Repositorio Institucional de Documentos

2013 36 Yolanda Blasco Lamarca La retinopatía diabética como predictor de morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en un área de 70.000 habitantes de nuestra comunidad Departamento Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Gimeno Orna, José Antonio Faure Nogueras, Eduardo Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Yolanda Blasco Lamarca LA RETINOPATÍA DIABÉTICA COMO PREDICTOR DE MORBI-MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 EN UN ÁREA DE 70.000 HABITANTES DE NUESTRA COMUNIDAD Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Gimeno Orna, José Antonio Faure Nogueras, Eduardo Tesis Doctoral Autor 2013 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología LA RETINOPATÍA DIABÉTICA COMO PREDICTOR DE MORBI-MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 EN UN AREA DE 70000 HABITANTES DE NUESTRA COMUNIDAD TESIS DOCTORAL POR LA LICENCIADA EN MEDICINA Y CIRUGÍA: Dª. YOLANDA BLASCO LAMARCA DIRECTORES DE TESIS: Prof. Dr. D. Eduardo Faure Nogueras Dr. D. José Antonio Gimeno Orna D. EDUARDO FAURE NOGUERAS, Profesor Titular de Endocrinología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza CERTIFICA: Que Dª YOLANDA BLASCO LAMARCA ha realizado bajo mi dirección el trabajo de investigación correspondiente a su Tesis Doctoral “La retinopatía diabética como predictor de morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 en un área de 70000 habitantes de nuestra comunidad”. Revisado el presente trabajo, quedo conforme con su presentación para ser juzgado, y para que conste a los efectos oportunos, firmo el presente en Zaragoza en Octubre de dos mil doce. Y para que conste a los efectos oportunos, firmo el presente en Zaragoza en Octubre de dos mil doce. Fdo.: Dr. D. Eduardo Faure Nogueras D. JOSE ANTONIO GIMENO ORNA, Doctor en Medicina y Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza CERTIFICA: Que Dª YOLANDA BLASCO LAMARCA ha realizado bajo mi dirección el trabajo de investigación correspondiente a su Tesis Doctoral “La retinopatía diabética como predictor de morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 en un área de 70000 habitantes de nuestra comunidad”. Revisado el presente trabajo, quedo conforme con su presentación para ser juzgado, y para que conste a los efectos oportunos, firmo el presente en Zaragoza en Octubre de dos mil doce. Y para que conste a los efectos oportunos, firmo el presente en Zaragoza en Octubre de dos mil doce. Fdo.: Dr. D. J. Antonio Gimeno Orna AGRADECIMIENTOS: Es obligado comenzar esta Tesis Doctoral reconociendo y agradeciendo el apoyo y la colaboración de las personas cuyo esfuerzo común ha contribuido a la culminación de este trabajo. Deseo expresar mi más profundo agradecimiento al Prof. Dr. D. Eduardo Faure Nogueras, mi gran maestro en el mundo de la Endocrinología, por prestar su experiencia y conocimientos en mi formación y por el apoyo en el desarrollo de este trabajo. Al Dr. José Antonio Gimeno Orna, sin cuya infinita paciencia, confianza y esfuerzo, este proyecto no hubiera podido hacerse realidad. A mi querida compañera y amiga, la Dra. Belén Campos Gutierrez, con quien he compartido tantas horas de esfuerzo y trabajo en la realización de esta Tesis. Al Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico Lozano Blesa y al Servicio de Endocrinología del Hospital Arnau de Vilanova de Lleida a quien debo mi formación médica e investigadora, en especial a la Dra. Mª Antonia Sancho por su apoyo y confianza en mí. Al personal del hospital de Alcañiz, especialmente al servicio de documentación por su colaboración desinteresada en el préstamo de historias clínicas Y por último, pero no menos importante, dar las gracias a mi familia porque les debo los mejores momentos de mi vida. A mis hermanos, Carlos y Conchi, porque siempre han estado a mi lado tanto en los buenos como en los malos momentos. A mi marido, León, por su paciencia, apoyo y ánimo durante el desarrollo de este trabajo y por compartir conmigo la aventura de la vida. Pero mi mayor agradecimiento se lo debo a mis padres, por apoyarme en todas las decisiones que he tomado a lo largo de mi vida, y por enseñarme a luchar por lo que quiero. A todos ellos mi más profundo agradecimiento. ABREVIATURAS UTILIZADAS POR ORDEN ALFABÉTICO - ACV: accidente cerebrovascular - ADA: American Diabetes Association (Asociación Americana de Diabetes) - ADO: antidiabético oral - AGE: advanced glycosilation end products - AIT: accidente isquémico transitorio - BICI: bomba infusión continua de insulina - CI: cardiopatía isquémica. - CT: colesterol total - CV: cardiovascular - DCCT: Diabetes Control and Complications Trial - DE: desviación estándar - DL: dislipemia - DM: Diabetes Mellitus - Dp: dioptría - EAP: enfermedad arterial periférica - EC: ensayo clínico - ECV: enfermedad cardiovascular - EDIC: Diabetes Interventions and Complications - ERFC: Emerging Risk Factors Collaboration - ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study - FG: filtrado glomerular - FO: fondo de ojo - FRCV: factores de riesgo cardiovascular - GPA: glucosa plasmática en ayunas - GFAT: glutamina fructosa-6 fosfato amidotransferasa - gr: gramo - HbA1c: hemoglobina glicosilada - HR: hazard ratio - HTA: hipertensión arterial - IA: incidencia acumulada - IAM: infarto agudo de miocardio - IC: intervalo de confianza - IECA: inhibidor del enzima convertidora de la angiotensiona - IMC: índice de masa corporal - IFG: intolerance fasting glucose (intolerancia a la glucosa plasmática) - JNC: Joint National Committee - mcgr/min: microgramos/minuto - mgr/dl: miligramo/decilitro - mm: milimetro - mmHg: milímetros de mercurio - mmol/l: milimoles/litro - NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato - ND: nefropatía diabetica - NGSP: National Glycohemoglobin Standarization Program - NHANES: National Health and Nutrition examination survey - nm: nanomoles - OMS: organización mundial de la salud - OR: Odd ratio - PAD: presión arterial diastólica - PAI: inhibidor del activador del plasminógeno - PAS: presión arterial sistólica - PKC: proteincinasa C - RD: retinopatía diabética - ROS: radical superóxido - RR: riesgo relativo - SOG: sobrecarga oral de glucosa - SU: sulfonilureas - TEAU: tasa de excreción de albúmina urinaria - TG: triglicéridos - TGF: factor de crecimiento transformante - TTOG: test de tolerancia oral a la glucosa - UDP: uridina difosfato - UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study - VS: versus JUSTIFICACION Y OBJETIVOS 6 _____________________________________________________________________________________ JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS: El descubrimiento de la insulina en 1921 marcó un hito en el tratamiento de los pacientes diabéticos. La supervivencia que hasta ese momento estaba limitada a unas semanas o meses tras el diagnóstico, comenzó a prolongarse. Como resultado de la mayor supervivencia emergieron las complicaciones crónicas desconocidas hasta ese momento. A partir de la década de los 40 se inició una búsqueda de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el desarrollo de estas complicaciones. Así mismo, empezaron a desarrollarse estudios, epidemiológicos y de intervención, que continúan siendo de máximo interés en la actualidad. Las complicaciones microangiopáticas fueron las primeras en describirse. Los datos obtenidos en modelos clínicos y en animales indicaban que la hiperglucemia crónica es el factor central que desencadena todos los tipos de microangiopatía diabética. El estudio DETECT-2 demostró la relación causal entre retinopatía diabética e hiperglucemia crónica; el Finnish Diabetes Register entre el grado de control glucémico y la progresión a insuficiencia renal crónica y el estudio clásico de Pirart llevado a cabo en los años 60 confirmó una mayor prevalencia de neuropatía en los pacientes con peor control metabólico. Sin embargo, no fue hasta la década de los 70 cuando comenzaron a realizarse los primeros estudios prospectivos. El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) realizado en pacientes con DM1 y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UPKDS) en pacientes con DM2, demostraron que el control estricto de la glucemia es capaz de reducir drásticamente la aparición de complicaciones. El estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) fue más allá y demostró que el efecto beneficioso del tratamiento intensivo persiste al menos durante 12 años. JUSTIFICACION Y OBJETIVOS 7 _____________________________________________________________________________________ El auge de las enfermedades cardiovasculares (ECV) a partir de la década de los 80 y la aparición prematura de enfermedad macrovascular en los pacientes diabéticos, motivó el desarrollo de estudios de intervención para valorar dicha asociación. Los datos del UKPDS demostraron que la hiperglucemia no es tan determinante de enfermedad macrovascular como de enfermedad microvascular. Así, en el caso de la microangiopatía el riesgo se incrementa casi 10 veces a medida que la Hba1c aumenta desde 5,5% hasta 9,5%, mientras que para el mismo intervalo la enfermedad macrovascular aumenta sólo dos veces. Al finalizar el estudio DCCT el número de eventos macrovasculares era casi el doble en el grupo de tratamiento convencional, comparado con el grupo de tratamiento intensivo, pero la diferencia no era significativa. Fue necesario un seguimiento más prolongado de los pacientes para demostrar el beneficio del control glucémico intensivo sobre la enfermedad cardiovascular. Así los estudios UPKDS-follow up y el EDIC, demostraron que el control glucémico sostenido (durante al menos 10 años) sí que es beneficioso en la reducción de la enfermedad macroangiopática. Este efecto se ha definido como “memoria metabólica”. Se ha demostrado que la RD es la complicación más específica de la diabetes mellitus. Su aparición y posterior progresión es un excelente marcador de la carga glucémica a la que ha estado sometido el paciente. Por todo ello se ha evaluado su papel como predictor de mortalidad y de eventos CV. Numerosos estudios epidemiológicos y de intervención han intentado demostrar una asociación entre RD y un incremento de la mortalidad por cualquier causa y del riesgo de eventos cardiovasculares. A nivel internacional, a excepción del Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, la mayoría de los estudios no realizan un seguimiento prolongado (superior a 10 años) ni incluyen en el análisis multivariante el filtrado glomerular y la tasa de excreción urinaria de albúmina. JUSTIFICACION Y OBJETIVOS 8 _____________________________________________________________________________________ En nuestro país sólo el estudio de Rius et al, ha evaluado esta asociación pero en un número muy inferior de pacientes comparado con nuestro estudio y durante un tiempo de seguimiento inferior. Si nos referimos a nuestra Comunidad Autónoma, no existe ningún estudio que aporte datos de enfermedad cardiovascular en los pacientes con Diabetes Mellitus. Con nuestro trabajo de investigación hemos pretendido alcanzar los siguientes objetivos: 1. Describir la incidencia de eventos cardiovasculares en un seguimiento a largo plazo de 463 pacientes con DM2 de nuestra comunidad. 2. Evaluar el papel de la RD (no proliferativa y proliferativa) como predictor de morbi-mortalidad cardiovascular. 3. Detectar otros predictores de enfermedad CV en nuestra población. 4. Determinar si mediante una única prueba diagnóstica como es la exploración del fondo de ojo podemos identificar pacientes con alto riesgo de sufrir eventos vasculares fatales y no fatales. INTRODUCCIÓN 9 ___________________________________________________________________________________ I. INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN 10 ___________________________________________________________________________________ I.1. PREVALENCIA DE LA DIABETES MELLITUS: La diabetes mellitus (DM) es un grupo de enfermedades metabólicas que se caracterizan por hiperglucemia producida por defectos en la secreción de la insulina, en la acción de la misma o en ambas. La hiperglucemia crónica se asocia a largo plazo con la disfunción y el fallo de varios órganos, especialmente de los ojos, los riñones, los nervios, el corazón y los grandes vasos1,2,3. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) constituye el 90-95% de todos los tipos de diabetes. Se trata de un síndrome hiperglucémico heterogéneo fenogenotípicamente que se acompaña con frecuencia de obesidad (abdominal) y que puede permanecer sin diagnosticar durante años. La prevalencia mundial de la DM está aumentando4 debido fundamentalmente a dos factores: al cambio en los hábitos dietéticos de la población y al envejecimiento. Un estudio publicado en julio del 20115 evaluó este incremento. Dicho estudio incluía 2,7 millones de participantes adultos procedentes de 370 países. Concluía que entre 1980 y 2008 (según los criterios diagnósticos de la Asociación Americana de Diabetes (ADA)6) la prevalencia mundial de la diabetes aumentó del 8,3% al 9,8 % en varones y del 7,5% al 9,2% en mujeres. En cifras absolutas el número de diabéticos pasó de 153 millones a 347. Las previsiones actuales de la OMS para el 20307 alcanzan los 439 millones. Los datos proporcionados por los estudios epidemiológicos son fundamentales para conocer la magnitud del problema y poder racionalizar los recursos sanitarios. Con frecuencia se utilizan cifras sobre la prevalencia en Estados Unidos o en países anglosajones. Sin embargo para conocer la magnitud en nuestro medio, es fundamental conocer los datos epidemiológicos de nuestra población. Existen diversos estudios de prevalencia de la DM2 en España, realizados por las distintas comunidades autónomas. A pesar de que las cifras varían entre el 6 y el 18%8 por las diferencias metodológicas entre ellos, todos observan un aumento progresivo en la prevalencia9. La mayoría coinciden en una prevalencia entre el 10-15% y una proporción de DM conocida frente a la ignorada de 1/1. De estos pacientes el 90% INTRODUCCIÓN 11 ___________________________________________________________________________________ corresponde a diabéticos tipo 2 y el 10% restante a diabéticos tipo 1 (Albert Cuñat, 2001)10. El estudio más relevante en nuestra comunidad autonóma11 se publicó en 1996 y demostró una prevalencia del 6,1% (3,1% conocida y 3% ignorada). El estudio más reciente en España, el Diabetes Study, publicado en Julio de 2011 demostró una prevalencia de DM2, ajustada por edad y sexo, del 13,8% (95% IC 12,8-15,7%). Casi en la mitad de los casos la diabetes era desconocida: 6,0% (95% IC 5,4%-6,7%).12 La importancia de la DM radica en que su presencia duplica el riesgo de enfermedades vasculares. Además existe una evidencia creciente de que también se asocia a un incremento del riesgo de patologías no vasculares, como determinados cánceres, infecciones y lesiones en la piel13,14. I.2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA DM: Los criterios diagnósticos de la DM están estrechamente ligados a la aparición de complicaciones microangiopáticas, especialmente la RD15,16. En 1979 el National Diabetes Data Group basándose en la relación entre los niveles de glucemia y los síntomas de diabetes estableció los criterios clásicos que estuvieron vigentes durante aproximadamente 20 años. En 1997, el Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus analizó la relación entre los niveles de glucemia y la prevalencia de RD en tres poblaciones poco relacionadas genéticamente (los Indios Pima, pacientes del estudio Egipcio, y pacientes del NHANES III (National health and Nutrition examination survey)). Los valores a partir de los cuales la prevalencia aumentaba eran parecidos en todos ellos y se encontraban por debajo de los valores considerados diagnósticos hasta ese momento. En base a esos resultados se redujo el criterio diagnóstico de 140 a 126 mgr/dl17. Como resultado de lo anterior, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) propusieron criterios diagnósticos para la DM basándose en las siguientes premisas: INTRODUCCIÓN 12 ___________________________________________________________________________________ 1) la glucosa plasmática en ayunas (GPA): en 1997 la OMS18 recomendó reducir el umbral de glucemia basal de 140 a 126 mgr/dl para el diagnóstico de diabetes, manteniendo la cifra ≥200 mgr/dl a las 2 horas tras una SOG con 75 grs de glucosa y la glucemia ≥200 mgr/dl al azar en presencia de síntomas de diabetes. En ausencia de hiperglucemia inequívoca y descompensación metabólica aguda, el diagnóstico se debe confirmar repitiendo el estudio en un día distinto. 2) la hemoglobina glicada (Hba1c). La Hba1c se utiliza como un marcador de hiperglucemia crónica, reflejando los niveles de los 2-3 meses previos. En una reunión del comité internacional de expertos19, en 2009, tras una revisión de la evidencia epidemiológica establecida y emergente, se recomendó incluir el uso de la Hba1c en el diagnóstico de diabetes. Se decidió un punto de corte de 6,5%, ya que éste se asocia con un punto de inflexión en la prevalencia de la RD (como ocurre con la glucosa en ayunas y tras SOG). Para que la Hba1c pueda ser utilizada como test diagnóstico es necesaria su determinación con el método certificado por el National Glycohemoglobin Standarization Program (NGSP) Criterios diagnósticos de Diabetes Mellitus20: INTRODUCCIÓN 13 ___________________________________________________________________________________ I.3. IMPORTANCIA DE LA DM: La DM es una patología con una alta prevalencia en nuestro medio, como ya hemos visto (aproximadamente el 13,8%) que se asocia a un porcentaje elevado de complicaciones médicas (hasta un 50% de los pacientes presentarán complicaciones como el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente cerebrovascular (ACV), la enfermedad renal terminal, la retinopatía diabética o las úlceras diabéticas, a lo largo de su evolución). Estas complicaciones suponen un elevado coste, calculado en algunos países como USA del 14% del gasto sanitario. En España, según un estudio publicado21 en 2004, entre el 6,3 y el 7,4% del presupuesto de nuestro sistema Nacional de Salud se dedicó a la atención de los pacientes diabéticos. Su coste anual es casi el doble que el de los pacientes que no la padecen, debido al tratamiento y al control de las enfermedades cardiovasculares22. Además la DM genera otros costes indirectos como un aumento del absentismo laboral y una disminución de la productividad.23 Las complicaciones crónicas asociadas a la DM se pueden dividir en vasculares y no vasculares. A su vez, las complicaciones vasculares se subdividen en microangiopáticas (retinopatía, neuropatía y nefropatía) y macroangiopáticas (enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica y enfermedad vascular cerebral). Las complicaciones no vasculares comprenden problemas como las neoplasias, las infecciones y las afecciones de la piel. El riesgo de complicaciones crónicas aumenta con la duración de la hiperglucemia y suelen hacerse evidentes en la segunda década de la enfermedad. Como la DM 2 cursa con un periodo prolongado de hiperglucemia asintomática, en muchos pacientes las complicaciones están ya presentes en el momento del diagnóstico. La prevalencia global de complicaciones crónicas en el ESTUDIO UKPDS fue del 30% en el momento del diagnóstico (estando presente la retinopatía en el 35% de los casos, la neuropatía en el 66%, la enfermedad cardiaca en el 34% y la enfermedad arterial periférica en el 37%). Esto era consecuencia de una hiperglucemia latente durante los años previos, unida a la confluencia de otros factores de riesgo cardiovasculares en este período prediabético24,25,26. INTRODUCCIÓN 14 ___________________________________________________________________________________ I.4. COMPLICACIONES DE LA DM: I.4.1. COMPLICACIONES MICROANGIOPÁTICAS: La asociación causal entre el control glucémico y el desarrollo y la progresión de complicaciones microvasculares en la DM se ha demostrado tanto en estudios epidemiológicos como de intervención. Los estudios EPIDEMIOLÓGICOS sugieren que la nefropatía y la retinopatía son más frecuentes en pacientes con mal control crónico27,28,29. Aunque el riesgo de desarrollar complicaciones es mayor si la Hba1c es superior al 12%, este riesgo está incrementado para cualquier valor por encima de la normalidad30. I.4.1.1. RETINOPATÍA DIABÉTICA (RD): I.4.1.1.1. EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICA DE LA RELACIÓN ENTRE RD E HIPERGLUCEMIA: El estudio epidemiológico más importante en la valoración de la RD es el proyecto internacional DETECT-2. Dicho proyecto surgió con el objeto de evaluar la relación entre la RD y el control glucémico. Se incluyeron 44623 participantes, procedentes de las bases de datos de 9 estudios previos31. El elevado número de participantes proporcionaba poder estadístico para un examen más detallado del umbral glucémico asociado a la retinopatía específica de la DM (moderada no proliferativa y severa). Todos los participantes incluidos tenían una exploración previa del FO cuya distribución era la siguiente: 1589 tenían RD mínima, 762 leve, 430 moderada, 50 severa no proliferativa y 171 RD proliferativa. Respecto a los niveles de glucemia y de Hba1c: la glucosa plasmática en ayunas (GPA) se midió en 41334 participantes, la glucosa tras SOG (2hPG) en 21334 y la Hba1c en 27933. INTRODUCCIÓN 15 ___________________________________________________________________________________ Las ventajas de este estudio respecto a los previos son el elevado número de individuos que permite: - Asociar un umbral glucémico a diferentes grados de retinopatía, lo que es más específico de hiperglucemia. - Construir 20 intervalos según la distribución de glucemia y la Hba1c (intervalos de 9 mgr/dl para la glucemia y 0,5% para la Hba1c), lo que discrimina mejor el punto de corte a partir del cual se incrementa la RD. 5 de los 9 estudios incluidos valoraron los 3 parámetros de control glucémico: la GPA, la 2hPG y la Hba1c: - El estudio AusDiab32 (Australian Diabetes Obesity and Lifestyle Study) valoró la relación de estos 3 parámetros con la presencia de RD y de microalbuminuria. Se incluyeron 2182 pacientes y se dividieron en deciles de glucemia. La prevalencia de RD en los primeros 8 deciles de GPA y de Hba1c fue de 7,2 y de 6,6% y en los primeros 9 deciles tras la SOG de 6,3%. Por encima de estos niveles, la prevalencia se incrementaba hasta alcanzar el 18,6% en los 2 deciles superiores de GPA, el 21,3% en los 2 deciles de Hba1c y el 10,9% en el decil más elevado tras la SOG. La conclusión fue que el umbral para el incremento de la prevalencia de la RD fue de 127 mgr/dl para la GPA, de 6,1% para la Hba1c y de 235mgr/dl tras la SOG. En el caso de la microalbuminuria, el umbral era menos marcado y el aumento más progresivo. - El estudio CURES33 (Chennai Urban Rural Epidemiology Study) valoró en 1736 pacientes con DM2 los factores de riesgo para la RD. Los niveles de Hba1c, la duración de la DM, la macroalbuminuria y el tratamiento con insulina fueron factores de riesgo independientes para la severidad de la RD. El riesgo de desarrollar RD fue 7,7 veces superior al comparar el cuarto quartil con el primero de glucosa plasmática postprandial y de 4,2 veces para la GPA. INTRODUCCIÓN 22 ___________________________________________________________________________________ La IA de enfermedad renal terminal, fue del 2,2 % a 20 años y del 7,7% a los 30 años.55 La incidencia era menor significativamente que la esperable (estimada entre el 30-40%), un reflejo en parte, del impacto de la mejoría del control glucémico. Una proporción más elevada de pacientes con DM2 presentan microalbuminuria y nefropatía franca a corto plazo tras el diagnóstico de la DM. Sin intervenciones específicas, entre el 20 y el 40% de los pacientes con microalbuminuria progresan a nefropatía franca, pero a los 20 años, solo el 20% progresan a enfermedad renal terminal. El papel de la hiperglucemia en la evolución natural de la nefropatía diabética en pacientes con DM2 se conoce peor debido a la interferencia de otros factores concomitantes como la edad (se trata de una población más anciana), la obesidad, la hipertensión, la dislipemia y las tasas más elevadas de enfermedad cardiovascular56. I.4.1.2.2. ESTUDIOS DE INTERVENCIÓN EN NEFROPATÍA DIABÉTICA: El control glucémico intensivo ha demostrado un beneficio en PREVENCIÓN PRIMARIA: El estudio más importante en DM1, como hemos visto previamente, es el DCCT. De los 1441 pacientes incluidos en el estudio, 1365 pacientes presentaban normoalbuminuria al inicio57. Tras 9 años de seguimiento (6,5 años de media), los resultados fueron los siguientes: - el grupo intensivo presentaba una disminución de la IA de microalbuminuria de reciente aparición del 34% (95% IC 2-56%; p=0,04). - el tratamiento intensivo se reducía la tasa excreción de albúmina (TEUA) en un 15% tras el primer año de tratamiento (6,5 vs 7,7 mcgr/min, p<0,001). - había una reducción significativa en la macroalbuminuria de nueva aparición (3,2 vs 7,2%, reducción del riesgo ajustado del 56%, IC 95%, 18-76%). Igual que en el caso de la RD, la memoria metabólica se aplica a la prevención primaria de la nefropatía57,58,59. INTRODUCCIÓN 23 ___________________________________________________________________________________ Tras los 8 años de seguimiento del estudio EDIC, persistían los beneficios en los pacientes previamente aleatorizados a tratamiento intensivo en el DCCT: - la IA de microalbuminuria en el grupo intensivo era de 6,8% versus el 15,8% en el grupo convencional, para una reducción del 59% de la odd ratio (95% IC, 36-73%) al final del EDIC (p<0,001) - la IA de albuminuria fue del 1,4% en el grupo intensivo original vs el 9,4% en el convencional, representando una reducción de la HR del 84% (95% CI, 67-92%) al final del EDIC. Puede concluirse que el tratamiento intensivo de la glucemia próximo a la normalidad durante el DCCT retrasa la aparición de la nefropatía diabética. Un beneficio similar del tratamiento intensivo fue demostrado por Reichard P et al, en un estudio prospectivo de seguimiento del Stockholm Diabetes Intervention Study60. El estudio incluía 102 pacientes con DM1 (cuya concentración sérica de creatinina era normal) aleatorizados a tratamiento convencional (n= 49, de los cuales 34 no presentaban albuminuria al inicio) ó a tratamiento intensivo (n=53, 33 sin albuminuria al inicio) y seguidos durante un promedio de 7,5 años. La Hba1c se redujo de 9,5 a 7,1 % en el grupo intensivo (la mayoría precisó 3 inyecciones diarias) y de 9,4 a 8,5% en el grupo convencional. En el grupo convencional la TEUA se incrementaba de 63±206 µg/min a 119±219/min; mientras que en el grupo intensivo descendía de 56±175 a 45±110µg/min. (p=0,04). El tratamiento intensivo es también efectivo en estadios más avanzados, tras el establecimiento de la microalbuminuria, en PREVENCION SECUNDARIA: En el estudio DCCT59, el tratamiento intensivo reducía el riesgo ajustado de microalbuminuria en un 43% (95% IC, 21,58%; p<0,0001), el riesgo de microalbuminuria más avanzada (≥70 µgr/min) en un 56% (95% CI 26,74%; p=0,002) y el riesgo de albuminuria clínica (≥208) en un 56% (95% CI, 18,76%, p<0,001). INTRODUCCIÓN 24 ___________________________________________________________________________________ Un metaanálisis publicado en el Lancet en 1993 por Wang PH, que incluía 16 EC randomizados con 226 pacientes con DM 161, demostró que el riesgo de progresión de la nefropatía descendía de forma significativa (OR=0,34 (0,20-0,58), p<0,001) en el grupo intensivo comparado con el convencional. Sin embargo una vez establecida la proteinuria (equivalente albuminuria >300 mg/día) el control intensivo puede no enlentecer la tasa de progresión de daño renal, especialmente en pacientes con una tasa de filtrado glomerular reducida.62,63 Fioretto publicó un estudio con 8 pacientes con DM1 sometidos a trasplante pancreático con restablecimiento de la euglucemia64 (3 con normoalbuminuria, 3 con microalbuminuria, y 2 con proteinuria franca). La función glomerular se estabilizó durante los 5 años posteriores, pero fue necesario un seguimiento más prolongado (de 10 años) para observar una mejoría. Un estudio más reciente65 valora el efecto del control intensivo durante el DCCT sobre el deterioro del filtrado glomerular (FG). Tras un seguimiento medio de 22 años, se demuestra una reducción del riesgo de deterioro del FG del 50% en el grupo intensivo frente al convencional (95% IC, 18-69%, p=0,006). I.4.1.3. NEUROPATÍA DIABÉTICA. Es una de las complicaciones más frecuentes de la DM. Las estimaciones de la prevalencia son muy variables, dependiendo de los criterios diagnósticos específicos. En Estados Unidos, las estimaciones de la prevalencia varían desde el 5 al 100%. 66 I.4.1.3.1. EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICA DE LA RELACIÓN ENTRE NEUROPATÍA e HIPERGLUCEMIA: El estudio más importante es el Rochester Diabetic Neuropathy Study67. Incluía 380 pacientes con DM y las conclusiones fueron las siguientes: INTRODUCCIÓN 25 ___________________________________________________________________________________ - el 66% de los pacientes presentaban alguna forma de neuropatía, siendo el 54% polineuropatía, el 33% síndrome del túnel carpiano; el 7% neuropatía autonómica visceral, y otras variedades el 3%. La neuropatía era sintomática sólo en el 14% de los casos. En el estudio clásico de PIRART68 de una cohorte de 4400 pacientes, se encontró que la prevalencia variaba desde un 12% en el momento del diagnóstico hasta el 45% a los 25 años. La prevalencia más alta se daba en aquellos pacientes con peor control de la diabetes. I.4.1.3.2. ESTUDIOS DE INTERVENCIÓN EN NEUROPATÍA DIABÉTICA: La primera evidencia de que la mejoría del control glucémico tenía un efecto beneficioso sobre la neuropatía diabética fue un registro en 1982 de Boulton AJ que incluía 9 pacientes 69. El inicio del tratamiento intensivo (con infusión subcutánea de insulina) conducía a un beneficio sintomático a las 4 semanas que se mantenía tras 4 meses, en la escala del dolor, en una mejoría en la velocidad de conducción motora y en la sensibilidad vibratoria (pero no en la sensitiva). A pesar de la escasa relevancia de este estudio, por su escaso número de pacientes, estudios prospectivos posteriores han confirmado la capacidad de la mejoría del control glucémico para prevenir o retrasar la progresión de la neuropatía70. El estudio más importante de intervención en DM1 es el DCCT. Sus principales conclusiones fueron: 71 * La terapia intensiva reduce el desarrollo de neuropatía clínica (definida como el hallazgo en la anamnesis y en la exploración con test neurológicos) en un 64% (95% IC: 45% a 76%) tras 5 años de seguimiento (5% en el grupo intensivo frente a un 13% en el grupo convencional). * El tratamiento insulínico intensivo reduce la IA de conducción nerviosa alterada en un 44% (IC: 34% - 53%)) y la disfunción autonómica en un 53 % (IC: 24% -70%), (el 26% del grupo intensivo desarrolló una alteración en la conducción nerviosa frente al INTRODUCCIÓN 26 ___________________________________________________________________________________ 46% en el grupo convencional; el 4% del grupo intensivo presentó alteración autonómica frente al 9% en el grupo convencional). * En pacientes con neuropatía leve al inicio, el tratamiento insulínico se asociaba con una mejoría en la velocidad de conducción nerviosa. Sin embargo se desconoce si esto se traduce en una reducción en la progresión de la clínica de neuropatía. El estudio EDIC72, evaluó el impacto posterior del tratamiento intensivo durante el DCCT. 1257 pacientes participaron en la evaluación de la neuropatía. Se demostró una menor IA de neuropatía en el grupo intensivo basándose en los resultados de un cuestionario (1,8 vs 4,7%; p=0,003) ó en la exploración (17,8 vs 28%; p<0,0001) tras 8 años de seguimiento. El estudio de Oslo73 evaluó el efecto del control glucémico estricto en la función del nervio periférico y en la neuropatía autonómica. Se incluyeron 45 pacientes con DM1 sin signos clínicos de neuropatía u otras enfermedades neurológicas. El grupo intensivo se trataba con BICI o múltiples dosis de insulina y el convencional con 2 dosis, durante 4 años, y se seguían prospectivamente durante 8 años. Se demostró una reducción significativa de la velocidad de conducción nerviosa en pacientes con Hba1c superior al 10%, comparados con pacientes con Hba1c inferior al 10%. El análisis multivariante demostró que por cada 1% de elevación de la Hba1c se enlentecía en 1,3 m/seg la velocidad de conducción nerviosa en 8 años. En pacientes con DM2 en el estudio UKPDS74, el control intensivo de la glucosa se asoció con una mejoría de la percepción en la vibración. El control de múltiples factores de riesgo también ha demostrado la reducción en la aparición de eventos microvasculares; el estudio más representativo es el estudio Steno75. Se trata de un estudio abierto, en el que los pacientes fueron randomizados a tratamiento convencional o intensivo (incluía modificación del estilo de vida y control intensivo de la presión arterial (PA), de la glucemia, de la dislipemia y el tratamiento INTRODUCCIÓN 27 ___________________________________________________________________________________ con aspirina). El seguimiento medio fue de 3.8 años. El objetivo primario era el desarrollo de nefropatía y los secundarios la incidencia o progresión de la RD y la neuropatía. Resultados: se observó una reducción del riesgo de nefropatía (OR=0,27 (95% IC: 0,10-0,75), de progresión de la retinopatía (OR= 0,45, 95% IC: 0,21-0,95), y de progresión de neuropatía autónoma (OR= 0,32 IC 95%: 0,12-0,78). I.4.2. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA EN LAS COMPLICACIONES VASCULARES: A partir de los años 40 comenzaron a describirse los mecanismos fisiopatológicos responsables de las complicaciones microangiopáticas. Una de las primeras cuestiones planteadas fue por qué las células endoteliales de la retina, las células mesangiales del glomérulo renal, las neuronas y las células de Schwann del nervio periférico, son vulnerables a la hiperglucemia a diferencia de las de otros órganos. La causa parece ser que la mayoría de las células, a diferencia de estas, son capaces de reducir el transporte de glucosa al interior celular cuando son expuestas a la hiperglucemia, de manera que la concentración de glucosa intracelular permanezca constante76. La hiperglucemia intracelular es el mecanismo desencadenante de las complicaciones microvasculares. La hiperglucemia modifica la fisiología celular induciendo lesión de la pared vascular. La explicación fisiopatológica más aceptada para explicar el modo en que la hiperglucemia provoca las complicaciones crónicas de la diabetes es la teoría de Brownlee. Dicha teoría incluye 4 mecanismos, cada uno de las cuales sería la pieza de un puzzle: 77,78,79 1.- la primera pieza ó mecanismo descubierto fue la vía del poliol y el aumento del flujo de poliol80, descrito en el nervio periférico en 1966. INTRODUCCIÓN 28 ___________________________________________________________________________________ La aldosa reductasa habitualmente reduce los aldehídos tóxicos a alcoholes inactivos en el interior celular, pero cuando los niveles de glucosa intracelular son excesivamente altos, la aldosa reductasa también reduce la glucosa a sorbitol, que se oxida posteriormente a fructosa. En el proceso de reducción de glucosa a sorbitol, la aldosa reductasa consume el cofactor NADPH. NADPH es un cofactor esencial para regenerar el principal antioxidante intracelular: el glutatión reducido. Al disminuir el glutatión reducido, la vía del poliol incrementa la susceptibilidad al estrés oxidativo intracelular.81 El tratamiento con un inhibidor de la aldosa reductasa podría mejorar la velocidad de conducción nerviosa; esto se demostró en un estudio realizado en perros durante 5 años82. Sin embargo, al poner a prueba esta hipótesis en seres humanos empleando inhibidores de la aldosa reductasa no se ha demostrado un efecto beneficioso sobre ninguna de las complicaciones microvasculares (RD, ND o neuropatía)83. 2. El segundo mecanismo propuesto ó segunda pieza es la producción intracelular de precursores de productos terminales avanzados de la glucosilación (AGE). AGE produce daño celular por 3 mecanismos: - el primero, demostrado en la célula endotelial, es la modificación de las proteínas intracelulares, incluyendo, principalmente, las implicadas en la regulación de la transcripción genética - el segundo mecanismo, es que los precursores de AGE podrían salir de la célula y modificar la matriz extracelular próxima, lo que causa disfunción celular - el tercer mecanismo, es que los precursores de AGE difunden fuera de la célula y modifican las proteínas circulantes sanguíneas como la albúmina. Estas proteínas modificadas se pueden unir a los receptores de AGE (RAGE) y activarlos, causando de ese modo la producción de citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento, responsables de la patología vascular84. INTRODUCCIÓN 29 ___________________________________________________________________________________ La importancia de este mecanismo se basa en estudios animales, como el realizado por Hans-Peter Hammes, que demuestra que la inhibición de AGES previene los cambios estructurales en la RD experimental85. El valor sérico de AGE se relaciona con la glucemia, y estos productos se acumulan a medida que decrece el filtrado glomerular86. Un estudio prospectivo publicado en 2009 por Semba RD et al87, que incluía 548 pacientes, demostró que los niveles de AGE y RAGE se asociaban con la prevalencia de descenso del FG a los 12 meses (OR=1,8; 95% IC, 1,19-2,71; p=0,005) concluyendo que los niveles de AGE y RAGE se asocian de forma independiente con el descenso del FG y parecen predecirlo. 3.- El tercer mecanismo ó tercera pieza es la activacion de la proteín-quinasa C. La hiperglucemia intracelular incrementa la síntesis de diacilglicerol, que es un cofactor en la activación de la proteincinasa C (PKC). La PKC modifica la transcripción de los genes de fibronectina, el colágeno tipo IV, las proteínas contráctiles y las proteínas de la matriz celular de las células endoteliales y las neuronas. Esta alteración de la transcripción aumenta el vasoconstrictor endotelina-1, el factor de crecimiento-β y el PAI-1; y reduce un vasodilatador endotelial, el óxido nítrico. La importancia de este mecanismo, se ha demostrado en numerosos estudios animales, publicados por George King, que demuestran una prevención en los cambios precoces de la RD y la ND al inhibir la PKC88,89. 4. – El último mecanismo es el incremento de flujo a través de la vía de la hexosamina. En situaciones de hiperglucemia intracelular, la mayoría de la glucosa se metaboliza a través de la glucolisis, generando glucosa-6-fosfato, después fructosa-6fosfato, y después el resto de la vía glucolítica. Parte de la frutosa-6-fosfato se dirige a una vía en que la enzima GFAT (glutamina fructosa-6 fosfato amidotransferasa) convierte la fructosa-6-fosfato en glucosamina-6-fosfato y finalmente en UDP (uridina difosfato) N-acetil glucosamina. La N-acetil glucosamina añade los residuos serina y treonina en los factores de transcripción, que resulta en cambios patológicos en los genes de expresión del factor de crecimiento beta (TGF-p) o del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1). INTRODUCCIÓN 30 ___________________________________________________________________________________ A pesar de que este mecanismo ha sido reconocido más recientemente, parece que juega un papel tanto en la alteración de la expresión génica de las células glomerulares90 como en la disfunción de la célula miocárdica91. En la placa arterial de la carótida de los pacientes con DM2, la modificación de las proteínas endoteliales por la vía de la hexosamina está también incrementada significativamente.92 Se ha sugerido que también desempeñan una función en las complicaciones relacionadas con la DM los factores del crecimiento, como el factor del crecimiento derivado de las plaquetas, el factor del crecimiento epidérmico, el factor I del crecimiento del tipo de la insulina, la hormona de crecimiento, el factor básico del crecimiento de fibroblastos e incluso la insulina. El factor del crecimiento endotelial vascular A está incrementado localmente en la retinopatía diabética proliferativa, y disminuye después de la fotocoagulación con rayo láser93. El TGF-B lo está en la nefropatía diabética y estimula la producción de colágeno y fibronectina por las células mesangiales en la membrana basal94. Todos estos mecanismos patogénicos reflejan un proceso único inducido por la hiperglucemia. Este proceso unificador es la sobreproducción de superóxido95 (ROS) por la cadena transportadora de electrones de las mitocondrias de las células dañadas por la diabetes, que puede activar las 4 vías. Todavía no está claro si los procesos fisiopatológicos claves son los mismos en todas las complicaciones, o si predominan determinadas vías sobre ciertos órganos. I.4.3.COMPLICACIONES MACROANGIOPÁTICAS: Con este término definimos aquellos procesos vasculares en los que predomina la patología de vasos de mediano y gran calibre. Su principal consecuencia es la morbimortalidad por ateroesclerosis. INTRODUCCIÓN 31 ___________________________________________________________________________________ Bajo este concepto incluimos la cardiopatía isquémica (CI), la miocardiopatía diabética (MCD), el accidente cerebrovascular (ACV) y la enfermedad arterial periférica (EAP). A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad microvascular, que se presenta sólo en pacientes con DM, la enfermedad macrovascular es similar a la de los pacientes que no sufren diabetes. Sin embargo, los sujetos con DM sufren una enfermedad cardiovascular (ECV) más rápidamente progresiva, más extensa, con mayor incidencia de enfermedad multivaso y con mayor número de segmentos vasculares lesionados.96 Aunque la relación causal entre hiperglucemia y enfermedad macrovascular continúa siendo un tema de debate, debido a la asociación de la DM con otros factores de riesgo vasculares como la dislipemia, la HTA, la insulinorresistencia, y la hipercoagulabilidad, los estudios realizados en DM1, en los cuales la presencia de estos factores de riesgo coadyuvantes está reducida son bastante clarificadores. La mayoría de estudios, tanto en pacientes con DM1 como con DM2, concluyen que: - la hiperglucemia es un importante factor de riesgo de lesiones macrovasculares - su control puede disminuir el riesgo de dichas lesiones. - no sólo existe relación entre el riesgo de enfermedad macrovascular y la glucemia plasmática, sino que dicho riesgo también se asocia con la Hba1c y con la glucemia postprandial.97,98 I.4.3.1. ESTUDIOS REALIZADOS EN PACIENTES CON DM1: Existe una evidencia epidemiológica del incremento de eventos CV en pacientes con DM199. . La prevalencia de ECV es similar a la de pacientes no diabéticos que tienen entre 10 y 20 años más100. INTRODUCCIÓN 38 ___________________________________________________________________________________ significativamente mayor en mujeres que en hombres, entre los 40-59 años comparado con 70 años o mayores, en no fumadores que en fumadores, y con BMI por debajo de la media y con PAS inferior a la media. - El segundo metaanálisis publicado en el New England Journal of Medicine 120 estima la HR por causa de mortalidad, de acuerdo a la presencia de diabetes al inicio. Incluye 97 estudios prospectivos y un total de 820900 participantes. Tras el ajuste por edad, sexo, tabaquismo e IMC, la HR entre pacientes diabéticos comparado con los no diabéticos queda reflejada en la tabla I.1. TABLA I.1. MORTALIDAD TASA INCIDENCIA POR 1000 HR de DM (IC 95%) VARON NO DM VARON DM MUJER NO DM MUJER DM TOTAL 12 29 7 23 1,8 (1,7-1,9) VASCULAR 5 13 2 11 2,3 (2,1-2,6) I.4.3.3. ESTUDIOS REALIZADOS EN PACIENTES CON DM2: Son numerosos los estudios que han evaluado la relación entre hiperglucemia y eventos cardiovasculares. Aunque la dislipemia y la hipertensión son más frecuentes en la población afectada de DM2, y podrían influir en los resultados de morbi-mortalidad, la mayoría de los estudios realizan un ajuste para estos factores de riesgo; y el riesgo CV continúa siendo excesivo incluso tras el ajuste. INTRODUCCIÓN 39 ___________________________________________________________________________________ I.4.3.3.1. ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS: Un metaanálisis publicado en 2004 por Selvin et al121 incluye 3 estudios de pacientes con DM1 y 10 estudios de pacientes con DM2; en estos se demuestra que por cada 1% de incremento de la Hba1c se incrementa el riesgo de ECV un 18% (IC 1,101,26), el riesgo de enfermedad coronaria (EC) un 13% (IC 1,06-1,20), el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) un 17% (IC 1,09-1,25) y el riesgo de enfermedad arterial periférica un 28% (IC 1,18-1,39). I.4.3.3.2 ESTUDIOS DE INTERVENCIÓN: El ESTUDIO UKPDS122 es el EC más importante realizado en pacientes con DM2. Demostró una reducción no significativa del 16% del riesgo combinado de infarto de miocardio fatal y no fatal y de muerte súbita en el grupo con tratamiento intensivo de la glucemia (Hba1c 7% en el grupo con tratamiento intensivo y 7,9% el grupo con tratamiento convencional), analizando los datos por intención de tratar. El control intensivo de la glucemia no pudo demostrar una reducción significativa de las muertes por DM ni de los ACV. Utilizando modelos de regresión multivariante con ajuste para otras variables (dislipemia, hipertensión arterial, tabaquismo y edad) se demostró que había una asociación continua entre hiperglucemia y ECV, sin que exista umbral para estas complicaciones por encima de los niveles de glucemia normales. Por cada reducción del 1% en la Hba1c se obtuvo una reducción significativa del 25% en las muertes por DM, un 7% en las muertes por todas las causas, un 18% en el infarto de miocardio fatal y no fatal, un 12% en los ACV y un 43% en la amputación o muerte por EAP. Tratamiento con metformina123. En el UKPDS, el tratamiento con metformina resultó en una reducción significativa del riesgo de ECV, con una reducción del 36% del RR de mortalidad por cualquier causa y un 39% reducción del riesgo de IAM. - Un estudio posterior124 el HOME trial publicado en 2009 por Adriaan Kooy et al demostró igualmente una reducción en los eventos macrovasculares con tratamiento con metformina. INTRODUCCIÓN 40 ___________________________________________________________________________________ En este estudio, 390 pacientes tratados con insulina fueron randomizados a metformina vs placebo. Tras 4 años, el grupo tratado con metformina presentó menor ganancia de peso (media -3,07 kg (rango: -3,85 a 2,28kg, p<0,01), mejor control glucémico (media reducción Hba1c:0,4%, (95% IC, 0,55-0,25; p<0,01) (7,5 vs 7,9%). El tratamiento con metformina no se asoció con un descenso en la morbimortalidad micro y macrovascular. Sin embargo, se asoció con una mejoría en la enfermedad macrovascular (HR=0,61, 95% IC, 0,40-0,94; P=0,02), que se explicaba en parte por la diferencia de peso. - UKPDS FOLLOW UP 125: Al término del estudio UKPDS de intervención, los pacientes que habían sido asignados aleatoriamente a un régimen de control intensivo de la glucemia o a un tratamiento convencional, fueron seguidos cada año durante los 5 primeros años en los centros UKPDS originales. A partir del 6º año, el control se realizó anualmente mediante cumplimentación de un cuestionario europeo de 5 categoríasEuroQoL (EQ5D) hasta finalizar el seguimiento a los 10 años. El objetivo primario era determinar si el beneficio derivado del control temprano de la glucemia, obtenido en los pacientes con diabetes tipo 2 durante el estudio UKPDS, persistía a largo plazo y si lo hiciera en qué grado. Los resultados fueron una reducción significativa (tras un seguimiento total de aproximadamente 17 años), de la mortalidad por cualquier causa (RR 0,87, 95% IC 0,79-0,96 y 0,73, 95% CI 0,59-0,89) y de las muertes relacionadas con la diabetes (RR=0,83, 95% IC 0,73-0,96 y 0,70, 95% IC 0,53-0,92), y IAM (RR=0,85, 95% IC 0,74-0,97 y 0,67, 95% IC 0,51-0,89) en sujetos que inicialmente fueron asignados al tratamiento intensivo con SU-insulina o metformina, respectivamente, comparado con aquellos asignados a terapia convencional. Estos resultados indican que un periodo de mejor control glucémico sostenido (10 años) en pacientes recién diagnosticados de DM2 tiene un beneficio a largo plazo en la reducción de la morbi-mortalidad CV. Estos resultados son concordantes con los del seguimiento postintervención en pacientes del STENO 275. INTRODUCCIÓN 41 ___________________________________________________________________________________ - ESTUDIO VACSDM 126 — (Veterans Affairs Cooperative Study of Diabetes Mellitus). Se incluyeron 153 varones con DM con Hba1c > 6,55%, en tratamiento farmacológico; y se asignaron a tratamiento convencional (1ó 2 dosis de insulina diaria) o intensivo (hasta 3 ó 4 dosis de insulina diaria). El seguimiento fue de 27 meses. La reducción de la Hba1c en el grupo intensivo era de 2,07%; mientras que en el convencional no hubo reducción. El grupo intensivo no presentó una ganancia de peso significativa ni una tasa de hipoglucemia severa significativa. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en la presencia de ECV (16 pacientes (20,5%) en el grupo convencional y 24 (32%) en el intensivo presentaron eventos (p=0,1)). - ESTUDIO VADT 127. En un EC más prolongado, the Veteran's Affairs Diabetes Trial of Glycemic Control and Complications in Diabetes Mellitus Type 2 (VADT), 1791 veteranos (edad media de 60 años) con DM2 de una duración media de 11,5 años, fueron randomizados a terapia intensiva (el objetivo era alcanzar una Hba1c normal) o a terapia convencional. La diferencia de Hba1c entre ambos grupos fue de 1,5%. El 40 % habían presentado un evento CV previo. El tratamiento para alcanzar el objetivo incluía hipoglucemiantes orales (metformina, glimepirida, rosiglitazona) ó insulina. Tras 5,6 años (mediana), no hubo diferencias en la aparición del primer evento cardiovascular (incluido ACV, mortalidad CV, fallo cardiaco, cirugía por enfermedad vascular, enfermedad coronaria no revascularizable, amputación por gangrena isquémica) ni en la tasa de mortalidad por cualquier causa, entre el grupo intensivo (que alcanzó Hba1c 6,9%) y el convencional (Hba1c 8,4 %) (HR=1,07; 95% IC, 0,81-1,42; p=0,62).). La hipoglucemia ocurría con más frecuencia en el grupo intensivo (8,5 vs INTRODUCCIÓN 42 ___________________________________________________________________________________ 3,1%), incluyendo episodios con alteración o completa pérdida de conciencia (12 vs 4 por 100 pacientes/año). No se observaron diferencias entre los 2 grupos en las complicaciones microvasculares, excepto en la progresión de la albuminuria (p=0,01). - ESTUDIO ACCORD 128 (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Se trata de un estudio multicéntrico llevado a cabo en 10251 pacientes con DM2. Su objetivo principal era evaluar el efecto del control glucémico intensivo sobre la aparición de eventos cardiovasculares graves, en pacientes de alto riesgo. El estudio incluía 10,250 adultos (edad media 62 años) con una duración media de la diabetes de 10 años y un riesgo elevado de enfermedad CV (presencia de ECV previa de 2 factores de riesgo adicionales a la DM). Los pacientes fueron randomizados a un grupo de control intensivo (con el objetivo de alcanzar una Hba1c < 6%) o a un grupo de control convencional (con el objetivo de Hba1c entre 7,0-7,9 %). Resultados: A pesar de que el estudio fue diseñado para un seguimiento de 4-8 años, en febrero de 2008 tras 3,5 años desde el inicio, el comité de seguridad recomendó discontinuar el brazo de tratamiento intensivo, por un aumento de la mortalidad cardiovascular (257 vs 203) (HR= 1,22 95% IC 1,01-1,46) en el grupo de control intensivo129. El objetivo primario (IAM no fatal, ACV no fatal o la muerte por causa CV) ocurría en 352 y 371 pacientes en el grupo intensivo y convencional, respectivamente (HR 0,90, 95% IC 0,78-1,04). Sin embargo, la tasa de mortalidad en ambos grupos de tratamiento era inferior a la esperada para pacientes con DM2 Los análisis posteriores no identificaron una causa específica para el exceso de mortalidad130. Los pacientes del grupo intensivo alcanzaron los objetivos de Hba1c rápidamente (Hba1c disminuyó de 8,1 a 6,7 % en 4 meses y era de 6,4 % tras 3,5 años), lo que se acompañaba de un elevado número de hipoglucemias graves (tasa anual de 3,1 vs 1,0%) y ganaban más peso (media de 3,5 vs 0,4 kg en 3 años) comparado con el grupo convencional (media de Hba1c 7,5). Sin embargo, la mayor tasa de hipoglucemia no justificaba aparentemente el incremento en el riesgo de mortalidad, como tampoco lo hacía un tratamiento específico ni la combinación de varios. INTRODUCCIÓN 43 ___________________________________________________________________________________ Monitorización posterior: Tras 3,7 años de tratamiento intensivo, los pacientes pasaban al grupo de tratamiento convencional, y se realizaba un seguimiento de eventos CV de todos los pacientes hasta completar el estudio (5 años) 131. La media de Hba1c en el grupo intensivo permaneció más baja que en el grupo convencional (7,2 vs 7,6 % al final del estudio). Los hallazgos a los 5 años eran similares a los registrados al final del estudio. El número total de muertes CV (578 vs 471) era mayor en pacientes asignados al grupo intensivo, (HR por mortalidad de cualquier causa 1,19 (95% IC 1,03-1,38). Había menos IAM no fatales en los pacientes del grupo intensivo. (287 vs 344, HR 0,82, 95% IC 0,70-0,96). El objetivo primario (IAM no fatal, ACV no fatal, o muerte por causas CV) ocurría en 503 y 543 pacientes en los grupos intensivos y convencionales, respectivamente (HR 0,91, 95% IC 0,811,03). La causa para la mayor mortalidad en el grupo intensivo permanece desconocida. - ESTUDIO ADVANCE132 Fue diseñado para evaluar los efectos de la terapia intensiva en el control de glucemia (utilizando tratamiento con una sulfonilurea (gliclazida de liberación prolongada) y del control de PA en la enfermedad CV en pacientes con DM2 de larga evolución y con elevado riesgo de enfermedad cardiovascular. Nos centraremos solo en los resultados del control intensivo de la glucemia. En el brazo del control intensivo de la glucemia, 11.140 pacientes (edad media de 66 años, con una duración media de la DM de 8 años) fueron randomizados a tratamiento con gliclazida de liberación prolongada (a dosis entre 30 - 120 mgr), añadiendo los ADOs que fueran necesarios hasta alcanzar una Hba1c < 6,5 % o a terapia convencional. Tras una media de 5 años de seguimiento, el grupo intensivo y el convencional alcanzaban una Hba1c de 6,5 y 7,3 %, respectivamente. Al contrario de los hallazgos del ACCORD, en el ADVANCE no se produjo un aumento del riesgo de mortalidad entre pacientes en grupo intensivo respecto al estándar INTRODUCCIÓN 44 ___________________________________________________________________________________ (HR para mortalidad CV en el grupo intensivo 0,88, 95% IC 0,74-1,04 y HR para mortalidad por cualquier causa 0,93, 95% IC 0,83-1,06). Igual que en el ACCORD y en el VADT, no hubo beneficio de terapia intensiva en el objetivo primario del estudio de muerte CV, IAM no fatal, o ACV no fatal (HR= 0,94, 95% IC 0,84-1,06). La hipoglucemia severa ocurría con más frecuencia en el brazo de control intensivo (2,7 vs 1,5 %). Entre los pacientes con hipoglucemia severa, comparado con aquellos sin hipoglucemia, el riesgo de evento macrovascular mayor (HR= 2,88; 95% IC, 2,01-4,12), evento microvascular (HR=1,81; 95% IC: 1,19-2,74), y muerte CV (HR= 2,68; 95% IC: 1,72-4,19) y total (HR=2,69; 95% IC, 1,97-3,67) estaba aumentado de forma significativa para todas ellas (p<0,001)133. Sin embargo la asociación entre hipoglucemia severa y riesgo de evento microvascular, macrovascular o muerte era similar en pacientes de ambos grupos. Los resultados de los EC ADVANCE, ACCORD y VADT plantearon el debate sobre si el control estricto de la glucemia es beneficioso en todos los pacientes. En concreto, el ADVANCE demostró que el control estricto en pacientes con DM2 asociando gliclazida solo disminuía la nefropatía, sin cambios en la incidencia de retinopatía o complicaciones macrovasculares. El estudio ACCORD fue suspendido prematuramente por la mayor mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo. La causa subyacente de estos hallazgos es en la actualidad un tema de discusión. Todos los estudios incluían pacientes diabéticos con antecedentes de ECV. A pesar de sus diferencias, los 3 estudios demostraron de forma consistente durante el periodo de estudio (3,5 a 6 años), que el control de glucemia próximo a la normalidad (Hba1c 6,4 a 6,9 %) no reduce los eventos CV en pacientes con DM de larga evolución. Resultados macrovasculares: aunque la diferencia en los hallazgos de mortalidad entre el estudio ACCORD y el estudio ADVANCE/VADT y la diferencia en los eventos CV entre los estudios ACCORD/ADVANCE/VADT y los metaanálisis epidemiológicos permanece sin explicación, hay algunos factores presentes en los EC que podrían justificar las discrepancias. Estas incluirían la elección del tratamiento farmacológico, el control glucémico basal y la frecuencia de hipoglucemias. INTRODUCCIÓN 45 ___________________________________________________________________________________ Por ejemplo, en el grupo de control intensivo del estudio ACCORD, más del 90% de los pacientes estaban tratados con rosiglitazona, y el 77% tomaban insulina, mientras que en el estudio ADVANCE, en el grupo intensivo todos los pacientes eran asignados a una sulfonilurea, mientras que tiazolidindionas e insulina se utilizaban solamente en el 16 y 40%, respectivamente. En el VADT, el uso de insulina (90 y 74%, respectivamente) y rosiglitazona (72 y 62 %, respectivamente) fueron igual en los grupos intensivo y convencional. El tratamiento con metformina era muy elevado entre los pacientes de los estudios ACCORD y ADVANCE (94 y 73%, respectivamente, en los grupos de tratamiento intensivo). La mediana de Hba1c al inicio era mayor en los pacientes del estudio VADT que en el ACCORD y en el ADVANCE (9,4; 8,1 y 7,2 %, respectivamente). Los valores de Hba1c descendían más rápidamente durante los 4 primeros meses del estudio ACCORD, y había una mayor diferencia entre los grupos de control intensivo y convencional respecto a los episodios de hipoglucemia y la ganancia de peso. Sin embargo, el problema puede ser la falta de duración suficiente. Con la intención de valorar de forma más precisa los resultados de estos 3 estudios se han llevado a cabo 2 metaánalisis publicados ambos en 2009: - El primero de ellos fue publicado en el Lancet por Kausik K et al134. Incluía 5 estudios prospectivos randomizados con 33040 participantes. La reducción de la Hba1c en el grupo intensivo era de 0,9% frente al convencional. El control intensivo resultaba en una reducción del 17% de IAM no fatal (OR=0,83 IC 95% 0,75-0,93) y del 15% de enfermedad coronaria (OR= 0,85 IC 95% 0,77-0,93). No había efecto en la reducción del ACV (OR=0,93 IC 95% 0,81-1,06) o en las causas de mortalidad (OR= 1,02 IC 95% 0,87-1,19). INTRODUCCIÓN 46 ___________________________________________________________________________________ - El segundo fue publicado en Diabetología por Turnbull FM et al135. Concluye que el control intensivo de glucosa reduce el riesgo de ECV en un 9% (HR=0,91; 95% IC 0,84-0,99) y el riesgo de IAM en un 15% (HR=0,85 95% IC 0,76-0,94). La mortalidad por cualquier causa o por ECV no se reducía. Los pacientes sometidos a tratamiento intensivo presentaron mayor número de hipoglucemias (HR= 2,48 IC 95% 1,91-3,21). El análisis por subgrupos sugería la posibilidad de un efecto diferente para ECV en pacientes con y sin enfermedad macrovascular previa (HR=1 IC 95%, 0,89-1,13 vs HR=0,84, 95% CI 0,74-0,94 respectivamente, p=0,04). La aplicación práctica que podemos sustraer de estos estudios es que los objetivos de control glucémico deben adaptarse a las características del paciente (consenso ADA/EASD). En pacientes con DM2 de reciente diagnóstico, un objetivo de Hba1c ≤7,0 % es razonable y está justificado por los hallazgos del estudio UKPDS follow-up. Si el beneficio de un control más estricto (A1c próxima a la normalidad) en pacientes de reciente diagnóstico se podrá demostrar, es dudoso. I.4.4. PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA: Brownlee en 2005 formuló una hipótesis ya explicada previamente que permitía unificar los mecanismos fisiopatológicos de las complicaciones micro y macrovasculares. Especial relevancia tendrían los AGEs, cuya acumulación en los órganos diana de las complicaciones diabéticas se traduciría clínicamente en una aceleración de la ateroesclerosis, en el desarrollo de la miocardiopatía con incremento del riesgo de insuficiencia cardiaca y en la aparición de enfermedad arterial periférica136. Además las células endoteliales de los grandes vasos están sometidas, en pacientes con DM, a un flujo excesivo de ácidos grasos libres procedentes del tejido INTRODUCCIÓN 47 ___________________________________________________________________________________ visceral; estos ácidos grasos, al oxidarse, incrementan el estrés oxidativo y activan los mismos mecanismos intracelulares que la propia hiperglucemia. Esta teoría explica el efecto aditivo de los FR sobre las complicaciones macroangiopáticas; y justifica que la asociación entre complicaciones micro y macrovasculares sea mediada por la hiperglucemia crónica. Los mecanismos implicados en la reducción de las complicaciones microangiopáticas con el control intensivo incluyen un descenso en la exposición a los productos avanzados de la glicosilación, o a una consecuencia del descenso en la enfermedad renal y en la neuropatía autonómica que han sido implicados en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Como ya se ha comentado previamente, un informe del estudio EDIC demostró que la progresión en el grosor de la intima media de la carótida, era significativamente menor en pacientes con tratamiento intensivo durante el DCCT.77,78 I.4.5. OTROS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA ENFERMEDAD VASCULAR DIABÉTICA137: Además de la hiperglucemia crónica, los siguientes mecanismos se han implicado en la aparición de la enfermedad vascular en pacientes DM: I.4.5.1. HIPERINSULINEMIA Y/O RESISTENCIA INSULÍNICA: Los pacientes con DM2 muestran a menudo hiperinsulinemia, que es, sin embargo, inadecuadamente baja para hacer frente a la resistencia a la insulina que padecen. Además presentan hiperproinsulinemia que no se observa cuando la resistencia a la insulina cursa sin diabetes, lo que sugiere que la alteración en el procesamiento de proinsulina a insulina puede ser otra manifestación de la disfunción de las células β. Se ha propuesto que en poblaciones de riesgo, como los sujetos con intolerancia a la MATERIAL Y METODOS 54 _____________________________________________________________________________________ II.2.1.2. Presencia de enfermedad cerebrovascular: Se diagnosticaron como portadores de la misma aquellos pacientes que habían presentado un accidente isquémico transitorio (déficit neurológico focal reversible en menos de 24 horas) o un ACV establecido, confirmado mediante revisión de la historia clínica. II.2.1.3. Presencia de isquemia arterial crónica de extremidades inferiores: Se incluyeron en este apartado aquellos pacientes con clínica sugestiva de claudicación intermitente, ausencia de pulsos periféricos o historia de amputación. En todos los casos se confirmó mediante Doppler la disminución de flujo arterial, con una ratio de presión tobillo/brazo < 0,95. II.2.1.4. Presencia de macroangiopatía (enfermedad cardiovascular global): Aquellos pacientes que presentaron una o más de las diferentes manifestaciones de macroangiopatía descritas con anterioridad fueron considerados afectados de enfermedad cardiovascular. II.2.2.VARIABLES INDEPENDIENTES CLINICAS: A) Edad, en años cumplidos. B) Sexo. C) Tiempo de evolución conocido de la enfermedad: Se obtuvo por encuesta, y siempre que fue posible se confirmó con revisión de analíticas previas en la historia hospitalaria. Si se detectaban glucemias basales superiores a 140 mgr/dl sin estrés intercurrente, o se recogía el diagnóstico de diabetes en una fecha anterior a la comunicada por el paciente, era la fecha de la historia clínica la seleccionada para determinar el tiempo de evolución de la enfermedad. D) Peso: Se expresó en kilogramos, con precisión de + 500 gramos. Se realizó la medición en ropa ligera y sin zapatos. MATERIAL Y METODOS 55 _____________________________________________________________________________________ E) Talla: Se expresó en metros, con precisión de + 1 centímetro. F) BMI: peso/talla2. G) Perímetro de la cintura: Se midió a nivel del ombligo, expresado en centímetros y con una precisión de + 1 cm. H) Perímetro de cadera: Se midió a nivel del trocánter mayor, retirando el faldón graso cuando fue necesario, y expresado asimismo en centímetros con una precisión de +1 cm. I) Presión arterial sistólica y diastólica: Se midieron tras diez minutos de reposo, en una posición sentada, con un manguito adecuado a la circunferencia del brazo. Se midió con precisión de + 5 mmHg. J) Hábito tabáquico: Se determinó por encuesta. Los pacientes se clasificaron de dos formas: J.1) Como fumadores activos, ex-fumadores o nunca fumadores. J.2) Como pacientes con hábito tabáquico positivo (fumadores más exfumadores) o negativo (nunca fumadores). K) Tipo de tratamiento: Dieta, antidiabéticos orales o insulina. L) Fondo de ojo: el fondo de ojo se visualizó mediante oftalmoscopia directa e indirecta y biomicroscopia con lentes de 78 y/o 90 Dp tras midriasis con tropicamida y, en determinados casos, fenilefrina. El examen ocular fue llevado a cabo siempre por un oftalmólogo con experiencia en retinopatía diabética, desconocedor del resto de las características iniciales de los sujetos. II.2.3. VARIABLES INDEPENDIENTES BIOQUIMICAS: Se realizó en todos los pacientes extracción de una muestra de sangre venosa, tras ayuno nocturno de al menos 10 horas, y antes de la administración de la medicación antidiabética. Las variables recogidas en el presente trabajo fueron: A) Glucosa. B) Hba1c. C) Colesterol total. MATERIAL Y METODOS 56 _____________________________________________________________________________________ D) Triglicéridos. E) HDL-Colesterol. F) LDL-Colesterol: Se determinó mediante la fórmula de Friedewald cuando los triglicéridos fueron inferiores a 400 mgr/dl. Dicha fórmula es la siguiente: Colesterol LDL = Colesterol Total - Colesterol HDL - (Triglicéridos/5). G) Colesterol no HDL: Se calculó como colesterol total menos colesterol HDL. H) Indice aterogénico: Se calculó como colesterol total/colesterol HDL. I) Acido úrico. J) Creatinina. K) Microalbuminuria: Se determinó mediante cantidad total en orina de 24 horas, con exclusión de aquellas muestras que presentaban un sedimento patológico. En dicho caso se repitió la recogida tras tratamiento antibiótico. La clasificación se realizó mediante los resultados de una única determinación. L) Filtrado glomerular: según la fórmula MDRD Posteriormente se detallan los métodos de determinación de estos parámetros bioquímicos. II.2.4. OTRAS VARIABLES INDEPENDIENTES GENERADAS: A) Hipertensión: Los sujetos se codificaron como hipertensos o no hipertensos. Se definieron como hipertensos, siguiendo las recomendaciones de la OMS de 1.978, aquellos sujetos que estaban en tratamiento farmacológico o tenían una presión arterial igual o superior a 140/90 mmHg (según JNC 2007). B) Obesidad: Se realizó una clasificación de los pacientes en tres categorías según su BMI. Los puntos de corte siguieron las recomendaciones de un reciente documento de consenso de la sociedad española de arteriosclerosis, la sociedad española para el estudio de la obesidad y la sociedad española de endocrinología y nutrición159. Así los pacientes se dividieron en: MATERIAL Y METODOS 57 _____________________________________________________________________________________  Normopeso: BMI < 25.  Sobrepeso: BMI 25-30.  Obesos: BMI > 30. C) Distribución de la grasa corporal: Siguiendo las mismas recomendaciones anteriores159 los pacientes se dividieron en:  Distribución androide de la grasa corporal: Cociente cintura/cadera > 0,9 en la mujer o >1 en el varón.  Distribución ginoide de la grasa corporal: Cociente cintura/cadera < 0,9 en la mujer o < 1 en el varón. D) Retinopatía: La clasificación clínica universalmente aceptada es la llamada ETDRS, esta clasificación es la regla de oro para evaluar la severidad de la retinopatía diabética en los ensayos clínicos, es reproducible y ha sido ampliamente validada. Sin embargo esta clasificación es demasiado compleja para su uso en la práctica clínica diaria y múltiples grupos desarrollaron clasificaciones simplificadas derivadas del ETDRS para su empleo en la práctica clínica y en el tamizaje de la población. La Academia Americana de Oftalmología reunió a un grupo de especialistas de 17 países que incluía oftalmólogos, investigadores y endocrinólogos para buscar un consenso en la elaboración de una escala de severidad. Esta clasificación clínica se basa particularmente en ETDRS y el WESDR (Estudio epidemiológico de la RD en Wisconsin)160,161. Clasificación clínica propuesta por el Global Diabetic Retinopathy Project Group162: Sin retinopatía aparente. No se encuentran lesiones al examen oftalmoscópico. Equivale al nivel 10 de la escala ETDRS. MATERIAL Y METODOS 58 _____________________________________________________________________________________ RD no proliferativa. - RD no proliferativa leve: sólo se encuentran microaneurismas retinianos. Equivale al nivel 20 del ETDRS. - RD no proliferativa moderada: en esta etapa se pueden encontrar hemorragias retinianas, exudados duros o lipídicos y los blandos, denominados también manchas algodonosas. Este nivel incluye también dilataciones venosas en rosario (“beading”) pero sólo en un cuadrante. La RDNP moderada equivale a los niveles 35 del ETDRS y al nivel 47. - RD no proliferativa severa: incluye cualquiera de las siguientes: hemorragias intrarretinianas severas, definidas como más de 20 en cada uno de los cuatro cuadrantes o dilataciones venosas definidas en 2 o más 4 cuadrantes o anormalidades microvasculares intrarretinianas (IRMA) bien definidas en 1 cuadrante. RD proliferativa. Incluye todos los ojos con neovascularización retinal o papilar bien definida y/o hemorragia vítrea o prerretinal. Esta única categoría abarca varios niveles de la escala ETDRS: el 61 (RD proliferante leve, con neovascularización retiniana menor de 1/2 área papilar en uno o más cuadrantes), el 65 (proliferante moderada, con neovascularización retinal mayor de 1/2 área papilar y neovascularización de la papila inferior a 1/3 de área papilar) y los niveles 71-85 (RD proliferante de alto riesgo con neovascularización papilar mayor de 1/3 del área papilar y/o hemorragia prerretinal o vítrea). Este nivel también incluye la RD proliferante avanzada, con proliferación fibrovascular, desprendimiento retinal traccional/regmatogénico y fondo no examinable por opacidad vítrea). Los pacientes de nuestro estudio, según los resultados de su exploración ocular, fueron clasificados en estas tres categorías: - Normalidad. - Retinopatía no proliferativa. - Retinopatía proliferativa. MATERIAL Y METODOS 59 _____________________________________________________________________________________ E) Según la tasa de excreción de albúmina urinaria (TEAU) los pacientes fueron clasificados en:  Normoalbuminuria: TEAU < 30 mgr en 24 horas.  Microalbuminuria: TEAU 30-300 mgr en 24 horas.  Macroalbuminuria: TEAU > 300 mgr en 24 horas o proteinuria clínica. F) Estadiaje de enfermedad renal crónica (ERC):  estadio 0: riesgo aumentado de ERC. Filtrado glomerular (FG) ≥60 ml/min/1,73m2 con factores de riesgo: edad avanzada, historia familiar de ERC, HTA, DM, reducción masa renal.  estadio 1: daño renal + FG normal ( > 90ml/min/1,73m2)  estadio 2: daño renal + FG ligeramente reducido (60-89 ml/min/1,73m2)  estadio 3: FG moderamente disminuido (30-59ml/min/1,73m2)  estadio 4: FG gravemente disminuido (15-29 ml/min/1,73m2)  estadio 5: FG <15 ml/min/1,73m2 (prediálisis) G) Presencia de microangiopatía: Los pacientes se clasificaron asimismo en:  Microangiopatía ausente: Fondo de ojo normal y normoalbuminuria.  Microangiopatía presente: Retinopatía de base o proliferativa y/o micro o macroalbuminuria. MATERIAL Y METODOS 60 _____________________________________________________________________________________ II.3 METODOS DE DETERMINACION DE LOS PARAMETROS BIOQUIMICOS: La determinación de glucosa, urea, creatinina, colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos se realizó en un autoanalizador multicanal, discreto y selectivo Shimadzu CL 7200, en muestras de suero. Todas las técnicas analíticas se calibraron con un calibrador multiparamétrico y la imprecisión analítica se evaluó siguiendo las recomendaciones del NCCLS utilizando sueros control de ITC Diagnostics. Los reactivos, calibradores y controles utilizados son de ITC Diagnostics. La Hba1c y la microalbuminuria se determinaron en un Cobas Mira Plus, analizador automático y selectivo, utilizando calibrador y sueros control multiparamétricos de Roche Diagnostics para la calibración y estudio de la imprecisión analítica, respectivamente. La Hba1c se determinó en muestras de sangre total y la microalbuminuria en orina de 24 horas, utilizando los kits comerciales Unimate HBA1c y Unimate ALBU de Roche. METODOS ANALITICOS: A) GLUCOSA: Para su determinación empleamos un método enzimático específico para la glucosa, basado en la oxidación de la glucosa por medio de la glucosa oxidasa (GOD) con producción de peróxido de hidrógeno. Como indicador colorimétrico de la reacción utiliza la quinoneimina, generada a partir de la 4-aminoantipirina (4-AA), peróxido de hidrógeno y fenol por acción de la peroxidasa. La aparición de quinoneimina puede monitorizarse a 510 nm como un incremento de absorbancia proporcional a la concentración de glucosa en el espécimen. MATERIAL Y METODOS 61 _____________________________________________________________________________________ Esquema de la reacción: El método es lineal hasta 400 mgr/dl de glucosa. La imprecisión intraensayo presentó unos coeficientes de variación de 1,74%, 1,28% y 1,49% para los tres niveles de control, respectivamente, mientras que para la imprecisión interensayo los coeficientes de variación fueron de 1,19%, 0,84% y 0,69%. Valores de referencia en suero: 55-115 mgr/dl (3,05-6,4 mmol/l) B) UREA: Se ha determinado mediante el método ureasa/glutamato deshidrogenasa (GLDH), en una reacción a dos puntos. Se basa en la reacción del nitrógeno escindido de la molécula de urea por acción de una ureasa, con 2-oxoglutarato, en una reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa (GLDH), produciéndose al mismo tiempo la oxidación de NADH a NAD+. Debido a la diferencia de absorción de la molécula de NAD en estado reducido u oxidado, a 340 nm, es posible medir un cambio de absorción de mayor a menor (descendente), proporcional a la concentración de urea presente en la muestra utilizada. La medición espectrofotométrica a dos puntos permite obtener una linealidad tres veces superior a la que se obtendría si la reacción se midiese a punto final. Esquema de la reacción: El método es lineal hasta 140 mg/dl de urea. Glucosa + O2 GOD ácido glucónico + H2O2 2 H2O 2 + 4AA + fenol peroxidasa quinoneimina + 4 H2O Urea + H2O ureasa 2NH4 + 2 HCO3 2-oxoglutarato + NH4 GLDH L-glutamato + NAD + H2O + NADH MATERIAL Y METODOS 62 _____________________________________________________________________________________ La imprecisión intraensayo presentó unos coeficientes de variación de 1.5%, 1.6 % y 1.6% para los tres niveles de control, respectivamente, mientras que para la imprecisión interensayo los coeficientes de variación fueron de 2.1 %, 0.9 % y 2.1 %. La sensibilidad analítica es de 4.3 mAbs por mg/dl. Valores de referencia en suero: 10-50mg/dl (1.7-8.35 mmol/l) C) CREATININA: Para su medición se ha utilizado el método de Jaffé sin desproteinización y a dos puntos. Se basa en la unión en medio alcalino de la creatinina con picrato para formar un complejo que absorbe a 510 nm. La intensidad de color medido es proporcional a la concentración de creatinina en el espécimen. Esquema de la reacción: El método es lineal hasta 15 mgr/dl. Los coeficientes de variación obtenidos en la evaluación de la imprecisión intraensayo fueron de 1,5%, 1,1% y 1,2% para los tres niveles de control, respectivamente. Para la imprecisión interensayo los coeficientes de variación fueron de 1,1%, 1,1% y 1,5% Valores de referencia en suero: Hombres: 0,9-1,5 mgr/dl (80-133 µmol/l) Mujeres: 0,7-1,2 mgr/dl (62-106 µmol/l) D) ACIDO URICO: La determinación de su concentración se ha realizado según un método enzimático basado en la oxidación del ácido úrico presente en el espécimen formando alantoína y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno formado reacciona con el 3,5-dicloro-2-hidroxibenceno sulfonato (DHBS) y la 4-aminoantipirina (4-AA) en una reacción catalizada por la peroxidasa, dando lugar a la aparición de colorante de Creatinina + picrato complejo (510 nm). MATERIAL Y METODOS 63 _____________________________________________________________________________________ quinoneimina. La intensidad del color en la solución, medida a 520 nm, es proporcional a la concentración de ácido úrico en el espécimen. Esquema de la reacción: El método es lineal hasta 20 mgr/dl. La imprecisión intraensayo presentó unos coeficientes de variación de 0,89%, 0,97% y 0,73% para los tres niveles de control, respectivamente, mientras que para la imprecisión interensayo los coeficientes de variación fueron de 1,5%, 0,91% y 1,0%. Valores de referencia en suero: Hombres: 3,6-7,7 mgr/dl (214-458 µmol/l) Mujeres: 2,5-6,8 mgr/dl (149-404 µmol/l) E) TRIGLICERIDOS: El método utilizado para su determinación es un método colorimétrico basado en la hidrólisis previa de los triglicéridos por medio de la enzima lipoproteinlipasa, para producir glicerol. La acción de la glicerol quinasa y la glicerol-3-fosfato oxidasa sobre el glicerol dan lugar a la formación de peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno formado en la reacción anterior reacciona con el fenol y la 4-aminoantipirina (4-AA) por acción de la peroxidasa (POD), dando lugar a un cromógeno de quinoneimina (reacción de Trinder), que absorbe a 510 nm. La intensidad del color en la solución, medida a 510 nm, es proporcional a la concentración de triglicéridos en el espécimen. Ac. Urico + 2H2O + O2 uricasa alantona + CO2 + H2O2 2 H2O2 + DHBS + 4-AA peroxidasa quinoneimina + 4H2O MATERIAL Y METODOS 70 _____________________________________________________________________________________ II.4. VARIABLES DEPENDIENTES: II.4.1. Eventos cardiovasculares incidentes: Seguimiento de la cohorte: Se siguieron de modo prospectivo todos los pacientes (n=463) hasta la aparición de un evento cardiovascular (ángor de inicio, infarto de miocardio (IAM) fatal o no fatal, muerte súbita, accidente isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV) fatal o no fatal, amputación de extremidades inferiores o insuficiencia cardiaca terminal), hasta el fallecimiento por otra causa o hasta el 1 de agosto de 2011. La aparición de los episodios cardiovasculares no fatales se confirmó mediante revisión de la historia clínica del paciente. El diagnóstico de la causa de la muerte se confirmó mediante revisión de la historia clínica (fallecimientos hospitalarios) o contactando con el centro de salud al que pertenecía el paciente (fallecimientos extrahospitalarios). Métodos estadísticos: Las asociaciones entre los grupos de pacientes, clasificados según las características iniciales de su exploración ocular, y posibles variables de confusión fue analizada mediante  cuadrado (variables cualitativas) o análisis de varianza (variables cuantitativas). Cuando se vulneraba el supuesto de normalidad se utilizó el test no paramétrico de Kruskal-Wallis. Las asociaciones entre los grupos de pacientes, clasificados según aparición o no de eventos vasculares, y posibles variables predictoras fue analizada mediante  cuadrado (variables cualitativas) o t de Student (variables cuantitativas). Cuando se vulneraba el supuesto de normalidad se utilizó el test no paramétrico de MannWhitney. El grado de asociación lineal se estudió con coeficiente de correlación de Pearson. Las tasas de morbimortalidad cardiovascular fueron expresadas como número de eventos por cada 1000 personas-año. La variable dependiente analizada fue una combinación de ángor de inicio, IAM fatal o no fatal, muerte súbita, AIT, ACV fatal o no fatal, amputación de extremidades inferiores o insuficiencia cardiaca terminal. MATERIAL Y METODOS 71 _____________________________________________________________________________________ La relación entre resultados del fondo de ojo y aparición de eventos cardiovasculares fue examinada con análisis de Kaplan Meier y log rank test. Para evaluar la contribución independiente de la presencia de retinopatía a la morbimortalidad cardiovascular se realizó análisis multivariante con regresión de riesgos proporcionales de Cox. Inicialmente se realizaron análisis univariantes. Luego se realizaron distintos modelos multivariantes con inclusión progresiva de variables según los resultados del análisis univariante y el sentido clínico. Se realizaron modelos con ajuste progresivo según el resultado - Modelo 1: edad y sexo. - Modelo 2: modelo 1 + tiempo de evolución. - Modelo 3: modelo 2 + cociente colesterol/HDL y macroangiopatía inicial. - Modelo 4: modelo 3 + EAU y filtrado glomerular. Finalmente se realizó modelo multivariante con procedimiento de exclusión secuencial para seleccionar el mejor modelo estadístico. La exploración del FO se clasificó en normal, retinopatía simple y retinopatía proliferativa, con codificación respecto a la categoría de referencia. Los HR son utilizados como estimación de los riesgos relativos con sus intervalos de confianza del 95% (IC). El ritmo de aparición de eventos vasculares según presencia y grado de retinopatía y según los resultados de la EAU se estimó mediante las funciones de riesgo. Se consideraron significativas las asociaciones con p<0,05. El análisis estadístico de los datos se realizó con programa SPSS versión 15.0. RESULTADOS 72 _____________________________________________________________________________________ III. RESULTADOS RESULTADOS 73 _____________________________________________________________________________________ III.1. DESCRIPCION GENERAL DE LA MUESTRA III.1.1. DATOS GENERALES Y ANALITICOS: Se incluyeron en el estudio datos de un total de 463 pacientes, de los cuales 182 eran varones (39,3%) y 281 eran mujeres (60,7%). La edad media de los pacientes era de 64,92 años con una desviación estándar (DE) de 9,23. El rango de edad osciló entre un mínimo de 38 años y un máximo de 86 años. El tiempo de evolución medio de la diabetes fue de 10,53 años con una DE de 7,605. El tiempo de evolución conocido de la diabetes comprendía entre 0 (diagnóstico al inicio del estudio) años y el máximo de 40 años. Se calculó el BMI, definido en material y métodos, con una media de 29,27 Kg/m2 (DE: 4,67). El valor mínimo fue 19,3 y el máximo 45,11. La PAS media fue de 145 mmHg (DE: 20,92) con un rango de 90 a 220 mmHg. La PAD media era de 79,51 mmHg (DE: 11,80) con un rango de 50 a 110 mmHg. El colesterol total medio de los pacientes era de 219,13 mgr/dl (DE: 40,47), con un rango entre 100 y 370. El nivel medio de triglicéridos fue de 136,36 mgrsdl (DE: 92,39), con un rango entre 32 y 872 mgr/dl y un HDL de 43,12 mgr/dl (DE: 11,804) con un rango de 17 a 87 mgr/dl. El colesterol LDL inicial medio era de 148,93 mgr/dl (DE: 39,55) con un rango entre 0 y 291. El cociente CT/HDL inicial era de 5,53 (DE: 1,90), con un rango entre 2 y 14. El colesterol no HDL inicial era de 178,28 mgr/dl (DE: 40,70) con un rango de 65-338. La glucemia inicial media era de 187,34 mgr/dl (con una DE de: 58,107), con un rango mínimo de 51 y máximo de 378. La Hba1c media era de 7,76% (DE: 1,56) con un rango entre 4,40 y 13%. El filtrado glomerular (FG) medio según la fórmula MRDR fue de 66,86ml/min/m2 (DE: 13,62) con un rango mínimo de 18,46 y máximo de 112,14. Las características basales del grupo total quedan recogidas en la tabla III.1. RESULTADOS 74 _____________________________________________________________________________________ TABLA III.1 N Mínimo Máximo Media DE Edad Evolución DM BMI inicial PAS inicial PAD inicial Colesterol inicial Triglicéridos inicial HDL inicial LDL inicial CT/HDL inicial Colesterol no HDL inicial Glucemia inicial HbA1c inicial Función renal inicial N válido 463 457 458 452 452 463 463 438 438 438 438 463 460 453 415 38,00 0 19,30 90 50 100 32 17 0 2 65 51 4,40 18,46 86,00 40 45,11 220 110 370 872 87 291 14 334 378 13,00 112,14 64,92 10,53 29,27 145 79,51 219,13 136,36 43,12 148,93 5,53 178,28 187,34 7,76 66,86 9,23 7,605 4,67 20,92 11,80 40,47 92,39 11,80 39,55 1,901 40,70 58,107 1,56 13,62 De los 463 pacientes al inicio del estudio había 17 tratados con dieta (3´7%), 249 con antidiabéticos orales (53,8%) y 194 con insulina (41,9%). (Gráfico III.1). Gráfico III.1 (% pacientes) Interferencias: Hubo 69 pacientes (14,8%) en los que no pudo excluirse la toma de medicación hipolipemiante o hipoglucemiante en el momento de la realización de la analítica. 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% DIETA ADO INSULINA 3,70% 54% 41,90% DIETA ADO INSULINA RESULTADOS 75 _____________________________________________________________________________________ III.1.2. PREVALENCIA DE TABAQUISMO: Se obtuvieron datos válidos para 459 pacientes. De ellos eran fumadores activos 54 (11,7%), ex-fumadores 53 (11,4%) y nunca habían fumado 352 (76%). (Gráfico III.2.) Gráfico III.2: III.1.3. PREVALENCIA DE HIPERTENSION: Todos los pacientes presentaron datos válidos para el cálculo de la prevalencia de HTA (PA <140/90mmHg). Definida en material y métodos, presentaron HTA 358 pacientes (77,3%). (Gráfico III. 3). Gráfico III.3: 76% 11,70% 11,40% no fumador fumador exfumador 77,30% 22,50% HTA normotenso RESULTADOS 76 _____________________________________________________________________________________ III.1.4. PREVALENCIA DE RETINOPATÍA: Hubo 458 pacientes con exploración ocular completa y visualización suficientemente clara del fondo de ojo para participar en el cálculo de la prevalencia de retinopatía. El FO fue normal en 287 pacientes (62%), hubo retinopatía de base en 125 pacientes (27%) y retinopatía proliferativa en 46 (9,9%). La prevalencia conjunta de cualquier afectación retiniana fue de un 36,9%. (Gráfico III.4). Gráfico III.4: III.1.5. PREVALENCIA DE NEFROPATÍA: En 463 pacientes se obtuvieron muestras válidas de orina de 24 horas para el cálculo de la prevalencia de afectación renal. EUA: Hubo normoalbuminuria en 330 pacientes (71,3%), microalbuminuria en 106 (22,9%) y proteinuria en 27 (5´8%). (Gráfico III.5). Grafico III.5: 62% 27% 9,90% normal RD base RD proliferativa 71,30% 22,90% 5,80% normoalbuminuria microalbuminuria macroalbuminuria RESULTADOS 77 _____________________________________________________________________________________ Función renal: Se obtuvieron datos de 453 pacientes. Presentaron un FG > 60ml/min/1,73m2 un total de 318 pacientes (68,7%). El FG medio era de 66,86, con un rango entre un mínimo de 18,46 y un máximo de 112,14. Estadios de enfermedad renal crónica. Se obtuvieron datos de 453 pacientes. 234 presentaban estadio 0 (50,5%), 2 pacientes estadio 1 (0,4%), 82 pacientes estadio 2 (82%), 131 estadio 3 (28,3%) y 4 estadio 4 (0,9%). (Gráfico III.6) Gráfico III.6: III.1.6. PREVALENCIA DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: Un total de 463 pacientes participaron en el cálculo de la prevalencia de enfermedad cardiovascular. La prevalencia global de enfermedad cardiovascular al inicio del estudio fue de un 21,4% (n=99), la de cardiopatía isquémica de un 10,4% (n=48), la de enfermedad 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% estadio 0 estadio 1 estadio 2 estadio 3 estadio 4 50,50% 0,40% 17,70% 28,30% 0,90% estadio 0 estadio 1 estadio 2 estadio 3 estadio 4 RESULTADOS 78 _____________________________________________________________________________________ cerebrovascular de un 6,7% (n=31) y la de isquemia de extremidades inferiores de un 7,6% (n=35). (gráfico III.7) Gráfico III.7: III.2. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES SEGÚN APARICIÓN DE EVENTOS VASCULARES: III.2.1. DATOS GENERALES: El tiempo de seguimiento medio hasta completar el estudio fue de 117,18 meses (DE: 61,23), con un rango mínimo de 1 mes y un máximo de 201 meses. Al final del seguimiento el estatus de los 463 pacientes era el siguiente: 184 pacientes vivos sin eventos (39,7%), 5 pacientes perdidos (1,1%), 127 pacientes con evento cardiovascular no mortal (IAM, ACV ó amputación) (27,4%), 51 pacientes fallecidos por un evento vascular o por insuficiencia renal crónica terminal (11%), 72 pacientes fallecidos por causa no vascular (15,6%), 24 pacientes fallecidos por causas desconocidas (5,2%). (Gráfico III.8) 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 48,48% 35,35% 31,31% 21,40% cardiopatía isquémica isquemia EEII enfermedad cerebrovascular ECV global RESULTADOS 79 _____________________________________________________________________________________ Gráfico III.8: En total la IA de eventos vasculares mortales y no mortales era de 38,4% (n=178). Respecto al tipo de evento vascular, fueron los siguientes: angor: 5,6% (n=26), IAM no fatal: 6,9% (n=32), AIT: 4,3% (n=20), ACV no fatal: 8,6% (40), amputación: 1,9% (n=9), IAM fatal: 3,9% (n=18), insuficiencia cardiaca: 1,9% (n=3), ACV fatal: 1,7% (n=8), muerte súbita: 2,8% (n=13), insuficiencia renal terminal: 0,6% (n=3). TABLA III.1 Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje Acumulado Válidos Angor IAM no fatal AIT ACV no fatal amputación IAM fatal I cardiaca ACV fatal Muerte súbita Insuficiencia renal terminal Total Sin eventos Total 26 32 20 40 9 18 9 8 13 3 178 285 463 5,6 6,9 4,3 8,6 1,9 3,9 1,9 1,7 2,8 0,6 38,4 61,6 100 14,6 18,0 11,2 22,5 5,1 10,1 5,1 4,5 7,3 1,7 100,0 14,6 32,6 43,8 66,3 71,3 81,5 86,5 91,0 98,3 100,0 39,70% 1,10% 27,40% 11% 15,60% 5,20% vivos sin eventos perdidos evento no mortal fallecidos causa vascular fallecidos causa no vascular fallecidos causa desconocida RESULTADOS 86 _____________________________________________________________________________________ En la comparación de eventos vasculares, según la función renal y comparando los pacientes con FG > 60ml/min, frente a aquellos con un FG < 60ml/min, se encontró una diferencia significativa. Siendo los eventos vasculares de 32,4% en el grupo con FG > 60 y de 51,9% en el grupo con FG inferior (p=0,0001). (gráfico III.11) Gráfico III.11 ( % pacientes) III.6. EVENTOS VASCULARES SEGÚN EL FONDO DE OJO INICIAL: Se demostró una diferencia significativa en la incidencia acumulada de eventos vasculares según la valoración inicial del FO. La IA de eventos vasculares en pacientes con FO normal fue del 31,7%; en pacientes con RD de base del 45,6% y en el grupo con RD proliferativa del 60,9%. (p<0,0001). (Gráfico III.12.) Gráfico III.12. Eventos vasculares previos según exploración FO: 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% FG>60 FG<60 32,40% 51,90% FG>60 FG<60 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% normal RD de base RD proliferativa 31,70% 45,60% 60,90% RESULTADOS 87 _____________________________________________________________________________________ III.7. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES SEGÚN EL FONDO DE OJO INICIAL: III.7.1. DESCRIPCION GENERAL: Se clasificaron a un total de 458 pacientes en 3 grupos según el resultado de la exploración del FO. Pacientes con FO normal, el 62,7% (n=287); pacientes con RD de base, el 27,3% (n=125) y pacientes con RD proliferativa el 10% (n=46). La edad media en el grupo sin RD era de 64,03 años (DE=9,79); en el grupo con RD de base de 65,67 (DE=8,22) y en el grupo con RD proliferativa de 68,02 (DE=9,26). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p=0,014). Respecto a la distribución por sexo no se demostró una diferencia significativa. Al inicio del estudio eran varones el 38,7% con FO normal, el 42,4% con RD de base y el 37% de los pacientes con RD proliferativa. p=0,724. (gráfico III.13) Gráfico III.13: distribución por sexo según exploración FO. 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% normal RD de base RD prolifera 38,70% 42,40% 37% 63,50% 57,60% 63% varon mujer RESULTADOS 88 _____________________________________________________________________________________ El tiempo de evolución medio de la DM fue de 8,32 años (DE: 6,28) en el grupo sin RD, 13,15 años (DE: 7,25) en el grupo con RD de base y 17,96 años (DE= 9,17) en el grupo con RD proliferativa. El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001). Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el tipo de tratamiento inicial para la DM y el FO inicial. El porcentaje de pacientes insulinizados fue con FO normal, RD de base y RD proliferativa del 30,3%, 59,2% y 73,9% respectivamente. (p<0,0001). (Gráfico III.14) Gráfico III.14 La glucemia inicial media fue de 181,38 mgr/dl (DE: 55,103) en el grupo sin RD, de 201,38 (DE: 61,090) en el grupo con RD de base y de 189,65 en el grupo con RD proliferativa (DE: 63,799). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p =0,006). La Hba1c inicial media fue de 7,58 % (DE: 1,58) en el grupo sin RD, de 8% en el grupo con RD de base (DE: 1,51) y de 8,27% en el grupo con RD proliferativa (DE: 1,43). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p=0,003). 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% 100,00% DIETA ADO INSULINA 94,00% 74,70% 44% 6,3 20,4 38,1 0 4,9 17,5 normal RD base RD proliferativa RESULTADOS 89 _____________________________________________________________________________________ La PAD inicial media fue de 80,93mmHg en el grupo sin RD (DE: 12,30), de 77,91 en el grupo con RD de base (DE: 9,4) y de 75,43 en el grupo con RD proliferativa (DE: 11,8). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p=0,003). El FG medio fue de 67,92 ml/min/m2 en el grupo sin RD (DE: 12,74), de 66,69 en el grupo con RD de base (DE: 14,27) y de 61,60 en el grupo con RD proliferativa (DE: 14,68). El análisis con el test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa. (p=0,012) Para el resto de parámetros al inicio: BMI, colesterol total, triglicéridos, HDL, LDL, CT/HDL, colesterol no HDL inicial y PAS inicial no se demostró una diferencia significativa. ( tabla III.10) Tabla III.10 FO normal RD base RD proliferativ a P Edad media Evolución DM Glucemia inicial Hba1c PAD inicial PAS inicial Filtrado glomerular BMI Colesterol total Triglicéridos inicial HDL inicial LDL inicial CT/HDL inicial Colesterol no HDL inicial 64,03 8,32 181,38 7,58 80,93 144,01 67,92 29,32 219 140,42 42,61 149,27 5,63 179,30 65,67 13,15 201,38 8 77,91 145,74 66,69 29,35 221,13 127,63 43,88 151,08 5,42 179,21 68,02 17,96 189,65 8,27 75,43 150,22 61,60 28,43 215,76 135,67 43,71 143,51 5,38 172,60 0,014 <0,0001 0,006 0,003 0,003 0,166 0,012 0,465 0,739 0,436 0,578 0,550 0,506 0,584 RESULTADOS 90 _____________________________________________________________________________________ III.8. RELACIÓN ENTRE HTA Y TABAQUISMO Y FONDO DE OJO: No se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la relación entre HTA (definida por cifras >140/90 mmHg ó el tratamiento con fármacos) y el fondo de ojo inicial. Los pacientes con FO normal, eran hipertensos un 74,2%; en el grupo de RD de base, el 84,7% eran hipertensos, y en el grupo con RD proliferativa el 78,3%. p=0,107. Respecto al tabaquismo tampoco se encontró una asociación estadísticamente significativa con el FO inicial. De los pacientes con FO normal, con RD de base y con RD proliferativa eran fumadores el 12,6%, el 8,9% y el 13,3% respectivamente. (p=0,274). III.9. RELACIÓN ENTRE LA ENFERMEDAD RENAL Y EL FONDO DE OJO: Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre la tasa de excreción de albúmina inicial y el FO inicial. Los pacientes con FO normal: presentaban microalbuminuria en el 17,8% de los casos y macroalbuminuria en el 3,5%. Respecto a los pacientes con RD base presentaban microalbuminuria en el 28,8% y macroalbuminuria en el 7,2%. Los pacientes con RD proliferativa presentaban microalbuminuria en el 41,3% y macroalbuminuria en el 15,2%. p<0,0001 Gráfico III.16: tasa excreción albúmina inicial y fondo de ojo inicial. (% pacientes) 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% normoalbum microalbum macroalbum 69,30% 66,40% 38,50% 25% 28,90% 34,60% 6,10% 10,60% 26,90% RESULTADOS 91 _____________________________________________________________________________________ Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre la función renal y el FO inicial. Los pacientes con FO normal, con RD de base y con RD proliferativa presentan un FG inferior a 60 en un 26,4%, 32,8% y 41,3% de los casos respectivamente (p=0,27). (Gráfico III.17) Gráfico III. 17 III.10. RELACIÓN ENTRE EL FONDO DE OJO Y LA MACROANGIOPATÍA INICIAL: Respecto a los eventos cardiovasculares globales se demostró en nuestro estudio una correlación estadísticamente significativa entre la presencia de macroangiopatía inicial y la presencia y el grado de RD. De los pacientes con FO normal, el 16,4% habían presentado algún evento macrovascular; de los pacientes con RD de base el 29,6% habían presentado enfermedad cardiovascular previa y de los pacientes con retinopatía proliferativa hasta un 32,6% habían presentado un evento cardiovascular. (gráfico III.18). 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% normal RD de base RD prolifera 26,40% 32,80% 41% % pacientes FG <60 normal RD de base RD prolifera RESULTADOS 92 _____________________________________________________________________________________ Gráfico III.18: FO según macroangiopatía previa. Al analizar por subgrupos la patología macrovascular y la relación con la exploración del FO, se obtenían los siguientes resultados: Respecto a la presencia de cardiopatía isquémica. De los pacientes con FO normal el 9,1% tenían cardiopatía isquémica previa, con retinopatía de base el 13,6% de los pacientes tenían cardiopatía isquémica, y con RD proliferativa el 10,9%. La diferencia no era significativa. (p=0,383). Respecto a la isquemia de EEII, se encontró una asociación estadísticamente significativa con la presencia de RD. De los pacientes con FO normal, el 2,8% habían presentado isquemia de EEII; de los pacientes con RD base, el 12,8% habían presentado isquemia EEII, y de los pacientes con RD proliferativa, la habían presentado el 23,9%. (p<0.0001). (gráfico III.19) Gráfico III.19. Isquemia EEII inicial y FO inicial: % pacientes 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% normal RD de base RD prolifera 16,40% 29,60% 33% 83,60% 70,40% 67% evento no evento 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% normal RD de base RD prolifera 2,80% 12,80% 24% 97,20% 87,20% 76% RESULTADOS 93 _____________________________________________________________________________________ No se encontraron diferencias significativas entre la presencia de RD en los pacientes con enfermedad cerebrovascular previa. De los pacientes con FO normal, el 5,9% había presentado enfermedad CV previa, frente al 8,8% de los pacientes con RD de base y al 6,5% con RD proliferativa. (p=0,564). III.11. CURVAS DE SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTOS SEGÚN FONDO DE OJO INICIAL: Las tasas de eventos por cada 1000 pacientes año fueron de 29,9 en el grupo con fondo de ojo normal, 51,3 en el grupo con retinopatía de base y de 82,7 en el grupo con retinopatía proliferativa. (Tabla III.9) TABLA III.9. Resumen del procesamiento de los casos fondo de ojo inicial Nº total Nº de eventos DURACION Seguimiento/ AÑOS TASA/1000 NORMAL 287 91 10,59 29,9 BASE 125 57 8,88 51,3 PROLIF 46 28 7,36 82,7 Global 458 176 9,76 39,4 La supervivencia libre de eventos según la clasificación del fondo de ojo inicial queda reflejada en la siguiente tabla. (tabla III.10) TABLA III.10 Medias y medianas del tiempo de supervivencia fondo de ojo inicial Media(a) Mediana Estimación Error típico Intervalo de confianza al 95% Estimación Error típico Intervalo de confianza al 95% Límite inferior Límite superior Límite inferior Límite superior NORMAL 157,472 4,017 149,599 165,344 . . . . BASE 132,482 6,794 119,166 145,798 159,000 . . . PROLIF 108,115 9,251 89,982 126,247 93,000 12,979 67,562 118,438 Global 146,526 3,369 139,922 153,130 . . . . Isquemia EEII RESULTADOS 94 _____________________________________________________________________________________ a La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado. BI.11: fondo de ojo inicial MESES Estado Proporción acumulada que sobrevive hasta el momento Nº de eventos acumulados Nº de casos que permanecen Estimación Error típico NORMAL 1 1,000 si . . 1 286 2 1,000 si ,993 ,005 2 285 3 2,000 si ,990 ,006 3 284 4 5,000 si ,986 ,007 4 283 5 6,000 si . . 5 282 6 6,000 si ,979 ,008 6 281 7 7,000 si ,976 ,009 7 280 8 10,000 si ,972 ,010 8 279 9 11,000 si ,969 ,010 9 278 10 13,000 si ,965 ,011 10 277 11 14,000 si ,962 ,011 11 276 12 15,000 no . . 11 275 13 17,000 si . . 12 274 14 17,000 si ,955 ,012 13 273 15 19,000 si ,951 ,013 14 272 16 20,000 si . . 15 271 17 20,000 si . . 16 270 18 20,000 si ,941 ,014 17 269 19 21,000 si ,937 ,014 18 268 20 21,000 no . . 18 267 21 22,000 si ,934 ,015 19 266 22 23,000 si ,930 ,015 20 265 23 24,000 si . . 21 264 24 24,000 si ,923 ,016 22 263 25 25,000 si . . 23 262 26 25,000 si ,916 ,016 24 261 27 25,000 no . . 24 260 28 26,000 si ,913 ,017 25 259 29 27,000 si ,909 ,017 26 258 30 30,000 si ,906 ,017 27 257 31 30,000 no . . 27 256 32 30,000 no . . 27 255 33 34,000 si . . 28 254 34 34,000 si ,898 ,018 29 253 35 35,000 si ,895 ,018 30 252 36 37,000 si ,891 ,018 31 251 37 38,000 si . . 32 250 38 38,000 si ,884 ,019 33 249 39 38,000 no . . 33 248 40 39,000 no . . 33 247 41 42,000 si ,881 ,019 34 246 42 44,000 si ,877 ,019 35 245 43 44,000 no . . 35 244 44 47,000 no . . 35 243 RESULTADOS 95 _____________________________________________________________________________________ 45 49,000 no . . 35 242 46 51,000 si ,873 ,020 36 241 47 52,000 si ,870 ,020 37 240 48 52,000 no . . 37 239 49 53,000 si . . 38 238 50 53,000 si . . 39 237 51 53,000 si . . 40 236 52 53,000 si ,855 ,021 41 235 53 55,000 si ,852 ,021 42 234 54 55,000 no . . 42 233 55 56,000 no . . 42 232 56 57,000 si ,848 ,021 43 231 57 57,000 no . . 43 230 58 60,000 no . . 43 229 59 62,000 no . . 43 228 60 65,000 si . . 44 227 61 65,000 si . . 45 226 62 65,000 si . . 46 225 63 65,000 si ,833 ,022 47 224 64 66,000 no . . 47 223 65 66,000 no . . 47 222 66 67,000 si ,829 ,022 48 221 67 69,000 si ,826 ,023 49 220 68 70,000 no . . 49 219 69 71,000 no . . 49 218 70 73,000 si . . 50 217 71 73,000 si ,818 ,023 51 216 72 75,000 si ,814 ,023 52 215 73 75,000 no . . 52 214 74 77,000 no . . 52 213 75 78,000 si . . 53 212 76 78,000 si ,807 ,024 54 211 77 80,000 no . . 54 210 78 81,000 no . . 54 209 79 84,000 no . . 54 208 80 86,000 no . . 54 207 81 88,000 si . . 55 206 82 88,000 si . . 56 205 83 88,000 si . . 57 204 84 88,000 si ,791 ,024 58 203 85 88,000 no . . 58 202 86 91,000 si ,787 ,025 59 201 87 92,000 no . . 59 200 88 93,000 si ,783 ,025 60 199 89 93,000 no . . 60 198 90 94,000 si . . 61 197 91 94,000 si ,775 ,025 62 196 92 97,000 si ,771 ,025 63 195 93 98,000 no . . 63 194 RESULTADOS 102 _____________________________________________________________________________________ 113 188,000 no . . 57 12 114 188,000 no . . 57 11 115 189,000 no . . 57 10 116 190,000 no . . 57 9 117 192,000 no . . 57 8 118 193,000 no . . 57 7 119 194,000 no . . 57 6 120 195,000 no . . 57 5 121 196,000 no . . 57 4 122 198,000 no . . 57 3 123 198,000 no . . 57 2 124 199,000 no . . 57 1 125 200,000 no . . 57 0 PROLIF 1 8,000 si ,978 ,022 1 45 2 14,000 no . . 1 44 3 28,000 si ,956 ,030 2 43 4 39,000 no . . 2 42 5 40,000 si . . 3 41 6 40,000 si ,911 ,043 4 40 7 44,000 si ,888 ,047 5 39 8 46,000 si ,865 ,051 6 38 9 49,000 no . . 6 37 10 51,000 si ,842 ,055 7 36 11 52,000 si ,818 ,058 8 35 12 53,000 si ,795 ,061 9 34 13 54,000 si ,771 ,064 10 33 14 62,000 si . . 11 32 15 62,000 si ,725 ,068 12 31 16 63,000 si ,701 ,070 13 30 17 64,000 si ,678 ,071 14 29 18 67,000 si ,655 ,072 15 28 19 70,000 si ,631 ,073 16 27 20 71,000 si ,608 ,074 17 26 21 75,000 no . . 17 25 22 78,000 si ,584 ,075 18 24 23 79,000 no . . 18 23 24 80,000 si ,558 ,076 19 22 25 81,000 si ,533 ,077 20 21 26 82,000 no . . 20 20 27 87,000 si ,506 ,077 21 19 28 88,000 no . . 21 18 29 93,000 si ,478 ,078 22 17 30 98,000 si ,450 ,078 23 16 31 104,000 si ,422 ,078 24 15 32 107,000 no . . 24 14 33 108,000 si . . 25 13 34 108,000 si ,362 ,078 26 12 35 114,000 no . . 26 11 36 114,000 no . . 26 10 37 135,000 si ,325 ,078 27 9 38 140,000 no . . 27 8 39 141,000 si ,285 ,078 28 7 40 147,000 no . . 28 6 41 156,000 no . . 28 5 42 165,000 no . . 28 4 43 165,000 no . . 28 3 44 167,000 no . . 28 2 45 184,000 no . . 28 1 46 190,000 no . . 28 0 RESULTADOS 103 _____________________________________________________________________________________ Hubo diferencias significativas en el tiempo libre de eventos según la presencia y el grado inicial de retinopatía. Así por ejemplo a los 5 años de evolución la probabilidad de estar libre de eventos es de un 84,8% en los pacientes con FO normal, de un 74,8% en pacientes con RD de base y de 72,5% en los pacientes con RD proliferativa. A los 10 años, la probabilidad era de 75,1%, de un 58,1% y de un 36,2% respectivamente. TABLA III.14: Chicuadrado gl Sig. Log Rank (Mantel-Cox) 25,011 2 ,000 III.12. MODELOS DE COX PARA PREDECIR LA APARICIÓN DE EVENTOS VASCULARES: Los predictores univariantes de enfermedad cardiovascular incidente que alcanzaron significación estadística en el análisis de regresión de Cox fueron los siguientes (expresados como hazard ratio (HR)):  La presencia de retinopatía de base: 1,721 (p=0,001), la presencia de retinopatía proliferativa: 2,645 (p<0,001)  Edad: 1,055, (aumento de un 5,5% por cada año) (p<0,001).  El tiempo de evolución: 1,036 (aumento del 3,6% por cada incremento en 1 año) (p<0,001).  El cociente CT/HDL: 1,13 (aumento del 13% por cada 1 U cociente) (p<0,0001)  La presencia de macroangiopatía previa: 2,59 (el riesgo se multiplica por 2,6 si evento previo) (p<0,0001)  El filtrado glomerular inferior a 60: 1,956 (p<0,0001) RESULTADOS 104 _____________________________________________________________________________________  EAU: presencia de microalbuminuria: 1,677 (p=0,003), presencia de macroalbuminuria: 3,53 (p <0,0001) TABLA III.15: VARIABLE HR CI 95% P Edad (1 año) 1,055 1,036-1,074 <0,001 Duración DM (1año) 1,036 1,018-1,055 <0,0001 Cociente CT/HDL (1 punto) 1,13 1,050-1,215 <0,001 Macroangiopatía previa 2,59 1,895-3,540 <0,0001 Microalbuminuria 1,677 1,194-2,355 0,003 Macroalbuminuria 3,53 2,162-5,765 <0,0001 No fue significativa la Hba1c inicial (tabla 6). III.13. MODELOS DE COX MULTIVARIANTE PARA EVALUAR LA CONTRIBUCIÓN INDEPENDIENTE DE LA RETINOPATIA A LA APARICIÓN DE EVENTOS VASCULARES: 1. Como hemos visto en el apartado anterior en el análisis univariante la presencia de retinopatía diabética simple aumentaba el riesgo de aparición de eventos vasculares en 1,721 (IC: 1,235-2,398) y en el caso de pacientes con retinopatía diabética proliferativa el riesgo de eventos aumentaba en 2,645 (IC: RESULTADOS 105 _____________________________________________________________________________________ 1,724-4,059); la asociación era estadísticamente significativa (p=0,001 y p>0,0001 respectivamente) 2. En el análisis multivariante ajustando progresivamente para potenciales factores de confusión los resultados fueron los siguientes: a) Edad y sexo: al ajustar por la edad y por el sexo la asociación entre la presencia de RD y el riesgo de eventos vasculares persistía significativamente elevada. En el caso de la RD de base el riesgo era de 1,626 (IC: 1,167-2,266) p =0,004 y la asociación de la RD proliferativa con el riesgo de eventos era de 2,187 (IC: 1,420-3,369), p<0,0001. No obstante hubo una atenuación clínicamente importante al pasar el riesgo de RD proliferativa de 2,7 a 2,2. b) Edad, sexo y tiempo de evolución: al ajustar por estas 3 variables la asociación permanecía estadísticamente significativa, siendo de 1,572 (IC: 1,11-2,226) p= 0,11 en el caso de la RD de base y de 2,029 (IC: 1,273-3,236) p=0,003 en el caso de la RD proliferativa. c) Edad, sexo, tiempo de evolución, cociente CT/HDL y presencia de macroangiopatía previa: la asociación persistía estadísticamente significativa, en los pacientes con RD de base siendo de 1,662 (IC: 1,156-2,388) p=0,006 y en aquellos con RD proliferativa: 1,976 ( 1,235-3,163) p=0,005. d) Edad, sexo, tiempo de evolución, cociente CT/HDL, presencia de macroangiopatía, filtrado glomerular y excreción urinaria de albúmina: al introducir la microalbuminuria y el filtrado glomerular la hazard ratio de la RD simple disminuía hasta 1,615 (IC: 1,112-2,345) p=0,012 y la HR de la RD proliferativa disminuía hasta 1,721 (IC: 1,044-2,837) p=0,033. La atenuación del riesgo conferido por la RD proliferativa fue clínicamente significativa con este ajuste adicional para enfermedad renal. 3. En el análisis multivariante con procedimiento de exclusión secuencial, introduciendo inicialmente las variables significativas en el análisis univariante, RESULTADOS 106 _____________________________________________________________________________________ el mejor modelo fue el constituido por las variantes recogidas en el paso 3 de la tabla III.16. RESULTADOS 107 _____________________________________________________________________________________ TABLA III.16 B ET Wald gl Sig. Exp(B) 95,0% IC para Exp(B) Inferior Superior Paso 1 Fondoojo 7,797 2 ,020 Nombre de variable fondoojo(1) ,479 ,190 6,340 1 ,012 1,615 1,112 2,345 Nombre de variable fondoojo(2) ,543 ,255 4,540 1 ,033 1,721 1,044 2,837 Edadcalc ,053 ,011 22,278 1 ,000 1,054 1,031 1,077 Sex ,286 ,175 2,666 1 ,103 1,331 ,944 1,876 Evol ,009 ,011 ,624 1 ,429 1,009 ,987 1,032 Indatin ,151 ,042 12,799 1 ,000 1,164 1,071 1,264 Macroang ,633 ,176 12,852 1 ,000 1,883 1,332 2,661 Malcual 5,037 2 ,081 Nombre de variable malcual(1) ,226 ,190 1,410 1 ,235 1,254 ,863 1,821 Nombre de variable malcual(2) ,615 ,283 4,703 1 ,030 1,849 1,061 3,223 Fgcual ,373 ,183 4,182 1 ,041 1,453 1,016 2,078 Paso 2 Fondoojo 11,013 2 ,004 Nombre de variable fondoojo(1) ,521 ,183 8,130 1 ,004 1,683 1,177 2,408 Nombre de variable fondoojo(2) ,613 ,238 6,622 1 ,010 1,847 1,157 2,946 Edadcalc ,054 ,011 24,544 1 ,000 1,056 1,033 1,078 Sex ,279 ,175 2,554 1 ,110 1,322 ,939 1,861 Indatin ,149 ,042 12,458 1 ,000 1,161 1,069 1,262 Macroang ,638 ,176 13,131 1 ,000 1,893 1,340 2,673 Malcual 5,095 2 ,078 Nombre de variable malcual(1) ,231 ,191 1,473 1 ,225 1,260 ,867 1,831 Nombre de variable malcual(2) ,617 ,284 4,734 1 ,030 1,854 1,063 3,233 Fgcual ,380 ,182 4,343 1 ,037 1,462 1,023 2,090 Paso 3 Fondoojo 11,769 2 ,003 Nombre de variable fondoojo(1) ,530 ,182 8,482 1 ,004 1,699 1,189 2,428 Nombre de variable fondoojo(2) ,639 ,238 7,245 1 ,007 1,895 1,190 3,019 Edadcalc ,054 ,011 24,779 1 ,000 1,056 1,033 1,079 Indatin ,156 ,042 13,517 1 ,000 1,168 1,075 1,269 Macroang ,672 ,176 14,650 1 ,000 1,958 1,388 2,761 Malcual 6,151 2 ,046 Nombre de variable malcual(1) ,240 ,191 1,587 1 ,208 1,272 ,875 1,848 Nombre de variable malcual(2) ,676 ,280 5,820 1 ,016 1,967 1,135 3,407 Fgcual ,286 ,172 2,776 1 ,096 1,331 ,951 1,863 RESULTADOS 108 _____________________________________________________________________________________ III.14. FUNCIÓN DE RIESGO DE LA APARICIÓN DE EVENTOS VASCULARES SEGÚN EL FONDO DE OJO INICIAL: La tasa de incidencia de eventos vasculares se fue incrementando a medida que se prolongaba el seguimiento en los pacientes con RD: Tabla III. 17: Controles de primer orden Momento de inicio del intervalo Número que entra en el intervalo Número que sale en el intervalo Número expuesto a riesgo Número de eventos terminales Proporción que termina Proporción que sobrevive Proporción acumulada que sobrevive al final del intervalo Densidad de probabilidad Error típico de la densidad de probabilidad Tasa de impacto Error típico de tasa de impacto fondo de ojo inicial NORMAL ,000 287 0 287,000 9 ,03 ,97 ,97 ,031 ,010 ,03 ,01 1,000 278 2 277,000 11 ,04 ,96 ,93 ,038 ,011 ,04 ,01 2,000 265 3 263,500 10 ,04 ,96 ,89 ,035 ,011 ,04 ,01 3,000 252 4 250,000 5 ,02 ,98 ,88 ,018 ,008 ,02 ,01 4,000 243 5 240,500 8 ,03 ,97 ,85 ,029 ,010 ,03 ,01 5,000 230 6 227,000 6 ,03 ,97 ,83 ,022 ,009 ,03 ,01 6,000 218 4 216,000 5 ,02 ,98 ,81 ,019 ,008 ,02 ,01 7,000 209 5 206,500 8 ,04 ,96 ,78 ,031 ,011 ,04 ,01 8,000 196 5 193,500 4 ,02 ,98 ,76 ,016 ,008 ,02 ,01 9,000 187 5 184,500 1 ,01 ,99 ,75 ,004 ,004 ,01 ,01 10,000 181 5 178,500 7 ,04 ,96 ,73 ,030 ,011 ,04 ,02 11,000 169 7 165,500 5 ,03 ,97 ,70 ,022 ,010 ,03 ,01 12,000 157 18 148,000 6 ,04 ,96 ,67 ,029 ,011 ,04 ,02 13,000 133 30 118,000 3 ,03 ,97 ,66 ,017 ,010 ,03 ,01 14,000 100 28 86,000 1 ,01 ,99 ,65 ,008 ,008 ,01 ,01 BASE ,000 125 1 124,500 5 ,04 ,96 ,96 ,040 ,018 ,04 ,02 1,000 119 1 118,500 4 ,03 ,97 ,93 ,032 ,016 ,03 ,02 2,000 114 5 111,500 9 ,08 ,92 ,85 ,075 ,024 ,08 ,03 3,000 100 4 98,000 8 ,08 ,92 ,78 ,070 ,024 ,09 ,03 4,000 88 1 87,500 2 ,02 ,98 ,77 ,018 ,013 ,02 ,02 5,000 85 0 85,000 7 ,08 ,92 ,70 ,063 ,023 ,09 ,03 6,000 78 1 77,500 6 ,08 ,92 ,65 ,054 ,022 ,08 ,03 7,000 71 2 70,000 3 ,04 ,96 ,62 ,028 ,016 ,04 ,03 8,000 66 2 65,000 3 ,05 ,95 ,59 ,029 ,016 ,05 ,03 9,000 61 3 59,500 0 ,00 1,00 ,59 ,000 ,000 ,00 ,00 10,000 58 1 57,500 3 ,05 ,95 ,56 ,031 ,018 ,05 ,03 11,000 54 5 51,500 3 ,06 ,94 ,53 ,033 ,018 ,06 ,03 12,000 46 3 44,500 2 ,04 ,96 ,50 ,024 ,017 ,05 ,03 13,000 41 6 38,000 2 ,05 ,95 ,48 ,027 ,018 ,05 ,04 14,000 33 8 29,000 0 ,00 1,00 ,48 ,000 ,000 ,00 ,00 RESULTADOS 109 _____________________________________________________________________________________ PROLIF ,000 46 0 46,000 1 ,02 ,98 ,98 ,022 ,022 ,02 ,02 1,000 45 1 44,500 0 ,00 1,00 ,98 ,000 ,000 ,00 ,00 2,000 44 0 44,000 1 ,02 ,98 ,96 ,022 ,022 ,02 ,02 3,000 43 1 42,500 4 ,09 ,91 ,87 ,090 ,043 ,10 ,05 4,000 38 1 37,500 4 ,11 ,89 ,77 ,092 ,044 ,11 ,06 5,000 33 0 33,000 7 ,21 ,79 ,61 ,164 ,057 ,24 ,09 6,000 26 3 24,500 3 ,12 ,88 ,53 ,075 ,041 ,13 ,08 7,000 20 1 19,500 2 ,10 ,90 ,48 ,055 ,038 ,11 ,08 8,000 17 1 16,500 2 ,12 ,88 ,42 ,058 ,040 ,13 ,09 9,000 14 2 13,000 2 ,15 ,85 ,36 ,065 ,044 ,17 ,12 10,000 10 0 10,000 0 ,00 1,00 ,36 ,000 ,000 ,00 ,00 11,000 10 1 9,500 2 ,21 ,79 ,28 ,075 ,050 ,24 ,17 12,000 7 1 6,500 0 ,00 1,00 ,28 ,000 ,000 ,00 ,00 13,000 6 4 4,000 0 ,00 1,00 ,28 ,000 ,000 ,00 ,00 14,000 2 0 2,000 0 ,00 1,00 ,28 ,000 ,000 ,00 ,00 Sin embargo en pacientes con micro/macroalbuminuria la tasa de incidencia se incrementó hasta el sexto años de seguimiento descendiendo con posterioridad. RESULTADOS 110 _____________________________________________________________________________________ TABLA III.18: Controles de primer orden Mo ment o de inici o del inter valo Nú mer o que entr a en el inter valo Nú mer o que sale en el inter valo Nú mer o exp uest o a ries go Núm ero de event os termi nales Prop orció n que termi na Prop orció n que sobre vive Prop orció n acum ulada que sobre vive al final del interv alo Error típico de la propo rción acum ulada que sobre vive al final del interv alo Densi dad de proba bilida d Error típico de la densid ad de proba bilida d Tas a de imp acto Err or típi co de tasa de imp acto tasa excr eció n albu mina inicia l NO RM O ,000 330 1 329, 500 9 ,03 ,97 ,97 ,01 ,027 ,009 ,03 ,01 1,00 0 320 1 319, 500 10 ,03 ,97 ,94 ,01 ,030 ,009 ,03 ,01 2,00 0 309 6 306, 000 12 ,04 ,96 ,91 ,02 ,037 ,010 ,04 ,01 3,00 0 291 7 287, 500 9 ,03 ,97 ,88 ,02 ,028 ,009 ,03 ,01 4,00 0 275 4 273, 000 5 ,02 ,98 ,86 ,02 ,016 ,007 ,02 ,01 5,00 0 266 5 263, 500 9 ,03 ,97 ,83 ,02 ,029 ,010 ,03 ,01 6,00 0 252 6 249, 000 5 ,02 ,98 ,81 ,02 ,017 ,007 ,02 ,01 7,00 0 241 6 238, 000 9 ,04 ,96 ,78 ,02 ,031 ,010 ,04 ,01 8,00 0 226 6 223, 000 8 ,04 ,96 ,76 ,02 ,028 ,010 ,04 ,01 9,00 0 212 8 208, 000 2 ,01 ,99 ,75 ,02 ,007 ,005 ,01 ,01 10,0 00 202 5 199, 500 9 ,05 ,95 ,71 ,03 ,034 ,011 ,05 ,02 11,0 00 188 10 183, 000 8 ,04 ,96 ,68 ,03 ,031 ,011 ,04 ,02 12,0 00 170 19 160, 500 8 ,05 ,95 ,65 ,03 ,034 ,012 ,05 ,02 13,0 00 143 25 130, 500 5 ,04 ,96 ,62 ,03 ,025 ,011 ,04 ,02 14,0 00 113 29 98,5 00 1 ,01 ,99 ,62 ,03 ,006 ,006 ,01 ,01 MIC RO ,000 106 0 106, 000 4 ,04 ,96 ,96 ,02 ,038 ,019 ,04 ,02 1,00 0 102 2 101, 000 4 ,04 ,96 ,92 ,03 ,038 ,019 ,04 ,02 2,00 0 96 3 94,5 00 7 ,07 ,93 ,86 ,03 ,068 ,025 ,08 ,03 3,00 0 86 1 85,5 00 4 ,05 ,95 ,82 ,04 ,040 ,020 ,05 ,02 4,00 0 81 3 79,5 00 6 ,08 ,92 ,75 ,04 ,062 ,024 ,08 ,03 5,00 0 72 1 71,5 00 8 ,11 ,89 ,67 ,05 ,084 ,029 ,12 ,04 6,00 0 63 2 62,0 00 7 ,11 ,89 ,59 ,05 ,076 ,027 ,12 ,05 7,00 0 54 3 52,5 00 3 ,06 ,94 ,56 ,05 ,034 ,019 ,06 ,03 8,00 0 48 0 48,0 00 1 ,02 ,98 ,55 ,05 ,012 ,012 ,02 ,02 9,00 0 47 2 46,0 00 2 ,04 ,96 ,52 ,05 ,024 ,017 ,04 ,03 10,0 00 43 2 42,0 00 1 ,02 ,98 ,51 ,05 ,012 ,012 ,02 ,02 11,0 00 40 3 38,5 00 1 ,03 ,97 ,50 ,05 ,013 ,013 ,03 ,03 12,0 00 36 3 34,5 00 0 ,00 1,00 ,50 ,05 ,000 ,000 ,00 ,00 RESULTADOS 111 _____________________________________________________________________________________ 13,0 00 33 13 26,5 00 0 ,00 1,00 ,50 ,05 ,000 ,000 ,00 ,00 14,0 00 20 7 16,5 00 0 ,00 1,00 ,50 ,05 ,000 ,000 ,00 ,00 MA CR O ,000 27 0 27,0 00 2 ,07 ,93 ,93 ,05 ,074 ,050 ,08 ,05 1,00 0 25 1 24,5 00 1 ,04 ,96 ,89 ,06 ,038 ,037 ,04 ,04 2,00 0 23 0 23,0 00 1 ,04 ,96 ,85 ,07 ,039 ,038 ,04 ,04 3,00 0 22 1 21,5 00 5 ,23 ,77 ,65 ,09 ,198 ,079 ,26 ,12 4,00 0 16 0 16,0 00 3 ,19 ,81 ,53 ,10 ,122 ,066 ,21 ,12 5,00 0 13 0 13,0 00 3 ,23 ,77 ,41 ,10 ,122 ,066 ,26 ,15 6,00 0 10 0 10,0 00 2 ,20 ,80 ,33 ,09 ,081 ,055 ,22 ,16 7,00 0 8 0 8,00 0 1 ,13 ,88 ,29 ,09 ,041 ,040 ,13 ,13 8,00 0 7 2 6,00 0 0 ,00 1,00 ,29 ,09 ,000 ,000 ,00 ,00 9,00 0 5 0 5,00 0 0 ,00 1,00 ,29 ,09 ,000 ,000 ,00 ,00 10,0 00 5 0 5,00 0 0 ,00 1,00 ,29 ,09 ,000 ,000 ,00 ,00 11,0 00 5 0 5,00 0 1 ,20 ,80 ,23 ,09 ,057 ,054 ,22 ,22 12,0 00 4 0 4,00 0 0 ,00 1,00 ,23 ,09 ,000 ,000 ,00 ,00 13,0 00 4 2 3,00 0 0 ,00 1,00 ,23 ,09 ,000 ,000 ,00 ,00 14,0 00 2 0 2,00 0 0 ,00 1,00 ,23 ,09 ,000 ,000 ,00 ,00 DISCUSIÓN 118 ____________________________________________________________________________________ beneficios del control estricto, al contrario de lo ocurrido con el control glucémico, no se prolongaban. Los mecanismos subyacentes responsables de este efecto permanecen sin clarificar. Una de las hipótesis más plausibles para explicar el efecto del legado es que los AGES formados durante la hiperglucemia crónica son menores en los pacientes mejor controlados, lo que confiere protección a largo plazo. Otra explicación posible es que la reducción en la progresión de la enfermedad renal se traduce en una protección en la enfermedad CV. En nuestro estudio el grupo con eventos CV presentó un nivel de Hba1c superior al del grupo sin eventos CV. A pesar de que no se alcanzó la significación estadística, los intervalos de confianza incluyeron los valores (tabla IV.2) del estudio de Selvin121. TABLA IV.2 Variables en la ecuación B ET Wald Gl Sig. Exp(B) 95,0% IC para Exp(B) Inferior Superior hba1cin ,053 ,048 1,244 1 ,265 1,055 ,960 1,159 Uno de los inconvenientes de nuestro estudio fue que en la valoración de la relación entre hba1c y los eventos CV, sólo se ha tenido en cuenta la Hba1c al inicio del seguimiento y no de forma periódica a lo largo del seguimiento, lo que habría conferido mayor valor a esta determinación. No se estudió la relación entre Hba1c y los eventos CV por subgrupos de eventos como en el metaanálisis de Selvin et al. IV.3. RELEVANCIA DE LA RETINOPATÍA: COMPARACIÓN CON OTROS ESTUDIOS: La RD es la complicación más específica de la hiperglucemia crónica. Representa la causa más frecuente de ceguera en adultos en edad laboral188. La evaluación más exhaustiva de su prevalencia se ha publicado en un metaanálisis reciente189 que incluye 35 estudios y 22896 participantes. La prevalencia global de DISCUSIÓN 119 ____________________________________________________________________________________ cualquier forma de RD es del 34,6% (95% IC: 34,5-34,8%) y de RD proliferativa del 7,24% (95% IC: 7,15-7,33). Su papel como predictor de mortalidad y de eventos CV es controvertido. A pesar de ello numerosos estudios epidemiológicos y EC, la mayoría realizados en pacientes con DM2, han evaluado y demostrado la relación entre la RD y la enfermedad cardiovascular (fatal y no fatal). Los resultados de nuestro estudio confirman el valor predictivo de la RD respecto al riesgo de eventos CV. Nuestra aportación a los estudios previamente publicados es que está realizado en nuestra población de referencia (la Comunidad Autónoma de Aragón). El hallazgo más importante es la asociación entre la incidencia de eventos cardiovasculares y la presencia de RD al inicio. Esta asociación es creciente a medida que se prolonga el seguimiento de los pacientes, siendo incluso mayor al final del estudio. Estos datos difieren de lo que ocurre con la presencia de la albuminuria, que incrementa la incidencia de eventos hasta el sexto año para disminuir con posterioridad. La HR de eventos CV (fatales y no fatales) en nuestro estudio fue la siguiente: 1,721 (95% IC: 1,235-2,398) p=0,001 en el grupo de pacientes con RD simple y 2,645 (CI 95%: 1,724-4,059) p <0,0001 en el grupo con RD proliferativa. El análisis multivariante incluía edad, sexo, duración de la DM, cociente CT/HDL, presencia de macroangiopatía, filtrado glomerular y tasa excreción urinaria de albúmina (TEUA). Al introducir la TEUA y el FG, la hazard ratio disminuía en la RD simple a 1,615 (IC: 1,112-2,345) p=0,012 y en la RD proliferativa hasta 1,721 (IC: 1,044-2,837) p=0,033, lo que indica que la ERC representa un factor de confusión que hay que controlar cuando se evalúa el riesgo vascular de la retinopatía. Respecto a la supervivencia libre de eventos en relación con la presencia y el grado de RD los resultados fueron los siguientes: a los 5 años la supervivencia libre de eventos era de un 84,8% en el grupo con el FO normal, de un 74,8% en el grupo con RD simple y de un 72,5% en el grupo con RD proliferativa. A los 10 años, la supervivencia libre de eventos era: 75,1%, 58,1% y 36,2% respectivamente. Teniendo en cuenta estos datos, la presencia de RD podría utilizarse en la estratificación del riesgo CV del paciente con DM2. Su principal ventaja sería que su realización ya está incluida en el screening de las complicaciones crónicas de la DM, lo que no supondría un coste adicional. DISCUSIÓN 120 ____________________________________________________________________________________ Numerosos estudios han descrito la asociación entre la RD y el aumento de eventos CV. Esta asociación persiste significativa tras el ajuste para diversos factores de confusión. Sin embargo al incluir el ajuste para la tasa de excreción urinaria de albúmina, se produce una reducción significativa en la HR. La evaluación más exhaustiva hasta la fecha se resume en un metaanálisis publicado en mayo de 2011151. Dicho metaanálisis incluye 20 estudios, 17 de los cuales se realizaron en pacientes con DM2 (n=14896, edad media de 58,4 años y un seguimiento medio de 8,95 años). El tiempo de seguimiento medio de nuestro estudio fue de 9,76 años y la edad media de los pacientes de 64,92 años. Los resultados del análisis global de los 17 estudios fueron los siguientes: a) la OR para la mortalidad global y/o los eventos CV fue del 2,34 (95% IC 1,962,80) en pacientes con RD comparada con aquellos sin RD. Todos excepto 3 demostraron un aumento del riesgo de eventos. 181,1 82,183 b) 12 de los estudios incluían el ajuste multivariante para edad, sexo, duración de la DM, PA, tabaquismo, albuminuria y perfil lipídico. Tras el ajuste la presencia de RD seguía siendo un predictor de eventos CV. (OR=1,61 (95% CI: 1,32-1,90)). c) La sensibilidad global de la RD para cualquier evento fue de 43% (95% IC: 3650) y la especificidad del 75% (95% IC: 71-80). La razón de verosimilitud positiva fue del 1,78(1,57-2,00) y la razón de verosimilitud negativa del 0,75(0,68-0,82). d) La probabilidad post-test, utilizando el normograma de Bayes, de un evento combinado fue del 34% considerando una probabilidad pre-test del 23%. Al evaluar el grupo con RD proliferativa (10 estudios), los resultados fueron los siguientes: e) la OR para la mortalidad global y/o los eventos CV alcanzaba el 4,22 (IC 95% 2,81-6,33) respecto a los pacientes sin RD (p=0,004). La OR en este grupo con RD proliferativa era muy superior a la nuestra, lo que se debe probablemente a la ausencia de ajuste para el filtrado glomerular y TEUA en la mayoría de ellos. f) la sensibilidad global para los eventos combinados era de 19% (13-28) y la especificidad alcanzaba el 94% (91-96). La razón de verosimilitud positiva era del 3,64 (2,52-5,26) y la razón de verosimilitud negativa del 0,84 (0,77-0,92). DISCUSIÓN 121 ____________________________________________________________________________________ g) La probabilidad post-test de un evento combinado era del 48% considerando una probabilidad pre-test del 23%. Si analizamos de forma individual cada uno de los estudios, 4 de ellos no incluyen la evaluación de eventos CV y no permiten, por tanto, establecer comparación con el nuestro: - Cheung190 et al valoraron en un estudio prospectivo (n= 1617) la asociación entre RD y el ACV isquémico. Tras el ajuste multivariante, la RD se asoció a un incremento del ACV isquémico (HR= 2,34; 95% IC, 1,13-4,86). - Cheung et al191, en otro estudio evaluaron la asociación entre RD y la incidencia de fallo cardiaco (n=1021). Todos los pacientes tenían una función renal normal, no presentaban enfermedad coronaria ni cardiaca y el 12,8% de los pacientes presentaban RD. Tras 9 años de seguimiento, el 10,1% desarrolló fallo cardiaco. La IA era mayor en pacientes con RD (21,6%) respecto a aquellos sin RD (8,5%). Tras el ajuste multivariante, la IA en el grupo con RD persistía más elevada, HR=2,71 (95% IC: 1,46-5,05). - Gimeno192 et al evaluaron en los 458 pacientes de nuestro estudio la asociación entre RD y mortalidad global. La tasa de mortalidad fue de 20,1/1000 en pacientes sin RD, de 36,8 en pacientes con RD de base y de 45,9 en pacientes con RD proliferativa (p=0,0021). Tras el análisis multivariante, la RD de base (HR=1,87; 95% IC: 1,1-3,1; p=0,019) y la RD proliferativa (HR=2,6 (95% IC: 1,3-5,1; p=0,0048)) fueron predictores independientes de mortalidad. - Sasaki193 et at evaluaron el exceso de mortalidad según diversos factores de riesgo (n=1939). El tiempo medio de seguimiento fue de 9,4 años. La tasa de mortalidad fue de 31,35 en varones y de 21,99 en mujeres. La tasa de mortalidad observada frente a la esperada fue de 1,69 en varones y de 1,74 en mujeres. (p<0,01). La mortalidad de causa cardiovascular y renal alcanzó la mitad del total (50,5%). El exceso de mortalidad se analizó para distintos DISCUSIÓN 122 ____________________________________________________________________________________ factores de riesgo, siendo en el caso de la RD (no se diferenció entre RD de base y proliferativa) significativa tras el ajuste multivariante. Los otros 13 estudios incluyen como objetivo primario la relación entre la RD y la aparición de eventos vasculares, lo que permite establecer comparación con los resultados de nuestro estudio: 1. Hanis et al194, evaluaron la relación existente entre la presencia de RD y la mortalidad. Para ello reclutaron a 321 pacientes en los cuales se visualizaba claramente el FO y los dividieron en 3 grupos: 199 pacientes con FO normal, 85 con RD de base y 37 con RD proliferativa. Tras 8 años de seguimiento habían fallecido 67 pacientes, de los cuales la patología cardiaca era la causa o había contribuido en el 72,7% de los casos. Al analizar la mortalidad según la clasificación del FO se encontraron los siguientes hallazgos: la mortalidad fue del 13,1% en los pacientes sin RD, del 21,4% en pacientes con RD de base y del 39,5% en pacientes con RD proliferativa. Tras el ajuste multivariante (para edad, sexo y duración de la DM) se demostró una relación entre la presencia de RD proliferativa y la mortalidad global de los pacientes; siendo la OR=4 en varones y a 4,4 en mujeres. La ventaja de nuestro estudio es que incluye mayor número de pacientes, con un tiempo de seguimiento más prolongado. Además la inclusión en el análisis multivariante del filtrado glomerular y la TEUA disminuye la HR y confiere mayor validez a nuestros resultados. 2. Forsblom et al195 evaluaron los factores predictivos de mortalidad global. Para ello reclutaron a 134 pacientes y los siguieron durante 9 años. 38 pacientes fallecieron durante el seguimiento, la mayoría (68%) por enfermedad CV. Los factores predictivos de mortalidad fueron los siguientes: la presencia de RD (42% en pacientes con RD vs 16% en pacientes con FO normal, p=0,002), la neuropatía diabética, la microalbuminuria, la enfermedad coronaria y la enfermedad vascular DISCUSIÓN 123 ____________________________________________________________________________________ periférica. Tras el análisis multivariante (edad, Hba1c, Cpéptido, c-HDL, TGs, ácidos grasos no esterificados (NEFA), FG, TEUA, macroangiopatía, enfermedad arterial periférica, RD, neuropatía, HLADR4) solamente la macroangiopatía, la neuropatía, la TEUA, y el control glucémico se asociaban de forma independiente con la mortalidad. A diferencia de nuestro estudio no se encontró una asociación significativa entre la RD y la mortalidad CV probablemente por el menor número de pacientes incluidos en el estudio y por el hecho de no discriminar entre RD simple y proliferativa. 3. El estudio de Klein et al, el Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR)153 es el único que incluye pacientes con DM1 y DM2. Es el estudio que incluye mayor número de pacientes, con seguimiento más prolongado y un ajuste de los factores de confusión más exhaustivo. Un total de 1370 pacientes con DM2 fueron seguidos durante una media de 16 años. Se evaluó la relación entre el FO inicial y: La mortalidad global. Tras el ajuste multivariante (para duración DM, Hba1c, HTA, proteinuria, ECV, tabaquismo, uso de diuréticos y neuropatía) se detectó una HR= 1,34 (1,14-1,57) en el caso de RD de base y una HR= 1,89 (1,432,50) en el caso de RD proliferativa. La enfermedad coronaria. Tras el ajuste multivariante (para duración DM, Hba1c, PAS, proteinuria, ECV, tabaquismo, uso de diuréticos): se encontró una HR=1,21 (0,95-1,53) en el grupo con RD de base y una HR=1,43 (0.94-2,17) en el grupo con RD proliferativa. El ACV. Tras el ajuste multivariante (para Hba1c, HTA, proteinuria, ECV previa) la HR fue de 1,30(0,92-1,85) en el grupo con RD de base y de 1,88 (0,65-2,10) en el grupo con RD proliferativa. El estudio incluyó también un análisis de la mortalidad global y coronaria según la progresión de la RD. Para ello se realizó una nueva valoración del FO a los 4 años del inicio del estudio. Los resultados fueron los siguientes: la progresión a RD proliferativa se asoció con una mortalidad global de 2,15 (1,44-3,19) y coronaria de 2,07(1,13-3,79). DISCUSIÓN 124 ____________________________________________________________________________________ Nuestro estudio presenta los inconvenientes de que incluye menor número de pacientes y el tiempo de seguimiento ha sido inferior, además la valoración de los eventos CV sólo se ha realizado teniendo en cuenta el FO inicial. Sin embargo nuestros resultados son comparables con los de este estudio, lo que apoya la validez de los mismos. 4. Por el contrario el estudio de Lövestam-Adrian196 et al no detectó un incremento de la mortalidad asociada a la RD proliferativa. Dicho estudio incluía a 363 pacientes que se siguieron durante 10 años. La revisión oftalmológica del FO se realizó al inicio y posteriormente al menos cada 2 años. Se dividió a los pacientes en 3 grupos según el resultado del FO inicial: 226 pacientes presentaban un FO normal, 96 presentaban RD de base y 41 presentaban RD proliferativa. La edad media de los pacientes en los 3 grupos fue de 52,5; 56,7 y 57,2 años respectivamente, y la duración de la DM de 5,5, 12,6 y 15,9 años; muy inferiores ambas a las de nuestro estudio. Se evaluó la aparición de eventos CV según el FO inicial y también según la progresión de la RD. Los resultados tras el ajuste multivariante (para Hba1c, PA, albuminuria, creatinina plasmática, edad, sexo y duración de la DM) fueron los siguientes: a) los pacientes con RD proliferativa al inicio presentaban una mortalidad 2,2 veces superior respecto a aquellos con RD de base o sin RD (p<0,001). Sin embargo no se encontraron diferencias significativas en la incidencia de IAM o de ACV según la clasificación inicial del FO (normal, RD de base o proliferativa). b) los pacientes con FO normal al inicio que no desarrollaban RD proliferativa presentaron una incidencia de IAM mayor que aquellos que la desarrollaban (21/116 vs 2/39) (p=0,049). La tasa de mortalidad también fue mayor en pacientes que no desarrollaron RD (30/116 vs 3/39; p=0,016) y en pacientes que desarrollaron RD de base comparado con aquellos que desarrollaron RD proliferativa (18/71 vs 3/39) p=0,024. No hubo diferencias respecto a la aparición de ACV. DISCUSIÓN 125 ____________________________________________________________________________________ c) al comparar los pacientes con RD de base al inicio que evolucionaban a RD proliferativa frente a aquellos que no la desarrollaron no se encontraron diferencias en la mortalidad. (49/96 vs 47/96) Los resultados discordantes de este estudio podrían deberse como explican los autores al efecto protector vascular de los IECAs: el 41% de los pacientes que desarrollaban RD proliferativa durante el seguimiento recibieron tratamiento con IECAs frente al 24% de los pacientes cuya exploración del FO persistía normal o bien evolucionaba a RD de base. (p=0,046). Otra de las limitaciones de este estudio es el escaso número de eventos vasculares que aparecen en los 3 grupos (probablemente por la menor edad media de los pacientes y el menor tiempo de evolución de la DM) lo que podría limitar la validez de los resultados. 5. Tong et al197 evaluaron la relación entre la presencia de la albuminuria y la RD en la aparición de eventos CV, renales y en la mortalidad global. Para ello se reclutaron a 4416 pacientes sin antecedentes de enfermedad CV y se siguieron durante 41 meses. Se dividieron en 6 grupos según la valoración de la TEUA (normal, microalbuminuria o macroalbuminuria) y la valoración del FO (normal o RD): pacientes sin complicaciones (el 51,35%), pacientes sólo RD (el 9,4%), pacientes sólo con microalbuminuria (el 19,13%), pacientes sólo con macroalbuminuria (el 6,9%), pacientes con RD + microalbuminuria (6,9%) y pacientes con RD + macroalbuminuria (el 6,1%). 6. Tras el ajuste multivariante (para edad, sexo, historia de tabaquismo, duración DM, BMI, PAS, PAD, perímetro de cintura, HbA1c, glucemia ayunas, HDL, LDL, TGs, uso de fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina) obtuvieron los siguientes resultados: o un incremento del riesgo de eventos CV en los siguientes grupos: pacientes con microalbuminuria aislada (OR=1,68 (1,11-2,55, p=0,014), pacientes con macroalbuminuria aislada (OR= 2,45 (1,513,99 p<0,001)), pacientes con RD y microalbuminuria (OR= 2,25 DISCUSIÓN 126 ____________________________________________________________________________________ (1,40-3,63 p=0,001)) y pacientes con RD y macroalbuminuria (OR= 2,85(1,79-4,54, p<0,001) o Los pacientes con RD y macroalbuminuria presentaron las mayores tasas de eventos CV (14,1%), eventos renales (40%) y mortalidad (9,3%) frente a aquellos sin complicaciones (2,4%; 0,8% y 1,7% respectivamente). o El grupo con RD (no se discriminó entre RD de base y proliferativa) sin micro ni macroalbuminuria, presentó una OR=1,69 (CI 0,99-2,89) que no resultó significativa (p=0,055). A pesar del elevado número de pacientes, este estudio presenta 2 inconvenientes respecto al nuestro: el primero es la corta duración y el segundo la falta de clasificación de la RD (no se distinguía entre RD simple y proliferativa, y el FO, que no se realizó con oftalmoscopia indirecta, no siempre estaba realizado por un oftalmólogo). 7. Ono et al198 estudiaron el impacto de la RD en el resultado a largo plazo del bypass coronario por enfermedad multivaso. Para ello se reclutaron 223 pacientes y se dividieron en 2 grupos según la valoración del FO inicial: 144 pacientes con FO normal y 79 con RD (39 de base, 14 preproliferativa y 26 proliferativa). La edad media era de 60,8 años y el tiempo medio de seguimiento fue de 11,6 años. Tras el ajuste multivariante (para edad, sexo, antecedentes de IAM, angor inestable, HTA, tabaquismo, tratamiento con insulina, (glucosa ayunas >140mgr/dl), hipercolesterolemia, LDL, HDL, TGS, disfunción renal, enfermedad triple vaso, FE, injerto arteria torácica interna, número de injertos, revascularización completa y estenosis >50% al alta) obtuvieron los siguientes resultados: Un incremento de la mortalidad en el grupo de pacientes con RD que alcanzó el 59,5% (IC: 47,9-71,2%) frente al 18,0% (95% IC, 11,524,5%) en pacientes sin RD (p<0,001). La presencia de RD era un importante predictor independiente de la mortalidad global (RR=4,0, 95% IC, 2,41-6,68). DISCUSIÓN 127 ____________________________________________________________________________________ Al evaluar la mortalidad según el grado de RD se obtuvieron los siguientes resultados: tras 12 años de seguimiento la mortalidad fue del 44,1% en pacientes con RD de base, del 64,3% en pacientes con RD preproliferativa severa y del 82,1% en pacientes con RD proliferativa. Al utilizar el grupo sin RD como referente se demostró que los pacientes con RD leve a moderada y proliferativa tenían un riesgo significativamente mayor de mortalidad por cualquier causa (OR de 2,41 (1,28-4,53, p=0,007) y de 5,62 (3,07-10,3), p<0,001 respectivamente). Un incremento del número de revascularizaciones en pacientes con RD (45,6%) respecto a los pacientes sin RD (16,1%). La presencia de RD era un predictor independiente del riesgo de precisar una segunda revascularización (RR=3,04; 95% IC: 1,89-4,87; p<0,001). Dada la peor evolución del bypass coronario en pacientes con RD, su evaluación podría utilizarse como un predictor en el pronóstico y el manejo de diabéticos que requieran un bypass coronario. En nuestro estudio se valoró la asociación entre la presencia de RD al inicio y los eventos coronarios previos. En el seguimiento se valoró la aparición de eventos cardiovasculares en su conjunto (tanto coronarios como cerebrovasculares). Aunque la presencia de retinopatía incrementaba la prevalencia inicial de enfermedad coronaria, no se alcanzó la significación estadística. Sin embargo nuestro estudio sí apoya el valor predictivo de la RD en la aparición de eventos cardiovasculares. 8. Kim et al199 evaluaron la relación entre la RD y la aparición de eventos CV tras el intervencionismo coronario percutáneo. Para ello reclutaron a 365 pacientes y los dividieron en 2 grupos según la valoración del FO: 115 con RD (75 de base y 40 proliferativa) y 250 sin RD. El seguimiento medio fue de 28 meses en pacientes con RD y de 26 en pacientes sin RD. 5 pacientes fallecieron durante los 2 años. La supervivencia fue de 96,3% y de 99,6% en pacientes con y sin RD (p=0,02). La supervivencia libre de eventos era similar en ambos grupos (67,7% y 73,8% respectivamente, p=0,17). Tampoco se encontró relación entre la RD y la DISCUSIÓN 134 ____________________________________________________________________________________ la retinopatía como el mejor marcador del grado de hiperglucemia crónica a que habían estado sometidos los sujetos. La diferencia en la aparición de eventos CV se hacía evidente a partir del quinto año en pacientes con peor control metabólico previo (demostrado por la presencia de RD proliferativa) y aumentaba de forma creciente hasta finalizar nuestro seguimiento. - A pesar de que el UKPDS no pudo demostrar un efecto beneficioso del control glucémico en el IAM, el seguimiento posterior en el UKPDS follow-up confirmó la utilidad del control glucémico a largo plazo en la prevención de ECV. Posible base molecular de la memoria metabólica: Las primeras investigaciones de la memoria metabólica fueron documentadas en el año 1987 por Kern et al estudiando la retina de perros diabéticos sometidos a un control glucémico estricto tras un periodo de 2 meses a 2.5 años de mal control.210 Tras la publicación de este estudio en ese mismo año, Lorenzi 211 demostró que había una alteración en el RNA de las células de la membrana basal en riñones de ratas diabéticas, 1 semana después de normalizar la glucosa tras 2 semanas de hiperglucemia. Hammes et al212 detectaron que el trasplante de islotes pancreáticos a ratas diabéticas a las 6 semanas, pero no a las 12 semanas, desde el establecimiento de la DM mejoraba la retinopatía. Más recientemente el laboratorio de Brownlee describió la presencia de un exceso del anión superóxido (una especie reactiva asociada al estrés oxidativo), en la mitocondria de la célula endotelial. Este exceso del anión superóxido se produciría en respuesta a la hiperglucemia y sería el responsable del desarrollo de las complicaciones de la DM. Como habíamos explicado previamente el exceso del anión superóxido sería el mecanismo unificador de las 4 vías implicadas en el desarrollo de las complicaciones DISCUSIÓN 135 ____________________________________________________________________________________ diabéticas (incremento del poliol, incremento síntesis AGE, activación de la proteincinasa C y del flujo de la hexosamina). Los superóxidos inducen cambios bioquímicos intracelulares, algunos de ellos irreversibles, en ácidos nucleicos, proteínas y lípidos/lipoproteínas con vida media larga, lo que justifica la duración de la memoria metabólica. Este fenómeno se ha estudiado en modelos animales. Además de los estudios previos de Kern, Lorenzi y Hammes, otros autores como Kowluru213 y Roy211 han demostrado la persistencia del efecto deletéreo de la hiperglucemia tras su normalización en la retina de ratas diabéticas. Un estudio más reciente de Ceriello et al214 ha confirmado que la disfunción endotelial en pacientes con DM1 persiste tras la normalización de la glucemia. El efecto de memoria de disfunción endotelial y estrés oxidativo también se demostrado en pacientes no diabéticos tras dos periodos de hiperglucemia (180 a 270 mgr/dl).215 Respecto a los ensayos clínicos, este fenómeno ha sido más exhaustivamente valorado en el DCCT. Para ello se sometió a 211 participantes a una biopsia cutánea 1 año antes de finalizar el estudio: - Comparado con el grupo convencional, el intensivo presentaba de manera significativa niveles más bajos de AGEs. - La IA a los 10 años de nefropatía y retinopatía se asociaba de forma significativa a los niveles de AGEs216. Finalmente la evidencia sugiere que AGE y también su receptor “RAGE” puede estar implicado en la memoria metabólica. La unión de AGE a RAGE genera una síntesis intracelular de radicales libres (ROS) que promueve la expresión de genes de daño vascular incluyendo el propio RAGE217. Todo ello da plausibilidad biológica a la hipótesis de que la hiperglucemia mantenida es deletérea para la pared vascular. Es un proceso de aparición lenta y progresiva, por lo que se hace necesario un buen control metabólico precoz y mantenido para prevenir su desarrollo. DISCUSIÓN 136 ____________________________________________________________________________________ Todos los vasos del organismo estarán sometidos a este fenómeno, aunque en mayor medida los pequeños vasos de la retina. La exploración del fondo de ojo aporta una visión directa de los vasos, y nos indica el grado general de afectación vascular del individuo. En nuestro trabajo queda demostrado que la lesión de los vasos de la retina es una lesión de órgano diana y un potente marcador de riesgo de eventos vasculares. Por ello consideramos que la presencia de retinopatía debe elevar al paciente con diabetes a la categoría de muy alto riesgo vascular. CONCLUSIONES 137 ____________________________________________________________________________________ V. CONCLUSIONES CONCLUSIONES 138 ____________________________________________________________________________________ Del trabajo realizado se pueden deducir las siguientes conclusiones: PRIMERA.- La incidencia acumulada de eventos cardiovasculares en nuestros pacientes diabéticos, tras casi 10 años de seguimiento es alta, alcanzando un 38,4%. SEGUNDA.- La presencia de retinopatía diabética al inicio del estudio es un potente marcador independiente de riesgo para la aparición de enfermedad cardiovascular. TERCERA.- Otros predictores independientes de eventos vasculares son la edad, el cociente CT/HDL, la enfermedad cardiovascular prevalente y la EAU. CUARTA.- El ritmo de aparición elevado de eventos vasculares en pacientes con retinopatía se mantiene durante el seguimiento prolongado, mientras que en pacientes con aumento de la excreción urinaria de albúmina el ritmo de aparición es alto los primeros 6 años para decaer con posterioridad. QUINTA.- La presencia de retinopatía diabética debería incluirse en la estratificación del riesgo cardiovascular del paciente diabético. BIBLIOGRAFIA 139 __________________________________________________________________________________ VI. BIBLIOGRAFÍA BIBLIOGRAFIA 140 __________________________________________________________________________________ 1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification de diabetes mellitus. Diabetes Care, 2006; 29 (suppl. 1): S43-S48. 2. Danaei G, Lawes CMM, Vander Hoorn S, et al. 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