Repositorio Institucional de Documentos

2013 83 Santiago Conde Barreiro Epidemiología de la diabetes mellitus de tipo 1 en menores de 15 años en Aragón (1991-2010) Departamento Director/es Pediatría, Radiología y Medicina Física Rodríguez Rigual, Mercedes Bueno Lozano, María Gloria Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Santiago Conde Barreiro EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS DE TIPO 1 EN MENORES DE 15 AÑOS EN ARAGÓN (1991-2010) Director/es Pediatría, Radiología y Medicina Física Rodríguez Rigual, Mercedes Bueno Lozano, María Gloria Tesis Doctoral Autor 2013 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA, RADIOLOGÍA Y MEDICINA FÍSICA EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 EN MENORES DE 15 AÑOS EN ARAGÓN (1991-2010) TESIS DOCTORAL SANTIAGO CONDE BARREIRO 2013 EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 EN MENORES DE 15 AÑOS EN ARAGÓN (1991-2010) Trabajo de investigación presentado por SANTIAGO CONDE BARREIRO para acceder al título de Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Zaragoza. DIRIGIDO POR LAS DOCTORAS: Dña. MERCEDES RODRÍGUEZ RIGUAL Médico adjunto de la sección de Endocrinología Pediátrica del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Dña. GLORIA BUENO LOZANO Médico adjunto del Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza. Profesor Titular de la Universidad de Zaragoza. ABREVIATURAS a. de C.: antes de Cristo. ADA: Asociación Americana de Diabetes. AGA: Anticuerpos antigliadina. AGPD: Agencia Española de Protección de Datos. BDU: Base de Datos de Usuario. BOA: Boletín Oficial de Aragón. BYM: Modelo de Bessag, York y Mollie. c/1.000 h: casos/ 1.000 habitantes. c/105h-a: casos/100.000 habitantes-año. CGMS: Monitorización Continua de Glucosa Subcutánea. CMBD: Conjunto Mínimo Básico de Datos. CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad. d. de C.: después de Cristo. DAISY: Diabetes Autoimmunity Study in the Young. DCCT: The Diabetes Control and Complications Trial. DERI: Diabetes Epidemiology Research International. DIAMOND: Diabetes Mondiale. DIME: The Childhood Diabetes in Finland. DIPP: Diabetes Prediction and Prevention study. DM: Diabetes Mellitus. DM1: Diabetes Mellitus Tipo 1. DM2: Diabetes Mellitus Tipo 2. EURODIAB: Europe and Diabetes. GAD: Glutamato descarboxilasa. GADA: Anticuerpos antiglutamato decarboxilasa. gl: grados de libertad. h-a: habitantes-año. HbA1c: Hemoglobina A1c (hemoglobina glicosilada). HLA: Human Leukocyte Antigen.IA2: tirosina fosfatasa. IAA: Anticuerpos antiinsulina. IAEST: Instituto Aragonés de Estadística. IC95%: Intervalo de Confianza al 95%. ICAs: Anticuerpos anticélulas de islotes. ICSI: Infusión de Insulina Continua Subcutánea. IEI: Incidencia Estandarizada Indirecta. IG: Intolerancia a la glucosa. INE: Instituto Nacional de Estadística. IVE: Índice de Variación Estacional. LADA: Diabetes Autoinmune Latente del Adulto. LOPD: Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal. LORTAD: Ley Orgánica 5/1992 de 29 de Octubre, de Regulación del Tratamiento Automatizado de los Datos de Carácter Personal. NDDG: National Diabetes Data Group. NGSP: National Glycohemoglobin Standarization Program. NOD: Ratones diabéticos no obesos. ns: no significativo. OMS: Organización Mundial de la Salud. OR: Odds Ratio. p: valor de la significación estadística. PRP: Probabilidad de Riesgo a Posteriori. RIE: Razón de Incidencia Estandarizada. RR: Riesgo Relativo. SED: Sociedad Española de Diabetes. SEEP: Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica. TEDDY: The Enviromental Determinants of Diabetes in the Young. TRIGR: Trial to Reduce Insulin-dependent-diabetes in the Genetic at Risk. VDR: Vitamin D Receptor. VNTR: Variable Number Tandem Repeats. vs: versus (frente a). ZBS: Zona Básica de Salud. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 5 5.1.11. Incidencia según grupos de edad y sexo 173 5.1.12. Incidencia según grupos de edad y provincias 174-175 5.2. Prevalencia de DM1 en menores de 15 años al final del periodo de estudio 176-177 5.2.1. Tasas de prevalencia según provincias 176 5.2.2. Tasas de prevalencia según sexos 176 5.2.3. Tasas de prevalencia según grupos de edad 176 5.3. Análisis de la variabilidad geográfica de la incidencia de DM1 en Aragón durante el periodo 1991-2010 178-182 5.4. Características de los casos diagnosticados de DM1 entre 1991 y 2010 183-220 5.4.1. Distribución de los casos según la edad al diagnóstico 185 5.4.2. Estudio de la edad media al diagnóstico en el periodo 1991-2010 185-195 5.4.2.1. Evolución de la edad media al diagnóstico 189 5.4.2.2. Edad media al diagnóstico según sexo 190-191 5.4.2.3. Edad media al diagnóstico según provincia de residencia 192 5.4.2.4. Edad media al diagnóstico según nacionalidad 193 5.4.2.5. Edad media al diagnóstico según los antecedentes familiares de DM 194-195 5.4.3. Estudio de la existencia de CAD en el momento del diagnóstico 196-201 5.4.3.1. Existencia de CAD al diagnóstico según sexo 198 5.4.3.2. Existencia de CAD al diagnóstico según grupo de edad 199 5.4.3.3. Existencia de CAD al diagnóstico según provincia de residencia 200 5.4.3.4. Existencia de CAD al diagnóstico según nacionalidad 200 5.4.3.5. Existencia de CAD al diagnóstico según los antecedentes familiares de DM 201 5.4.4. Estudio del valor de HbA1c en el momento del diagnóstico 202-210 5.4.4.1. HbA1c en el momento del diagnóstico según sexo 205 5.4.4.2. HbA1c en el momento del diagnóstico según grupo de edad 206 5.4.4.3. HbA1c en el momento del diagnóstico según provincia de residencia 207 5.4.4.4. HbA1c en el momento del diagnóstico según nacionalidad 208 5.4.4.5. HbA1c en el momento del diagnóstico según los antecedentes familiares de DM 209-210 5.4.5. Estudio de los antecedentes familiares de DM1 211-217 5.4.6. Estudio de los antecedentes familiares de DM2 218-219 5.4.7. Estudio de los casos de origen inmigrante 220 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 6 5.5. Distribución de los casos según el mes y la estación de diagnóstico. Índices de Variación Estacional de los diagnósticos de DM1 221-229 5.5.1. Distribución de los casos según estación de diagnóstico y sexo 224-226 5.5.2. Distribución de los casos según estación de diagnóstico y grupo de edad 226-227 5.5.3. Distribución de los casos según estación de diagnóstico y grupos de edad y sexo 228-229 5.6. Distribución de los casos según el mes de nacimiento. Índices de Variación Estacional de los nacimientos de los casos de DM1 230-242 5.6.1. Distribución de los casos según estación de nacimiento y sexo 235-238 5.6.2. Distribución de los casos según estación de nacimiento y grupo de edad al diagnóstico 238-240 5.6.3. Distribución de los casos según estación de nacimiento, grupos de edad al diagnóstico y sexo 241-242 5.7. Comparación entre estacionalidad al diagnóstico y estacionalidad al nacimiento 243-244 5.8. Influencia de factores climatológicos en la incidencia de DM1 en Aragón en el periodo 1991-2010 245 5.8.1. Relación entre el número mensual de casos y la temperatura y la pluviometría mensual media 245 5.8.2. Relación entre el número anual de casos y la temperatura y la pluviometría anual media 245 5.9. Influencia de factores virológicos en la incidencia de DM1 en Aragón en el periodo 1991-2010 246-251 5.9.1. Aislamientos de enterovirus en Aragón en el periodo 1996-2010 246-249 5.9.2. Relación entre el número de aislamientos de enterovirus y el número de casos diagnosticados de DM1 en el periodo 1996-2010 250-251 6. DISCUSIÓN 255-290 6.1. Sobre los aspectos metodológicos del estudio 255-257 6.2. Sobre la incidencia 258-264 6.2.1. Comparación con otros estudios nacionales 259-262 6.2.2. Comparación con estudios internacionales 263-264 6.3. Sobre la evolución de la incidencia 264-266 6.4. Sobre la incidencia según sexos 266-267 6.5. Sobre la incidencia según grupos de edad 267-269 6.6. Sobre la prevalencia 269-270 6.7. Sobre el análisis de la variabilidad geográfica 270-272 6.8. Sobre la edad al diagnóstico 272-273 6.9. Sobre la existencia de CAD al diagnóstico 274-276 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 7 6.10. Sobre el valor de HbA1c en el momento del diagnóstico 276-277 6.11. Sobre los antecedentes familiares de DM1 277-279 6.12. Sobre los antecedentes familiares de DM2 279-280 6.13. Sobre la nacionalidad 280-281 6.14. Sobre la metodología utilizada para el análisis de la estacionalidad 281-282 6.15. Sobre la estacionalidad al diagnóstico 282-283 6.16. Sobre la estacionalidad al nacimiento 283-284 6.17. Sobre las diferencias observadas entre la estacionalidad al diagnóstico y la estacionalidad al nacimiento 285 6.18. Sobre la influencia de factores climatológicos 286 6.19. Sobre la influencia de factores virológicos 286-287 6.20. Sobre la relación entre los factores infecciosos y la variabilidad estacional al diagnóstico y al nacimiento. Nuevas hipótesis de investigación 288-289 6.21. Sobre la aplicación de los resultados del estudio en la planificación sanitaria 289-290 7. CONCLUSIONES 295 8. BIBLIOGRAFÍA 299-329 9. ANEXOS 333-343 Anexo 1: Tablas de población aragonesa de 0-14 años para el periodo 1991-2010 333-334 Anexo 2: Modelo de carta informativa y de solicitud de notificación de casos 335 Anexo 3: Modelo de hoja de declaración de casos 336 Anexo 4: Datos de temperatura media y pluviometría registrados en Aragón durante el periodo 1991-2010 337-342 Anexo 5: Factores de los límites de confianza al 95% para estimar una variable sometida a la distribución de Poisson 343 ÍNDICE DE TABLAS. Tabla I. Criterios para el diagnóstico de Diabetes Mellitus (OMS 1985) 41 Tabla II. Criterios para el diagnóstico de Diabetes Mellitus (ADA 1997) 42 Tabla III. Criterios para el diagnóstico de Diabetes Mellitus (ADA 2010) 43 Tabla IV. Clasificación etiológica de la Diabetes Mellitus 45-46 Tabla V. Diabetes tipo MODY 49 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 8 Tabla VI. Principales loci de susceptibilidad para la DM1 ordenados de forma descendente en función de la incidencia 56 Tabla VII. Resumen de los estudios epidemiológicos de DM1 en menores de 15 años realizados en España en los últimos años 101 Tabla VIII. Información que se debe incluir en un registro de DM1 111 Tabla IX. Evolución de la población aragonesa desde el año 1900 128 Tabla X. Evolución de la densidad de población en Aragón y España desde 1900_128 Tabla XI. Número y porcentaje de casos declarado por las diferentes fuentes 148 Tabla XII. Número de casos que han sido notificados por 1, 2, 3 ó 4 fuentes diferentes 149 Tabla XIII. Número de casos notificados para cada año del estudio, número de casos notificados por la fuente principal, las fuentes secundarias y ambas fuentes 150 Tabla XIV. Número de casos observados y estimados para cada año del estudio 152 Tabla XV. Número de casos estimados, exhaustividad de las fuentes, exhaustividad conjunta y probabilidad de escapar a ambas fuentes para cada año del registro 154 Tabla XVI. Tasas de incidencia brutas y ajustadas para cada año del registro 156 Tabla XVII. Casos notificados y estimados según provincia de residencia, población de riesgo, y tasa de incidencia estimada 158 Tabla XVIII. Incidencia estimada de DM1 en la provincia de Zaragoza en cada año del periodo de estudio 159 Tabla XIX. Incidencia estimada de DM1 en la provincia de Huesca en cada año del periodo de estudio 160 Tabla XX. Incidencia estimada de DM1 en la provincia de Teruel en cada año del periodo de estudio 161 Tabla XXI. Razón de incidencia estandarizada (RIE) para cada provincia 163 Tabla XXII. Incidencia estandarizada indirecta (IEI) para cada provincia 163 Tabla XXIII. Tasas de incidencia media anual estimadas según sexos para cada año del periodo 1991-2010 165 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 9 Tabla XXIV. Tasas de incidencia media anual estimada para cada sexo en cada provincia 167 Tabla XXV. Incidencia estimada específica para cada grupo de edad en cada año del periodo 1991-2010 171 Tabla XXVI. Tasa de prevalencia de DM1 en Aragón y tasas de prevalencia específicas por provincias, sexos y grupos de edad 177 Tabla XXVII. Recuento y porcentaje de casos para cada categoría de las variables recogidas en el registro. Periodo 1991-2010 184 Tabla XXVIII. Edad media al diagnóstico para cada año del estudio, junto con la desviación estándar, edad mínima y máxima observadas para ese año 186 Tabla XXIX. Evolución de la edad media al diagnóstico por quinquenios 189 Tabla XXX. Valor medio de la HbA1c para cada año y quinquenio del periodo 19962010 203 Tabla XXXI. Influencia de las diferentes categorías de antecedentes familiares de DM1 en la edad media al diagnóstico 213 Tabla XXXII. Influencia de las diferentes categorías de antecedentes familiares de DM1 en el valor medio de HbA1c al diagnóstico 215 Tabla XXXIII. Antecedentes familiares de DM1 en función del sexo 216 Tabla XXXIV. Antecedentes familiares de DM1 en función de la provincia de residencia 217 Tabla XXXV. Distribución por meses de los casos de DM1 diagnosticados en el periodo 1991-2010 221 Tabla XXXVI. Distribución por estaciones de los casos de DM1 diagnosticados en el periodo 1991-2010 223 Tabla XXXVII. Distribución por estaciones de los casos según sexos 225 Tabla XXXVIII. Distribución por estaciones de los casos según grupos de edad 226 Tabla XXXIX. Distribución estacional de los diagnósticos de DM1 según grupos de edad y sexo 228 Tabla XL. Resultados de la prueba de χ2 aplicada a los patrones de distribución estacional de los diagnósticos de DM1 según grupos de edad y sexo 229 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 10 Tabla XLI. Distribución según el mes de nacimiento de los casos diagnosticados de DM1 durante el periodo 1991-2010 y de los nacimientos registrados en Aragón durante el periodo 1991-2010 231 Tabla XLII. Índice de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 y de los nacimientos registrados en Aragón en el periodo 1991-2010 232 Tabla XLIII. Distribución según la estación de nacimiento de los casos diagnosticados de DM1 y de los nacimientos registrados en Aragón durante el periodo 1991-2010 233 Tabla XLIV. Índice de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1y de los nacimientos registrados en Aragón en el periodo 1991-2010 234 Tabla XLV. Distribución estacional de los nacimientos de los niños y niñas diagnosticados de DM1 236 Tabla XLVI. Índices de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 en el periodo 1991-2010 según sexos 237 Tabla XLVII. Distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 según el grupo de edad en el momento del diagnóstico 239 Tabla XLVIII. Índices de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 en el periodo 1991-2010 según grupos de edad 240 Tabla XLIX. Distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 según sus grupos de edad al diagnóstico y sexo 241 Tabla L. Resultados de la prueba de χ2 aplicada a los patrones de distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 según sus grupos de edad al diagnóstico y sexo 242 Tabla LI: Distribución estacional de los diagnósticos de DM1 y los nacimientos de los casos de DM1 243 Tabla LII. Índices de variación estacional de los diagnósticos de DM1 y de los nacimientos de los niños diagnosticados de DM1 244 Tabla LIII. Distribución por años de los aislamientos de enterovirus en Aragón durante el periodo 1996-2010 247 Tabla LIV. Distribución por meses de los aislamientos de enterovirus en Aragón durante el periodo 1996-2010 249 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 11 Tabla LV. Número esperado de nuevos casos de DM1 en menores de 15 años para cada comunidad autónoma, estimado a partir de las cifras de incidencia comunicadas en los estudios revisados 262 Tabla LVI. Población Aragonesa de 0 a 14 años entre 1991 y 1995 333 Tabla LVII. Población Aragonesa de 0 a 14 años entre 1996 y 2000 333 Tabla LVIII. Población Aragonesa de 0 a 14 años entre 2001 y 2005 334 Tabla LIX. Población Aragonesa de 0 a 14 años entre 2006 y 2010 334 Tabla LX. Datos de temperatura mensual media registrados en Aragón y sus provincias durante el periodo 1991-2010 337 Tabla LXI. Datos de pluviometría mensual media registrados en Aragón y sus provincias durante el periodo 1991-2010 338 Tabla LXII. Datos de temperatura anual media registrados en Aragón y sus provincias durante el periodo 1991-2010 340 Tabla LXIII. Datos de pluviometría anual media registrados en Aragón y sus provincias durante el periodo 1991-2010 341 Tabla LXIV. Factores de los límites de confianza al 95% para estimar una variable sometida a la distribución de Poisson 343 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Estadios en el desarrollo de la DM1 53 Figura 2. Estimación del riesgo de padecer DM1 en función de los antecedentes familiares 55 Figura 3. Esquema cronológico de los posibles factores nutricionales relacionados con la etiopatogenia de la DM1 70 Figura 4. Tasas estandarizadas de incidencia de DM1 en niños menores de 15 años. Países ordenados de forma descendente en función de la incidencia 88 Figura 5. Tasas de incidencia de DM1 en niños menores de 15 años. Estimación por comunidades autónomas realizada a partir de los estudios disponibles 102 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 12 Figura 6. Mapa de la incidencia de DM1 estimada en las comunidades autónomas españolas 103 Figura 7. Mapa de Aragón, con sus límites, localización y provincias 125 Figura 8. Mapa de las comarcas de Aragón 126 Figura 9. Pirámide de Población de Aragón en 1991 y 2010 129 Figura 10. Número de casos incluidos en el registro en función de las fuentes de notificación 149 Figura 11. Tasas de incidencia brutas de DM1 en Aragón para cada año del registro 155 Figura 12. Gráfico comparativo de la tasa de incidencia media anual estimada para cada provincia 158 Figura 13. Tasas de incidencia brutas de DM1 en la provincia de Zaragoza para cada año 162 Figura 14. Tasas de incidencia brutas de DM1 en la provincia de Huesca para cada año 162 Figura 15. Tasas de incidencia brutas de DM1 en la provincia de Teruel para cada año 162 Figura 16. Gráfico comparativo de la Incidencia estandarizada indirecta (IEI) de cada provincia 164 Figura 17. Gráfico comparativo de la incidencia media anual estimada según sexos 164 Figura 18. Tasas de incidencia de DM1 en los niños para cada año 166 Figura 19. Tasas de incidencia de DM1 en las niñas para cada año 166 Figura 20. Incidencia media anual estimada para cada sexo en la provincia de Zaragoza 167 Figura 21. Incidencia media anual estimada para cada sexo en la provincia de Huesca 168 Figura 22. Incidencia media anual estimada para cada sexo en la provincia de Teruel 168 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 13 Figura 23. Incidencia media anual estimada en los niños en las provincias de Zaragoza, Huesca y Teruel 169 Figura 24. Incidencia media anual estimada en las niñas en las provincias de Zaragoza, Huesca y Teruel 169 Figura 25. Gráfico comparativo de la incidencia media anual estimada para cada grupo de edad 170 Figura 26. Tasas de incidencia de DM1 en el grupo de edad de 0-4 años para cada año 172 Figura 27. Tasas de incidencia de DM1 en el grupo de edad de 5-9 años para cada año 172 Figura 28. Tasas de incidencia de DM1 en el grupo de edad de 10-14 años para cada año 172 Figura 29. Gráfico comparativo de la incidencia media anual estimada para cada grupo de edad en los niños 173 Figura 30. Gráfico comparativo de la incidencia media anual estimada para cada grupo de edad en las niñas 173 Figura 31. Gráfico comparativo de la incidencia media anual estimada para cada grupo de edad en la provincia de Zaragoza 174 Figura 32. Gráfico comparativo de la incidencia media anual estimada para cada grupo de edad en la provincia de Huesca 175 Figura 33. Gráfico comparativo de la incidencia media anual estimada para cada grupo de edad en la provincia de Teruel 175 Figura 34. Mapa de las razones de incidencia estandarizada suavizadas de DM1 en ambos sexos en Aragón, periodo 1991-2009 179 Figura 35. Mapa de probabilidad de encontrar RIE suavizadas mayores de 100 de DM1 en niños de ambos sexos 179 Figura 36. Mapa de las razones de incidencia estandarizada suavizadas de DM1 en niños en Aragón, periodo 1991-2009 180 Figura 37. Mapa de probabilidad de encontrar RIE suavizadas mayores de 100 de DM1 en niños 181 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ÍNDICE 14 Figura 38. Mapa de las razones de incidencia estandarizada suavizadas de DM1 en niñas en Aragón, periodo 1991-2009 182 Figura 39. Mapa de probabilidad de encontrar RIE suavizadas mayores de 100 de DM1 en niñas 182 Figura 40. Distribución de los casos según la edad en el momento del diagnóstico 185 Figura 41. Distribución de la edad al diagnóstico para cada año del estudio 187 Figura 42. Evolución de la edad media al diagnóstico durante el periodo 1991-2010 188 Figura 43. Evolución de la edad media al diagnóstico por quinquenios 189 Figura 44. Distribución de las edades al diagnóstico según sexos 190 Figura 45. Evolución de la edad media al diagnóstico según sexos durante el periodo 1991-2010 191 Figura 46. Distribución de las edades al diagnóstico según provincias 192 Figura 47. Distribución de la edad al diagnóstico según nacionalidad 193 Figura 48. Distribución de la edad al diagnóstico según antecedentes familiares de DM1 194 Figura 49. Distribución de la edad al diagnóstico según antecedentes familiares de DM2 195 Figura 50. Evolución del porcentaje de CAD al diagnóstico para cada año 196 Figura 51. Porcentajes de diagnóstico en CAD para cada quinquenio y para el periodo 1991-2010 197 Figura 52. Porcentajes de diagnóstico en CAD para cada sexo 198 Figura 53. Porcentaje de CAD al diagnóstico para cada sexo y grupo de edad 198 Figura 54. Porcentaje de diagnóstico en CAD para cada grupo de edad considerado 199 Figura 55. Porcentaje de diagnóstico en CAD para cada provincia 200 Figura 56. Porcentaje de diagnóstico en CAD según nacionalidad 200 1.- JUSTIFICACIÓN. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). JUSTIFICACIÓN 21 La diabetes mellitus (DM) es un trastorno endocrino-metabólico crónico caracterizado por un aumento mantenido de los niveles de glucosa en sangre. Este aumento puede deberse a una falta de insulina originada por la destrucción de las células beta pancreáticas o a un inadecuado funcionamiento de la insulina en el organismo. Como consecuencia de la falta de insulina o el defecto de su acción aparecen además alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado, lipídico y proteico que dan lugar a las manifestaciones clínicas de la diabetes. La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es la forma más frecuente de la enfermedad en la infancia, y constituye en los países desarrollados la segunda enfermedad crónica más frecuente en la infancia, siendo el asma la primera. Tanto por su frecuencia como por su carácter de cronicidad, por la ausencia de un tratamiento curativo en la actualidad y por la existencia de complicaciones agudas y crónicas, la diabetes mellitus supone un importante problema de Salud Pública a nivel mundial que exige recursos adecuados para su manejo e investigación. En la 42ª Asamblea Mundial de Salud, celebrada en 1989, la Organización Mundial de la Salud (OMS) llamó la atención sobre la Diabetes Mellitus como problema de Salud Pública a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, siendo una de las principales causas de muerte e incapacidad, con unos altos costes sanitarios, una magnitud creciente a lo largo de los últimos años, especialmente en los países en vías de desarrollo, y la necesidad de unos cuidados específicos a los que no todos los pacientes tienen acceso. Por todo ello aprobó la resolución WAH42.361 instando a todos los estados miembros a: - evaluar la importancia de la diabetes a nivel nacional. - aplicar medidas poblacionales apropiadas para la prevención y el control de la enfermedad. - compartir con otras naciones las oportunidades de adiestramiento y educación disponibles en los aspectos clínicos y de salud pública de la diabetes. - establecer un modelo de enfoque integrado para la prevención y control de la diabetes a nivel comunitario. Para hacer efectiva esta resolución, apoyada por la Federación Internacional de Diabetes, la OMS elaboró un programa con unas directrices globales, publicado a través Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). JUSTIFICACIÓN 22 de su División de Enfermedades no Transmisibles y Tecnología de la Salud en 1991. Estas directrices forman una guía para que cada país desarrolle su propio programa nacional, e incluyen la necesidad de conocer los datos epidemiológicos de la diabetes (incidencia; prevalencia; distribución por edad, sexo, grupo étnico y ubicación geográfica), obtenidos a partir de datos de hospitales, ambulatorios, registros de diabetes o encuestas poblacionales. A raíz de la resolución, en octubre de 1989 se reunieron en Saint Vincent (Italia) los representantes de veintinueve países europeos, bajo los auspicios de la OMS y la Federación Internacional de Diabetes, con la finalidad de analizar la situación de la diabetes mellitus en Europa. De esta conferencia, titulada “Diabetes mellitus: un problema de salud en todos los países, a todas las edades”, surgió la Declaración de Saint Vincent, que subraya de nuevo la amplitud del problema de la diabetes, animando a los gobiernos y departamentos de salud de los países implicados a iniciar programas nacionales para esta enfermedad, con el fin de mejorar la calidad de vida del paciente diabético, disminuir su morbimortalidad y potenciar la investigación, sobre todo en los campos de prevención y tratamiento. Entre sus objetivos específicos incluye el de concienciar a la población y a los profesionales de la salud en la necesidad de prevenir la enfermedad y sus complicaciones. Para poder prevenir una enfermedad es necesario aproximarse a su etiología. En el caso de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), a pesar de los avances en epidemiología, genética e inmunología, todavía no se ha aclarado el papel que juega cada uno de los factores (predisposición genética y factores ambientales) que desencadenan el proceso autoinmune y el desarrollo de la enfermedad. Uno de los objetivos de la epidemiología es contribuir a la identificación de los agentes etiológicos, ya que aproximándonos a los mismos podremos reconocer a las personas de alto riesgo y modificar los desencadenantes ambientales para así prevenir la enfermedad. Los estudios epidemiológicos permiten caracterizar la enfermedad para poder desarrollar después otros aspectos de la investigación (identificación de posibles factores de riesgo, detección de sujetos susceptibles, estudios cooperativos entre diferentes áreas geográficas), así como para planificar una mejor utilización de los recursos asistenciales. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). JUSTIFICACIÓN 23 Durante los últimos años se han coordinado estudios internacionales centrados en la epidemiología de la DM1, comprobándose una gran variabilidad geográfica en la distribución de la enfermedad y un aumento de la incidencia de la enfermedad a nivel mundial, especialmente marcado en los niños de menor edad (0-4 años). Por todo ello se planteó la necesidad de crear un registro de DM1 en la comunidad autónoma de Aragón, que permitiría conocer aspectos epidemiológicos de esta enfermedad en la población aragonesa y contactar con otros grupos de trabajo existentes, tanto nacionales como extranjeros, para comparar de resultados y obtener conclusiones sólidas. En 1994 se creó un registro poblacional para el estudio de la incidencia de la DM1 en la población aragonesa menor de 15 años, recogiendo datos epidemiológicos y clínicos. Se incluyeron los nuevos casos diagnosticados desde el 1 de enero de 1991, y se mantiene activo hasta la actualidad. Los datos recogidos entre 1991 y 1999 fueron tratados en la Tesis Doctoral de Jesús Soria Aznar, titulada “Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-1999)”2, defendida en la Universidad de Zaragoza en Mayo de 2001. La tesis que actualmente se presenta es por tanto una ampliación de la anterior, con los datos recogidos entre 1991 y 2010, completándose así 20 años de funcionamiento del Registro de Diabetes Mellitus Tipo 1 en menores de 15 años en Aragón. Con ella se pretenden actualizar los datos epidemiológicos de la DM1 en la comunidad autónoma y comprobar si ha existido una variación en la incidencia de la enfermedad a lo largo del periodo estudiado. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 29 En la medicina occidental habría que esperar al Renacimiento para volver a encontrar referencias acerca de la diabetes. Por el año 1537, el médico Suizo Paracelso (1491-1541) observó que la orina de los diabéticos contenía una sustancia anormal que quedaba como residuo de color blanco al evaporar la orina, creyó que se trataba de sal y atribuyó la diabetes a una deposición de ésta sobre los riñones, que causaba la poliuria y la sed de estos enfermos. Este hallazgo supuso el inicio de la Diabetología Experimental, que daría sus frutos en la investigación de los siglos posteriores. En el año 1554, el médico francés François Fernel (1487-1558) expuso sus conclusiones a partir de la observación de la orina en diferentes enfermedades. En el caso de la diabetes, vio que la orina aumentaba en cantidad considerable, adquiriendo un tinte pálido, incluso hasta ser del todo incolora. Identificó la sede de la enfermedad en los riñones, explicando que la poliuria estaría provocada por una «oclusión de los riñones y uréteres» o bien por una «falta de calor y vitalidad en el estómago, que permite pasar así las bebidas sin modificaciones». Describió también que las personas obesas pasaban en poco tiempo a un grado considerable de delgadez. Para su tratamiento aconsejó diversas medidas: sangrías; purgas; emolientes tópicos sobre los riñones; dieta a base de carne cocida con lechuga, verdolaga y vinagre; bebidas frías; tisanas de cebada y de manzana y leche. La diabetes en la edad moderna y la Ilustración. La primera referencia del sabor dulce de la orina de los diabéticos en la literatura médica occidental se debe a Thomas Willis (1621-1675), aunque como hemos visto era un hecho conocido por la medicina oriental más de 1.000 años antes. Willis escribió que "antiguamente esta enfermedad era bastante rara, pero en nuestros días, la buena vida y la afición por el vino hacen que encontremos casos a menudo..." También estableció una división de la diabetes en dos variedades: mellitus (o diabetes anglicus) e insipidus. Para él la diabetes era una enfermedad de la sangre y no de los riñones, ya que el paso acelerado de bebidas y un flujo abundante de orina conllevaba sed irreprimible y fiebre continua, pero las orinas eran completamente diferentes de los líquidos absorbidos. Instó a los pacientes a no cejar en su tratamiento y continuarlo sin descanso incluso aunque estuviesen aparentemente curados. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 30 Thomas Sydenham (1624-1689) especuló que la diabetes era una enfermedad sistémica de la sangre que aparecía por una digestión defectuosa, que hacía que parte del alimento tuviera que ser excretado en la orina. Johann Conrad Brunner (1653-1727) observó una diabetes transitoria en un perro después de una pancreatectomía parcial. En 1683 publicó su investigación, donde refería que la extirpación del páncreas producía en los perros los síntomas de la diabetes, sin embargo sus hallazgos no trascendieron. En 1775, el médico inglés William Cullen (1712-1790), emitió importantes observaciones sobre la diabetes: “…el paciente tiene una sed notable y por ello ingiere gran cantidad de líquidos, aunque ésta es inferior a la eliminada por la orina, cuyo aspecto es claro, pero, a veces, en ciertas condiciones particulares de iluminación, aparece un ligero matiz verde amarillento que la asemeja a la disolución de la miel en una gran cantidad de agua”. Cullen distinguió también dos variedades de diabetes: una «azucarada» y otra, casi excepcional, «insípida». Pese a que observó numerosos casos de diabetes, de los cuales comentó sus signos (polidipsia, poliuria, astenia, etc.), no llegó a encontrar una causa precisa para la enfermedad. En 1776, el médico inglés Mathew Dobson (1745-1784) hizo estudios en un grupo de nueve pacientes, y publicó un artículo llamado “Experiments and observations on the urine in diabetes”. En él describió los síntomas de la diabetes y demostró que el sabor dulce de la orina de los enfermos diabéticos se debe a la presencia de azúcar. Según Dobson, la presencia de azúcar en la orina se debía a un defecto de asimilación del quilo: el azúcar del quilo se acumularía en la sangre y luego saldría con la orina. Así, pues, admitía el paso a través de la sangre de azúcar de origen alimenticio, pues había comprobado el sabor dulce del suero de los diabéticos, defendiendo así que el azúcar que existía en la sangre y la orina de estos pacientes no se formaba en los riñones. Thomas Cawley realizó en 1788 la autopsia a un diabético y observó que tenía un páncreas atrófico y múltiples cálculos implantados en el tejido pancreático. Ésta es la primera referencia fundamentada que relaciona la diabetes mellitus y el páncreas. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 31 La revolución industrial. En 1798, el médico escocés John Rollo publicó sus observaciones sobre dos casos diabéticos (“An account of two cases of diabetes mellitus”), describiendo muchos de los síntomas y el olor a acetona (que confundió con olor a manzana) de su aliento. A partir de sus pacientes observó cómo según la cantidad y el tipo de alimentos ingeridos variaba la cantidad de residuo dulce en la orina. Así concluyó que la diabetes era una enfermedad del estómago, originada por alteraciones de las capacidades normales de asimilación y digestión de los alimentos. De este modo, la materia azucarada que aparece en la orina se formaría en el estómago, derivada de las sustancias vegetales; prescindiendo de ellas, la materia azucarada desaparecería en tres días, pues no se formaría azúcar en el estómago, no siendo absorbido y luego eliminado por la orina. Proponía por todo ello una dieta pobre en hidratos de carbono y rica en carne, con complementos a base de antimonio, opio y digital. Aunque desde la antigüedad se habían propuesto diferentes dietas con resultado variable, esta fue la primera vez que se prescribió una dieta con base científica para el tratamiento de la diabetes. Otra contribución de Rollo fue una prueba de laboratorio destinada a demostrar la presencia de azúcar en sangre. Después de haber expuesto a la misma temperatura dos muestras de sangre (una de un diabético y otra de un sujeto normal), en la superficie de la primera, tras dos días, aparecía una sustancia gaseosa que se secaba y se volvía resinosa, así la sangre del diabético permanecía incorrupta durante dos semanas, mientras que la de la otra persona presentaba signos de putrefacción al cuarto día. Rollo concluyó que en todo el organismo estaba difundida la materia azucarada, siendo su presencia en sangre menor que en la orina. En 1800, otro médico escocés, llamado Francis Home (1719-1813) comprobó que la cantidad de orina emitida por los enfermos diabéticos no superaba la de los líquidos ingeridos. También estudió las variaciones horarias de la cantidad de orina eliminada, y midió la cantidad de azúcar en la orina de diferentes enfermos diabéticos. A sus pacientes enfermos, el doctor Francis Home los trató principalmente con una dieta a base de carne. El químico francés Michel Eugène Chevreul (1786-1889) identificó en 1815 el azúcar contenido en la sangre y la orina de los diabéticos como glucosa. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 32 Johann Peter Frank (1745-1821), escribió algunas consideraciones importantes sobre la diabetes, distinguió la diabetes sacarina o “verdadera” de la insípida o “falsa”. Diferenció las formas agudas de las crónicas, reconoció una “diabetes insidiosa”, con orina azucarada pero sin poliuria, y una “diabetes intermitente”. La fermentación alcohólica del azúcar urinario, que obtuvo añadiendo un poco de levadura, sirvió desde entonces como prueba para el diagnóstico de la enfermedad. Su hijo Giusseppe Frank propuso como hipótesis que la diabetes dependía de una “debilidad general” y que podía curarse con fricciones de mercurio. El médico inglés William Prout (1785-1850) publicó un libro titulado “An inquiry into the nature and treatment of diabetes”, y describió el coma diabético por primera vez. Consideró la diabetes como una dispepsia debida a un defecto de actividad del estómago que acarrearía la mala digestión de los azúcares. Sobre su pronóstico dejó dicho que era una especie de indigestión que lleva a la muerte, a menos que la Medicina intervenga para detener su camino funesto. Para Prout, la glucosuria sería un síntoma patognomónico de la diabetes y no la poliuria, que podría ser secundaria, pues el volumen de orina emitido no era superior a los líquidos ingeridos. A partir de 1843 el fisiólogo francés Claude Bernard (1813-1878) se dedicó al estudio de la diabetes, del metabolismo y de los órganos que están en la base de la enfermedad, descubriendo la función glucogénica del hígado, al observar que el azúcar que aparece en la orina de los diabéticos había estado almacenado en el hígado en forma de glucógeno. También demostró que el sistema nervioso central estaba implicado en el control de la glucosa. Afirmó que uno de los protagonistas del metabolismo animal era el azúcar, y que la presencia de la glucosa en la sangre no depende de la alimentación sino que es un fenómeno normal y constante en el metabolismo humano. A partir de sus descubrimientos, la diabetes se entendió como un trastorno de la nutrición, con participación del hígado en la enfermedad, que estaría originada en el sistema nervioso central. También realizó numerosos experimentos con el páncreas, desarrollando el modelo de ligadura del conducto pancreático, y aunque él no llegó a atribuir a este órgano un papel endocrino, permitió a otros demostrar que con esta técnica se inducía la degeneración del páncreas exocrino manteniendo intacta la función endocrina. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 33 Segunda mitad del siglo XIX. En 1857, Wilhelm Petters identificó la presencia de acetona en la orina del diabético, y comprobó que en la diabetes grave la acetona se produce y se elimina como producto intermedio. En 1870, el médico francés Bouchardt, constató que el racionamiento y el ejercicio forzoso provocados por el sitio de París conllevaban la desaparición de la glucosuria de algunos de sus pacientes diabéticos. Así comenzó a recomendar comer lo menos posible, y con el fin de que hicieran ejercicio les decía “gánense el pan con el sudor de su frente”. Este francés también introdujo el término “acidosis” y correlacionó la glucosuria con la hiperglucemia. Un año después, el fisiólogo alemán Friedrich Theodor Von Frerichs (18191885), estudió el coma diabético, cuya patogenia interpretó como el resultado de una compleja serie de procesos metabólicos, de los cuales solamente se conocían entonces los productos terminales (acetona y ácido acético). Frerichs encontró atrofia del páncreas en autopsias de 28 personas con diabetes. En 1874, el médico alemán Adolf Kussmaul (1822-1902) describe en el artículo “Para el conocimiento de la diabetes mellitus” el coma diabético como consecuencia de una disfunción metabólica, asociado a la presencia de acetona en la sangre. Además del típico olor a acetona en el aliento, aparece una "gran respiración" que Kussmaul describe por vez primera y que por ello recibe su nombre. Las funciones del páncreas como glándula capaz de regular los niveles de glucosa en la sangre comenzaron a aclararse en la segunda mitad del siglo XIX4. En 1889, Oskar Minkowski (1858-1931) y Josef von Mering (1849-1908), tratando de averiguar si el páncreas era necesario para la vida, pancreatectomizaron un perro. Después de la operación ambos investigadores observaron que el perro mostraba síntomas de diabetes, con poliuria, sed insaciable e hiperfagia. Minkowski observó, asimismo, hiperglucemia y glucosuria. Así quedó demostrado que el páncreas era necesario para regular los niveles de glucosa y estimuló a muchos investigadores a tratar de aislar del páncreas un principio activo que sirviese para tratar la enfermedad. Además, Minkowski y Adolf Magnus-Levy demostraron la presencia del ácido betahidroxibutírico en la cetoacidosis diabética. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 34 En 1869, siendo aún estudiante de doctorado, el histólogo alemán Paul Langerhans (1847-1888) descubrió las células insulares del páncreas. En su experimentación utilizó conejos a los que inyectaba un colorante (azul de Prusia) en el conducto pancreático para visualizar las ramificaciones y la estructura del sistema excretor. Así descubrió las células glandulares que secretan las enzimas digestivas pancreáticas. Distinguió varios tipos celulares, entre éstos unas células pequeñas, poligonales, sin gránulos, que tenían el aspecto de manchas diseminadas en el interior del parénquima, y solían formar pequeños grupos. Langerhans admitió que ignoraba la función de estas células. En 1893 el belga Edouard Laguesse sugirió que estos grupos de células, que él había llamado “islotes de Langerhans”, constituían la parte endocrina del páncreas. En 1907 Jean de Meyer denominó “insulina” a la sustancia procedente de los islotes (“ínsulas” en latín), que tendría una actividad hipoglucemiante5. En 1897, el cientifico catalán Ramón Turró I Darder (1854-1926), publica una “Nota sobre un nuevo procedimiento para elaborar pancreatina”, describiendo ésta como una sustancia que podría ser aportada artificialmente en casos de diabetes. Tan convencido estaba de su teoría que, a pesar de que no se conocían con exactitud los efectos de la pancreatina, elaboró unas píldoras antidiabéticas. Con el comienzo del siglo editó “La pepsina y la pancreatina”, y en 1909, junto a August Pi I Suñer (18791965), publicó en la Gaceta Médica Catalana “Incontinencia de la glucosuria después de la extirpación total del páncreas”, y “El regim dels diabetics”. Ambos autores pusieron de manifiesto los mecanismos de regulación de la glucemia, demostrando que en determinadas condiciones el sistema nervioso simpático y las catecolaminas suprarrenales entraban en juego. Turró I Darder fue uno de los primeros científicos que sugirió teorías acerca de las acciones de las hormonas, que en esa época se desconocían. También relacionó la obesidad con el metabolismo. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 35 El siglo XX: Descubrimiento de la insulina. En 1901, Eugene L. Opie (1873-1971), patólogo del Hospital Johns Hopkins, en Baltimore (Estados Unidos), estableció la relación entre la alteración de los islotes de Langerhans y la aparición de diabetes. Los intentos de aislar el principio activo de los islotes tuvieron poco éxito, debido a que la la tripsina secretada por el páncreas exocrino, lo degradaba rápidamente. A pesar de ello, en 1908 el alemán George Ludwig Zuelzer (1870-1949) preparó un extracto pancreático (“Acomatol”) y se lo aplicó a ocho pacientes diabéticos, con buenos resultados iniciales. Sin embargo, causó convulsiones y fiebre elevada, por lo que se consideró demasiado tóxico y se abandonó. Es posible que los síntomas se debieran a que el extracto pancreático fuese muy activo y produjera hipoglucemias graves. Los trabajos de Zuelzer y sus colaboradores se vieron interrumpidos en 1914, con el comienzo de la Primera Guerra Mundial. Al finalizar la misma, el estado absolutamente ruinoso en que quedó Alemania impidió proseguir con los mismos. El estadounidense Frederick Madison Allen publicó en 1913 “Estudios sobre la glucosuria y la diabetes”, revolucionando el tratamiento de la enfermedad al sugerir que la mejor dieta para el tratamiento de la diabetes era la más baja posible en calorías, poniéndola en práctica con sus pacientes. En 1919 publicó “Regulación de la dieta total para el tratamiento de la diabetes”, donde cita de forma exhaustiva setenta y seis informes de los cien enfermos que había observado. Allen defendía que la dieta de hambre y el ejercicio físico eran los mejores métodos de curación. Esta dieta producía en los enfermos una disminución de los niveles de glucosa en sangre y una reducción de los síntomas, prolongando la vida de los pacientes durante unos meses e incluso años, en ocasiones a costa de un gran sufrimiento por la desnutrición que conllevaba. En 1921 Allen estableció la primera clínica para tratar enfermos diabéticos, el Physiatric Institute de New Jersey. Pocos años después que Zuelzer, el médico rumano Nicolae Paulescu también preparó extractos a partir de páncreas congelados de perro y de buey, y demostró que eran capaces de revertir la hiperglucemia. De hecho, uno de los extractos preparados por Paulescu era tan potente que uno de los perros tratados murió debido a una hipoglucemia. Debido a la Primera Guerra Mundial, las observaciones de Paulescu sobre los efectos de su "pancreína" no fueron publicados hasta 1921. Lo mismo que en Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 36 el caso de Zuelzer, los efectos tóxicos de los extractos imposibilitaban su administración terapeútica3. Los primeros informes de Paulescu ya habían sido publicados cuando Frederick Grant Banting inició sus propios estudios en mayo de 1921, junto al estudiante Charles H. Best, en el laboratorio de fisiología de la Universidad de Toronto (Canadá), dirigido por J. J. R. Macleod, experto en el metabolismo de los hidratos de carbono. Banting se inspiró en un trabajo de Moses Barron que demostraba que la ligadura del conducto pancreático ocasionaba la degeneración de las células productoras de la tripsina, mientras que los islotes de Langerhans permanecían intactos. Tras sucesivos intentos, los canadienses consiguieron una franca disminución de la glucemia y la glucosuria en perros pancreatectomizados, al aplicarles el extracto del material remanente de la glándula pancreática (obtenido en otro grupo de perros, por atrofia de la glándula consecutiva a la ligadura del conducto pancreático). En noviembre de 1921, Banting y Best describieron las experiencias y sus resultados en la reunión del University of Toronto Physiological Journal Club, y al mes siguiente, Macleod hizo una presentación en la reunión anual de la American Physiological Society. Los tres publicaron, en 1922, el artículo “The internal secretion of the páncreas”. Denominaron al producto “isletina”, aunque más tarde, a petición de Macleod, llegó la denominación definitiva de “insulina” (término que había sido propuesto anteriormente por Jean de Meyer). En enero de 1922 aplicaron con éxito la sustancia al niño Leonard Thompson, pero confirmaron, como Zuelzer y Paulescu, que las inyecciones subcutáneas provocaban una fuerte irritación, lo que obligó a suspenderlas y buscar extractos más purificados. En ese momento, el bioquímico J. B. Collip, al que MacLeod integró en el equipo, logró resolver el problema preparando un extracto eficaz y seguro. En los años siguientes publicaron los resultados obtenidos tras la aplicación de la insulina a siete pacientes. Por este descubrimiento, MacLeod y Banting recibieron en 1923 el Premio Nobel de Medicina. Banting protestó porque MacLeod compartiera el premio en lugar de Best, y repartió con este último su parte del Nobel. Finalmente también MacLeod compartió la suya con Collip. Actualmente se considera también a Paulescu como uno Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 37 de los descubridores de la insulina, ya que los propios canadienses lo citaron en sus publicaciones iniciales, si bien infravaloraron sus resultados. En honor a Frederick Banting, coincidiendo con la fecha de su nacimiento se celebra anualmente el Día Mundial de la Diabetes cada 14 de noviembre. Los laboratorios Eli Lilly obtuvieron en 1922 en Toronto el contrato para la fabricación y distribución de insulina en Estados Unidos y Canadá. En 1923, el profesor August Krogh (1874-1949) y el joven médico diabetólogo Hans Christian Hagedorn (1888-1971) obtuvieron los derechos de producción de insulina en Dinamarca, creando el Nordisk Insulin Laboratorium. A finales de 1923, la insulina era producida comercialmente y usada en forma segura en el tratamiento de la diabetes en la mayoría de los países occidentales. La insulina se comenzó a usar en España (y en Europa) en octubre de 1922, de la mano del doctor Rossend Carrasco y Formiguera (1890-1922), que era discípulo de August Pi y Sunyer en el Instituto de Fisiología de Barcelona. Carrasco mantuvo contacto con el grupo de Toronto desde 1921, antes de reconocerse mundialmente el descubrimiento de la insulina, y trabajó sus propios extractos de insulina a partir de páncreas de buey, ayudado por el farmacéutico Pedro González. El primer paciente tratado con insulina en España fue el joven barcelonés Francisco Pons, de 20 años de edad. Otro de sus primeros pacientes fue Joan Pujadas y Lamarca, a quien comenzó a tratar en 1923 con sólo 3 años. Joan falleció en 2006 a la edad de 87 años, y se le considera el paciente de diabetes tipo 1 que mayor supervivencia ha alcanzado gracias a la insulina. En 1924, los hermanos Pedersen, que habían trabajado para Hagedorn en Nordisk, inician por su cuenta la producción de insulina, fundando los laboratorios Novo. El estadounidense John Abel consiguió cristalizar la insulina en 1926, comprobando un efecto menos irritante y alergénico de la misma, pero con una acción menos prolongada. En 1935 Hagedorn adicionó a la insulina una sustancia procedente del esperma del salmón, la protamina, logrando a través de la cristalización una acción más duradera. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 38 D. A. Scott y Albert Fisher le añadieron zinc, logrando formar cristales aun más estables y creando así la insulina protamina zinc (IPZ), primera insulina de acción retardada. En 1950 Nordisk comercializó finalmente la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Segunda mitad del siglo XX. El británico Frederick Sanger y sus colaboradores de la Universidad de Cambridge aislaron en 1954 la secuencia de aminoácidos de la insulina. Sanger estaba interesado por la estructura de las proteínas, eligiendo la insulina por ser una de las pocas que podía ser conseguida en estado razonablemente puro, por conocerse ya su composición química y peso molecular y porque la actividad de la misma debía estar ligada a algún componente estructural. Así descubrieron que la insulina es una molécula muy pequeña, compuesta por dos cadenas de 30 y 21 aminoácidos unidas por dos puentes disulfuro, con sólo 254 átomos de carbono, 337 de hidrógeno, 65 de nitrógeno, 75 de oxígeno y 6 de azufre. Además, desde los trabajos de Fisher se sabía que de los 24 aminoácidos, 17 están presentes en la insulina. Sanger recibió el Premio Nobel de Química en 1958. A partir del efecto hipoglucemiante que se había observado con el uso de las sulfamidas, entre 1955 y 1957 se empezaron a utilizar los primeros antidiabéticos orales, las sulfonilureas (carbutamida, tolbutamida). A lo largo del siglo XX y hasta la actualidad han ido apareciendo en el mercado diferentes familias de antidiabéticos orales que han permitido el tratamiento de los pacientes de diabetes mellitus tipo 2 en función de sus características clínicas. En 1965 Zahn y Meienhofer consiguieron sintetizar de forma artificial la insulina humana. En 1967 Steiner demostró la existencia de la proinsulina, consiguiendo una mejor purificación que evitaba las respuestas alérgicas en el lugar de la inyección. Dos años después, Dorothy Crowford Hodgkin descubrió la estructura tridimensional de la insulina, y en 1971, Fierre Freychet identificó sus receptores. En diciembre de 1966 Kelly y Lillehei realizaron los dos primeros trasplantes simultáneos páncreas-riñón en pacientes diabéticos, y en 1967 Nelly realizó el primer transplante de páncreas total. Gianfranco Botazzo y Deborah Doniach descubrieron en Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 45 CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA DIABETES MELLITUS (ADA 2010). I. Diabetes tipo 1 (destrucción de células beta, generalmente lleva a déficit absoluto de insulina) A. Mediada inmunológicamente B. Idiopática II. Diabetes de tipo 2 III. Otros tipos específicos 1. Defectos genéticos de la función de las células beta 1. Cromosoma 12, HNF-1α (MODY3) 2. Cromosoma 7, glucoquinasa (MODY2) 3. Cromosoma 20, HNF-4α (MODY1) 4. Cromosoma 13, factor promotor de insulina-1 (CIP-1; MODY4) 5. Cromosoma 17, HNF-1β (MODY5) 6. Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6) 7. ADN mitocondrial. 8. Otros 2. Defectos genéticos en la acción de la insulina 1. Resistencia a la insulina de tipo A 2. Leprechaunismo 3. Síndrome de Rabson-Mendenhall 4. Diabetes lipoatrófica 5. Otros 3. Enfermedades del páncreas exocrino 1. Pancreatitis 2. Traumatismo/Pancreatectomía 3. Neoplasia 4. Fibrosis quística 5. Hemocromatosis 6. Pancreatopatía fibrocalculosa 7. Otras 4. Endocrinopatías 1. Acromegalia 2. Síndrome de Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Hipertiroidismo 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Otras Tabla IV. Clasificación etiológica de la Diabetes Mellitus15 (continúa en página siguiente). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 46 5. Diabetes inducida por drogas o fármacos 1. Vacor 2. Pentamidina 3. Ácido nicotínico 4. Glucocorticoides 5. Hormona tiroidea 6. Diazóxido 7. Agonistas β-adrenérgicos 8. Tiazidas 9. Dilantina 10. Interferón-α 11. Otros 6. Diabetes secundaria a infecciones 1. Rubeola congénita 2. Citomegalovirus 3. Otras 7. Formas poco comunes de diabetes mediada inmunológicamente 1. Síndrome de hombre rígido 2. Anticuerpos antireceptor de insulina 3. Otras 8. Otros síndromes genéticos a veces asociados con diabetes 1. Síndrome de Down 2. Síndrome de Klinefelter 3. Síndrome de Turner 4. Síndrome de Wolfram 5. Ataxia de Friedreich 6. Corea de Huntington 7. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl 8. Distrofia miotónica 9. Porfiria 10. Síndrome de Prader-Willi 11. Otros IV. Diabetes mellitus gestacional Tabla IV. Clasificación etiológica de la Diabetes Mellitus15 (continuación de página anterior). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 47 Diabetes Mellitus Tipo 1. Se debe a la destrucción de las células beta pancreáticas, que conduce a un déficit de insulina. Se diferencian dos subtipos: Diabetes mellitus tipo 1a: Es la más frecuente en la infancia (más del 90% de los casos). Se produce por una destrucción de origen autoinmune de las células beta pancreáticas, que lleva a una disminución progresiva de la secreción de insulina. Esta destrucción está mediada principalmente por infiltrados de linfocitos T en los islotes de Langerhans, y es habitual la presencia de autoanticuerpos anticélulas de islotes (ICAs), antiinsulina (IAA), antiglutamato decarboxilasa (anti-GAD) o antitirosina fosfatasa (IA2). En cuanto a su etiología, hay una base genética cada vez más conocida (el riesgo de desarrollar DM1 viene determinado por variantes alélicas de diversos genes: genes del sistema HLA, que son los más claramente asociados; gen de la insulina; PTPN22; CTLA4, etc.), asociada a factores ambientales todavía no bien identificados (se postulan, entre otros, infecciones víricas que desencadenarían la respuesta autoinmune en individuos de riesgo). La enfermedad se inicia en una fase preclínica en la que va disminuyendo la masa de células beta hasta que aparece la hiperglucemia, con un comienzo agudo de los síntomas (principalmente poliuria, polidipsia, pérdida de peso y astenia), frecuentemente acompañado de cetosis al diagnóstico. Además, la enfermedad puede asociarse a otros procesos autoinmunes (hipotiroidismo, enfermedad de Graves, vitíligo, etc.) a lo largo de la vida del paciente. En todos los casos se precisa iniciar y mantener tratamiento con insulina exógena. Diabetes mellitus tipo 1b: También llamada diabetes tipo 1 idiopática o atípica, producida por una reducción de las células beta con un déficit severo de la secreción de insulina sin un mecanismo autoinmune demostrable. En ella parece haber un papel genético muy importante, apareciendo principalmente en asiáticos y africanos. El cuadro es similar al de la diabetes tipo 1a, con episodios recurrentes de cetosis, si bien su curso es más fluctuante. Diabetes mellitus tipo 2: Se origina por un déficit de sensibilidad de los tejidos a la acción de la insulina, combinado con una alteración de la regulación de la secreción de insulina en respuesta a los niveles de glucosa (hiperinsulinismo). Es la forma más prevalente a nivel mundial. Es rara en la infancia y más frecuente a partir de la Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 48 adolescencia, asociada principalmente a la obesidad y el síndrome metabólico, y por ello su incidencia en estas edades ha aumentado en los últimos años. Tiene una predisposición genética más marcada que la DM1 (herencia poligénica con un alto índice de agrupación intrafamiliar y una importante predisposición en algunos grupos raciales, si bien los genes responsables son todavía poco conocidos) que se asocia a factores ambientales (obesidad, sedentarismo, ingesta excesiva de azúcares, etc.). Suele desarrollarse gradualmente sin producir síntomas llamativos, diagnosticándose al realizar un análisis, o como hiperglucemia ante situaciones de estrés metabólico (infecciones, intervenciones quirúrgicas, tratamiento corticoideo, etc.). Diabetes producidas por anomalías genéticas de la célula beta: También denominadas diabetes tipo MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). La constituyen un grupo heterogéneo de trastornos de origen monogénico y herencia autosómica dominante, caracterizados por disfunción de la célula beta pancreática, que producen hiperglucemia sin cetosis y suelen comenzar antes de los 25 años de edad. Se cree que entre un 2 y un 5% de los casos de diabetes mellitus tipo 2, y hasta un 10% de los tipo 1 podrían ser pacientes de diabetes de tipo MODY. Se han descrito hasta 8 tipos distintos de diabetes MODY16 en función del defecto genético asociado, incluyendo aquellas familias en las que se desconoce todavía el gen implicado (MODY X). La más frecuente es la MODY 2 (alteración en el gen de la glucokinasa), seguida de la MODY3 (alteración en el gen HNF1α), sumando ambos tipos un 70% de los casos de diabetes tipo MODY. En dependencia del gen implicado en cada caso se altera un mecanismo celular relacionado con homeostasis de la glucosa, y en función de ello la enfermedad se presenta con diferente espectro clínico, severidad y posibilidad de complicaciones17. Además, se ha comprobado que el mejor tratamiento de la enfermedad es dependiente de la mutación encontrada. El análisis genético facilita un diagnóstico precoz que permite hacer un pronóstico en función del gen implicado, haciendo posible un tratamiento específico. En la tabla V se resumen los diferentes tipos de Diabetes MODY descritos16. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 49 Tabla V. Diabetes tipo MODY (modificada de Velho16). MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6 MODY 7 Locus genético 20q 7p 12q 13q 17cen-q21.3 2q32 Desconocido Gen HNF-4α Gucokinasa HNF-1α / RCF-1 IPF-1 HNF-1β/TCF-2 Neuro-D1/β2 Desconocido/ ¿heterogéneo? Función Receptor nuclear huérfano Enzima Homeodominio Factor de transcripción Homeodominio Factor de transcripción Homeodominio Factor de transcripción Hélice-asa-hélice Factor de transcripción ¿? Genes diana conocidos GLUT-2, L-PK, 1,3BGD, AldoB, HNF-1α - GLUT-2, L-PK, insulina, NBAT, PCD/DCOH, HNF-4α, IPF-1, Neuro-D1, SGLT2 Glucokinasa, IAPP, GLUT-2, insulin, HNF-4α Insulina, HNF-4α, pkhd1 Insulina - % de familias MODY Rara 10-63% 21-64% Rara ¿Frecuente? Rara 16-45% Edad al diagnóstico Postpuberal Presente al nacimiento Postpuberal Adultos jóvenes Postpuberal Adultos jóvenes Desconocida Defecto primario Páncreas/hígado Páncreas/hígado Páncreas/riñón / hígado Páncreas/¿otros? Páncreas / riñón / hígado/ tracto genital /¿otros? Páncreas/¿otros? Páncreas/ ¿heterogéneo? Características asociadas - Bajo peso al nacer Menor reabsorción tubular de glucosa Menor umbral de glucosuria Adenomatosis hepática - Atrofia pancreática Malformaciones e insuficiencia renal Malformaciones genitales - - Gravedad de la diabetes Grave Leve Grave Leve (¿?) Heterogénea Desconocida Heterogénea Complicaciones de la diabetes Frecuentes Raras Frecuentes Desconocidas Raras (¿?) Desconocidas Desconocidas Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 50 Diabetes neonatal: Se define como una diabetes que se inicia en las cuatro primeras semanas de vida y requiere tratamiento insulínico durante al menos dos semanas, generalmente en un recién nacido a término, y sin que se demuestre un mecanismo autoinmune en su patogenia. Su incidencia es muy baja (se estima en 1/400.000 recién nacidos vivos), si bien algunos estudios sugieren una frecuencia mayor18. Aunque debido a su rareza no se incluye en ninguna categoría específica de la clasificación de la ADA, los avances en su conocimiento la colocan entre las diabetes de origen monogénico19. En la diabetes neonatal existe un déficit de insulina causado por una escasa respuesta de la célula ß pancreática a la hiperglucemia y otros estímulos. Con frecuencia existe retraso de crecimiento intrauterino, y se manifiesta con glucosuria y poliuria que no se suelen acompañar de cetosis o acidosis grave. Pueden asociar malformaciones o alteraciones del funcionamiento de diversos órganos (páncreas, corazón, tiroides, etc.). Se diferencia entre diabetes mellitus neonatal permanente (DMNP) y transitoria (DMNT), siendo la forma transitoria la más frecuente. Se han identificado diversas alteraciones genéticas implicadas para la forma transitoria (mutaciones en el brazo largo del cromosoma 6 y alteraciones en los canales de potasio sensibles al ATP, entre otras) y para la permanente (mutaciones en el gen de la insulina, glucokinasa, IPF1, otras). Los pacientes que han presentado diabetes neonatal transitoria deben ser controlados posteriormente, ya que pueden volver a presentar diabetes a partir de la pubertad40. Defectos genéticos en la acción de la insulina: Son formas infrecuentes de diabetes causadas por alteraciones en el receptor de la insulina o en el mecanismo post-receptor, e incluyen a los pacientes catalogados de resistencia a la insulina tipo A. Estos pacientes pueden presentar un rango de alteración glucémica variable desde el hiperinsulinismo o la hiperglucemia moderada hasta la diabetes severa. Con frecuencia presentan acantosis nigricans. Las mujeres pueden presentar virilización y síndrome de ovarios poliquísticos. El leprechaunismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall son dos síndromes pediátricos que presentan mutaciones en el gen receptor de la insulina, con alteración en la función del mismo y una marcada resistencia a la insulina. El primero tiene rasgos faciales característicos (facies de gnomo) y suele ser mortal en la infancia, mientras que el segundo se asocia con hiperplasia de glándula pineal y alteraciones en dientes y uñas. En la diabetes lipoatrófica parece existir una alteración en el mecanismo post-receptor. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 51 Enfermedades del páncreas exocrino: En cualquier enfermedad con afectación difusa del páncreas podemos encontrar una diabetes como manifestación del daño de los islotes pancreáticos, de forma que al reducirse la masa de células beta encontramos un déficit de insulina. Esto incluye tanto procesos adquiridos (pancreatitis, traumatismos, infecciones, pancreatectomía, tumores, etc.) como congénitos (fibrosis quística, hemocromatosis). También se incluye aquí la fibrocalculosis pancreática, asociada a la malnutrición, que es frecuente en países en vías de desarrollo y formaba parte de la primera clasificación de la diabetes propuesta por la OMS21. Diabetes secundaria a endocrinopatías: Al existir hormonas con acción antagónica a la insulina (glucagón, hormona del crecimiento, cortisol, adrenalina), los cuadros que cursan con exceso de las mismas (glucagonoma, acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocitoma) pueden producir diabetes, especialmente en personas con defectos preexistentes en la secreción de la insulina. El somatostatinoma y el aldosteronoma producen hipopotasemia con inhibición de la secreción de insulina. Generalmente en estos casos la diabetes se resuelve al tratar la endocrinopatía subyacente. Diabetes inducida por drogas o fármacos: diversos productos químicos pueden producir diabetes por sí mismos o precipitarla en individuos que presentan previamente insulinorresistencia. Estos productos pueden actuar dañando a las células beta pancreáticas (vacor, pentamidina) o bien alterando la función de la insulina (ácido nicotínico, corticoides, etc.). Los pacientes tratados con interferón-α pueden desarrollar anticuerpos contra las células de los islotes pancreáticos y déficit severo de insulina22, 23. Diabetes secundaria a infecciones: Diversos virus se han asociado a destrucción de células beta: la rubeola congénita puede asociar diabetes mellitus tipo 1 en pacientes con HLA de riesgo. También se han descrito casos de diabetes asociados a infecciones por virus coxsackie B, citomegalovirus, adenovirus, y virus de la parotiditis. Algunos estudios sugieren una alta asociación entre infección por enterovirus y DM124. Formas poco comunes de diabetes mediada inmunológicamente: El síndrome de hombre rígido es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central caracterizada por rigidez axial y espasmos dolorosos, cuyos pacientes presentan frecuentemente títulos elevados de anticuerpos anti-GAD y tienen un riesgo elevado de desarrollar diabetes. También se incluye en este grupo la diabetes con anticuerpos anti-receptor de Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 52 insulina, en la que los anticuerpos se unen al receptor de insulina pudiendo actuar como agonistas, produciendo por ello hipoglucemia, o más frecuentemente como antagonistas, produciendo insulinorresistencia, a menudo acompañada de acantosis nigricans. Estos anticuerpos se pueden producir en el lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes. Este tipo de diabetes se denominaba anteriormente resistencia a la insulina tipo B25. Otros síndromes genéticos a veces asociados con diabetes: Encontramos un riesgo aumentado de diabetes en diversas cromosomopatías (síndrome de Down, Klinefelter, Turner) y síndromes genéticos. Entre ellos destaca el síndrome de Wolfram, trastorno autosómico recesivo que produce diabetes insípida, hipogonadismo, atrofia óptica y diabetes mellitus. Diabetes gestacional: Tradicionalmente se ha definido como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que comienza o se diagnostica durante el embarazo, independientemente de que se resuelva o no tras concluir el mismo. La hiperglucemia suele aparecer en la segunda mitad de la gestación, como consecuencia de la insulinorresistencia provocada por la presencia de diversas hormonas y factores de crecimiento, producidos por la madre y la placenta, que antagonizan la acción de la insulina (estrógenos, cortisol, GH, prolactina, lactógeno placentario, TNF-α). Si bien en la mayoría de los casos la diabetes se resuelve tras el parto, en ocasiones puede persistir más allá del mismo, sospechándose en estos casos la existencia de una alteración de la regulación de la glucosa previa al embarazo. Esta idea se apoya por el hecho de que el aumento de casos diagnosticados de diabetes gestacional se ha producido de forma paralela al aumento de la incidencia de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 en mujeres de edad fértil en los últimos años. Se estima que la diabetes gestacional puede aparecer en un 7% aproximado de los embarazos (entre un 1 y un 14% según la población estudiada y la estrategia utilizada para el diagnóstico), con más de 200.000 casos anuales. Se consideran factores de riesgo para presentar una diabetes gestacional: edad igual o superior a 35 años, obesidad (IMC >30 Kg/m2), macrosomía en partos anteriores (>4 Kg), antecedentes personales de diabetes gestacional, alteraciones del metabolismo de la glucosa o antecedentes familiares de diabetes en primer grado26. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 53 2.4. Etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1. Después de haber abordado la diabetes en sus diversas formas clínicas, a partir de este capítulo el estudio se centra en la DM1, que es la forma más frecuente en la infancia. Aunque han sido muchos los avances en cuanto al conocimiento de su etiología, lo cierto es que actualmente se desconoce la causa exacta de la DM1. Está demostrada la existencia de un factor necesario de predisposición genética, sobre el que actuarían uno o varios posibles factores ambientales, desencadenándose una respuesta inmune que desencadena un proceso autoinmune dirigido contra las células beta pancreáticas, llevando a su destrucción y a la consiguiente reducción progresiva de la producción de insulina por parte de las mismas. La figura 1 muestra un esquema de la historia natural de la diabetes mellitus tipo 1. Figura 1. Estadios en el desarrollo de la DM1 (modificado de Eisenbarth). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 54 2.4.1. Predisposición genética. Los datos de asociación familiar evidencian un factor genético en la génesis de la DM1. Aunque en más del 80% de los pacientes no existen familiares afectados por la enfermedad, en un 15-20% de los casos se pueden encontrar uno o más familiares afectados. Los estudios en familias de diabéticos muestran un riesgo aumentado de padecer la enfermedad dentro de las mismas27-35. Así, este riesgo en ausencia de antecedentes familiares cercanos es de un 0,4% aproximadamente, pero si se tiene un familiar de primer grado afectado es de 10 a 20 veces mayor, variando entre un 3 y un 10% según la población estudiada. Este riesgo ha demostrado ser mayor si el familiar afectado es el padre que si lo es la madre, mayor aún en el caso de hermanos, y máximo en el caso de gemelos monocigóticos28. Si bien los estudios difieren en las cifras en este caso (30-50%), parece que la concordancia es mayor cuando se sigue a las parejas de gemelos por más tiempo, de modo que al aumentar el tiempo de seguimiento el riesgo sería de hasta un 50% (70% en algunos estudios). A su vez, esta falta de concordancia manifiesta que además de los factores genéticos influyen otros ambientales, que son los causantes de que a pesar de tener la misma carga genética, un hermano desarrolle la enfermedad y el otro no. La figura 2 recoge una estimación aproximada del riesgo en función de la existencia de familiares de primer grado afectos de DM128. También se ha demostrado que un mayor número de familiares afectados puede influir en un inicio más temprano de la enfermedad, especialmente cuando el padre está afectado34. Los datos de asociación familiar no sugieren un modelo de herencia mendeliana, ya que no se conoce ningún gen que por sí mismo pueda causar DM1, sino un modelo poligénico en el que la combinación de variantes alélicas de distintos genes determina la susceptibilidad del individuo a padecer la enfermedad. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 61 Otro hecho que demuestra la existencia de factores ambientales es el aumento de la incidencia de DM1 en diversas poblaciones, que no puede justificarse únicamente en base a factores genéticos, ya que las variaciones genéticas en las poblaciones son muy lentas, requiriendo múltiples generaciones para producirse cambios objetivables. Los estudios en poblaciones inmigrantes también sugieren los factores ambientales en la patogenia de la DM146. Cuando una población procedente de un área de baja incidencia de DM1 se traslada a un área de alta incidencia, su incidencia de DM1 aumenta y en ocasiones se equipara a la de esa área. Así se comprobó al estudiar la incidencia de la DM1 en inmigrantes asiáticos en el Reino Unido47, o al comparar la incidencia de DM1 en niños polinesios que vivían en su zona de origen con niños de la misma etnia que habían emigrado a Nueva Zelanda48. Además, los estudios experimentales en animales han demostrado múltiples ejemplos del potencial diabetogénico de diversos componentes nutricionales, infecciosos y tóxicos, bien por acción directa, bien desencadenando una respuesta autoinmune sobre las células beta pancreáticas49. Se han implicado factores ambientales de diversa naturaleza (nutricionales, tóxicos, climatológicos, infecciosos, inmunológicos, etc.) que podrían desencadenar la respuesta inmune contra la célula beta pancreática en personas predispuestas. El papel de muchos de ellos es aún controvertido, existiendo para casi todos los factores implicados estudios que los identifican como factores de riesgo aumentado pero también otros que no demuestran ese incremento de riesgo. Lo mismo sucede con algunos factores que se han identificado como protectores. La historia natural de la diabetes, en la que existe una fase previa a las manifestaciones clínicas más o menos prolongada en el tiempo, hace más difícil su identificación, ya que la existencia de un periodo de tiempo más o menos largo entre la exposición al factor sospechoso y el inicio de los síntomas puede hacer que esta asociación sea difícil de establecer. Además, los factores estudiados son relativamente frecuentes, siendo común encontrar exposición a los mismos en individuos no diabéticos. Probablemente varios de estos factores pueden interactuar, iniciando el proceso autoinmune, contribuyendo a su progresión o acelerando el paso a una fase sintomática. Además, se ha descrito que el papel de algunos de estos factores podría ser Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 62 incluso prenatal, siendo en estos casos la exposición durante la gestación la que iniciaría el proceso, a través de la alimentación materna, infecciones de la gestante, etc. En los últimos años se han puesto en marcha estudios prospectivos para intentar aclarar el papel de los posibles factores desencadenantes de DM1, entre ellos el estudio DAISY en Estados Unidos, BABYDIAB en Alemania o DIPP en Finlandia. El estudio TEDDY se inició en 2005 en varios centros de Estados Unidos y Europa, y se basa en el seguimiento de una cohorte de niños desde el nacimiento hasta los 15 años de edad. 2.4.3.1. Factores climatológicos. Las variaciones geográficas en la incidencia de la DM1, así como la existencia de patrones de estacionalidad en el diagnóstico de la enfermedad y en el nacimiento de los pacientes han hecho sospechar la influencia de factores climatológicos en la incidencia de la misma, como la temperatura, la pluviometría o la exposición a la luz solar. El papel de los factores climatológicos se ha explicado por la influencia de estos sobre otros factores como los niveles de vitamina D, relacionados con la exposición a la luz solar, o la circulación de agentes infecciosos en determinados meses del año42-44. 2.4.3.2. Factores nutricionales: El interés en su conocimiento surgió cuando se diferenció la DM1 y la DM2 en los años 70. Rápidamente se identificaron factores de riesgo para la DM2 (excesivo consumo de azúcares refinados, grasas, etc.) y se pensó que podían también tener un papel en la DM1. Entonces se empezó a investigar la influencia que determinados nutrientes, aditivos y tóxicos alimentarios pudieran tener en la génesis de la DM1. En los años 80, muchos de los datos disponibles procedían de estudios ecológicos o de extrapolar resultados de estudios en animales, por lo que la fuerza de la evidencia era escasa. En general, los resultados fueron poco concluyentes, existiendo estudios que apoyaban la existencia de un efecto predisponente/protector a la vez que otros lo negaban. Posteriormente se iniciaron estudios retrospectivos, y en los últimos años se han realizado estudios prospectivos e incluso los primeros ensayos de intervención con el objetivo de prevenir el desarrollo de la DM1 en personas de riesgo. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 63 Los primeros estudios acerca de factores dietéticos en animales se realizaron con ratas BB (BioBreeding rats) y ratones NOD (Non-Obese Diabetic mice), que tienen una elevada predisposición genética a la diabetes que puede interactuar con diversos factores dietéticos, existiendo variaciones de la incidencia de diabetes en distintos grupos de ratas en función de la dieta suministrada. Así se identificaron como posibles factores de riesgo las proteínas del trigo, de la soja, y especialmente las proteínas de la leche de vaca, sobre todo cuando se introducen precozmente en la alimentación50-56. Compuestos nitrogenados: Si bien los nitritos y nitratos presentes en los alimentos no han demostrado ser factores de riesgo para la DM1, desde los años 70 se conoce la potencial toxicidad pancreática desencadenada por nitrosaminas y nitrosamidas, compuestos nitrogenados formados por reacción de los nitritos a nivel intestinal. Los primeros estudios acerca de posibles factores nutricionales surgieron en 1981, cuando Helgason y Jonasson observaron en Islandia que la DM1 parecía presentarse con mayor frecuencia en niños nacidos en el mes de octubre, y lo asociaron a una ingesta elevada de compuestos nitrogenados por sus padres en la época preconcepcional, al consumirse en las fiestas de Navidad grandes cantidades de cordero ahumado y curado, que contiene niveles elevados de nitrosaminas y nitrosamidas57. Posteriormente confirmaron esta hipótesis experimentando con ratones alimentados con cordero ahumado y comprobando en las crías de estos un aumento de las alteraciones de la regulación de la glucosa acompañado de daño de las células beta58. Estos compuestos nitrogenados también han demostrado un papel patogénico en procesos relacionados con insulinorresistencia, como la diabetes mellitus tipo 2, la esteatohepatitis no alcohólica y la enfermedad de Alzheimer59. Lactancia materna y exposición temprana a las proteínas de leche de vaca: A pesar de que la mayoría de los estudios hablan de un efecto protector de la lactancia materna contra la DM1, éste es un tema controvertido, encontrando algunos estudios que encuentran un efecto neutro o incluso predisponente. La exposición temprana a las proteínas de la leche de vaca está además relacionada con una menor duración de la lactancia materna, encontrando con frecuencia estos dos factores asociados en los estudios realizados sobre el tema60-81. Las primeras hipótesis fueron publicadas por Borch-Johnsen en 1984, en un estudio caso-control en el que observó que los niños afectos de DM1 habían sido Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 64 amamantados durante menor tiempo que otros niños libres de la enfermedad. Otros estudios posteriores han confirmado estas hipótesis, si bien las diferencias metodológicas entre ellos dificultan la comparación y generalización de sus resultados. La mayoría de estos estudios concluyen que la lactancia materna mantenida durante un tiempo superior (3, 4, 6 meses según los distintos estudios) tendría un efecto protector en cuanto a la incidencia de DM160. En 1993, Gerstein realizó un metaanálisis a partir de estudios retrospectivos caso-control que encontraba un riesgo aumentado de DM1 en el caso de una finalización precoz de la lactancia materna (antes de los 3 meses) y de una introducción precoz de la leche de vaca (también antes de los 3 meses)61. Otros autores han estudiado de forma prospectiva los efectos de la duración lactancia materna sobre la aparición de autoinmunidad dirigida contra la célula beta, sin encontrar una relación. Sin embargo, algunos estudios si han encontrado una corta duración de la lactancia materna como un factor de riesgo de aparición de dicha autoinmunidad. Las diferencias entre estos estudios podrían deberse a la consideración de lactancia materna exclusiva ó suplementada, o a las variaciones en las prácticas de lactancia materna en diferentes países. Los mecanismos por los que la lactancia materna podría tener un efecto protector sobre la DM1 son: - Una mayor disminución de la permeabilidad intestinal en los lactantes alimentados al pecho durante los primeros meses, que se produce de forma más rápida que cuando se alimentan con leche de fórmula convencional82. - Una mejor protección inmunitaria frente a infecciones intestinales (incluyendo las causadas por enterovirus) en los niños alimentados al pecho, que vendría mediada por diversos factores presentes en la leche materna (IgA, citoquinas, lactoferrina, etc.)84,85. - El mantenimiento de la lactancia materna supone a menudo evitar en los primeros meses la introducción precoz de otros alimentos con potencial antigénico (proteínas de leche de vaca, cereales, soja, etc.)75,86. La relación entre las proteínas de leche de vaca y la DM1 se ha observado desde 1984, cuando Elliot y Martin observaron un aumento de incidencia de DM1 en ratas BB Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 65 al introducir precozmente leche de vaca en su alimentación53. Posteriormente diversos estudios epidemiológicos en humanos confirmaron un mayor riesgo de DM1 asociado a la introducción de la leche de vaca en la alimentación, especialmente cuando esta se realiza de forma precoz (en los primeros 6 meses de vida), así como un mayor riesgo de desarrollar autoinmunidad pancreática aún en ausencia de síntomas de diabetes. Algunos estudios han intentado aislar el efecto la duración de la lactancia materna de la edad de introducción de la leche de vaca, encontrando que el riesgo se debe mayoritariamente a la exposición precoz a proteínas de leche de vaca76. El metaanálisis de Gerstein en 1994 confirmó un riesgo aumentado de padecer diabetes cuando la introducción de las proteínas de leche de vaca se realizaba antes de los 3 meses de vida, con una Odds ratio de 1,6373. Un estudio realizado en 2006, sugiere que el bajo consumo de leche de vaca en Islandia quizás esté relacionado con la baja incidencia de DM1 en el país, a diferencia de Finlandia, donde la alta incidencia de DM 1 está asociada con un elevado consumo de leche de vaca87. El proyecto TRIGR (Trial to Reduce Insulin-dependent-diabetes in the Genetic at Risk) ha sido el único estudio de intervención dietética iniciado hasta la fecha para comprobar el papel de la introducción de proteínas de leche de vaca en la génesis de la DM1. En el estudio piloto, realizado en Finlandia entre 1995 y 1999 y publicado en 2005, se comprobó una disminución de la autoinmunidad contra la célula B pancreática cuando a los niños con susceptibilidad genética para la DM1 se les administraba una fórmula hidrolizada en los primeros 6-8 meses de vida en lugar de una fórmula convencional, retrasando así el contacto con las proteínas de leche de vaca88. El proyecto definitivo se inició en 2002 y finalizará en 2017, incluyendo a 2800 niños de Europa, Australia y Norteamérica, que serán controlados hasta los 10 años de edad. Recientemente se ha publicado un artículo de seguimiento del estudio piloto que muestra que los beneficios descritos se mantienen en el tiempo89. Exposición a la leche de vaca en la inmunopatogenia de la DM1: La introducción precoz de proteínas de leche de vaca es capaz de inducir una respuesta inflamatoria y aumento de la permeabilidad a nivel intestinal, con presencia de infiltrados inflamatorios y aumento de citoquinas a nivel intestinal. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 66 Además, el consumo de proteínas de leche de vaca puede inducir una respuesta inmune humoral (mediada por IgG e IgA) frente a las mismas, incluyendo la betalactoglobulina, la seroalbúmina bovina (BSA), la caseína y la insulina bovina90-108. Esta respuesta humoral es mayor cuanto más precoz es el contacto con las proteínas de leche de vaca, y es especialmente patente en niños con diagnóstico reciente de DM1, que presentan niveles de estos anticuerpos muy superiores a los que presentan los niños no diabéticos90-93. Las diferencias observadas pueden deberse probablemente a variaciones en los genes del sistema HLA, siendo los alelos de riesgo de DM1 los que favorecerían esta respuesta inmune exagerada frente a los antígenos presentes en las proteínas de leche de vaca94, 97,105. La insulina humana es uno de los principales autoantígenos implicados en la patogenia de la DM1, ya que los anticuerpos antiinsulina humana (IAA), son de los primeros en aparecer en fases iniciales de la enfermedad. La insulina bovina difiere de la humana únicamente en 3 aminoácidos, y los anticuerpos frente a la misma presentan reactividad cruzada con la insulina humana, pudiendo estar implicados en el desarrollo de autoinmunidad frente al páncreas43. En los niños no diabéticos los niveles de estos anticuerpos antiinsulina bovina disminuyen a lo largo del primer y segundo año de vida, sugiriendo una evolución natural hacia la tolerancia inmunológica, pero en los diabéticos parecen mantenerse elevados durante más tiempo, sugiriendo este hecho una disminución de la capacidad de tolerancia para la insulina bovina, que más tarde evolucionaría hacia una respuesta contra la insulina humana y las células beta que la producen64. Por otra parte, los anticuerpos contra la BSA presentan una reacción cruzada con el antígeno humano 69kDa (ICA69), presente en las células de los islotes pancreáticos, debido a una similitud estructural entre las mismas (localizada en un fragmento peptídico de 17 aminoácidos de la BSA denominado péptido ABBOS)95, y se ha sugerido que la autoinmunidad contra los islotes pudiera iniciarse por un mecanismo de mimetismo molecular. También se han descrito reacciones cruzadas para los anticuerpos frente a beta caseína y el transportador de glucosa 4 y de los anticuerpos contra insulina humana y la caseína97, 104, 107. Algunos estudios han reportado que riesgo de DM1 podría estar vinculado con la proporción de los subtipos de beta caseína en la leche de vaca, siendo el riesgo mayor Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 67 cuando fuese el contenido en beta caseína A1 y B, y menor en caso de predominar la beta caseína A2. Esto podría explicar algunas diferencias geográficas en cuanto a la incidencia de DM1, ya que la proporción de beta caseínas viene determinada por las razas del ganado vacuno, cuya distribución es variable según las áreas geográficas101-103. Cereales y gluten: Desde hace años se conoce la asociación relativamente frecuente entre enfermedad celiaca y diabetes, en parte explicada al compartir ambas enfermedades riesgo asociado al sistema HLA109, 110. La exposición al gluten también se identificó como un posible factor de riesgo de diabetes en los estudios con ratas BB de Elliot y Martin de 198453, confirmados posteriormente por Scott en 198851 y por Coleman en ratones NOD en 199056. También se comprobó que una dieta exenta en gluten podía disminuir el riesgo de diabetes en ratones NOD111. En los humanos también se ha observado una respuesta inmune al gluten elevada en diabéticos de reciente diagnóstico, medida por anticuerpos antigliadina (AGA) y respuesta al gluten de linfocitos T. Esta respuesta se reduciría a lo largo de la evolución de la diabetes en los pacientes que no desarrollan enfermedad celiaca. El estudio prospectivo DAISY llevado a cabo en Estados Unidos encontró asociación entre la edad de introducción de los cereales en la alimentación complementaria y la aparición de autoinmunidad frente a la célula beta, de modo que la introducción precoz de los mismos (antes de los 4 meses de vida) o tardía (más allá de los 7 meses) se asociaba con un riesgo aumentado74. El estudio BABYDIAB en Alemania obtuvo resultados similares cuando se introducían los cereales con gluten antes de los 3 meses de edad79. El estudio finlandés DIPP no encontró asociación entre la edad de introducción de los cereales y la autoinmunidad contra la célula beta, si bien encontró cierto riesgo asociado a la introducción de frutas y otros vegetales. Los autores de estos estudios sugieren que la introducción de proteínas extrañas como la gliadina pudiera iniciar una respuesta inmune específica que desencadenase por sí misma el proceso autoinmune contra la célula beta, o bien que favoreciese un proceso de inflamación intestinal con aumento de la permeabilidad para otras proteínas que estuviesen implicadas de forma más directa en la génesis de la diabetes. Vitamina D: La vitamina D tiene múltiples funciones en el organismo, además de la tradicionalmente conocida como reguladora del metabolismo fosfocálcico. Así, Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 68 también regula el crecimiento y diferenciación celular, la función neuromuscular e inmunológica y tiene efectos antiinflamatorios. Estas funciones se deben a que muchos genes que regulan la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis están modulados en parte por la vitamina D, a través de receptores celulares. En cuanto a su función inmunomoduladora, se ha comprobado que inhibe la proliferación de linfocitos T y disminuye la producción de citoquinas favorecedoras de respuesta celular Th1 (IL-2 e interferón-ɣ principalmente) implicadas en la destrucción autoinmune del páncreas112-118. Además se conocen diversos genes implicados en el metabolismo y la señalización de la vitamina D que están asociados a la DM1, tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina. Así, los polimorfismos del gen del Receptor de Vitamina D (VDR) han mostrado influencia en el riesgo de padecer DM1119-121. Algunos estudios han encontrado niveles disminuidos de vitamina D en pacientes diabéticos, tanto al diagnóstico como a lo largo de su evolución122. La experimentación con ratones NOD encontró un riesgo aumentado de DM1 en el caso de someterlos a una dieta deficitaria en vitamina D, y un riesgo disminuido en el caso de una dieta suplementada en la misma123-126. El estudio EURODIAB encontró un riesgo disminuido de DM1 en poblaciones que reciben suplementos orales de Vitamina D127, y un estudio finlandés comprobó que utilizando suplementos con altas dosis (2.000 UI/día comparadas con las dosis habituales de 400 UI/día), el riesgo de DM1 era aún menor128. En 2008 se publicó un metaanálisis que confirma esta disminución del riesgo129. Diversos países (Canadá, Finlandia) han puesto en marcha estudios de intervención que intentan disminuir el riesgo de DM1 a partir de la suplementación oral con altas dosis de Vitamina D130, 131. En un reciente estudio en China se ha comprobado que en pacientes diagnosticados de LADA (Diabetes Autoinmune Latente del Adulto), la suplementación con vitamina D3 tiene un efecto protector en la preservación de la función de célula beta residual132. Ácidos grasos omega 3: En 2003 se publicó un estudio realizado en Noruega que demostró que una suplementación con aceite de hígado de bacalao durante el primer Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 69 año de vida se asociaba a un riesgo disminuido de iniciar DM1133. Previamente el mismo grupo había observado beneficios también al administrarlo en las madres gestantes134. El aceite de hígado de bacalao es rico en vitamina D y también en ácidos grasos omega-3 (docosahexaenoico y eicosapentaenoico), que han demostrado tener también efectos antiinflamatorios. Los autores concluyen que probablemente estos ácidos grasos, más que la vitamina D, son los responsables de la disminución del riesgo, y que tal vez el efecto protector de la lactancia materna sobre la DM1 esté relacionado con estos ácidos grasos, presentes en la leche materna. Posteriormente el grupo de trabajo del estudio DAISY encontró también un riesgo disminuido de encontrar autoinmunidad contra la célula beta en niños que habían recibido suplementos de ácidos grasos omega 3 en la infancia135. Actualmente hay en marcha estudios de intervención que intentan comprobar el posible efecto protector de los suplementos con ácidos grasos omega 3 en niños con riesgo aumentado de padecer DM1136. Ganancia ponderal. Hipótesis del acelerador: En 2001 Wilkins propuso la “Hipótesis del Acelerador”: la ganancia ponderal excesiva tendría un papel en la génesis de la DM, de modo que, provocando una resistencia aumentada a la insulina, actuaría como factor desencadenante inicial del daño de la célula beta. Los niveles aumentados de glucosa acelerarían la destrucción de la célula beta induciendo su apoptosis (glucotoxicidad) o induciendo la autoinmunidad en sujetos genéticamente predispuestos. Los tres factores (ganancia ponderal-insulinorresistencia, apoptosis de células beta y autoinmunidad) supondrían “aceleradores” independientes de la progresión hacia la DM, estableciendo además un nexo de unión entre la DM1 y la DM2137. Esta teoría ha sido apoyada por varios estudios de cohortes, que encuentran una mayor incidencia de DM1 en niños nacidos con un peso elevado, o estudios de casoscontroles que encuentran un peso y talla más elevados en niños recientemente diagnosticados de diabetes con respecto a sus controles138-140. Además esta hipótesis podría explicar la tendencia al aumento en la incidencia mundial de DM1 en los últimos años, así como ciertas diferencias geográficas en la distribución mundial de la enfermedad. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 70 Otros factores nutricionales: Otros factores nutricionales, entre ellos la ingesta de azúcar y de café se han intentado relacionar con la DM1. El siguiente esquema cronológico, tomado de una publicación de Virtanen en el año 200367, muestra diversos factores nutricionales que se han descrito como posibles desencadenantes de DM1. Figura 3. Esquema cronológico de los posibles factores nutricionales relacionados con la etiopatogenia de la DM1 (adaptación de Virtanen67 realizada por Borrás141). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 77 (“luna de miel”) que se produce en muchos pacientes tras iniciar la terapia insulínica. A pesar de ello, el proceso autoinmune continúa hasta la destrucción completa de la reserva de células beta pancreáticas, y la desaparición del péptido C circulante. El modelo de patogenia de la diabetes se ha desarrollado en mayor profundidad en los últimos años, y actualmente se piensa que el papel de los factores desencadenantes no se limitaría a iniciar el proceso de autoinmunidad, sino que estos podrían actuar a lo largo de toda la fase presintomática, modulando la respuesta inmune en uno u otro sentido y pudiendo acelerar o retrasar la evolución de la enfermedad hacia la fase sintomática188. Así, la velocidad de progresión es variable en distintos pacientes, habiéndose descrito formas de progresión muy rápida (especialmente en edades tempranas), y otras de progresión muy lenta, lo que se ha denominado diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), con un patrón de inmunidad humoral y evolución diferente a la DM1 clásica, y que debuta en adultos mayores de 35 años189-190. 2.4.4.1. Pérdida de la tolerancia inmunológica. Las células beta pancreáticas, al igual que otras líneas celulares del organismo, expresan en su superficie glicoproteínas más o menos específicas que pueden ser reconocidas por el sistema inmune, comportándose como autoantígenos (insulina, ICA, GAD65, IA2-α, IA2-β, o el recientemente conocido ZnT8). En condiciones normales existe un mecanismo de tolerancia inmunológica que mantiene inhibidos a los linfocitos T autorreactivos, evitando los fenómenos de autoinmunidad. Los linfocitos T reguladores juegan un papel primordial en esta inhibición. En la diabetes mellitus se pierde esta tolerancia inmunológica, iniciándose un proceso de autoinmunidad celular y humoral que lleva a la destrucción de la célula beta191-192. Esta respuesta autoinmune se produciría de forma primaria (se perdería la tolerancia inmunológica a estos antígenos pancreáticos en la fase inicial de la enfermedad) o a través de un proceso de inmunidad cruzada, por tener estos antígenos características estructurales similares a antígenos exógenos (mimetismo molecular), de modo que sufrirían la respuesta inmunológica iniciada primariamente contra éstos. Algunos datos sugieren que las fases iniciales de alteración de la inmunidad en la DM1 pudieran producirse a nivel intestinal193. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 78 2.4.4.2. Autoinmunidad celular. En el paciente afecto de DM1 se produce una respuesta inmune celular mediada por linfocitos T (CD8 y CD4), linfocitos B y macrófagos, con un predominio de los linfocitos T CD8. En las fases iniciales de la enfermedad se ha descrito una expresión aumentada de proteínas del CMH de clase I y de interferón-α a nivel de los islotes pancreáticos, junto a una función disminuida de los linfocitos T reguladores (responsables de controlar la respuesta autoinmune). Estas alteraciones serían probablemente iniciadas por la acción de los factores desencadenantes, e irían acompañadas de una sobreexpresión de antígenos pancreáticos. A partir de ese momento las células presentadoras de antígeno (CPA) comenzarían a captar esos antígenos, presentándolos a linfocitos T CD4, que en ese ambiente proinflamatorio iniciarían la cascada de activación de la autoinmunidad, activando a los linfocitos B hacia células plasmáticas, que producirán la respuesta inmune humoral inicial (anticuerpos antiinsulina), y a los linfocitos T CD8. En esta respuesta de linfocitos T CD4 (T helper), parece existir un desequilibrio entre los subtipos Th1 y Th2, con predominio de los Th1 (productores de interleucina 2, interferón-ɣ y Factor de Necrosis Tumoral-α) sobre los Th2 (productores de interleucinas 4, 5 y 10, con funciones reguladoras). En una segunda fase los linfocitos T CD8 activados proliferan y migran hacia los islotes pancreáticos, amplificando el daño de las células beta, que se hace más severo. En esta fase se produce un aumento local de interferón-ɣ y Factor de Necrosis Tumoralα (TNFα), comenzando a disminuir la producción de insulina, y liberándose nuevos antígenos pancreáticos que inducen de nuevo activación de linfocitos B y aparición de otros autoanticuerpos (Anti-IA2, anti-GAD65, etc.). El ataque inmunológico y las exigencias metabólicas producen un estrés sobre las células beta que tiene un papel importante en la rapidez de progresión del daño pancreático, añadiéndose al proceso inmunológico fenómenos de apoptosis de la célula beta. Cuando el daño de la masa de células beta progresa se produce el fracaso pancreático, aparecen los síntomas y suele suceder el diagnóstico de la enfermedad. Tras iniciarse el tratamiento, el estrés de las células disminuye y aparecen fenómenos Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 79 regenerativos de la célula beta, que junto a una mejoría transitoria de la función de los linfocitos T reguladores parece ser responsable de la fase de remisión transitoria. Algunas citoquinas (principalmente IL-1, IL-2, IFN-ɣ y TNF-α) parecen jugar un papel importante en el proceso de autoinmunidad y destrucción de la célula beta, por lo que actualmente se les considera como una posible diana terapéutica para detener la progresión de la enfermedad si ésta se detectase en fases iniciales. 2.4.4.3. Autoinmunidad humoral. La existencia de anticuerpos frente a antígenos pancreáticos se conoce desde los años 70194. Los antígenos contra los que van dirigidos son propios, pero no siempre exclusivos de los islotes pancreáticos, ya que algunos de ellos pueden expresarse en otras líneas celulares. No existen evidencias claras sobre el papel que juegan en la destrucción de la célula beta, pero son marcadores precoces del proceso de autoinmunidad pancreática. Pueden estar presentes en individuos no diabéticos (en un 1% de la población general), aunque es más frecuente encontrar positividad para estos autoanticuerpos en familiares de pacientes diagnosticados de DM1 y en pacientes afectos de otras enfermedades autoinmunes195, 196. Su positividad en personas no diabéticas se considera un marcador de riesgo de la DM1, especialmente cuando se presentan títulos elevados y/o coexisten varios de ellos. Por ello sirven para identificar a los pacientes prediabéticos, especialmente cuando se utilizan estrategias de screening basadas en la detección combinada de varios de ellos197. La presencia de los distintos autoanticuerpos es variable a lo largo de la evolución de la enfermedad, a menudo (en el 85-90% de los pacientes) uno o varios de ellos están presentes al diagnóstico198, y sus niveles tienden a disminuir posteriormente, negativizándose con frecuencia al cabo de muchos años, cuando se han destruido totalmente los islotes pancreáticos. Se ha sugerido que distintas formas de evolución de la enfermedad podrían presentar patrones de anticuerpos diferentes (así, en los pacientes con LADA es Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 80 frecuente encontrar niveles de antiGAD elevados con niveles bajos o negativos de otros autoanticuerpos)190. Los principales autoanticuerpos descritos en la DM1 son: Anticuerpos contra las células de los islotes (ICA, islet-cell antibodies). Descritos por Botazzo en 1974195, son detectables en un 80% de los pacientes de reciente diagnóstico, disminuyendo rápidamente en los años posteriores. No se trata de un único anticuerpo, sino de un grupo de inmunoglobulinas de tipo IgG frente a diversas moléculas antigénicas de las células de los islotes pancreáticos. Anticuerpos antiinsulina (IAA): Identificados por Palmer en 1993 en pacientes no tratados con insulina exógena, son positivos en un 50% de los niños al diagnóstico de DM1 (porcentaje mayor en los de menor edad), y raramente son positivos en los adultos de reciente diagnóstico. Son específicos de la célula beta, y pueden también aparecer como respuesta inmunológica a la administración de insulina exógena. Anticuerpos anti-GAD (GADA, anticuerpos anti glutamato descarboxilasa): Identificados en 1982 como anticuerpos contra una proteína de 64KDa, que en posteriormente se identificó como enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), de la que existen dos isoformas (GAD67, expresada en el sistema nervioso e implicada en la síntesis del ácido ɣ-amino-butírico, y GAD65, expresada en diversos órganos, incluido el páncreas, e identificada con la proteína de 64KDa)199. Los anticuerpos antiGAD están dirigidos contra GAD65. Están presentes en un 70-90% de los diabéticos de tipo 1 al diagnóstico, y persisten generalmente mucho tiempo después. El análisis de la secuencia de aminoácidos de GAD65 ha mostrado una región central altamente homóloga con la proteína 2C del virus Coxsackie B4200. Anticuerpos antitirosina fosfatasa (anti-IA2): Actúan frente a un antígeno de 40KDa identificado como proteína similar a la tirosina fosfatasa (proteína asociada al insulinoma tipo 2 o proteína IA2, identificada también como ICA512) y a un antígeno de 37 KDa identificado como fogrina ó proteína IA2β. La proteína IA2 se expresa en tejido nervioso y diversos órganos endocrinos, así como en las células alfa y beta de los islotes pancreáticos. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 81 Los anticuerpos antiIA2 predominantes en los individuos diabéticos son los antiIA2 (frente al antígeno de 40 KDa), y se encuentran en un 70-80% de los niños al diagnóstico de DM1, siendo rara su presencia en pacientes adultos. Anticuerpos AntiZnT8 (ZNT8A): Descritos recientemente201, son anticuerpos frente a la proteína transportadora de Zinc 8, que es específica de la membrana de las células beta pancreáticas y tiene un papel clave en el proceso de síntesis y almacenamiento de insulina202. Se ha sugerido que determinados polimorfismos en el gen que la codifica pueden dar lugar a un riesgo aumentado de DM1203. La positividad de los anticuerpos anti ZnT8 se ha mostrado útil para identificar la autoinmunidad pancreática cuando otros autoanticuerpos son negativos, especialmente en la edad adulta204. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 82 2.5. Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 1. La importancia sociosanitaria de la DM1 a nivel mundial se debe principalmente a su frecuencia y su carácter de cronicidad, que condicionan una elevada morbimortalidad y generan un notable gasto sanitario. Los estudios epidemiológicos sirven para conocer la distribución de la enfermedad en un área geográfica durante un determinado periodo de tiempo, y así planificar los recursos asistenciales dedicados a la misma. Además, la enfermedad está causada por una interacción de factores genéticos y ambientales aún no bien conocidos. Los estudios epidemiológicos permiten también el estudio de los posibles factores etiológicos, al analizar la influencia que éstos pueden tener en la incidencia de la enfermedad y su distribución geográfica en la población estudiada. Ronald Laporte, pionero en los estudios de incidencia de DM1 a nivel mundial y coordinador del proyecto DIAMOND, definía en 1988 a la DM1 como “el sueño de los epidemiólogos”, al darse en ella ciertas características que la hacen idónea para la investigación epidemiológica205: - Es de diagnóstico fácil e inequívoco, al existir una definición exacta de caso. - Se trata de una enfermedad crónica, prevalente y sin tratamiento curativo. - Precisa de un tratamiento específico (insulina). - Incide sobre un grupo de edad en que son poco frecuentes otras patologías. - En su etiología se implican factores genéticos y ambientales todavía no bien conocidos. Hasta los años 70, fueron escasos los estudios de incidencia de DM1, de metodología heterogénea y generalmente limitados a áreas geográficas de alta o media incidencia de diabetes en Europa y Norteamérica. Los estudios de la primera mitad del siglo XX reflejaban tasas de incidencia y prevalencia falsamente bajas, debido a la elevada mortalidad de la DM1 en los niños antes del descubrimiento de la insulina y la generalización de su manejo, así como la dificultad para el acceso a la atención médica. Entre los años 50 y 70 se realizaron estudios principalmente en el Norte de Europa y Estados Unidos, que sugieren un incremento de la incidencia de la enfermedad a lo largo de ese periodo206. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 83 A partir de 1972 se comenzaron a desarrollar los registros estandarizados de incidencia, que permitieron la comparación entre diferentes áreas geográficas, y es entonces cuando comenzó a observarse la gran variabilidad geográfica en la distribución mundial de la enfermedad. Los primeros registros de DM1 que se pusieron en marcha fueron el de la República Democrática Alemana (1960), el de Finlandia (1965), el de Leicestershire en el Reino Unido (1965) y el del condado de Allegheny en Pensilvania, Estados Unidos (1965), coordinado por Laporte207. Posteriormente se pusieron en marcha registros estandarizados de DM1 en Suecia, Noruega y Dinamarca, y más tarde en otros países principalmente en Europa, Norteamérica y Oceanía208, 209. En 1983 se reunió en Philadelphia un grupo de expertos para sentar las bases de los registros estandarizados de incidencia de DM1210: utilización de criterios claros para definir los casos, aplicación sobre una población de estudio bien definida y utilización de fuentes secundarias para conocer el grado de exhaustividad del registro. De esta reunión nació el Diabetes Epidemiology Research International (DERI) group, primer grupo internacional de estudio epidemiológico de la DM1. Se definieron los Registros de DM1 de base poblacional como proceso de recogida sistemática y continuada de información sobre los casos nuevos de DM1 que se producen en un área de población bien definida, sea natural o administrativa, en un periodo de tiempo determinado. En 1985 tuvo lugar en Madrid una segunda reunión para debatir las dificultades surgidas en los registros que ya estaban en funcionamiento y consensuar las líneas de acción para el futuro. Además, se describió la aplicabilidad del método captura-recaptura, utilizado en zoología, al estudio de la incidencia de la DM a través de los registros estandarizados211. La Declaración de Saint Vincent en 1989 supuso un impulso para la creación y el mantenimiento de los registros de DM1 en los países europeos al considerar la investigación epidemiológica de la enfermedad como una prioridad de cara a avanzar en el conocimiento de sus factores etiológicos y poder desarrollar estrategias de prevención1. A finales de los años 80 se pusieron en marcha estudios multicéntricos para conocer la distribución mundial de la DM1, destacando los desarrollados por el propio DERI group, el proyecto EURODIAB a nivel Europeo213 y el proyecto DIAMOND de la OMS214. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 84 2.5.1. Proyecto EURODIAB (Europe And Diabetes). El proyecto EURODIAB se inició en 1988 como un estudio cooperativo incluido en el IV Programa de Investigación Médica de la Unión Europea. Dentro del mismo se estableció una red colaborativa para investigar la epidemiología y la etiopatogenia de la DM1, con la participación de diversos centros coordinados inicialmente en Odense (Dinamarca) y actualmente en Budapest (Hungría). La recogida de datos se realiza a través de registros estandarizados y protocolizados para los casos nuevos de DM1 en menores de 15 años en áreas geográficamente bien definidas y con un nivel de exhaustividad superior al 90%. La fase inicial se denominó EURODIAB Sub-área A, entre 1988 y 1991. Entre 1992 y 1996 se denominó EURODIAB-ACE (Aetiological Contribution to Type I Diabetes on an Epidemiological basis), con la participación de 24 centros de diversos países Europeos e Israel. La fase correspondiente al periodo 1996-1999 constituye el Eurodiab TIGER (Type 1 Genetic Epidemiology Resource) entre 1996 y 1999. En esta fase participaron 44 centros de 28 países europeos, recogiendo información de una población de unos 30 millones de niños, con unos 30.000 casos registrados, permitiendo estudiar la distribución geográfica de la DM1 en Europa y la tendencia en la incidencia de la enfermedad215. El proyecto continúa con la recogida de información adicional sobre posibles factores genéticos, ambientales, características clínicas y patología asociada, realizando diversas publicaciones obtenidas a partir de los datos registrados. España participa en el proyecto desde su creación, a través del registro de DM1 existente en Cataluña. En 1992 se publicaron los primeros resultados correspondientes a un periodo inicial de 2 años, que mostraban una gran variabilidad geográfica en las tasas de incidencia de DM1, a veces incluso dentro del mismo país216. En el año 2000 se publicaron los resultados correspondientes al periodo 1989-1994, basados en los datos aportados por los 44 centros para ese periodo, que confirmaron los datos previos de incidencia por países y mostraron por primera vez la tendencia al incremento en las tasas de incidencia215. Las tasas estandarizadas de incidencia variaron desde los 3,2 casos/100.000 habitantes-año (c/105h-a) de la República de Macedonia hasta los 40,2 c/105h-a en Finlandia. Las tasas de incidencia fueron mayores en el norte y noroeste de Europa y más bajas en el centro, sur y este de Europa, confirmándose el gradiente Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 85 Norte-Sur en la incidencia de la enfermedad que se había sugerido en estudios previos, con la excepción de Cerdeña (36,6 c/105h-a a pesar de estar en el sur de Europa, una incidencia muy superior a la de otras regiones de Italia, que oscilaban entre 7,0 y 11,4 c/105h-a). El incremento medio de la incidencia para toda Europa se estimó en un 3,4% anual, siendo este incremento mayor en el grupo de menor edad (0-4 años)217. En 2009 se publicó un artículo del grupo de trabajo EURODIAB que recogía la tendencia de la DM1 en Europa entre 1989 y 2003 y una predicción de la evolución de la incidencia para el periodo 2005-2020218. Este artículo se basó en los datos de 20 centros pertenecientes a 17 países que habían mantenido el registro durante todo el periodo estudiado (15 años). El aumento anual de la incidencia se mostró en un 3,9% (IC95%: 3,6-4,2%), siendo este aumento mayor en los grupos de menor edad: 5,4% para los de 0-4 años (IC95%: 4,8-6,1%); 4,3% para los de 5-9 años (IC95%: 3,8-4,8%) y 2,9% para los de 10-14 años (IC95%: 2,5-3,3%). Este incremento fue significativamente mayor en los países de baja incidencia (países de Europa oriental principalmente) y menor en los países de muy alta incidencia (Suecia, Finlandia, Noruega) y España. La predicción para los años 2005-2020 se obtuvo mediante un modelo de extrapolación de las tasas de incidencia aplicado a las poblaciones europeas estimadas para los años 2010, 2015 y 2020. Según este modelo, el número previsto de nuevos casos de DM1 en Europa para el año 2020 sería de 24.400 (frente a 15.000 en 2005), con un aumento de casos especialmente alarmante en el grupo de 0-4 años (incremento desde el 24% en 2005 hasta el 29% en 2009, que supondría duplicar el número de nuevos casos anuales de 3.500 en 2005 a más de 7.000 en 2020). Además, el número previsto de casos prevalentes de DM1 en Europa pasaría de 94.000 casos estimados en 2005 a 160.000 en 2020, lo que supondría un incremento del 70% en la prevalencia de la enfermedad. Las diferencias en el aumento de la incidencia anual observadas en los distintos centros participantes hacen pensar que las tasas de incidencia de DM1 de las diferentes regiones tenderán a igualarse en el futuro. En 2012 el grupo ha publicado un nuevo análisis de las tendencias en la incidencia a partir de los datos registrados en el periodo 1989-2008 para 23 centros de 19 países219. Este análisis confirma el incremento registrado en las publicaciones anteriores, que fue observado en todos los centros participantes a excepción de Cataluña, donde la incidencia se ha mantenido constante a lo largo del estudio. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 86 2.5.2. Proyecto DIAMOND (Multinacional Project for Childhood Diabetes). También denominado como Diabetes Mondiale, fue iniciado por la OMS en 1990 con el objetivo de estudiar los patrones de incidencia de DM1 en el mundo y su evolución hacia el año 2000. Recogió datos de niños de hasta 14 años de edad a través de registros de base poblacional en todo el mundo, realizando diversas publicaciones a lo largo del desarrollo del estudio. En la publicación más reciente (2006) participaron 112 centros de 57 países, recogiendo datos correspondientes al periodo 1990-1999, con una población de referencia de 84 millones de niños/año, diagnosticándose un total de 43.013 casos de DM1 en el periodo estudiado214. La población de niños menores de 15 años correspondiente a los países participantes en el proyecto en 1996 era de unos 740 millones de niños, lo que supone un 41% de la población infantil mundial. Los centros participaron a través de registros prospectivos, retrospectivos ó mixtos, con una duración variable dentro del periodo estudiado, utilizando siempre que fue posible el método captura-recaptura para garantizar la exhaustividad en la declaración de los casos. En el caso de algunos centros esto no fue necesario por tener una excelente cobertura a través de las fuentes primarias, en otros casos no fue posible debido a problemas de asistencia sanitaria en países poco desarrollados. La mayoría de centros europeos participantes en el proyecto DIAMOND son miembros del grupo EURODIAB. Los centros europeos y norteamericanos incluyen los registros con mayor grado de exhaustividad y duración. Los formularios de declaración incluyeron datos de género, grupo étnico, fecha de nacimiento y de insulinización, antecedentes familiares de diabetes (padres, hermanos y gemelos diabéticos en caso de haberlos) y fuente de declaración, siendo obligatorio incluir al menos el género, la fecha de nacimiento y la fecha de insulinización. España participa en el proyecto DIAMOND desde 1990 a través del Registro de DM1 de Cataluña. Las tasas de incidencia se calcularon a través de ajuste directo utilizando una población estandarizada consistente en un número igual de niños para cada grupo de edad (0-4 años, 5-9 años y 10-14 años) y sexo, calculando los intervalos de confianza al 95% según la distribución de Poisson. Se propuso clasificar las tasas de incidencia en 5 grupos, que permiten agrupar los distintos países y regiones en función de su incidencia, Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 93 menores de 15 años entre 1977 y 2001, recogiendo de forma retrospectiva los datos desde 1977 a 1989 y de forma prospectiva a partir de 1990. Se utilizaron como fuente primaria los registros hospitalarios y como fuente secundaria los datos de la Asociación Cántabra de Diabéticos. La incidencia media anual para el periodo 1990-2001 fue de 16,14 c/105h-a, con una tendencia al incremento de la incidencia a lo largo de todo el periodo estudiado. En el año 2009 se comunicó un estudio retrospectivo de los niños menores de 14 años diagnosticados de DM1 en Cantabria durante el periodo 1998-2008, estimando una incidencia de 24,9 c/105h-a para el último año del estudio237. Castilla La Mancha. Los primeros datos de incidencia de DM1 en Castilla La Mancha se obtuvieron a través de un estudio retrospectivo publicado en el año 2001238, que incluyó los pacientes menores de 16 años diagnosticados de DM1 en 1999 en la provincia de Ciudad Real, utilizando como fuente primaria los archivos de los hospitales de la provincia y como fuente secundaria los datos de las Asociaciones de Diabéticos de la provincia. La incidencia para ese año fue de 26 casos c/105h-a y la exhaustividad global del registro fue de un 88,5%. También se hizo un cálculo de la prevalencia, resultando 0,88 pacientes/1.000 habitantes menores de 16 años. En 2012 el Grupo de Epidemiología de Diabetes Pediátrica de Castilla La Mancha ha publicado el primer estudio de toda la comunidad autónoma239, realizado de forma prospectiva entre el 1 de Junio de 2007 y el 31 de Mayo de 2008, registrando los nuevos casos de DM1 menores de 15 años diagnosticados en ese periodo y residentes en la comunidad. Se utilizaron como fuente primaria los registros de los hospitales públicos de la comunidad y de la Comunidad de Madrid (por la posibilidad de ser atendidos en ellos pacientes pertenecientes a Castilla La Mancha), y como fuente secundaria la base de datos informatizada del Servicio de Salud de Castilla La Mancha. La exhaustividad global del registro fue del 98%. La incidencia encontrada fue de 27,6 c/105h-a. Por provincias, la mayor incidencia fue la encontrada en Ciudad Real (34,15 c/105h-a), seguida de Albacete (28,19 c/105h-a), Toledo (26,57 c/105h-a), Guadalajara (20,3 c/105h-a) y Cuenca (17,6 c/105h-a). Se estimó la prevalencia a 31 de Mayo de 2008 en 1,44 casos/1.000 habitantes menores de 15 años. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 94 En el año 2010 se creó el Registro poblacional de diabetes en la infancia de Castilla La Mancha, con el objetivo de monitorizar la incidencia de la enfermedad a lo largo del tiempo en la comunidad autónoma240. Castilla y León. El primer estudio de la comunidad fue publicado por Calle-Pascual241,242 con datos de los nuevos casos en menores de 15 años diagnosticados en la provincia de Ávila entre 1987 y 1990, utilizando dos fuentes (registros hospitalarios y médicos extrahospitalarios), con un grado de exhaustividad del 100%, encontrando una incidencia de 14,9 c/105h-a (IC95%: 8.6–23.7). En 2001 se publicó un trabajo243 con datos obtenidos en la provincia de Salamanca entre 1989 y 2000, encontrando una incidencia de 14,89 c/105h-a en niños menores de 15 años (IC95%: 10,86-19,96). La mayor incidencia se encontró en los grupos de 5-9 y 10-14 años de edad (17,7 c/105h-a y 17,4 c/105h-a respectivamente). La prevalencia estimada en la provincia en Diciembre del año 2000, fue de 1,2 casos/1.000 niños menores de 14 años. El 33,3% de los niños debutó en forma de CAD. Este estudio fue ampliado posteriormente al periodo 1989-2003, con una incidencia media anual de 16,78 c/105h-a en menores de 15 años, un incremento de la incidencia de un 6,72% anual y una prevalencia estimada de 1,28 casos/1.000 habitantes al final del periodo estudiado244. En 2006 se publicaron los resultados del estudio realizado por el Grupo de Estudio de epidemiología de la Diabetes tipo 1 Infantil en Castilla y León244, 245, que recogió los datos de todos los nuevos casos de DM1 en menores de 15 años en 2003 y 2004, utilizando como fuente primaria los servicios de pediatría y endocrinología pediátrica y las unidades de endocrinología de los hospitales públicos de Castilla y León y las provincias limítrofes, y como fuente secundaria los datos obtenidos de las asociaciones de diabéticos, hospitales privados y pediatras de atención primaria. El grado de exhaustividad global del registro fue del 99,6%. La incidencia media estimada en Castilla y León fue de 22,22 c/105h-a. La incidencia media anual por provincias presentó una gran variabilidad, siendo ésta de 38,47 c/105h-a para Segovia; 32,09 c/105h-a para Valladolid; 24,61 c/105h-a para Ávila; 19,86/ c/105h-a para Burgos; 19,23 c/105h-a para Palencia; 18,52 c/105h-a para Soria; 17,54 c/105h-a para León; 16,73 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 95 c/105h-a para Salamanca y de 9,11 c/105h-a para Zamora. La prevalencia a 31 de diciembre de 2004 se cifró en 1,18 casos/1.000 habitantes menores de 15 años. Recientemente se ha publicado un estudio retrospectivo realizado en la provincia de Palencia con los datos hospitalarios de los nuevos casos de pacientes de DM1 menores de 15 años registrados entre 1991 y 2011 a través del sistema de conjunto mínimo básico de datos (CMBD)246. La incidencia media anual se estimó en 18,8 c/105h-a, sin constatarse una modificación de la misma a lo largo del periodo estudiado. El 54,3% de los pacientes presentaron CAD al debut. Cataluña. El primer estudio epidemiológico de DM1 en Cataluña fue publicado en 1991 por Verdaguer y colaboradores, utilizando únicamente la población de referencia del Hospital de Tarrasa247. Fue realizado a través de encuesta epidemiológica, incluyendo a los pacientes diagnosticados de DM1 con una edad inferior a 30 años en el periodo 1986-1990, encontrando una incidencia media anual de 16,2 c/105h-a. El registro catalán de DM1 lleva en funcionamiento desde 1987, participando en los proyectos EURODIAB y DIAMOND desde su creación. Dicho registro recoge los datos de los nuevos casos de DM1 diagnosticados en Cataluña en pacientes menores de 30 años. La fuente primaria la constituyen los archivos hospitalarios y las notificaciones de los médicos incluidos en el Grupo Catalán de Estudio Epidemiológico de la Diabetes, y la fuente secundaria se compone a partir de los datos de los campamentos de verano para pacientes diabéticos, las asociaciones de pacientes y los datos de prescripción de insulina. Los primeros datos del registro fueron publicados por en 1992 por Goday, Castell, Tresserras y colaboradores222, encontrando para el periodo 1987-1990 una incidencia de 11,3 c/105h-a en menores de 15 años y una exhaustividad del 90,1%, sin encontrar diferencias significativas en la incidencia según provincias223. En 2009 se publicaron los datos correspondientes al periodo 1989-1998249, con una exhaustividad del 90% y una incidencia media anual de 14,4 c/105h-a en menores de 15 años (IC95%: 13,61-15,20), sin encontrar variaciones significativas en la Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 96 evolución de la incidencia a lo largo del periodo estudiado ni presentar un patrón geográfico significativo. En 2006 se publicó una tesis doctoral141 basada en los datos del Registro catalán de DM1 entre 1989 y 2002. La incidencia media anual del periodo para menores de 15 años fue de 13,35 c/105h-a (IC95%: 12,74-13,98), siendo de 6,28/ c/105h-a para el grupo de 0 a 4 años; 13,64/ c/105h-a para el grupo de 5 a 9 años y 18,62 c/105h-a para el grupo de 10 a 14 años. El 36,7% de los casos debutó con CAD. De los resultados de la publicación del proyecto EURODIAB para el periodo 1998-2008219 se obtienen las tasas estandarizadas de incidencia media anual de DM1 en menores de 15 años en Cataluña a lo largo de ese periodo, calculadas por quinquenios, siendo éstas: 1989-1993: 12,4 c/105h-a; 1994-1998: 13,6 c/105h-a; 1999-2003: 12,9 c/105h-a; y 2004-2008: c/105h-a. Cataluña es el único centro del proyecto EURODIAB donde no se ha observado un aumento de la incidencia de DM1 a lo largo del tiempo. Comunidad Valenciana. En 1994 se publicó un estudio realizado sobre el área de atención del Hospital de Elda (Alicante) entre los años 1988 y 1992250, que encontró una incidencia media anual de DM1 en menores de 15 años de 16,7 c/105h-a, existiendo CAD al diagnóstico en el 77% de los casos. Al realizar la revisión bibliográfica no se han encontrado referencias de otros estudios epidemiológicos sobre DM1 en esta comunidad. Extremadura. El primer estudio de esta comunidad fue publicado por el Grupo de Epidemiología de la DMID de Badajoz en el año 2000251, con datos de 1992 a 1996 (recogidos de forma retrospectiva para el periodo 1992-1995 y prospectiva en 1996), utilizando como fuente primaria los datos procedentes de registros hospitalarios y notificación por parte de endocrinólogos, internistas y pediatras de todos los hospitales y centros de especialidades de la provincia, y como fuente secundaria los datos de asociaciones de diabéticos, campamentos y fichas de garantía de los glucómetros. Se recogieron datos de todos los casos de DM1 diagnosticados en menores de 29 años, con un grado de exhaustividad global del 99,5%. La incidencia media anual en el grupo de edad de 0-14 años fue de 17.6 c/105h-a (IC95%: 14.5−21.2), y la tasa de incidencia Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 97 ajustada a la población mundial fue de 16,4 c/105h-a. La incidencia fue más elevada en el grupo de edad de 10-14 años (23.4 c/105h-a) que en el de 0-4 años (9,0 c/105h-a) y el de 5-9 años (19,3 c/105h-a). No se observó variación anual de la incidencia. Los resultados preliminares de este estudio habían sido comunicados previamente252, notificado entonces una incidencia media anual estimada de 16,5 c/105h-a en menores de 15 años y una exhaustividad del 98%. El 34,8% de los pacientes debutó en CAD253. En 2005 se publicó un trabajo con los datos recogidos en la provincia de Cáceres en menores de 14 años entre 1988 y 1999254, de metodología similar a la utilizada en Badajoz, con un 99,2% de exhaustividad global. La incidencia media anual fue de 16,8 c/105h-a (IC95%: 14,1-19,8; 12,7 c/105h-a para 0-4 años; 18,2 c/105h-a para 5-9 años y 19,1 c/105h-a para 10-13 años). La incidencia ajustada a la población mundial fue de 16,5 c/105h-a (IC95%: 13,9-19,6). Las tasas de incidencia anual no mostraron una variación significativa. Otro estudio retrospectivo realizado en el área de influencia del Hospital de Mérida (Badajoz) con los datos correspondientes al periodo 2006-2008255 encontró, en pacientes de edad inferior a 14 años, una incidencia media anual de 22 c/105h-a y una prevalencia al final del periodo de 0,95 casos/1.000 habitantes. El 34,6% de los pacientes presentó CAD al debut. Galicia. En el año 2004 se comunicó un estudio del área sur de la provincia de Pontevedra, realizado a partir los datos de los pacientes menores de 14 años diagnosticados de DM1 en el Hospital de Vigo en el periodo 1999-2003, con una incidencia estimada de 21,4 c/105h-a y un 26,3% de CAD al diagnóstico256. El primer estudio realizado en toda Galicia fue publicado por el Grupo de Diabetes Infantil de Galicia en 2005257, incluyendo los datos de todos los niños menores de 14 años diagnosticados de DM1 en el periodo 2001-2002 en los Hospitales del Servicio Gallego de Salud, que atienden más de un 99% de la población pediátrica de la comunidad. La incidencia media anual fue de 17,6 c/105h-a, y el 31,7% de los niños fueron diagnosticados con CAD. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 98 En 2011 se comunicó otro estudio de toda la comunidad autónoma258, realizado entre los años 2001 y 2010 incluyendo a todos los pacientes menores de 14 años diagnosticados de DM1 en los hospitales del Servicio Gallego de Salud en ese periodo. La incidencia media anual estimada fue de 17,2 c/105h-a, manteniéndose estable a lo largo de los 10 años. El 28,44% de los pacientes debutó en CAD. La Rioja. No se han encontrado comunicaciones ni publicaciones referentes a estudios de incidencia o registros de DM1 en la Comunidad de La Rioja. Madrid. El trabajo realizado por Serrano-Ríos y colaboradores en la Comunidad de Madrid221 fue el primer estudio epidemiológico de la DM1 basado en un registro que se publicó en España, en el año 1990. Utilizó el método de captura-recaptura, registrando todos los nuevos casos de DM1 en menores de 15 años entre 1985 y 1988. La exhaustividad fue del 90% y la incidencia media anual estimada de 11,3 c/105h-a (IC95%: 10,3-12,4). En 2009 se publicó el estudio de incidencia de DM1 en la Comunidad de Madrid entre 1997 y 2005259, realizado a través de un registro que incluía los casos de DM1 diagnosticados en menores de 14 años en la comunidad autónoma. Se utilizaron como fuente primaria los datos procedentes de los hospitales de la comunidad, y como fuente secundaria los datos procedentes de la Asociación de Diabéticos de España. La exhaustividad global fue del 82,8%, y la incidencia media anual de 15,9 c/105h-a (IC95%: 15,0-16,8). No se observaron variaciones significativas de la incidencia a lo largo del periodo estudiado. Si bien la incidencia media fue superior a la comunicada para el periodo 1985-1988, las diferencias metodológicas podrían explicar al menos parcialmente esta diferencia. Navarra. El primer estudio epidemiológico de DM1 en Navarra fue publicado en 1997 por Chueca, Oyarzabal y colaboradores260. Se recogieron de forma retrospectiva los datos de los pacientes menores de 17 años diagnosticados de DM1 entre 1975 y 1991, utilizando como fuente primaria los datos procedentes de los endocrinólogos Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 99 hospitalarios y de los consultorios de especialidades y como fuente secundaria los datos procedentes de médicos de atención primaria y la Asociación Navarra de Padres de niños diabéticos. El grado de exhaustividad global fue del 97,8%. La incidencia media anual estimada fue de 9,0 c/105h-a en menores de 17 años y de 9,54 casos c/105h-a en menores de 14 años (IC95%: 8,2-11,1)261. En 2012 se ha comunicado un estudio retrospectivo realizado con la misma metodología262, recogiendo los casos de DM1 diagnosticados entre 1990 y 2011, comunicando una incidencia global de 16.48 c/105h-a y la incidencia media anual por quinquenios, siendo ésta: 13,5/ c/105h-a para 1990-1995; 13,12 c/105h-a para 19962000; 15,7 c/105h-a para 2001-2005 y 20,5 c/105h-a para 2006-2011. El estudio subraya el aumento de la incidencia observado, especialmente en el último quinquenio. El 33,8% de los pacientes debutó en CAD. Otras comunicaciones del mismo grupo realizadas en 2006 (periodo 19962005)263 y 2009 (periodo 1996-2007)264 aportan datos similares, subrayando la el incremento en las tasas de incidencia observado al comparar los estudios recientes con el del periodo 1975-1991. En Enero de 2010 se creó institucionalmente el Registro de Diabetes Tipo 1 de Navarra265. País Vasco. Sólo se han encontrado referencias a estudios epidemiológicos de DM1 realizados en la provincia de Vizcaya. El primero de ellos, comunicado por Gutiérrez, Martul y colaboradores en 1990266, recogió de forma retrospectiva los datos de los pacientes menores de 15 años diagnosticados de DM1 en el periodo 1977-1988, dando una incidencia estimada de 4,7 c/105h-a (IC95%: 3,1-7,1), con una posible subestimación de los casos debida a la metodología del estudio267. Posteriormente se comunicaron, en el año 1999, los datos correspondientes al periodo 1977-1997268, con una incidencia estimada de 7,8 c/105h-a (IC 95%: 7,00-8,71), observando un progresivo aumento de la incidencia desde 3,58/ c/105h-a en 1977-1979 hasta 12,36 c/105h-a en el período 1995-1997. En 2010 se comunicó un estudio realizado con los datos de los pacientes menores de 15 años diagnosticados de DM1 entre 1990 y 2009 en la provincia de Vizcaya269, de forma ambispectiva, utilizando como fuente primaria los registros de las Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 100 unidades hospitalarias de pediatría y endocrinología y como fuentes secundarias los datos procedentes de de consultas privadas, asociación de diabéticos y sistema de codificación de diagnósticos. El grado de exhaustividad fue del 92%. La incidencia media anual fue comunicada por periodos: 1990-1994: 8, c/105h-a; 1995-1999: 14,34 c/105h-a; 2000-2004: 13,22 c/105h-a; 2005-2009: 12,9 c/105h-a. El estudio concluyó que no se ha observado un incremento significativo de la incidencia en los últimos 20 años. Otro estudio comunicado por el mismo equipo en 2011 y realizado con la misma metodología encuentra una incidencia media anual de 12,43 c/105h-a para el periodo 2001-2010, sin observar un incremento significativo de la incidencia a lo largo del periodo 1990-2010270. La comunicación más reciente de este grupo de trabajo271 notifica una incidencia media anual para el periodo 1990-2011 de 11,6 c/105h-a en menores de 15 años, con una exhaustividad del 99%. Región de Murcia. En 2008 se comunicó un estudio retrospectivo realizado a partir de los registros del Hospital Virgen de la Arrixaca (centro de referencia pediátrico de la provincia)272, que recogió datos de los pacientes menores de 11 años diagnosticados de DM1 en el periodo 2003-2007, encontrando a lo largo del periodo un incremento de la incidencia desde 18,5 c/105h-a hasta 30,3 c/105h-a. El 31,2% de los pacientes debutó en CAD. Este estudio debe ser interpretado con cautela debido a su metodología y al límite de edad pediátrica en el hospital, fijado en 11 años. 2.5.4. Resumen de los estudios epidemiológicos en España. La tabla VII muestra un resumen de los estudios epidemiológicos realizados en cada comunidad autónoma, reflejando los datos más recientes de los que se dispone. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 101 Comunidad autónoma Área estudiada1 Periodo estudiado Grupo de edad Metodología del estudio Incidencia comunicada (casos/105h-a) Prevalencia estimada (casos/1.000 habitantes) CAD (%) Exhaustividad estimada (%) Andalucía 20002009 <14 años Registro. 20,76 30,29 Aragón 19912010 <15 años Registro. 17,05 1,1 36,6 98,65 Asturias 19911995 <14 años Retrospectivo. 11,5 Canarias 19951996 <15 años Prospectivo. Capturarecaptura. 23,2 90,1 Cantabria 19902001 <15 años Prospectivo. Capturarecaptura. 16,4 1,53 2 19982008 <14 años Retrospectivo. 24,9 (2008) 3 29,8 Castilla La Mancha Junio de 2007Mayo de 2008 <15 años Prospectivo. Capturarecaptura. 27,6 1,44 98 Castilla y León 20032004 <15 años Prospectivo. Capturarecaptura. 22,22 1,18 99,6 Cataluña 19892002 <15 años Registro. 13,35 > 90 Comunidad Valenciana Elda 19881992 <15 años Retrospectivo. 16,7 77 Extremadura Badajoz 19921996 <15 años Ambispectivo. Capturarecaptura. 17,6 34,8 99,5 Cáceres 19881999 <14 años Ambispectivo. Capturarecaptura. 16,8 99,2 Mérida 20062008 <14 años Retrospectivo. 22 0,95 34,6 Galicia 20012010 <14 años Prospectivo. 17,2 28,44 >994 Madrid 19972005 <14 años Registro. 15,9 82,8 Navarra 19902011 <15 años Retrospectivo. Capturarecaptura. 16,48 33,8 99,9 País Vasco Vizcaya 19902011 <15 años Ambispectivo. CapturaRecaptura. 11,6 99 Región de Murcia Hospital Virgen de la Arrixaca 20032007 <11 años Retrospectivo. 25,415 31,2 Tabla VII. Resumen de los estudios epidemiológicos de DM1 en menores de 15 años realizados en España en los últimos años. Notas: No se han encontrado referencias sobre estudios realizados en Baleares ni La Rioja. 1: Se señala el ámbito del estudio cuando éste no corresponde a toda la comunidad autónoma. 2: Prevalencia estimada para el periodo 1990-1996. En la comunicación se cita únicamente la incidencia en el año 2008. 4: Estimación basada en la cobertura asistencial de los hospitales del Servicio Gallego de Salud. 5: La referencia utilizada describe la incidencia anual y su incremento a lo largo del periodo estudiado (De 18,5 a 30,3 casos/100.000 habitantes menores de 11 años en el periodo 2003 a 2007) sin citar la incidencia media anual, que se ha estimado calculando la media de las incidencias comunicadas para cada año del periodo. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 102 La figura 5 ofrece una estimación de las tasas de incidencia de DM1 de las diversas comunidades autónomas ordenadas de mayor a menor incidencia, realizada a partir de los estudios revisados. Figura 5. Tasas de incidencia de DM1 en niños menores de 15 años (casos/100.000 habitantes/año). Estimación por comunidades autónomas realizada a partir de los estudios disponibles. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 109 - Registros farmacéuticos de prescripción de insulina. Constituyen una buena fuente de información, dada la especificidad del tratamiento y la cobertura a cargo del Ministerio de Sanidad. También pueden ser utilizados registros de dispensación de jeringas, tiras reactivas de glucosa, plumas inyectoras y glucómetros. - En algunos países se utilizan como fuentes de información los registros centralizados del sistema nacional de salud, las compañías de cobertura sanitaria o incluso las exclusiones del servicio militar obligatorio. La utilización de unas u otras fuentes depende de su disponibilidad en el área estudiada, así como su accesibilidad y fiabilidad. 2.6.1.3. Población de referencia. Es conveniente que el ámbito territorial del estudio coincida con un área de asistencia sanitaria bien definida (zona básica de salud, comarca, sector sanitario, provincia o comunidad autónoma). Como la DM1 no es una enfermedad excesivamente frecuente, la población de referencia del estudio debe ser lo suficientemente grande como para obtener resultados precisos. A su vez, esta población debe ser acotada para garantizar la exhaustividad y evitar la pérdida de casos, teniendo en cuenta que la DM1 no es una enfermedad de declaración obligatoria. Es preciso disponer de un censo actualizado con la población de riesgo de los grupos de edad incluidos. 2.6.1.4. Periodo de estudio. El mínimo deseable es de un año. En estudios con una base poblacional relativamente pequeña es especialmente importante la inclusión de un período de varios años para obtener resultados precisos. El mantenimiento de un registro a lo largo del tiempo permite además observar si existen variaciones significativas en la incidencia de la enfermedad a lo largo del tiempo. 2.6.1.5. Tipo de estudio. Es preferible la realización de estudios de tipo prospectivo, que permiten obtener datos más fiables que los de tipo retrospectivo. Algunos registros utilizan el método prospectivo a partir de la fecha de creación del registro, recogiendo también de forma Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 110 retrospectiva datos correspondientes a años anteriores (estudios de tipo mixto o ambispectivos). 2.6.1.6. Información recogida en el registro. Dado que el objetivo principal de un registro es obtener datos de incidencia, referida a un periodo de tiempo y una población determinada, para cada caso incluido en el registro deben figurar los datos elementales de filiación, el lugar de residencia en el momento del diagnóstico, la fecha de nacimiento, el sexo y la fecha de diagnóstico. También es preciso indicar la fuente de información que ha declarado el caso para calcular la exhaustividad del registro mediante el método de captura-recaptura. Estos son los datos imprescindibles que deben constar para evitar la repetición de los casos, situarlos en el área de estudio, establecer cálculos de incidencia en función de la edad y el sexo y conocer el periodo en el que se diagnostica el caso. Además se pueden incluir otras variables que puedan contribuir al estudio de la epidemiología, la etiología y la patogenia de la DM1 (antecedentes familiares, determinaciones bioquímicas y genéticas, posibles factores desencadenantes, etc.). También los datos referentes a la raza y nacionalidad pueden ser interesantes en el caso de áreas con gran diversidad étnica o con un elevado porcentaje de población inmigrante. Una lista de variables demasiado extensa y laboriosa de cumplimentar puede originar una disminución del número de declaraciones, y por ello condicionar un menor grado de exhaustividad del registro. La tabla VIII muestra un resumen de la información a incluir en un registro de DM1. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 111 INFORMACION A INCLUIR EN UN REGISTRO DE DIABETES TIPO 1 A. Información imprescindible para un registro: -Datos de identificación (confidenciales y protegidos). -Siglas de identificación codificadas. -Lugar de residencia. -Fecha de nacimiento. -Sexo. -Fecha de diagnóstico y primera dosis de insulina. -Fuente por la que se ha obtenido la información. B. Información complementaria que puede incluirse: -Situación metabólica al diagnóstico: Glucemia, cetosis, acidosis. Duración de la clínica previa al diagnóstico. Pérdida de peso sufrida. -Hospitalización al diagnóstico. -Peso, talla, estadío puberal al diagnóstico. -Historia familiar de diabetes: Diabetes tipo 1, tipo 2, parentesco, otras patologías. Número de hermanos. Gemelaridad. Edad de los padres. -Desencadenante previo al diagnóstico: Infección, estrés psíquico, dieta, fármacos. -Vacunaciones. -Hábitos dietéticos. -Test de función beta-pancreática al diagnóstico. -Marcadores inmunológicos: ICA. Anticuerpos antiinsulina. Anticuerpos 64k, GAD, otros. -Tipificación del HLA. Tabla VIII. Informacion que se debe incluir en un registro de DM1 (tomada de Goday274). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 112 2.6.1.7. Metodología estadística. Al ser la DM1 una enfermedad con una incidencia relativamente baja, el método recomendado para el cálculo de los intervalos de confianza de las tasas de incidencia es la distribución de Poisson. Estos intervalos serán tanto más estrechos cuanto mayor sea la población de riesgo incluida en el estudio. El método aconsejable para poder comparar los resultados obtenidos en diferentes poblaciones es el ajuste directo de tasas según grupos de edad, utilizando una población de referencia. En los estudios epidemiológicos realizados en nuestro país se suele utilizar la Población de Referencia Mundial propuesta por la OMS o la Población de Referencia Europea. Los principales estudios internacionales de DM1 en menores de 15 años (EURODIAB y DIAMOND) utilizan una población de referencia constituida por seis subpoblaciones iguales para cada grupo de edad (0-4, 5-9 y 10-14 años) y sexo214, 218. El punto clave de los estudios de incidencia y los registros poblacionales es el grado de exhaustividad que se alcanza al recoger los casos, ya que éste determina la validez de dichos estudios. El grado de exhaustividad se define como el porcentaje total de casos que ha sido identificado. Un estudio de incidencia o un registro se considerará válido cuando el grado de exhaustividad alcance o supere el 90%, siendo sus resultados más exactos cuanto mayor sea el mismo212. El método para el cálculo de la exhaustividad recomendado es el de capturarecaptura. Este método, utilizado inicialmente en zoología, se basa en la identificación de los casos a partir de dos fuentes independientes, y permite calcular el número real de casos existente en una población a partir del número de casos identificados por una, otra o ambas fuentes (método de Lincoln-Petersen). También se han desarrollado fórmulas que permiten estimar el número de casos totales en el caso de que no se pueda asumir la total independencia de las fuentes de declaración o no exista solapamiento entre las mismas (correcciones de Chapman, Bishop, Seber, etc.)275-277. La aplicación del método de captura-recaptura a los estudios epidemiológicos de DM1 fue propuesta por Ronald Laporte en 1985209. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 113 2.6.2. Organización de los registros de DM1: Dado que la DM1 no es una enfermedad de declaración obligatoria, el establecimiento de un registro específico de la enfermedad precisa de una búsqueda activa de los casos en el área geográfica estudiada. Para esta búsqueda es necesaria la participación de los especialistas que diagnostican y tratan a los pacientes, ya que son los que tienen un acceso más fácil a los datos, así como la colaboración de todas las fuentes utilizadas y la existencia de un sistema centralizado de recogida, introducción y análisis de los datos. La difusión de los resultados a la comunidad científica permite orientar las investigaciones sobre la etiología y la patogenia de la enfermedad, y la comunicación de los mismos a la administración sanitaria sirve para realizar un control epidemiológico y planificar los recursos destinados al manejo de la enfermedad. Las administraciones públicas deben promover el desarrollo de los registros y sufragar sus costes, al formar parte de sus competencias la promoción de la salud en todos sus aspectos. 2.6.3. Aspectos éticos: Dado que un registro de DM1 debe incluir todos los datos necesarios para la identificación de los casos, así como otros referentes a la salud de los individuos, debe mantenerse la más estricta confidencialidad. Los datos referentes a la salud se consideran especialmente sensibles, por lo que están sujetos a una protección especial278-280. En general, la información recogida sólo debe ser utilizada con fines epidemiológicos (estudiar cifras de incidencia, prevalencia, detectar epidemias, plantear ensayos de prevención de complicaciones, etc.). La información sólo puede ser accesible a los facultativos autorizados con el consiguiente control y por ello se precisa de la oficialidad, estandarización e institucionalización de los registros. En España, la protección de datos fue regulada inicialmente por la LORTAD (Ley Orgánica 5/1992, de 29 de octubre, de Regulación del Tratamiento Automatizado de los Datos de Carácter Personal). El Real Decreto 994/1999, de 11 de junio, aprobó el reglamento de Medidas de Seguridad de los ficheros automatizados de datos personales281. En 1999 se publicó la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). INTRODUCCIÓN 114 Protección de Datos de Carácter Personal (LOPD), para adaptar la legislación a la normativa europea282. Sin embargo, seguía vigente el reglamento que regulaba la ley anterior. El Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre283, aprobó el reglamento de desarrollo de la LOPD, garantizando la protección de los datos incluidos en los registros de carácter personal y su tratamiento en base a la legislación actual. Los registros de DM1 en España deben cumplir esta legislación. Debe asignarse un responsable del fichero y un encargado del tratamiento de los datos. También se exigen medidas de protección técnica y organizativa que garanticen la seguridad de los datos y se definen las condiciones para el acceso de terceros o la cesión de datos. Los ficheros automatizados con datos de salud de carácter personal deben tener medidas de seguridad de nivel alto, además de las medidas de nivel medio y básico283. De forma genérica, la creación y el uso de registros con fines de investigación que contienen datos de carácter personal requiere del consentimiento informado y expreso de los sujetos. Según la legislación, los registros epidemiológicos no precisan del consentimiento de los afectados, siempre y cuando los datos se recojan en el ejercicio de las funciones propias de las administraciones públicas. Sin embargo, a partir del Real Decreto 1720/2007 se hace recomendable en determinadas circunstancias la inclusión de un documento de Consentimiento Informado a través del cual el paciente otorgue su consentimiento para ser incluido en el registro. En el caso de los menores de edad este consentimiento deberá ser otorgado por sus padres o tutores, permitiendo la participación del menor en el mismo en función de su grado de madurez280. La creación y uso de los registros con fines de investigación debe ser convenientemente avalada por los correspondientes Comités de Investigación y Ética. Los ficheros deben inscribirse en el Registro General de Protección de Datos, órgano integrado en la Agencia de Protección de Datos284. Los ficheros constituidos por datos anonimizados o disociados, en los que se ha desligado la identidad del sujeto eliminando los datos de carácter personal, quedan fuera de los requerimientos establecidos por la LOPD, y no precisan de consentimiento informado ni de medidas especiales de seguridad280. 3.- OBJETIVOS. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 125 Figura 7. Mapa de de Aragón, con sus límites, localización y provincias (tomado del Instituto Aragonés de Estadística). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 126 Figura 8. Mapa de las comarcas de Aragón (tomado del Instituto Aragonés de Estadística). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 127 4.3. Ámbito demográfico. Aragón cuenta con 1.346.293 habitantes a fecha 1 de enero 2011. La población de Zaragoza es de 973.325 (72,29%), la de Huesca de 228.361 habitantes (16,96%) y la de Teruel de 144.607 (10,74%). La evolución demográfica de Aragón durante el siglo XX se caracterizó por un escaso crecimiento de la población, mientras que la población española casi se duplicó. Las migraciones en la década de 1970 hacia otras regiones españolas más industrializadas y el descenso de la natalidad en las décadas siguientes explicaron el retroceso demográfico de la comunidad, más acusado en las provincias de Huesca y Teruel. En 201l, el 50,1% de la población aragonesa se concentra en la ciudad de Zaragoza, que es la capital autonómica, con 674.425 habitantes. En 1950 su población suponía el 24% de la población total. Esta variación se ha producido como consecuencia del despoblamiento rural, debido a la escasez de infraestructuras e inversiones públicas en gran parte del territorio. En 1991 Aragón contaba con 1.221.546 habitantes, un 3,10% de la población nacional, con una densidad de población de 25,6 habitantes/km². Desde entonces la población ha crecido casi exclusivamente en las principales ciudades, a un ritmo inferior al de la media española. En 2011 la población aragonesa constituye un 2,85% de la población española. Aragón, con una densidad de población de 28,21 hab/km², es la cuarta comunidad autónoma de España con menor densidad de población, siendo sólo superior a la de Castilla La Mancha, Extremadura y Castilla y León. En 1991 la proporción de extranjeros residentes en Aragón era de un 0,31% de la población, frente a un 0,91% de media nacional. Esta proporción aumentó hasta un 12,71% de población extranjera en 2011 (ligeramente superior al 12,18% de media nacional. Este gran incremento de población inmigrante se produjo a partir de los años 90, principalmente en el grupo de edad de 15 a 44 años, que constituía más del 75% de la población extranjera censada. Sin embargo, en la última década el porcentaje de población infantil extranjera también ha aumentado considerablemente, y en el año 2011 corresponde a un 15,49% de la población de 0 a 14 años de la comunidad autónoma. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 128 La tabla IX muestra la evolución de la población de Aragón y sus provincias desde el año 1900 a la actualidad. La tabla X muestra la evolución de la densidad de población en Aragón y en España a lo largo del mismo periodo. 1900 1950 1991 2001 2011 Zaragoza 421.843 621.768 831.885 857.565 973.325 Huesca 244.867 236.232 210.195 205.955 228.361 Teruel 246.001 236.002 146.737 136.233 144.607 Aragón 912.711 1.094.002 1.188.817 1.199.753 1.346.293 Tabla IX. Evolución de la población aragonesa desde el año 1900. Fuentes: Instituto Aragonés de Estadística. Instituto Nacional de Estadística. 1900 1950 1991 2001 2011 Aragón 19,1 22,9 25,6 25,14 28,21 España 36,8 55,7 77,03 81,47 93,51 Tabla X. Evolución de la densidad de población en Aragón y España desde 1900 (habitantes/km2). Fuentes: Instituto Aragonés de Estadística. Instituto Nacional de Estadística. 4.4. Población de estudio. La población de riesgo correspondiente al estudio es la población aragonesa menor de 15 años a lo largo del periodo 1991-2010. En el año 1991 la población aragonesa menor de 15 años era de 192.655 personas, que representaban el 16,2% de la población total. Desde ese año fue disminuyendo hasta llegar a un mínimo en 2001, con 148.321 personas (12,36% de la población aragonesa) e iniciar un nuevo aumento, hasta ser en 2010 de 182.608 (13,56% de la población aragonesa). La figura 9 muestra la estructura poblacional de Aragón en 2010 y su comparación con la de 1991. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 129 Figura 9. Pirámide de Población de Aragón en 1991 y 2010 (tomada del Instituto Aragonés de Estadística). Para el presente estudio se han utilizado los datos poblacionales disponibles en el Instituto Nacional de Estadística (INE), procedentes del Censo de Población y Viviendas de 1991 para ese año y de la explotación estadística del Padrón Municipal para el año 1996 y para los años 1998-2010286. Las cifras de población para el periodo 1992-1995 y para el año 1997 se han estimado por interpolación lineal, al no existir cifras poblacionales oficiales publicadas para esos años. Los datos de los nacimientos registrados en Aragón durante el periodo 19912010 fueron proporcionados por el Instituto Aragonés de Estadística (IAEST). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 130 Para los cálculos de las tasas de incidencia se ha tenido en cuenta la distribución de la población según sexo, provincia de residencia y grupo de edad (0-4, 5-9 y 10-14 años) para cada año. Para analizar la evolución temporal de las tasas de incidencia y otras variables recogidas en el estudio se han establecido cuatro periodos quinquenales a lo largo del periodo estudiado (1991-1995; 1996-2000; 2001-2005; 2006-2010). Para el cálculo de la tasa de prevalencia de DM1 en menores de 15 años en Aragón en el momento de finalización del estudio (31/12/2010) se ha utilizado la población aragonesa menor de 15 años a 1 de enero de 2011 (184.688 personas), por ser el dato poblacional más próximo al momento de la estimación. En el Anexo 1 se muestran las tablas de distribución de la población para cada año del periodo de estudio. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 131 4.5. Identificación de los casos. Criterios de inclusión. Para conocer la incidencia de DM1 es necesario identificar todos los nuevos casos de la enfermedad que aparecen en la población de riesgo, es decir, todos los nuevos casos diagnosticados en personas menores de 15 años residentes en Aragón. Por ello se han incluido en el estudio todos los pacientes diagnosticados de DM1 entre el 1 de enero de 1991 el 31 de diciembre de 2010, menores de 15 años de edad en el momento del diagnóstico y residentes en Aragón como mínimo durante los seis meses previos al diagnóstico. Se han excluido los casos de población transeúnte y los pacientes residentes en provincias limítrofes que son controlados en hospitales de Aragón. Se han incluido los pacientes extranjeros siempre que hubiesen residido en la comunidad autónoma durante al menos los seis meses previos al diagnóstico. Se han incluido los casos que cumplen los siguientes criterios:  Diagnóstico de diabetes según los criterios internacionales progresivamente establecidos (criterios OMS 1985 para el periodo 1991-1996 y criterios de la ADA a partir de 1997). Todos los casos incluidos en el periodo 1991-1996 cumplen también los criterios de la ADA de 1997.  Criterios diagnósticos de DM1: dependencia de la insulina, tendencia a la cetosis, exclusión de diabetes secundaria a otras enfermedades (fibrosis quística, etc.) o diabetes tipo MODY.  Edad inferior a 15 años en el momento del diagnóstico.  Residencia en la comunidad autónoma de Aragón al menos en los seis meses previos al diagnóstico de la enfermedad. 4.6. Aspectos éticos. La investigación médica debe garantizar el respeto a los derechos individuales de las personas y cumplir la legislación vigente. El hecho de existir en el registro datos de filiación, necesarios para poder identificar a los pacientes de cara a evitar duplicidades, así como permitir la localización geográfica de los casos, obliga a cumplir Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 132 los requisitos relativos a la protección de datos de carácter personal (regulada por la LORTAD y posteriormente por la LOPD). Por ello, el Registro de Diabetes Mellitus Tipo 1 en menores de 15 años se creó en 1994 por acuerdo firmado entre el Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Miguel Servet y la Dirección General de Salud Pública de Aragón. Dicho registro está incluido como fichero de titularidad pública en la Agencia Española de Protección de Datos (AEPD)284 y su estructura y regulación actualizada se encuentran publicados en el Boletín Oficial de Aragón (DECRETO 114/2010, de 22 de junio de 2010)287. El órgano responsable del fichero es la Dirección General de Salud Pública del Departamento de Salud y Consumo del Gobierno de Aragón. Al contener datos relacionados con la salud de las personas, el fichero está sujeto a las medidas de seguridad de nivel alto exigidas por la AEPD. Para el análisis estadístico se procedió a la anonimización de los datos contenidos en el fichero mediante la disociación de los datos de filiación personal, a excepción de la provincia de residencia. El análisis de la variabilidad geográfica fue realizado íntegramente en la Dirección General de Salud Pública del Gobierno de Aragón. Antes de iniciar las encuestas para la recogida de los casos se informó a los médicos responsables de los pacientes (endocrinólogos pediátricos y de adultos) de los objetivos del estudio, solicitando su formal consentimiento y colaboración. 4.7. Recogida de los datos. Para poder validar internacionalmente el estudio y comparar los resultados obtenidos con los de otros estudios internacionales, se ha seguido la metodología propuesta por el Grupo de Trabajo de Epidemiología de la Sociedad Española de Diabetes224. También se han tenido en cuenta las consideraciones de los estudios multicéntricos DERI, EURODIAB y DIAMOND. Previamente a iniciar la recogida de datos se invitó a participar en el estudio a todos los profesionales médicos endocrinólogos (pediátricos y de adultos) de los Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 133 hospitales y centros médicos de especialidades de la sanidad pública y privada de Aragón, así como del Hospital Militar (actualmente Hospital de la Defensa). Al inicio del periodo de estudio la sanidad pública tenía una cobertura de más del 99% de la población pediátrica de Aragón. La recogida de los casos comenzó en Junio de 1995, enviándose una carta informativa del estudio con una hoja de declaración de los casos a los centros citados, a todos los pediatras de atención primaria de la comunidad autónoma de Aragón, a las asociaciones de diabéticos y a los servicios de pediatría y endocrinología de los hospitales de las provincias limítrofes al área de estudio (Navarra, La Rioja, Soria, Guadalajara, Valencia, Tarragona y Lérida). Se solicitaba la notificación de todos los casos de DM1 diagnosticados en niños menores de 15 años de edad residentes en Aragón entre el 1 de enero de 1991 y el 31 de diciembre de 1994, para conocer la incidencia de la enfermedad en esta comunidad autónoma2. Posteriormente y desde 1996 se envía a los mismos receptores, con una periodicidad anual, la hoja de declaración de casos junto con una carta informativa del estudio. En la carta se solicita la declaración de los casos diagnosticados en el año anterior, y de años previos en caso de no haber sido declarados en su momento. La hoja de declaración contempla la posibilidad de declaración negativa (cero casos). La Dirección General de Salud Pública actualiza los listados de los receptores en función de los cambios en la organización del sistema sanitario de la comunidad autónoma y organiza el envío, adjuntando un sobre previamente sellado para facilitar la respuesta con las hojas de declaración cumplimentadas. Habitualmente el envío se realiza en el primer trimestre de cada año, de cara a recibir las declaraciones en los meses siguientes e introducir posteriormente los datos de los nuevos casos. El fichero se actualiza de nuevo cada año, pudiendo incluir en el mismo a pacientes que no fueron declarados en su momento, o excluirlos cuando se ha comprobado a posteriori que no cumplían los criterios de inclusión (por ejemplo, si se hubiera identificado una diabetes tipo MODY en un paciente diagnosticado inicialmente de DM1). El registro sigue en funcionamiento en el momento actual. A partir de 2012 (para los casos diagnosticados en 2011) se incluye con el envío una hoja de Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). MATERIAL Y MÉTODOS 134 consentimiento informado para la participación en el registro para ser cumplimentada por los tutores de los pacientes, y por los propios pacientes en caso de considerarse su madurez legal. En el anexo 2 se presenta un modelo de carta informativa y de solicitud de notificación de casos. En el anexo 3 se muestra un modelo de hoja de declaración de casos. 4.7.1. Notificación de los casos. A continuación se describen la fuente principal y las fuentes secundarias utilizadas para la notificación de los casos de DM1 incluidos en el registro. El sistema de notificación anual explicado se ha utilizado para todas las fuentes de declaración excepto el sistema CMBD y las colonias y campamentos de niños diabéticos. 4.7.1.1. Fuente principal. La fuente principal de información ha sido la declaración de los casos nuevos de DM1 por parte de los equipos sanitarios responsables de la atención a los pacientes diabéticos de Aragón, mediante el sistema de notificación anual descrito. En total han participado 24 centros:  Servicios de endocrinología hospitalarios (pediátricos, de adultos y Hospital Militar): 9 hospitales.  Hospitales públicos de las provincias limítrofes con Aragón. 8 hospitales.  Centros Médicos de Especialidades: 7 centros. 4.7.1.2. Fuentes secundarias. Las fuentes secundarias de declaración de los casos, independientes de la principal, utilizadas en el registro han sido:  Pediatras de atención primaria: Para poder utilizar esta fuente, se solicitó a las Direcciones de Atención Primaria de cada provincia los listados de los pediatras (o en su caso de los médicos de familia o puericultores) que Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 237 Figura 87. Distribución estacional de los nacimientos de los niños y niñas diagnosticados de DM1. Se calculó para cada trimestre el índice de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 que tuvieron lugar entre Enero de 1991 y Diciembre de 2010, en niños y en niñas. Estaciones IVE (%) de los nacimientos de los niños con DM1 IVE (%) de los nacimientos de las niñas con DM1 Invierno 70,4 57,5 Primavera 99,4 115,2 Verano 124,8 144,0 Otoño 105,4 83,3 Tabla XLVI. Índices de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 en el periodo 1991-2010 según sexos. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 238 Figura 88. Índices de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 en el periodo 1991-2010 según sexos. 5.6.2. Distribución de los casos según estación de nacimiento y grupo de edad al diagnóstico. Se comparó la distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 en cada grupo de edad al diagnóstico con la distribución estacional de los nacimientos registrados en Aragón en el periodo 1991-2010, no encontrando diferencias significativas para el grupo de 0-4 años (χ2=1,408; 3 gl; p=0,704), pero sí para el de 5-9 años (χ2=9,964; 3 gl; p=0,019), y el de 0-14 años (χ2=8,495; 3 gl; p=0,037). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 239 Estaciones 0-4 años 5-9 años 10-14 años Casos Porcentaje Casos Porcentaje Casos Porcentaje Invierno 26 21,85% 34 17,52% 43 16,80% Primavera 27 22,69% 45 23,20% 72 28,12% Verano 33 27,73% 66 34,02% 75 29,30% Otoño 33 27,73% 49 25,26% 66 25,78% Tabla XLVII. Distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 según el grupo de edad en el momento del diagnóstico. Figura 89. Distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 según el grupo de edad en el momento del diagnóstico. Se calculó para cada trimestre el índice de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 que tuvieron lugar entre Enero de 1991 y Diciembre de 2010 en cada grupo de edad. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 240 Tabla XLVIII. Índices de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 en el periodo 1991-2010 según grupos de edad. Figura 90. Índices de variación estacional de los nacimientos de los casos de DM1 en el periodo 1991-2010 según grupos de edad. Estaciones IVE (%) de los nacimientos en el grupo de 0-4 años al diagnostico IVE (%) de los nacimientos en el grupo de 5-9 años al diagnostico IVE (%) de los nacimientos en el grupo de 10-14 años al diagnostico Invierno 75,3 67,4 55,1 Primavera 88,9 107,9 107,1 Verano 120,5 136,2 144,6 Otoño 115,4 88,5 93,2 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 241 5.6.3. Distribución de los casos según estación de nacimiento, grupos de edad al diagnóstico y sexo. Se estudió por separado el patrón de estacionalidad al nacimiento para cada grupo de edad al diagnóstico (tabla XLIX, figura 91). Al comparar el patrón de cada grupo de edad y sexo con el patrón de estacionalidad de los nacimientos en Aragón (nacimientos de niños o de niñas según los casos), se encontró significación estadística del patrón de estacionalidad al nacimiento en el grupo de niños de 5-9 años (χ2=12,749; 3 gl; p=0,005). La tabla L muestra los valores de significación encontrados para cada grupo de edad y sexo. Niños Estaciones 0-4 años 5-9 años 10-14 años Casos Porcentaje Casos Porcentaje Casos Porcentaje Invierno 19 25,68% 15 14,56% 25 16,78% Primavera 14 18,92% 19 18,45% 39 26,17% Verano 22 29,73% 38 36,89% 44 29,53% Otoño 19 25,68% 31 30,10% 41 27,52% Niñas Estaciones 0-4 años 5-9 años 10-14 años Casos Porcentaje Casos Porcentaje Casos Porcentaje Invierno 7 15,56% 19 20,88% 18 16,82% Primavera 13 28,89% 26 28,57% 33 30,84% Verano 11 24,44% 28 30,77% 31 28,97% Otoño 14 31,11% 18 19,78% 25 23,36% Tabla XLIX. Distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 según sus grupos de edad al diagnóstico y sexo. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 242 Figura 91. Distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 según sus grupos de edad al diagnóstico y sexo. Grupo de edad y sexo χ2 Grados de libertad Valor de p Niños de 0-4 años 1,897 3 0,594 Niños de 5-9 años 12,749 3 0,005 Niños de 10-14 años 5,107 3 0,164 Niñas de 0-4 años 2,330 3 0,507 Niñas de 5-9 años 2,758 3 0,430 Niñas de 10-14 años 4,372 3 0,224 Tabla L. Resultados de la prueba de χ2 aplicada a los patrones de distribución estacional de los nacimientos de los casos de DM1 según sus grupos de edad al diagnóstico y sexo. El índice de variación estacional al nacimiento para cada grupo de edad y sexo no pudo calcularse por el método de medias móviles debido a un problema de exceso de ceros. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 243 5.7. Comparación entre estacionalidad al diagnóstico y estacionalidad al nacimiento. Se observó que el patrón de estacionalidad al diagnóstico es diferente del patrón de estacionalidad al nacimiento de los pacientes diagnosticados de DM1, siendo esta diferencia muy significativa (χ2=30,195; 3 gl, p<0,001). Estaciones Diagnósticos de DM1 Nacimientos de los pacientes diagnosticados de DM1 Casos Porcentaje Casos Porcentaje Invierno 138 24,25% 103 18,10% Primavera 126 22,14% 144 25,31% Verano 130 22,85% 174 30,58% Otoño 175 30,76% 148 26,01% Tabla LI: Distribución estacional de los diagnósticos de DM1 y los nacimientos de los casos de DM1. Figura 92. Distribución estacional de los diagnósticos de DM1 y los nacimientos de los casos de DM1. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 244 También se observaron diferencias entre los índices de variación estacional de los diagnósticos y de los nacimientos de los pacientes diagnosticados de DM1. Estaciones IVE (%) de los diagnósticos de DM1 IVE (%) de los nacimientos de los pacientes diagnosticados de DM1 Invierno 94,5 64,3 Primavera 90,8 101,5 Verano 90,3 134,3 Otoño 124,4 100 Tabla LII. Índices de variación estacional de los diagnósticos de DM1 y de los nacimientos de los niños diagnosticados de DM1. Figura 93 Índices de variación estacional de los diagnósticos de DM1 y de los nacimientos de los casos de DM1. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 245 5.8. Influencia de factores climatológicos en la incidencia de DM1 en Aragón en el periodo 1991-2010. 5.8.1. Relación entre el número mensual de casos, la temperatura y la pluviometría mensual media. Se realizó un análisis de correlación entre la temperatura media de cada mes durante el periodo de estudio y el número de casos diagnosticados en Aragón en cada uno de esos meses, sin encontrar una correlación significativa (coeficiente de correlación rho de Spearman=-0,344; p=0,273). Tampoco se observaron correlaciones significativas al estudiar los datos por provincias. Se realizó un análisis de correlación entre la pluviometría media de cada mes y el número de casos diagnosticados, sin encontrar una correlación significativa (coeficiente de correlación rho de Spearman=0,130; p=0,687). Tampoco se observaron correlaciones significativas al estudiar los datos por provincias. 5.8.2. Relación entre el número anual de casos, la temperatura y la pluviometría anual media. No se encontró correlación significativa entre la temperatura anual media y el número de casos diagnosticados en cada año en Aragón (coeficiente de correlación rho de Spearman=-0,202; p=0,394). Se comprobó también la correlación entre la temperatura anual media y el número de casos diagnosticados en el año siguiente, sin encontrar correlación significativa (coeficiente de correlación rho de Spearman=-0,001; p=0,997). Tampoco se observaron correlaciones significativas al estudiar los datos por provincias. No se encontró correlación significativa entre la pluviometría anual media y el número de casos diagnosticados en cada año (coeficiente de correlación rho de Spearman=0,11; p=0,962). Se comprobó también la correlación entre la pluviometría anual media y el número de casos diagnosticados en el año siguiente, sin encontrar correlación significativa (coeficiente de correlación rho de Spearman=-0,338; p=0,157). Tampoco se observaron correlaciones significativas al estudiar los datos por provincias. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). RESULTADOS 246 5.9. Influencia de factores virológicos en la incidencia de DM1 en Aragón en el periodo 1991-2010. 5.9.1. Aislamientos de enterovirus en Aragón en el periodo 1996-2010. Durante el periodo 1996-2010 se aislaron enterovirus en 913 muestras procesadas. De ellas, 687 (75,25%) correspondían a muestras de boca, nariz y faringe (aspirado nasofaríngeo, frotis faríngeo y saliva), 181 (19,82%) a muestras de LCR, 42 (4,60%) a muestras de heces y 3 (0,33%) a muestras de orina. Se observó un mayor número de aislamientos en los años 2004, 2005 y 2006. Figura 94. Distribución por años de los aislamientos de enterovirus en Aragón durante el periodo 1996-2010. 6.- DISCUSIÓN. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 255 6.1. Sobre los aspectos metodológicos del estudio. La DM1, que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes, representa por su frecuencia, por su carácter de cronicidad, y por la ausencia de un tratamiento curativo, un problema importante de Salud Pública. Su etiopatogenia aún no ha sido totalmente aclarada, existiendo probablemente diversos factores etiológicos implicados (susceptibilidad genética, factores nutricionales, infecciosos, etc.). La enfermedad presenta además una gran variabilidad geográfica, y en los últimos años la incidencia está aumentando considerablemente en algunas regiones, sin que los factores genéticos puedan explicar por sí mismos este incremento. Los estudios epidemiológicos permiten conocer la distribución de la enfermedad y la evolución de la incidencia a lo largo del tiempo, y permiten observar la influencia de posibles factores etiopatogénicos implicados. Por todo ello se planteó la creación del Registro de DM1 en menores de 15 años de Aragón, con el objetivo de monitorizar la incidencia de la enfermedad en la comunidad autónoma y conocer las características sociodemográficas y clínicas de los nuevos casos. Aragón fue en 1995 la tercera comunidad autónoma de España donde se creó un registro específico de DM1, después de Madrid y Cataluña. En la actualidad están en funcionamiento también registros de DM1 en Andalucía, Castilla La Mancha y Navarra. El mantenimiento del registro a lo largo de más de 20 años ha sido posible gracias a la colaboración de todos los profesionales implicados en la declaración de los casos a través del sistema de notificación anual. La comunicación y coordinación entre la sección de endocrinología pediátrica del Hospital Infantil Miguel Servet, la Dirección General de Salud Pública del gobierno de Aragón y las distintas fuentes de declaración ha sido imprescindible para garantizar la exhaustividad del registro desde su creación. La institucionalización del registro ha garantizado el cumplimento de los requisitos éticos y ha proporcionado el respaldo administrativo necesario para la recogida y almacenamiento de los datos correspondientes a los nuevos casos. Para la puesta en marcha del registro se tuvieron en cuenta las recomendaciones nacionales e internacionales de metodología estandarizada. El carácter dinámico del registro y su mantenimiento a lo largo de los años permite, a diferencia de los estudios Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 256 puntuales, detectar casos que hubiesen sido obviados en años anteriores, mejorando el grado de exhaustividad. El sistema de notificación anual se ha considerado adecuado para mantener el nivel de participación de las fuentes de declaración, ya que se pensó que una frecuencia mayor podría repercutir en un menor interés por parte de los declarantes. Para facilitar la notificación se incluye un sobre franqueado en la carta con la encuesta enviada anualmente. También se adjunta al envío un pequeño informe de los resultados más recientes obtenidos a partir del registro. Se eligió como fuente principal a los servicios de endocrinología pediátricos y de adultos a nivel hospitalario y ambulatorio por ser la DM1 una enfermedad que tanto en el momento del diagnóstico como en su evolución suele precisar atención especializada. El límite de la asistencia pediátrica en Aragón está establecido en los 14 años, por lo que es necesaria la participación de los endocrinólogos no pediátricos para la declaración de los casos entre 14 y 15 años de edad. En el momento de la creación del registro la asistencia sanitaria pública tenía una cobertura del 98,5% de la población aragonesa, y es por ello que se consideró a las consultas y centros privados como fuentes secundarias. Los Servicios de Pediatría de los hospitales públicos de Aragón han participado de forma constante. El grado de participación de los Servicios de Endocrinología de adultos fue algo menor en los primeros años del estudio, pero prácticamente total a partir de 1998. La participación de hospitales públicos de provincias limítrofes ha sido útil para la declaración de algunos casos, especialmente desde los hospitales públicos de las provincias de Lérida y Navarra, donde con frecuencia son diagnosticados y controlados pacientes aragoneses residentes en las zonas cercanas (franja oriental de Aragón en el caso de Lérida; Jacetania y Cinco Villas en el caso de Navarra). El hecho de que más del 97% de los casos fuesen declarados por los Servicios de Endocrinología hospitalarios y de los Centros Médicos de Especialidades confirma que es adecuado considerar esta fuente como principal. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 257 Dentro de las fuentes secundarias, la participación de los pediatras y médicos de atención primaria, que es la que cuenta con un mayor número de encuestados, se puede considerar alta, llegando al 80% en alguno de los años del estudio. El grado de participación de las mutuas y clínicas privadas y de los miembros de la Sociedad Aragonesa de Endocrinología ha sido menor. Muchos de los miembros de esta sociedad forman parte también de unidades de endocrinología hospitalarias y centros médicos de especialidades, declarando los casos conocidos por esta vía. También las asociaciones de diabéticos mostraron una alta participación. Los listados de asistentes a campamentos y colonias de niños diabéticos fueron también una importante fuente de declaración, excepto en los años 2009 y 2010, en los que no se realizaron campamentos para niños diabéticos en la comunidad autónoma. El sistema CMBD (Conjunto Mínimo Básico de Datos) permitió identificar un caso que había escapado a otras fuentes de declaración. Aunque algunos registros de enfermedades utilizan este sistema dentro de la fuente principal, en el caso de Aragón no se ha considerado así por no existir desde la creación del registro. Se desecharon otras posibles fuentes de información por no ser de fácil acceso o por no estar disponibles en la comunidad autónoma. Una vez recogidos todos los casos declarados por las distintas fuentes se excluyeron aquellos que no cumplían criterios de inclusión en el registro (diabetes secundaria a fibrosis quística, DM2, diabetes tipo MODY, pacientes no residentes en la comunidad autónoma de Aragón los 6 meses previos al diagnóstico, etc.). Los niveles de exhaustividad de las fuentes (96,24% para la primaria y 64,51% para las secundarias), y el nivel de seguridad del registro (98,67%) son muy altos, y constituyen un indicador de la validez del estudio, ya que se considera adecuado un grado de exhaustividad superior al 90%212. Sin interferir en la independencia de las fuentes de declaración se procedió a la revisión de historias clínicas cuando fue necesario para completar datos no recogidos en fichas de declaración o comprobar datos cuando existían discrepancias entre los datos aportados por dos fuentes de declaración. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 258 6.2. Sobre la incidencia. El registro de DM1 en menores de 15 años en Aragón ha permitido realizar el estudio epidemiológico de la enfermedad en la comunidad autónoma siguiendo una metodología estandarizada que permite comparar sus resultados con los de otros estudios nacionales e internacionales. La incidencia bruta de DM1 encontrada en Aragón durante el periodo 1991-2010 es de 17,43 casos/100.000 habitantes-año, y la incidencia ajustada según la metodología utilizada en los estudios internacionales es de 17,10 casos/100.000 habitantes-año. En base a estos datos Aragón se puede considerar una región de alta incidencia de DM1 (10-19,99 casos/100.000 habitantes-año) según la clasificación propuesta por la OMS a partir del estudio DIAMOND. Además, encontramos en el último quinquenio una incidencia media anual de 20,89 casos/100.000 habitantes año, por lo cual se podría considerar una región de incidencia muy alta de DM1 (>20 casos/100.000 habitantesaño) en el periodo 2006-2010. Al comparar las provincias de Aragón, se observa una incidencia mayor en la provincia de Zaragoza, muy similar a la encontrada en Huesca, y una incidencia menor en la provincia de Teruel, si bien las diferencias no resultan significativas, ya que el pequeño número de casos notificados en la provincia de Huesca y especialmente de Teruel origina un intervalo de confianza bastante amplio en la estimación. Incluso cuando se comparan los mismos años de estudio, estas cifras de incidencia difieren ligeramente de las encontradas en el estudio realizado en Aragón durante el periodo 1991-1999, donde se cifró la incidencia media anual en 17,8 casos/100.000 habitantes-año y la tasa ajustada en 16,4 casos/100.000 habitantes-año. Esto se debe a diversos motivos: en primer lugar el carácter dinámico del registro, al haber excluido algún caso por haberse comprobado que no cumplía criterios de inclusión; por otra parte, se han utilizado tablas de población más completas y actualizadas (en el estudio inicial sólo estaban disponibles las cifras de población de 1991 y 1996 y a partir de éstas fueron estimadas las cifras de los otros años); además, el ajuste de tasas se realizó según la población mundial propuesta por la OMS y en el estudio actual se ha realizado según la población utilizada en los proyectos EURODIAB y DIAMOND). Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 259 6.2.1. Comparación con otros estudios nacionales. A lo largo de los últimos 20 años se han desarrollado estudios epidemiológicos de DM1 en casi toda la geografía española221-272. Aunque inicialmente la metodología utilizada era heterogénea, se han ido definiendo líneas de trabajo comunes que facilitan la comparación de los resultados obtenidos. La definición de caso de DM1 es común en los trabajos revisados, siguiendo los criterios diagnósticos internacionalmente aceptados. La mayoría de ellos incluyen como requisito para la inclusión de los casos el haber vivido en la zona de estudio al menos los 6 meses previos al diagnóstico. El límite superior de edad utilizado en los estudios es variable, siendo en la mayoría de los trabajos de 14 ó 15 años. Esta variabilidad es debida en ocasiones a la delimitación de la edad de asistencia pediátrica propia de cada hospital o Servicio de Salud. En Aragón se ha optado por el límite de 15 años por el utilizado en los estudios internacionales. La duración de los estudios revisados es también variable, encontrando periodos de seguimiento que van desde 12 meses (Castilla La Mancha) hasta 20 años o más (Aragón, Cataluña, Navarra, Vizcaya). El momento de realización de los estudios también influye en su comparabilidad, debido a las mejoras en los sistemas de notificación y registro de los nuevos casos en los últimos años (incluyendo herramientas informáticas como el CMBD), que disminuyen las posibilidades de infradeclaración de los casos, complementando las fuentes de notificación. Además, algunos estudios tienen una antigüedad superior a 10 años y es posible que la incidencia de DM1 en las áreas geográficas estudiadas haya variado desde su realización. El mantenimiento de Registros Estandarizados de DM1 a lo largo del tiempo permite obtener datos más fiables de la incidencia de la enfermedad en un área geográfica que los estudios de corta duración, así como conocer la evolución de la misma a lo largo del tiempo. Varias comunidades autónomas cuentan ya con registros de DM1 con resultados publicados (Andalucía, Aragón, Cataluña y Madrid), y en otros casos (Castilla La Mancha, Navarra) existe constancia de la reciente puesta en marcha de los mismos. En algunas comunidades (Comunidad Valenciana, Extremadura, Región de Murcia, País Vasco) existen únicamente estudios de ámbito provincial y/o Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 260 hospitalario, y en el caso de Baleares y La Rioja no se han encontrado referencias sobre estudios de incidencia de DM1 en edad pediátrica. Los índices de exhaustividad de los estudios revisados, cuando constan, son generalmente superiores al 90%. Esta exhaustividad está calculada a partir de las fórmulas aplicables al método captura-recaptura en el caso de los registros estandarizados y estudios que utilizan múltiples fuentes de información, o estimada en función del porcentaje de cobertura poblacional del sistema público de salud en otros casos. En muchos de los trabajos revisados no consta si se ha realizado ajuste de tasas a una población de referencia. Para calcular los intervalos de confianza de las tasas de incidencia se utiliza habitualmente la distribución de Poisson. Las diferentes tasas de incidencia comunicadas muestran una amplia variabilidad geográfica, con un rango que va desde los 11,5 casos/100.000 habitantes-año de Asturias hasta los 27,6 casos/100.000 habitantes-año de Castilla La Mancha, siendo por tanto regiones de incidencia alta (10-19,99 casos/100.000 habitantes-año) o muy alta (>20 casos/100.000 habitantes-año) según la clasificación de la OMS. Las tasas de incidencia encontradas en las diferentes comunidades autónomas están reflejadas en la tabla VII (página 101). La tasa de incidencia encontrada en Aragón ocupa un puesto intermedio al compararla con las comunicadas para otras comunidades autónomas españolas. Así, es similar a la de Navarra, Cantabria, Galicia, Extremadura y Comunidad Valenciana, inferior a la de Andalucía, Castilla León, Canarias, Región de Murcia y Castilla La Mancha, y superior a la encontrada en Madrid, Cataluña, País Vasco y Asturias. Con respecto a las comunidades vecinas, Aragón presenta una incidencia parecida a la comunicada en Navarra para un periodo de estudio similar (16,4 casos/100.000 habitantes-año en el periodo 1990-2011), y superior a la observada en Cataluña a partir del registro catalán, si bien al analizar la incidencia de DM1 en las comarcas catalanas se encuentra que la comarca del Segriá (que es la que limita con Aragón en mayor longitud y tiene por capital a la ciudad de Lérida) es la de mayor incidencia, con 15 casos/100.000 habitantes-año248, 249. A su vez, la incidencia en Aragón es inferior a la encontrada en Castilla y León (aunque la incidencia ajustada en la provincia de Soria, que es la que limita con Aragón, es de 17,10 casos/100.000 Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 261 habitantes-año, exactamente igual a la aragonesa) y Castilla La Mancha (cuyas cifras de incidencia más bajas se dan en las provincias limítrofes con Aragón, que son Cuenca con 17,6 casos/100.000 habitantes-año y Guadalajara con 20,3 casos/100.000 habitantes-año). Los únicos datos disponibles de la Comunidad Valenciana corresponden a la provincia de Alicante, que no limita con Aragón, con una incidencia de 16,7 casos/100.000 habitantes-año. El patrón norte-sur descrito para la incidencia de DM1 a nivel mundial y europeo no parece cumplirse en España, donde las tasas de incidencia más elevadas corresponden a regiones situadas en el sur (Andalucía, Canarias, Región de Murcia) y centro del país (Castilla La Mancha, Castilla y León) y las más bajas a regiones situadas al norte (Asturias, País Vasco y Cataluña). Incluso en las comunidades autónomas de Castilla La Mancha y Castilla y León, situadas en el centro de país y con una gran extensión geográfica, se encuentran cifras de incidencia más altas en las provincias situadas al sur y cifras menores en provincias situadas al norte. En Aragón si se ha constatado un gradiente de incidencia norte-sur, con una menor incidencia en Teruel. Hay que tener en cuenta que, a excepción de Andalucía, con un registro de más de diez años de funcionamiento, los periodos de estudio correspondientes a las regiones de alta incidencia han sido relativamente cortos (un año en el caso de Castilla La Mancha, dos en Canarias y Castilla y León, cuatro años en Murcia), y las tasas obtenidas pueden no ser tan representativas como las procedentes de estudios de larga duración. Se observa que las tasas de incidencia comunicadas en Cataluña están entre las más bajas del país. El registro catalán fue pionero y constituye la referencia de la incidencia de DM1 en España en los estudios internacionales, pero posiblemente no refleja la incidencia real de la enfermedad en todo el país. A partir de los datos reflejados en los estudios revisados, y únicamente como ejercicio de aproximación a la realidad, tenidas en cuenta las limitaciones referidas en cuanto a la heterogeneidad metodológica de los mismos, se ha realizado una estimación de la incidencia global de DM1 en menores de 15 años en España. Para ello se aplicado el porcentaje de población española de 0 a 14 años correspondiente a cada comunidad autónoma en base a los datos del padrón municipal a 1 de Enero de 2011 (datos Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 262 obtenidos del INE)286, eliminando de los cálculos la población de Baleares y La Rioja por carecer de datos. La incidencia media anual obtenida por este método para la población española es de 17,97 casos/100.000 habitantes-año. Esta tasa, aplicada a la población española de 0-14 años a 1 de enero de 2011 (6.979.933 personas), supondría unos 1.254 nuevos casos anuales de DM1 en menores de 15 años. La tabla LV refleja el número esperado de nuevos casos de DM1 en menores de 15 años para cada comunidad autónoma, estimado a partir de las cifras de incidencia comunicadas en los estudios revisados. Comunidad autónoma Población de 0-14 años a 1 de enero de 2011 Incidencia estimada (c/105h-a) Número esperado de casos anuales Andalucía 1.373.160 20,76 285 Aragón 184.668 17,05 31 Asturias 114.784 11,50 13 Canarias 311.328 23,20 72 Cantabria 78.224 16,40 13 Castilla y león 306.521 22,22 68 Castilla La Mancha 325.722 27,60 90 Cataluña 1.167.830 13,35 156 Comunidad Valenciana 764.842 16,70 128 Extremadura 159.808 17,32 28 Galicia 324.119 17,20 56 Islas Baleares 169.412 17,97 30 La Rioja 47.324 17,97 9 Madrid 999.664 15,90 159 Región de Murcia 259.083 25,41 66 Navarra 99.090 16,48 16 País Vasco 294.354 11,60 34 Total España 6.979.933 17,97 1.254 Tabla LV. Número esperado de nuevos casos de DM1 en menores de 15 años para cada comunidad autónoma, estimado a partir de las cifras de incidencia comunicadas en los estudios revisados. Los casos de Islas Baleares y La Rioja se han estimado a partir de la incidencia media nacional. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 269 También llama la atención que en las niñas, la diferencia entre la incidencia del grupo de 5-9 años y de 10-14 años es menor. Al estudiar la incidencia por grupos de edad y provincias se mantiene el patrón de mayor incidencia en los grupos de mayor edad, excepto en la provincia de Teruel, donde la incidencia en el grupo de 5-9 años fue ligeramente superior a la encontrada en el grupo de 10-14 años (0-4 años: 9,96 casos/100.000 habitantes-año; 5-9 años: 15,25 casos/100.000 habitantes-año; 10-14 años: 14,51 casos/100.000 habitantes-año). 6.6. Sobre la prevalencia. Las primeras referencias a la prevalencia de DM1 en España datan de los años 1980 y 1990, antes de ponerse en marcha los primeros estudios epidemiológicos. Así, en 1991, una publicación del Ministerio de Sanidad293 cifraba la prevalencia de diabetes en menores de 15 años en 0,3 casos/1.000 habitantes. Los resultados de los primeros estudios epidemiológicos realizados en el país apuntaron cifras mayores (0,78 casos/1.000 habitantes en Málaga en 1993294). La tasa de prevalencia encontrada en Aragón a partir de los datos del registro es de 1,07 casos/1.000 habitantes (IC95%: 0,93-1,24). Las diferencias en la prevalencia calculada para cada provincia pueden ser explicadas al menos parcialmente por las diferencias encontradas en la incidencia. Las tasas de prevalencia según sexos no mostraron diferencias significativas. Las tasas de prevalencia son mayores en los grupos de mayor edad, a causa del patrón de incidencia (mayor en los grupos de mayor edad) y a que la DM1 tiene en la actualidad una baja mortalidad en la edad pediátrica. Conviene apuntar que estas tasas de prevalencia se han calculado en base a los datos del registro (pacientes incluidos en el mismo que eran menores de 15 años al final del periodo estudiado), pero la tasa de prevalencia real puede ser algo diferente, ya que no se han tenido en cuenta los pacientes diabéticos residentes en Aragón que no están incluidos en el registro (por ejemplo, por haber sido diagnosticados en otro área geográfica y posteriormente haber trasladado su domicilio a la comunidad aragonesa), al igual que no se ha excluido ningún paciente que ya no residiese en Aragón. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 270 Otros trabajos realizados en España en los últimos años comunican también la prevalencia estimada al final del periodo de estudio, que varía desde 0,95 casos/1.000 habitantes (área del Hospital de Mérida en Badajoz)255 hasta 1,53 casos/1.000 habitantes (Cantabria)236. Teniendo como extremos esos datos, el número de pacientes diabéticos de tipo 1 menores de 15 años estaría entre 6.500 y 11.000 a fecha 1 de enero de 2011. A nivel mundial, los datos de prevalencia de DM1 suelen proceder de estudios locales, ya que los estudios internacionales de metodología estandarizada están orientados al estudio de la incidencia de la enfermedad y la evolución de la misma a lo largo del tiempo. Generalmente, los datos de prevalencia comunicados suelen ser mayores o menores en función de la incidencia propia del área estudiada. Los estudios internacionales destacan que, a causa del incremento en la incidencia observado en los últimos años, especialmente en los grupos de menor edad, se está produciendo un aumento de la prevalencia que puede llegar a ser de un 70% en un futuro próximo218. 6.7. Sobre el análisis de la variabilidad geográfica. A partir del análisis bayesiano de la variabilidad geográfica se observa que, en los niños, la incidencia de DM1 presenta un claro patrón geográfico decreciente norte sur, con valores de RIE (Razón de Incidencia Estandarizada) más elevadas al norte de la comunidad. Sin embargo este patrón norte sur no se repite en el caso de las niñas ni en el conjunto de los sexos, en los que vemos que no existe variabilidad geográfica. Esta situación diferente en los niños no parece apreciarse en otros trabajos de metodología similar296, 297. Entre las limitaciones debemos mencionar que este tipo de análisis298-300 está diseñado para el estudio de áreas pequeñas y las ZBS no son las unidades geográficas de menor tamaño, abarcando varios municipios en las zonas rurales. Sin embargo existen publicaciones que han utilizado esta unidad de estudio para el análisis en ciudades301. La utilización de la ZBS como unidad de estudio, coincidiendo con el campo de actuación de los equipos de atención primaria, puede facilitar el análisis de factores Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 271 explicativos de la variabilidad en la incidencia de DM1 y la implantación de programas de salud o de promoción de la salud específicos derivados de este tipo de estudios. La exhaustividad encontrada en el estudio de incidencia, la georreferenciación de casi la totalidad de los casos, y las diferencias encontradas entre sexos hacen creer que los resultados no se deben a disparidades en la recogida de casos del registro. A partir de los resultados observados se plantea como hipótesis la posible existencia de factores desencadenantes que afectasen de modo diferente a ambos sexos, influyendo fundamentalmente en los niños, y que estos factores desencadenantes justificasen la distribución geográfica de la enfermedad en niños. También es posible, como se ha comentado anteriormente, que sean factores genéticos u hormonales los que puedan modular el efecto de los factores ambientales y producir así las diferencias observadas. A este respecto, hay que recordar que el presente estudio se ha realizado exclusivamente en menores de 15 años. Por ello sería posible pensar que los factores desencadenantes que afectan a los niños actuasen en las niñas en edades superiores, estableciendo en ese caso un patrón geográfico a una edad diferente. Por otra parte, al margen de las diferencias encontradas según sexos, algunos estudios han sugerido que una elevada tasa de endogamia en regiones concretas podría justificar diferencias geográficas en la incidencia de la enfermedad, con una mayor presencia de genes predisponentes de DM1 en las áreas de alta incidencia y de genes protectores en áreas de baja incidencia302. Esto podría ser también considerado en Aragón, ya que algunas áreas de alta incidencia encontradas al norte de la provincia de Huesca (Jacetania) y Zaragoza (norte de las Cinco Villas) se han considerado históricamente de alta endogamia. El mayor porcentaje de antecedentes familiares de DM1 encontrado en las zonas con exceso de riesgo (24,73% frente a un 16,76% en el resto de Aragón) podría apoyar la hipótesis de que la endogamia influya en estas diferencias. Sin embargo, los índices de endogamia de esas áreas han disminuido considerablemente en las últimas décadas debido a factores como la inmigración y la actual repoblación de algunas áreas del entorno rural303, por lo que, si el patrón de variabilidad geográfica en la incidencia de DM1 observado en Aragón responde a la Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 272 tasa de endogamia, se debería observar una disminución de las diferencias observadas a lo largo de los próximos años. 6.8. Sobre la edad al diagnóstico. La edad media al diagnóstico de DM1 en los menores de 15 años en Aragón fue de 8,77 años, existiendo una disminución significativa de la misma lo largo del periodo estudiado, desde 9,34 años en el periodo 1991-1995 hasta 8,45 en el periodo 2006-2010. Esta disminución sugiere un desplazamiento del diagnóstico hacia edades más tempranas o un aumento de la incidencia en los grupos de menor edad, similar al encontrado en otros países europeos218. En el caso de Aragón, el análisis de la tendencia de la incidencia no demostró que el incremento de la misma fuese mayor en los grupos de menor edad. Llama la atención la baja edad media al diagnóstico encontrada en el año 2000 (6,06 años), que se debió la coincidencia en ese año de una mayor incidencia en el grupo de edad de 0-4 años (valor máximo del periodo 1991-2010) y una menor incidencia de la enfermedad en los grupos de mayor edad (con el valor mínimo del periodo 1991-2010 para el grupo de 10-14 años). La edad media al diagnóstico en Aragón es superior a la encontrada en Castilla y León durante el periodo 2003-2004 (8,10 años)244, y en Andalucía durante el periodo 2000-2009 (8,12 años)231, y discretamente inferior a la comunicada en Navarra para el periodo 1990-2011 (9,1 años)262. No existieron diferencias significativas en la edad media al diagnóstico entre las tres provincias aragonesas, ni se encontraron diferencias significativas en la edad al diagnóstico según sexos, a diferencia de otros estudios que encuentran una edad media al diagnóstico significativamente inferior en las niñas, achacada al inicio más temprano de la pubertad. Las diferencias observadas en la edad media al diagnóstico según los antecedentes familiares de DM y según la nacionalidad se comentarán en los apartados correspondientes. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 273 En la distribución de los casos del estudio según la edad al diagnóstico se observa que el número de casos aumenta con la edad, con un mínimo en el grupo de menores de un año (5 casos) y un máximo en los 13 años (68 casos). Se aprecia además una disminución del número de casos notificados a la edad de 14 años de edad (31 casos), que también fue observada también en el periodo 1991-1995. Los estudios basados en registros de DM1 encuentran un pico en la incidencia de la enfermedad entre los 11 y 14 años, coincidiendo con la pubertad, para disminuir en edades superiores. Esto podría tal vez justificar el menor número de casos notificados en el grupo de 14 años de edad. También cabe la posibilidad de que, a pesar de la alta exhaustividad calculada para el registro durante el periodo estudiado, haya existido una pérdida de casos en el grupo de edad de 14 a 15 años, no detectada a través del sistema captura-recaptura. Esta pérdida de casos estaría originada por el límite de la edad de la asistencia pediátrica en Aragón, fijado al cumplir los 14 años de edad. El diseño del estudio pretende minimizar dichas pérdidas, al incluir como fuente primaria a los servicios de endocrinología de adultos, pero la fuente secundaria con mayor grado de participación la constituyen los pediatras de atención primaria, entre cuyos pacientes no se incluyen los mayores de 14 años. Sin embargo, si que existen otras fuentes secundarias que permiten identificar a los pacientes de mayor edad, como las asociaciones y los campamentos de diabéticos, y el sistema CMBD. Este último es el que ofrece más garantías para evitar la pérdida de casos, al precisar ingreso hospitalario prácticamente todos los pacientes en el momento del diagnóstico, pero su utilización sólo ha sido posible para los diagnósticos realizados a partir del año 1997. El escaso número de casos diagnosticados antes de cumplir el primer año de edad coincide con los datos de otros estudios a nivel mundial, que encuentran una incidencia muy baja en los primeros meses de vida, que aumenta progresivamente a partir del año de edad. Entre las hipótesis que se han utilizado para explicar este hecho está la existencia de un periodo latente entre el inicio del proceso autoinmune pancreático y el diagnóstico de la enfermedad; la presencia de anticuerpos maternos en el lactante (recibidos por paso transplacentario o a través de lactancia materna), que le protegerían de posibles infecciones desencadenantes de DM1; o tal vez la existencia en los primeros meses de vida de un patrón de respuesta inmune que resultase protector frente a los fenómenos de autoinmunidad. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 274 6.9. Sobre la existencia de CAD al diagnóstico. Diversos estudios realizados en la geografía española especifican el porcentaje de casos que presentan CAD al diagnóstico, habitualmente en el rango del 25-40%, describiéndose en algunos trabajos un mayor porcentaje de CAD en el grupo de edad de 0-4 años. Un estudio multicéntrico publicado en 2012 por el Grupo de Trabajo de Diabetes de la SEEP305, que incluía 1169 pacientes diagnosticados de DM1 en el periodo 2004-2008 en 11 unidades de diabetes pediátrica de todo el país, encontró un porcentaje de 39,5% de CAD al diagnóstico, que se elevó a 51,7% en el grupo de 0-4 años. No se encontraron diferencias en el porcentaje de CAD según sexos. Llama la atención el elevado porcentaje de CAD observado en el Hospital de Elda en el periodo 1992-1996 (77%)250, si bien otra publicación reciente del mismo equipo notifica un porcentaje del 16,7% para el periodo 1993-2004, atribuyendo la reducción de los casos de CAD a una mejora en el diagnóstico de la enfermedad en base a los síntomas iniciales306. En Aragón se ha encontrado un porcentaje de CAD al diagnóstico del 36,72%, algo inferior a la media nacional referida, sin una tendencia a aumentar ni a disminuir a lo largo del periodo 1991-2010. Únicamente a partir del año 2002 se aprecia una discreta tendencia descendente que sería necesario confirmar en los años posteriores a la finalización de este estudio. A diferencia del estudio nacional, en el que no existían diferencias según sexos, en Aragón se ha observado la existencia de un mayor porcentaje de CAD al diagnóstico en el sexo femenino (40,91% vs 33,56%). Otros estudios internacionales tampoco encuentran diferencias significativas según sexos, si bien algunos refieren que, cuando la DM1 ya está diagnosticada, existe un mayor riesgo de CAD en las niñas alrededor de la pubertad y la adolescencia, que podría estar asociado a los cambios endocrinológicos producidos en la pubertad femenina309-311. También se ha comprobado en Aragón, al igual que en el estudio nacional, una mayor proporción de CAD al diagnóstico en el grupo de 0-4 años de edad (45,19% vs 34,60% en el grupo de 5-14 años). Esta diferencia podría deberse a una menor capacidad de compensación metabólica en los niños de menor edad, que daría lugar a un acortamiento del periodo transcurrido entre los síntomas iniciales y la aparición de Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 275 CAD, o bien a una mayor agresividad en el proceso de destrucción pancreática cuando éste se produce en edades más precoces. Además, en los niños de menor edad el cuadro clínico inicial puede resultar menos sugestivo de DM1 que en edades superiores, retrasándose por ello el diagnóstico en la fase sintomática. Al comparar la existencia de CAD al diagnóstico entre las provincias aragonesas, se encontró una mayor proporción de casos diagnosticados en CAD en la provincia de Teruel, donde el 50% de los casos la presentaron, frente a un 35,65% en el resto de Aragón. Los estudios internacionales sugieren una mayor proporción de casos diagnosticados en CAD en áreas de menor incidencia, atribuyendo este hallazgo a un menor conocimiento de los síntomas de DM en la población general312. Esto podría explicar también la diferencia encontrada en Aragón, ya que es en Teruel donde la incidencia de la enfermedad es menor. También se ha considerado que el mayor porcentaje de CAD en algunos países de baja incidencia fuese debido a un nivel de asistencia sanitaria inferior, ya que muchos de los países con baja incidencia de DM1 son países con menor grado de desarrollo socioeconómico. Esto parece menos probable en Aragón, donde las diferencias en la asistencia sanitaria no son tan marcadas, aunque podría ser considerado en algunas áreas rurales y montañosas alejadas de los centros hospitalarios. En los últimos años se han llevado a cabo a nivel mundial campañas sanitarias orientadas a diagnosticar la enfermedad por sus síntomas iniciales, disminuyendo la incidencia de CAD en el momento del diagnóstico. Una de las más significativas tuvo lugar en Parma (Italia)313, donde una campaña preventiva a gran escala (estrategias de formación a los profesores de colegios de atención primaria y asociaciones de padres; difusión de pósters; acceso telefónico gratuito de información y colaboración de los pediatras de atención primaria y especializada), disminuyó la presencia de CAD al debut de DM1 del 78% (entre los años 1987-1991, previos a la campaña) al 12.5% (1991-1997, durante la campaña). Desde el segundo año de campaña no se diagnóstico ningún debut de DM1 con CAD. Otra campaña de metodología similar realizada a lo largo de 2 años en Australia314 demostró una reducción significativa del porcentaje de CAD al diagnóstico (de un 37,5% a un 13,8%). También en España se han iniciado campañas orientadas a un diagnóstico más precoz de la enfermedad. En el año 2009, en colaboración con el grupo de trabajo de Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 276 diabetes de la SEEP, se inició en Aragón y otras comunidades españolas una campaña para dar a conocer los síntomas iniciales de la DM1 y favorecer el diagnóstico en fases más tempranas y disminuir la incidencia de CAD al diagnóstico315. Dicha campaña consistió en la difusión de carteles en farmacias, centros de salud y centros educativos. La proporción de CAD al diagnóstico en el año 2009 fue de 34,29% y en el año 2010 de 25,71%. La evolución del porcentaje de CAD al diagnóstico en los próximos años podría constituir un indicador de la efectividad de la campaña. 6.10. Sobre el valor de HbA1c en el momento del diagnóstico. El valor medio de HbA1c al diagnóstico en Aragón en el periodo 1996-2010 fue de 11,36±2,24%. Se encontraron diferencias significativas entre los diferentes grupos de edad (0-4 años: 10,09±1,93%; 5-9 años: 11,26±1,98%; 10-14 años: 12,13±2,28%). Estos datos son similares a los encontrados en otros estudios realizados en España. Así, en Galicia en el periodo 2001-2010258 se encontró un valor medio de HbA1c de 8,9% en el grupo de 0-4 años, 10,9% en el de 5-9 años y 11,8% en el de 1014 años; en Murcia272 el valor medio en el grupo de edad de 0-11 años fue de 11,8%; en el área del Hospital de Palencia246 el valor medio fue de 11,7±2,3% en menores de 15 años diagnosticados durante el periodo 1991-2011. En un estudio de Madrid se notificó un valor medio de HbA1c de 10,1±2,5% en el grupo de 0-4 años de edad316. En el área del Hospital de Mérida255 se encontró para los niños menores de 14 años un valor medio de HbA1c al diagnóstico de 7,24±2,71%, muy inferior al observado en Aragón. Dado que la cifra de HbA1c es un reflejo de las cifras de glucemia plasmática durante los 2-3 meses previos a su determinación, el hecho de que los valores medios de HbA1c al diagnóstico sean superiores en los grupos de mayor edad hace suponer un mayor tiempo de evolución de los síntomas antes del diagnóstico, o unas cifras de glucemia mayores en las semanas que preceden al mismo. Esto puede deberse a que en edades superiores exista una mayor capacidad de compensación metabólica en los estadios iniciales de la enfermedad, que daría lugar a un periodo presintomático de mayor duración, o tal vez a la existencia una correlación inversa entre el grado de agresividad del proceso de destrucción pancreática y la edad del paciente. Este hecho explicaría que en los niños de menor edad exista un mayor porcentaje de pacientes Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 277 diagnosticados en CAD a pesar de presentar valores de HbA1c menores en el momento del diagnóstico. En Aragón se ha observado también una diferencia significativa en el valor de HbA1c al diagnóstico en función del sexo (11,03±2,12% en los niños vs 11,80±2,32% en las niñas), hecho que puede sugerir un mayor tiempo de evolución hasta el diagnóstico en el sexo femenino. No se han encontrado observaciones similares en otros estudios. Únicamente en 5 de los pacientes en los que se conocía el valor de HbA1c al diagnóstico (1,42%) se encontró un valor inferior al 6,5%, que es el punto de corte señalado para el diagnóstico de DM en los criterios ADA 2010. Ninguno de esos 5 pacientes presentó CAD al diagnóstico. En todos ellos existían antecedentes familiares de DM (3 tenían antecedente de DM1 en madre, hermano y primo, y 2 tenían antecedente de DM2 en abuelos). Estos datos sugieren que los antecedentes familiares de DM facilitasen un diagnóstico temprano de la enfermedad en esos pacientes. Se ha observado un aumento del valor medio de HbA1c al diagnóstico a lo largo del periodo 1996-2010. No se han encontrado referencias a hallazgos similares en otros estudios. Este hallazgo deberá confirmarse en años posteriores, ya que podría deberse a cambios en el método de determinación de HbA1c a lo largo del periodo de estudio y a la implantación de la calibración NGSP (utilizada para estandarizar los valores HbA1c a los resultados del estudio DCCT) en los laboratorios de bioquímica de los hospitales de Aragón dentro del periodo estudiado. En el momento de finalizar el estudio en la mayoría de los hospitales aragoneses la determinación se realizaba mediante método de HPLC (high performance liquid chromatography). 6.11. Sobre los antecedentes familiares de DM1. EL 18,76% de los pacientes incluidos en el registro tenían antecedentes familiares de DM1. Esta cifra es similar a la descrita en otras publicaciones sobre DM1, que relatan la existencia de antecedentes familiares de DM1 en un 15-20% de los casos. El porcentaje encontrado en Aragón es algo inferior al observado en Castilla y León durante el periodo 2003-2004 (26%)244, si bien el estudio realizado en la provincia de Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 278 Palencia246 notificó una cifra similar a la de Aragón (17,1%). Otro estudio realizado en el área del Hospital de Valme (Sevilla)316 notificó una proporción muy superior (43,5%). Es posible que las diferencias se deban, entre otros factores, a diferencias en la prevalencia de DM1 en las áreas estudiadas (mayor porcentaje de antecedentes familiares en áreas de mayor prevalencia). En Aragón, un 9,71% de los casos tenía antecedentes de primer orden de DM1, cercano al 10-15% descrito a nivel mundial. En el estudio de Castilla y León este porcentaje fue únicamente del 5%. Una posible causa de encontrar un menor porcentaje de antecedentes familiares de DM1 podría ser la disminución del número de hijos por familia que se ha observado en los últimos años, ya que años atrás era relativamente frecuente encontrar más de un hijo afectado de DM1 en familias numerosas. Los antecedentes familiares fueron más frecuentes en la rama paterna, tal y como se describe en la literatura. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la existencia de antecedentes familiares según sexos, aunque si se encontró que los antecedentes familiares en la rama paterna fueron más frecuentes en las niñas y los antecedentes en la rama materna fueron más frecuentes en los niños. Estas diferencias podrían ser explicadas por fenómenos de impronta genómica, que se han descrito para la DM1 a partir de la observación de un mayor riesgo de DM1 asociado a la carga genética paterna317. Se observó una menor edad al diagnóstico en los pacientes con antecedentes familiares de DM1, hecho también descrito previamente, que sugiere que una mayor carga genética puede dar lugar a un inicio más precoz de la enfermedad, así como a una mayor agresividad del proceso de destrucción de las células beta pancreáticas. Se ha encontrado un menor porcentaje de CAD al diagnóstico en los pacientes con antecedentes familiares de DM1 de primer orden (padre y hermanos). Este hecho orienta a pensar que se produce un diagnóstico más precoz de la enfermedad cuando los familiares están familiarizados con los síntomas sugestivos de diabetes, al igual que la existencia de un menor valor de HbA1c al diagnóstico en los pacientes con antecedentes familiares de DM1. Como ya se ha comentado anteriormente, todos los pacientes con valor de HbA1c al diagnóstico menor de 6,5% tenían antecedentes familiares de DM. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 285 6.17. Sobre las diferencias observadas entre la estacionalidad al diagnóstico y la estacionalidad al nacimiento. El patrón de variabilidad estacionalidad al nacimiento de los pacientes diagnosticados de DM1 encontrado en Aragón es más marcado que el patrón de estacionalidad al diagnóstico. Este hecho, podría sugerir una mayor influencia de factores desencadenantes de DM1 alrededor del momento del nacimiento (en el embarazo o en los primeros meses de vida) que alrededor del momento del diagnóstico. En Aragón se observa un patrón “en espejo” de la estacionalidad al nacimiento frente a la estacionalidad al diagnóstico, encontrando en las estaciones cálidas (verano y primavera) los mayores índices de variación estacional para los nacimientos y en las estaciones frías (otoño e invierno) los mayores índices de variación estacional para los diagnósticos. Este patrón en espejo, referido en otros estudios internacionales336, 337, se ha descrito únicamente en países de alta incidencia de DM1. La coexistencia de estos dos patrones de estacionalidad diferentes sugieren que los factores asociados al desarrollo de la DM1 (tanto protectores como desencadenantes) podrían influir en dos momentos diferentes, uno alrededor del nacimiento y otro alrededor del diagnóstico. Esto podría indicar que el modelo de historia natural de la DM1 se iniciase ya en la vida fetal, de modo que la exposición a factores desencadenantes antes del nacimiento iniciaría ya entonces el proceso autoinmune que lleva a la destrucción pancreática. También es posible, en relación a infecciones virales, que la exposición de la madre gestante a las mismas pudiese actuar como factor protector frente a la DM1, al inducir la producción de anticuerpos en la madre que protegiesen al recién nacido frente a virus potencialmente diabetógenos en los primeros meses de vida. Esto produciría también un patrón de estacionalidad al nacimiento, al estar más protegidos frente a la DM1 los niños nacidos en los meses posteriores a los de mayor circulación de los virus implicados en el desarrollo de DM1. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 286 6.18. Sobre la influencia de factores climatológicos. La influencia de factores climatológicos en la incidencia de DM1 se ha utilizado para explicar el patrón de distribución geográfica de la enfermedad338, y se ha relacionado con la posible circulación de factores infecciosos (mayor en meses fríos), así como en la influencia de la radiación solar en la producción de vitamina D. De este modo, los países situados a mayor distancia del ecuador asociarían un mayor riesgo de déficit de vitamina D, que daría lugar a un riesgo aumentado de DM1, al tener la vitamina D un papel protector frente a la enfermedad por su efecto inmunomodulador. A pesar de encontrar un mayor número de casos diagnosticados en los meses de otoño e invierno, en Aragón no se ha constatado una correlación significativa entre el número de casos diagnosticados de DM1 y la temperatura o la pluviometría. En el estudio realizado en el periodo 1991-1999 tampoco se encontraron correlaciones significativas entre los factores climatológicos estudiados y el número de casos diagnosticados de DM12. En un estudio realizado en Málaga en 1992 sí se encontró correlación entre la temperatura media mensual y el número de casos diagnosticados de DM1339. 6.19. Sobre la influencia de factores virológicos. Los agentes infecciosos, principalmente los enterovirus, se consideran actualmente uno de los posibles agentes desencadenantes de DM1 sobre el que mayores evidencias existen24, si bien se desconoce el mecanismo por el que podrían influir en el desarrollo de la enfermedad173. Dentro de los enterovirus, se ha sugerido que podrían existir serotipos predisponentes y serotipos protectores frente a la enfermedad174. Además, se ha comprobado que otros virus también pueden influir en el proceso autoinmune de destrucción pancreática, con un efecto protector (modulando la respuesta inmune) o acelerador (favoreciendo la destrucción de los islotes pancreáticos). También se ha sugerido que el proceso de destrucción pancreática fuese asociado a una infección crónica a nivel pancreático o a un modelo de infección latente con reactivaciones sucesivas173. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 287 En el presente estudio se ha analizado la relación epidemiológica entre el número de aislamientos de enterovirus en Aragón y el número de casos diagnosticados de DM1. Este análisis tiene marcadas limitaciones, ya que en los aislamientos no se ha realizado la identificación de los serotipos de enterovirus, por lo que no se conocen los momentos de mayor circulación de los diferentes serotipos. Sí que se conocía la muestra de origen, por lo que se ha analizado el número de aislamientos en función de la muestra de procedencia. No se ha observado un mayor número de casos diagnosticados de DM1 en los años con mayor número de aislamientos, ni tampoco una relación entre el número de aislamientos de enterovirus por meses y el número mensual de diagnósticos de DM1. Esto es compatible con el modelo de historia natural de la enfermedad, ya que se sabe que desde la exposición a los posibles factores etiológicos hasta el diagnóstico de DM1 pueden pasar meses o incluso años, y que la velocidad de evolución de este proceso puede estar modulada por otros factores (nutricionales, genéticos, etc.). Tampoco se ha encontrado una correlación significativa entre el número de aislamientos de enterovirus por meses y el número de casos de DM1 diagnosticados en los mismos meses o en los meses posteriores. Sin embargo se puede observar que los dos picos mensuales de aislamientos de enterovirus (mayor en junio y menor en noviembre) parecen preceder a los picos de diagnósticos de DM1, que se producirían unos 4 meses después (uno mayor en octubre y noviembre, uno menor en febrero). Esto podría sugerir el papel de algunos enterovirus en una etapa avanzada del proceso autoinmune que llevaría a la aparición de los síntomas de la enfermedad. Se han encontrado estudios epidemiológicos sobre aislamientos de enterovirus en la geografía española, realizados por laboratorios de microbiología340, o en el contexto de brotes epidémicos como los de la enfermedad mano-pie-boca, que sirvieron para identificar a los enterovirus como agentes causales de la onicomadesis341. Sin embargo, no se han encontrado estudios nacionales que relacionen las infecciones por enterovirus con los casos de DM1, si bien se han realizado en ocasiones estudios serológicos en pacientes recientemente diagnosticados de DM1. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 288 6.20. Sobre la relación entre los factores infecciosos y la variabilidad estacional al diagnóstico y al nacimiento. Nuevas hipótesis de investigación. La existencia de patrones de estacionalidad diferentes para el nacimiento y el diagnóstico de los casos de DM1, así como las evidencias existentes acerca del papel de los enterovirus en el desarrollo de la enfermedad, obligan a plantear nuevas hipótesis etiopatogénicas y estudios orientados a conocer la historia natural de la enfermedad para llegar establecer medidas de prevención en el futuro. En esta línea, se plantea la posibilidad de que el inicio y la progresión del proceso autoinmune que da lugar a la DM1 no vaya ligado a una única infección, sino que tal vez una secuencia de infecciones con una cronología determinada podría ser la responsable del proceso de destrucción de la célula pancreática. Así, el proceso sería iniciado por la interacción entre los agentes infecciosos y el sistema inmune y estaría modulado por otros factores relacionados con la DM1 (factores genéticos, niveles de vitamina D, factores nutricionales), actuando de nuevo en estadios avanzados los agentes infecciosos, que darían lugar a una fase irreversible que llevaría a las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Un proceso análogo se ha descrito para el dengue severo342, 343. La infección inicial por el virus del dengue suele producir una sintomatología gripal sin consecuencias graves. Sin embargo, en ocasiones, ante una segunda infección por un diferente serotipo de virus del dengue, se desarrolla un proceso inmunológico mediado por linfocitos T que produce daño celular por diversos mecanismos, incluidos fenómenos de autoinmunidad y apoptosis que, unidos a la progresión de la infección viral, pueden llevar al fallecimiento del paciente. Este proceso, al igual que la DM1, parece producirse en personas con una predisposición genética concreta, en la que se han implicado polimorfismos en diversos genes (relacionados con el sistema HLA, TNF-α, TGF-β, receptor de vitamina D y CTLA-4) que también se han implicado en la patogenia de la DM1. En el caso de la DM1, es posible que el proceso fuese iniciado por un virus (o un serotipo de enterovirus) concreto, y que otro/s virus (o serotipo/s) fuesen los que actuasen como aceleradores en estadios más avanzados del periodo presintomático, o como auténticos desencadenantes en la fase previa al inicio de los síntomas. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 289 La existencia de diferentes serotipos de virus con papel desencadenante o protector frente a la DM1 podría justificar las variaciones geográficas y temporales en la incidencia de la enfermedad, al no distribuirse los distintos serotipos de forma universal, de modo que la mayor circulación de serotipos predisponentes o de serotipos protectores diese lugar a una mayor o menor incidencia de la enfermedad. La investigación de los antecedentes infecciosos mediante análisis serológico exhaustivo de los pacientes recientemente diagnosticados de DM1, que incluyese la determinación de anticuerpos frente a serotipos concretos de enterovirus, y el estudio serológico de sus madres, como indicador de exposición a infecciones virales durante la gestación o existencia de anticuerpos protectores en los primeros meses de vida podría aportar nuevos datos en el conocimiento del papel de las infecciones virales en el desarrollo de DM1. 6.21. Sobre la aplicación de los resultados del estudio en la planificación sanitaria. El estudio epidemiológico de la DM1 en menores de 15 años en Aragón durante el periodo 1991-2010 demuestra una alta incidencia de la enfermedad en la comunidad autónoma, que ha aumentado de forma significativa, especialmente en el periodo 20062010. Este incremento, sin ser tan llamativo como el observado en otros países europeos, se ha observado también en otras comunidades autónomas españolas. El análisis exhaustivo de los datos existentes en el registro ha permitido conocer las características de los nuevos casos de DM1 en Aragón. El mantenimiento del registro en los próximos años permitirá actualizar los resultados y plantear estudios colaborativos a nivel nacional e internacional. Al ser la DM1 una enfermedad crónica sin un tratamiento curativo disponible, el incremento de su incidencia y la disminución de la edad media al diagnóstico darán lugar a un aumento de la prevalencia en los próximos años. Esto debe llevar a una adecuada planificación de los recursos destinados a la atención de la enfermedad, dotándolos de capacidad para atender a un número de pacientes cada vez mayor. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). DISCUSIÓN 290 A su vez, el desarrollo de las nuevas tecnologías aplicadas al tratamiento de la DM1 hace necesaria una actualización continua del conocimiento de las mismas por parte del personal dedicado a la atención de estos pacientes. Por todo ello, es cada vez más necesaria la creación de unidades de referencia a nivel nacional, que han demostrado optimizar el manejo del paciente diagnosticado de DM1 de cara a disminuir la morbimortalidad asociada a la enfermedad, tanto en la edad pediátrica como en la vida adulta344. Por otra parte, el proceso que origina la DM1 es todavía mal conocido, por lo que es preciso desarrollar programas de investigación orientados al conocimiento de los factores etiológicos de la enfermedad, ya que el conocimiento de las causas de la misma es la única vía para disponer en el futuro de un tratamiento preventivo. Los registros estandarizados de DM1 sirven para monitorizar la incidencia de la enfermedad en un área geográfica y proporcionan datos que orientan en la investigación de los factores etiológicos, por lo que es necesario mantener los que están actualmente en funcionamiento y plantear su creación en aquellas comunidades autónomas donde no existen 7.- CONCLUSIONES. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). BIBLIOGRAFÍA 301 26. Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR, de Leiva A, Dunger DB, Hadden DR et al. Summary and Recommendations of the Fifth International WorkshopConference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2007; 30 (Supl 2): S251-S260. 27. García H: Factores de riesgo y prevención de diabetes mellitus tipo 1. Actualización. Rev Chil Pediatr. 2001; 72: 285-91. 28. Field LL. Genetic linkage and association studies of Type I diabetes: challenges and rewards. Diabetologia. 2002; 45: 21-35. 29. The WHO DIAMOND Project Group. 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Periodo 1991-1995 Población de Riesgo Año 1991 1992 1993 1994 1995 Total Aragón 192.655 186.378 180.101 173.823 167.546 Por sexos Niños 98.731 95.488 92.245 89.001 85.758 Niñas 93.924 90.890 87.856 84.822 81.788 Por provincias Huesca 32.644 31.633 30.621 29.610 28.598 Zaragoza 137.510 132.923 128.336 123.749 119.162 Teruel 22.501 21.822 21.143 20.465 19.786 Por grupos de edad 0-4 años 50.701 50.094 49.487 48.881 48.274 5-9 años 61.391 59.602 57.813 56.023 54.234 10-14 años 80.563 76.682 72.801 68.919 65.038 Tabla LVI. Población Aragonesa de 0 a 14 años entre 1991 y 1995. Periodo 1996-2000 Población de Riesgo Año 1996 1997 1998 1999 2000 Total Aragón 161.269 157.508 153.753 150.141 149.913 Por sexos Niños 82.515 80.548 78.584 76.945 76.821 Niñas 78.754 76.960 75.170 73.197 73.092 Por provincias Huesca 27.587 26.785 25.986 25.732 25.293 Zaragoza 114.575 112.045 109.516 106.470 107.164 Teruel 19.107 18.678 18.251 17.939 17.456 Por grupos de edad 0-4 años 47.667 46.477 45.290 43.435 44.916 5-9 años 52.445 51.546 50.649 49.825 49.485 10-14 años 61.157 59.485 57.815 56.882 55.512 Tabla LVII. Población Aragonesa de 0 a 14 años entre 1996 y 2000. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 334 Periodo 2001-2005 Población de Riesgo Año 2001 2002 2003 2004 2005 Total Aragón 148.321 150.961 154.258 157.161 160.434 Por sexos Niños 76.018 77.314 79.055 80.704 82.291 Niñas 72.303 73.647 75.203 76.457 78.143 Por provincias Huesca 24.897 25.231 25.607 25.818 26.344 Zaragoza 106.281 108.617 111.409 114.235 116.811 Teruel 17.143 17.113 17.242 17.108 17.279 Por grupos de edad 0-4 años 44.820 47.325 49.587 51.449 53.661 5-9 años 49.340 49.900 50.493 51.378 52.215 10-14 años 54.161 53.736 54.178 54.334 54.558 Tabla LVIII. Población Aragonesa de 0 a 14 años entre 2001 y 2005. Periodo 2006-2010 Población de Riesgo Año 2006 2007 2008 2009 2010 Total Aragón 163.168 167.560 173.579 179.398 182.608 Por sexos Niños 83.749 86.172 89.413 92.334 94.098 Niñas 79.419 81.388 84.166 87.064 88.510 Por provincias Huesca 27.148 27.682 28.669 29.663 30.016 Zaragoza 118.756 122.251 126.783 131.341 134.199 Teruel 17.264 17.627 18.127 18.394 18.393 Por grupos de edad 0-4 años 55.113 57.176 60.462 63.550 64.797 5-9 años 53.235 55.037 56.898 59.064 60.710 10-14 años 54.820 55.347 56.219 56.784 57.101 Tabla LIX. Población Aragonesa de 0 a 14 años entre 2006 y 2010. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 335 Anexo 2: Modelo de carta informativa y de solicitud de notificación de casos. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 336 Anexo 3: Modelo de hoja de declaración de casos. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 337 Anexo 4: Datos de temperatura media y pluviometría registrados en Aragón durante el periodo 1991-2010. Temperatura mensual media (ºC) Mes Zaragoza Huesca Teruel Aragón Enero 6,66 5,25 3,59 5,16 Febrero 8,26 7,05 5,13 6,81 Marzo 11,77 10,38 8,23 10,12 Abril 14,04 12,28 10,12 12,15 Mayo 18,39 16,60 14,36 16,45 Junio 22,87 21,25 18,94 21,02 Julio 25,43 23,97 22,25 23,88 Agosto 25,28 23,92 21,95 23,71 Septiembre 20,90 19,28 17,40 19,19 Octubre 16,13 14,81 12,59 14,51 Noviembre 10,40 8,98 7,08 8,82 Diciembre 6,92 5,49 4,16 5,52 Anual 15,58 14,10 12,15 13,95 Tabla LX. Datos de temperatura mensual media registrados en Aragón y sus provincias durante el periodo 1991-2010. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 338 Pluviometría mensual media (mm) Año Zaragoza Huesca Teruel Aragón Enero 21,17 30,71 17,75 23,21 Febrero 20,24 22,25 14,92 19,14 Marzo 21,16 33,46 21,60 25,41 Abril 36,07 53,11 38,23 42,47 Mayo 44,52 49,20 55,25 49,65 Junio 27,20 31,47 47,08 35,25 Julio 15,28 26,21 24,38 21,96 Agosto 15,24 26,35 35,57 25,72 Septiembre 35,76 51,92 33,41 40,36 Octubre 37,08 58,94 41,08 45,70 Noviembre 25,09 42,01 18,25 28,45 Diciembre 22,47 42,58 19,55 28,20 Anual 321,27 468,19 367,04 385,50 Tabla LXI. Datos de pluviometría mensual media registrados en Aragón y sus provincias durante el periodo 1991-2010. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 339 Figura 98. Gráfica realizada con los datos de temperatura mensual media registrados en Aragón durante el periodo 1991-2010. Figura 99. Gráfica realizada con los datos de pluviometría mensual media registrados en Aragón durante el periodo 1991-2010. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 340 Temperatura anual media (ºC) Año Zaragoza Huesca Teruel Aragón 1991 15,03 13,77 11,06 13,29 1992 14,89 13,25 11,44 13,19 1993 14,78 13,12 11,08 12,99 1994 16,06 14,58 12,82 14,48 1995 16,03 14,65 12,61 14,43 1996 15,00 13,47 11,93 13,47 1997 15,80 14,56 12,96 14,44 1998 15,25 14,03 12,13 13,80 1999 15,37 14,18 11,98 13,84 2000 15,74 14,43 12,14 14,10 2001 15,77 14,10 12,27 14,04 2002 15,85 14,48 12,30 14,21 2003 16,26 14,83 12,58 14,55 2004 15,62 13,91 12,13 13,88 2005 15,26 13,85 12,14 13,75 2006 16,39 14,44 12,83 14,56 2007 15,50 14,08 11,99 13,86 2008 15,48 13,92 12,03 13,81 2009 16,38 14,82 12,86 14,68 2010 15,26 13,64 11,70 13,53 2001-2010 15,58 14,10 12,15 13,95 Tabla LXII. Datos de temperatura anual media registrados en Aragón y sus provincias durante el periodo 1991-2010. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 341 Pluviometría anual media (mm) Año Zaragoza Huesca Teruel Aragón 1991 351,50 383,20 383,70 372,80 1992 281,80 497,70 263,10 347,53 1993 265,40 446,80 243,50 318,57 1994 231,70 442,20 265,10 313,00 1995 182,90 343,50 295,40 273,93 1996 433,70 601,70 362,50 465,97 1997 383,20 701,00 467,10 517,10 1998 184,10 277,40 334,20 265,23 1999 366,30 526,60 350,70 414,53 2000 385,50 570,50 338,30 431,43 2001 243,10 404,80 266,50 304,80 2002 446,00 471,60 512,10 476,57 2003 435,20 624,10 536,60 531,97 2004 327,60 371,40 325,60 341,53 2005 273,30 319,60 300,19 297,70 2006 311,60 484,70 376,95 391,08 2007 420,00 366,80 423,40 403,40 2008 413,40 517,00 453,70 461,37 2009 222,60 471,10 322,00 338,57 2010 266,50 542,00 520,10 442,87 2001-2010 321,27 468,19 367,04 385,50 Tabla LXIII. Datos de pluviometría anual media registrados en Aragón y sus provincias durante el periodo 1991-2010. Epidemiología de la Diabetes Mellitus Tipo 1 en Aragón (1991-2010). ANEXOS 342 Figura 100. Gráfica realizada con los datos de temperatura anual media registrados en Aragón durante el periodo 1991-2010. Figura 101. Gráfica realizada con los datos de pluviometría anual media registrados en Aragón durante el periodo 1991-2010.