Repositorio Institucional de Documentos

2013 23 Yasmina José Gutiérrez Valor predictivo de la medida de la longitud cervical vía transvaginal y de la prueba de la fibronectina oncofetal para la detección de la verdadera amenaza de parto pretérmino: implantación de un protocolo asistencial Departamento Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Lapresta Moros, María Castán Mateo, Sergio Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Yasmina José Gutiérrez VALOR PREDICTIVO DE LA MEDIDA DE LA LONGITUD CERVICAL VÍA TRANSVAGINAL Y DE LA PRUEBA DE LA FIBRONECTINA ONCOFETAL PARA LA DETECCIÓN DE LA VERDADERA AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO: IMPLANTACIÓN DE UN PROTOCOLO ASISTENCIAL Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Lapresta Moros, María Castán Mateo, Sergio Tesis Doctoral Autor 2013 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA, GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA “ Valor predictivo de la medida de la longitud cervical vía transvaginal y de la prueba de la fibronectina oncofetal para la detección de la verdadera amenaza de parto pretérmino: implantación de un protocolo asistencial” TESIS DOCTORAL Yasmina José Gutiérrez Zaragoza, 2012 I UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA, GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA “ Valor predictivo de la medida de la longitud cervical vía transvaginal y de la prueba de la fibronectina oncofetal para la detección de la verdadera amenaza de parto pretérmino: implantación de un protocolo asistencial” TESIS DOCTORAL Yasmina José Gutiérrez Zaragoza, 2012 II “ Valor predictivo de la medida de la longitud cervical vía transvaginal y de la prueba de la fibronectina oncofetal para la detección de la verdadera amenaza de parto pretérmino: implantación de un protocolo asistencial” MEMORIA PRESENTADA POR YASMINA JOSÉ GUTIÉRREZ Para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía Por la Universidad de Zaragoza DIRIGIDA POR DR. SERGIO CASTAN MATEO Jefe de Sección de Paritorios y Urgencias. Servicio de Obstetricia. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Profesor Asociado de Ciencias de la Salud. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. DRA. MARÍA LAPRESTA MOROS Médico adjunto. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza. III Facultad de Medicina Universidad de Zaragoza Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia Los Doctores D. SERGIO CASTÁN MATEO Y Dª. MARÍA LAPRESTA MOROS ACREDITAN: Que Yasmina José Gutiérrez, licenciada en Medicina y Cirugía, ha realizado bajo nuestra dirección el trabajo que les presenta como memoria para optar al grado de Doctor, con el título: “Valor predictivo de la medida de la longitud cervical vía transvaginal y de la prueba de la fibronectina oncofetal para la detección de la verdadera amenaza de parto pretérmino: implantación de un protocolo asistencial.” Después de su revisión, consideramos que reúne los requisitos exigidos por la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza para ser considerada como Tesis Doctoral y defendida en sesión pública ante el tribunal que le sea asignado para juzgarla. Y para que conste y a petición de la interesada, se firma el presente certificado en Zaragoza a, 22 de octubre del 2012. Fdo: Sergio Castán Mateo Fdo: María Lapresta Moros IV A todas las familias y niños que saben lo duro que es nacer pronto A todo el personal sanitario que trabaja con ellos V AGRADECIMIENTOS Quiero agradecer a mis directores de tesis, el Dr. Sergio Castán Mateo y la Dra. María Lapresta Moros, su ayuda en la creación y desarrollo de este proyecto. Ambos me han contagiado su interés por la investigación y la mejora constante de la formación académica. A todos los compañeros del Hospital Universitario Miguel Servet que han colaborado en la elaboración y puesta en marcha del protocolo asistencial de “la amenaza del parto pretérmino”, por todo el tiempo que han invertido en reuniones y la recogida de los datos necesarios para esta tesis. A todos los miembros del Servicio de Ginecología, Obstetricia y Reproducción porque cada uno de vosotros, habéis aportado algo en mis conocimientos. Al Servicio de Pediatría, en especial a la Sección de Neonatal, por su trabajo ejemplar con los recién nacidos prematuros. Todos juntos formamos un buen equipo. Al Dr. Agustín Romo, por facilitarme el acceso a los datos pediátricos, de una forma tan rápida como amable. A Patricia Carreras por su ayuda fundamental y sus consejos a la hora de la elaboración de toda la parte estadística de la tesis. Has conseguido que por fin entienda muchas cosas. A mis padres y a mi hermano, por animarme siempre a ser mejor médico y mejor persona. 6 5.4.3. Ciclos de tocólitico intravenoso………………………………………...124 5.4.4. Fármacos asociados al tratamiento tocolítico…………………………...125 5.5. Reingresos tras el alta………………………………………………………...126 5.6. Puntuación en el Test de Bishop al ingreso………………………………... 127 5.7. Cervicometría al ingreso……………………………………………………..128 5.7.1. Capacidad predictiva para la detección del parto en menos de 7 días desde el ingreso…………………………………………………………………….128 5.7.2. Capacidad predictiva para detección de parto en menos de 37 semanas…131 5.7.3. Capacidad predictiva para detección del parto en menos de 7 días desde el ingreso de diferentes intervalos calculados de cervicometría………….…133 5.7.4 Capacidad predictiva para detección del parto pretérmino de diferentes intervalos calculados de cervicometría…………………………………...134 5.8. Capacidad predictiva de la cervicometría…………………………………..135 5.8.1. Capacidad predictiva para la detección del parto en menos de 7 días desde el ingreso………………………………………………………………..135 5.8.2. Capacidad predictiva para detectar a las pacientes que presentaron un parto pretérmino………………………………………………………………138 5.8.3. Diferencia de la capacidad predictiva de la cervicometría para la detección de pacientes que presentaron un parto en menos de 7 días y las que presentaron un parto con menos de 37 semanas…...................................140 5.9. Capacidad predictiva de la fibronectina…………………………………….140 5.9.1. Capacidad predictiva de la prueba de fibronectina para detectar un parto en menos de 7 días………………………………………………………140 5.9.2. Capacidad predictiva de la prueba de fibronectina para detectar las pacientes que presentaron un parto pretérmino…………………………142 7 5.9.3. Diferencia de la capacidad predictiva de la fibronectina: detección de pacientes con un parto en menos de 7 días vs las que presentaron un parto con menos de 37 semanas………………………………………………144 5.10. Capacidad predictiva del registro cardiotocográfico……………………..145 5.10.1. Capacidad predictiva del RCTG para detectar parto en < de 7 días…..145 5.10.2. Capacidad predictiva del RCTG para detectar el parto pretérmino……147 5.10.3. Diferencia de la capacidad predictiva del RCTG para la detección de pacientes que presentaron un parto en menos de 7 días y las que presentaron un parto con menos de 37 semanas……………………..…149 5.11. Capacidad predictiva del Test de Bishop…………………………….……149 5.11.1. Capacidad predictiva de la puntuación en el test de Bishop para detectar un parto en menos de 7 días……………………………………………149 5.11.2. Capacidad predictiva de la puntuación en el test de Bishop para detectar un parto pretérmino……………………………………………………..151 5.11.3. Diferencia de la capacidad predictiva del test de Bishop para la detección de pacientes que presentaron un parto en menos de 7 días y las que presentaron un parto con menos de 37 semanas………………………...153 5.12. Capacidad predictiva de la combinación de una prueba de fibronectina positiva y una cervicometría inferior a 25mm al ingreso………………….154 5.12.1. Capacidad predictiva de la combinación de fibronectina+ y cervicometría <25mm para detectar un parto en menos de 7 días……………………154 5.12.2. Capacidad predictiva de la combinación de fibronectina+ y cervicometría <25mm para detectar un parto pretérmino…………………………….156 5.12.3. Diferencia de la capacidad predictiva de la combinación de fibronectina positiva y cervicometría < 25mm para la detección de pacientes con un parto en menos de 7 días y un parto con menos de 37 semanas………..159 8 5.13. Inicio del parto………………………………………………………………159 5.14. Tiempo entre ingreso y el parto…………………………………………….161 5.14.1. Días de ingreso de las gestantes………………………………………...161 5.15. Edad gestacional…………………………………………………………….162 5.15.1. Edad gestacional al ingreso……………………………………………..162 5.15.2. Edad gestacional en el momento del parto…………………………...…163 5.16. Tipo de parto…………………………………………………………………164 5.17. Características fetales……………………………………………………….165 5.17.1. Sexo fetal………………………………………………………………..165 5.17.2. Peso fetal………………………………………………………………..166 5.17.3. Puntuación en el test de Apgar al minuto……………………………….166 5.17.4. Puntuación en el test de Apgar a los 5 minutos…………………………166 5.18. Maduración pulmonar fetal………………………………………………...167 5.19. Complicaciones asociadas a la prematuridad…………………………......167 5.20. Ingresos en UCI neonatal…………………………………………………..168 5.21. Mortalidad perinatal………………………………………………………..169 5.22. Costes asociados al proceso…………………………………………………169 5.22.1. Coste de la asistencia en urgencias……………………………………...169 5.22.2. Coste del ingreso en planta……………………………………………...170 5.22.3. Coste del tratamiento aplicado………………………………………….170 5.22.4. Coste global del proceso………………………………………………...170 6. DISCUSIÓN………………………………………………………………………..172 6.1. Limitaciones y sesgos del estudio…………………………………………….173 6.1.1. Tamaño muestral………………………………………………………..174 6.1.2. Métodos para controlar los posibles sesgos…………………………….177 6.2. Estudio descriptivo de la muestra…………………………………………...182 9 6.2.1. Epidemiología y factores de riesgo de prematuridad…………………..182 6.2.2. Presencia de complicaciones en la gestación…………………………...186 6.2.3. Procedencia de las gestantes del estudio………………………………..187 6.2.4. Descripción del ingreso de las pacientes en planta……………………..188 6.2.4.1. Tratamiento tocolítico administrado……………………………….188 6.2.4.2. Fármacos asociados al tratamiento tocolítico………………………190 6.2.4.3. Maduración pulmonar fetal…………………………………….…..190 6.2.4.4. Reingresos en planta tras alta hospitalaria…………………………193 6.2.5. Descripción del parto de las pacientes del estudio……………………....193 6.2.5.1. Inicio del parto……………………………………………………..193 6.2.5.2. Tipo de parto……………………………………………………….194 6.2.6. Descripción de las características fetales…………………………………195 6.2.6.1. Edad gestacional al ingreso y en el parto…………………………..195 6.2.6.2. Complicaciones asociadas a la prematuridad………………………195 6.2.6.3. Ingresos en UCI neonatal…………………………………………..196 6.2.6.4. Mortalidad perinatal………………………………………………..196 6.2.6.5. Peso fetal…………………………………………………………...197 6.2.6.6. Puntuación en el test de Apgar……………………………………..197 6.2.7. Descripción del coste de los procedimientos……………………………..198 6.3. Capacidad predictiva de las pruebas………………………………………..199 6.3.1. Interpretación interna de resultados y comparación con la literatura…….199 6.3.1.1. Capacidad predictiva de la cervicometría………………………….199 6.3.1.2. Capacidad predictiva del tacto vaginal……………………………..205 6.3.1.3. Capacidad predictiva del registro de la dinámica uterina mediante registro cardiotocográfico………………………………………….208 6.3.1.4. Capacidad predictiva de la prueba de la fibronectina oncofetal……210 10 6.3.1.5. Capacidad predictiva de la combinación de la prueba de fibronectina y la cervicometría inferior a 25mm……………………………….....212 6.4. Estrategia de manejo de la amenaza de parto pretérmino………………...214 7. CONCLUSIONES………………………………………………………………….217 8. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………...222 9. ABREVIATURAS………………………………………………………………….249 Tesis doctoral Introducción 10 INTRODUCCIÓN Tesis doctoral Introducción 11 1.1 PROBLEMÁTICA DEL PARTO PREMATURO 1.1.1 CONCEPTO DE PREMATURIDAD Uno de los problemas más importantes a los que nos enfrentamos en la práctica clínica diaria, tanto obstetras como pediatras, es la patología asociada a la prematuridad. Ciertas sociedades internacionales propusieron que se considerase prematuro a todo recién nacido, cuyo peso al nacimiento fuera menor a 2.500 gramos, creando cierta confusión terminológica, ya que no siempre existe una correspondencia directa entre peso y semanas de gestación. Para aclarar conceptos, en el año 1972 la OMS definió el parto pretérmino como aquel que se produce antes de la semana 37 de gestación, o antes de los 259 días contados a partir del primer día de la última regla 1 . Esta definición se basa en un análisis estadístico de la distribución de la edad gestacional al nacimiento, basado en el primer día del último periodo menstrual. En función de esta definición, al nacido con un peso inferior a los 2.500 gramos, se le denomina “recién nacido de bajo peso al nacimiento,” independientemente de su edad gestacional (Figura 1). Se considera prematuro si su edad gestacional es inferior a las 37 semanas (Figura 2) y si las supera, hablaremos de niños pequeños para su edad gestacional. Figura 1. Recién nacidos de bajo peso para la edad gestacional. Peso al nacer Sem anas de gestación 4.00 0 2.50 0 1.50 0 28 3 7 42 Pretérm ino A T érm ino Postérm ino 90º percentil 10º percentil Tesis doctoral Introducción 12 Figura 2. Recién nacidos pretérmino La prematuridad es una de las complicaciones más importantes de la obstetricia actual. Representa del 6-10% de los nacimientos en países desarrollados, contribuyendo de forma muy significativa a la morbilidad y mortalidad perinatal:  Es el 1º factor de riesgo para la salud del recién nacido  Es la principal causa de mortalidad infantil en el 1º mes de vida 1.1.2 EPIDEMIOLOGÍA DEL PARTO PRETÉRMINO En Europa la tasa de prematuridad se sitúa entre el 5 y el 8% 2 . Según la base de datos perinatales nacionales publicada en 2006, el parto pretérmino representaría un 9,47% de los nacimientos en España 3 . Si realizamos una subdivisión por semanas de gestación, la mayor parte (77,23%) se produjo entre la 33ª y 36ª semanas de gestación, seguido por un 16,45% entre la 28ª y 32ª semanas y un 6,32% entre la 22ª y 27ª semanas. Estos datos son concordantes con los publicados en el. European Perinatal Health Report del año 2008 (EURO-PERISTAT) 4 . En Canadá han aumentado los nacidos pretérmino, de un 6,6% en 1991a un 7,6% en el año 2000. Según los datos recogidos por el British Columbia Reproductive Care Program, desde el 1 de Abril de 1999 hasta el 31 de Marzo del 2003, se ha producido un incremento desde un 8,1% hasta un 9,5%. E.E.U.U presenta uno de los mayores porcentajes de prematuridad, con una incidencia entre el 12 y el 13% 5 . Peso al nacer Sem anas de gestación 4.000 2.500 1.500 28 37 42 Pretérmino A Término Postérm ino 90º percentil 10º percentil Tesis doctoral Introducción 13 La red de hospitales españoles SEN1500 6 que recopila datos de los prematuros de menos de 1.500 gramos al nacer, recogió en 2002 el nacimiento de 2.325 prematuros, que aumentó en 2007 hasta 2.639. En la actualidad aproximadamente cada año nacen en España 4000 prematuros por debajo de 1.500 gramos, con una tendencia al ascenso. En nuestro centro, el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza (HUMS), pasamos de una tasa de prematuridad del 5,89% en el año 2003 al 9,12 % en el 2011. (Figura 3). 0 2 4 6 8 10 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Figura. 3 Tasa de prematuridad en el HUMS (2003-2011) A pesar de las mejoras socio-sanitarias y de los avances científicos, no se ha conseguido disminuir de forma significativa el porcentaje de partos pretérmino y en la mayoría de países la tasa continúa ascendiendo. Este ascenso se debe en parte a la introducción y difusión en los sistemas sanitarios de las técnicas de reproducción asistida, íntimamente relacionadas con las gestaciones múltiples. Según la OMS en 2005 se registraron 12,9 millones de partos prematuros, representando el 9,6% de todos los nacimientos a nivel mundial. Con las tasas actuales de prematuridad, podrían llegar a producirse unos 14.000.000 nacimientos pretérmino al año 7 . Tesis doctoral Introducción 14 1.1.3 FACTORES DE RIESGO PARA LA PREMATURIDAD Todavía no se conocen las causas que desencadenan el parto prematuro espontáneo, que representa el 50 % del total de partos pretérmino. Se considera un síndrome 8 y la etiología parece ser multifactorial, estando implicado el factor infeccioso hasta en un 50% de los casos. El resto de casos de prematuridad se divide entre un 25% en los que se realiza una inducción del parto por patologías fetales o maternas que requieran la finalización de la gestación y otro 25% asociado a los casos de rotura prematura de membranas. La Tabla 1 muestra alguna de las causas relacionadas con el parto pretérmino 9 . Tabla 1. Causas de parto pretérmino Múltiples factores de riesgo se han asociado al parto prematuro. En la revisión bibliográfica realizada existe una opinión consensuada sobre la influencia de los siguientes: - EDAD MATERNA: Fundamentalmente asociado a las edades extremas, como las menores de 20 años y las gestantes que superan los 35 años de edad. Hay que tener en cuenta, que asociados a la edad materna pueden existir otros factores tales como los económicos y sociales. Las madres adolescentes presentan niveles de estrés más elevados y menor disponibilidad de recursos económicos que otros grupos de edad. También la falta de apoyo familiar y de la pareja puede traducirse en unos controles gestacionales subóptimos 10-13 . PARTO PRETÉMINO ESPONTÁNEO 70% PARTO PRETÉMINO YATROGÉNICO 30% Infección/ inflamación Hipertensión Rotura prematura de membranas Diabetes Contracciones Hemorragia anteparto Gestación múltiple Retraso del crecimiento intrauterino Disfunción cervical Hemorragia anteparto Estrés Malnutrición Factores sociales Tesis doctoral Introducción 21 1.2.4 EVOLUCIÓN DE LA MORTALIDAD PERINATAL En Europa la MP ha disminuido en los últimos 20 años. En España se ha pasado de una tasa de mortalidad perinatal (TMP) en 1995 del 10,2‰, a un 7,6‰ en el año 2002. En nuestro centro, según los datos recogidos por el Servicio de Obstetricia, se ha pasado de una TMP del 8,53‰ en 1994 a un 6,7‰, en el 2009, un 6,4‰ en 2010, existiendo un repunte en el 2011 con un 9,97‰ que ha descendido al 4,6 ‰ en el primer trimestre del 2012. Desafortunadamente, esta tendencia al descenso difiere de lo que sucede con la prematuridad, que aumenta de forma progresiva y generalizada en todos los países. La Figura 4 muestra la evolución de la mortalidad perinatal en nuestro centro. 0 2 4 6 8 10 12 14 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 Fig. 4 Evolución de la TMP en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza (1994-2011) Tesis doctoral Introducción 22 1.2.5 INFLUENCIA DE LA PREMATURIDAD EN LA MORTALIDAD PERINATAL El parto pretérmino es la primera causa de morbi-mortalidad perinatal. Debe ser reconocido como un problema de salud pública de primera magnitud. En España la tasa de partos prematuros se sitúa en torno 8%, con una mortalidad perinatal unas 30 veces superior a la mortalidad de los nacidos a término 3 . A pesar de los avances, tanto obstétricos como en el campo de la neonatología, el parto pretérmino es responsable del 75% de morbimortalidad perinatal en niños nacidos sin malformaciones congénitas. Los dos factores más implicados en la mortalidad perinatal son el peso y la edad gestacional al nacimiento: - PESO AL NACER: Es el factor más relacionado con el riesgo de muerte perinatal 30 . Las tasas más altas de MPN se observan en los nacidos de menos de 1.000g para volver a aumentar a partir de 4.000g. Aproximadamente nacen alrededor de 20 millones de niños al año con un peso inferior a los 2.500gramos, de ellos un porcentaje elevado (40-70%) son prematuros. - EDAD GESTACIONAL AL NACIMIENTO: Las menores tasas de mortalidad perinatal (TMP) se hallan en las gestaciones a término. En el pretérmino aumentan mucho debido al bajo peso al nacimiento que presentan estos fetos. En la gestación postérmino la tasa de mortalidad perinatal tiende a ser similar a los nacidos a término. En nuestro centro (HUMS), se realizó un estudio descriptivo retrospectivo para analizar la influencia del bajo peso al nacimiento en la mortalidad perinatal, en las gestaciones simples 31 . El periodo de estudió fue desde Enero del 2002 hasta Diciembre del 2004. En este periodo se produjeron 12.515 nacimientos de los que un 6,6% fueron fetos de menos de 2.500g de peso. El 61,67% de estos bajos pesos fueron pretérmino, el 48,73% sufrieron un CIR y el 10,16% además de ser prematuros presentaban también un CIR. Tesis doctoral Introducción 23 La tasa de mortalidad perinatal en los nacidos con bajo peso fue la siguiente: un 465,52‰ en nacidos con peso comprendido entre 500 y 999gramos, un 202,53‰ en los nacidos entre 1.000 y 1.499g, un 45,75‰ en el grupo entre 1.500 y 1.999g y un 24,20 ‰ entre 2.000 y 2.499g. La TMP global en el periodo de duración del estudio fue del 9,03‰. Esta tasa en los nacidos de bajo peso fue del 76,18‰ y si se trataba de nacidos con peso menor a 2.500g, que además eran pretérmino, la tasa de mortalidad perinatal ascendía al 115,69‰. La mortalidad perinatal en los prematuros se produce principalmente en los nacidos antes de la 32ª semana de gestación. Los recién nacidos de menos de 24 semanas presentan unas tasas de mortalidad perinatal muy elevadas, mientras que en los nacidos de más de 32 semanas, la probabilidad de sobrevivir es alta. Entre las 24 y las 32 semanas de gestación existe un riesgo elevado de mortalidad perinatal y de la presencia de secuelas en los supervivientes. Según los datos registrados por la Unidad de Neonatología del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza (HUMS), la Mortalidad Neonatal Total en el año 2011 fue del 3,11‰. Los recién nacidos de muy bajo peso representaron la mayor parte de los casos. Las figuras 5, 6 y 7 muestran la evolución de la mortalidad neonatal en nuestro centro. Figura 5. Evolución de la Mortalidad Neonatal total en el HUMS de Zaragoza (1900-2011) 0 1 2 3 4 5 6 7 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 M.N.T Tesis doctoral Introducción 24 *MMBP: Mortalidad muy bajo peso. MNT.: Mortalidad neonatal total Fig. 6 Mortalidad neonatal en nacidos con muy bajo peso en el HUMS de Zaragoza (1990-2011) *MPExt.: Mortalidad bajo peso extremo. MNT.: Mortalidad neonatal total Fig. 7 Mortalidad neonatal en recién nacidos con bajo peso extremo en el HUMS (1990-2011) 0 2 4 6 8 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 0 2 4 6 8 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 Tesis doctoral Introducción 25 Si observamos los resultados de la revisión epidemiológica de mortalidad perinatal en el HUMS, desde el año 1994 hasta el 2003, de Cruz E. y col. 30 en este periodo se produjo una mortalidad perinatal global del 9,77‰. El 72,28% fueron nacidos pretérmino y el 50% no superaban las 32 semanas de gestación (Tabla 2). La distribución en función de los pesos al nacimiento nos muestra que la mayor parte de las muertes (51,9%), se producen en nacidos con < de 1.500gramos (Tabla 3). Tabla 2. Distribución de mortalidad perinatal por edad gestacional en el HUMS (1994-2003) SEMANAS TOTAL PARTOS. % MP ‰ Nº CASOS 22-27 0,2 26,9 99 28-31 1,3 23,1 85 32-36 4,5 22,4 83 37-40 87,1 26,6 98 ≥ 40 6,9 0,8 3 MP: mortalidad perinatal Tabla 3. Mortalidad perinatal en función del peso en el HUMS (1994-2003) PESOS TOTAL PARTOS. % MP ‰ Nº DE CASOS 500-1000 0,24 36,68 135 1001-1500 0, 1 15,22 56 1501-2000 1,21 8,15 30 2001-2500 4,21 11,15 41 2501-3000 20,03 12,23 45 3001-3500 43,07 9,51 35 3501-4000 24,45 6,52 24 4000-4500 5,34 0,27 1 > 4500 1,01 0,27 1 Tesis doctoral Introducción 26 1.2.6 ESTRATEGIAS PARA DISMINUIR LA MORTALIDAD PERINATAL EN EL PRETÉRMINO A pesar de las elevadas tasas de mortalidad perinatal en las gestaciones pretérmino (Tablas 4 y 5), existen mejoras sustanciales en cuanto a la supervivencia en los últimos años (Figura 8). No obstante, hay que tener en cuenta que la mejor forma de evitar las potenciales complicaciones de la prematuridad es previniéndola. Diversos factores han contribuido a una reducción de la morbimortalidad en los nacidos prematuros 32 : - MEJORA DEL CONTROL GESTACIONAL: Actualmente la mayoría de pacientes realiza un control gestacional adecuado, acudiendo regularmente a las revisiones pautadas con el tocólogo. Esto permite realizar un estrecho seguimiento del embarazo. La detección de posibles factores de riesgo para la prematuridad así como la existencia de clínica de amenaza de parto pretérmino, hace que puedan ser identificadas precozmente mujeres susceptibles de realizar medidas encaminadas a disminuir este riesgo. - MEJORA DEL CONTROL DE PATOLOGÍAS MATERNAS: Algunas patologías, tales como la diabetes materna, el VIH o la preeclampsia entre otras, son más conocidas en la actualidad. La mejora del conocimiento de estas patologías permite la aplicación de tratamientos correctos que eviten la finalización precoz de la gestación. - MEJORA DE LOS CUIDADOS INTENSIVOS NEONATALES: Los avances en las técnicas de reanimación postnatal, la administración de surfactante artificial, el mejor soporte nutricional parenteral, la disponibilidad de mejores agentes antimicrobianos y la existencia de Unidades de Cuidados Intensivos neonatales mejor dotadas y con personal experto en la materia, han contribuido en gran medida a la disminución de la mortalidad en los nacidos prematuros. No hemos de olvidar que los supervivientes en muchos casos presentarán secuelas a corto y largo plazo. La evolución de la mortalidad neonatal en los nacidos con muy bajo peso, en nuestro centro, según los datos facilitados por el Servicio de Pediatría, ha pasado de un 2,83‰ en el año 1990 al 2‰ en el año 2011. Tesis doctoral Introducción 27 - ESTRATEGIAS PREVENTIVAS DE PATOLOGÍAS NEONATALES: La posibilidad de administrar corticoides en los casos de inmadurez pulmonar fetal y amenaza de parto pretérmino, la prevención de la hemorragia cerebral con corticoides o la profilaxis intraparto para la sepsis por estreptococo β-agalactiae, son estrategias fundamentales a la hora de mejorar el pronóstico de estos fetos. Tabla 4. Mortalidad en nacidos de muy bajo peso en el HUMS de Zaragoza (1990-2011) AÑO MBP total MBP Exitus MBPExitus% MN Total ‰ MN. MBP‰ 1990 17(?) 7 41,17 5,23 2,83 1991 28 7 25,00 4,62 2,02 1992 29 7 24,13 3,27 1,91 1993 23 6 26,00 3,05 1,66 1994 30 5 16,00 2,57 1,42 1995 37 7 18,90 4,09 2,04 1996 32 6 18,75 4,01 1,71 1997 25 6 24,00 3,53 1,63 1998 30 4 13,33 3,38 1,12 1999 53 12 22,64 6,03 3,29 2000 57 14 24,56 6,25 3,64 2001 49 12 26,53 3,98 2,99 2002 64 12 18,75 4,62 2,92 2003 88 15 17,00 4,21 3,51 2004 77 12 14,28 3,84 2,71 2005 80 14 17,54 4,06 3,15 2006 83 12 14,45 5,50 2,64 2007 106 15 14,15 3,80 2,19 2008 78 6 7,69 1,38 1,19 2009 59 7 11,86 2,36 1,47 2010 78 7 8,97 2,37 1,51 2011 98 9 9,18 3,11 2,00 *Datos facilitados por la Unidad de Neonatología del HUMS Tesis doctoral Introducción 28 Tabla 5. Mortalidad en nacidos de bajo peso extremo en el HUMS de Zaragoza (1990-2011) AÑO P. Ext. TOTAL P. Ext. EXITUS P. Ext.EXITUS% MNTOTAL‰ MPEXT‰ 1993 7 4 57,1 3,05 1,15 1994 5 4 80,0 2,57 1,14 1995 8 4 50,0 4,09 1,16 1996 6 6 100 4,01 1,72 1997 7 3 42,8 3,53 0,81 1998 7 3 42,8 3,38 0,84 1999 25 9 37,5 6,05 2,46 2000 24 13 54,1 6,25 3,38 2001 20 11 55,0 3,98 2,74 2002 20 9 45,0 4,62 2,19 2003 36 12 33,3 4,21 2,81 2004 22 9 40,9 3,61 2,03 2005 24 13 54,1 4,06 2,93 2006 24 9 37,5 5,50 1,98 2007 54 14 25,9 3,78 2,94 2008 21 4 19,0 1,38 0,79 2009 19 5 26,3 2,36 1,05 2010 23 7 30,4 2,37 1,53 2011 22 5 24,7 3,11 1,11 *Datos facilitados por la Unidad de Neonatología del HUMS Figura 8. Supervivencia en nacidos de muy bajo peso en el HUMS de Zaragoza (1990-2011) 0 20 40 60 80 1 00 1 9 9 0 1 9 9 2 1 9 9 4 1 9 9 6 1 9 9 8 2 0 0 0 2 0 0 2 2 0 0 4 2 0 0 6 2 0 0 8 2 0 1 0 Tesis doctoral Introducción 29 1.3 GESTACIÓN MÚLTIPLE Y PREMATURIDAD 1.3.1 INCIDENCIA DE LAS GESTACIONES MÚLTIPLES Las gestaciones múltiples guardan una íntima relación con la prematuridad 33 . En la gestación única la incidencia de parto pretérmino de menos de 32 semanas es del 1 al 2% de los casos. En gemelares esta incidencia aumenta, siendo en los bicoriales del 5,5% y en los monocoriales del 9,2%. La incidencia del embarazo múltiple ha aumentado notablemente en las décadas de los ochenta y noventa. Según el Instituto Nacional de Estadística, en los últimos 20 años la tasa de gemelares se ha duplicado y la de gestaciones triples se ha multiplicado por siete. En los años 80-90 la incidencia de gestaciones gemelares era de 1/80 partos. Actualmente se calcula que la incidencia de gestación múltiple espontánea esta alrededor del 1% y si sumamos a los anteriores las gestaciones múltiples obtenidas tras Técnicas de Reproducción Asistida, en España la cifra probablemente supere el 2%. 1.3.2 FACTORES DE RIESGO DE LAS GESTACIONES MÚLTIPLES Entre los múltiples factores que pueden estar implicados en el aumento de las gestaciones múltiples podemos destacar los siguientes:  Aumento de la edad materna en el momento de la concepción  Introducción y difusión creciente de Técnicas de Reproducción Asistida EDAD MATERNA: Existe un pico a los 37 años en la tasa de gemelaridad, debido al aumento de la ovulación doble a esta edad. Por encima de la misma la incidencia cae probablemente debido al agotamiento folicular. La Sección Española de Medicina Perinatal 2 describe la existencia de un aumento de gestaciones en mujeres mayores de 40 años, pasando de 1,75% del total de nacimientos en el año 2000 a un 2,68% en el 2002. Tesis doctoral Introducción 30 TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA: La inducción de la ovulación mediante el empleo de gonadotropinas aumenta el riesgo de gemelaridad tanto dicigótica como monocigótica. Se calcula que la incidencia de embarazos múltiples tras un tratamiento con gonadotropinas es del 16 al 40%, siendo un 75% de ellos gemelares. Además la FIV y la ICSI también aumentan la probabilidad de embarazos múltiples, en función del número de embriones transferido. El objetivo final de estas técnicas es la de obtener fetos sanos, por lo que en los últimos años las unidades de reproducción son más cuidadosas en cuanto al número de embriones a transferir. A más embriones transferidos, aumenta la probabilidad de gestaciones de dos o más fetos, lo que se asocia a una elevada tasa de morbimortalidad fetal. Cada vez son más los países que legislan el número de embriones a transferir 34 , en Suecia sólo se permite la transferencia de 1 embrión por ciclo, en Inglaterra, Países Bajos y Dinamarca, el límite está en 2 embriones (pudiéndose ampliar a tres en circunstancias especiales). Otros países como España, Suiza, Italia y la India ponen el límite en tres embriones. El límite legal en Brasil es de cuatro. En España, en el artículo cuarto de la ley 35/1988 se indicaba: “Se transferirán al útero solamente el número de preembriones considerado científicamente como el más adecuado para asegurar razonablemente el embarazo”. Pero desde la Ley 45/2003, publicada en Noviembre de este año, sólo se autoriza la transferencia de un máximo de 3 preembriones en una mujer en cada ciclo. La magnitud del problema de la prematuridad y las complicaciones asociadas a las gestaciones múltiples han llevado a la creación por parte de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF), en el año 2003, del grupo de interés “Salud embrionaria y gestación múltiple”, cuyo objetivo principal es el de erradicar las gestaciones triples y disminuir la tasa de gemelares. Para ello realiza recomendaciones sobre el número de embriones a transferir. Tesis doctoral Introducción 37 Es fundamental la buena comunicación entre obstetras, pediatras y las familias implicadas, ya que en algunas ocasiones, principalmente cuando se trata de fetos en límites de viabilidad, la actitud a tomar frente a la vía del parto y a las técnicas de reanimación a aplicar tras el nacimiento, puede depender de la voluntad de la familia y de la información que estos reciban por parte del equipo médico. La mortalidad está directamente relacionada con la edad gestacional y el peso al nacimiento. Uno de cada cinco niños con peso menor a 1.000 gramos y uno de cada tres con peso inferior a 750 gramos tienen deficiencias neurosensitivas moderadas o graves a los 2 años de edad. 1.5.2. CONTROL DEL BIENESTAR FETAL INTRAPARTO Los prematuros son más sensibles a las situaciones de hipoxia y presentan un mayor riesgo de pérdida del bienestar fetal. El diagnóstico de estas alteraciones, se basará en los mismos parámetros que en las gestaciones a término. La frecuencia cardiaca fetal, suele presentar una línea de base superior y la variabilidad suele ser menor que en los fetos a término. La taquicardia es la manifestación más frecuente del deterioro fetal, ya que existe un predominio del sistema nervioso simpático sobre el control de la frecuencia cardiaca fetal, en los menores de 32 semanas de gestación. Ante la aparición de registros no tranquilizadores será importante actuar con premura, ya que la gravedad en los patrones cardiotocográficos suele progresar más rápidamente en el pretérmino. La realización del estudio del equilibrio ácido-base, presenta las mismas indicaciones que en el feto a término. En estos fetos es más frecuente la presencia de acidosis, ya que los sistemas tampón tienen menor capacidad de regular la homeostasis. Los prematuros son mucho más susceptibles a la acidosis y su presencia suele traducirse en una mayor mortalidad neonatal y presencia de secuelas neurológicas. Tesis doctoral Introducción 38 1.5.3 ELECCIÓN DEL LA VIA DE PARTO EN EL PRETÉRMINO No existe un consenso claro sobre la vía de parto más adecuada en los pretérmino. Hay autores que recomiendan la cesárea, por pensar que así disminuyen los riesgos fetales y hay quien aboga por la vía vaginal si es posible, ya que no se ha demostrado que ésta aumente el riesgo de mortalidad en estos fetos. Puede existir la falsa idea de que es más fácil realizar una cesárea en un pretérmino que un parto vaginal. La cesárea es un procedimiento quirúrgico que no está exento de riesgos, tanto fetales como maternos. No siempre es posible técnicamente en el prematuro, la realización de una histerotomía segmentaria transversa y las dificultades para realizar histerotomías de tamaño suficiente, pueden traducirse en extracciones fetales dificultosas y traumáticas. Las complicaciones tales como lesiones vesicales y de vasos uterinos, así como los sangrados importantes son más frecuentes en las gestaciones pretérmino. Un estudio retrospectivo de carácter descriptivo observacional realizado en el HUMS durante el año 2009, analizó la vía de parto en las gestaciones pretérmino 42 . En este periodo nacieron 326 prematuros, a partir de gestaciones simples, La edad gestacional condicionó la asistencia obstétrica (Tabla 8). La tasa de parto eutócico global fue del 62,3 %, la de cesárea del 29,4% y la de instrumentación del 8,3%. No se realizó ninguna instrumentación por debajo de las 34 semanas de gestación. Tabla 8. Distribución de la vía de parto en prematuros en HUMS de Zaragoza en el año 2009 VÍA 35-37s 29-34s 22-28s TOTAL EUTÓCICO 67.5% 53,2% 72,73% 62,3% VENTOSA 10,99% 4,03% 0% 8% FORCEPS 0,52% 0% 0% 0,3% CESÁREA 20,94% 42,74% 27,27% 29,4% Tesis doctoral Introducción 39 En una revisión publicada en la Cochrane DataBase se realizó un análisis de seis estudios randomizados, para evaluar los resultados obtenidos en nacidos pretérmino en función de la vía del parto 43. El estudio mostró que el riesgo de complicaciones maternas era mayor en el grupo al que se le practicaba una cesárea electiva, con un riesgo relativo de 7,21 (IC 95%:1,37-38,08). No existen prácticamente diferencias en cuanto a las secuelas a largo plazo presentes en estos niños ni en las tasas de mortalidad neonatal, en función de la vía escogida. Otra complicación importante a tener en cuenta en los pretérmino, es el riesgo de hemorragia interventricular, presente de un 10% a un 50% de los recién nacidos de menos de 1.500 gramos. Su presencia aumenta el riesgo de mortalidad y de secuelas neurológicas a largo plazo. Hay autores que sugieren que los nacidos de bajo peso, tras trabajo de parto y/o parto vía vaginal, tienen más riesgo de presentar hemorragia intraventricular 44,45 . En otros estudios sin embargo no se demuestra esta asociación 46,47 . El Hospital Virgen del Camino de Pamplona presentó en el XX Congreso Nacional de Medicina Perinatal un estudio retrospectivo que evaluaba las repercusiones de la vía de parto en recién nacidos de menos de 1.500 gramos. Los resultados mostraron que en las gestaciones simples, no existían diferencias en cuanto a Ph arterial y venoso de cordón umbilical en función de la vía de parto, pero si existían diferencias en cuanto a la puntuación en el test de Apgar al minuto y a los cinco minutos, obteniendo mejores calificaciones los nacidos mediante cesárea. La estancia en UCI, fue superior en nacidos tras parto vaginal. Estos resultados sugieren que la vía del parto en fetos de menos de 1.500 gramos de peso puede ser relevante en cuanto a la asfixia intraparto y a la recuperación posterior del recién nacido 48 . La evolución de los partos en prematuros suele ser rápida. Inicialmente el periodo de dilatación puede evolucionar con mayor lentitud por efecto residual de los agentes tocolíticos, seguido de una fase activa de parto rápida. Debido a la menor capacidad de adaptación fetal, será importante tratar de evitar situaciones que puedan favorecer la alteración de la homeostasis fetal. Tesis doctoral Introducción 40 1.5.4. ASISTENCIA NEONATAL DEL PREMATURO Es fundamental la presencia de un especialista experimentado a la hora de la asistencia neonatal inmediata, ya que la reanimación y estabilización inicial son de una trascendencia extraordinaria en los nacidos pretérmino. Inicialmente se suele comenzar con la reanimación en la sala de partos o en el quirófano, para posteriormente trasladar a estos fetos, en periodos cortos de tiempo, a Unidades de Cuidados Intensivos neonatales o de cuidados intermedios. Los objetivos primordiales serán prevenir la hipotermia, conseguir una adecuada ventilación y controlar la situación hemodinámica. No siempre es posible conocer con antelación cuando se producirá un parto pretérmino. Ante la posibilidad de un nacimiento inminente de este tipo, es importante una comunicación fluida entre obstetras y neonatólogos. El equipo neonatal ha de realizar una serie de preparativos para la atención del neonato prematuro y gestionar la posibilidad de cuna en UCI neonatal. No todos los centros disponen de UCI neonatal ni de material necesario para realizar una atención inicial adecuada a estos recién nacidos, por lo que en estos casos será de vital importancia anticiparse al nacimiento, para realizar un traslado materno al centro de referencia con las suficientes garantías de seguridad tanto maternas como fetales. Se ha comprobado que la supervivencia de los nacidos pretérmino es mucho mayor si nacen en un centro dispuesto con UCI neonatal, que si nacen en otros centros y posteriormente son trasladados a un hospital de referencia. 1.5.5 TRANSPORTE NEONATAL A la hora de plantearnos el traslado de una gestante de estas características a otro centro hospitalario, hay que tener en cuenta una serie de factores: el traslado es responsabilidad del equipo obstétrico que lo indica, por lo que hay que valorar el tiempo estimado antes de que se produzca el parto, el tiempo estimado de transporte, la disponibilidad de un vehículo adecuado, de cuna en UCI pediátrica del centro receptor y principalmente la no existencia de complicaciones agudas tanto maternas como fetales, que contraindiquen el desplazamiento. Por todo ello, aunque idealmente es mejor realizar el traslado de la gestante antes del nacimiento, esto no siempre es prudente o posible. Tesis doctoral Introducción 41 1.5.6 CONDUCTA EN LOS LÍMITES DE VIABILIDAD: Los fetos nacidos entre la 22º y la 26º semana de gestación representan menos del 2% del total de nacidos. El límite inferior de viabilidad más aceptado esta establecido en torno a las 24 semanas de gestación o los 500 gramos de peso. 29 En los últimos años han aumentado las tasas de supervivencia y disminuido el número de secuelas en los nacidos con bajo peso extremo. No obstante es importante a la hora de hablar del pronóstico neonatal, la infraestructura y especialización de cada centro. Ante el nacimiento de prematuros en semanas críticas de gestación, es fundamental informar de forma franca y clara a los padres, para que una vez asesorados por el equipo médico, se decida la actitud a tomar frente al parto y la reanimación neonatal. La información debe incluir, en casos de gestaciones patológicas, los riesgos para la madre de continuar con la gestación, por ejemplo en los casos de preeclampsia severa o eclampsia. También se informará de los riesgos maternos en función de la vía de parto escogida, sobre todo en el caso de la realización de una cesárea. En cuanto al neonato, se deberá informar de las posibilidades de supervivencia y secuelas a corto y largo plazo, basándonos en la casuística y especialización del centro en el que nos encontremos y ajustándolo por semana de gestación y peso fetal estimado. En los casos en los que el parto se produce de forma muy rápida e inesperada, o se debe a la presencia de una complicación aguda materna o fetal, es posible que no de tiempo a realizar una información completa y detallada a la familia. En estos casos, la tendencia en nuestro centro es la de comenzar con la reanimación y posteriormente decidir, en función de la evolución del recién nacido y de la información y el consenso con las familias, si se interrumpen las medidas de soporte vital. Por todo lo anteriormente expuesto, la asistencia a este tipo de partos plantea en ocasiones decisiones éticas, difíciles de tomar. Tesis doctoral Introducción 42 La Sociedad de Obstetricia y Ginecología así como la Sociedad de Pediatría de Canadá realizaron una serie de recomendaciones sobre la asistencia al parto en los límites de la viabilidad 49 . A modo de resumen: Con edad gestacional menor a 22 semanas: se considera que el feto no es viable y las decisiones terapéuticas se basarán en la salud materna. La cesárea en estos casos sólo estaría justificada por indicación materna. Al recién nacido sólo se le aplicarán cuidados paliativos, salvo que se trate de un niño aparentemente viable por el riesgo de infraestimación de su edad gestacional. A las 22 semanas completas, la actitud es superponible. Entre la 23º y 24º semanas completas de gestación: la supervivencia neonatal oscila de un 10% a cerca de 50% de los casos. Del 20-35% de los supervivientes presentaran secuelas como parálisis cerebral, hidrocefalia, retraso mental, ceguera o sordera. La cesárea suele realizarse por indicación materna. La decisión de reanimación se establece en función el estado del neonato. Entre la 25º y la 26º semana completa de gestación: la tasa de supervivencia neonatal oscila del 50 al 80% de los casos. Del 10 al 25% de los supervivientes presenta lesiones a largo plazo. La decisión de la vía del parto dependerá del interés materno y fetal, aceptándose la cesárea en los casos de presentaciones anómalas y riesgo de pérdida del bienestar fetal. En cuanto al neonato, se intentará la reanimación salvo la presencia de anomalías incompatibles con la vida. 1.5.7 ASISTENCIA AL PARTO EN PRESENTACIÓN PODÁLICA El parto pretérmino es uno de los factores más relacionados con las presentaciones de nalgas. Su frecuencia aumenta a medida que disminuye la edad gestacional, ya que la versión espontánea fetal suele producirse entre las 28 y las 32 semanas de gestación. Según los datos recogidos por el Hospital de Cruces de Bilbao 50 , la frecuencia de presentación podálica en este centro, entre los años 1987 y 1997, fue del 4,09%. Tesis doctoral Introducción 43 En función de la edad gestacional, un tercio de los nacidos de < 1.000 gramos y casi el 20% de los de 1.000-1.499 gramos se presentaron en podálica. Entre los nacidos de bajo peso (<2.500 gramos), la incidencia de presentaciones podálicas fue tres veces superior a los nacidos de > de 2.500 gramos. OR: 3,01 (IC 95%: 2,68-3,37). En la mayoría de centros, como recomienda el protocolo de la SEGO sobre la asistencia al parto de nalgas, se recomienda la realización de una cesárea electiva cuando la edad gestacional es menor de 32 semanas ó con un peso fetal estimado menor a 1.500 gramos. Entre la 32ª y la 37ª semanas, la elección de la vía del parto debería seguir los mismos criterios que en las gestaciones a término 51 . Los estudios realizados comparando la vía alta y el parto vaginal en los prematuros, arrojan resultados contradictorios. Existe mucha bibliografía al respecto, pero la mayoría de estudios son retrospectivos o con controles históricos, por lo que pueden presentar sesgos. Main y col. 52 hallaron una tasa de mortalidad mayor en los fetos con presentación podálica de menos de 1.500 gramos de peso nacidos mediante parto vaginal, un 58% vs 29% de los nacidos mediante cesárea. Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Gravenhorts y col 53 . Suidan y col. 54 realizaron un estudio en 199 recién nacidos en presentación podálica, fruto de gestaciones simples, con peso al nacimiento comprendido entre 1.000 y 2.500 gramos. Compararon la supervivencia, la puntuación en el test de Apgar y la estancia hospitalaria de estos niños en función del tipo de parto. Hallaron que en el grupo de peso entre 1000-1.750 gramos, la supervivencia era mayor en los nacidos mediante cesárea comparándolo con el parto vaginal (74% vs 36%, p<0,01). Sin embargo, en grupo de peso entre 1751-2.500 gramos, no existían diferencias significativas en cuanto a supervivencia y vía de parto utilizada. No se encontraron diferencias en cuanto a puntuación en test de Apgar y estancia hospitalaria, en ninguno de los grupos de peso, en función de la vía de parto escogida. Tesis doctoral Introducción 44 Otros estudios como los realizados por Westgren y col. 55 o Barret 56 , tras ajustar los resultados para diferentes factores de confusión, no hallaron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad y supervivencia neonatales, en función de la vía escogida para el parto. 1.6 REPERCUSION NEONATAL DE LA PREMATURIDAD 1.6.1 MEJORA DE LOS RESULTADOS ASISTENCIALES EN LOS RECIÉN NACIDOS PRETÉRMINO En los últimos años se ha producido una mejora significativa de los resultados asistenciales de las unidades de neonatología en todo el mundo desarrollado. Los avances en cuanto a técnicas de soporte vital, la posibilidad de utilización de sustancias terapéuticas como el surfactante o el óxido nítrico así como el mejor conocimiento acerca de cómo se produce la adaptación nutritiva a la vida extrauterina, han permitido mejorar la asistencia al recién nacido pretérmino. Un punto clave es el de la administración a la gestante con amenaza de parto pretérmino de corticoides para la maduración pulmonar, disminuyendo la incidencia de la enfermedad de la membrana hialina. También son destacables las mejoras en el ámbito de la obstetricia, permitiendo detectar y corregir patologías maternas y fetales. A pesar de todos estos avances, hemos de tener presente que la tasa de prematuridad lejos de disminuir va en aumento. 1.6.2 CONSECUENCIAS NEONATALES PRECOCES DE LA PREMATURIDAD - ASFIXIA PERINATAL La asfixia perinatal es debida a la hipoxia o isquemia en diversos órganos, acompañándose de acidosis láctica en los tejidos. Si está asociada a hipoventilación puede haber también hipercapnia. Tesis doctoral Introducción 45 La presencia de una encefalopatía neonatal precoz con disfunción de al menos otro órgano o sistema en un recién nacido con el antecedente de estado fetal no tranquilizador, acidosis metabólica perinatal (pH < 7 o un déficit de bases ≥12mmol/l) y una puntuación de Apgar inferior a 4 a los 5 minutos, son sugestivas de asfixia perinatal. 57 En 1992, la Academia Americana de Pediatría (AAP) y el Colegio de Obstetras y Ginecólogos (ACOG), en su Comité de Medicina Materno-Fetal, definieron los criterios con los que la hipoxia perinatal tiene posibilidades de causar déficit neurológico: acidosis metabólica o mixta con pH<7. 00, Apgar menor de 3 a los 5 minutos de vida, clínica neurológica en el período neonatal (convulsiones, coma, hipotonía) y disfunción de múltiples sistemas. En su ausencia no es posible concluir que hay asfixia perinatal. 58 La encefalopatía neonatal se trata de un síndrome clínico definido por la presencia de disfunción neurológica significativa durante la primera semana de vida, afecta aproximadamente a 3,8/1.000 recién nacidos a término y asocia una importante morbimortalidad neonatal, así como morbilidad neurológica a largo plazo. 59,60 - SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA / ENFERMEDAD DE LA MEMBRANA HIALINA Es la patología respiratoria más frecuente en el prematuro y se asocia a una elevada morbimortalidad. Su aparición es debida a la inactivación o falta de surfactante pulmonar (sustancia tensioactiva producida por los neumocitos tipo II que recubre los alveolos), produciendo una atelectasia alveolar difusa, edema y lesión celular. A partir de la semana 35 de gestación se considera que la síntesis de sustancias tensioactivas es suficiente para asegurar una adecuada adaptación pulmonar a la vida extrauterina (algunas excepciones son los hijos de madre diabética o neonatos con eritroblastosis), por lo que ésta enfermedad presenta una incidencia inversa a la edad gestacional, afectando al 60% de los menores de 28 semanas y a menos del 5% de los mayores de 34 semanas 61 . Tesis doctoral Introducción 46 Se recomienda el tratamiento materno con glucocorticoides si parece inminente el parto de un feto de menos de 34 semanas de gestación. El beneficio óptimo se observa 24 horas tras el inicio del tratamiento y continúa durante 7 días, aunque tratamientos de menos de 24 horas también mejoran el pronóstico fetal. La corticoterapia materna favorece la producción de surfactante y la maduración pulmonar así como de otros órganos y tejidos fetales, disminuyendo la incidencia de dificultad respiratoria, displasia broncopulmonar, persistencia del conducto arterioso y hemorragia intraventricular. - HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR Y LEUCOMALACIA PERIVENTRICULAR La hemorragia intraventricular es la más común de las variedades de hemorragia intracraneal neonatal. Ocurre principalmente en el recién nacido pretérmino y su incidencia aumenta al disminuir la edad gestacional. Es poco frecuente en el recién nacido a término. La incidencia varía desde un 25 al 50% de los recién nacidos de menos de 32 semanas. Ha disminuido en los últimos tiempos, debido al mejor manejo en las unidades de cuidados intensivos, a cifras entre un 18 al 20%. La importancia de esta lesión no sólo está relacionada con su alta prevalencia sino también con la gravedad de sus complicaciones y secuelas neurológicas tardías severas. Según la literatura 62 , hay factores tanto maternos como del neonato que favorecen la aparición de esta patología. También la vía del parto es un factor importante a tener en cuenta. Esta descrita la asociación de hemorragia intraventricular a patologías de la gestación como: hipertensión, diabetes, hemorragias agudas anteparto y corioamnionitis. Dentro de los factores asociados con el recién nacido pueden influir: los trastornos hidroelectrolíticos y del equilibrio ácido-base, problemas metabólicos y hemodinámicos, trastornos de la coagulación y patologías asociadas como la persistencia de ductus arterioso, la enfermedad de membrana hialina y el tipo de reanimación, entre otros. 63,64 Tesis doctoral Introducción 53 - RETINOPATÍA DE LA PREMATURIDAD La retinopatía del prematuro, descrita por primera vez en 1942, es una anomalía del desarrollo de la retina y del vítreo que ocurre en niños prematuros. Se debe a una angiogénesis anormal, en la que los vasos sanguíneos retinianos dejan de crecer y desarrollarse normalmente, lo que a veces conduce a trastornos visuales graves y ceguera. Cerca del 4-5 % de los supervivientes de menos de 1.000 g son legalmente ciegos y un porcentaje más elevado sufre alteraciones visuales significativas . El problema es más frecuente y grave en los niños nacidos con edades gestacionales extremadamente bajas (24-27 semanas) y con muy bajo peso al nacimiento (menos de 800 g). Hasta la fecha no existe ninguna "curación" completamente eficaz de la retinopatía del prematuro, ni tampoco ningún tratamiento para detener su progresión hacia las formas más graves. La crioterapia se utilizó en épocas anteriores para el tratamiento, pero el método preferido en la actualidad es la terapia con láser. El estudio CRYO-ROP 80 es uno de los ensayos a mayor escala publicado para investigar la incidencia de la retinopatía del prematuro. Este estudio incluyó a los nacidos en Estados Unidos entre enero de 1986 y noviembre de 1987, la incidencia descrita en niños de menos de 1.251g fue del 66 %. En España, según los resultados de la base de datos SEN1500, que ha recogido información de 59 hospitales en el año 2005, de los recién nacidos con peso al nacer ≤1.500g a los que se realizó control oftalmológico antes del alta hospitalaria (n=1.864), 4,1% recibieron fotocoagulación con láser, siendo los porcentajes por grupos de peso: 17,3 % entre 501 y 750g; 6,5 % entre 751 y 1.000g; 2,6 % entre 1.001 y 1.250g, y 1,1 % entre 1.251 y 1.500g, con resultados muy similares en los 4 años anteriores 81 . En un trabajo realizado por el Hospital Universitario La Paz de Madrid 82 , entre los 920 nacidos de ≤1500g desde el año 2000, solamente un caso con peso al nacer superior a 1.000g precisó tratamiento con láser. Los pacientes que precisaron tratamiento en los últimos 5 años, tenían una edad gestacional de 25,3 ± 1,4 semanas y un peso de 756 ± 158g . Tesis doctoral Introducción 54 La retinopatía del prematuro es un grave problema sanitario y social que afecta a países enteros. Sería importante que los neonatólogos y oftalmólogos establezcan programas de monitorización y control adaptados a la realidad de su entorno y, conjuntamente con las autoridades sanitarias, implementen medidas que contribuyan a minimizar el impacto de esta patología. - INFECCIÓN NOSOCOMIAL En el periodo neonatal estas infecciones condicionan un aumento importante de la morbi-mortalidad, aumentan la estancia media hospitalaria y el gasto sanitario de forma considerable. La incidencia de infección nosocomial en las unidades de cuidados intensivos neonatales varía ampliamente de unas unidades a otras, oscilando del 20 al 40% según los autores. La manifestación más frecuente es la septicemia (30-50% de las infecciones nosocomiales), seguida de la neumonía, infecciones gastrointestinales, oftálmicas, de los oídos, nariz, faringe y cutáneas. La sepsis neonatal es un problema muy importante en las unidades de neonatología y es inversamente proporcional al peso y a la edad gestacional al nacimiento. En España, según los datos aportados por el Grupo de Hospitales Castrillo, la incidencia de sepsis de transmisión vertical es de 2,5 por 1.000 recién nacidos vivos y la de sepsis nosocomial del 2,1% de los ingresos en unidades neonatales, con una mortalidad del 8,7 y el 11,8% respectivamente 83,84 . Cifras similares a las de otros países desarrollados y muy inferiores a países en vías de desarrollo 85 . Los gérmenes responsables, también pueden variar de una unidad a otra, pero fundamentalmente se suelen tratar de bacilos gram negativos (Escherichia coli, Serratia, Klebsiella y enterobacterias, Pseudomona aeruginosa), cocos gran positivos (Estafilococo aureus y epidermidis), enterococos, hongos y virus. Tesis doctoral Introducción 55 La realización sistemática de cultivos vagino-rectales para la detección de gestantes portadoras del Estreptococo agalactiae ha contribuido notablemente a la disminución de infecciones neonatales producidas por este germen. En un estudio realizado en el Hospital Virgen del Camino de Pamplona 86 , se estudió cuales fueron los gérmenes responsables de infección nosocomial entre 1996 y 1999. Según los datos recogidos en el Informe epidemiológico de la Infección Hospitalaria emitido por la Unidad de Medicina Preventiva del Hospital, los microorganismos más frecuentes fueron los gram positivos, con un predominio del Estafilococo aureus, seguidos por los gram negativos entre los que destaca la Pseudomona aeruginosa que permanece prácticamente invariable en los 4 años, y la Escherichia coli que va en ascenso. Los factores de riesgo son múltiples: la colonización bacteriana en el canal del parto, los procedimientos invasivos como los catéteres umbilicales o centrales, la intubación endotraqueal y la ventilación mecánica, la utilización de sondajes así como la administración de fluidos y nutrición parenteral. Hay que tener en cuenta que tanto el personal sanitario como los familiares de los neonatos pueden ser portadores de enfermedades, por lo que es estas unidades será fundamental extremar las medidas de asepsia. A nivel del propio paciente, los principales factores de riesgo son la prematuridad y el bajo peso al nacimiento, ya que la inmadurez del sistema inmune y la insuficiente transmisión transplacentaria de inmunoglobulinas maternas, hace más difícil la lucha frente a los agentes patógenos, sea cual sea la vía de entrada. Tesis doctoral Introducción 56 1.7 FACTORES PREDICTORES DEL PARTO PRETÉRMINO 1.7.1 FACTORES PREDICTORES PRIMARIOS Y SECUNDARIOS Los factores predictores del parto pretérmino pueden dividirse en primarios y secundarios. Los factores primarios incluyen la mayoría de los factores de riesgo conocidos para el parto pretérmino (antecedentes personales, patologías maternas o fetales, condiciones socio-económicas) y pueden ser utilizados para estimar el riesgo basal de parto prematuro. La prevención primaria, modificando los factores de riesgo, puede ayudar a disminuir la incidencia del parto pretérmino. Los factores predictores secundarios del parto pretérmino incluyen signos, síntomas y hallazgos en las gestantes que aumentan el riesgo de parto prematuro. En el diagnóstico precoz de una patología se debe identificar una entidad ya existente (enfermedad), mientras que para los factores de riesgo se busca identificar una característica concreta (factor de riesgo) que sabemos está relacionada con la probabilidad de padecer la enfermedad. Esta diferencia, aparentemente sutil, separa la prevención primaria o prevención de la aparición de enfermedad, de la prevención secundaria o detección de la enfermedad aún no manifiesta 87 . La Figura 11 muestra las diferentes etapas de la historia natural de una enfermedad. Figura 11. Etapas de la historia natural de la enfermedad PERIODO SUBCLÍNICO NO DETECTABLE PERIODO SUBCLÍNICO DETECTABLE PERIODO CLÍNICO COMIENZO BIOLÓGICO DETECTABLE POR LA PRUEBA APARICIÓN DE LOS SÍNTOMAS Tesis doctoral Introducción 57 - PRUEBAS DE CRIBADO El cribado ó screening es una estrategia de detección precoz de la enfermedad, precursores de la enfermedad ó susceptibilidad a padecer una enfermedad en personas que no presentan ningún signo de la misma. El objetivo final de los programas de cribado es el de disminuir el impacto que un determinado agente causal de una enfermedad puede tener sobre una población. Las pruebas de cribado han de cumplir varios requisitos: su aplicación ha de estar de acuerdo con la medicina basada en la evidencia y los beneficios potencialmente atribuidos han de ser mayores que los riesgos, costes y molestias derivadas de su aplicación. A la hora de seleccionar un programa de cribado hay que tener en cuenta una serie de criterios: Criterios dependientes de la enfermedad: - El proceso debe ser lo suficiente prevalente o grave. Debe poseer un efecto deletéreo significativo sobre la calidad o cantidad de vida. - Es necesario conocer la historia natural de la enfermedad. - El tratamiento de la enfermedad en el estado presintomático, debe disminuir la mortalidad en mayor medida que el tratamiento después de las manifestaciones clínicas. Criterios dependientes del test: - La prueba debe tener una fácil aplicación - Poseer un coste razonable dentro de los programas sanitarios. - Tiene que ser inocuo para la población y aceptable para la mayoría de personas. - Debe poseer confiablidad y exactitud. - Validez: capacidad del test de medir lo que realmente deseamos conocer. Se expresa habitualmente en términos de sensibilidad y especificidad. Tesis doctoral Introducción 58 o Sensibilidad: probabilidad de que un individuo enfermo tenga un test positivo. Indica la proporción del total de enfermos que el test es capaz de detectar. o Especificidad: probabilidad de que un individuo sano tenga un test negativo. Indica la proporción de individuos sanos confirmados como tales por el resultado negativo del test. o Valor predictivo positivo: proporción de verdaderos positivos entre aquellos que han sido identificados como positivos en una prueba de test. o Valor predictivo negativo: proporción de verdaderos negativos entre aquellos que han sido identificados como negativos en un test. o Tasa de falsos positivos: probabilidad de que a un individuo sano se le clasifique como enfermo. o Tasa de falsos negativos: probabilidad de que un individuo estando enfermo sea clasificado como sano. o Razón de probabilidad positiva (Likehood ratio): Compara la probabilidad de que un paciente enfermo presente un resultado positivo comparado con la probabilidad de que el resultado positivo se presente en un individuo sano. Criterios dependientes de la población diana: - El riesgo de ser afectado por la enfermedad debe ser alto. - La información demográfica de la comunidad debe estar disponible. - La población debe sentir la necesidad de programas de salud pública. Tesis doctoral Introducción 59 1.7.2 DINÁMICA UTERINA Y EXPLORACIÓN VAGINAL El trabajo de parto se define por la presencia de contracciones uterinas dolorosas y repetitivas, que llevan a cambios progresivos del cuello uterino y que permiten el descenso y nacimiento del recién nacido en un momento dado. El trabajo de parto pretérmino es cuando dicho proceso se produce antes de la 37 semana de gestación. El diagnóstico precoz de la amenaza de parto pretérmino y del parto pretérmino es difícil, ya que puede presentarse inicialmente con signos y síntomas leves, que además pueden darse en gestaciones normales. La presencia de contracciones uterina regulares junto con las modificaciones cervicales son los criterios clínicos más utilizados para el diagnóstico de la amenaza del parto prematuro. Es muy complicado diferenciar el trabajo de parto verdadero y el falso. Pruebas de estudios con placebo de tocolíticos muestran que entre el 25 y el 75% de las gestantes con sospecha de trabajo de parto pretérmino, presentarán un parto a término 88 . Las contracciones uterinas son un síntoma inespecífico y poco sensible del trabajo de parto pretérmino. En las primeras 20 semanas de gestación, la actividad contráctil del útero es de baja intensidad, pero posteriormente y hasta el término, se produce un aumento considerable de la intensidad y la frecuencia de las contracciones uterinas. Entre gestantes se puede observar una variación significativa tanto en el número de contracciones como en la percepción de las mismas. La sensibilidad de las contracciones uterinas (4 o más en una hora) en la predicción del parto pretérmino, dentro de los siguientes 7-14 días, es de un 50% aproximadamente en gestantes con menos de 3cm de dilatación cervical 89 . La presencia de contracciones no significa necesariamente que se active el mecanismo del parto, por lo que su hallazgo tiene poca sensibilidad y especificidad para predecir el trabajo de parto pretérmino. En un estudio multicéntrico 90 realizado en Estados Unidos entre 1994 y 1996, incluyendo a 306 mujeres entre 22 y 24 semanas de gestación, se evaluó mediante monitorización externa la presencia de contracciones uterinas. Tesis doctoral Introducción 60 El registro se realizó dos veces por día, dos días a la semana desde la inclusión en el estudio hasta el parto ó las 37 semanas. Se vio que el número de contracciones fue significativamente mayor en las mujeres con parto pretérmino. Sin embargo esta información es insuficiente para demostrar la utilidad clínica del tocodinamómetro en domicilio para programas de prevención de prematuridad. Además esta medida podría dar lugar a un sobrediagnóstico y como consecuencia un sobretratamiento. El tacto vaginal, a pesar de formar parte de la exploración obstétrica de rutina, es un mal predictor de la evolución de las gestantes con una amenaza de parto prematuro. Se trata de una exploración subjetiva, con limitaciones y riesgos potenciales. Puede existir una gran variabilidad interobservador que disminuye su validez como prueba diagnóstica. Los mejores predictores clínicos del parto pretérmino, entre las 24 horas y los 7 días en gestantes con amenaza de parto prematuro son: la dilatación cervical inicial de 3 o más centímetros, el acortamiento cervical de más del 80%, la presencia del sangrado vaginal y la ruptura de membranas. 91 Parece por tanto necesario encontrar nuevos métodos diagnósticos, de aplicación sencilla y con unos costes económicos razonables, que mejoren la precisión diagnóstica de la amenaza del parto prematuro, reduciendo los ingresos y tratamientos tocolíticos innecesarios, sin incrementar los porcentajes de prematuridad o reingreso debido a síntomas recurrentes. Existe bibliografía 92-93 con respecto a nuevas pruebas diagnósticas de la amenaza del parto pretérmino . Los dos métodos más estudiados y con una mayor seguridad y mejor capacidad predictiva son: • El Test de fibronectina. • La medida de la longitud cervical mediante ecografía transvaginal. Tesis doctoral Introducción 61 1.7.3 TEST DE FIBRONECTINA FETAL 1.7.3.1 ORIGEN Y FUNCIÓN DE LA FIBRONECTINA FETAL Diversas sustancias se han involucrado como factores que ayudan a establecer el diagnóstico o predicción del parto prematuro, algunas de ellas son: activina, inhibina, folistatina, fibronectina, colagenasa, inhibidores titulares de las metaloproteinasas, phospohorylated insulinlike growth factor binding protein-1, interleukinas 6,8 y factor de necrosis tumoral alfa. De todos ellas, la sustancia que mayor atención ha recibido es la fibronectina 95 . La fibronectina oncofetal, más comúnmente denominada fibronectina fetal, es una glicoproteína de elevado peso molecular, aproximadamente 500.000 dalton, que se sintetiza por el trofoblasto. A diferencia de otras fibronectinas, la fibronectina fetal se caracteriza por tener una secuencia peptídica altamente glicosilada (fragmento IIICS) en posición carboxi-terminal de la subunidad A. Según Matsuura y col., este fragmento puede identificarse mediante el anticuerpo monoclonal FDC-6 96 . En condiciones normales la fibronectina fetal se encuentra elevada en las secreciones cervico-vaginales durante las primeras 24 semanas de embarazo, debido al proceso de la placentación y por la fusión incompleta de membranas fetales con la decidua. Entre las 24 y 34 semanas, en embarazos normales, disminuye. La detección de esta glicoproteína entre las 24 y 34 semanas de gestación se asocia a un incremento de riesgo de parto pretérmino tanto en gestantes sintomáticas 97-98 como asintomáticas 99-100 . En gestantes con rotura prematura de membranas (RPM) también es posible la detección de niveles significativos de fibronectina, por lo que en casos de sospecha de RPM, también podría utilizarse como test diagnóstico. 1.7.3.2 TÉCNICA PARA LA OBTENCIÓN DE LA MUESTRA Para conseguir una muestra adecuada colocaremos un espéculo y con un aplicador estéril, diseñado para tal fin, obtendremos secreciones cervicovaginales del fondo de saco vaginal posterior o exocérvix. El proceso de recogida debe ser suave. Tesis doctoral Introducción 62 Las muestras se deben obtener antes de realizar una exploración cervical digital o de manipular el cuello uterino ya que estas exploraciones pueden dar lugar a resultados falsamente positivos. Otros factores que pueden aumentar los falsos positivos son: la presencia de sangre en vagina y las relaciones sexuales en las 24 horas previas a la realización de la prueba. Hay lubricantes vaginales o desinfectantes que por el contrario pueden aumentar los falsos negativos. El análisis de la muestra puede realizarse por métodos cuantitativos basados en la técnica de ELISA en laboratorio y/o semicuantitativos, con técnicas colorimétricas. Este último análisis tiene la ventaja de ser más rápido a la vez que presenta resultados superponibles a los obtenidos en laboratorio por ELISA 101 . La búsqueda de fibronectina es una prueba no invasiva y simple, aprobada en 1995 por la FDA de EEUU para la detección de gestantes en riesgo de desencadenar trabajo de parto pretérmino. Existe consenso en considerar un punto de corte con niveles de fibronectina ≥ 50 ng/ml para considerar positiva la prueba. En nuestro centro, el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, se utiliza la prueba, Quik Check fFN de Adeza Biomedical® para la detección cualitativa de fibronectina fetal en secreciones cervicovaginales, (los reactivos y descripción de cómo realizamos la prueba se detallarán en el apartado de material y métodos). 1.7.3.3 UTILIDAD EN LA PREDICCIÓN DEL PARTO PRETÉRMINO EN GESTANTES ASINTOMÁTICAS En un estudio realizado con más de 3.000 gestantes en Estados Unidos por Goldenberg y col. 102 , se encontró aproximadamente un 4% de positividad para fibronectina vaginal entre las 24 y 34 semanas de gestación. Las gestantes con resultado positivo, presentaron en el 65% de casos trabajo de parto prematuro antes de las 28 semanas. Este estudio aportó las siguientes conclusiones: La fibronectina es de mayor utilidad para la predicción del parto pretérmino precoz (<28 semanas) que del tardío (>35 semanas). Predice mejor el parto pretérmino en los primero días tras la realización del test (dentro de los 7-14 días) que transcurridos periodos más largos de tiempo. Tesis doctoral Introducción 69 Existen publicaciones 119,120 , que han comparado la relación entre el examen digital y la medición cervical por ecografía del cuello uterino, encontrando una mala correlación entre ambos. La medición de la longitud cervical por ecografía transvaginal es más apropiada que el examen digital para la evaluación del riesgo de nacimiento pretérmino en gestantes con trabajo de parto pretérmino y membranas intactas. Gómez y col. 121 encontraron que existía una relación estadísticamente significativa entre parto pretérmino y medición de longitud cervical por ecografía transvaginal (p<0,005) pero no con los resultados del examen digital. 1.7.4.2 METODOLOGÍA DE LA MEDIDA DE LA LONGITUD CERVICAL MEDIANTE ECOGRAFÍA TRANSVAGINAL Para realizar una exploración correcta, la Fetal Medicine Fundation realiza una serie de recomendaciones claramente definidas que se exponen a continuación: • La gestante debe estar en posición ginecológica. • La gestante debe tener la vejiga vacía. • Es recomendable no presionar excesivamente el cérvix con la sonda transvaginal, para evitar una posible elongación artificial del mismo. • Una vez visualizado el cérvix en la pantalla, se realizará un corte sagital entre el orificio cervical externo (OCE) y el interno (OCI), identificando el canal cervical. • Se recomienda realizar al menos tres mediciones diferentes. • Se recomienda que la exploración dure 3 minutos como mínimo, ya que se trata de una exploración dinámica en la que pueden aparecer cambios cervicales. • De las diferentes medidas obtenidas durante la exploración, deberá tenerse en cuenta la más corta. Las Tablas 14 y 15 muestran las recomendaciones de la Fetal Medicine Fundation (FMF) para la realización de una cervicometría correcta y reproducible. Tesis doctoral Introducción 70 Tabla 14. Recomendaciones de la FMF para una cervicometría correcta. 1. The woman should have an empty bladder. She should be placed with her legs abducted to allow a full range of movements whilst scanning. 2. Ultrasound transducer: 5MHz transvaginal probe. A disposable sheath should be used to cover the probe and the lubricating gel should be sterile. 3. Gently place the probe in the anterior vaginal fornix to ensure a sagital view of the cervix is obtained 4. Identify the internal os, external os, cervical canal and endocervical mucosa. The endocervical mucosa should be used to define the level of the internal os. Care should be taken to distinguish between cervical canal and a thickened lower uterine segment coming together in the midline, which can give the false impression of a longer canal. 5. Do not exert undue pressure on the cervix with the probe because this will falsely elongate the cervix. 6. Magnify the picture so that the cervix occupies at least 75% of the image 7. Measure the distance between the internal and external os. Take 3 measurements (and pictures) over a period of about 3 minutes and record the best shortest measurement of the cervical lengt. 8. Note the possible presence of funnelling at the internal os. The endocervical mucosa will give an accurate definition of the amount of funnelling. Occasionally a thickened lower uterine segment can mimic a funnel and this can be identified by the absence of mucosa extending along the walls of the funnel 9. Note the possible presence of dynamic changes in the cervix, defined by the appearance and disappearance of funnelling during the scan Tabla 15. Traducción de las recomendaciones de la FMF para una cervicometría correcta. 1. La paciente debería presentar vaciado vesical. Deberá mantener las extremidades inferiores en abducción para permitir los movimientos del explorador. 2. Se utilizará una sonda transvaginal de 5MHz. Una funda deberá cubrir la sonda, y gel estéril debería ser utilizado. 3. La sonda se debe introducir con suavidad en fórnix vaginal anterior para obtener un corte sagital cervical. 4. Identificar ambos orificios cervicales, canal endocervical y mucosa endocervical. La mucosa endocervical debería ser utilizada para definir el nivel del OCI. Se deberá distinguir entre el canal cervical y el segmento uterino inferior, que podría falsear la imagen obteniéndose un canal cervical mas alargado. 5. No realizar presión excesiva sobre el cérvix uterino, que elongaría éste. 6. Magnificación de la imagen, de tal forma que el cérvix ocupe al menos un 75% de la imagen. 7. Medida de la distancia entre ambos orificios cervicales. Obtener tres medidas (e imágenes) en un periodo de tres minutos y seleccionar la medida más corta de longitud cervical. 8. Determinar la presencia de embudización cervical. La mucosa endocervical nos proporcionará una definición ajustada del grado de enbudización. Ocasionalmente un engrosamiento del segmento uterino inferior pude simular embudización y este puede ser identificado por la ausencia de mucosa a través de las paredes de la embudización. 9. Determinar la presencia de cambios dinámicos en el cérvix, definidos por la aparición y desaparición de la embudización durante la exploración. Tesis doctoral Introducción 71 La ecografía permite valorar varios parámetros como: la longitud del canal cervical, la región del OCI (presencia o no de embudización) y la medición del volumen cervical (ecografía tridimensional). A nivel práctico las determinaciones más útiles son la longitud cervical efectiva y la presencia de embudización 122 La longitud cervical total sería la medición de la distancia existente entre ambos orificios cervicales. Cuando el canal cervical presenta una forma“curvilínea” puede medirse en línea recta o siguiendo la curva del canal (sumando ambas líneas rectas). La embudización o funnelling es la presencia de una dilatación del OCI con vértice en el canal cervical. La longitud cervical efectiva es la distancia entre OCE y OCI o entre el OCE y el vértice de la embudización Las Figuras 12-14 muestran como realizar la cervicometría. Las Figuras 15 y 16 muestran como se debe utilizar la sonda transvaginal para la medición. Figura 12. Esquema de parámetros cervicales que pueden valorarse por ecografía transvaginal Longitud cervical efectiva Embudización Tesis doctoral Introducción 72 Figura 13. Esquema de medición de longitud cervical Figura 14. Esquema de medida de embudización cervical. A=zona correcta de medida B=zona que no se debe incluir en la medida de longitud cervical A=medida real del cérvix B=embudización del canal cervical Tesis doctoral Introducción 73 Los errores más frecuentes a la hora de realizar la medición son: o realizar una presión excesiva sobre el cuello uterino, o realizar la medición con la vejiga llena Ambos errores pueden modificar sensiblemente la medida de longitud cervical, produciéndose una medición inadecuada de la misma Figura 15. Medición correcta cervical Figura 16. Medición incorrecta cervical Error de medición Presión excesiva con el transductor Aplicación correcta de la sonda Tesis doctoral Introducción 74 1.7.4.3 PAPEL DE LA ECOGRAFÍA TRIDIMENSIONAL EN LA PREDICCIÓN DEL PARTO PRETÉRMINO El papel de la ecografía tridimensional para la medición del cérvix uterino aun no ha sido establecido. Esta técnica fue descrita en los años 80 y que medida que ha ido pasando el tiempo ha mejorado la calidad de las imágenes. Esto ha hecho que la ecografía tridimensional adquiera un papel cada vez más importante en la exploración obstétrica actual, pudiendo tener una aplicación futura para predecir la prematuridad. Existen varios estudios con resultados favorables al respecto como el de Bega y col. 123 y el de Yo Jo y col. 124 . No obstante, ambos estudios se realizaron con un número escaso de gestantes. Otros estudios relacionados con este tema no solo no aclaran el papel de esta prueba complementaria, sino que ponen en duda su utilidad 125,126 . Serán necesarias nuevas investigaciones para determinar el valor de esta técnica. La ecografía tridimensional podría tener un papel futuro importante en la predicción de la amenaza de parto pretérmino, asociada a la ecografía bidimensional. 1.7.4.4 SLUDGE AMNIÓTICO Recientemente se han publicado algunos artículos sobre la identificación del “Sludge amniótico”, donde su presencia asociado al acortamiento cervical podría tener algún tipo de implicación pronostica en la identificación del parto pretérmino 127-128 . El Sludge en el líquido amniótico corresponde a la imagen detectada por ecografía transvaginal de material hiperecogénico, que se encuentra “flotando libre” en el líquido amniótico cercano al cérvix uterino. Romero y col. 130 sugieren que podría tratarse de un signo de respuesta inflamatoria a una invasión microbiana de la cavidad amniótica. En otro artículo Kusanovic y col. 131 describen que el Sludge de líquido amniótico, aparece en pacientes asintomáticas en riesgo de parto pretérmino, de rotura prematura de membranas y de corioamnionitis. Estos mismos autores advierten de la posibilidad de que cuanto más corto es el cérvix mayor es el Sludge. Esto sería debido a que se trata de un marcador de inflamación‐infección intramniótica y a que podría estar relacionado con el proceso de acortamiento cervical. Tesis doctoral Introducción 75 1.7.4.5 UTILIDAD DE LA CERVICOMETRÍA DETERMINADA POR ECOGRAFÍA TRANSVAGINAL Muchos autores han evaluado la utilidad de la medición de la longitud cervical como predictora de parto pretérmino. La mayor parte de gestantes, presenta una disminución progresiva de la longitud cervical a medida que progresa la gestación, aunque una minoría mantiene una longitud cervical estable. La longitud media del canal cervical en el tercer trimestre es de 3,5cm (Percentil 95: 4,5cm y Percentil 1: <1cm). Existen numerosas publicaciones 132-135 que demuestran una relación inversa entre longitud cervical y riesgo de parto pretérmino tanto en la gestación única como múltiple. Según Iams y col. 132 el valor predictivo es menor en la población general y aumenta en la población de riesgo. El valor predictivo positivo de la valoración ecográfica aumenta conforme disminuye la longitud cervical, pero también disminuye la sensibilidad. La Tabla 16 muestra la comparación realizada por Iams 132 del test de Bishop con la evaluación ecográfica del cérvix en las semanas de 22ª a 24ª para predecir el parto prematuro de menos de 35 semanas. Puede apreciarse como la valoración ecográfica del cérvix aumenta ligeramente la sensibilidad y el valor predictivo positivo de la valoración clínica. Tabla 16. Comparación del test de Bishop con examen ecográfico de longitud cervical 132 Medida Bishop Long. cervical Long. cervical Long. cervical Long. cervical Valor = 4 =20mm =25mm =30mm Embudización Sensibilidad (%) 28 23 37 54 25 Especificidad (%) 91 97 92 76 95 VPP (%) 12 26 18 9 17 VPN (%) 97 96 97 97 97 Tesis doctoral Introducción 76 Guzmán y Vintzileos 133 realizaron un estudio de cohortes con 469 gestantes de alto riesgo. El análisis de la curva ROC mostró que la sensibilidad de la prueba aumentaba si se disminuía el punto de corte de la longitud cervical de < 25mm a <15mm. El valor predictivo negativo de la exploración fue del 99% en <28 semanas, 99% en <30semanas, 98% en < 32 semanas y 96% en < 34 semanas. La Tabla 17 muestra los resultados de este estudio. Tabla 17. Sensibilidad de la cervicometría. (Guzmán y Vintzileos) 133 EG al parto Sensibilidad (%) Longitud cervical <25mm Sensibilidad (%) Longitud cervical <15mm < 28 semanas 94 100 <30 semanas 91 100 <32 semanas 83 92 <34 semanas 76 81 Tsoi y col. 134 examinaron a 216 pacientes con gestaciones únicas y presencia de contracciones regulares y dolorosas entre la 24ª y 36ª semana de gestación. El análisis de regresión logística demostró que la medida <15mm del canal cervical fue el único factor predictor, con significación estadística, para el parto en los siguientes 7 días desde la medición. OR=101 (IC 95%:12-800, p<0,0001). El estudio concluyó que en gestantes con amenaza de parto pretérmino, la medición de la longitud cervical puede ayudar a diferenciar el verdadero del falso trabajo de parto. Estos datos son concordantes con los hallados por Fuchs 135 en un trabajo similar realizado en 253 gestantes con dinámica uterina entre las 24 y 35 semanas de gestación. Otras investigaciones publicadas de forma más reciente que apoyan el papel de la medición ecográfica del cérvix en gestantes con síntomas de parto pretérmino son los realizados por Berghella 136 y por Botsis 137 . Tesis doctoral Introducción 77 1.7.4. 6 PUNTO DE CORTE EN LA MEDIDA DEL CANAL CERVICAL Un tema controvertido es la decisión de cuál es el punto de corte más apropiado, a partir del cual se considere a la gestante con riesgo de presentar un parto pretérmino. Si tenemos en cuenta que la longitud cervical normal disminuye durante el embarazo, puede ser más apropiado disponer de un punto de corte variable en función de las semanas de gestación en las que se presentan los síntomas más que disponer de un valor de longitud cervical fijo. Son múltiples las investigaciones que sugieren que el punto de corte óptimo a utilizar para discriminar las pacientes de bajo riesgo varía entre 18 y 30mm 121,134,135,138,139 . Estudios recientes, utilizando análisis univariante y multivariante, señalan que 15mm podría ser el punto de corte óptimo para predecir el parto en los siguientes 7 días al ingreso y que 30mm podría ser el punto más útil para excluir el parto pretérmino antes de las 34 o 37 semanas 134,135 . También es importante el valor del punto de corte a utilizar para tomar decisiones clínicas como la hospitalización y el uso de fármacos tocolíticos y/o corticoides. En gestaciones tempranas, considerar un punto de corte < a 15mm es muy poco sensible para ser empleado en la práctica clínica. Un punto de corte de 25mm, podría ser más apropiado para discriminar aquellas gestantes que precisen ingresadas con edad gestacional inferior a 32 semanas, por tener una buena sensibilidad y un porcentaje bajo de falsos positivos, ya que lo más importante en estos casos es evitar el riesgo de prematuridad extrema. En gestantes con edad gestacional al ingreso mayor o igual a 32 semanas, será más relevante para la práctica clínica un punto de corte más específico y con un alto valor predictivo negativo. En estos casos 15mm, podría ser un valor de corte adecuado. Tesis doctoral Introducción 78 1.7.4.7 IMPACTO DE LA LONGITUD CERVICAL EN LA ESTANCIA HOSPITALARIA Y EL MANEJO CLÍNICO DEL PARTO PRETÉRMINO En un estudio realizado por el Hospital Clínic de Barcelona en colaboración con el Hospital Vall d’Hebron 140 , se estableció como objetivo evaluar el impacto de la medición de la longitud cervical en la duración de la estancia hospitalaria en gestantes ingresadas por amenaza de parto pretérmino. Para ello se elaboró un estudio prospectivo comparativo, con dos fases: una observacional y otra intervencionista. Se consideró como criterio de amenaza de parto pretérmino la presencia de dinámica uterina dolorosa que persistía tras una hora de reposo. Los criterios de inclusión fueron: gestaciones simples de 24 a 35 semanas de gestación con presencia de amenaza de parto pretérmino espontánea (sin rotura prematura de membranas) y con un índice de Bishop ≤ 5. Se excluyeron aquellas gestantes con sospecha de corioamnionitis, portadoras de cerclaje o con antecedente de conización cervical y/o con presencia de hemorragia vaginal. En la fase intervencionista del estudio se crearon 3 grupos: el grupo A, en el que el resultado de la longitud cervical era ciego para el clínico y el alta venía determinada por parámetros clínicos como la valoración del índice de Bishop y la monitorización de la dinámica uterina durante el ingreso hospitalario; en los grupos B y C, el clínico conocía el valor de la longitud cervical y se daba el alta a aquellas gestantes en las que la longitud cervical a las 24 horas del ingreso era superior o igual a 25mm (grupo B), o si en la ecografía transvaginal a las 24-48 horas existía <20% de cambio en la longitud cervical o un cérvix > a 15mm (grupo C) independientemente de los parámetros clínicos clásicos. Los resultados del estudio ponen de manifiesto que la utilización de la medición ecográfica de la longitud cervical puede asociarse a una reducción de la estancia media hospitalaria en gestantes de bajo riesgo, de forma estadísticamente significativa, sin cambios respecto a los porcentajes de prematuridad o reingreso debido a síntomas recurrentes. Tesis doctoral Justificación y objetivos 85 • Valorar la posibilidad de establecer un punto de corte en la longitud cervical, medida por ultrasonografía, predictiva de parto pretérmino. • Evaluar los tratamientos aplicados en los casos de amenaza de parto pretérmino ingresados en nuestro centro durante el periodo de estudio. • Realizar un estudio descriptivo de los resultados perinatales de los nacidos pretérmino durante el periodo de estudio. • Analizar factores de riesgo maternos y las complicaciones obstétricas asociadas a la amenaza de parto pretérmino y al parto prematuro. Tesis doctoral Hipótesis de trabajo 86 HIPÓTESIS DE TRABAJO Tesis doctoral Hipótesis de trabajo 87 3.1 HIPÓTESIS CONCEPTUAL Este estudio busca conocer la utilidad para el diagnóstico de la amenaza de parto pretérmino de la medida ecográfica de la longitud cervical, la prueba de la fibronectina, la exploración mediante tacto vaginal y la monitorización de la dinámica uterina. A través de una muestra representativa pretendemos conocer la capacidad predictiva de cada una de estas pruebas diagnósticas. También queremos saber si las técnicas diagnósticas más recientes, es decir, la prueba de la fibronectina oncofetal y la cervicometría, son superiores a las exploraciones clásicas como el tacto vaginal y el registro cardiotocográfico. 3.2 HIPÓTESIS OPERATIVA Existen numerosas publicaciones que ponen de manifiesto la utilidad de la cervicometría ultrasonográfica y la prueba de fibronectina oncofetal como predictores de parto pretérmino en gestantes sintomáticas. Para conocer la capacidad diagnóstica de estas pruebas en comparación con los parámetros clínicos tradicionales se consideraron dos hipótesis: • La Hipótesis nula (H 0 ) establece que no existen diferencias estadísticamente significativas ó si existen, estas pueden ser atribuidas al azar ó a la variabilidad inherente a los fenómenos biológicos, entre las pruebas de diagnóstico clásicas (tacto vaginal y registro cardiotocográfico) y las pruebas de diagnóstico más recientes (prueba de fibronectina oncofetal y cervicometría) con respecto a la capacidad predictiva de parto pretérmino en gestantes sintomáticas. • La Hipótesis alternativa (H 1 ) establece que sí existen diferencias estadísticamente significativas, que no pueden ser atribuidas al azar ó a la variabilidad inherente a los fenómenos biológicos, entre las pruebas de diagnóstico clásicas (tacto vaginal y registro cardiotocográfico) y las pruebas de diagnóstico más recientes (prueba de fibronectina oncofetal y cervicometría) con respecto a la capacidad predictiva de parto pretérmino en gestantes sintomáticas. Tesis doctoral Hipótesis de trabajo 88 Estas dos hipótesis son mutuamente excluyentes. Sólo existen dos decisiones posibles: rechazar la hipótesis nula (H 0 ), aceptando la hipótesis alternativa (H 1 ); o bien no rechazar la hipótesis nula (H 0 ) y sí rehusar la hipótesis alternativa (H 1 ). Tesis doctoral Material y métodos 89 MATERIAL Y MÉTODOS Tesis doctoral Material y métodos 90 4.1 DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN Esta tesis se basa en la realización de un estudio analítico observacional prospectivo. Para ello se seleccionaron todos los casos de gestantes que fueron diagnosticadas de amenaza de parto pretérmino en Urgencias del Hospital Universitario Miguel Servet y que precisaron ingreso hospitalario en este centro desde el 1 de enero del 2010 hasta el 1 de enero del 2011, constituyendo un grupo de estudio formado por 97 gestantes. Para que existieran unos criterios uniformes de ingreso por amenaza de parto pretérmino, en 2009 se diseñó un protocolo asistencial que comenzó a aplicarse en enero del 2010. Se realizaron múltiples reuniones y sesiones clínicas con para unificar las pautas de actuación todos los facultativos especialistas de área que atendieron a las gestantes en Urgencias de Maternidad en el periodo de estudio. Se supervisó continuadamente a los Médicos Internos Residentes en rotación por Urgencias de Maternidad o en las guardias para que se ciñeran al protocolo establecido y realizaran los procedimientos descritos de una forma adecuada. Para efectuar esta investigación se excluyeron los embarazos múltiples y las gestaciones cuya finalización no se realizó en nuestro centro, ya que para el estudio era fundamental conocer la edad gestacional al nacimiento, entre otros parámetros. Se realizó una revisión prospectiva de las historias clínicas de todas las gestantes incluidas en el estudio, con la finalidad de descubrir la presencia de factores de riesgo obstétrico así como estudiar el curso y finalización de la gestación. También se realizó un seguimiento de los recién nacidos para conocer su evolución tras el parto y detectar la presencia de complicaciones durante el periodo neonatal asociadas a la prematuridad. Tesis doctoral Material y métodos 91 4.2 AMBITO DE ESTUDIO El Hospital Miguel Servet está situado en la ciudad de Zaragoza, quinta en población del país y primera de Aragón. La población total de Aragón es de 1.277.471, lo que supone el 2.85% del total de la población española y tiene una densidad de población de 26,77 hab/km 2 . La población total de la provincia de Zaragoza es de 917.288 habitantes (71.8% de los habitantes de Aragón) de los cuales 654.390 se hallan empadronados en la capital de la provincia 150,151 . Nuestro centro es un hospital terciario, cuya Maternidad asiste a las Áreas de Salud 2 y 5 del mapa sanitario de la Comunidad Autónoma de Aragón, correspondiente a los Sectores Zaragoza I y II de la provincia y atiende a una población de 530.510 personas. Además es hospital de referencia de Neonatología y Cirugía Pediátrica de la Comunidad Autónoma de Aragón, La Rioja y Soria. Existen tres Centros Médicos de Especialidades (CME) adscritos al hospital: CME San José, CME Grande Covian y CME Ramón y Cajal. En todos ellos existen consultas de Tocología, donde se realiza control y seguimiento del embarazo. Además, existe una consulta de alto riesgo obstétrico en el propio hospital, donde se controla a las gestantes que cumplen criterios de remisión a dicha consulta. 4.3 GRUPO DE ESTUDIO En el estudio se evaluó a las gestantes con datos clínicos de parto pretérmino que acudieron al Servicio de Urgencias de Maternidad del HUMS y precisaron ingreso por este motivo, en el periodo de tiempo comprendido entre el 1 de enero del 2010 y el 1 de enero del 2011. Los criterios de ingreso se fundamentaron en el protocolo asistencial creado por nuestro grupo de trabajo en 2009 y aprobado en 2010. Por ello el grupo de estudio seleccionado comprendió a las gestantes ingresadas por amenaza de parto pretérmino durante el año siguiente a la implantación del protocolo. Tesis doctoral Material y métodos 92 4.3.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Presentar sintomatología clínica de amenaza de parto pretérmino. • Acudir al Servicio de urgencias de maternidad en el periodo de tiempo establecido y precisar ingreso por este motivo. • Mujeres con gestación única. • Feto vivo. • Gestación comprendida entre las 24 y las 34 semanas. • Finalización de la gestación en el HUMS de Zaragoza. El cálculo de la edad gestacional se realizó en base al último periodo menstrual, este será corregido cuando exista una discordancia superior a 10 días con respecto a la edad gestacional obtenida en el primer examen ecográfico. 4.3.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: • Dilatación cervical ≥ 3 cm (por considerarse el parto inminente). • Gestantes portadoras de cerclaje cervical. • Rotura prematura de membranas concomitante. • Gestación múltiple. • Finalización de gestación en otros centros hospitalarios. • Ausencia de datos sobre la finalización de la gestación. 4.4 DESCRIPCIÓN DE TÉCNICAS Y PROTOCOLOS 4.4.1 PROTOCOLO ASISTENCIAL DE LA AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO Ante la necesidad de métodos de diagnóstico temprano y adecuado de la amenaza de parto pretérmino, en el año 2009 siguiendo las recomendaciones de la SEGO y la Sociedad Española de Perinatología, se decidió elaborar un protocolo asistencial en la Sección de Urgencias de Maternidad del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Este protocolo comenzó a aplicarse en nuestro centro el 1 de enero del 2010 y sigue vigente en la actualidad. La última revisión del protocolo se realizó en febrero del 2012. Tesis doctoral Material y métodos 93 El protocolo asistencial que se detalla en la Figura 17, está basado en la medición ecográfica de la longitud cervical y la determinación de la fibronectina fetal en la secreción cervico-vaginal. Figura 17. Protocolo de la APP en el Hospital Miguel Servet de Zaragoza. PROTOCOLO DE LA AMENAZA DE PARTO PRETÉRMINO. A TODA GESTANTE CON CLÍNICA DE APP SE LE REALIZARÁ: 1. TEST DE FIBRONECTINA. 2. EXPLORACIÓN: TACTO VAGINAL. 3. ECOGRAFÍA TRANSVAGINAL: MEDICIÓN DE LA LONGITUD CERVICAL. 4. TNE/ CONTROL DE DINÁMICA. ACTUACIÓN: 1. GESTANTES CON CERVIX MENOR DE 25mm Y FIBRONECTINA POSITIVA: • SERÁN INGRESADAS EN PLANTA DE ALTO RIESGO OBSTÉTRICO. 2. GESTANTES CON CÉRVIX MAYOR A 25mm Y FIBRONECTINA NEGATIVA: • SERÁN DADAS DE ALTA. (A MENOS QUE EXISTAN OTROS HALLAZGOS QUE HAGAN NECESARIO EL INGRESO, COMO LA MODIFICACIÓN CERVICAL PROGRESIVA O LA PERSISTENCIA DE DINÁMICA UTERINA REGULAR). 3. GESTANTES CON CERVIX MENOR A 25mm Y FIBRONECTINA NEGATIVA: • NO DINÁMICA UTERINA REGULAR: DOMICILIO. • DINÁMICA UTERINA REGULAR: OBSERVACIÓN HOSPITALARIA. 4. GESTANTES CON CÉRVIX MAYOR A 25mm Y FIBRONECTINA POSITIVA: • NO DINÁMICA UTERINA REGULAR: DOMICILIO. • DINÁMICA UTERINA REGULAR: OBSERVACIÓN HOSPITALARIA Tesis doctoral Material y métodos 94 A las gestantes que presentaron ambas pruebas positivas (prueba de fibronectina y longitud cervical < a 25mm), se las hospitalizó y se realizó historia clínica completa, exploración vaginal y valoración de la existencia o no de modificaciones cervicales. Por último se tomó una muestra para exámenes microbiológicos (urocultivo, secreción vaginal), para posteriormente iniciar un tratamiento con fármacos tocolíticos, esteroides y antibióticos en los casos oportunos. Se indicaba el alta hospitalaria cuando desaparecían los síntomas o bien, según los hallazgos, permanecían hospitalizadas hasta la finalización del embarazo. A las gestantes con ambas pruebas negativas se les dio el alta, a menos que existieran otros hallazgos que hicieran necesario el ingreso, como la modificación cervical progresiva o la persistencia de dinámica uterina regular. En los casos en que se determinó una longitud cervical menor a 25mm y una prueba de fibronectina negativa, en ausencia de dinámica uterina regular, la gestante fue dada de alta. Por el contrario, si se evidenció dinámica uterina, la gestante permaneció en observación. También permanecieron en observación las gestantes con longitud cervical superior a 25mm y prueba de fibronectina positiva, si existió dinámica uterina regular. 4.4.2 PRUEBA DE LA FIBRONECTINA Para la realización de la prueba de fibronectina en nuestro centro se utiliza el Quik Check fFN de Adeza Biomedical ® . Esta prueba está diseñada para la detección cualitativa de fibronectina fetal en secreciones cervicovaginales. PRINCIPIO DE LA PRUEBA QuikCheck fFN es un ensayo inmuno-oro de fase sólida. Las muestras obtenidas del fondo de saco vaginal posterior se sumergen en un tampón de extracción. A continuación se añade al tampón de extracción una tira reactiva con un conjugado anticuerpo-oro de antifibronectina policlonal de cabra, fibronectina humana y anticuerpo de fibronectina antifetal monoclonal de ratón inmovilizado. Tesis doctoral Material y métodos 101 • Notar la presencia de funneling a nivel del OCI. • Valorar la presencia de cambios dinámicos durante la exploración del cérvix, definidos como la aparición/desaparición de funneling durante la ecografía. • Se utilizó en todos los casos un transductor transvaginal de 5Mhz. La marca del ecógrafo utilizado fue un Aloka® 1700 Mhz. 4.4.5 REGISTRO TOCOGRÁFICO A todas las gestantes con clínica de amenaza de parto prematuro se les realizó un registro en urgencias previo a su ingreso o a su remisión a domicilio. Esta prueba tiene la finalidad de detectar la presencia o no de contracciones, así como la frecuencia e intensidad de las mismas entre otros parámetros. Los parámetros básicos de la contracción son: • Tono basal: presión mínima existente entre contracciones o presión intrauterina cuando no existe contracción. • Intensidad: presión máxima alcanzada por la contracción menos el tono basal previo. • Intervalo: tiempo transcurrido entre los ácmes de dos contracciones sucesivas. • Frecuencia: es el número de contracciones que existe en diez minutos. • Coordinación: es la mayor o menor regularidad de los intervalos. En nuestras gestantes, en todos los casos se realizó un registro tocográfico externo, basado en la captación a través de la pared abdominal de la madre, de los cambios de la forma y la consistencia del útero durante la contracción. Para ello se utiliza un transductor situado sobre el útero materno, fijado mediante una correa de sujeción. La zona ideal de aplicación del transductor es el tercio superior de la cara anterior uterina. Es importante que la correa de sujeción del transductor esté lo suficientemente tensa para impedir que esté “flote sobre el abdomen materno”. Las ventajas de este sistema son la inocuidad y la fácil instalación. Entre sus inconvenientes cabe destacar el hecho de que no proporciona información sobre todos los parámetros de la dinámica uterina y la dificultad de obtener un buen registro en casos de mujeres obesas o agitadas. Tesis doctoral Material y métodos 102 4.5 METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 4.5.1 TAMAÑO MUESTRAL Realizamos un muestreo consecutivo no aleatorizado. La muestra de gestantes seleccionadas para el estudio ha sido constituida a partir de todas las pacientes con clínica de amenaza de parto pretérmino, que precisaron ingreso hospitalario en nuestro centro desde el 1 de enero del 2010 hasta el 1 de enero del 2011, tras aplicar los criterios de selección, la población de estudio estuvo constituida por 97 gestantes. 4.5.2 FUENTES DE DATOS UTILIZADAS Se identificó a las gestantes ingresadas por amenaza de parto pretérmino en nuestro centro en el periodo de estudio establecido mediante la consulta del libro de registro de las pacientes atendidas en la Sección de Urgencias de Maternidad de nuestro centro. Esta información se confirmó con el libro de registro de gestantes ingresadas en la planta 6º del Hospital Materno Infantil (Sección de Alto riesgo Obstétrico del HUMS). Se efectuó una revisión individualizada de cada una de las historias clínicas de las gestantes incluidas en el estudio, previa solicitud por escrito de las mismas en el Servicio de Archivos Clínicos del HUMS. En todos los casos se revisaron las historias durante el ingreso y se volvieron a revisar una vez terminada la gestación, con la finalidad de conocer la evolución de la gestación, la fecha del parto, las características del mismo y los resultados perinatales. Se investigó la evolución postnatal de los recién nacidos mediante el estudio de los documentos de “Registro de Partos” de la unidad de Neonatos, donde se recoge: nombre materno, edad gestacional, peso al nacer, puntuación del Test de Apgar, tipo de reanimación neonatal y destino del neonato. En aquellos neonatos que precisaron ser ingresados por su prematuridad, se investigaron a través de los informes de alta elaborados en esta unidad pediátrica los diagnósticos y los tratamientos efectuados. También se revisó la base de datos informatizada de Mortalidad Perinatal (formato Access) elaborada por la Sección de Urgencias y Paritorio del HUMS. Tesis doctoral Material y métodos 103 Calculamos el coste de la visita de Urgencias y de la hospitalización en planta en función de las tarifas proporcionadas por nuestro centro, en vigor desde el 1 de enero del 2009, basadas en la resolución realizada por la Dirección Gerencia del Servicio Aragonés de Salud 152 , sobre revisión de las tarifas a aplicar por la prestación de servicios sanitarios a terceros obligados al pago o a usuarios sin derecho a asistencia sanitaria de la Seguridad Social en la Comunidad Autónoma de Aragón. Según estas tarifas el coste la visita de Urgencias tiene un importe de 99,78€ y la hospitalización en planta 380,67€ diarios. En la actualidad (año 2012) estas tarifas son superiores. El coste de los tratamientos se calculó a partir del precio de venta incluido en el envase de los diferentes medicamentos: las 2 dosis de Celestone cronodose ® , corticoide utilizado para la maduración pulmonar fetal, tienen un precio de 7,84€. Algunas gestantes precisaron también tratamiento antibiótico con Fosfomicina, esta tiene dos presentaciones comerciales, el Monurol ® 2 sobres de 3 gramos, con un precio de 11,18€, y la Fosfocina ® de 500mg, envase con 12 comprimidos, con un precio de 6,20€. Otro fármaco administrado en ocasiones fue el Clorazepato dipotásico, de nombre comercial Tranxilium ® y con una dosis de 5mg, este fármaco tiene un precio de 2,28€ el envase con 30 comprimidos. Los tratamientos tocolíticos utilizados tienen los siguientes precios: el Atosiban (una ciclo completo): 709,58€, el Nifedifpino de 10 mg cuesta 3,12€ (envase de 50 comprimidos), el Ritodrine (nombre comercial Pre Par ® ), puede administrarse vía oral, mediante comprimidos de 10 mg, que tiene un precio de 5,31€, el envase con 30 comprimidos y en solución intravenosa con un precio de 4,20€. Para la realización de la prueba de fibronectina en nuestro centro se utiliza el Quik Check fFN de Adeza Biomedical, el precio de este quit comercial es de 26,14€. La Tabla 21 muestra los precios de los fármacos empleados en las pacientes. Tesis doctoral Material y métodos 104 Tabla 21. Precios de los diferentes fármacos administrados a las pacientes. Celestone cornodose ® (2 dósis) 7,48 € Monurol ® (2 sobres, 3 gr.) 11,18 € Fosfocina ® 500mg (env.12) 6,20 € Tranxilium ® (env.20) 2,28 € Tractocile ® (1 ciclo) 709,58 € Adalat ® 10 mg (env. 50) 3,12 € Pre Par ® 10 mg (env. 30) 5,31 € Pre Par ® (Sol. iv) 4,20 € 4.5.3 ALMACEN Y SOPORTE DE LA INFORMACIÓN Para esta investigación se diseño una hoja de recogida de datos donde fueron transcritos todos los datos de las gestantes en relación con las variables del estudio. Tras completar la recogida de datos se excluyeron aquellas pacientes de la muestra que no cumplieron los criterios de inclusión. Toda la información obtenida fue transcrita a una base de datos informatizada, utilizando la aplicación Statistic Process Social Sciences (SPSS) 15.0 para Windows (Copyright© SPSS Inc., 2006. Licencia Universidad de Zaragoza), que permitió su posterior análisis estadístico. 4.5.4 VARIABLES DEL ESTUDIO CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS GENERALES Parte de las variables analizadas en nuestro estudio hacían referencia a características epidemiológicas de la población incluida, la mayoría tenía como finalidad la identificación de posibles factores de riesgo para un parto prematuro. Tesis doctoral Material y métodos 105 Recogimos las siguientes variables: • Edad materna (variable cuantitativa discreta) • Tipo de gestación: espontánea o mediante técnicas de reproducción asistida (variable cualitativa nominal dicotómica) • Número de gestación actual (variable cuantitativa discreta) • Número de partos previos (variable cuantitativa discreta) • Número de abortos previos (variable cuantitativa discreta) • Número de cesáreas anteriores (variable cuantitativa discreta) • Tabaquismo: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • Consumo de alcohol: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • Consumo de droga: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • Número de cigarros consumidos al día (variable cuantitativa discreta) • Antecedentes personales: no antecedentes de interés, HTA, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar, enfermedad neurológica, endocrinopatía, enfermedad infecciosa (variable cualitativa nominal policotómica) • Antecedentes reproductivos: cesárea anterior, cirugía uterina previa, feto malformado previo, antecedente de parto pretérmino previo (variable cualitativa nominal policotómica) • Malformaciones uterinas: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • Parto pretérmino previo: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • Número de partos pretérmino previos (variable cuantitativa discreta) CURSO GESTACIONAL Las variables relacionadas con la evolución de la gestación se obtuvieron a través del estudio de la historia clínica de cada una de las pacientes incluidas en la investigación. Las principales variables incluidas fueron: • •• • Aumento de peso (kg). (variable cuantitativa continua) • •• • Diabetes gestacional: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • •• • Enfermedad hipertensiva del embarazo: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • •• • Alteraciones placentarias: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) Tesis doctoral Material y métodos 106 • •• • Hemorragia anteparto: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • •• • Rotura prematura de membranas: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • •• • CIR: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • •• • Procesos infecciosos durante la gestación: no presencia de infección, ITU, vulvo-vaginitis, infección ORL, absceso Glándula de Bartholino, otras (variable cualitativa nominal policotómica) • Cultivo vaginal del 3º trimestre: no realizado, normal, patológico (variable cualitativa nominal policotómica) • •• • Corioamnionitis: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • •• • Malformaciones fetales: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • •• • Incompetencia cervical: sí/no (variable cualitativa nominal dicotómica) • Alteración del liquido amniótico: no alteración, polhidramnios, oligoamnios (variable cualitativa nominal policotómica) • •• • Edad gestacional en el momento del parto (variable cuantitativa discreta) • Modo de inicio del parto: espontáneo, inducción del parto, cesárea electiva, cesárea urgente (variable cualitativa nominal policotómica) • Tipo del parto: eutócico, ventosa, fórceps, cesárea (variable cualitativa nominal policotómica) • Tiempo entre toma de fibronectina y parto (días), (variable cuantitativa discreta) • Tiempo entre medición de longitud cervical y el parto (días), (variable cuantitativa discreta) • •• • Fecha ingreso (variable cuantitativa discreta) • •• • Fecha de parto (variable cuantitativa discreta) • •• • Fecha del alta(variable cuantitativa discreta) • •• • Peso del recién nacido (gramos), (variable cuantitativa continua) • •• • Test de Apgar al minuto de vida (variable cuantitativa discreta) • •• • Test de Apgar a los cinco minutos de vida (variable cuantitativa discreta) • Complicaciones del recién nacido pretérmino: Síndrome de dificultad respiratoria, sépsis-infección, anemia severa, persistencia del ductus (variable cualitativa nominal policotómica) Tesis doctoral Material y métodos 107 ASISTENCIA EN URGENCIAS Y PLANTA DE ALTO RIESGO OBSTETRICO En cuanto a la exploración realizada en urgencias y la asistencia a la gestante ingresada por amenaza de parto pretérmino destacamos las siguientes variables: • Edad gestacional al ingreso (variable cuantitativa discreta) • Sintomatología al acudir a urgencias: dinámica uterina, sangrado genital, dolor abdominal inespecífico (variable cualitativa nominal policotómica) • Test de fibronectina: +/- (variable cualitativa nominal dicotómica) • Longitud cervical por ecografía (variable cuantitativa discreta) • Puntuación Test de Bishop (variable cuantitativa discreta) • Registro tocográfico: negativo/positivo (variable cualitativa nominal dicotómica) • Tratamiento tocolítico: no administrado, nifedipino oral, ritodrina iv, atosiban iv (variable cualitativa nominal policotómica) • Dosis de corticoide administrado (variable cuantitativa discreta) • Estudios de laboratorio solicitados: hemograma y coagulación, sedimento de orina, cultivo vagino-rectal, urocultivo (variable cualitativa nominal policotómica) COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS A continuación se definen las principales complicaciones materno-fetales que aparecieron en algunas de las gestantes estudiadas. (Definiciones basadas en las propuestas por el grupo de trabajo sobre asistencia a la patología obstétrica de la Sección de Medicina Perinatal de la SEGO) 153 : • •• • Oligoamnios: Existencia de un volumen de líquido amniótico inferior a 250ml. Definida por un Índice de Phelan menor a cinco en el examen ecográfico. • •• • Polhidramnios: Existencia de un volumen de líquido amniótico superior a 2000ml. Definida por un Índice de Phelan mayor a veintidós en el examen ecográfico. Tesis doctoral Material y métodos 108 • •• • CIR: Aquel que favorece el desarrollo de fetos con tamaño y/ó parámetros biométricos ecográficos por debajo del percentil 5 (o un percentil 10 con un doppler patológico), de los esperados para su edad gestacional. • •• • Diabetes gestacional: Aquella detectada durante el embarazo por una prueba positiva de sobrecarga oral de glucosa, precedida ó no por un test de O’Sullivan patológico. • •• • EHE: incluye la preeclampsia (tensión arterial mayor o igual a 140/90 ó incrementos de 30mm Hg de la sistólica ó 15mm Hg de la diastólica ó 20mmHg de la tensión arterial media que se acompaña de proteinuria y/ó edemas, después de la 20 semana de gestación); y la eclampsia (cuando se asocia a convulsiones, no atribuibles a otras causas). • •• • RPM: Rotura de las membranas amnióticas antes del inicio del parto. • •• • Aborto: Expulsión de un feto o embrión con peso inferior a 500 gramos, ó menos de 22 semanas completas de gestación. • •• • Muerte fetal intraútero: Aquella que acontece en fetos a partir de 500 gramos de peso ó mayores de 22 semanas de edad gestacional, antes de la expulsión completa de su madre de un producto de la concepción. • •• • Muerte perinatal (tipo II): Aquella que acontece en fetos con peso superior a 500 gramos ó edad gestacional mayor a 22 semanas, y alcanza hasta el final de las cuatro primeras semanas de vida postnatal. • •• • Malformación: defecto estructural de un órgano, parte de un órgano ó de una región del organismo, que resulta de un proceso de desarrollo intrínsecamente anormal. • •• • Test de Apgar a los 5 minutos de vida menor a 7. • •• • Ingreso del recién nacido en la Unidad de Neonatología. 4.5.5 ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA Con el fin de conocer las características de la población a estudio, se realiza un análisis descriptivo de la misma, calculando las frecuencias relativas y absolutas en el caso de variables cualitativas y, medidas de tendencia central y dispersión en el caso de variables cuantitativas. Tesis doctoral Material y métodos 109 4.5.6 ESTADÍSTICA INFERENCIAL Con la finalidad de encontrar las asociaciones estadísticas necesarias para demostrar la capacidad de las variables, valor de la cervicometría y prueba de fibronectina para predecir unos determinados acontecimientos, se ha procedido a la realización de un análisis mediante el uso de diferentes pruebas estadísticas. Se aplicó la prueba de Chi-cuadrado para mostrar dependencia o independencia entre dos variables cualitativas, y el test exacto de Fisher en su defecto. En algunos casos se procedió al cálculo de las medidas de asociación oportunas, así como su intervalo de confianza (del 95%). Para comparar dos medias observadas en grupos independientes la prueba de primera elección era la t de Student-Fisher. Las condiciones de aplicación de la prueba consisten en que la distribución muestral de la diferencia entre las dos medias siga la ley Normal. Sin embargo, en aquellas ocasiones en que a través del estadístico de Kolmogorov-Smirnov se comprobó el no cumplimiento del supuesto de normalidad, se utilizó la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Para modelar la probabilidad de un evento ocurriendo como función de otros factores se realizaron modelos de regresión logística binaria. Los datos se procesaron con el paquete estadístico SPSS versión 15.0 licencia de la Universidad de Zaragoza. El nivel de significación estadística se estableció para un valor de p menor de 0,05. Debido al bajo número de efectivos en algunos grupos, los resultados deben ser interpretados con cautela. Tesis doctoral Material y métodos 110 4.5.7 CÁLCULO DE LOS PARÁMETROS DE VALIDEZ Y SEGURIDAD DE LOS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Para conocer la eficacia de los métodos diagnósticos empleados en nuestra investigación para la correcta detección de la presencia ó ausencia de “la enfermedad” que se estudia utilizamos los siguientes índices matemáticos: sensibilidad y especificidad (como parámetros de validez) y valor predictivo positivo, negativo y razón de probabilidad positiva (como parámetros de seguridad). Los resultados obtenidos se expresan de la siguiente manera (Tabla 22): Tabla 22. Resultados de la prueba diagnóstica a evaluar ENFERMO SANO POSITIVO VP FP Total positivos NEGATIVO FN VN Total negativos Total enfermos Total sanos *VP: Verdaderos positivos. VN: verdaderos negativos. FP: Falsos positivos. FN: Falsos negativos • Sensibilidad (S): Es la probabilidad de que un individuo enfermo tenga un test positivo. Indica la proporción total de enfermos que el test es capaz de detectar. • Especificidad (E): Es la probabilidad de que un individuo sano tenga un test negativo. Refleja la proporción de individuos sanos que el test es capaz de detectar. • Valor predictivo positivo (VPP): Es la proporción de verdaderos positivos entre aquellos que han sido identificados como positivos en la prueba. RESULTADO DE LA PRUEBA DIAGNÓSTICA QUE EVALUAMOS SENSIBILIDAD = VP/VP+FN ESPECIFICIDAD = VN/VN+FP VALOR PREDICTIVO POSITIVO = VP/VP+FP Tesis doctoral Resultados 117 Tabla 26. Antecedentes reproductivos de las gestantes en relación al momento del parto CARACTERÍSTICAS PARTO EN < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥ 7 DÍAS n=85 p* No antecedentes, n (%) Cesárea anterior, n (%) 9 (75,0%) 1(8,3%) 72 (84,7%) 8(9,4%) NS(0,412) Cirugía uterina previa, n (%) Malformaciones uterinas, n (%) Feto malformado previo, n (%) Antecedente de PP previo, n (%) 0 (0%) 1(8,3%) 0(0%) 3(25,0%) 1 (1,2%) 0 (0%) 2 (2,3%) 5(5,9%) PP: Parto pretérmino *Test exacto de Fisher 5.2.4 COMPLICACIONES DURANTE LA GESTACIÓN Analizamos las complicaciones médicas y obstétricas que aparecieron durante la gestación en las pacientes del estudio. Valoramos si existían diferencias entre las gestantes con un parto en menos de 7 días desde su ingreso y las que presentaban un parto en 7 o más días (un mismo feto puede tener más de un diagnóstico o complicación). No existieron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la presencia de complicaciones (p=0,119), calculado mediante el Test exacto de Fisher . Las alteraciones placentarias descritas en las gestantes fueron las siguientes: en una paciente perteneciente al grupo con un parto en menos de 7 días desde el ingreso, existió un desprendimiento prematuro de placenta normoinserta parcial y dos pacientes pertenecientes al grupo con un parto en 7 o más días desde el ingreso presentaron una placenta previa (Tabla 27). Tesis doctoral Resultados 118 Tabla 27. Complicaciones médicas y obstétricas en relación al momento del parto CARACTERÍSTICAS PARTO EN < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥ 7 DÍAS n=85 Enfermedad hipertensiva, n (%) 0 (0%) 1 (1,2%) Oligoamnios, n (%) Polhidramnios, n (%) Alteraciones placentarias, n (%) Sangrado genital, n (%) Diabetes gestacional, n (%) 1 (8,3%) 0 (0%) 1 (8,3%) 4 (33,3%) 2 (16,7%) 1 (1,2%) 3 (3,5%) 2 (2,4%) 9 (10,6%) 1 (1,2%) 5.2.5 ANTECEDENTE DE INFECCIÓN DURANTE LA GESTACIÓN Estudiamos la presencia de infecciones en las gestantes, previos al proceso de amenaza de parto pretérmino que motivó el ingreso y la mayoría no refería antecedentes de interés. No se observó relación entre la presencia de antecedentes infecciosos y el parto pretérmino. La Tabla 28 muestra las diferentes patologías infecciosas que presentaron las gestantes, desglosado por el momento en que se produjo el parto tras el ingreso. Tabla 28. Antecedentes de infección en relación al momento del parto ANTECEDENTES INFECCIOSOS PARTO < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥ 7 DÍAS n=85 p* No infección, n (%) 10 (83,3%) 77 (90,6%) NS(0,607) ITU, n (%) Vulvo-vaginitis, n (%) ORL, n (%) Absceso de Bartholino, n (%) Otras, n (%) 2 (16,7%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1,2%) 3 (3,5%) 2 (2,4%) 1 (1,2%) 1 (1,2%) *Test exacto de Fisher Tesis doctoral Resultados 119 5.2.6 MOTIVO DE ASISTENCIA A URGENCIAS Los motivos que llevaron a las gestantes a acudir a urgencias de maternidad de nuestro centro fueron los siguientes: 82 casos (85%) la presencia de dinámica uterina regular, 4 (4,1%) el motivo fue la aparición de un sangrado genital anómalo en los días previos y 11 (11,3%) refirieron un dolor abdominal inespecífico. La Figura 19, muestran la sintomatología que motivó la asistencia a urgencias en función del momento del parto. No existieron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,065) entre los 2 grupos de estudio (Test de Chi-cuadrado). Figura 19. Motivo de asistencia a urgencias en relación al momento del parto 5.2.7 ORIGEN DE LAS PACIENTES Analizamos la procedencia de las gestantes del estudio, 5 de las 12 gestantes (41,7%) que presentaron un parto en menos de 7 días desde su ingreso fueron remitidas desde otros centros hospitalarios por la no disponibilidad de UCI neonatal ni medios adecuados para la asistencia inmediata al nacimiento de un recién nacido pretérmino con bajo peso. Sólo 3 de las 85 gestantes (3,5%), con un parto en 7 o más días desde su ingreso fueron derivadas desde otros centros hospitalarios, el resto acudió de forma espontánea a urgencias, sin ser derivadas desde ningún hospital. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas, con una p= 0,001. 85,9 % S angrado genital Dolor abdominal inespecifico MOTIVO DE CONSULTA 75 % 16,7 % 8,3 % 85,9 % 2,4 % 11,8 % PARTO < 7 DÍAS PARTO EN ≥ 7 DÍAS Tesis doctoral Resultados 120 5. 3 PRUEBAS DE LABORATORIO REALIZADAS 5.3.1 PRUEBAS PARA LA DETECCIÓN DE INFECCIÓN AL INGRESO Diversos agentes infecciosos han sido relacionados con la prematuridad. Para descartar la posibilidad de un proceso infeccioso, como desencadenante de la amenaza de parto pretérmino de las gestantes incluidas en el estudio, a la mayoría (91 gestantes) se les realizó un sedimento de orina al ingreso. El resultado fue normal en 70 gestantes (76,9%) y patológico en 21 (23,1%) En algunas gestantes el estudio se completo con un urocultivo y el cultivo del exudado vaginal. Los resultados de estas pruebas diagnósticas no muestran una asociación estadísticamente significativa con el momento del parto. Tablas 29 - 31. Tabla 29. Resultado del sedimento de orina en relación al momento del parto SEDIMENTO ORINA PARTO EN < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥ 7 DÍAS n=85 p* No realizado, n (%) 3 (25,0%) 3 (3,5%) Normal, n (%) Patológico, n (%) 6 (50,0%) 3 (25,0%) 64 (75,3%) 18 (21,2%) NS(0,426) *Test exacto de Fisher Tabla 30. Resultado del urocultivo en relación al momento del parto UROCULTIVO PARTO EN < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥ 7 DÍAS n=85 p* No realizado, n (%) 9 (75,0%) 58 (68,2%) Normal, n (%) Patológico, n (%) 3 (25,0%) 0 (0,0%) 26 (30,6%) 1 (1,2%) NS(0,900) *Test exacto de Fisher Tesis doctoral Resultados 121 Tabla 31. Resultado del cultivo del exudado vaginal en relación al momento del parto CULTIVO VAGINAL PARTO EN < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥ 7 DÍAS n=85 p* No realizado, n (%) 9 (75,0%) 55 (64,7%) Normal, n (%) Patológico, n (%) 2 (16,7%) 1 (8,3%) 25 (29,4%) 5 (5,9%) NS(0,464) *Test exacto de Fisher 5.3.2 ESTUDIO PREOPERATORIO AL INGRESO A todas las gestantes incluidas en el protocolo de estudio se les realizó un hemograma y una analítica preoperatoria con estudio de coagulación, antes de su ingreso en planta. Estos exámenes de laboratorio se realizaron para asegurar la posibilidad de una analgesia adecuada en los casos en los que fuera preciso. También la presencia de leucocitosis marcada en el hemograma podía ser orientativa de un proceso infeccioso como desencadenante de la amenaza de parto pretérmino 5.4 TRATAMIENTOS ADMINISTRADOS 5.4.1 TOCÓLISIS ADMINISTRADA AL INGRESO La mayor parte de las gestantes recibieron algún tipo de tratamiento tocolítico tras su ingreso en planta. Sólo en 4 casos no se administró tocólisis (4,1%). En la mayor parte de las gestantes del estudio, 60 casos (61,9%), se utilizó un agente tocolítico oral. El fármaco administrado fue el Nifedipino (Adalat ® ), haciendo un uso compasivo, que fue aceptado por las pacientes. El segundo fármaco más utilizado fue el Atosiban iv (Tractocile ® ), en 31 pacientes (32%) y otro agente empleado en menor medida fue la Ritodrina iv (Pre par ® ), únicamente utilizado en 2 casos, (2,1%). Tesis doctoral Resultados 122 Si analizamos el tratamiento tocolítico administrado en relación con el momento en el que se produjo el parto, se observan diferencias estadísticamente significativas. La mayor parte de las gestantes que presentaron un parto en menos de 7 días desde su ingreso fueron tratadas con tocólisis intravenosa (66,6%), mientras que la mayor parte de gestantes en las que el parto se produjo en 7 o más días desde su ingreso fueron tratadas con tocólisis oral (65,9%), utilizando únicamente tocólisis intravenosa en un 30,3% de los casos. La Tabla 32 muestra los diferentes agentes tocolíticos empleados en relación con el momento en que se produjo el parto. Tabla 32. Agentes tocolíticos administrados en relación con el momento del parto TOCOLÍTICOS GLOBAL PARTO < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥ 7 DÍAS n=85 p* No administrados, n (%) 4(4,1%) 0 (0%) 4 (4,7%) 0,047 Nifedipino oral, n (%) Ritodrina iv, n (%) Atosiban iv, n (%) 60(61,9%) 2(2,1%) 31(32%) 4 (33,3%) 1 (8,3%) 7 (58,3%) 56 (65,9%) 1 (1,2%) 24 (28,2%) *Test de Chi-cuadrado Si evaluamos los fármacos tocolíticos administrados en relación a la medida de la longitud cervical, el 56 % de las gestantes con una cervicometría al ingreso menor a 25mm recibieron un tratamiento tocolítico intravenoso mientras que únicamente el 22,4% de las gestantes con cérvix al ingreso superior a 25mm recibieron este tipo de tratamiento. Estás diferencias fueron estadísticamente significativas. Es decir, en las gestantes con longitudes cervicales < a 25mm, se planteó un tratamiento más agresivo de entrada, por el mayor riesgo de desarrollar un parto pretérmino en este subgrupo de pacientes. La Tabla 33 muestra los fármacos tocolíticos administrados en función de la medida de la longitud cervical al ingreso. Tesis doctoral Resultados 123 Tabla 33. Agentes tocolíticos administrados en relación con la medida de la longitud cervical TOCOLÍTICOS GLOBAL CERVIX ≥25MM n=67 CÉRVIX < 25MM n=30 p* No administrados, n (%) 4(4,1%) 4 (6,0%) 0 (0,0%) <0,001 Nifedipino oral, n (%) Ritodrina iv, n (%) Atosiban iv, n (%) 60(61,9%) 2(2,1%) 31(32%) 48 (71,6%) 0 (0%) 15(22,4%) 12 (40,0%) 2 (2,7%) 16(53,3%) *Test de Chi-cuadrado 5.4.2 CAMBIO DE AGENTE TOCOLÍTICO DURANTE EL INGRESO Se realizó una revisión con la finalidad de detectar los casos en los que fue preciso un cambio de agente tocolítico durante el ingreso. La mayor parte de las gestantes (91,8%) no precisaron un cambio de fármaco tocolítico, únicamente en 8 casos (8,2%) fue preciso el cambio de la tocólisis oral administrada inicialmente a agentes tocolíticos intravenosos. En los 8 casos en los que se realizó un cambio de tocólisis, el cérvix al ingreso tenía una medida igual superior a 25mm. En 6 de los 8 casos en los que se realizó un cambio de fármaco, el parto se produjo en 7 o más días desde el ingreso. La Tabla 34 muestra los cambios de agente tocolítico realizados de forma global, en relación con la medida del cérvix al ingreso y con el momento del parto. No existieron diferencias significativas en el momento del parto (menos de 7 días frente a 7 o más días) ni en cuanto a la longitud cervical menor a 25mm o ≥ 25mm. Tesis doctoral Resultados 124 Tabla 34. Cambio de agente tocolítico TOCOLÍTICOS GLOBAL n=97 CERVIX ≥25MM n=67 CÉRVIX < 25MM n=30 PARTO < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥7 DÍAS n=85 No cambio, n (%) 89(91,8%) 59 (88,1%) 30(100%) 10(83,3%) 79 (92,9%) Cambio a iv, n (%) 8(8,2%) 8(11,9%) 0(0%) 2(16,7%) 6 (7,1%) p* 0.055 0.257 5.4.3 CICLOS DE TOCOLÍTICO INTRAVENOSO Analizamos las tandas de tratamiento tocolítico intravenoso con Atosiban que precisaron las pacientes. Como máximo se administraron 3 tandas. Del total de las gestantes incluidas en el estudio, 39 (40,20%) precisaron tocólisis intravenosa con Atosiban: • 31 gestantes se les administró como fármaco de entrada. • 8 precisaron Atosiban intravenoso, tras el fracaso del tocolítico vía oral que se administró inicialmente. 31 gestantes (31,9%) precisaron un único ciclo de este fármaco, 2 gestantes (2,1%) precisaron 2 ciclos y en 6 gestantes se administraron hasta 3 ciclos (6,2%). La Tabla 35 muestra los ciclos administradas de Atosiban, en relación a la cervicometría al ingreso de las pacientes y con el momento en que se produjo el parto. Mediante el Test exacto de Fisher se determinaron diferencias significativas (p=0.025), entre administrar Atosiban o no y la prolongación de la gestación hasta el momento del parto. Tesis doctoral Resultados 125 Tabla 35. Tandas de Atosiban administradas a las gestantes ATOSIBAN GLOBAL n=97 CERVIX ≥25MM n=67 CÉRVIX < 25MM n=30 PARTO < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥7 DÍAS n=85 No preciso, n (%) Preciso, n (%) 57 (58,8%) 40 (41,2%) 43 (64,2%) 24 (35,8%) 14(46,7%) 16 (53,3%) 3(25,0%) 9(75%) 54 (63,5%) 31 (36,5%) p* 0.122 0.025 1 tanda, n (%) 2 tandas, n (%) 3 tandas, n (%) 32(33,0%) 2(2,1%) 6(6,2%) 17(25,4%) 2(3,0%) 5(7,5%) 15(50%) 0(0%) 1(3,3%) 8(66,7%) 0(0%) 1(8,3%) 24 (28,2%) 2(2,4%) 5(5,9%) *Test exacto de Fisher 5.4.4 FÁRMACOS ASOCIADOS AL TRATAMIENTO TOCOLÍTICO En algunas gestantes se evidenció la utilización de fármacos asociados al tratamiento tocolítico pautado. La mayor parte de ellos fueron agentes antibióticos. Analizando el uso de los antibióticos en las 97 gestantes ingresadas: • 77 casos (79,4%) no fue precisa su administración. • 20 gestantes (20,6%) precisaron de estos fármacos. En el 100% de los casos en los que se prescribió algún antibiótico, el motivo de la indicación fue el tratamiento de infecciones de las vías urinarias, fundamentalmente infecciones de vías bajas. Los fármacos administrados con más frecuencia fueron la Fosfomicina o la Amoxicilina asociada a Clavulámico. La Tabla 36 muestra la relación entre el uso de antibióticos, la longitud cervical y el parto. Tesis doctoral Resultados 126 Tabla 36. Asociación entre uso de antibióticos, cervicometría al ingreso y el parto . ANTIBIÓTICO GLOBAL n=97 CERVIX ≥25MM n=67 CÉRVIX < 25MM n=30 PARTO < 7 DÍAS n=12 PARTO ≥7 DÍAS n=85 No preciso, n (%) 77 (79,4%) 53 (79,1%) 24(80,0%) 9(75,0%) 68 (80,0%) Fosfomicina 3g, n (%) Fosfomicina 500mg, n (%) Otros, n (%) 14(14,4%) 4(4,1%) 2(2,1%) 9(13,4%) 3(4,5%) 2(3,0%) 5(16,7%) 1(3,3%) 0(0%) 2(16,7%) 1 (8,3%) 0(0%) 12(14,1%) 3(3,5%) 2(2,4%) No existieron diferencias estadísticamente significativas entre precisar antibiótico o no precisarlo y los días transcurridos hasta el momento del parto (p=0,708). Tampoco hallamos diferencias en relación a la longitud cervical medida por ecografía al ingreso y la necesidad de antibioterapia (p=0,920), calculado ambas diferencias mediante el Test exacto de Fisher. 5.5 REINGRESOS TRAS EL ALTA Analizamos los casos de reingreso tras el alta hospitalaria de las gestantes incluidas en el estudio. En el grupo de gestantes con un parto en menos de siete días desde el ingreso, todas se encontraban en planta de hospitalización en el momento del inicio del parto y a ninguna se le había dado de alta desde el ingreso inicial. De las 85 gestantes con un parto en siete o más días desde el ingreso, se produjeron 10 reingresos tras el alta hospitalaria inicial (11,8%). Hay que destacar que ninguna de las pacientes a las que se les dio el alta y precisó un reingreso en planta, presentó un parto en menos de siete días desde la fecha de ingreso inicial. Tesis doctoral Resultados 133 1 - Especificidad 1,00,80,60,40,20,0 Sensibilidad 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Línea de referencia LONG30 LONG28 LONG26 LONG25 LONG24 LONG22 LONG20 LONG15 Procedencia de la curva Curva COR Los segmentos diagonales son producidos por los empates. Figura 25. Curvas ROC de diferentes puntos de cervicometría 5.7.3 CAPACIDAD PREDICTIVA PARA DETECCIÓN DEL PARTO EN MENOS DE 7 DÍAS DESDE EL INGRESO DE DIFERENTES INTERVALOS CALCULADOS DE CERVICOMETRÍA Para ver que sucedía estratificando la cervicometría en distintos valores se dividió a las gestantes en tres grupo: el primero con cérvix <15mm, el segundo con cervicometría entre 15 y 30mm y el tercero con cérvix superior a los 30mm. Observamos una asociación estadísticamente significativa entre parto en menos de 7 días desde la medición y parto en 7 o más días y las categorías de longitud de cérvix. (p=0,002). El 100% de las gestantes con longitud < 15mm presentaron un parto prematuro en menos de 7 días, el 14,5% de las que su longitud estuvo comprendida entre 15 y 30mm y solo el 3% de las que superaron los 30mm. La Figura 26 muestra estas diferencias. Tesis doctoral Resultados 134 0 20 40 60 80 100 < 15mm 15-30mm >30mm Parto < 7 días Figura 26. Parto en menos de 7 días desde el ingreso en relación con la cervicometría 5.7.4 CAPACIDAD PREDICTIVA PARA DETECCIÓN DEL PARTO PRETÉRMINO DE DIFERENTES INTERVALOS CALCULADOS DE CERVICOMETRÍA T ambién observamos una asociación estadísticamente significativa entre parto prematuro (menos de 37 semanas) y las categorías establecidas de longitud de cérvix (p=0,028). El 100% de las gestantes con longitud < 15mm presentaron un parto prematuro, el 37,1% de las que su longitud estuvo comprendida entre 15 y 30mm y el 21,2% de las que superaron los 30mm (Figura 27). 0 20 40 60 80 100 < 15mm 15-30mm >30mm Parto < 7 días Figura 27. Incidencia de parto pretérmino en función del valor de la cervicometría al ingreso Tesis doctoral Resultados 135 5.8 CAPACIDAD PREDICTIVA DE LA CERVICOMETRÍA 5.8.1 CAPACIDAD PREDICTIVA PARA DETECCIÓN DEL PARTO EN MENOS DE 7 DÍAS DESDE EL INGRESO Para valorar la capacidad diagnóstica de la medición de la longitud cervical por ecografía transvaginal se dividió a las gestantes en 2 grupos, las que presentaron un parto en menos de 7 días desde el ingreso y la medición cervical y las que parieron a partir de los 7 días del ingreso y la cervicometría. Se asignó a las gestantes a uno de los siguientes subgrupos (Tabla 39): • Verdaderos positivos: gestantes con una cervicometría menor a 25mm, que presentaron un parto en menos de 7 días desde el ingreso. • Falsos positivos: gestantes con una cervicometría menor a 25mm, que presentaron un parto en 7 o más días desde el ingreso. • Verdaderos negativos: gestantes con una cervicometría de 25mm o superior y que presentaron un parto en 7 o más días desde el ingreso. • Falsos negativos: gestantes con una cervicometría de 25mm o superior y que presentaron un parto en menos de 7 días desde el ingreso. Tabla 39. Grupos de gestantes según la cervicometría y el momento del parto Existe una asociación estadísticamente significativa (p=0,001) entre la obtención de una cervicometría inferior a 25mm y presentar un parto en menos de 7 días desde su medición OR= 9,14 (IC 95% 2,26-36,9). CERVIX < 25MM CERVIX ≥25MM TOTAL PARTO < 7 DÍAS VP (9) FN (3) 12 PARTO ≥7 DÍAS FP (21) VN(64) 85 TOTAL 30 67 97 Tesis doctoral Resultados 136 SENSIBILIDAD En este estudio, la sensibilidad de la cervicometría menor a 25mm para la detección de aquellas gestantes con amenaza de parto pretérmino que presentaron un parto en menos de 7 días desde su realización fue del 75%. Es decir, el 75% de las gestantes que presentaron un parto en menos de 7 días desde su ingreso tenían una longitud cervical inferior a 25mm. ESPECIFICIDAD La tasa de verdaderos negativos, también llamada especificidad, fue del 75,3%. Este valor refleja la proporción de pacientes con valores de longitud cervical ≥ 25mm, que no presentaron un parto en menos de 7 días desde su medición. VALOR PREDICTIVO POSITIVO La probabilidad que poseía una paciente con un cérvix menor a 25mm de presentar un parto en menos de 7 días desde su realización fue del 30%. Este porcentaje expresa la proporción de gestantes que parieron en menos de 7 días desde el ingreso entre el total de las pacientes con una cervicometría inferior a 25mm. VALOR PREDICTIVO NEGATIVO La probabilidad que tenía una gestante de no presentar un parto en menos de 7 días cuando la medida del cérvix al ingreso era mayor a 25mm fue del 95,5%. Este porcentaje expresa la proporción de pacientes que no presentaron un parto en menos de 7 días cuando la longitud cervical al ingreso era superior a 25mm. FALSOS POSITIVOS Y FALSOS NEGATIVOS La proporción de gestantes con valores de longitud cervical inferiores a 25mm en relación con el total de gestantes que no presentaron un parto en menos de 7 días fue del 24,7%. El porcentaje de pacientes con longitud cervical igual o superior a 25mm en relación con el total de embarazadas que presentaron un parto en menos de 7 días desde el ingreso fue del 25%. RAZÓN DE PROBABILIDAD POSITIVA (LIKEHOOD RATIO) En el estudio la cervicometría presentó una razón de probabilidad positiva para la detección de un parto pretérmino en menos de siete días desde el ingreso de 3,04. Tesis doctoral Resultados 137 La Tabla 40 muestra el resumen de la capacidad predictiva de la cervicometría para detección del parto en menos de 7 días desde el ingreso. Tabla 40. Capacidad predictiva cervicometría – parto < 7 días S E VVP VPN FP FN LR 75% 75,3% 30% 95,5% 24,7% 25% 3,04 CURVA ROC La Figura 28 muestra la curva ROC con el área bajo la curva (AUC) estimada y el intervalo de confianza al 95% para una cervicometría menor a 25mm en el momento del ingreso y la existencia de un parto en menos de 7 días desde el mismo. 1 - Especificidad 1,00,80,60,40,20,0 Sensibilidad 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Curva COR Los segmentos diagonales son producidos por los empates. Figura 28. Curva ROC cervicometría < 25mm – parto <7 días desde el ingreso . AUC (IC 95%): 0,751 (0,600-0,903) Tesis doctoral Resultados 138 5.8.2 CAPACIDAD PREDICTIVA PARA DETECTAR A LAS PACIENTES QUE PRESENTARON UN PARTO PRETÉRMINO Para analizar el valor de la medida de la longitud cervical al ingreso a más largo plazo que la semana posterior desde su realización, se dividió a las gestantes en 2 grupos, las que presentaron un parto con menos de 37 semanas de gestación, siendo estos fetos nacidos pretérmino y las que parieron con 37 o más semanas de gestación. Se asignó a las gestantes a uno de los siguientes subgrupos (Tabla 41): • Verdaderos positivos: gestantes con una cervicometría menor a 25mm, al ingreso que presentaron un parto con menos de 37 semanas de gestación. • Falsos positivos: gestantes con una cervicometría menor a 25mm al ingreso, que presentaron un parto con 37 o más semanas de gestación. • Verdaderos negativos: gestantes con una cervicometría de 25mm o superior al ingreso y que presentaron un parto con 37 o más semanas de gestación • Falsos negativos: gestantes con una cervicometría de 25mm o superior al ingreso y que presentaron un parto con menos de 37 semanas de gestación. Tabla 41. Grupos de gestantes con parto prematuro o no en función de la cervicometría Existe una asociación estadísticamente significativa (p=0,002) entre la obtención de una cervicometría inferior a 25mm y presentar un parto en menos de 37 semanas OR= 4,53 (IC 95% 1,80-11,41). CERVIX < 25MM CERVIX ≥25MM TOTAL PARTO < 37 SG VP (17) FN (15) 32 PARTO ≥37 SG FP (13) VN(52) 65 TOTAL 30 67 97 Tesis doctoral Resultados 139 La Tabla 42 muestra el resumen de la capacidad predictiva de la cervicometría para detección del parto en menos de 37 semanas. Tabla 42. Capacidad predictiva cervicometría – parto < 37 semanas S E VVP VPN FP FN LR 53,1% 80% 56,7% 77,6% 20% 46,9% 2,66 CURVA ROC La Figura 29 muestra la curva ROC con el área bajo la curva (AUC) estimada y el intervalo de confianza al 95% para una cervicometría menor a 25mm en el momento del ingreso y la existencia de un parto con menos de 37 semanas de gestación. 1 - Specificity 1,00,80,60,40,20,0 Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ROC Curve Diagonal segments are produced by ties. Figura 29. Curva ROC cervicometría <25mm – parto < 37 semanas de gestación . AUC (IC 95%): 0,666 (0,546-0,785) Tesis doctoral Resultados 140 5.8.3 DIFERENCIA DE LA CAPACIDAD PREDICTIVA DE LA CERVICOMETRÍA PARA LA DETECCIÓN DE PACIENTES QUE PRESENTARON UN PARTO EN MENOS DE 7 DÍAS Y LAS QUE PRESENTARON UN PARTO CON MENOS DE 37 SEMANAS Al intentar aumentar la capacidad predictiva de la medida de la longitud cervical más allá de los siguientes 7 días desde su realización al ingreso, para valorar su capacidad predictiva de parto pretérmino de menos de 37 semanas, vemos que no se modifica la especificidad pero sí disminuyen la sensibilidad y el valor predictivo negativo. También disminuye el valor de la razón de probabilidad positiva. Esta pérdida de capacidad diagnóstica podría mejorarse posiblemente mediante la realización de cervicometrías durante el ingreso, ya que la longitud cervical no es un parámetro estático y pueden existir variaciones a lo largo del ingreso de las pacientes. 5.9 CAPACIDAD PREDICTIVA DE LA FIBRONECTINA 5.9.1CAPACIDAD PREDICTIVA DE LA PRUEBA DE FIBRONECTINA PARA DETECTAR UN PARTO EN MENOS DE 7 DÍAS Para valorar la capacidad diagnóstica de la prueba de la fibronectina oncofetal, se dividió a las gestantes en 2 grupos, las que presentaron un parto en menos de 7 días desde el ingreso y las que parieron a partir de los 7 días del ingreso. Se asignó a las gestantes a uno de los siguientes subgrupos (Tabla 43): • Verdaderos positivos: gestantes con una prueba de fibronectina positiva al ingreso, que presentaron un parto en menos de 7 días. • Falsos positivos: gestantes con una prueba de fibronectina positiva al ingreso, que presentaron un parto en ≥7 días. • Verdaderos negativos: gestantes con una prueba de fibronectina negativa al ingreso y que presentaron un parto en ≥7 días. • Falsos negativos: gestantes con una prueba de fibronectina negativa al ingreso, que presentaron un parto en menos de 7 días. Tesis doctoral Resultados 141 Tabla 43. Parto prematuro o no en función de la prueba de la fibronectina No existe una asociación estadísticamente significativa (p= 0,061) entre un resultado positivo de la prueba de fibronectina y presentar un parto en menos de 7 días desde su realización. La Tabla 44 muestra el resumen de la capacidad predictiva de la prueba de la fibronectina positiva para detección del parto en menos de 7 días desde el ingreso y su determinación. Tabla 44. Capacidad predictiva fibronectina + – parto < 7 días S E VVP VPN FP FN LR 58,3% 69,4% 21,2% 92,2% 30,6% 41,7% 1,91 CURVA ROC La Figura 30 muestra la curva ROC con el área bajo la curva (AUC) estimada y el intervalo de confianza al 95% para un resultado de la prueba de fibronectina positiva en el momento del ingreso y la existencia de un parto en menos de 7 días desde el mismo. FIBRONECTINA POSITIVA FIBRONECTINA NEGATIVA TOTAL PARTO < 7 DÍAS VP (7) FN (5) 12 PARTO ≥7 DÍAS FP (26) VN(59) 85 TOTAL 33 64 97 Tesis doctoral Resultados 142 1 - Specificity 1,00,80,60,40,20,0 Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ROC Curve Diagonal segments are produced by ties. Figura 30. Curva ROC fibronectina + – parto en menos de 7 días. 5.9.2 CAPACIDAD PREDICTIVA DE LA PRUEBA DE FIBRONECTINA PARA DETECTAR A LAS PACIENTES QUE PRESENTARON UN PARTO PRETÉRMINO Para analizar el valor de la medida de la longitud cervical al ingreso a más largo plazo, se dividió a las gestantes en dos grupos, las que presentaron un parto con menos de 37 semanas de gestación y las que parieron con 37 o más semanas, siendo fetos no prematuros. AUC (IC 95%): 0,639 (0,466-0,811) Tesis doctoral Bibliografía 245 192. Main DM, Richardson DK, Hadley CB, Gabbe SG. Controlled trial of preterm labor detection program: efficacy and costs. Obstet Gynecol.1989;74:873-7. 193. Reiter E, Nielsen KA, Fedder J. Digital examination and transvaginal scan - competing or complementary for predicting preterm birth?. Acta Obstet Gynecol Scand.2012;91(4):428-38. 194. Newman RB, Goldenberg RL, Iams JD, Meis PJ, Mercer BM, Moawad AH, et al. Preterm Prediction Study: Comparison of the Cervical Score and Bishop Score for Prediction of Spontaneous Preterm Delivery. Obstet Gynecol.2008; 112(3):508–515 195. Andersen HF, Nugent CE, Wanty SD, Hayashi RH. Prediction of risk for preterm delivery by ultrasonography measurement of cervical length. Am J Obstet Gynecol.1990;163:859-67. 196. Blade MD, Stolz W, Unteregger B, Bastert G. L’echographie transvaginale. Un apport dans le diagnostic de la béance du col utérin. J Gynecol Obstet Biol Reprod.1988;17:629-33. 197. Crane JM, Van Den Hof M, Armson BA, Liston R. Transvaginal ultrasound in the prediction of preterm delivery: singleton and twin gestations. Obstet Gynecol.1997;74:7-11. 198. Sánchez-Ramos, Delke I, Zamora J, Kaunitz AM. Fetal fibronectin as a shortterm predictor of preterm birth in symptomatic patients: a meta-analysis. Obstet Gynecol.2009;114(3):631-40. 199. Dutta D, Norman JE. Pilot study into the efficacy of foetal fibronectin testing in minimising hospital admissions in women presenting with symptoms of preterm labour: a randomised controlled trial of obstetric and neonatal outcomes. Arch Gynecol Obstet.2011;284(3):559-65. Tesis doctoral Bibliografía 246 200. Deplagne C, Maurice-Tison S, Coatleven F, Vandenbossche F, Horovitz J. Sequential use of cervical length measurement before fetal fibronectin detection to predict spontaneous preterm delivery in women with preterm labor. J Gynecol Obstet Biolog Reprod. 2010;39(7):575–583. 201. Schmitz T, Maillard F, Bessard-Baccquaert S, Kayem G, Fulla Y Cabrol D, et al. Selective use of fetal fibronectin detection after cervical length mesure to predict spontaneous preterm delivery in women with preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 2006;194:138-43 202. Tsoi E, Akmal S, Geerts L, Jeffrey B, Nicolaides KH. Sonographic measurement of cervical length and fetal fibronectin testing in threatened preterm labour. Ultrasound Obstet Gynecol.2006;27:368-72. 203. Rageth JC, Kernen B, Saurenmann E, Unger C. Premature contractions: possible influence of sonographic measurement of cervical length on clinical management. Ultrasound Obstet Gynecol.1997; 9:183-7. 204. Mozurkewich EL, Naglie G, Krahn MD, Hayashi RH. Predicting preterm birth: a cost-effectiveness analysis. Am J Obstet Gynecol.2000;182:1589-98. 205. Philstrom BL, Michalowicz BS, Johnson NW. Periodontal diseases. Lancet. 2005; 366:1809-1820. 206. Collège Nationale des Gynécologues et Obstetriciens Français, Societé Française de Médecine Périnatale, Federation Nationale des associations de Sages-Femmes, Federation Nationale des Groupes d’Etudes en Neonatologie et Urgences Pediatriques et avec la participaton de L’Agence nationale pour la Développement de l’evaluation. Médicale Guide de Surveillance de la Grossesse. En Agence Nationale pour le Dévelopement de l’Evaluation Médicale edicion. Paris;1996. 207. Wadhwa PD, Entringer S, Buss C, Lu MC. The Contribution of Maternal Stress to Preterm Birth: Issues and Considerations. Clin Perinatol.2011;38(3): 351–384. Tesis doctoral Bibliografía 247 208. Henderson JJ, McWilliam OA, Newnham JP, Pennell CE. Preterm birth aetiology 2004–2008. Maternal factors associated with three phenotypes: spontaneous preterm labour, preterm pre-labour rupture of membranes and medically indicated preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med.2012;25:587594. 209. Conde Agudelo A, Romero R. Cervicovaginal fetal fibronectin for the prediction of spontaneous preterm birth in multiple pregnancies: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med.2010;23(12):1365-76 210. Di Renzo GC, Cabero L, Facchinetti F. European association of perinatal medicine-study group on ‘‘preterm birth’. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor: identification of spontaneous preterm labor, diagnosis of preterm premature rupture of membranes, and preventive tools for preterm birth. The journal of maternal-fetal and neonatal medicine.2011; 24(5): 659–667 211. Crane JM, Keough M, Murphy P, Burrage L, Hutchens D. Effects of environmental tobacco smoke on perinatal outcomes: a retrospective cohort study. BJOG. 2011;118(7):865-71 212. Leonardi-Bee J, Smyth A, Britton J, Coleman T. Environmental tobacco smoke and fetal health: systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008;93(5):F351-61 213. Baba S, Wikström AK, Stephansson O, Cnattingius S. Influence of smoking and snuff cessation on risk of preterm birth. Eur J Epidemiol.2012;27(4):297304. 214. Becoña Iglesias E, Vázquez González F. Las mujeres y el tabaco: características ligadas al género. Rerv Esp Salud Pública.2000; 74: 13-23 215. Arteaga J, Luna L, Mutchinick OM. Diabetes, pregnancy and birth defects. Rev Invest Clin.2008;60(2):107-14. Tesis doctoral Bibliografía 248 216. Corticoides antenatales para acelerar la maduración fetal. Protocolos asistenciales en Obstetricia. Recomendaciones españolas revisadas 2012. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO). Disponible en: www.prosego.com 217. Crowther CA, McKinlay CJ, Middleton P, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database Syst Rev.2011 Jun 15;(6):CD003935. 218. McKinlay CJ, Crowther CA, Middleton P, Harding JE. Repeat antenatal glucocorticoids for women at risk of preterm birth: a Cochrane Systematic Review. Am J Obstet Gynecol. 2012;206(3):187-94. 219. Cetin M, Cetin A. The role of transvaginal sonography in predicting recurrent preterm labour in patients with intact membranes.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997;74(1):7-11. 220. Goffinet F, Kayem G. Diagnosis and prognosis of preterm labor: physical examination and ultrasonography. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2002;31 Suppl7:S22-34 221. Murakawa H, Utumi T, Hasegawa I, Tanaka K, Fuzimori R. Evaluation of threatened preterm delivery by transvaginal ultrasonographic measurement of cervical length. Obstet Gynecol.1993;82(5):829-32. Tesis doctoral Abreviaturas 249 ABREVIATURAS Tesis doctoral Abreviaturas 250 AAP: Academia Americana de Pediatría. ACOG: American Collage of Obstetricians and Ginecolgist. AUC: Área bajo la curva ROC. CDC: Center for Disease Control of Prevention. CME: Centro médico de especialidades. DAP: Ductus arterioso persistente. E: Especificidad. EGB: Estreptococo betahemolítico grupo B. EHE: Enfermedad hipertensiva del embarazo. ECN: Enterocolitis necrotizante. E.E.U.U: Estados Unidos de América. FIV: Fecundación in vitro. FMF: Fetal Medicine Fundation. HUMS: Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. IC: Intervalo de confianza. ICSI: Inyección intracitoplasmática. IMC: Índice de masa corporal. LH: Likehood ratio (razón de verosimilitud). MN: Mortalidad neonatal. MNBPEx: Mortalidad neonatal bajo peso extremo. MNMBP: Mortalidad neonatal muy bajo peso. MNT: Mortalidad neonatal total. MP: Mortalidad perinatal. OCE: Orifico cervical externo. OCI: Orifico cervical interno. Tesis doctoral Abreviaturas 251 OMS: Organización Mundial de la Salud. OR: Odds Ratio. PGE 2: Prostaglandina E 2. PP: Parto pretérmino. RCTG: Registro cardiotocográfico. RPM: Rotura prematura de membranas. RR: Riesgo relativo. S: Sensibilidad. SEGO: Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. SEF: Sociedad Española de Fertilidad. SEN: Sociedad Española de Neonatología. TAC: Tomografía axial computerizada. TMP: Tasa de mortalidad perinatal. TRA: Técnicas de reproducción asistida. UCI: Unidad de cuidados intensivos. VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana. VPN: Valor predictivo negativo. VPP: Valor predictivo positivo. VRS: Virus respiratorio sincitial.