre las toma de ambas. Las estatinas aumentan el efecto de los anticoagulantes, aumentando el riesgo de hemorragias. También pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina. Los inhibidores del sistema microsomal hepático que afectan a la CYP3A4, como la eritromicina, claritomicina, ketoconazol, gemfibrozilo y ácido nicotínico, aumentan los niveles plasmáticos de digoxina por interferir en su metabolismo, y aumentan el riesgo de toxicidad muscular que implica el tratamiento con estatinas. La ciclosporina aumenta la vida media de las estatinas por alterar su eliminación biliar. 2.6Contraindicaciones y precauciones Existe contraindicación absoluta para la administración de estatinas durante el embarazo. También están contraindicadas durante la lactancia, aunque solo se ha demostrado el paso a leche materna de la pravastatina108. Están contraindicadas en casos de hepatopatía activa y crónica. En casos de insuficiencia renal las estatinas deben ser utilizadas con mucha precaución por que es más probable la aparición de toxicidad muscular109. El insomnio crónico o la diarrea intensa son entidades que hacen necesario interrumpir el tratamiento con estatinas110. 2.7Aplicaciones terapéuticas111 - Tratamiento coadyuvante de la dieta en hipercolesterolemia primaria con aumento de LDL. - Prevención secundaria del infarto agudo de miocardio y accidentes cerebrovasculares en pacientes con enfermedad aterosclerótica sintomática, como angina de pecho, infarto, accidentes isquémicos transitorios, etc. 74 - Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con arterioesclerosis manifiesta o diabetes mellitus, con cifras de colesterol plasmático normales o elevadas, en asociación a otros tratamientos (simvastatina). - Prevención de complicaciones cardíacas mayores en cardiopatía isquémica tras una angioplastia (fluvastatina). - Hipercolesterolemia familiar homocigótica (atorvastatina). En este caso el tratamiento es menos efectivo por que existe carencia de receptores para las LDL, y se precisan dosis más altas de atorvastatina. - Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes entre los 8 y los 18 años de edad. 3ESTUDIOS DESARROLLADOS CON ESTATINAS Los efectos farmacológicos de las estatinas, principalmente en la prevención de la enfermedad cardiovascular, han sido evaluados en multitud de ensayos clínicos, metaanálisis, revisiones y estudios de otros tipos. En muchas ocasiones, al lector de estos trabajos no le resulta fácil extraer de ellos conclusiones objetivas. Una de las dificultades que con mayor frecuencia ocupa el tiempo del lector de ensayos clínicos es comparar los resultados que ofrecen, porque cada uno de ellos cuenta con un diseño propio que lo diferencia de los demás, y esto hace que no resulte sencillo establecer adecuadamente la eficacia del medicamento estudiado. Los metaanálisis tratan de resolver este problema analizando varios ensayos clínicos y ofreciendo resultados unificados. No obstante, algunos estudios publicados en revistas de prestigio han sido financiados por empresas farmacéuticas interesadas en vender sus productos, lo cual obliga al lector crítico a evaluar detalladamente los datos que presenta el trabajo, para comprobar si las conclusiones finales de los autores se fundamentan consistentemente en los datos obtenidos en la investigación. En el otro extremo pueden situarse algunas revisiones bibliográficas y otros artículos científicos avalados por el Sistema Nacional de Salud, o por la Administración Pública de las diferentes Comunidades Autónomas, con gran interés en conseguir frenar el progresivo ascenso del gasto farmacéutico. Los ensayos clínicos suelen obtener unos resultados (eficacia) que no siempre se corresponden con los de la práctica médica habitual (efectividad). Además, la evaluación económica (eficiencia) de los resultados de un mismo ensayo puede mostrar diferencias derivadas de múltiples factores considerados por los analistas112. En este sentido, se ha descrito un sesgo de resultados positivos en las evaluaciones económicas financiadas por las compañías farmacéuticas113, 114, aunque esta circunstancia puede ser debida a la tendencia a desarrollar este tipo de ensayos cuando existen sospechas de que los resultados serán positivos, y no a una escasa calidad de los estudios115, 116. Es conveniente considerar que dos evaluaciones económicas que comparan las mismas alternativas terapéuticas pueden mostrar resultados diferentes, aún cuando ambas estén bien realizadas, ya que los costes varían con el tiempo, los datos de efectividad pueden provenir de ensayos y poblaciones diferentes y las perspectivas desde las que se realizan las evaluaciones económicas pueden ser diferentes117. Ante este panorama, el lector no debería conformarse con asumir las conclusiones que ofrece una publicación determinada, sino que debería interpretar personalmente, de un 75 modo crítico e independiente, toda la información aportada por el trabajo en cuestión. También es recomendable comparar las distintas interpretaciones que suelen hacer diferentes autores, con diferentes puntos de vista, de los resultados de un mismo estudio. Es necesario calcular no solo la reducción relativa del riesgo (RRR), sino también la reducción del riesgo absoluta (RRA) y el número de pacientes que hay que tratar durante un tiempo determinado para conseguir una curación o evitar un problema de salud determinado (NNT)118. A continuación comentaremos los aspectos más destacados de algunos de los ensayos clínicos y metaanálisis realizados con estatinas que han alcanzado mayor relevancia. 3.1Estudios de prevención primaria Las intervenciones farmacológicas en población sana deben cumplir, al menos, dos requisitos fundamentales: tener una seguridad claramente establecida y haber demostrado beneficios evidentes y clínicamente significativos. No son procesos individuales con fines curativos, sino intervenciones de carácter poblacional, con efectos individuales probabilísticos ligados al riesgo basal. - WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study)119. Marcó un hito en su día, ya que fue el primero en afirmar que las estatinas podían reducir la morbimortalidad coronaria en prevención primaria. Pero fue realizado en población escocesa, cuya mortalidad cardiovascular es de las más altas de Europa. - AFCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study)120. Demostró una disminución del RR de accidente coronario mayor del 37%, o del 2,3% en términos absolutos. No obstante, no determinó el nivel de cLDL a partir del cual el beneficio es evidente, ni posee suficiente potencia estadística para establecer diferencias en la mortalidad total. - PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk)121. La pravastatina no disminuyó la incidencia de accidentes cerebrovasculares (ACV) totales, su efecto protector se limitó a la patología coronaria. Esto puede ser debido a que el efecto sobre los ictus tarda más en aparecer, según explican los propios autores. - ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Lipid-Lowering Treatment)122. Desarrollado con un subgrupo de pacientes procedentes de un ensayo mayor diseñado para el estudio de la hipertensión: ALLHAT. La falta de eficacia que muestran los resultados de este estudio puede ser debida al diseño abierto del mismo, que propició una escasa adherencia al tratamiento y altas tasas de cruzamiento entre grupos. - ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm)123. Es una subdivisión del ensayo ASCOT. La atorvastatina disminuyó los IAM y los ACV totales, aunque la mortalidad total no disminuyó de forma significativa. La reducción del RR es importante, pero el análisis de los datos en términos absolutos ofrece resultados muy discretos124, 125. 76 Tabla 23 Características de algunos estudios con estatinas en prevención primaria Ensayo PROSPER ALLHAT-LLT ASCOT-LLA AFCAPS WOSCOPS Principio activo Pravastatina Pravastatina Atorvastatina Lovastatina Pravastatina Dosis mg/día 40 40 10 20-40 40 Población Escocia Irlanda Holanda EE.UU. Canadá Puerto Rico Reino Unido Irlanda P. nórdicos California Texas Escocia Nº participantes 5.804 10.335 10.305 6.605 6.595 Riesgo CV Alto Alto Alto Intermedio Alto Edad media 75 66 63 58 55 % de varones 48 51 81 85 100 % prevención 1ia 56 86 82 100 92 Seguimiento (años) 3,2 4,8 3,3 5,2 4,9 Media colesterol basal (mg/dl) 218 222,5 211 218 268 Disminución Colest. total (%) 10 24 18 20 Disminución cLDL (%) 34 17 35 25 26 Variable principal Muerte coronaria, ACV fatal o no, IAM no fatal Muerte por cualquier causa Enfermedad coronaria fatal, IAM no fatal IAM fatal o no, angina inestable, muerte súbita cardiaca IAM no fatal, muerte coronaria RRR (%) 15 (3-26) 1 (-11-11) 36 (17-50) 37 (21-50) 31 (17-43) RRA (%) 2,1 0 1,1 2,3 2,4 Significación estadística p= 0,014 p= 0,88 p= 0,0005 p < 0,001 p < 0,001 NNT 42 (24-206) - 94 (60-215) 49 (37-86) 53 (30-75) RRR = reducción del riesgo relativo RRA = reducción del riesgo absoluto NNT = número de pacientes que hay que tratar durante un tiempo determinado para evitar un episodio Tomado de: López A 88 Varios metaanálisis han combinado los resultados de estos y otros ensayos clínicos, para someterlos a un análisis estadístico y obtener un resultado unificado y conjunto de todos ellos. Uno de estos metaanálisis126 incluyó datos procedentes de 15 ensayos de eficacia de estatinas en prevención primaria y secundaria, y concluyó que las estatinas en prevención secundaria aportan beneficios en la morbimortalidad cardiovascular, pero no en prevención primaria, donde solo aportan discretas mejoras sin relevancia clínica. Otro metaanálisis127 que analizó únicamente ensayos en prevención primaria observó disminución de los eventos coronarios y de la mortalidad coronaria, pero no encontró disminución de la mortalidad total. Datos procedentes de cinco ensayos clínicos desarrollados con estatinas (WOSCOPS, AFCAPS, 4S, CARE y LIPID) fueron unificados en un estudio128. Concluyó que 77 cuando el riesgo coronario a los 10 años es menor del 13% existe el riesgo de que el perjuicio sea mayor que el beneficio, y que haya un exceso de la mortalidad total en los pacientes tratados con estatinas frente a los que recibieron placebo. Pero éstos ensayos seleccionaron población de EE.UU. y del norte de Europa, con riesgo cardiovascular superior al de la población española. Teniendo en cuenta que la reducción absoluta del riesgo es proporcional al riesgo basal del sujeto, es lógico pensar que si hiciéramos estudios semejantes en nuestro entorno, el efecto que mostrarían las estatinas en la reducción del riesgo sería menor. Por lo tanto, resulta arriesgado extrapolar las conclusiones que aportan éstos estudios a la población mediterránea127. 3.1.1Prevención primaria en mujeres La Tabla 23 resume diversos aspectos de los ensayos comentados. Destaca el porcentaje de varones seleccionados, muy superior al de mujeres, excepto en el PROSPER (52% mujeres) y en el ALLHAT-LLT (49% mujeres). Agrupadas las mujeres incluidas en estos cinco ensayos suman 10.990 mujeres (28% del total de participantes). Al unificar los datos de estos estudios se observó que las estatinas en mujeres no modifican la mortalidad coronaria ni la mortalidad total en prevención primaria, aunque parece disminuir el número de eventos coronarios. Por otra parte, al separar del conjunto los resultados del ALLHAT-LLT (de baja calidad según algunos autores), se observa una discreta disminución del riesgo de eventos coronarios en el grupo de mujeres tratadas con estatinas129. - MEGA (Management of Elevated cholesterol in the primary prevention Group of Adult Japanese)130. Seleccionó 7.832 pacientes (69% mujeres), con colesterol total entre 220 y 270 mg/dl, sin antecedentes cardiovasculares. Comparó el tratamiento con dieta y pravastatina frente a dieta únicamente. Durante los 5,3 años que duró el estudio la incidencia de enfermedad coronaria fue de 66 episodios en el grupo tratado con pravastatina, frente a 101 episodios en el grupo tratado con dieta. No permite aclarar el beneficio que aportan las estatinas en mujeres en prevención primaria, ya que fueron los resultados obtenidos en varones los que alcanzaron significación estadística131. Por lo tanto, los estudios revisados no aportan evidencias consistentes de que el tratamiento con estatinas en prevención primaria disminuya la morbimortalidad cardiovascular en mujeres. 3.1.2Prevención primaria en ancianos El estudio PROSPER121 solo seleccionó mayores de 70 años con riesgo cardiovascular elevado. La variable principal (muerte de causa coronaria, IAM, ACV) descendió un 2,1% en riesgo absoluto (p=0,014). En prevención primaria no se observaron diferencias significativas ni en episodios coronarios mayores, ni en episodios cardiovasculares, ni en ACV. Tres años después de la publicación del estudio PROSPER, un nuevo análisis132 de sus datos destacó la posibilidad de utilizar el cHDL como predictor del riesgo en estos pacientes. Un estudio de cohortes realizado en ancianos133 analizó la relación entre la mortalidad (cardiovascular y total) y el cLDL. Observó que la mortalidad con cifras altas de cLDL era similar a la observada con cifras muy bajas. No observó relación entre los ACV y las cifras de cLDL, ni en hombres ni en mujeres. Si observó relación en hombres con 78 cLDL >150 mg/dl y el IAM, y en la mortalidad total en hombres cuando el cLDL era <112 mg/dl, y en mujeres cuando el cLDL era <139 mg/dl. En conclusión, no existen evidencias consistentes para tratar con estatinas a pacientes ancianos sin factores de riesgo cardiovascular, más aun cuando reducir excesivamente los niveles de colesterol puede resultar perjudicial88. 3.1.3Prevención primaria en diabéticos La Guía Europea de Prevención Cardiovascular134 contempla la diabetes como un factor de riesgo cardiovascular. No obstante, no hay uniformidad de criterios acerca de si el riesgo coronario en diabéticos resulta equivalente al de enfermos con cardiopatía isquémica135, 136, y por lo tanto, no queda claro si los pacientes diabéticos deben ser considerados inicialmente de prevención primaria o secundaria137. El porcentaje de pacientes diabéticos incluidos en los estudios de prevención primaria ha sido bajo. El estudio WOSCOPS incluyó solo un 1% de diabéticos, el AFCAPS un 2%, y el ASCOT-LLA el 25%, pero los resultados obtenidos en este grupo no resultan significativos. El estudio MEGA incluyó un 21% de pacientes diabéticos, pero no se observaron diferencias en el efecto entre diabéticos y no diabéticos. - CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)138. Midió el efecto de atorvastatina frente a placebo en diabéticos tipo 2 con cLDL <160 mg/dl y sin enfermedad coronaria139. Observó un descenso del RR de eventos coronarios y de ACV del 37%. El RA en el grupo placebo fue del 9% y en el grupo tratado del 5,8%, la reducción del RA fue del 3,2%, el porcentaje de pacientes que no sufren un evento pasa del 91% al 94% y es necesario tratar a 28 pacientes durante 4 años para evitar un episodio mayor140. Se incluyeron pacientes de Gran Bretaña e Irlanda, cuya morbimortalidad cardiovascular es mayor a la mediterránea141, 142. El 80% de los pacientes eran hipertensos, y al terminar el tratamiento la tensión arterial en el grupo placebo era más alta de lo deseable, de manera que queda la duda de cual habría sido la aportación de la estatina si el abordaje global hubiera sido más adecuado143. Él beneficio observado en la RAR es modesto144. - ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of coronary heart disease Endpoints in Non-insulin-dependent diabetes mellitus)145. Incluyó 2.410 diabéticos tipo 2, entre 40 y 75 años, con cLDL <160mg/dl, aleatorizados a tomar atorvastatina o placebo. Sufrieron algún episodio de la variable principal el 10,4% de los tratados con atorvastatina y el 10,8% del grupo placebo. Los resultados del estudio CARDS no concuerdan con éste, quizá porque en el CARDS los pacientes eran mayores, más hipertensos, y además había mayor número de hombres y de fumadores 88. La American Diabetes Association recomienda que los diabéticos de 40 o más años de edad, que tengan por lo menos un factor de riesgo cardiovascular, reciban tratamiento con una estatina independientemente de las cifras plasmáticas de cLDL146. No obstante, un metaanálisis147 que analizó la eficacia de las estatinas en prevención primaria y secundaria en diabéticos y no diabéticos, no encontró diferencias significativas entre los tratados con estatinas y los no tratados. 79 No existe evidencia suficiente para recomendar de forma rutinaria el tratamiento con estatinas en prevención primaria cardiovascular a pacientes diabéticos con riesgo cardiovascular bajo y colesterol plasmático normal. Se recomienda tratar en función del riesgo cardiovascular. Por otra parte, las estatinas en prevención primaria sí han demostrado efecto protector cardiovascular en pacientes diabéticos tipo 2 con riesgo cardiovascular elevado148. 3.2Estudios de prevención secundaria La prevención secundaria cardiovascular puede definirse como el conjunto de actuaciones encaminadas a evitar un nuevo episodio cardiovascular en aquellos pacientes que ya lo han padecido. Son muchos los estudios desarrollados con estatinas en prevención secundaria cardiovascular, algunos de los más importantes se comentan a continuación: - 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)149. Fue el primer ensayo clínico con estatinas con un número alto de participantes, con angina o IAM previos. Demostró que la simvastatina disminuía el RR de mortalidad total un 30%, y también la muerte coronaria y el riesgo de eventos coronarios. El estudio duró 5,4 años, y se observó que la reducción de la mortalidad total seguía a lo largo del tiempo una tendencia semejante, con la misma tolerancia al tratamiento. - CARE (Cholesterol and Recurrent Events)150. Evaluó la efectividad de reducir el colesterol plasmático en una población con colesterol total <240 mg/dl y cLDL entre 115 y 174 mg/dl para prevenir eventos cardíacos, tras haber sufrido un IAM en los dos años previos. La pravastatina redujo el RR de sufrir éstos eventos un 24%, con una reducción del RA del 3%. Éste estudio obtuvo una reducción significativa del riesgo de ACV, pero el 85% de los pacientes seguía tratamiento con un antiagregante plaquetario. - LIPID (Long term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease)151. Incluyó pacientes con colesterol total entre 155 y 271 mg/dl, con antecedente de IAM o angina. La pravastatina redujo la mortalidad cardiovascular un 2,3% y la total un 3,1%. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad coronaria ni en el número de IAM no fatales en el subgrupo de mujeres, ni en el de mayores de 70 años. Los resultados obtenidos en éstos tres estudios (4S, CARE y LIPID) sugieren que el tratamiento con estatinas aporta importantes beneficios en los pacientes con enfermedad coronaria y diferentes niveles de colesterol, reduciendo de manera significativa el riesgo de los eventos coronarios y de la mortalidad. El beneficio conseguido en la disminución de los ACV es más discreto, y se comentará más adelante. 80 4SELECCIÓN DE UNA ESTATINA Ya se ha comentado que todas las estatinas no son iguales en cuanto a sus propiedades fisicoquímicas, potencia, misma toxicidad, y efectos pleiotrópicos. Todo esto unido a la necesidad de seleccionar una estatina en base a los resultados de los estudios realizados y teniendo en cuenta el coste del tratamiento, nos lleva a detallar las características particulares de cada una ellas. Los datos disponibles permiten afirmar que las cinco estatinas estudiadas son igual de seguras. - Lovastatina: Es la estatina con mayor experiencia en el mercado farmacéutico español. Disminuye rápidamente el cLDL, moderadamente los triglicéridos y aumenta algo el cHDL. Su potencia es suficiente para poder ser considerada de elección en hipercolesterolemia leve-moderada en prevención secundaria. También ha demostrado evidencias en la protección de eventos cardiovasculares en prevención primaria. - Simvastatina: Disminuye el cLDL, moderadamente los triglicéridos y aumenta el cHDL. Posee evidencias demostradas en prevención secundaria, con beneficio adicional en pacientes diabéticos y con suficiente potencia para ser utilizada de primera elección en hipercolesterolemias primarias severas, con muy buena relación coste/beneficio. También indicada en el tratamiento de las dislipemias mixtas, y existe mayor experiencia que con otras estatinas en su asociación con fibratos, cuando esta sea imprescindible. - Fluvastatina: Es la estatina menos potente y, junto a la pravastatina, la que menos interacciones ocasiona. También indicada en el tratamiento de las dislipemias mixtas. - Pravastatina: Ha demostrado evidencias en prevención primaria y secundaria. Es la estatina que cuenta con más estudios sobre los potenciales beneficios de los efectos pleiotrópicos (no dependientes del efecto hipolipemiante), sin lograr grandes descensos en los niveles de colesterol. Al no metabolizarse a través del sistema de oxidasas del citocromo P450 presenta menor potencial de interacciones que las demás estatinas, por lo que se considera de primera elección en pacientes en tratamiento con fármacos anticoagulantes, o con otros con los que puedan existir interacciones medicamentosas. - Atorvastatina: Es la estatina que muestra mayor potencia hipolipemiante a las dosis autorizadas. Disminuye el cLDL y aumenta el cHDL. Probablemente es la estatina que ocasiona mayores descensos en las cifras de triglicéridos. De elección en hipercolesterolemias severas. También indicada en el tratamiento de las dislipemias mixtas. 87 IVJUSTIFICACIÓN DEL TEMA 1CONSIDERACIONES GENERALES El gasto farmacéutico a cargo del Sistema Nacional de Salud supone un importante porcentaje de los presupuestos del Estado Español. El progresivo aumento de este gasto en nuestro país, y también en todos los países de la Unión Europea, ha motivado el desarrollo de varios mecanismos de contención, algunos de ellos compartidos en diferentes estados de la Unión. Uno de éstos mecanismos o medidas de contención del gasto farmacéutico es la promoción y el fomento de los medicamentos genéricos176. En este sentido, varios estudios han demostrado que la prescripción de EFG contribuye a mejorar la eficiencia del Sistema Nacional de Salud, generando un ahorro que repercute de forma positiva en el propio Sistema, siendo así los medicamentos genéricos un factor clave en la racionalización del gasto público farmacéutico177, 178, 179. Con este objetivo, los medicamentos genéricos han sido promocionados e impulsados por medio de múltiples medidas legislativas, comerciales y educativas180, de forma que el consumo de EFG dispensados a través de las oficinas de farmacia en España ha evolucionado al alza en los últimos años, tal y como se ha detallado en apartados anteriores de este trabajo. No obstante, a pesar de haberse avanzado mucho, varios estudios indican que en España la prescripción de EFG en Atención Primaria es todavía baja, y su ritmo de crecimiento lento181, encontrándose a la cola de Europa en el uso de medicamentos genéricos182. Sin embargo, la actual coyuntura económica en la que nos movemos y el uso intensivo de recursos que requiere el mantenimiento de nuestro Sistema Nacional de Salud han ocasionado importantes tensiones financieras en el mismo. La Jefatura del Estado, en aras de la sostenibilidad del Sistema, se propuso abordar estos problemas con varias medidas de austeridad en la prestación farmacéutica incluidas el Real Decreto-Ley 9/2011, de 19 de agosto4, que hemos comentado anteriormente en este trabajo. Fiel reflejo del relativo fracaso de las anteriores medidas encaminadas a la promoción de la prescripción de medicamentos genéricos es el apartado 6 del artículo 1 de dicho Real Decreto-Ley, que establece, como norma general, la prescripción por principio activo. En nuestro ámbito de trabajo más próximo la prescripción de medicamentos genéricos ha sido muy baja. Concretamente, el Centro de Salud de Binéfar (Huesca), donde hemos desarrollado nuestro estudio, ha ocupado la última posición de los 15 centros de salud que abarca el Área de Salud de Barbastro, con un 21,4% de EFG/subgrupos con genérico183. Así pues, las expectativas que se abrieron en 1996 con la comercialización de los medicamentos genéricos no se han cumplido y las causas parecen ser múltiples184. 88 2FALTA DE CONFIANZA EN LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS Uno de los factores que ha frenado el avance de los medicamentos genéricos es la falta de confianza que un amplio porcentaje de médicos y de pacientes tienen en estos fármacos, tal y como muestran los trabajos de Malo de Molina C185, Casado S et al.186 y Wilner AN187. A este respecto, creemos conveniente destacar los resultados del trabajo de García AJ et al. “Genéricos: ¿buenos o malos? Conocimientos y actitudes de los médicos ante los medicamentos genéricos”188. En este estudio se analizaron las respuestas de 1220 médicos españoles que contestaron a una encuesta validada enviada a través de los colegios de médicos provinciales. En dicha encuesta se recogían datos sobre conocimiento, actitudes y opinión sobre varios aspectos de los fármacos genéricos. Los resultados indican que un porcentaje considerable de los médicos que respondieron a la encuesta no confían en que los medicamentos genéricos tengan la misma bioequivalencia, efectos clínicos y garantías de calidad que los medicamentos originales de referencia. Llegados a este punto parece pertinente preguntarnos cuales pueden ser los motivos que generan esta desconfianza. ¿Puede deberse a que el médico no disponga de información adecuada acerca de los medicamentos genéricos?, es posible, pero son varias las campañas informativas que se han desarrollado en Atención Primaria, y la calidad de estos medicamentos está garantizada por toda la documentación técnica y administrativa que exige la Administración Sanitaria para su autorización y registro, ¿acaso el médico no conoce esto?. Por otra parte, ¿cabe la posibilidad de que el médico, en su práctica clínica diaria, observe diferencias reales entre los efectos de los fármacos genéricos y los fármacos de marca?. Teóricamente, esta última opción no es posible, ya que la calidad, seguridad y eficacia de los EFG se suponen aseguradas al depender su autorización de rigurosas medidas legales2, 189. Concretamente, la ya mencionada Ley 13/1996, exige que “la especialidad farmacéutica genérica debe demostrar la equivalencia terapéutica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia”. El modo de llevar a la práctica esta obligación jurídica es, como ya se ha descrito en detalle, mediante los estudios de biodisponibilidad, que serán los que demuestren la posible bioequivalencia entre el fármaco genérico y el fármaco innovador de referencia. Podemos decir que el fármaco genérico se considera intercambiable con el fármaco innovador de referencia porque ha demostrado ser bioequivalente a este en los correspondientes estudios de bioequivalencia, entonces se asume que sus efectos, en términos de eficacia y seguridad, serán los mismos. Se supone, lógicamente, que a igual bioequivalencia igual eficacia y seguridad. Pero la mejor manera de corroborar esta suposición es por medio de ensayos clínicos aleatorizados, que comparan in vivo sobre pacientes reales los efectos de los medicamentos genéricos y los medicamentos de marca, y no solamente parámetros farmacocinéticos. Siguiendo esta línea de investigación se han desarrollado varios estudios con diferentes medicamentos, como carbamazepina190, 191, amlodipino192, atenolol193, simvastatina194 y otros, que no han encontrado diferencias clínicas significativas entre las presentaciones genéricas y las de marca195. Por otra parte, también se han publicado algunos estudios desarrollados con lorazepam196, aciclovir197, alendronato198, ceftriaxona199 y otros, que si han encontrado diferencias entre los efectos del fármaco original y el genérico, contribuyendo a crear más reticencias con respecto al uso de estos últimos. 89 3ESTATINAS COMO OBJETO DE NUESTRA ELECCIÓN El grupo farmacológico de las estatinas abarca un conjunto de fármacos ampliamente utilizados en atención primaria y hospitalaria. Representa un considerable porcentaje del gasto farmacéutico del Sistema Nacional de Salud, y tal y como hemos descrito en apartados anteriores, la repercusión económica de estos medicamentos es muy importante, ocupando los primeros puestos en las listas de marcas comerciales de medicamentos ordenados por mayor importe en ventas en PVPIVA (Tabla 18) y de principios activos ordenados por importe de ventas en PVPIVA (Tabla 19). Uno de los principales motivos que nos impulsó a elegir las estatinas para desarrollar nuestro estudio fue que sus efectos, en cuanto a la reducción de las cifras de lipoproteínas plasmáticas, son fácilmente medibles de forma objetiva. Así como sus reacciones adversas en relación con las cifras plasmáticas de transaminasas, gamma glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina y creatinquinasa. La hipercolesterolemia es un importante factor de riesgo cardiovascular, y es una de las patologías que con mayor frecuencia se trata con EFG, concretamente con simvastatina. Este fármaco es uno de los que aparecen de forma más reiterada en las listas de medicamentos genéricos mas vendidos, de hecho, en diciembre de 2008 ocupaba el 4º lugar en la lista de principios activos con mayor número de formatos en EFG, contando con un total de 148 formatos diferentes de simvastatina genérica comercializados en nuestro país (Tabla 5). La potencia hipolipemiante de las estatinas es específica y característica de cada molécula, es decir, la capacidad que tienen las estatinas para reducir los niveles de lipoproteínas difiere de unas estatinas a otras. Por otra parte, los resultados de varios meta-análisis de ensayos clínicos200 sugieren que la disminución de eventos cardiovasculares relevantes y de la mortalidad son un efecto de clase, no específico de cada molécula, de forma que en la práctica clínica habitual las diferentes estatinas muestran una efectividad similar201, 202. 4TEMA DE LA TESIS Todo lo anteriormente expuesto despertó nuestra curiosidad y nos llevó a su elección como tema de esta tesis, en un intento de analizar los diferentes factores que participan en la elección de una estatina genérica o su homologa de referencia, así como comparar los efectos farmacológicos y las reacciones adversas entre ambos tipos de estatinas en la práctica clínica habitual. 90 VHIPÓTESIS DE TRABAJO Los medicamentos genéricos se consideran intercambiables con los fármacos innovadores de referencia porque han demostrado ser bioequivalentes a estos en los estudios de bioequivalencia farmacocinética. No obstante, todavía son muchos los profesionales sanitarios y pacientes que no confían por igual en ambos tipos de medicamentos. Nosotros creemos que esta falta de confianza es un factor determinante en la lenta evolución del mercado de genéricos en nuestro país, lo cual genera importantes repercusiones económicas en nuestro Sistema Nacional de Salud. Es cierto que los porcentajes en la prescripción de EFG han sido ascendentes desde su llegada al mercado farmacéutico, pero aún así, su ritmo de crecimiento dista mucho de las previsiones iniciales y del desarrollo que han alcanzado en otros países de nuestro entorno. Sospechamos que, en Atención Primaria, el avance de los medicamentos genéricos ha podido ser a expensas de desviar su prescripción hacia los pacientes de bajo riesgo o no complicados, reservando las presentaciones comerciales de referencia para los pacientes más complejos. En caso de ser cierta nuestra sospecha, esta pauta o norma en la prescripción de medicamentos tendría su fundamento en la desconfianza que muestran algunos facultativos en los genéricos. Resulta evidente que las campañas informativas y publicitarias para pacientes y profesionales sanitarios no han sido suficientes, ni las medidas que incentivan la prescripción de medicamentos genéricos, ni todo el conjunto de normativa jurídica que desde la Jefatura del Estado y el Ministerio de Sanidad se ha publicado con el objetivo de promocionar estos medicamentos. Tanto es así que el pasado año 2011 el Gobierno dio otra vuelta de tuerca a las medidas legislativas que pretenden generalizar la prescripción por principio activo, con la publicación del Real Decreto-Ley 9/2011, de 19 de agosto4, el cual establece como norma general que la prescripción de los medicamentos se realizará por su principio activo o denominación genérica, aunque contempla importantes excepciones. Si después de más de 10 años incentivando y promocionando la prescripción de medicamentos genéricos, el Ministerio de Sanidad llega al extremo de establecer por Real Decreto-Ley la prescripción por principio activo, será porque las medidas previas no han funcionado como era de esperar. Y si esto ha sido así, cabe pensar que algo, en el ámbito de los genéricos, está fallando mas allá de lo que hasta hoy sabemos. Por otra parte, el mismo Real Decreto-Ley 9/2011 autoriza al facultativo a prescribir por nombre comercial algunos medicamentos de uso común, como candesartan, cefditoren, desloratadina, duloxetina, ezetimiba y otros. En el caso de las estatinas, solamente la pitavastatina y la rosuvastatina pueden ser prescritas por nombre comercial. Por lo tanto, corremos el riesgo de que los médicos que desconfían de los genéricos desvíen la prescripción de estatinas hacia estas dos presentaciones comerciales, que no cuentan con genérico y que además de novedosas en el mercado farmacéutico de nuestro país, son mucho más caras que cualquier estatina genérica. O hacia otras presentaciones comerciales, también más caras, que combinan simvastatina con ezetimiba en el mismo comprimido, y tampoco cuentan con equivalente genérico. Ante la situación planteada, pretendemos identificar, valorar y someter a estudio, los factores que influyen en el facultativo a la hora de optar en su prescripción entre una estatina genérica o de referencia. 91 Así mismo, según las consideraciones anteriores, aunque sea poco probable la posibilidad de que el facultativo haya detectado diferencias objetivas entre estatinas genéricas y estatinas de referencia, creemos oportuno comparar los efectos clínicos y las reacciones adversas de ambas en un intento de justificar la falta de confianza mencionada. Descartar estas supuestas diferencias sería un importante aliciente para estimular la prescripción de genéricos por parte de los facultativos que aún desconfían. VIOBJETIVOS En respuesta a los problemas planteados diseñamos este trabajo, proponiéndonos los siguientes objetivos: 1OBJETIVO GENERAL Valorar y analizar los factores patológicos, fisiológicos y farmacológicos que influyen en la elección de una estatina genérica o su homóloga de referencia, una vez indicada la prescripción de la misma. 2OBJETIVOS ESPECÍFICOS 2.1Establecer las preferencias de los facultativos en la prescripción de estatinas, en cuanto al principio activo y la presentación genérica o de referencia seleccionada. 2.2Evaluar la asociación del tratamiento con estatinas con patologías de riesgo cardiovascular y otros factores de interés, como la edad, el sexo o diferentes grados de dislipemia. 2.3Determinar las cifras de colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos, enzimas hepáticas (AST, ALT, FA y GGT) y de CPK en el grupo de pacientes tratados con estatinas genéricas y en el grupo tratado con estatinas de marca, antes y después del tratamiento con estatinas, valorando si existen diferencias entre ambos grupos. 2.4Determinar la incidencia de síntomas que puedan interpretarse como efectos secundarios del tratamiento con estatinas en los grupos de pacientes tratados con estatinas genéricas y de marca. Evaluar si existen diferencias entre ambos grupos. 2.5Evaluar si el tratamiento previo del paciente con diferentes grupos farmacológicos influye en la elección del tipo de estatina. 2.6Valorar si en la prescripción de estatinas, los facultativos tienen la misma confianza en las presentaciones comerciales genéricas que en las de referencia. 92 VIIPACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS Se plantea un estudio observacional, descriptivo, longitudinal y retrospectivo. En síntesis, se han revisado las historias clínicas de pacientes en tratamiento -actual o pasadocon estatinas, registrando diferentes parámetros que les fueron medidos en su momento -como el perfil lipídico, las transaminasas, etc.-, para posteriormente comparar estos datos y establecer si existen diferencias en los resultados entre el grupo de pacientes tratados con estatinas genéricas y el grupo de pacientes tratados con estatinas de marca. 1PACIENTES Con la finalidad de seleccionar aquellos pacientes que formarían parte de nuestro estudio, y por lo tanto serían definidos como caso, establecimos una serie de criterios de inclusión que vamos a enumerar a continuación. No obstante, antes de proseguir, conviene aclarar que cuando hablamos de un “paciente” no nos referimos a un paciente como “persona objeto de estudio”, sino que entendemos por paciente al conjunto de antecedentes que conforman la historia clínica de una persona determinada. Es decir, no hemos trabajado con personas aunque hablemos de “pacientes”, sino con sus historias clínicas, que es de donde hemos obtenido todos los datos. Esto se entiende fácilmente al tener en cuenta el planteamiento descriptivo y retrospectivo de este estudio. La revisión de las historias clínicas y la utilización de los datos recopilados a partir de ellas se hizo con el consentimiento previo de la Dra. Cristina Lueza Lampurlanes (Coordinadora del Centro de Salud de Binéfar) y del Dr. Víctor Vallés Gállego (Director de Atención Primaria del Sector de Barbastro), quienes autorizaron por escrito dicha actividad, con fecha del martes día 27 de agosto de 2008. De conformidad con lo dispuesto en el artículo 10 de la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de datos de carácter personal y los artículos 12 y 14 del Real Decreto 994/99 de 11 de enero, el autor del estudio y receptor de la autorización adquirió el compromiso de utilizar los datos con el fin exclusivo del estudio citado. 1.1Criterios de inclusión Definimos caso como aquel paciente que reúne todos los siguientes criterios de inclusión: a) Paciente adscrito a la Zona de Salud de Binéfar, perteneciente al Sector Sanitario de Barbastro, de la provincia de Huesca. b) Paciente que sigue o ha seguido tratamiento farmacológico con una o varias estatinas, entre enero de 1995 y diciembre de 2008, durante al menos un mes de tiempo. Durante el tiempo que ha estado tomando la estatina, el paciente ha podido tomar además otros medicamentos, sean estos del grupo terapéutico de los hipolipemiantes o de cualquier otro grupo. c) Al paciente se le habrán medido las cifras de lipoproteínas plasmáticas al menos en dos ocasiones, una de ellas antes del inicio del tratamiento con la estatina, y la otra después de por al menos un mes de tratamiento, y siempre antes de haberlo terminado. d) Los datos necesarios para nuestro estudio se encuentran anotados en la historia clínica del paciente, bien sea la tradicional historia de papel o bien la nueva 93 historia informatizada en el programa OMI. También se admiten pacientes cuyos datos analíticos no constan en estos formatos de historias mencionadas, siempre y cuando puedan consultarse a través del sistema informático que conecta el Sector Sanitario de Barbastro (Intranet). e) Cuando el paciente comenzó el tratamiento tenía más de 18 años de edad. 1.2Criterios de exclusión Con la finalidad de reducir al máximo la introducción de factores de confusión o sesgos que pudieran alterar la validez de los resultados de nuestro estudio, establecimos los siguientes criterios de exclusión. Cuando el paciente cumplía cualquiera de ellos no era definido como caso, y por lo tanto no ha sido incluido en nuestro estudio. a) En la historia clínica se especifica, bien por parte del personal médico o bien por parte del personal de enfermería, que el paciente no ha tomado correctamente el tratamiento con la estatina. b) En la historia clínica no consta la fecha de inicio del tratamiento con la estatina, o falta cualquier otro dato fundamental. c) El tratamiento con la estatina ha sido modificado, cambiando la dosis o sustituyendo un principio activo por otro, o un genérico por otro de marca -ó al revésantes de realizar un control analítico. d) Los datos recogidos en la historia clínica son erróneos. Por ejemplo, cuando consta que el paciente sigue o ha seguido tratamiento con cerivastatina más allá de la fecha de suspensión de su comercialización, en agosto del año 2001. e) Los datos recogidos en la historia clínica son ilegibles. 2MATERIAL En la provincia de Huesca, el Sector Sanitario de Barbastro atiende a una población superior a 102.000 usuarios, que residen en 111 municipios y 424 entidades locales. Este Sector Sanitario agrupa catorce zonas básicas de salud atendidas por sus respectivos equipos de atención primaria y sus correspondientes unidades de apoyo. De entre estas catorce zonas, nosotros hemos limitado el ámbito del estudio a nuestra área habitual de trabajo: la Zona de Salud de Binéfar, que tiene a su cargo una población aproximada de 14.000 habitantes; de ellos, casi 9.000 están empadronados en Binéfar, y el resto se distribuye en las poblaciones de Esplús, San Esteban de Litera, Binaced, Valcarca y Vencillón. Las historias clínicas que hemos revisado para obtener los casos que hemos incluido en nuestro estudio proceden de los cinco cupos de medicina de atención primaria que desarrollan su actividad asistencial en el Centro de Salud de Binéfar (excluyendo los dos cupos de pediatría que hay en dicho Centro), y también del cupo de Esplús y del cupo de San Esteban de Litera. Por motivos logísticos no hemos revisado ninguna historia procedente de los cupos de Binaced, Valcarca y Vencillón. El origen de los datos que hemos necesitado para llevar a cavo este trabajo ha sido, fundamentalmente, las historias clínicas de los pacientes, tanto las tradicionales en soporte de papel como las mas actuales en soporte informático. En algunas ocasiones en las que en las historias clínicas faltaban datos analíticos hemos podido obtenerlos del sistema informático que conecta todo el Sector Sanitario de Barbastro (Intranet). 94 Una de las principales fuentes de donde hemos podido seleccionar las historias clínicas necesarias para realizar este estudio ha sido el listado de los pacientes incluidos en el programa de hipercolesterolemia del Centro de Salud de Binéfar. El número de pacientes incluidos en dicho programa en diciembre de 2007 era de 568, pero no todos ellos han podido ser aceptados como caso en este estudio, ya que varios de estos pacientes no están tratados con estatinas (fundamentalmente por estar controlados con dieta baja en colesterol y ejercicio físico) a pesar de formar parte de dicho programa, o por estar tratados con otros fármacos hipolipoproteinemiantes (como gemfibrozilo o ezetimiba) pero no con una estatina. Otra importante fuente de historias clínicas ha sido el listado de la facturación de las farmacias de Binéfar en lo que corresponde a los fármacos de la clase C10A (hipolipoproteinemiantes), de donde hemos obtenido las referencias de abundantes pacientes que no están incluidos en el programa de hipercolesterolemia, pero que al estar siguiendo tratamiento con estatinas han podido ser incluidos en nuestro estudio como caso. En total hemos revisado 933 historias clínicas de pacientes que siguen o habían seguido tratamiento con estatinas, de las cuales se han podido seleccionar los 421 casos de nuestro estudio. De las 933 historias clínicas revisadas, encontramos 512 de las que no fue posible extraer ningún caso para nuestro estudio, bien por no reunir todos los criterios de inclusión establecidos, o bien por presentar alguno de los criterios de exclusión propuestos. Los datos que hemos recogido de cada caso han sido: edad, sexo, nombre y dosis de la estatina que esté tomando, colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos, AST, ALT, fosfatasa alcalina, GGT, CPK, patología concomitante, otros fármacos asociados y síntomas que puedan interpretarse como efectos secundarios del tratamiento con estatinas. En los casos fallecidos se registrará además la causa del fallecimiento. Todos estos datos serán registrados cronológicamente junto a su fecha correspondiente. 3MÉTODOS Los datos recogidos de las historias clínicas de los pacientes definidos como caso han sido introducidos en una tabla diseñada al efecto con el programa informático SPSS 15.0 para Windows. Dicha tabla se ha estructurado de forma que cada caso se asocia con una serie de variables seleccionadas independientemente. No obstante, en los casos en cuya historia clínica no constan algunos datos relativos a los parámetros analíticos, bien porque no han sido registrados o bien porque la analítica es incompleta, no ha sido posible completar la totalidad de las variables propuestas. En nuestra tabla de recogida de datos, cada caso se asocia con las siguientes variables, siguiendo los criterios que se establecen a continuación: - Edad: edad del paciente en el momento del inicio del tratamiento con estatinas. - Sexo: sexo del paciente. - Médico: médico prescriptor de la estatina. En nuestra tabla, esta variable se registra en forma de un código numérico que ha sido asignado previamente y de manera aleatoria a cada uno de los siete médicos incluidos en nuestro estudio. El código utilizado evita hacer uso del nombre o los apellidos del facultativo y garantiza su anonimato. 95 - Principio activo: nombre del principio activo de la estatina. Tenemos en cuenta las cinco estatinas que había comercializadas en nuestro país durante el periodo de recogida de datos (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina) y también la cerivastatina, que dejó de comercializarse en el año 2001. - Medicamento genérico: hace referencia a si el principio activo de la variable anterior se corresponde con un medicamento genérico o no. - Nombre comercial: en el supuesto de que la estatina prescrita sea un medicamento no genérico, en esta casilla se registrará el nombre comercial del fármaco (Cardyl, Lipemol, Zocor, etc). En el supuesto de que la estatina prescrita sea un medicamento genérico, esta casilla se dejará en blanco. - Toma real: hay que contar con la posibilidad de que el médico prescriba una estatina de marca, y que por lo tanto así lo anote en la historia clínica (nuestra principal fuente de datos), pero que el farmacéutico la haya sustituido por una estatina genérica, sin quedar esto registrado en la historia clínica. Con el objetivo de controlar este posible sesgo revisaremos los datos de facturación de las farmacias de nuestra zona, para verificar si la estatina que compra el paciente es la misma que su médico ha prescrito. En el supuesto de que el paciente esté comprando la misma marca que le ha recetado su médico, asumiremos que la está tomando, y en la casilla correspondiente a esta variable anotaremos “igual”. En el supuesto de que el paciente esté comprando una estatina diferente a la que consta en su historia clínica, anotaremos “diferente” en la casilla correspondiente a esta variable, y en las variables anteriores anotaremos el nombre del principio activo que el paciente está retirando de la farmacia, es decir, el medicamento que está tomando en realidad. En el supuesto de que no podamos verificar si el paciente toma el mismo medicamento que su medico le ha prescrito, anotaremos “desconocido”, y asumiremos que toma la estatina que hay apuntada en su historia clínica. - Mg/día: dosis diaria de la estatina que toma el paciente. - Año de inicio: año de inicio del tratamiento con la estatina. - Síntomas: síntomas recogidos en la historia clínica que puedan interpretarse como efectos secundarios del tratamiento con estatinas. Incluimos “alteraciones gastrointestinales”, “alteraciones musculares”, “alteraciones cutáneas”, “astenia”, “impotencia” y “otros”. Si en la historia clínica no hay registrado ningún síntoma, anotaremos “ninguno” en esta casilla. En nuestra tabla de recogida de datos cada caso se asocia también a las determinaciones analíticas de los siguientes parámetros, seleccionadas a su vez en forma de variables independientes: Colesterol total, cHDL, cLDL, Triglicéridos, Índice aterogénico, Transaminasas (AST, ALT, Fosfatasa alcalina y GGT) y CPK. Nuestra tabla de recogida de datos se ha estructurado de forma que sea posible registrar estas variables en tres ocasiones: - Analítica 0: niveles plasmáticos previos al inicio del tratamiento con estatinas. - Analítica 1: niveles plasmáticos que muestra la primera analítica de control. - Analítica 2: niveles plasmáticos que muestra la segunda analítica de control. Al ser este un estudio retrospectivo, es fácil entender que en todos los casos no ha sido posible registrar la totalidad de las variables analíticas propuestas, porque o no constan en la historia clínica o porque no fueron determinadas en su momento. No obstante, en todos los casos se ha registrado al menos la Analítica 0 y la Analítica1, aunque no hayan sido recogidas todas las variables que las forman. 96 0 20 40 60 80 100 120 F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 Figura 21. Distribución de la prescripción de estatinas según facultativos en valores absolutos Estatinas genéricas Estatinas no genéricas 0% 20% 40% 60% 80% 100% F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 Figura 22. Distribución porcentual de la pescripción de estatinas genéricas o no genéricas según facultativos Estatinas no genéricas Estatinas genéricas 103 En general, los principios activos más utilizados por nuestros facultativos son la simvastatina y la atorvastatina, aunque los porcentajes varían mucho entre unos facultativos y otros. Tal y como puede verse en la Tabla 32, el 62,7% de las estatinas que prescribió el Facultativo2 se corresponde con atorvastatina y el 11,8% con simvastatina, mientras que el Facultativo3 prescribió un 16,4% de atorvastatina y un 45,5% de simvastatina. Destaca el porcentaje de prescripción de lovastatina del Facultativo5, que asciende al 56,0%, mientras que la proporción de simvastatina es del 40,0% y la de atorvastatina del 4,0%. El principio activo más utilizado en los casos incluidos en nuestro estudio ha sido la simvastatina, con 175 casos, que suponen una proporción del 41,7%. Le sigue la atorvastatina, con 132 casos, que suponen una proporción del 31,4%. A mayor distancia y en orden decreciente: lovastatina, con 43 casos (10,2%), pravastatina con 34 casos (8,1%), fluvastatina con 22 casos (5,2%) y por último cerivastatina con 14 casos (3,3%). Tabla 32 Prescripción de estatinas según facultativos y principios activos Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Total Fac1 68 (36,8%) 3 (1,6%) 11 (5,9%) 6 ( 3,2%) 9 (4,9%) 88 (47,6%) 185 Fac2 32 (62,7%) 6 (11,8%) 2 (3,9%) 2 (3,9%) 3 (5,9%) 6 (11,8%) 51 Fac3 9 (16,4%) 4 (7,3%) 6 (10,9%) 1 (1,8%) 10(18,2%) 25 (45,5%) 55 Fac4 3 (12,0%) 1 (4,0%) 0 0 8 (32,0%) 13 (52,0%) 25 Fac5 2 (4,0%) 0 0 28(56,0%) 0 20 (40,0%) 50 Fac6 15 (37,5%) 0 3 (7,5%) 4 (10,0%) 3 (7,5%) 15 (37,5%) 40 Fac7 3 (21,4%) 0 0 2 (14,3%) 1 (7,1%) 8 (57,1%) 14 Total 132(31,4%) 14 (3,3%) 22 (5,2%) 43(10,2%) 34 (8,1%) 175(41,7%) 420 0% 20% 40% 60% 80% 100% F 1F2F3F4F5F6F7 Figura 23. Distribución porcentual de la prescripción de estatinas según facultativos y principios activos Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina 104 3PRESCRIPCIÓN DE ESTATINAS ASOCIADA A FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR 3.1Hipertensión arterial De los 420 casos incluidos en nuestro estudio, 204 habían sido diagnosticados de hipertensión arterial. Tomaban atorvastatina 70 de ellos (34,3%), cerivastatina 7 de ellos (3,4%), fluvastatina 11 de ellos (5,4%), lovastatina 14 de ellos (6,9%), pravastatina 14 de ellos (6,9%), y simvastatina 88 de ellos (43,1%). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la prescripción de estatinas según principio activo asociada al diagnostico previo o simultaneo de hipertensión arterial. Tabla 33 Prescripción según principio activo asociada a HTA Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Total No 62 (28,7%) 7 (3,2%) 11 (5,1%) 29(13,4%) 20 (9,3%) 87 (40,3%) 216 Si 70 (34,3%) 7 (3,4%) 11 (5,4%) 14 (6,9%) 14 (6,9%) 88 (43,1%) 204 Total 132(31,4%) 14 (3,3%) 22 (5,2%) 43(10,2%) 34 (8,1%) 175(41,7%) 420 0% 20% 40% 60% 80% 100% No HTA Si HTA Figura 24. Distribución porcentual de la prescripción según principio activo asociada a HTA Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina 105 Seleccionando para el análisis únicamente los dos principios activos mas prescritos en pacientes diagnosticados de hipertensión arterial (atorvastatina y simvastatina) se realizó la Tabla 34. Había 70 (44,3%) casos que tomaban atorvastatina y 88 (55,7%) que tomaban simvastatina. Tampoco en este análisis se observaron diferencias estadísticamente significativas. Tabla 34 Prescripción según principios activos más utilizados asociada a HTA Atorvastatina Simvastatina Total No HTA 62 (41,6%) 87 (58,4%) 149 Si HTA 70 (44,3%) 88 (55,7%) 158 Total 132(43,0%) 175(57,0%) 307 De los 204 casos diagnosticados de hipertensión arterial, 73 tomaban estatinas genéricas, lo cual representa un porcentaje del 35,8%, mientras que 131 de ellos tomaban estatinas de marca, lo cual supone un porcentaje del 64,2%. Estos datos muestran una mayor proporción en la prescripción de estatinas de marca en pacientes diagnosticados de hipertensión arterial, resultando las diferencias encontradas estadísticamente significativas (p = 0,017). Tabla 35 Prescripción de estatinas asociada a HTA Estatinas genéricas Estatinas de marca Total No HTA 103 (47,7%) 113 (52,3%) 216 Si HTA 73 (35,8%) 131 (64,2%) 204 Total 176 (41,9%) 244 (58,1%) 420 Figura 25. No HTA Estatinas genéricas Estatinas de marca Figura 26. Si HTA Estatinas genéricas Estatinas de marca 106 3.2Diabetes Mellitus De los 420 casos incluidos en nuestro estudio, 88 habían sido diagnosticados de diabetes mellitus. Tomaban atorvastatina 29 de ellos (33,0%), cerivastatina 2 de ellos (2,3%), fluvastatina 6 de ellos (6,8%), lovastatina 6 de ellos (6,8%), pravastatina 8 de ellos (9,1%) y simvastatina 37 de ellos (42,0%). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la prescripción de estatinas según principio activo asociada al diagnostico previo o simultaneo de diabetes mellitus. Tabla 36 Prescripción según principio activo asociada a diabetes mellitus Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Total No 103(31,0%) 12 (3,6%) 16 (4,8%) 37(11,1%) 26 (7,8%) 138(41,6%) 332 Si 29 (33,0%) 2 (2,3%) 6 (6,8%) 6 (6,8%) 8 (9,1%) 37 (42,0%) 88 Total 132(31,4%) 14 (3,3%) 22 (5,2%) 43(10,2%) 34 (8,1%) 175(41,7%) 420 0% 20% 40% 60% 80% 100% No diabetes Si diabetes Figura 27. Distribución porcentual de la prescripción según principio activo asociada a diabetes mellitus Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina 107 Seleccionando para el análisis únicamente los dos principios activos mas prescritos en pacientes diagnosticados de diabetes mellitus (atorvastatina y simvastatina) se realizó la Tabla 37. Había 29 (43,9%) casos que tomaban atorvastatina y 37 (56,1%) que tomaban simvastatina. Tampoco en este análisis se observaron diferencias estadísticamente significativas. Tabla 37 Prescripción según principios activos más utilizados asociada a diabetes mellitus Atorvastatina Simvastatina Total No diabetes 103(42,7%) 138(57,3%) 241 Si diabetes 29 (43,9%) 37 (56,1%) 66 Total 132(43,0%) 175(57,0%) 307 De los 88 casos diagnosticados de diabetes mellitus, 32 tomaban estatinas genéricas, lo cual representa un porcentaje del 36,4%, mientras que 56 de ellos tomaban estatinas de marca, lo cual supone un porcentaje del 63,3%. Estos datos muestran una mayor proporción en la prescripción de estatinas de marca en pacientes diagnosticados de diabetes mellitus, aunque las diferencias observadas no resultaron estadísticamente significativas. Tabla 38 Prescripción de estatinas asociada a diabetes mellitus Estatinas genéricas Estatinas de marca Total No diabetes 144 (43,4%) 188 (56,6%) 332 Si diabetes 32 (36,4%) 56 (63,6%) 88 Total 176 (41,9%) 244 (58,1%) 420 Figura 28. No diabetes Estatinas genéricas Estatinas de marca Figura 29. Si diabetes Estatinas genéricas Estatinas de marca 108 3.3Patología cerebrovascular De los 420 casos incluidos en nuestro estudio, 25 habían sido diagnosticados de algún tipo de patología cerebrovascular. Tomaban atorvastatina 10 de ellos (40,0%), cerivastatina 1 de ellos (4,0%), fluvastatina 4 de ellos (16,0%), lovastatina y pravastatina ninguno de ellos, y simvastatina 10 de ellos (40,0%). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la prescripción de estatinas según principio activo asociada al diagnostico previo o simultaneo de algún tipo de patología cerebrovascular. Tabla 39 Prescripción según principio activo asociada a patología cerebrovascular Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Total No 122(30,9%) 13 (3,3%) 18(4,6%) 43(10,9%) 34 (8,6%) 165(41,8%) 395 Si 10 (40,0%) 1 (4,0%) 4 (16,0%) 0 0 10 (40,0%) 25 Total 132(31,4%) 14 (3,3%) 22(5,2%) 43(10,2%) 34 (8,1%) 175(41,7%) 420 0% 20% 40% 60% 80% 100% No pat cereb. Si pat cereb. Figura 30. Distribución porcentual de la prescripción según principio acivo asociada a patología cerebrovascular Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina 109 Seleccionando para el análisis únicamente los dos principios activos mas prescritos en pacientes diagnosticados de alguna patología cerebrovascular (atorvastatina y simvastatina) se realizó la Tabla 40. Había 10 (50,0%) casos que tomaban atorvastatina y 10 (50,0%) que tomaban simvastatina. Tampoco en este análisis se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Tabla 40 Prescripción según principios activos más utilizados y patología cerebrovascular Atorvastatina Simvastatina Total No patol. cerebr. 122 (42,5%) 165 (57,5%) 287 Si patol. cerebr. 10 (50,0%) 10 (50,0%) 20 Total 132 (43,0%) 175 (57,0%) 307 De los 25 casos diagnosticados de algún tipo de enfermedad cerebrovascular, 7 tomaban estatinas genéricas, lo cual representa un porcentaje del 28,0%, mientras que 18 de ellos tomaban estatinas de marca, lo cual supone un porcentaje del 72,0%. Estos datos muestran una mayor proporción en la prescripción de estatinas de marca en pacientes diagnosticados de patología cerebrovascular, aunque las diferencias encontradas no resultaron estadísticamente significativas. Tabla 41 Prescripción de estatinas asociada a patología cerebrovascular Estatinas genéricas Estatinas de marca Total No pat. cerebrovasc. 169 (42,8%) 226 (57,2%) 395 Si pat. cerebrovasc. 7 (28,0%) 18 (72,0%) 25 Total 176 (41,9%) 244 (58,1%) 420 Figura 31. No patología cerebrovascular Estatinas genéricas Estatinas de marca Figura 32. Si patología cerebrovascular Estatinas genéricas Estatinas de marca 110 3.4Cardiopatía De los 420 casos incluidos en nuestro estudio, 43 habían sido diagnosticados de algún tipo de cardiopatía. Tomaban atorvastatina 17 de ellos (39,5%), cerivastatina 2 de ellos (4,7%), fluvastatina 2 de ellos (4,7%),lovastatina 3 de ellos (7,0%), pravastatina 2 de ellos (4,7%),y simvastatina 17 de ellos (39,5%). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la prescripción de estatinas según principio activo asociada al diagnostico previo o simultaneo de algún tipo de cardiopatía. Tabla 42 Prescripción según principio activo asociada a cardiopatía Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Total No 115(30,5%) 12 (3,2%) 20 (5,3%) 40(10,6%) 32 (8,5%) 158(41,9%) 377 Si 17 (39,5%) 2 (4,7%) 2 (4,7%) 3 (7,0%) 2 (4,7%) 17 (39,5%) 43 Total 132(31,4%) 14 (3,3%) 22 (5,2%) 43(10,2%) 34 (8,1%) 175(41,7%) 420 0% 20% 40% 60% 80% 100% No cardiopatía Si cardiopatía Figura 33. Distribución porcentual de la prescripción según principio activo asociada a cardiopatía Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina 111 Seleccionando para el análisis únicamente los dos principios activos mas prescritos en pacientes diagnosticados de alguna cardiopatía (atorvastatina y simvastatina) se realizó la Tabla 43. Había 17 (50,0%) casos que tomaban atorvastatina y 17 (50,0%) que tomaban simvastatina. En este análisis tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas. Tabla 43 Prescripción según principios activos más utilizados asociada a cardiopatía Atorvastatina Simvastatina Total No cardiopatía 115 (42,1%) 158 (57,9%) 273 Si cardiopatía 17 (50,0%) 17 (50,0%) 34 Total 132 (43,0%) 175 (57,0%) 307 De los 43 casos diagnosticados de algún tipo de cardiopatía, 14 tomaban estatinas genéricas, lo cual representa un porcentaje del 32,6%, mientras que 29 de ellos tomaban estatinas de marca, lo cual supone un porcentaje del 67,4%. Estas cifras ponen de manifiesto un mayor porcentaje en la prescripción de estatinas de marca en pacientes diagnosticados de algún tipo de cardiopatía, aunque las diferencias observadas no resultaron estadísticamente significativas. Tabla 44 Prescripción de estatinas asociada a cardiopatía Estatinas genéricas Estatinas de marca Total No cardiopatía 162 (43,0%) 215 (57,0%) 377 Si cardiopatía 14 (32,6%) 29 (67,4%) 43 Total 176 (41,9%) 244 (58,1%) 420 Figura 34. No cardiopatía Estatinas genéricas Estatinas de marca Figura 35. Si cardiopatía Estatinas genéricas Estatinas de marca 112 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0 FR 1 FR 2 FR 3 FR 4 FR 5 FR Figura 43. Distribución porcentual de la prescripción de estatinas genéricas o no genéricas según el número de FR Genéricas No genéricas 4PRESCRIPCIÓN DE ESTATINAS SEGÚN NIVELES INICIALES DE LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS La tabla siguiente recoge los valores plasmáticos medios iniciales de colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos e índice aterogénico, previos al inicio del tratamiento con estatinas, agrupados según el principio activo elegido. Se observa, entre otros, que los valores medios más elevados de colesterol se relacionan con la decisión de iniciar tratamiento con pravastatina, mientras que los valores medios más elevados de cLDL se relacionan con la decisión de iniciar tratamiento con fluvastatina. El análisis de los datos que recoge la Tabla 54, que se presenta en la página siguiente, no mostró diferencias estadísticamente significativas al comparar la prescripción de estatinas según principio activo, en relación a los valores iniciales de lipoproteínas plasmáticas. Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas al comparar únicamente atorvastatina y simvastatina, que son los dos principios activos prescritos con mayor frecuencia. 119 Tabla 54 Valores medios iniciales de lipoproteínas plasmáticas según el principio activo seleccionado Colesterol HDL LDL TGC Índice Atorvastatina N 130 125 126 129 125 Media 276,96 54,97 187,06 155,74 5,40 Desv. típica 32,04 15,63 32,87 104,51 1,54 Mínimo 171 23 99 36 2,44 Máximo 375 105 298 808 11,30 Cerivastatina N 14 14 14 14 14 Media 268,79 56,71 186,57 104,21 5,10 Desv. típica 19,96 17,28 20,53 56,08 1,39 Mínimo 230 36 156 36 2,75 Máximo 297 99 226 256 7,17 Fluvastatina N 22 22 22 22 22 Media 275,77 57,59 191,05 125,91 5,06 Desv. típica 30,84 15,17 29,90 74,80 1,23 Mínimo 224 34 148 12 3,26 Máximo 339 94 269 343 6,97 Lovastatina N 41 41 41 41 41 Media 269,29 59,22 175,56 137,80 4,89 Desv. típica 24,03 16,62 26,65 79,19 1,41 Mínimo 220 32 116 37 2,83 Máximo 332 99 239 298 8,22 Pravastatina N 34 34 34 34 34 Media 284,68 62,44 189,65 154,41 5,38 Desv. típica 24,45 34,07 37,46 87,40 1,83 Mínimo 221 30 82 36 1,54 Máximo 330 187 251 371 8,81 Simvastatina N 168 164 163 168 164 Media 273,76 56,53 183,75 153,99 5,19 Desv. típica 30,03 15,25 33,31 138,46 1,67 Mínimo 207 15 57 34 2,09 Máximo 389 122 290 1587 17,80 Total N 409 400 400 408 400 Media 275,17 56,89 184,96 149,73 5,23 Desv. típica 29,57 17,92 32,44 114,29 1,59 Mínimo 171 15 57 12 1,54 Máximo 389 187 298 1587 17,80 120 La Tabla 55 presenta los valores plasmáticos medios iniciales de colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos e índice aterogénico, anteriores al comienzo del tratamiento con estatinas, agrupados según sea genérica o no genérica la estatina seleccionada. Se observa que la elección de una estatina genérica se relaciona con valores medios inferiores a los que se relacionan con la elección de una estatina no genérica, en todos los parámetros estudiados. Estas diferencias resultaron estadísticamente significativas en la comparación de las cifras de colesterol total (p = 0,001) y de LDL (p = 0,008). Tabla 55 Valores medios iniciales de lipoproteínas plasmáticas según sea genérica o no genérica la estatina seleccionada Colesterol HDL LDL TGC Índice Genérica N 169 168 167 169 168 Media 269,53 56,29 179,86 140,17 5,09 Desv. típica 29,42 15,13 32,03 80,25 1,33 Mínimo 207 29 57 34 2,09 Máximo 389 122 290 513 9,48 No genérica N 240 232 233 239 232 Media 279,15 57,32 188,61 156,49 5,34 Desv. típica 29,09 19,71 32,30 132,97 1,74 Mínimo 171 15 82 12 1,54 Máximo 375 187 298 1587 17,80 Total N 409 400 400 408 400 Media 275,17 56,89 184,96 149,73 5,23 Desv. típica 29,57 17,92 32,44 114,29 1,59 Mínimo 171 15 57 12 1,54 Máximo 389 187 298 1587 17,80 La Tabla 56, en la página siguiente, presenta los valores plasmáticos medios iniciales de colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos e índice aterogénico, anteriores al inicio del tratamiento con simvastatina, agrupados según sea la simvastatina elegida genérica o no genérica. También presenta los valores de la desviación típica, de la prueba t y de la significación estadística obtenida en el análisis. Se observa que la elección de simvastatina genérica se relaciona con valores medios de todos los parámetros estudiados menores a los que se relacionan con la elección de simvastatina no genérica. Sin embargo, el análisis estadístico de estas diferencias solamente alcanza valores significativos en la comparación de las cifras de colesterol total (p = 0,012). 121 Tabla 56 Valores de lipoproteínas anteriores al inicio de tratamiento con Simvastatina N Media Desviación típica Prueba (t) Significación (p) Colesterol Genérica No genérica 130 38 270,63 284,45 31,09 23,38 -0,714 0,012 HDL Genérica No genérica 129 35 55,58 60,03 14,23 18,37 -1,536 0,126 LDL Genérica No genérica 128 35 181,75 191,09 33,62 31,52 -1,475 0,142 TGC Genérica No genérica 130 38 144,08 187,89 82,35 247,70 -1,726 0,086 Índice Genérica No genérica 129 35 5,14 5,37 1,31 2,60 -0,728 0,467 La Tabla 57 reproduce el mismo esquema que la tabla anterior, pero con lovastatina. Se observa que la elección de lovastatina genérica se relaciona con medias de todos los parámetros estudiados inferiores a los que se relacionan con la elección de lovastatina no genérica. El análisis estadístico de estas diferencias alcanza valores significativos en la comparación de las cifras de colesterol total (p = 0,004) y de cLDL (p = 0,008). Tabla 57 Valores de lipoproteínas anteriores al inicio de tratamiento con Lovastatina N Media Desviación típica Prueba (t) Significación (p) Colesterol Genérica No genérica 32 9 263,75 289,00 21,15 24,34 -3,063 0,004 HDL Genérica No genérica 32 9 57,88 64,00 16,78 16,02 -0,976 0,335 LDL Genérica No genérica 32 9 169,88 195,78 24,61 24,77 -2,786 0,008 TGC Genérica No genérica 32 9 133,78 152,11 76,29 92,24 -0,609 0,546 Índice Genérica No genérica 32 9 4,90 4,86 1,37 1,62 -0,081 0,936 122 La Tabla 58 recoge los valores plasmáticos medios de colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos e índice aterogénico, previos al comienzo del tratamiento con pravastatina, clasificados según sea la pravastatina genérica o no genérica. También presenta los valores de la desviación típica, de la prueba t y de la significación estadística obtenida en el análisis. La elección de pravastatina genérica se asocia a valores medios de colesterol total, cHDL, triglicéridos e índice aterogénico inferiores a los que se asocian a la elección de pravastatina no genérica. No obstante, ninguna de las diferencias observadas alcanza significación estadística. Tabla 58 Valores de lipoproteínas anteriores al inicio de tratamiento con Pravastatina N Media Desviación típica Prueba (t) Significación (p) Colesterol Genérica No genérica 7 27 275,57 287,04 29,76 22,93 -1,110 0,275 HDL Genérica No genérica 7 27 62,00 62,56 23,16 36,73 -0,038 0,970 LDL Genérica No genérica 7 27 190,86 189,33 24,13 40,57 -0,094 0,925 TGC Genérica No genérica 7 27 96,86 169,33 41,01 90,47 -2,047 0,049 Índice Genérica No genérica 7 27 4,94 5,50 1,58 1,90 -0,715 0,480 A continuación presentamos varios gráficos confeccionados con los datos que acabamos de comentar y que hemos expuesto en las tablas anteriores (de la 55 a la 58). En estos gráficos puede apreciarse de manera muy visual las diferencias existentes en la selección de estatinas en dependencia de los valores iniciales de lipoproteínas plasmáticas. Se observa en general, tal y como de ha descrito, una clara tendencia a elegir estatinas de referencia cuando los valores iniciales de lipoproteínas son más elevados, utilizando estatinas genéricas preferentemente en pacientes que presentan dislipemias más moderadas. Conviene destacar que estos gráficos se han confeccionado partiendo desde cero en el eje de valores, con el fin de evitar interpretaciones tendenciosas, no obstante, al hacerlo así pueden parecer minimizadas las diferencias existentes. A modo de ejemplo, en el gráfico siguiente que representa los niveles de colesterol, quizá habría sido más oportuno comenzar desde 200 en el eje de valores, que es el límite a partir del cual se considera que se encuentra en el límite alto de la normalidad. Pero al hacerlo así, las diferencias parecen magnificadas. 123 En los pacientes que presentan las hipercolesterolemias más elevadas se observa cierta tendencia a utilizar estatinas no genéricas en lugar de genéricas. Esta diferencia es más llamativa en el caso de la lovastatina, tal y como puede verse en el gráfico siguiente. 0 50 100 150 200 250 300 Grupo Simvas Lovas Pravas Figura 44. Colesterol total previo al inicio del tratamiento Genérica No genérica Sorprendentemente, en los pacientes que presentan más elevados los niveles plasmáticos de cHDL también se observa cierta tendencia a utilizar preferentemente estatinas no genéricas. Igualmente, esta diferencia es más llamativa en el caso de la vastatina. lo 0 10 20 30 40 50 60 70 Grupo Simvas Lovas Pravas Figura 45. HDL previo al inicio del tratamiento Genérica No genérica 124 En los pacientes que presentan las cifras de cLDL más altas puede observarse cierta tendencia a utilizar estatinas no genéricas en lugar de genéricas. Esta diferencia es más amativa con la lovastatina, como podemos ver en el gráfico siguiente. ll 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Grupo Simvas Lovas Pravas Figura 46. LDL previo al inicio del tratamiento Genérica No genérica En los pacientes que muestran las hipertrigliceridemias más elevadas se observa una clara tendencia a pautar preferentemente estatinas no genéricas. Esta diferencia es más llamativa con simvastatina y con pravastatina, como puede verse en el gráfico siguiente. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Grupo Simvas Lovas Pravas Figura 47. TGC previo al inicio del tratamiento Genérica No genérica 125 Por último, en los pacientes en los que el índice aterogénico resulta más elevado se observa cierta tendencia a prescribir estatinas no genéricas con mayor frecuencia que enéricas. Esta diferencia resulta más llamativa en el caso de la pravastatina, tal y como puede verse en el gráfico siguiente. g 0 1 2 3 4 5 6 Grupo Simvas Lovas Pravas Figura 48. Índice previo al inicio del tratamiento Genérica No genérica 126 5PRESCRIPCIÓN DE ESTATINAS ASOCIADA A OTRAS VARIABLES 5.1Sexo del paciente De los 420 casos incluidos en nuestro estudio 165 casos corresponden a hombres y 256 a mujeres, lo cual supone unos porcentajes del 39,28% y del 60,95% respectivamente. La tabla siguiente muestra las diferencias en la prescripción de estatinas agrupadas según el sexo del paciente y el principio activo que reciben. En ninguna categoría se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Seleccionando para el análisis estadístico únicamente la atorvastatina y la simvastatina, que son las más utilizadas, tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Tabla 59 Prescripción de estatinas según sexo y principios activos Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Total Hombre 59 (35,8%) 7 (4,2%) 7 (4,2%) 15 (9,1%) 14 (8,5%) 63 (38,2%) 165 Mujer 73 (28,6%) 7 (2,7%) 15 (5,9%) 28(11,0%) 20 (7,8%) 112(43,9%) 255 Total 132(31,4%) 14 (3,3%) 22 (5,2%) 43(10,2%) 34 (8,1%) 175(41,7%) 420 0% 20% 40% 60% 80% 100% Hombre Mujer Figura 49. Distribución porcentual de la prescripción según principio activo asociada al sexo del paciente Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina 127 De los 165 hombres incluidos en nuestro estudio, 59 tomaban estatinas genéricas y 106 estatinas no genéricas, lo cual supone unos porcentajes del 35,8% y del 64,2% respectivamente. De las 255 mujeres incluidas en nuestro estudio, 117 tomaban estatinas genéricas y 138 estatinas no genéricas, lo cual supone unos porcentajes del 45,9% y del 54,1% respectivamente. Se observaron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,043) en relación a una mayor prescripción de estatinas genéricas en las mujeres con respecto a la prescripción en hombres. Tabla 60 Prescripción de estatinas según sexo y estatinas genéricas o de marca Estatinas genéricas Estatinas no genéricas Total Hombres 59 (35,8%) 106 (64,2%) 165 Mujeres 117 (45,9%) 138 (54,1%) 255 Total 176 (41,9%) 244 (58,1%) 420 Figura 50. Hombres Estatinas genéricas Estatinas de marca Figura 51. Mujeres Estatinas genéricas Estatinas de marca 128 7DIFERENCIAS DE LOS PARÁMETROS ESTUDIADOS ENTRE LA ANALÍTICA 0 Y LA ANALÍTICA 1 7.1Diferencias entre ambas analíticas considerando el tratamiento conjunto con todas las estatinas La tabla 71 recoge la media y la desviación típica de las cifras obtenidas en la analítica 0 y en la analítica 1 de los parámetros estudiados (colesterol total, cHDL, cLDL, etc...) en todos los casos seleccionados para nuestro estudio, así como el valor de la prueba utilizada en la comparación de ambas (t para datos apareados en distribuciones paramétricas y Wilcoxon en no paramétricas), junto con el grado de significación estadística y la variación porcentual entre los valores de ambas muestras. Se observa un previsible descenso de las medias de colesterol total, cLDL, triglicéridos e índice aterogénico, que alcanza significación estadística en todas estas categorías. La mayor variación corresponde al cLDL, que disminuye una media del 28,21%. Le siguen el colesterol total, con una reducción del 23,53% por termino medio, los triglicéridos con un 23,35% y el índice aterogénico con un 23,03%. También se observa disminución del cHDL, que baja una media del 0,72%, sin alcanzar significación estadística. Se observan ascensos en las medias de transaminasas, FA, GGT y CPK, que no alcanzan significación estadística al ser analizados, excepto la GGT (p = 0,038). Tabla 71 Grupo general de pacientes tratados con estatinas (analíticas 0 y 1) N Media Desviación típica Variación (%) Prueba Significación (p) Colesterol 0 Colesterol 1 409 275,17 210,42 29,57 36,54 -23,53 t = 36,612 0,000 HDL 0 HDL 1 400 56,89 56,48 17,92 15,17 -0,72 Z = -0,045 0,964 LDL 0 LDL 1 393 185,41 133,10 32,24 31,24 -28,21 t = 29,564 0,000 TGC 0 TGC 1 408 149,73 114,76 114,29 84,74 -23.35 Z = -11,559 0,000 Índice 0 Índice 1 290 5,21 4,01 1,44 1,12 -23,03 Z = -12,005 0,000 AST 0 AST 1 327 22,75 24,76 9,78 8,74 +8,83 Z = -0,827 0,408 ALT 0 ALT 1 162 42,84 45,37 17,08 18,71 +5,91 Z = -1,787 0,074 FA 0 FA 1 124 87,36 94,65 30,80 30,49 +8,34 t = 1,386 0,168 GGT 0 GGT 1 160 38,86 44,71 30,29 34,09 +15,05 Z = -2,071 0,038 CPK 0 CPK 1 27 134,54 150,76 75,23 85,03 +12,05 Z = -0,974 0,330 135 7.2Diferencias entre ambas analíticas en el grupo tratado con atorvastatina La Tabla 72 recoge la media y la desviación típica de las cifras obtenidas en la analítica 0 y en la analítica 1 de los parámetros estudiados en los pacientes que iniciaron tratamiento con atorvastatina, así como el valor de la prueba utilizada en la comparación de ambas, junto con el grado de significación estadística obtenido, y la variación porcentual observada entre los valores de ambas muestras. Estos resultados muestran descensos estadísticamente significativos en los valores medios de colesterol total, cLDL, TGC e índice aterogénico. Se observan ascensos en las cifras medias de transaminasas, FA, GGT y CPK , aunque estas diferencias no alcanzan significación estadística en su correspondiente análisis. Los valores medios de HDL y fosfatasa alcalina no muestran modificaciones. Tabla 72 Grupo de pacientes tratado con atorvastatina (analíticas 0 y 1) N Media Desviación típica Variación (%) Prueba Significación (p) Colesterol 0 Colesterol 1 130 276,96 204,37 32,05 37,35 -26,21 t = 22,82 0,000 HDL 0 HDL 1 123 54,98 54,95 15,72 14,06 -0,05 t = 0,024 0,981 LDL 0 LDL 1 124 187,49 128,35 32,91 32,84 -31,54 t = 18,98 0,000 TGC 0 TGC 1 129 155,74 114,08 104,51 58,21 -26,75 Z = -7,064 0,000 Índice 0 Índice 1 123 5,42 3,93 1,55 1,08 -27,50 t = 12,788 0,000 AST 0 AST 1 93 24,26 25,63 9,56 13,96 +5,34 Z = -0,604 0,546 ALT 0 ALT 1 42 45,20 48,86 13,99 25,07 +7,49 Z = -1,488 0,137 FA 0 FA 1 29 93,00 93,10 31,22 36,92 +0,11 t = -0,012 0,991 GGT 0 GGT 1 41 51,93 61,06 38,50 44,12 +14,95 Z = -1,530 0,126 CPK 0 CPK 1 6 98,33 104,00 41,44 46,57 +5,45 t = 0,351 0,740 136 7.3Diferencias entre ambas analíticas en el grupo tratado con cerivastatina La Tabla 73 recoge la media y la desviación típica de las cifras obtenidas en la analítica 0 y en la analítica 1 de los parámetros estudiados en los pacientes que iniciaron tratamiento con cerivastatina. También recoge el valor de la t de Student para datos apareados, prueba utilizada en la comparación de ambas muestras en todas las categorías, que seguían una distribución paramétrica, junto con el grado de significación estadística obtenido. También recoge la variación porcentual que tiene lugar entre los valores de ambas muestras. Se obtuvieron datos de 14 pacientes que habían seguido tratamiento con cerivastatina, lo cual supone un tamaño muestral bajo. Además, la AST solo pudo registrarse en 7 pacientes. ALT, FA y GGT solo pudieron medirse en 3 pacientes, y la CPK en ninguno. Estos resultados indican ascensos de los valores medios de cHDL, transaminasas, FA y GGT, aunque las diferencias encontradas no resultan estadísticamente significativas. Los demás parámetros estudiados indican descensos de sus valores medios, aunque solo el colesterol total, el cLDL y el índice aterogénico muestran descensos estadísticamente significativos. Tabla 73 Grupo de pacientes tratado con cerivastatina (analíticas 0 y 1) N Media Desviación típica Variación (%) Prueba (t) Significación (p) Colesterol 0 Colesterol 1 14 268,79 226,29 19,96 23,93 -15,81 5,908 0,000 HDL 0 HDL 1 14 56,71 59,93 17,28 11,26 +5,68 -1,081 0,299 LDL 0 LDL 1 14 186,57 148,07 20,53 22,24 -20,63 5,849 0,005 TGC 0 TGC 1 14 104,21 102,21 56,08 26,12 -1,92 0,158 0,877 Índice 0 Índice 1 14 5,10 3,84 1,40 0,56 -24,70 3,341 0,000 AST 0 AST 1 7 23,86 28,57 6,67 11,66 +16,48 1,278 0,248 ALT 0 ALT 1 3 41,67 43,33 38,79 27,75 +3,98 -0,211 0,852 FA 0 FA 1 3 79,00 107,67 17,44 54,89 +26,63 1,316 0,319 GGT 0 GGT 1 3 34,00 43,33 30,64 34,95 +21,53 2,545 0,126 CPK 0 CPK 1 0 137 7.4Diferencias entre ambas analíticas en el grupo tratado con fluvastatina La Tabla 74 recoge la media y la desviación típica de las cifras obtenidas en la analítica 0 y en la analítica 1 de los parámetros estudiados en los pacientes que iniciaron tratamiento con fluvastatina, y la variación porcentual resultante entre los valores de ambas muestras. También recoge el valor de la prueba t de Student para datos apareados, utilizada en la comparación de ambas muestras en todas las categorías, ya que todas seguían una distribución paramétrica. La última columna muestra el grado de significación estadística alcanzado. Se obtuvieron datos de 22 pacientes que iniciaron tratamiento con fluvastatina, observándose descensos estadísticamente significativos en las cifras medias de colesterol total, cLDL, triglicéridos e índice aterogénico. En estos pacientes se observa un aumento en los valores medios de cHDL, aunque no resulta estadísticamente significativo al ser analizado. Se observa un ascenso estadísticamente significativo en la media de AST obtenida de una muestra de 16 pacientes. El resto de parámetros registrados proceden de muestras muy pequeñas y no presentan variaciones estadísticamente significativas. Tabla 74 Grupo de pacientes tratado con fluvastatina (analíticas 0 y 1) N Media Desviación típica Variación (%) Prueba (t) Significación (p) Colesterol 0 Colesterol 1 22 275,77 211,23 30,84 32,59 -23,44 8,921 0,000 HDL 0 HDL 1 22 57,59 60,00 15,17 15,08 +4,18 -1,113 0,278 LDL 0 LDL 1 22 191,05 130,27 29,89 25,31 -31,81 8,463 0,000 TGC 0 TGC 1 22 125,91 109,91 74,80 58,68 -12,77 2,078 0,050 Índice 0 Índice 1 22 5,06 3,66 1,23 0,79 -27,67 6,580 0,000 AST 0 AST 1 16 20,56 22,69 5,51 5,71 +10,36 -3,330 0,005 ALT 0 ALT 1 5 39,40 39,40 8,82 5,68 0 0,000 1,000 FA 0 FA 1 5 97,00 101,20 24,41 24,85 +4,15 0,482 0,655 GGT 0 GGT 1 6 31,67 32,33 11,64 14,35 +2,04 0,167 0,874 CPK 0 CPK 1 4 235,00 284,25 113,44 147,58 +20,96 -2,077 0,129 138 7.5Diferencias entre ambas analíticas en el grupo tratado con lovastatina La Tabla 75 recoge la media y la desviación típica de las cifras obtenidas en la analítica 0 y en la analítica 1 de los parámetros estudiados en los pacientes que iniciaron tratamiento con lovastatina, la variación porcentual entre los valores de ambas muestras y el valor de la prueba utilizada en la comparación de ambas, junto con el grado de significación estadística obtenido. Se observan descensos estadísticamente significativos en los valores medios de colesterol total, cLDL, triglicéridos e índice aterogénico. También se observa un moderado descenso de los niveles de cHDL, aunque no alcanza significación estadística. Se observan ascensos en los valores medios de transaminasas, FA y GGT, aunque solamente en la AST y en la FA alcanzan significación estadística. La CPK solo se midió en un paciente, y presentó el aumento que muestra la tabla. Tabla 75 Grupo de pacientes tratado con lovastatina (analíticas 0 y 1) N Media Desviación típica Variación (%) Prueba Significación (p) Colesterol 0 Colesterol 1 41 269,29 211,71 24,03 37,48 -21,38 t = 12,853 0,000 HDL 0 HDL 1 41 59,22 57,39 16,62 15,13 -3,09 t = 1,259 0,215 LDL 0 LDL 1 41 175,56 136,83 26,65 27,91 -22,06 t = 8,877 0,000 TGC 0 TGC 1 41 137,80 98,72 79,19 56,68 -28,36 Z = -4,024 0,000 Índice 0 Índice 1 41 4,89 3,90 1,41 1,15 -20,24 t = 6,906 0,000 AST 0 AST 1 38 20,68 22,45 5,23 5,65 +7,88 t = 2,088 0,044 ALT 0 ALT 1 25 41,00 44,56 12,27 14,02 +7,99 t =1,965 0,061 FA 0 FA 1 23 85,65 92,87 28,90 30,07 +7,77 t = 2,263 0,034 GGT 0 GGT 1 24 33,42 36,25 17,51 17,43 +7,81 t = 1,390 0,061 CPK 0 CPK 1 1 141,00 158,00 +12,05 139 7.6Diferencias entre ambas analíticas en el grupo tratado con pravastatina La Tabla 76 presenta la media y la desviación típica de los valores obtenidos en la analítica 0 y en la analítica 1 de los parámetros estudiados en los 34 pacientes que iniciaron tratamiento con pravastatina. También incluye el resultado de la prueba t de Student para datos apareados, utilizada en la comparación de ambas muestras en todas las categorías, y la variación porcentual calculada entre los valores de ambas muestras. La última columna presenta el grado de significación estadística alcanzado. Los resultados obtenidos muestran descensos estadísticamente significativos en los valores medios de colesterol total, cLDL, triglicéridos e índice aterogénico. Los niveles medios de cHDL muestran un moderado descenso, el cual no alcanza significación estadística al ser analizado. El tamaño de las muestras de transaminasas, FA, GGT y CPK es menor, tal y como muestra la tabla, y las variaciones encontradas en los valores medios de estos parámetros son escasas y tampoco resultan estadísticamente significativas. Tabla 76 Grupo de pacientes tratado con pravastatina (analíticas 0 y 1) N Media Desviación típica Variación (%) Prueba (t) Significación (p) Colesterol 0 Colesterol 1 34 284,68 224,82 24,45 34,06 -21,03 12,050 0,000 HDL 0 HDL 1 34 62,44 60,03 34,07 23,27 -3,86 0,599 0,553 LDL 0 LDL 1 34 189,65 140,18 37,46 29,72 -26,08 8,973 0,000 TGC 0 TGC 1 34 154,41 123,03 87,40 63,46 -20,32 2,999 0,005 Índice 0 Índice 1 34 5,38 4,13 1,83 1,28 -23,23 5,309 0,000 AST 0 AST 1 26 24,96 25,96 8,25 8,98 +4,01 -0,852 0,402 ALT 0 ALT 1 12 44,58 49,50 10,11 16,28 +9,94 1,187 0,260 FA 0 FA 1 12 86,58 86,58 24,71 23,33 0 0,000 1,000 GGT 0 GGT 1 12 42,33 49,67 29,20 31,33 +14,78 1,119 0,287 CPK 0 CPK 1 4 88,00 91,75 65,98 71,24 +4,26 -0,494 0,655 140 7.7Diferencias entre ambas analíticas en el grupo de tratado con simvastatina La Tabla 77 recoge la media y la desviación típica de las cifras obtenidas en la analítica 0 y en la analítica 1 de los parámetros registrados en los pacientes que iniciaron tratamiento con simvastatina, así como el resultado de la prueba utilizada en la comparación de ambas, junto con el grado de significación estadística obtenido y la variación porcentual resultante entre los valores de ambas muestras. Las cifras medias de colesterol total, cLDL, triglicéridos e índice aterogénico presentan descensos estadísticamente significativos. Las cifras medias de cHDL presentan un ligero descenso que no alcanzan valores estadísticamente significativos. En el resto de los parámetros registrados se observan discretas variaciones que tampoco alcanzan significación estadística al ser analizadas, aunque resulta llamativo el aumento porcentual de la GGT. Tabla 77 Grupo de pacientes tratado con simvastatina (analíticas 0 y 1) N Media Desviación típica Variación (%) Prueba Significación (p) Colesterol 0 Colesterol 1 168 273,76 210,45 30,027 36,711 -23,13 t = 21,65 0,000 HDL 0 HDL 1 164 56,53 55,72 15,25 14,20 -1,43 Z = -0,833 0,405 LDL 0 LDL 1 158 184,53 133,42 32,832 32,048 -27,70 t = 17,20 0,000 TGC 0 TGC 1 168 153,99 119,23 138,46 112,35 -25,10 Z = -7,991 0,000 Índice 0 Índice 1 164 5,19 3,99 1,67 1,20 -23,12 Z = -9,733 0,000 AST 0 AST 1 145 22,21 23,30 7,75 9,48 +4,90 Z = -1,498 0,134 ALT 0 ALT 1 67 45,23 46,61 19,67 17,32 +2,96 Z = -0,272 0,786 FA 0 FA 1 52 82,96 86,52 30,082 31,782 +4,11 t = 1,01 0,319 GGT 0 GGT 1 66 39,85 45,65 27,12 36,25 +12,70 Z = -0,298 0,766 CPK 0 CPK 1 10 110,40 115,80 51,08 71,17 +4,89 Z = -0,314 0,753 141 7.8Representación gráfica de la variación del colesterol total entre la analítica 0 y la analítica 1, considerando el tratamiento conjunto con todas las estatinas estudiadas e individualmente con cada una de ellas La mayor variación porcentual del colesterol la ocasiona la atorvastatina, con una reducción media del 26,21%. Las demás estatinas generan reducciones que oscilan entre el 23,44% de la fluvastatina y el 21,03 de la pravastatina. La cerivastatina se asoció a una reducción media del 15,81%, pero la interpretación de este dato deberá ser cautelosa debido al reducido tamaño de la muestra, que solo incluyó 14 pacientes. 0 50 100 150 200 250 300 Grupo Ator. Ceri. Fluv. Lova. Prav. Simv. Figura 58. Media de colesterol en ambas analíticas Muestra 0 Muestra 1 -30% -25% -20% -15% -10% -5% 0% 5% Grupo Ator. Ceri. Fluv. Lova. Prav. Simv. Figura 59. Variación del colesterol entre ambas analíticas 142 7.9Representación gráfica de la variación de cHDL entre la analítica 0 y la analítica 1, considerando el tratamiento conjunto con todas las estatinas estudiadas e individualmente con cada una de ellas. La variación porcentual observada en los niveles plasmáticos de cHDL es muy diferente en dependencia de la estatina utilizada. Lovastatina, pravastatina y simvastatina disminuyen los niveles plasmáticos medios de cHDL en un 3,09%, 3,86% y 1,43% respectivamente. Mientras que cerivastatina y fluvastatina los aumentan en un 5,68% y 4,18%. 0 10 20 30 40 50 60 70 Grupo Ator. Ceri. Fluv. Lova. Prav. Simv. Figura 60. Media de cHDL en ambas analíticas Muestra 0 Muestra 1 -6% -4% -2% 0% 2% 4% 6% Grupo Ator. Ceri. Fluv. Lova. Prav. Simv. Figura 61. Variación de cHDL entre ambas analíticas 143 7.10Representación gráfica de la variación de cLDL entre la analítica 0 y la analítica 1, considerando el tratamiento conjunto con todas las estatinas estudiadas e individualmente con cada una de ellas Las estatinas que se relacionan con la mayor variación porcentual de los niveles de cLDL son la fluvastatina y la atorvastatina, con una reducción media del 31,81% y del 31,54% respectivamente. A estas les siguen la simvastatina, con una disminución media del 27,70%, la pravastatina con una disminución del 26,08%, la lovastatina con 22,06% y por último la cerivastatina, con una reducción del 20,63%. 0 40 80 120 160 200 Grupo Ator. Ceri. Fluv. Lova. Prav. Simv. Figura 62. Media de cLDL en ambas analíticas Muestra 0 Muestra 1 -35% -30% -25% -20% -15% -10% -5% 0% 5% Grupo Ator. Ceri. Fluv. Lova. Prav. Simv. Figura 63. Variación de cLDL entre ambas analíticas 144