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2013 96 Jorge Santafé Valero Reacciones enantioselectivas de inserción C-H en sustratos bencílicos Departamento Director/es Química Orgánica Fraile Dolado, José María Mayoral Murillo, José Antonio Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Jorge Santafé Valero REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS DE INSERCIÓN C-H EN SUSTRATOS BENCÍLICOS Director/es Química Orgánica Fraile Dolado, José María Mayoral Murillo, José Antonio Tesis Doctoral Autor 2013 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS DE INSERCIÓN C-H EN SUSTRATOS BENCÍLICOS JORGE SANTAFÉ VALERO DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA TESIS DOCTORAL DIRECTORES: JOSE Mª FRAILE AND JOSÉ ANTONIO MAYORAL 1 Índice CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 5 CAPÍTULO 2: ANTECEDENTES ........................................................................................... 11 2.1 CATALIZADORES DE RODIO .................................................................................... 12 2.2 CATALIZADORES DE COBRE ................................................................................... 27 2.3 CATALIZADORES DE OTROS METALES ............................................................... 37 2.4 OBJETIVOS .................................................................................................................... 42 CAPÍTULO 3: REACCIONES DE INSERCIÓN EN THF ................................................... 43 3.1 INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 43 3.2 SÍNTESIS DE DIAZOCOMPUESTOS Y REACCIONES LATERALES ................ 44 3.3 PUESTA A PUNTO DEL MÉTODO DE ANÁLISIS .................................................. 48 3.4 CATALIZADORES BASADOS EN LIGANDOS BIS(OXAZOLINA) ....................... 52 3.4.1 Ligandos de tipo bis(oxazolina) utilizados en este trabajo ............................... 52 3.4.2 Síntesis de los ligandos de tipo bis(oxazolina) .................................................. 52 3.4.3 Inmovilización de los complejos bis(oxazolina)-cobre ...................................... 53 3.5 CATALIZADORES BASADOS EN ANIONES QUIRALES ..................................... 54 3.5.1 Aniones quirales y ligandos que se van a utilizar en este trabajo .................. 54 3.5.2 Preparación de los complejos homogéneos con aniones quirales ................. 55 3.5.3 Resultados de la reacción de Inserción en THF ................................................ 55 3.5.4 Resultados de la reacción de ciclopropanación ................................................ 60 CAPÍTULO 4: REACCIONES DE INSERCIÓN EN ENLACES C-H EN POSICIÓN BENCÍLICA ................................................................................................................................ 63 4.1 INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 63 4.2 PUESTA A PUNTO DEL MÉTODO DE ANÁLISIS .................................................. 64 4.2.1 Síntesis de 2,3-difenilbutanoato de metilo .......................................................... 64 4.2.2 Síntesis de 2,3-difenilpropanoato de metilo ....................................................... 66 4.2.3 Síntesis de 2,3-difenil-3-metilbutanoato de metilo y puesta a punto del método analítico para la determinación de resultados ............................................... 66 4.2.4 Síntesis de 2-(4-bromofenil)-3-(4-metoxifenil)-3-metilbutanoato de etilo....... 68 4.3 RESULTADOS EN SUSTRATOS BENCÍLICOS MONOSUSTITUIDOS ............. 70 4.4 RESULTADOS EN SUSTRATOS BENCÍLICOS PARA SUSTITUIDOS .............. 77 2 CAPÍTULO 5: REACCIONES DE INSERCIÓN EN ÉTERES BENCÍLICOS .................. 81 5.1 INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 81 5.2 PUESTA A PUNTO DEL MÉTODO DE ANÁLISIS .................................................. 82 5.2.1 Síntesis de 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-2-fenil-acetato de metilo ......... 82 5.2.2 Síntesis de 2-(4-bromofenil)-2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-acetato de etilo ............................................................................................................................................. 85 5.2.3 Síntesis de 2-(4-bromofenil)- 3-fenil-3-metoxi-propanoato de etilo ................ 88 5.2.4 Síntesis de 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-acetato de etilo ......................... 91 5.3 RESULTADOS Y DISCUSIÓN .................................................................................... 93 5.3.1 Resultados de la reacción de inserción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y fenildiazoacetato de metilo .............................................................................................. 93 5.3.2 Resultados de la reacción de inserción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y 4bromofenildiazaocetato de etilo ...................................................................................... 98 5.3.3 Resultados de la reacción de inserción entre bencil metil éter y 4bromofenildiazaocetato de etilo .................................................................................... 103 5.3.4 Estudio comparativo entre el 1,3-dihidroisobenzofurano y bencil metil éter 106 5.3.5 Resultados de la reacción de inserción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y diazaocetato de etilo ...................................................................................................... 108 5.3.6 Resultados de la reacción de inserción entre THF y diazoacetato de etilo. 110 CAPÍTULO 6: PARTE EXPERIMENTAL ............................................................................ 113 6.1 SÍNTESIS DE FENILDIAZOACETATO DE METILO ............................................. 113 6.2 SÍNTESIS DE 4-BROMOFENILDIAZOACETATO DE ETILO .............................. 115 6.3 SÍNTESIS DE 4-BROMOFENIL(TETRAHIDROFURAN-2-IL)ACETATO DE ETILO ................................................................................................................................... 117 6.4 SÍNTESIS DE 2,3-DIFENILBUTANOATO DE METILO ......................................... 121 6.5 SÍNTESIS DE 2,3-DIFENIL-3-METILBUTANOATO DE METILO ........................ 124 6.6 SÍNTESIS DE 2-(4-BROMOFENIL)-3-(4-METOXIFENIL)-3-METILBUTANOATO DE ETILO............................................................................................................................. 126 6.7 SÍNTESIS DE 2-(1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1-IL)-2-FENILACETATO DE METILO ................................................................................................................................ 129 6.8 SÍNTESIS DE 2-(-4-BROMOFENIL)-2-(1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1-IL) ACETATO DE METILO ..................................................................................................... 132 6.9 SÍNTESIS DE 2-(4-BROMOFENIL)-3-METOXI-3-FENILPROPANOATO DE ETILO ................................................................................................................................... 135 6.10 SÍNTESIS DE 2-(1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1-IL)-ACETATO DE ETILO ............................................................................................................................................... 138 6.11 SÍNTESIS DE LIGANDOS QUIRALES .................................................................. 140 9 En el campo de la inserción C-H estos catalizadores han sido capaces de llevar a cabo estas reacciones sobre los enlaces C-H, en posición α al oxígeno, en diferentes éteres cíclicos (THF, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano ó 1,4-dioxano) utilizando fenildiazoacetato de metilo como precursor del carbeno. 9,13 En esta tesis se ha planteado continuar con esta línea de investigación buscando expandir esta metodología a sustratos con enlaces C-H en posición bencílica (Esquema 1). Dentro de esta familia destacan los compuestos de tipo dihidro-isobenzofurano, similares al THF y con un uso potencial en la industria farmacéutica ya que este tipo de estructuras son frecuentes en intermedios de las síntesis de diversos fármacos. 14 Además, para tratar de generalizar todavía más se plantea el uso de diferentes tipos de diazocompuestos. Esquema 1. Reacción de inserción C-H en posiciones bencílicas. Por último, y en un ámbito de colaboración con otros grupos, se ha planteado la posibilidad de utilizar otro tipo de catalizadores en las reacciones que se han puesto a punto en nuestro laboratorio. Cabe destacar, por ser algo novedoso cuando se probó en esta tesis, la utilización de catalizadores donde la quiralidad reside en el contraión del catalizador y no en un ligando unido directamente al metal. 10 11 CAPÍTULO 2: ANTECEDENTES Como ya se ha comentado en la introducción, no todos los diazocompuestos y todos los metales resultan aptos para llevar a cabo este tipo de reacciones. Por un lado, se requiere que los carbenos sean muy reactivos para que sean capaces de reaccionar con los sustratos, pero a su vez, han de ser suficientemente estables como para que puedan conferir selectividad a la reacción. A la hora de regular su reactividad, se ha observado que resultan claves los sustituyentes presentes en los diazocompuestos. Para que sean adecuados frente a la reacción de inserción C-H los carbenos han de ser electrófilos. Este carácter va a venir incrementado por la presencia de grupos electroatractores en el diazocompuesto. No obstante, la presencia de dos sustituyentes electroatractores va a retirar mucha densidad electrónica y va a generar un carbeno mucho más electrófilo que va a tener una reactividad elevadísima. Debido a esto va a reaccionar con casi cualquier nucleófilo que se encuentre en el medio reduciéndose su selectividad drásticamente. Con el objetivo de mejorar la selectividad se puede añadir uno o dos grupos electrodadores que estabilicen el carbeno, disminuyan la reactividad y con ello las reacciones laterales. Como contrapartida se van a requerir sistemas catalíticos mucho más activos para que la reacción tenga lugar. Se observó también que para que la reacción tuviera lugar era necesario que el enlace C-H estuviera activado electrónicamente. La presencia en posición α, de heteroátomos (oxígeno o nitrógeno) o de sistemas con densidad π (anillos aromáticos o dobles enlaces), favorecía que la reacción tuviera lugar. Además, no solo los enlaces C-H eran susceptibles de reaccionar con los carbenos sino que también lo podían hacer los enlaces N-H, O-H, S-H o Si-H añadiendo así nuevas reacciones competitivas. 12 2.1 CATALIZADORES DE RODIO Un aspecto fundamental que marcó un punto de inflexión para el desarrollo de las reacciones de inserción C-H, tanto intramoleculares como intermoleculares, fue la utilización de los catalizadores de rodio con estructura dimérica (Figura 5), 15 cuyo ejemplo más simple es el acetato de rodio (II), Rh 2 (OAc) 4 , y sus variantes con ácidos carboxílicos simples, como pivalato, octanoato o derivados fluorados. Figura 5. Estructura genérica de un catalizador dimérico de rodio con cuatro ligandos de tipo carboxilato (Rh 2 L 4 ). Sobre esta base estructural se fueron modificando los ligandos, inicialmente de tipo acetato, para añadirles quiralidad. A lo largo de los años se han utilizado diferentes ligandos quirales: carboxilato, 16 carboxamidato, 17 fosfatos 18 y algunos tipos de fosfinas (Figura 6). 19 De todos ellos los mejores resultados han sido obtenidos con los ligandos carboxilato y más concretamente con los de tipo prolinato. 1 Figura 6. Ejemplos de catalizadores de rodio: a) tipo carboxilato, b) tipo carboxamidato y c) de tipo fosfato. Debido a la facilidad para que se produzcan reacciones laterales y a que en muchos casos eran varios los enlaces C-H susceptibles de reaccionar, las primeras 13 reacciones con cierto interés sintético que se llevaron a cabo fueron las de carácter intramolecular. 20 Se han estudiado en profundidad durante las últimas décadas lográndose alcanzar excelentes resultados de regioselectividad, diastereoselectividad y enantioselectividad. La proximidad espacial del carbeno y el enlace C-H hace de este tipo de reacciones un potente método sintético que ha sido utilizado para formar todo tipo de estructuras. Estas reacciones conllevan una ciclación donde, aunque los anillos de cinco miembros son los más favorecidos, también se pueden obtener otra serie de ciclos de una manera efectiva en función de las características del sustrato. Con el paso de los años se ha visto como este tipo de reacciones intramoleculares han resultado claves en la síntesis de compuestos farmacéuticos de una manera muy eficiente (Esquema 2). 21 Esquema 2. Reacciones de inserción C-H presentes en la síntesis de dos importantes fármacos. Uno de los primeros resultados con interés sintético de las reacciones intermoleculares fue la reacción entre ciclohexano y diazoacetato de etilo donde se observó un elevado rendimiento (90%) cuando el diazocompuesto era adicionado muy lentamente. 22 Es uno de los pocos resultados destacables para diazoacetatos con un hidrógeno unido directamente al grupo diazo sin haberse podido obtener hasta la fecha reacciones similares en su versión asimétrica. 14 Sin embargo, la versión intermolecular no se desarrolló hasta el descubrimiento de la reactividad de los carbenos con un grupo electrodador y un grupo electroatractor. 22 Este tipo de diazocompuestos eran suficientemente reactivos como para formar intermedios metal-carbeno con facilidad. Los carbenos así generados, al estar estabilizados por un grupo electrodador, eran menos electrófilos y reaccionaban con una elevada selectividad. 22 Esta química ha sido ampliamente estudiada por el grupo de H.M.L. Davies. Con el fin de testar este tipo de diazocompuestos realizaron un estudio comparativo inicial. 24 Una vez puesta a punto esta nueva metodolgía se probaron diferentes sustratos: cicloalcanos y éteres cíclicos, 22,25 éteres lineales, 26 aminas protegidas en el N-H, 27,28 enlaces C-H en posiciones alílicas, 29 alil silil éteres 30 o silil éteres de enol (Tabla 1). 31 Se observó que los enlaces C-H, en posición α de heteroátomos (oxígeno o nitrógeno), eran mucho más reactivos que el resto de enlaces C-H activados: cicloalcanos, alcanos con carbonos terciarios o secundarios, etc. Con el objetivo de confirmar estas observaciones, se llevó a cabo un estudio comparando varios sustratos en igualdad de condiciones. 25 XPh CO2Me N2 XPh CO2Me N SO2Ar O O Rh Rh 4 Ar= p-(C 1 1 - 1 3 H 2 3 - 2 7 )C 6 H 4 Rh2(S-DOSP)4 Rh2(S-DOSP)4 Tabla 1. Resultados más significativos obtenidos para algunos sustratos con catalizadores quirales de rodio. Sustrato %Rdto. Unlike/like %ee Unlike %ee Like X=O 67% 76/24 97% n.d. X=N-BOC 72% 96/4 94% n.d. X=CH 2 72% - 96% - Otros de los enlaces C-H que son susceptibles de sufrir la reacción de inserción C-H son los que están en posiciones bencílicas. En este caso el enlace C-H es menos activo que cuando se encuentra con la presencia de un heteroátomo en posición alfa y las reacciones laterales van a tomar una mayor relevancia. Se añade además, que al haber anillos aromáticos, estos son susceptibles de sufrir la 15 ciclopropanación en el anillo directamente, lo que provoca que los rendimientos desciendan notablemente (Esquema 3). 32 R Ar N 2 CO 2 Me Cat. R Ar MeO 2 C Ar CO 2 Me Ar MeO 2 C Ar CO 2 Me R Ar = p-BrC 6 H 4 Esquema 3. Reacción de doble ciclopropanación sobre el anillo aromático. En estudios posteriores, se descubrió el efecto que tenía la sustitución del anillo aromático sobre el curso de la reacción. La presencia en el sustrato de un sustituyente en para del grupo alquilo, evitaba la doble ciclopropanación del aromático consiguiéndose mejores rendimientos, 33 como se ve en la reacción sorbe el etilbenceno, el ejemplo más sencillo de carbono secundario en posición bencílica (Tabla 2). 32 Ar CO 2 Me N 2 (S) (S) CO 2 Me Ph (S) (R) CO 2 Me Ph (R) (S) CO 2 Me Ph (R) (R) CO 2 Me Ph N SO 2 Ar' O O Rh Rh 4 Rh 2 (S-DOSP) 4 Ar'=p-(CH 3 (CH 2 ) 10-12 )C 6 H 4 Rh 2 (S-DOSP) 4 Ar = p-BrC6H4 RR R R R Tabla 2. Comparación de resultados en función de las características del sustituyente en posicion para. 32 R Rdto. like/unlike %ee(like) %ee(unlike) H 49% 84/16 86% - MeO 86% 68/32 89% 76% Br 38% 73/27 88% 58% En el caso de los carbonos terciarios se produce una importante caída en la actividad muy probablemente provocada por el mayor impedimento estérico del C-H que va a reaccionar. Solo Davies y colaboradores han descrito la reacción sobre este 16 tipo de sustratos utilizando los catalizadores de rodio diméricos. 32,34 Nuevamente la sustitución de sustrato y diazocompuesto juegan un papel fundamental (Tabla 3). R Ar CO 2 Me N 2 R (R) Ar CO 2 Me R (S) Ar CO 2 Me N SO 2 Ar' O O Rh Rh 4 Rh 2 (S-DOSP) 4 Ar'=p-(CH 3 (CH 2 ) 10-12 )C 6 H 4 Rh 2 (S-DOSP) 4 Ar = p-BrC 6 H 4 Tabla 3. Comparación de los resultados para el cumeno y derivados sustituidos. R Ar Rdto. %ee Referencia H p-BrC 6 H 4 36% <10% 32 H Ph 30% <10% 34 MeO Ph 48% 48% 34 CH 3 Ph 33% 62% 34 Los enlaces C-H de los carbonos primarios son mucho menos reactivos que los secundarios y terciarios, 33 hasta el punto de que en el caso del tolueno el rendimiento es muy bajo (Tabla 4). Sin embargo con la sustitución en para del anillo se pasa a tener un rendimiento bueno con una buena enantioselectividad. Aparte de este tipo de aromáticos, también se probaron otro tipo posiciones bencílicas como las de los dihidronaftalenos. 35 R Ar CO 2 Me N 2 R (R) Ar CO 2 Me R (S) Ar CO 2 Me N SO 2 Ar' O O Rh Rh 4 Rh 2 (S-DOSP) 4 Ar'=p-(CH 3 (CH 2 ) 10-12 )C 6 H 4 Rh 2 (S-DOSP) 4 Ar = p-BrC 6 H 4 Tabla 4. Comparación de los resultados para el tolueno y derivados sustituidos. R Ar Rdto. %ee Referencia H p-BrC 6 H 4 14% n.d. 30 CH 3 p-BrC 6 H 4 70% 74% 31 Sin embargo, cuando se trató de llevar a cabo la reacción sobre un sustrato con un grupo N-Boc se observó que los factores electrónicos no son los únicos que controlan el curso de la reacción sino que las repulsiones estéricas pueden jugar un 17 papel fundamental. En este caso la reacción no tenía lugar en la posición bencílica, carbono secundario, sino que tenía lugar en el carbono primario que estaba menos impedido estéricamente (Esquema 4). 28 N Boc Ar = p-BrC 6 H 4 N SO 2 Ar' O O Rh Rh 4 Rh 2 (S-DOSP) 4 Ar'=p-(CH 3 (CH 2 ) 10-12 )C 6 H 4 Ar CO 2 Me N 2 Rh 2 (S-DOSP) 4 X N Boc ArMeO 2 C N Boc MeO 2 C Ar Esquema 4. Reacción de inserción en un C-H de un carbono primario llevada a cabo por el grupo de Davies. Cuando la reacción tiene lugar en sustratos que presentan un doble enlace puede darse una situación de competencia entre la reacción de inserción C-H y la reacción de ciclopropanación. 36,37 Para tratar de discernir qué factores son los que controlan la reacción se ensayaron diferentes sustratos, llegando a la conclusión de que la quimioselectividad de la reacción venía determinada por un lado por los factores electrónicos: los sustituyentes del diazocompuesto, del alqueno y la estructura del catalizador; y por el otro por los factores estéricos: estructura del catalizador y sustituyentes del alqueno. Controlando la estructura del catalizador es posible llevar a cabo de manera selectiva una reacción u otra (Tabla 5). MeO CO 2 Me N 2 Cat. Br MeO CO 2 Me Ar MeO ArMeO 2 CRh Rh O OO O O O O OMe Me Me MeMe Me Me Me Rh 2 (esp) 2 Tabla 5. Estudio sobre la quimioselectividad de las reacciones de inserción C-H y de ciclopropanación. 36 18 Catalizador %Rdto. inserción %Rdto. ciclopropanación Rh 2 (S-DOSP) 4 74% 0% Rh 2 (esp) 2 0% 74% Recientemente, Pavlyuk y colaboradores han descrito un proceso en dos etapas para sintetizar azacicloalquenos utilizando reacciones de inserción C-H, en α a un átomo de nitrógeno, seguidas de reacciones de metátesis, demostrando el amplio potencial de estos sistemas catalíticos (Esquema 5). 38 Han logrado alcanzar excelentes enantioselectividades para varios sustratos pero en todos ellos se han encontrado con una importante presencia de los productos procedentes de la ciclopropanación. Esto ha llevado a que, aunque los rendimientos globales son superiores al 80%, los rendimientos a productos de inserción se vean reducidos a valores cercanos al 30%. Esquema 5. Reacción de inserción C-H acoplada a una reacción de metátesis. Aparte de los catalizadores con grupos carboxilato, el grupo de Che ha descrito que los catalizadores de rodio de tipo porfirina son capaces de llevar a cabo las reacciones de inserción C-H en varios tipos de enlaces, incluidos los enlaces C-H situados en posiciones bencílicas (Figura 7). 39 25 Esquema 13. Preparación del catalizador utilizado por Hashimoto y colaboradores. Otra aproximación a la hora de inmovilizar los catalizadores de rodio es a través de una coordinación axial, uniéndose directamente a uno de los átomos de rodio. Esta estrategia presenta una ventaja sobre la anterior y es que no hay que modificar ninguno de los ligandos ahorrándose el esfuerzo sintético. No obstante, este tipo de coordinación resulta mucho más lábil y el riesgo de “leaching” es mayor. Basándose en esta aproximación, Davies y colaboradores prepararon, en el año 2003, un polímero que contenía Rh 2 (S-DOSP) 4 como catalizador. 57 El polímero utilizado fue el Argopore®, una resina sintética altamente entrecruzada formada por poliestireno y benciloximetil-piridina. Inicialmente pensaron que la inmovilización se conseguía a través del átomo de nitrógeno de la piridina aunque estudios posteriores demostraron que había un efecto de microencapsulamiento que era el responsable principal de la inmovilización sin existir una interacción directa con el rodio. 58 Este catalizador fue probado en la reacción de inserción sobre 1,4-ciclohexadieno y recuperado con éxito hasta en 10 ocasiones sin observarse pérdida de actividad. 26 La inmovilización sobre soportes inorgánicos debería conferir al catalizador una mayor estabilidad mecánica, así como una elevada superficie de contacto con la fase líquida. El grupo de Biffis utilizó las interacciones entre cadenas perfluoradas para conseguir la inmovilización de los complejos de rodio sobre la superficie. 59 Tanto los silanoles superficiales de la sílice como el catalizador de rodio fueron modificados añadiendo largas cadenas perfluoradas. (Esquema 14). Estos catalizadores fueron ensayados sobre la reacción de inserción C-H entre el ciclohexano y fenildiazoacetato de metilo. 60 Con este nuevo catalizador se lograron alcanzar rendimientos similares a los obtenidos en disolución, con su análogo, aunque con una caída importante de la enantioselectividad. Esquema 14. Inmovilización por interaccion de cadenas perfluoradas llevada a cabo por el grupo de Biffis para desarrollar un nuevo tipo de catalizadores heterogéneos. 27 2.2 CATALIZADORES DE COBRE No solo el rodio ha sido efectivo en este tipo de reacciones. Los complejos de cobre (I) también han demostrado su valía en las reacciones de inserción C-H. En general, se trata de complejos con un mayor carácter electrófilo que conllevan consigo una mayor reactividad y peor quimioselectividad. Sin embargo, el hecho de que sean mucho más baratos, los hace unos excelentes candidatos a desarrollar. En el grupo de Pedro Pérez llevan tiempo trabajando con catalizadores de cobre unidos a ligandos de tipo trispirazolilborato (Tp x ), habiendo obtenido muy buenos resultados en las reacciones de inserción C-H. Durante la década de los 90 habían probado con éxito estos catalizadores en las reacciones de adición sobre dobles enlaces (ciclopropanación, aziridinación y epoxidación). 61 En el año 2002, describieron por primera vez el uso de este tipo de catalizadores en la reacción de inserción, utilizando diazoacetato de etilo como precursor del carbeno y diferentes cicloalcanos y éteres cíclicos, como sustratos de la reacción (Esquema 15). 62 X O H CO 2 Et N 2 H CO 2 Et N 2 X = O, CH 2 Tp Ms -Cu Tp Ms -Cu CO 2 Et X OCO 2 Et Rdto. = 54% X=O => Rdto. = 95% X=CH 2 => Rdto. = 50% N N B H R 1 R 2 R 3 3 Ligando Tp Ms R 2 = R 3 = H R 1 = Ms Esquema 15. Reacciones de inserción C-H sobre diferentes sustratos cíclicos catalizadas por complejos Tp Ms -Cu. En artículos posteriores, completaron estos primeros resultados con un estudio en mayor profundidad con otra serie de sustratos (éteres y alcanos) y ligandos Tp x . 63 Cabe destacar que, aunque resulta complicado generalizar a la hora de predecir que ligandos irán mejor que otros, sí que está claro que existe una influencia de los sustituyentes de los ligandos. Son varios los autores que reconocen que la presencia de grupos electroatractores en los ligandos favorece la reacción de inserción ya que se forman carbenos más electrófilos. Esto se observa también en este caso, ya que los resultados con el ligando Tp Br3 mejoran los obtenidos previamente con el Tp Ms (Esquema 16). 28 Esquema 16. Comparación de los resultados obtenidos con los ligandos de tipo Tp x en la reacción de inserción C-H entre ciclohexano y diazoacetato de etilo. Desde un punto de vista energético, los enlaces C-H en carbonos terciarios son los más débiles, seguidos de los secundarios y por último los primarios. Este orden se invierte en el caso de los efectos estéricos, siendo los primarios los que presentan menor impedimento estérico. La alta regioselectividad obtenida en las reacciones con este tipo de catalizadores, hacia la inserción en carbonos terciarios, demuestra que los efectos electrónicos dominan sobre los estéricos. Otro reto importante era desarrollar reacciones de inserción C-H con sustratos aromáticos. Cuando se llevan a cabo este tipo de reacciones, se produce la ciclopropanación sobre un doble enlace del anillo y una posterior apertura del ciclopropano para formar un cicloheptatrieno tal y como describió Büchner a principios del siglo XX. Esta reacción lateral siempre había competido con las reacciones de inserción en las posiciones bencílicas hasta que, en el año 2004, el grupo de P. Pérez describió que con los catalizadores de tipo Tp Ms -Cu se producía la reacción de inserción en la posición bencílica sin detectarse la presencia del producto de adición (Esquema 17). 64 % Inserción % Adición 56% 0% Tp Ms -Cu H CO 2 Et N 2 EtO 2 C CO 2 Et N N B H R 1 R 2 R 3 3 Ligando Tp Ms R 2 = R 3 = H R 1 = Ms Esquema 17. Inserción selectiva en posición bencílica utilizando diazoacetato de etilo. 29 Recientemente, se ha descrito que los complejos de cobre con ligandos de tipo tris(fosfino)borato son capaces de catalizar las reacciones de inserción C-H (Figura 9). 65 Estudios de difracción de rayos X demuestran que la geometría del centro activo es diferente a la de los complejos con ligandos Tp X y como consecuencia la reactividad va a ser diferente. Sin embargo, se ha observado que hay una mayor densidad electrónica en el metal. B Ph P P Ph Ph Ph Ph P Ph Ph Figura 9. Estructura del ligando tris(fosfino)borato [PhB(CH 2 PPh 2 ) 3 ]. Quizá uno de los puntos débiles de estos catalizadores es que no se pueden reutilizar. Con el objetivo de desarrollar un sistema catalítico reutilizable se abordó la utilización de líquidos iónicos como medio de soporte para el catalizador. En este caso los catalizadores de cobre (I) que utilizaban ligandos Tp x no resultaron adecuados ya que, debido a su carácter neutro, no se disolvían en los líquidos iónicos. A finales del siglo XX Reger y colaboradores habían desarrollado una nueva familia de ligandos trispirazolilmetano, los ligandos Tpm, que presentaban un átomo de carbono central en vez de boro en su estructura (Figura 10). 66 Figura 10. Estructura del complejo catalítico [Tpm*-Cu (NCMe)] PF 6 . 30 Este cambio supone que los complejos de cobre van a presentar carga, y por tanto serán más solubles en el líquido iónico. No obstante, para el caso del ciclohexano la reacción alcanzó solo un 35% de rendimiento. 67 Nuevamente el principal problema era la baja nucleofilia de los enlaces C-H del ciclohexano que requerían de un electrófilo más eficaz. Con el fin de subsanar este problema, y basándose en la experiencia de los ligandos de tipo Tp x , el grupo de P. Pérez desarrolló nuevos ligandos con grupos mesitilos con los que se logró mejorar el rendimiento hasta un 75% (Esquema 18). Además, estos ligandos también se mostraron eficaces frente a los alcanos acíclicos aunque con valores moderados de rendimiento que pudieron ser recuperados varios ciclos. 68 Catalizador Rendimiento Tp Ms -Cu 54% Tp Br3 -Cu 90% Tpm Ms -Cu 77% H CO 2 Et N 2 Catalizador CO 2 Et N N B H R 1 R 2 R 3 3 Ligando Tp Br3 R 1 = R 2 = R 3 = Br N N B H R 1 R 2 R 3 3 Ligando Tp Ms R 2 = R 3 = H R 1 = Ms N N C H R 1 R 2 R 3 3 Ligando Tpm Ms R 2 = R 3 = H R 1 = Ms Esquema 18. Inserción de diazoacetato de etilo en ciclohexano catalizada por complejos de Cu en líquidos iónicos. Los ligandos análogos con piridinas en vez de pirazoles, han permitido obtener buenos resultados de rendimiento en inserciones en alcanos (hasta 56% en npentano), cicloalcanos (hasta 85% en ciclohexano) y éteres (hasta 93% en dietil éter). 69 Los catalizadores de cobre con ligandos de tipo trispirazolilborato (Tp x ) han mostrado también su eficacia en reacciónes de inserción en enlaces Si-H de silanos, 70 en enlaces N-H de aminas y amidas, 71 y enlaces O-H en alcoholes. 72 Con los ligandos de tipo tris(fosfino)borato también se han descrito muy buenos resultados en las reacciones de inserción sobre enlaces O-H y N-H. 65 Los resultados obtenidos son similares a los de los complejos Tp X (Esquema 19), y dado que son más fáciles de 31 sintetizar, abren una alternativa a los ligandos Tp X . Todavía requieren de ciertas modificaciones para que la densidad electrónica sobre el centro metálico sea menor pero su uso resulta prometedor. Cat. Rdto. Tp Me2 -Cu 95% TPB-Cu 93% H CO 2 Et N 2 PhNH 2 n-BuOH Cat. Cat. O CO 2 Et HN CO 2 Et N N B H CH 3 H CH 3 3 Ligando Tp Me2 Ph B PP P Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ligando TPB Cat. Rdto. Tp Me2 -Cu 80% TPB-Cu 94% Esquema 19. Comparación de los resultados con los dos ligandos. Al contrario de lo que ocurría cuando la reacción tenía lugar en los enlaces CH, los ligandos trispirazolilmetano, sí que dieron muy buenos resultados en el caso de la inserción O-H y N-H. 66 En la versión enantioselectiva se han descrito un número limitado de reacciones de inserción tanto intramoleculares (Esquema 20) 73 como intermoleculares. 9,13 Se han probado diferentes tipos de ligandos a lo largo de estos años y de todos ellos los que mejores resultados han dado son los de tipo bisoxazolínico con simetría C 2 . El grupo de A. Maguire, llevó a cabo reacciones intramoleculares utilizando complejos bis(oxazolina)-cobre (Esquema 20). 73f Los resultados muestran una diversidad de rendimientos y enantioselectividades en función de los ligandos y sustituyentes del reactivo. Cabe destacar el papel crucial del NaBArF (Figura 11) que se añade a las reacciones sobre la enantioselectividad ya que en ausencia de la sal de sodio prácticamente no se produce enantioinducción. Ph O N 2 SO 2 Ph CuCl, L* , NaBARF CH 2 Cl 2 , reflujo O SO 2 Ph Ph N N OO B n B n L* = Rdto. 62% 82% ee 32 Esquema 20. Reacción de inserción C-H intramolecular catalizada por cobre. 73f B CF3 F3C CF 3 CF3 CF3 CF3 F3C CF 3 Na Figura 11. Estructura del NaBArF (tetrakis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato). Durante las últimas dos décadas nuestro grupo de investigación ha trabajado con éxito con los complejos bis(oxazolina)-cobre tanto en su versión homogénea como en la heterogénea después de ser inmovilizados sobre soportes orgánicos e inorgánicos. 10,11 Para el proceso de heterogenización no covalente se aprovecharon las interacciones electrostáticas entre el complejo, cargado positivamente, y el soporte, cargado negativamente. 12,74 Se probaron diferentes tipos soportes inorgánicos y de todos ellos se decidió utilizar la Laponita, una arcilla sintética que presenta una estructura de capas que se deslamina fácilmente aumentando de esta forma la superficie sobre la que se puede realizar la inmovilización de los complejos. 75 Inicialmente, estos catalizadores fueron probados con éxito en las reacciones de ciclopropanación y, dadas las similitudes de este proceso con las reacciones de inserción C-H, se decidió probarlos también en estas últimas. En el caso de las inserciones C-H la reacción test fue inicialmente la inserción entre THF y fenildiazoacetato de metilo (Esquema 21). 33 O Ph CO 2 Me N 2 Cat. O (R) (S) Ph CO 2 Me O (R) (R) Ph CO 2 Me O (S) (R) Ph CO 2 Me O (S) (S) Ph CO 2 Me unlike like n n n n n THF: n=1 THP: n=2 O OCat. O (S) O (S) CO 2 Me Ph O (R) O (R) CO 2 Me Ph O (R) O (S) CO 2 Me Ph O (R) O (S) CO 2 Me Ph unlike like O OCat. O O (S) CO 2 Me Ph O O (R) CO 2 Me Ph Esquema 21. Reacciones de inserción C-H de fenildiazoacetato de metilo en diferentes éteres: THF, THP, 1,4-dioxano y 1,3-dioxolano. La reacción sobre el THF fue descrita con éxito por nuestro grupo usando complejos bis(oxazolina)-cobre tanto en fase homogénea como después de haber sido inmovilizados. 9 En esta reacción se generan dos estereocentros, dando lugar a dos pares de enantiómeros, diastereómeros entre sí. Sobre esta base, se decidió continuar la investigación probando otro tipo de sustratos y así generalizar el procedimiento. De esta forma se ha conseguido realizar la inserción en enlaces C-H en otro tipo de éteres cíclicos: tetrahidropirano (THP), 1,4-dioxano y 1,3-dioxolano (Esquema 21). 13 Los resultados en fase homogénea (Tabla 6) y en fase heterogénea (Tabla 7) mostraron una serie de tendencias claras. Cabe destacar el papel fundamental que juegan los ligandos de tipo bis(oxazolina) ya que, al tratarse de una reacción acelerada por ligando, su presencia consigue mejores resultados de rendimiento al mismo tiempo que se consigue enantioinducción. 34 Tabla 6. Resultados significativos obtenidos en la reacción de fenildiazacetato en fase homogénea. Sustrato Ligando Rdto. unlike/like %ee(unlike) %ee(like) THF Azabox (Ph) 85% 64/36 59% 55% THP Azabox (Ph) 43% 58/42 53% 48% 1,4-dioxano Box (Ph) 10% 37/63 62% 71% 1,3-dioxolano (1) - - - - - (1) La reacción con 1,3-dioxolano no tiene lugar en fase homogénea produciéndose algún tipo de polimerización. Desafortunadamente, no se puede extraer una regla general sobre la eficacia de los ligandos ya que influye mucho en la reactividad la estructura del sustrato. Al cambiar de THF a THP, o lo que es lo mismo, al variar el tamaño de ciclo de 5 a 6 miembros, se pudo observar una caída del 40% del rendimiento. Al introducir un átomo más de oxígeno en el ciclo de 5 miembros (1,3-dioxolano), se inhibió la reacción de inserción y se produjo una reacción de polimerización. Estos ejemplos pusieron de relevancia la enorme influencia de los sustratos sobre el transcurso de la reacción. Al llevar a cabo la reacción en fase heterogénea se observó un incremento de los valores del rendimiento además de una variación considerable de la relación de diastereoselectividad lo que puso de manifiesto que la reacción tiene lugar en la superficie del sólido. Además se pueden obtener los productos con mayor enantioselectividad en muchos casos, y significativamente la inserción en 1,3dioxolano tiene lugar, a diferencia de la reacción homogénea. Finalmente los catalizadores podían reutilizarse entre 2 y 5 veces. Tabla 7. Resultados significativos de la reacción de inserción de fenildiazoacetato con los catalizadores inmovilizados en laponita. Sustrato Ligando Rdto. unlike/like %eee(unlike) %ee(like) THF Box (Ph) 66% 75/25 84% 39% THP Azabox (Ph) 77% 63/37 58% 60% 1,4-dioxano Azabox ( i Pr) 38% 30/70 30% 50% 1,3-dioxolano Azabox( i Pr) 76% - 31% - Al contrario de lo descrito con Rh, en los últimos años se han alcanzado muy buenos resultados en inserciones enantioselectivas en enlaces C-H utilizando complejos de cobre pero con unas condiciones muy específicas y restringidas. En 2006, el grupo de Fu describió la reacción de inserción del enlace O-H en alcoholes, utilizando complejos de cobre-bisazaferroceno, siendo la primera vez que se describía 41 Cabe destacar que en el año 2011 se describió por primera vez la inserción en alcoholes utilizando catalizadores de indio(III). 102 En este caso, se han descrito valores superiores al 90% de rendimiento para muchos tipos de alcoholes. A pesar de que todavía no se ha descrito la reacción en su versión enantioselectiva, el indio ha demostrado ser un metal muy efectivo ya que no se observan reacciones laterales, ni de ciclopropanación ni de dimerización, como es común con otros metales. Otro metal que ha demostrado ser activo es el hierro. Los complejos de tipo porfirina-hierro(III) han sido capaces de catalizar la reacción de inserción C-H en diferentes sustratos con buenos resultados. 103 En el año 2011 Zhou y colaboradores lograron llevar a cabo reacciones de inserción C-H utilizando diferentes sales de Fe(II) y Fe(III) con un buen rendimiento. 104 La versión asimétrica se consiguió haciendo uso de ligandos de tipo espirobis(oxazolina) (Esquema 28). Además, cabe destacar que esta metodología fue eficaz para indoles sustituidos en diferentes posiciones. N TBS Ph N 2 CO 2 Me Fe(ClO 4 ) 2 - L* N TBS Ph CO 2 Me Rdto. = 92% %ee = 73% NaBAr F N O O NPh Ph L*= TBS = tert-butyldimethylsilyl Esquema 28. Reacción de inserción sobre el indol, protegido en el N-H, utilizando complejos de hierro como catalizador. Recientemente, Zhou y colaboradores han logrado catalizar la reacción de inserción O-H utilizando complejos de Fe(II) con ligandos espirobis(oxazolina) llevando a cabo la reacción en alcoholes y en agua con rendimientos superiores al 90% y enantioselectividades de hasta el 99%. 105 42 2.4 OBJETIVOS Una vez comprobada la eficacia de los catalizadores de Cu con ligandos bisoxazolínicos en la reacción de inserción en éteres, en esta tesis nos planteamos ir más allá y probar la metodología en otro tipo de sustratos mucho menos reactivos, los bencílicos, algunos de los cuales presentan bastante interés como intermedios de síntesis de fármacos. En el momento de plantear esta tesis había muy pocos ejemplos de reacciones asimétricas de inserción C-H sobre posiciones bencílicas y todos ellos habían sido descritos con catalizadores de rodio. La ausencia de reacciones catalizadas con cobre supone un reto para la metodología que había sido puesta a punto por nuestro grupo de investigación. En vista de los resultados de la bibliografía a la hora de llevar a cabo las reacciones de inserción C-H en posiciones bencílicas, resulta difícil generalizar que diazocompuestos van a tener una mejor actividad y que sustratos funcionarán mejor. Dada la mayor accesibilidad y la experiencia previa en las reacciones con éteres se decidió comenzar este trabajo con fenildiazoacetato de metilo como fuente de los carbenos y sustratos simples, etilbenceno y cumeno. La sustitución del anillo aromático juega un papel clave en estas reacciones así que se estudiará su efecto sobre la reacción para comparar con resultados obtenidos con catalizadores de rodio. Además se planteó la posibilidad de probar otra serie de metodologías utilizando la reacción de inserción en THF como reacción test. A lo largo de este capítulo se han descrito algunos ejemplos donde aditivos quirales actuaban como inductores de la quiralidad (por ej. quinina). 49 En la bibliografía hay publicadas reacciones catalizadas por cationes que presentan quiralidad en su estructura. Se trata de reacciones en las que se forma carga negativa durante su transcurso. 106 Durante los últimos años se han desarrollado una serie de aniones quirales que han sido probados con éxito en reacciones donde se forma una carga positiva a lo largo del mecanismo. 107 Basándonos en eso, y teniendo en cuenta el carácter positivo de los carbenos que se forman a lo largo del mecanismo de inserción C-H, decidimos probar una serie de aniones quirales desarrollados en colaboración con el grupo de W. Leitner. En el momento de escribir esta tesis no se conoce de la existencia de ningún tipo de estrategia similar aplicada a las reacciones de inserción C-H. 43 CAPÍTULO 3: REACCIONES DE INSERCIÓN EN THF 3.1 INTRODUCCIÓN La reacción de inserción de fenildiazoacetato de metilo en THF había sido utilizada en nuestro laboratorio como test para el ensayo de catalizadores de cobre tanto homogéneos como heterogéneos. Por ello se planteó su aplicación a nuevas metodologías. Dentro de una colaboración con el grupo del profesor Walter Leitner (RWTH Aachen University), se va a evaluar la influencia de los aniones quirales sobre las reacciones de inserción de carbenos en fase homogénea. 44 3.2 SÍNTESIS DE DIAZOCOMPUESTOS Y REACCIONES LATERALES Para la síntesis de los arildiazoacetatos (fenildiazoacetato de metilo y 4bromofenildiazoacetato de etilo) se ha seguido un procedimiento descrito en la bibliografía. 25,108 Se parte del arilacetato correspondiente y se le hace reaccionar con azida de 4-acetamidobencenosulfonilo para obtener el diazocompuesto en una sola etapa (Esquema 29). O O R 2 NHCOCH 3 SO 2 N 3 DBU t. a. CH 3 CN O O R 2 N 2 R 1 R 1 R 1 =H, Br R 2 =Me, Et Esquema 29. Síntesis de los arildiazoacetatos utilizados. El fenildiazoacetato de metilo, en forma de aceite naranja se purifica por cromatografía en columna con un rendimiento cercano al 60%. El producto es bastante estable y puede ser almacenado en la nevera bajo atmósfera de argón durante varios meses sin que se descomponga. Para la síntesis del 4-bromofenildiazoacetato de etilo se ha utilizado el éster de etilo ya que es el disponible comercialmente. La principal diferencia es que en este caso el producto obtenido es un sólido de color naranja con punto de fusión ligeramente superior a la temperatura ambiente. El rendimiento global de la reacción es de alrededor del 65%. La conversión de los diazocompuestos en las reacciones de inserción C-H utilizando los catalizadores de cobre es completa (salvo que se indique lo contrario). No obstante eso no quiere decir que todo el diazocompuesto reaccione de la manera deseada ya que existen una serie de reacciones laterales que reducen la quimioselectividad de la reacción. Es por ello que a lo largo de este trabajo siempre que se hable de rendimiento se referirá a quimioselectividad. Durante este trabajo se han detectado diferentes subproductos, uno de los principales es el que se obtiene del acoplamiento cruzado de dos moléculas de diazocompuesto para formar un alqueno tetrasustituido (Figura 13). Se pueden formar dos productos, el isómero E y el isómero Z. En este caso parece indicar que una vez 45 se forma el carbeno, este reacciona con otra molécula de diazocompuesto para formar la olefina. Ar (E) RO 2 C Ar CO 2 R Ar (Z) RO 2 C CO 2 R Ar Figura 13. Estructura de los alquenos obtenidos por la condensación cruzada de dos moléculas de diazocompuesto. Al producirse esta reacción puede ocurrir que el grupo diazo no se rompa y que no se libere la segunda molécula de N 2 . De esta forma se pueden formar un nuevo subproducto, el 2,2’-azino-di-2-arilacetato de alquilo (Figura 14). Este subproducto también ha sido detectado por Davies en las reacciones de inserción catalizadas por complejos de rodio. En el caso del rodio se ha propuesto que la azina se forma por reacción del carbeno de rodio con el diazocompuesto libre, mientras que el alqueno se forma cuando reaccionan entre sí dos carbenos de rodio. 25 RO 2 CN A r NAr CO 2 R Figura 14. Estructura de la cetoazina obtenida como subproducto de la reacción. En el caso del cobre se procedió a realizar un estudio para determinar si el mecanismo era el mismo propuesto por Davies. Si la reacción tiene lugar en un solo centro metálico, el carbenoide de cobre reaccionaría directamente con otra molécula de diazocompuesto para después producirse la eliminación de nitrógeno. Por el contrario, si la reacción se produce entre dos carbenoides sería necesaria la presencia de otro centro metálico. En las reacciones de inserción se ha observado que cuando se utilizan catalizadores heterogéneos la dimerización es casi inexistente en la reacción entre THF y fenildiazoacetato de metilo. Este hecho iría en consonancia con el segundo de los mecanismos donde intervienen dos átomos de cobre. En el caso de los catalizadores homogéneos, las moléculas de catalizador se mueven libremente en disolución mientras que en el caso de los catalizadores heterogéneos éstas permanecen ancladas a la superficie. Por tanto, en el caso de los catalizadores heterogéneos, solo se podría producir la dimerización cuando hubiera dos centros 46 catalíticos suficientemente próximos y consecuentemente la gran mayoría de los centros catalíticos no podrían llevar a cabo esta reacción. Para tratar de demostrar esta hipótesis se llevaron a cabo dos experimentos en condiciones análogas. En el primero de ellos se adicionó el diazocompuesto diluido en 10 mL de disolvente de manera lenta (en 4h). En el segundo experimento se hizo adicionando completamente el diazocompuesto, diluido en 10 mL, al principio de la reacción. El resto de variables de ambas reacciones permanecieron constantes: mismo disolvente, mismo catalizador y misma temperatura. Se observa que cuando se añade el diazocompuesto directamente al principio de la reacción se produce una caída importante del rendimiento hacia los productos de inserción y un fuerte incremento de la dimerización. Si tenemos en cuenta que el catalizador heterogéneo presenta una importante dispersión de los centros del cobre parece difícil explicar este fuerte incremento. Además aunque se encontraran cerca es difícil que se alcance la geometría adecuada para que tenga lugar la dimerización entre dos carbenos ya que los complejos de cobre están inmovilizados en la superficie. Por tanto, parece que en el caso del cobre la reacción de dimerización tiene lugar entre un carbeno y una molécula de diazocompuesto en un solo centro catalítico. Además de los enlaces C-H, pueden reaccionar con los carbenos los enlaces X-H (X=O ó N). La reacción con los enlaces X-H tiene una cinética mucho más rápida de manera que a pesar de que la concentración de las moléculas que presenten estos enlaces sea pequeña su influencia en el resultado de la reacción es muy importante. Teniendo esto en cuenta, es fundamental que durante todo el proceso se trabaje en condiciones anhidras con el fin de evitar la presencia de agua, que reacciona con el carbeno para formar un alcohol (Figura 15). Ar OH O O R Figura 15. Estructura del producto de inserción en agua. También se ha observado que en algunas ocasiones se produce una reacción de transferencia de hidrógeno. El producto de inserción en agua se deshidrogena para formar la cetona correspondiente y el alqueno se hidrogena (Esquema 30). Se han 47 hecho intentos de reproducir esta reacción de transferencia de hidrógeno pero no se ha descubierto porque solo ocurre en algunos casos no siendo un proceso general. Ar RO2C CO2R Ar Ar OH O O R Catalizador Cobre Ar O O O R Ar RO2C CO2R Ar Esquema 30. Reacciones acopladas de transferencia de hidrógeno. 48 3.3 PUESTA A PUNTO DEL MÉTODO DE ANÁLISIS En el caso de la reacción entre 4-bromofenildiazoacetato y THF (Esquema 31) fue preciso poner a punto las condiciones de análisis. El primer paso fue la obtención de las mezclas racémicas de ambas parejas de enantiómeros: like y unlike. Los catalizadores de rodio han demostrado dar buenos resultados en esta reacción tal y como se ha visto a lo largo de los antecedentes y es por ello que se decidió llevar a cabo la reacción utilizando acetato de rodio (Rh 2 (OAc) 4 ) como catalizador. El diazocompuesto se añadió lentamente al matraz de reacción y una vez terminada la adición se tomó una alícuota y se analizó por cromatografía de gases para comprobar que el diazocompuesto había reaccionado completamente. OAr CO 2 Et N 2 Cat. O (R) (S) Ar CO 2 Et O (R) (R) Ar CO 2 Et O (S) (R) Ar CO 2 Et O (R) RAr CO 2 Et H H H H unlike like Ar = p-BrC 6 H 4 Esquema 31. Reacción de inserción C-H en THF utilizando 4-bromofenildiazoacetato de etilo como precursor del carbeno. El siguiente paso fue aislar los productos de la reacción mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice como fase estacionaria y hexano/acetato de etilo (9:1) como eluyente. La asignación de los productos como like y unlike se pudo realizar basándose en los espectros descritos en la bibliografía por el grupo de Davies 23,25 y por nuestro grupo. 9,13,109 Davies llevó a cabo un estudio acerca de la relación entre la configuración relativa de los productos obtenidos en la reacción de inserción C-H utilizando arildiazoacetatos como precursores del carbeno y las señales de los protones en RMN, 110 que pudo ser comprobado también por nuestro grupo. 13 Se puede observar como las constantes de acoplamiento de los protones que se encuentran en el carbono que ha sido identificado como α son muy altas. En el caso de los productos unlike 8,6 Hz y en el caso de los productos like 9,6 Hz confirmando que la conformación antiperiplanar es la mayoritaría. 49 La geometría de la conformación mayoritaria de los productos implica que los protones adyacentes al carbono sobre el cual tiene lugar la reacción van a sufrir un apantallamiento o desapantallamiento, según sea el caso, debido a las nubes electrónicas de los anillos arómaticos. En función de la configuración relativa de la molécula, sufrirán un efecto u otro, lo que implicará una disminución o un aumento, respectivamente, de los desplazamientos químicos de dichos protones (Figuras 16). Este efecto ha sido confirmado para el 4-bromofenildiazoacetato de metilo y el fenildiazoacetato de metilo lo que nos proporciona una excelente herramienta para poder determinar la diastereoselectividad mediante la técnica de 1 H-RMN. H H 2 C O H EtO 2 C Br H O CH 2 H EtO 2 C Br unlike like Área apantallada δ=1,57 y 2,05 δ=1,34 y 1,64 ∆δ= -0,23 y -0,41 Figura 16. Proyecciones de Newmann de los productos de la reacción de inserción C-H en THF utilizando 4-bromofenildiazoacetato de etilo. OO O Br α 2 3 4 5o m Figura 17. Estructura del producto de la reacción con identificación de los protones. Unlike-4-bromofenil(tetrahidrofuran-2-il)acetato de etilo: 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Hm), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ho), 4,33 (dt, 1H, J = 7,2 Hz, J = 8,6 Hz, H2), 4,06 (m, 2H, CH 2 -Me), 3,73 (dt, 1H, J= 6,8 Hz, J = 8,4 Hz, H5), 3,65 (dt, 1H, J= 6,8 Hz, J = 8,4 Hz, H5’), 3,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz, Hα), 2,05 (m, 1H, H3), 1,81 (m, 2H, H4), 1,57 (m, 1H, H3’), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH 2 - CH 3 ). Like-4-bromofenil(tetrahidrofuran-2-il)acetato de etilo: 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,37 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Hm), 7,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ho), 4,39 (dt, 1H, J = 7,2 Hz, J = 9,6 Hz, H2), 4,09 (m, 2H, CH 2 -Me), 3,83 (dt, 1H, J = 6,8 Hz, J = 8,4 Hz, H5), 3,76 (dt, 1H, J = 6,8 Hz, J = 8,4 Hz, H5’), 3,4 (d, 1H, J = 9,6 Hz, Hα), 1,77 (m, 2H, H4), 1,64 (m, 1H, H3), 1,34 (m, 1H, H3’), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH 2 -CH 3 ). 50 Se puede observar que tal y como cabía esperar los protones del carbono 3 presentan diferencias de desplazamiento (∆δ= -0,41 y -0,23). Por lo tanto, se pueden asignar inequívocamente las señales de los productos like y unlike, siendo estos últimos los que presentan un mayor desplazamiento químico al no estar sometidos a ningún tipo de apantallamiento. Para determinar el rendimiento se decidió utilizar un patrón interno y la cromatografía de gases como método de análisis. De esta forma se puede determinar directamente en el crudo de reacción y así comparar la actividad de los diferentes catalizadores sin otra manipulación. A la hora de la elección del patrón interno hay una serie de parámetros que han de ser tenidos en cuenta: - El patrón interno debe permanecer sin reaccionar a lo largo de todo el proceso de la reacción. - Ha de ser un compuesto que no sea volátil y cuyo punto de ebullición sea muy superior a la temperatura de trabajo para evitar que se evapore durante el proceso. - La señal que se obtenga en cromatografía de gases no debe solaparse con la señal de ningún otro compuesto. Finalmente, tras considerar esto, se eligió como patrón interno al n-decano ya que cumple todos los requisitos que se han expuesto. Seguidamente, se procedió a elaborar una recta de calibrado para la determinación del rendimiento en 4bromofenil(tetrahidrofuran-2-il)acetato de etilo. Para ello se prepararon una serie de disoluciones con diferente concentración relativa entre producto y patrón interno. El equipo y las condiciones de trabajo que se han utilizado son las siguientes:  Cromatógrafo: Agilent 6890 con detector de ionización de llama  Columna: HP-5 (30 m x 0,32 mm x 0,25 µm)  Temperatura del detector: 230ºC  Temperatura del inyector: 250ºC  Gas portador: Helio  Presión de cabeza de columna: 20 p. s. i.  Programa de temperatura: 100ºC (3 min); 15ºC/min hasta 200ºC (10 min); 30ºC/min hasta 250ºC (10 min) 57 y a su vez algo mayores que los obtenidos con el Bimbor. En cuanto a la enantioselectividad se observa que no se produce prácticamente enantioinducción, ni cuando se usa el anión quiral solo ni cuando se usa en combinación con el ligando Biqui. Sin embargo, en este caso se observa que hay una caída considerable en el rendimiento. La relación unlike/like se mantiene igual que la que había en ausencia de ligando. Desafortunadamente no se ha podido determinar la enantioselectividad de los productos de la reacción cuando se ha utilizado la combinación biqui-Cu con Bimban debido al bajo rendimiento de la reacción. Con el fin de descartar que el descenso del rendimiento fuera debido a la presencia de la acetilacetona, obtenida en la formación del complejo precatalítico, se llevó a cabo la reacción utilizando triflato de cobre de manera análoga a la del anión Bimbor. Aunque se produce un ligero incremento del rendimiento (17%) con respecto al obtenido con el acetilacetonato, aun así el rendimiento es inferior al conseguido con Bimbor. Además los valores de diastereoselectividad son similares al resto de experimentos llevados a cabo con el anión quiral y los valores de enantioselectividad siguen siendo prácticamente nulos. En vista de estos valores se decidió centrarse en el anión Bimbor que presenta mejores resultados. Se probaron dos ligandos diferentes de tipo bisoxazolínico, con sustituyentes isopropilo y fenilo respectivamente. En todos los casos se utilizó el propio THF como disolvente. Los ensayos se llevaron a cabo con los complejos en fase homogénea y posteriormente con los complejos inmovilizados sobre laponita (Tabla 11). Se puede observar que el rendimiento de la reacción se ve incrementado cuando el complejo se inmoviliza sobre laponita alcanzándose un 80% de rendimiento en ambos casos, siendo mayor el incremento sobre el valor de la reacción en fase homogénea cuando se utiliza la Box(Ph). La relación de diastereoselectividad no se ve prácticamente afectada cuando se utiliza la Box(Ph) pero sí que se observa una cierta inversión cuando se usa la Box( i Pr) pasando a ser los productos like los mayoritarios. En cuanto a la enantioselectividad se observa que se produce un significativo incremento en el valor de los productos unlike cuando se utiliza la Box(Ph) inmovilizada sobre laponita desde el 54% hasta el 76% ee. Este fenómeno no se aprecia con el otro sustituyente siendo los resultados en fase homogénea y heterogénea similares. Para el caso de los productos like se observa que la enantioselectividad permanece prácticamente estable cuando se utiliza el catalizador 58 en su versión homogénea y en su versión heterogénea, siendo los valores obtenidos con la Box( i Pr) mejores que los obtenidos con la Box(Ph). Tabla 11. Resultados obtenidos con ligandos de tipo bis(oxazolina) en la reacción de inserción en THF utilizando 4-bromofenildiazoacetato de etilo. Catalizador Rdto. Unlike/like %ee Unlike %ee like Box(Ph)/Cu(OTf) 2 54% 71/29 54% (2R, αS) 53% Lap-Cu/Box(Ph) 79% 74/26 76% (2R, αS) 49% Box( i Pr)/Cu(OTf) 2 73% 65/35 60% (2R, αS) 65% Lap-Cu/Box( i Pr) 80% 47/53 62% (2R, αS) 58% [R,R]–Bimbor + Cu(OTf) 2 30% 73/27 2% (2R, αS) 9% Box(Ph)/Cu(OTf) 2 + [R,R]–Bimbor 61% 70/30 78% (2R, αS) 68% Box(Ph)/Cu(OTf) 2 + [S,S]–Bimbor 70% 72/28 77% (2R, αS) 71% Box(Ph)/Cu(OTf) 2 + Bisbor 51% 75/25 72% (2R, αS) 78% Box(Ph)/Cu(OTf) 2 + [S,S]–Bimbor 77% 63/37 67% (2R, αS) 67% Box( i Pr)/Cu(Acac) 2 + [R]–Bimban 34% 81/19 4% (2R, αS) 2% Reacciones llevadas a cabo utilizando THF como disolvente a su temperatura de reflujo y un 3% de catalizador. Si comparamos estos resultados con los obtenidos cuando se realiza la reacción en ausencia de ligando podemos ver que se produce un importante incremento del rendimiento. Esta aceleración por ligando, que ya había sido observada en trabajos anteriores de nuestro grupo, 13 pone de manifiesto el papel fundamental que tienen los ligandos de tipo bis(oxazolina). Teniendo en cuenta los resultados anteriores donde se puede ver la enorme influencia que presentan los ligandos de tipo bis(oxazolina) sobre este tipo de reacciones se decidió probar la reacción utilizando una combinación del ligando y el anión quiral. Al juntar dos estructuras que presentan quiralidad se tienen que analizar diferentes combinaciones por si se encuentra algún tipo de efecto “match-missmatch”. En la Tabla 11 se pueden ver los resultados obtenidos con los dos isómeros del anión quiral Bimbor. En ambos casos se observa que se produce un incremento del rendimiento (60-70%) con respecto al ensayo que se realizó en fase homogénea con el mismo complejo pero en ausencia del anión quiral (54%) o del caso de no utilizar el 59 ligando quiral (30%). Los valores de diastereoselectividad no se ven alterados y los tres ensayos presentan valores similares. Sí que se observan variaciones importantes en el caso de la enantioselectividad. Para ambos isómeros se produce un incremento de más del 20% ee en los valores tanto para los productos unlike como para los like alcanzándose valores de hasta el 78% ee. Si comparamos estos resultados con los obtenidos con el catalizador inmovilizado en laponita se puede observar que se alcanzan valores similares para los productos unlike pero que en el caso de los like los resultados con los aniones quirales son superiores. El hecho de que se alcancen valores similares para ambos isómeros del anión descarta la presencia de efectos “match-missmatch” por lo que el efecto sobre la enantioselectividad no parece deberse a la quiralidad del anión. Para confirmar este punto se llevó a cabo un ensayo utilizando un análogo del anión con grupos bisfenol en vez de binaftol. De esta forma el anión pierde la quiralidad pero presenta una estructura semejante. Los resultados obtenidos son similares a los obtenidos con los otros dos aniones lo que confirma que el fenómeno que esta controlando este incremento de la enantioselectividad no es la quiralidad de los aniones. Hay dos posibles explicaciones que se han planteado para estos resultados. Una opción es que sea un efecto de tamaño similar a lo que ocurre con el soporte sólido como la laponita que modifica la geometría del complejo y las trayectorias de aproximación de los reactivos. El hecho de que la enantioselectividad like sea diferente mientras que la unlike es similar parece contradecir esta hipótesis. Otra opción es que se esté produciendo un efecto de tipo π-stacking entre las nubes electrónicas de los anillos arómaticos del anión y los anillos aromáticos de los sustituyentes del ligando o del diazocompuesto. Esto no se produciría en caso de utilizar una bis(oxazolina) con susutituyentes alifáticos como la Box( i Pr). Dado que se ha determinado que no hay efecto “matchmissmatch” solo se ha realizado el ensayo con el mejor de los dos isómeros el [S,S]- Bimbor. Cuando se comparan los resultados obtenidos con los obtenidos con el complejo en ausencia de anión quiral se puede ver que son similares, con un mínimo incremento del rendimiento y las enantioselectividades. Más interesante resulta la comparación con los resultados del ensayo llevado a cabo con el complejo inmovilizado en laponita. En el caso del catalizador heterogéneo se observa una inversión de la diastereoselectividad que no tiene lugar cuando se utiliza el anión quiral. Esto descarta que el papel que tiene el anión quiral sea solo espacial como 60 ocurre con el sólido y confirma que hay una interacción diferente que está teniendo lugar. Cuando se prueba la reacción con el anión Bimban en las condiciones análogas se vuelve a observar que los resultados son muy inferiores a los obtenidos con el Bimbor. Tanto el rendimiento (un 34%) como lo valores de enantioselectividad (<5% ee) quedan lejos de los obtenidos con el Bimbor (70% de rendimiento y valores superiores al 60% ee). 3.5.4 Resultados de la reacción de ciclopropanación Los complejos bis(oxazolina)-cobre han sido utilizados con éxito por nuestro grupo de investigación en la reacción de ciclopropanación entre diazoacetato de etilo y estireno durante las últimas dos décadas (Esquema 34). 7 Se ha observado que cuando se utilizan los complejos inmovilizados en laponitas, se produce un importante efecto de superficie. Las repulsiones estéricas en los estados de transición controlan el transcurso de la reacción, y son diferentes cuando la reacción tiene lugar en fase homogénea a cuando la reacción tiene lugar en fase heterogénea, actuando el sólido como un sustituyente muy voluminoso que bloquea una de las caras del catalizador. 114 Si bien en la reacción de inserción C-H no se había descrito el uso de aniones quirales hasta la realización de este trabajo, sí que hay un par de ejemplos de su uso en la reacción de ciclopropanación. 115 Ph N 2 CHCOOEt Cat. 25º C (R) (R) Ph COOEt (S) (R) P h C O O E t (S) (S) Ph COOEt (R) (S) Ph COOEt Esquema 34. Reacción de ciclopropanación entre estireno y diazoacetato de etilo. Teniendo esto en mente decidimos probar los aniones Bimbor en la reacción de ciclopropanación. Si el efecto de los aniones es debido solo a factores estéricos en vez de a interacciones de tipo π-stacking, se observarán resultados similares a los que se obtienen con los complejos bis(oxazolina)-cobre inmovilizados sobre laponita. 61 Tabla 12. Resultados obtenidos con aniones quirales en la reacción de ciclopropanación entre estireno y diazoacetato de etilo comparados con los de la bibliografía. 7 Catalizador Dte. Trans/Cis %ee Trans %ee Cis [4R]-Box(Ph)/Cu(OTf) 2 (7) CH 2 Cl 2 71/29 54% (1S,2S) 42% (1S,2R) [4R]-Box(Ph)/Cu(OTf) 2 (7) Estireno 69/31 55% (1S,2S) 42% (1S,2R) Lap-[4R]-Box(Ph)/Cu (7) CH 2 Cl 2 61/39 49% (1S,2S) 24% (1S,2R) Lap-[4R]-Box(Ph)/Cu (7) Estireno 20/80 7% (1S,2S) 70% (1R,2S) [4R]-Box(Ph)/Cu(OTf) 2 + [R,R]–Bimbor CH 2 Cl 2 70/30 65% (1S,2S) 60% (1S,2R) [4R]-Box(Ph)/Cu(OTf) 2 + [R,R]–Bimbor Estireno 70/30 67% (1S,2S) 60% (1S,2R) Si comparamos los resultados de la reacción cuando se utiliza el anión quiral y el disolvente es diclorometano con la reacción análoga utilizando el complejo Box(Ph)- Cu inmovilizado sobre laponita, se puede ver que se incrementan ligeramente tanto la diastereoselectividad como la enantioselectividad (Tabla 12). Cuando se utiliza estireno como disolvente, las reacciones homogéneas conducen a resultados prácticamente idénticos a los obtenidos con diclorometano como disolvente demostrando que la naturaleza del disolvente no afecta a la reacción. Por el contrario la reacción con el complejo inmovilizado en laponita se observa una inversión tanto de la diastereoselectividad, pasando a ser los productos cis los mayoritarios, como de la enantioselectividad respecto a lo obtenido con diclorometano. Por tanto se confirma que los papeles del anión voluminoso quiral y del soporte laminar son distintos y su efecto sobre las estereoselectividades son también diferentes. 62 63 CAPÍTULO 4: REACCIONES DE INSERCIÓN EN ENLACES C-H EN POSICIÓN BENCÍLICA 4.1 INTRODUCCIÓN Las reacciones de inserción C-H en posiciones bencílicas están mucho menos favorecidas que las que tienen lugar en posición α de heteroátomos. Estudios mecanísticos llevados a cabo por nuestro grupo de investigación han mostrado que la reacción transcurre de una manera concertada, produciéndose una transferencia del hidruro desde el sustrato hacia el carbeno al mismo tiempo que se forma el enlance CC (Figura 22). 116 De esta manera se desarrolla una cierta carga positiva en el carbono del sustrato que está reaccionando y el heteroátomo en α (o el anillo aromático) pueden estabilizar dicha carga, siendo más favorable cuando se trata de un heteroátomo (oxígeno o nitrógeno) que cuando se trata de un anillo aromático. Figura 22. Representación del estado de transición del proceso de inserción C-H. Además la presencia del anillo aromático puede dar lugar a otra serie de reacciones laterales que contribuyen todavía más a reducir la quimioselectividad de la reacción de inserción. Hasta la realización de esta tesis no se había descrito la reacción de inserción C-H de arildiazoacetatos en sustratos bencílicos utilizando catalizadores de cobre. Solo ha sido descrita con catalizadores de rodio y el uso de catalizadores de cobre supone un reto interesante ya que permitirá corroborar la versatilidad de estos catalizadores en la reacción de inserción C-H en otra familia de compuestos diferente. En este capítulo se va a explorar la reactividad de diferentes sustratos bencílicos utilizando los dos diazocompuestos que se han utilizado en el capítulo anterior. En primer lugar se estudiará la influencia de la sustitución del enlace C-H que va a sufrir la inserción por lo que se probará en tolueno, etilbenceno y cumeno, como los ejemplos más sencillos de carbonos primario, secundario y terciario en posición bencílica. 64 Posteriormente se verá cómo influye la presencia de un sustituyente en posición para del grupo alquilo que va a reaccionar. El objetivo de estas reacciones de inserción bencílicas es describir sistemas catalíticos eficientes, tanto en rendimiento como en las diferentes selectividades, que sean recuperables. Además se estudiará si los efectos estéricos y electrónicos son análogos a los que han sido descritos para los catalizadores de rodio. 4.2 PUESTA A PUNTO DEL MÉTODO DE ANÁLISIS 4.2.1 Síntesis de 2,3-difenilbutanoato de metilo El primer objetivo fue desarrollar un método de análisis que permitiera evaluar los resultados de las reacciones de catalíticas: rendimiento, diastereoselectividad y enantioselectividad. En primer lugar se procedió a obtener una mezcla racémica de los productos de la reacción utilizando acetato de rodio (Rh 2 (AcO) 4 ) como catalizador. El diazocompuesto se añadió lentamente al matraz de reacción y una vez terminada la adición se tomó una alícuota y se analizó por cromatografía de gases para comprobar que el diazocompuesto había reaccionado completamente. Posteriormente se aislaron los productos de la reacción y fueron identificados por RMN comparando las señales con las que habían sido descritas previamente en la bibliografía (Esquema 35). 32 Ph CO 2 Me N 2 Cat. Ph (S) (S) CO 2 Me Ph Ph (R) (R) CO 2 Me Ph Ph (S) (R) CO 2 Me Ph Ph (R) (S) CO 2 Me Ph like unlike Esquema 35. Reacción de inserción de fenildiazoacetato de metilo en posición bencílica del etilbenceno. Unlike 2,3-difenilbutanoato de metilo: 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,47 – 6,95 (m, 10H), 3,72 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,6 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,02 (d, 3H, J = 6,9 Hz). 65 Like 2,3-difenilbutanoato de metilo: 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,47 – 6,95 (m, 10H), 3.7 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 1,39 (d, 3H, J = 6.7 Hz). Al igual que se hizo para el THF también se decidió utilizar la cromatografía de gases como método de análisis con un patrón interno. Se procedió a elaborar una recta de calibrado para la determinación del rendimiento en 2,3-difenilbutanoato de metilo. Para ello se prepararon una serie de disoluciones con diferente concentración relativa entre producto y patrón interno. El equipo y las condiciones de trabajo que se han utilizado son las siguientes:  Columna: SPB®-5 (5,5% fenilsilicona)  Temperatura del detector: 250ºC  Temperatura del inyector: 230ºC  Gas portador: Helio  Presión de cabeza de columna: 20 p. s. i.  Programa de temperaturas: 120ºC (3 min); 3ºC/min hasta 200ºC (5 min); 30ºC hasta 250ºC (10 min) Los tiempos de retención de los productos fueron los siguientes: t r = 2,3 min, decano (patrón interno) t r = 7,8 min, fenildiazoacetato de metilo t r = 22,0 min, productos con la configuración unlike t r = 23,0 min, productos con la configuración like Para la determinación de la enantioselectividad se ha utilizado la cromatografía de líquidos de alta resolución:  Columna: Chiralcel AD-H; 0,46 cm x 25 cm.  Flujo: 1 ml/min.  Composición: Hexano 99,6 – Isopropanol 0,4.  λ = 220 nm.  Tiempos de elución: 7,7 min and 8,3 min (like) 11,2 min and 11,8 min (like) 66 Hasta ahora no se ha descrito la configuración absoluta de los productos que se han obtenido en la reacción por lo que no se puede asignar a que pico corresponde cada compuesto. 4.2.2 Síntesis de 2,3-difenilpropanoato de metilo El sustrato más sencillo para estudiar la reacción de inserción C-H de los carbonos primarios que se encuentran en posición bencílica es el tolueno (Esquema 36). En este caso solo se va a obtener un par de enantiómeros ya que el carbono del metilo no es proquiral. Ph CO 2 Me N 2 Cat. Ph (S) CO 2 Me Ph Ph (R) CO 2 Me Ph Esquema 36. Reacción de inserción de fenildiazoacetato de en posición bencílica del tolueno. Se ensayaron los catalizadores de cobre, tanto homogéneos como heterogéneos y a diferentes temperaturas pero en ningún caso se detectó la reacción de inserción. Se ha descrito que los catalizadores de rodio son activos en esta reacción aunque llevan a valores muy bajos tanto de rendimiento como de enantioselectividad. 33 En este caso, los factores electrónicos parecen dominar sobre los estéricos. Si bien el centro donde se va a producir la reacción está menos impedido estéricamente, esta diferencia no es suficiente para compensar la pérdida de densidad electrónica frente al carbono secundario. 4.2.3 Síntesis de 2,3-difenil-3-metilbutanoato de metilo y puesta a punto del método analítico para la determinación de resultados En primer lugar se procedió a obtener una mezcla racémica de los productos de la reacción (Esquema 37), que consta únicamente de un par de enantiómeros, en una reacción catalizada por Rh 2 (OAc) 4 . El diazocompuesto se añadió lentamente al matraz de reacción y una vez terminada la adición se tomó una alícuota y se analizó por cromatografía de gases para comprobar que el diazocompuesto había reaccionado completamente. Posteriormente se aislaron los productos de la reacción y fueron 73 catalizadores de rodio o cobre aquirales. Se observa que con Lap-Cu/Azabox se mantienen prácticamente invariables independientemente de la temperatura alcanzándose valores superiores al 80% de productos like mientras que sufre una constante reducción al aumentar la temperatura con Lap-Cu/Box(Ph). Este efecto se observa también en la enantioselectividad. Cuando se utiliza el catalizador LapCu/Box(Ph) a 50ºC se alcanza un 45% de exceso enantiomérico para los productos like, valor que se ve reducido al 34% cuando se incrementa la temperatura. En el caso del Lap-Cu/Azabox( i Pr) se obtienen valores ligeramente superiores que, a diferencia del catalizador anterior, se mantienen estables al incrementar la temperatura. Para los productos unlike se observa una gran diferencia entre los dos catalizadores alcanzándose valores de hasta 45% ee con Lap-Cu/Azabox( i Pr) frente al 10% que se obtiene cuando se usa la Box(Ph). De la misma manera que para el etilbenceno, se procedió a buscar la temperatura óptima para el Cumeno. Para este estudio se ha utilizado el catalizador Lap-Cu/Azabox( i Pr) ya que era el que mejores resultados daba con el etilbenceno (Tabla 16). Se puede observar como el rendimiento presenta un máximo para una temperatura de 65ºC y tanto a temperaturas menores como superiores este decrece ligeramente. Esto puede ser debido a la competencia de otras reacciones más favorables a estas temperaturas. El mismo comportamiento se observa para los valores de enantioselectividad. Por tanto, se decidió utilizar la temperatura de 65ºC para llevar a cabo las reacciones con el resto de catalizadores. Tabla 16. Resultados obtenidos en la reacción de inserción entre cumeno y fenildiazoacetato de metilo. Catalizador Tª Rdto. %ee Lap-Cu/Azabox( i Pr) 50ºC 28% 37% Lap-Cu/Azabox( i Pr) 65ºC 31% 45% Lap-Cu/Azabox( i Pr) 80ºC 27% 40% Lap-Cu/Box(Ph) 65ºC 40% 21% Lap-Cu/Box( i Pr) 65ºC 78% 21% Lap-Cu/Azabox( t Bu) 65ºC 15% 8% Los mejores valores de rendimiento se han obtenido para los ligandos de tipo Box. El mejor de todos los catalizadores ensayados ha sido el Lap-Cu/Box( i Pr) que 74 permite obtener un 78% de rendimiento. El cambio del sustituyente isopropilo del ligando por fenilo produce un fuerte descenso del rendimiento reducido a la mitad aunque todavía superior al 31% obtenido con Lap-Cu/Azabox( i Pr). Se ha probado a introducir un sustituyente de tipo terc-butilo pero se puede ver que el rendimiento desciende todavía más siendo incluso menor que el que se obtiene en ausencia de ligando lo que puede estar ligado al mayor requerimiento estérico de este sustituyente. Si nos fijamos en los valores de enantioselectividad destaca por encima del resto los valores que se obtienen cuando se utiliza Lap-Cu/Azabox( i Pr) como catalizador, llegándose a alcanzar un 45% ee. Este valor cae a la mitad cuando el ligando es de tipo Box, tanto si lleva un isopropilo como un fenilo en la oxazolina. Nuevamente el ligando con sustituyente terc-butilo es muy inferior alcanzando solo un 8% ee. Estos valores de rendimiento y enantioselectividad ponen de manifiesto la dificultad para predecir qué tipo de ligando será mejor y pequeños cambios en la estructura tanto electrónica como estérica producen fuertes cambios en el resultado de la reacción tal y como se ha observado en otras reacciones de inserción llevadas a cabo en nuestro grupo de investigación. 9,13 La única constante que se observa a lo largo de los diferentes sustratos es que los sustituyentes de tipo terc-butilo dificultan mucho la reacción por lo que, una vez que se ha comprobado este mal funcionamiento en las reacciones de activación en posiciones bencílicas, en este trabajo no se van a utilizar más este tipo de ligandos centrándonos en los sustituyentes de tipo fenilo e isopropilo que aportan resultados muy superiores. Tabla 17. Estudio de recuperación de un catalizador heterogéneo llevado a cabo para la reacción entre etilbenceno y fenildiazoacetato de metilo. Catalizador Rdto. Like/Unlike %ee Like %ee Unlike Lap-Cu/Azabox( i Pr) 20% 81/19 50% 45% Lap-Cu/Azabox( i Pr) (Rec 1) 6% 83/17 15% n.d. Lap-Cu/Azabox( i Pr) (Rec 2) 5% 86/14 7% 4% Una vez llevado a cabo un estudio de temperatura y de los sustituyentes de los ligandos se ha realizado un estudio de la recuperabilidad del catalizador heterogéneo (Tabla 17). Para el etilbenceno se decidió utilizar Lap-Cu/Azabox( i Pr), ya que es el mejor ligando y como temperatura 50ºC (la menor de las temperaturas que presentan resultados similares). La reacción pudo ser recuperada en dos ocasiones aunque se observa que desde el primer momento se produce una caída en el rendimiento de la 75 misma. Los valores de diastereoselectividad se ven ligeramente incrementados en ciclos sucesivos siempre obteniendo los productos like de forma mayoritaria. La enantioselectividad sufre la misma tendencia que el rendimiento observándose una fuerte caída tanto para los productos like como para los unlike. Estas observaciones van en consonancia con resultados obtenidos anteriormente en el grupo donde se ve que cuando la quimioselectividad de la reacción es muy baja, y se forman muchos subproductos, el catalizador no se recupera eficazmente. Una posible explicación es que los subproductos que se forman en el primer ciclo se quedan retenidos en la esfera de coordinación del metal envenenando el catalizador. Si comparamos estos resultados con los que obtuvo Davies se observa que los catalizadores de cobre están muy lejos de los de rodio. 32 En su trabajo Davies alcanza valores de hasta el 49% de rendimiento y 86% ee cuando lleva a cabo la reacción entre etilbenceno y 4-bromofenildiazoacetato de metilo. En vista de estos resultados se decidió no continuar estudiando este sustrato ya que el cobre no es competitivo. Tabla 18. Estudio de recuperación de los catalizadores heterogéneos llevado a cabo para la reacción entre cumeno y fenildiazoacetato de metilo. Catalizador Rendimiento %ee Lap-Box(Ph)/Cu 40% 21% Lap-Box(Ph)/Cu (Rec 1) 35% 13% Lap-Box(Ph)/Cu (Rec 2) 26% 10% Lap-Box( i Pr)/Cu 78% 21% Lap-Box( i Pr)/Cu (Rec 1) 73% 12% Lap-Box( i Pr)/Cu (Rec 2) 60% 10% Lap-Azabox( i Pr)/Cu 31% 41% Lap-Azabox( i Pr)/Cu (Rec 1) 26% 23% Lap-Azabox( i Pr)/Cu (Rec 2) 18% n.d. De la misma manera que para el etilbenceno, en el caso del cumeno también se va a estudiar la recuperabilidad de los catalizadores heterogéneos (Tabla 18). De los cuatro catalizadores heterogéneos que se han presentado en la tabla 25, se van a estudiar tres de ellos dejando de lado el catalizador con grupos terc-butilo debido a sus bajas prestaciones. En los tres casos se observa que se mantiene la capacidad de catalizar la reacción durante al menos 3 ciclos de reacción. Se puede ver que se 76 produce un descenso pequeño en el rendimiento conforme se va reutilizando el catalizador. Cabe destacar que este descenso es más significativo cuanto menor es la quimioselectividad de la reacción, tal y como se ha visto para el caso del etilbenceno. Es por ello que de los tres catalizadores el que presenta mejores valores de recuperabilidad es el catalizador Lap-Cu/Box( i Pr) que tiene a su vez los mejores valores de rendimiento. Los valores de enantioselectividad sufren una caída significativa al pasar del primer ciclo al segundo manteniéndose para el tercer ciclo. Resulta significativo que la caída de la enantioselectividad entre el primer ciclo y el segundo, en términos relativos, es prácticamente idéntica (se reduce a la mitad) en los tres casos a pesar de que se trata de tres ligandos que presentan un comportamiento notablemente diferente tanto en rendimiento como en selectividad. Si comparamos estos resultados con los que se han obtenido para los catalizadores de rodio 32 se observa una superioridad notable de los catalizadores de cobre. Los mejores valores de rendimiento para esta reacción y este sustrato, utilizando catalizadores de rodio, son del 30% mientras que en este trabajo se logra alcanzar hasta un 73% de rendimiento. Además, los valores de enantioselectividad que se presentan en este trabajo son similares a los mejores descritos hasta ahora (50% ee en la reacción entre 4-bromofenildiazoacetato y cumeno). 32 77 4.4 RESULTADOS EN SUSTRATOS BENCÍLICOS PARA SUSTITUIDOS Davies y colaboradores habían descrito que la sustitución para protegía al anillo de benceno de sufrir una ciclopropanación y al mismo tiempo los grupos que donan densidad electrónica activaban al etilbenceno. 32,33,34 De forma análoga se ha realizado un estudio de Hammet en la reacción sobre diferentes cumenos. Para este estudio se han llevado a cabo reacciones competitivas utilizando Lap-Cu/Box( i Pr) como catalizador (Esquema 39). Los resultados se obtuvieron por cromatografía de gases (mismo programa que se ha utilizado para la reacción entre THF y 4bromofenildiazoaceto) y los compuestos que no se separaron (inserción en cumeno y cimeno) se identificaron por GC-EM. Ar CO 2 Et N 2 Cat. Ar = p-Br-C 6 H 4 HR R= CH 3 , OCH 3 ,H Ar CO 2 Et R Ar CO 2 Et Esquema 39. Reacciones competitivas entre diferentes cumenos para sustituidos y 4-bromofenildiazoacetato. Figura 23. Correlación de Hammet en la reacción entre 4-bromofenildiazoacetato de etilo y cumenos para sustituidos. y = -1.55x - 0.042 r² = 0.99 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 log (kR/kH) σ + 78 El análisis de Hammet (Figura 23) muestra una mejor correlación con σ + (r 2 =0,99) que con σ p (r 2 =0,87), con un valor de ρ de -1,55, lo que indica un desarrollo de carga positiva a lo largo del mecanisimo de inserción. Este resultado es análogo al obtenido por Davies y colaboradores utilziando catalizadores de rodio en el caso del etilbenceno (ρ = -1,27), 32 apuntando a que tiene lugar el mismo mecansimo con ambos catalizadores. La diferencia de valores parece indicar que en el caso del cobre en la reacción de los cumenos, el estado de transición es más asíncrono, probablemente con una desarrollo de una carga positiva mayor. Dada la mayor reactividad del 4isopropilanisol, se realizó un estudio de la reacción de inserción C-H en este sustrato con catalizadores quirales (Esquema 40). Ar CO 2 Me N 2 Cat. (R) CO 2 Me Ar (S) CO 2 Me Ar OCH 3 OCH 3 OCH 3 Ar = p-Br-C 6 H 4 Esquema 40. Reacción de inserción de 4-bromofenildiazoacetato de etilo en posición bencílica del 4-isopropilanisol. Se probaron los mismos catalizadores aquirales que se han utilizado para los otros sustratos con el fin de establecer una base sobre la que comparar los resultados. En este caso el sustrato presenta un punto de ebullición muy alto que impide su uso como disolvente ya que se dificultaría las posteriores etapas del tratamiento de la reacción. Se decidió utilizar como disolvente hexano ya que es inerte y presenta un punto de ebullición suficientemente alto como para que la reacción de inserción C-H tenga lugar. Se decidió utilizar como temperatura de trabajo, la temperatura de reflujo del hexano (68ºC), temperatura similar a la utilizada cuando se realiza la reacción sobre cumeno (65ºC). Tal y como cabía esperar se observa un incremento importante en la reactividad del rodio (Tabla 19) comparado con los resultados obtenidos en la reacción entre cumeno y fenildiazoacetato de metilo (7%) que se ha descrito en el apartado anterior. Se vuelve a observar que la sal de cobre por si sola presenta rendimiento muy bajo (5%) y que se ve fuertemente aumentado cuando se procede a inmovilizar la sal sobre laponita (36%). Si comparamos este último resultado con el obtenido en la reacción con el cumeno vemos que se obtiene un 10% más de rendimiento en condiciones diluídas. 79 Tabla 19. Resultados obtenidos en la reacción de inserción entre 4-isopropilanisol y 4-bromofenildiazoacetato de etilo. Catalizador Rendimiento %ee Rh 2 (AcO) 4 44% - Cu(OTf) 2 5% - Lap-Cu 36% - Box(Ph)/Cu(OTf) 2 6% n.d. Box( i Pr)/Cu(OTf) 2 4% n.d. Lap-Cu/Box(Ph) 41% 20% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 1) 6% n.d. Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 2) 1% n.d. Lap-Cu/Box( i Pr) 35% 36% Lap-Cu/Box( i Pr) (Rec 1) 36% 40% Lap-Cu/Box( i Pr) (Rec 2) 3% n.d. Cuando se emplean los complejos bis(oxazolina)-cobre en fase homogénea, tanto con sustituyente fenilo como isopropilo, se ve que la reacción tiene lugar pero con rendimientos muy bajos. Debido a estos bajos rendimientos no se han podido determinar los valores de enantioselectividad para estas reacciones. A continuación se procedió a utilizar los dos complejos bis(oxazolina)-cobre inmovilizados sobre laponita. Se observa que, al igual que ocurre para la sal de cobre, se produce un incremento del rendimiento importante pasando de valores en torno al 5% a valores de 35-40% de rendimiento. Para el catalizador Lap-Cu/Box(Ph) se obtienen valores ligeramente superiores que para Lap-Cu/Box( i Pr). Si se miran los valores de enantioselectividad se puede ver como el catalizador Lap-Cu/Box( i Pr) alcanza un36% ee, mientras que el Lap-Box(Ph)/Cu se queda en tan solo un 20% ee. Seguidamente se procedió a estudiar la recuperabilidad de estos catalizadores. Se observa que el catalizador Lap-Box(Ph)/Cu sufre una caída prácticamente total de la actividad desde el segundo ciclo y que en el tercero prácticamente la reacción no tiene lugar. Por su parte, el catalizador Lap-Cu/Box( i Pr) presenta un comportamiento casi idéntico en su segundo ciclo pero en el tercero sufre una caída de la actividad prácticamente total. Estos valores de rendimiento demuestran nuevamente que la recuperabilidad de los catalizadores viene muy influenciada por la quimioselectividad 80 de la reacción y que aquellas reacciones que presentan bajos valores de rendimiento (quimioselectividad) presentan problemas de recuperabilidad por la presencia de sustancias que se forman en las reacciones laterales. En cuanto a la enantioselectividad, en el caso del Lap-Cu/Box(Ph) no se ha podido medir pero para el Lap-Cu/Box( i Pr) se observa que los valores de la primera recuperación son similares a los de la reacción inicial, siendo imposible medir los valores de la segunda recuperación. 81 CAPÍTULO 5: REACCIONES DE INSERCIÓN EN ÉTERES BENCÍLICOS 5.1 INTRODUCCIÓN A lo largo de este capítulo se van a estudiar los éteres bencílicos para analizar el comportamiento que presentan en la reacción de inserción C-H cuando se utilizan diferentes diazocompuestos. Hasta ahora se ha estudiado su comportamiento por separado comprobándose que en ambas situaciones se produce la reacción. Las posiciones bencílicas y las que están en α a oxígenos son reactivas, pero tienen limitaciones. Un enlace C-H que cumpla ambos requisitos debería ser mucho más reactivo (reacción más quimioselectiva), permitiendo una aplicación sintética de nuestra metodología. Se va a utilizar el 1,3-dihidroisobenzofurano, que se va a hacer reaccionar con diferentes diazocompuestos. Además este tipo de estructuras tienen interés, ya que se encuentran presentes en la estructura de algunos fármacos (Figura 24). 14 La utilización de nuestra metodología permitiría introducir nuevas alternativas a unas rutas sintéticas que en algunos casos presentan muchas etapas. O F N C Figura 24. Estructura del Citalopram, medicamento antidepresivo e inhibidor selectivo de recaptación de la serotonina. Una de las posibles explicaciones de los valores de enantioselectividad que se han obtenido en el capítulo anterior es el hecho de que todos los carbonos que reaccionaban tenían una mayor libertad de giro ya que no formaban parte de ningún ciclo mientras que los resultados de éteres que habían sido descritos por nuestro grupo eran todos cíclicos. Por ello se va a estudiar también la reactividad del bencilmetil éter, estructura análoga a la del 1,3-dihidroisobenzodurano pero acíclica. De esta manera se va a poder analizar la influencia de la libertad de giro de los carbonos que se ven implicados en la reacción. 82 5.2 PUESTA A PUNTO DEL MÉTODO DE ANÁLISIS 5.2.1 Síntesis de 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-2-fenil-acetato de metilo En primer lugar se procedió a obtener una mezcla racémica de los productos de la reacción utilizando acetato de rodio (Rh 2 (AcO) 4 como catalizador. Nuevamente, el punto de ebullición tan elevado del sustrato, el 1,3-dihidroisobenzofurano, supone un problema para su utilización como disolvente de la reacción ya que se dificultaría mucho el posterior tratamiento. Por ello se va a utilizar hexano como disolvente de la reacción y aprovechando además la mayor reactividad del sustrato solo dos equivalentes de sustrato por mol de diazocompuesto (Esquema 41). El diazocompuesto se añadió lentamente al matraz de reacción y una vez terminada la adición se tomó una alícuota y se analizó por cromatografía de gases para comprobar que el diazocompuesto había reaccionado completamente. Posteriormente se aislaron los productos de la reacción que no habían sido descritos anteriormente en la bibliografía y fueron identificados por RMN. O N 2 O O Me +Cat. O (R) (R) MeO 2 C Ph O (R) (S) MeO 2 C Ph O (S) (S) MeO 2 C Ph O (S) (R) MeO 2 C Ph + unlike like Esquema 41. Reacción de inserción de fenildiazoacetato de metilo en el C-H en posición bencílica del 1,3-dihidroisobenzofurano. Seguidamente se llevó a cabo la asignación de las señales del espectro de RMN de ambas parejas de enantiómeros (Figura 25). La asignación de los productos como like y unlike se pudo realizar por el efecto de apantallamiento del anillo aromático del diazocompuesto en la conformación más estable, basándose en los estudios descritos en la bibliografía por el grupo de Davies 15,23 y por el nuestro 5,9 para el THF y otros éteres cíclicos. Davies llevó a cabo una asignación de las señales teniendo en cuenta la configuración relativa de los productos obtenidos en la reacción de inserción C-H utilizando arildiazoacetatos como precursores del carbeno. Los elevados valores de las constantes de acoplamiento que se obtienen entre los 89 Unlike 2-(4-bromofenil)-3-fenil-3-metoxi-propanoato de etilo: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7,25 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,19 - 7,14 (m,3H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,4Hz), 4,63 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,76 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 3,22 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2Hz). Like 2-(4-bromofenil)-3-fenil-3-metoxi-propanoato de etilo: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 - 7,23 (m, 5H), 4,69 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,88 (m, 2H), 3,84 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,07 (s, 3H), 0,96 (t, 3H, J = 7,2Hz). La asignación de los productos como like y unlike se ha basado en los espectros de 1 H-RMN del 2,3-difenil-3-metoxi-propanoato de metilo 117 y de otros compuestos relacionados. 118 Si nos fijamos en el alto valor de la constante de acoplamiento en el sistema CH-CH (J = 10,4Hz y 9,6Hz) podemos asumir de nuevo que la conformación mayoritaria será la antiperiplanar. En representación de Fischer de esta conformación se observa que los protones de los anillos aromáticos quedan dentro de la zona de influencia del otro anillo arómatico en el caso de los isómeros unlike y fuera de ella para el caso de los like (Figura 29). En el anillo aromático que proviene del diazocompuesto vemos un descenso de los desplazamientos químicos de -0,70 y -0,66 ppm y en el caso del anillo aromático que viene del sustrato se observa una variación de -0,15 ppm por lo que se puede asignar al compuesto unlike. Por otra parte, en los isómeros like es el metilo del grupo metoxi el que queda dentro de la zona de apantallamiento y se puede observar una variación de -0,15 ppm. H OMe H EtO 2 C Zona Apantallada Zona Apantallada like ∆δ = -0,15 Br H MeO unlike Br H EtO 2 C ∆δ = -0,15 ∆δ = -0,66 y -0,70 (eritro) (treo) Figura 29. Proyecciones de Newmann de los productos de la reacción de inserción C-H en bencil metil éter utilizando 4-bromofenildiazoacetato de etilo. Se ha utilizado el mismo patrón interno y el mismo método de análisis por cromatografía de gases que para todos los sustratos anteriores con el fin de evitar 90 introducir otros factores que falseen la comparación de los resultados entre un sustrato y otro. Para ello se prepararon una serie de disoluciones con diferente concentración relativa entre producto y patrón interno. El equipo y las condiciones de trabajo que se han utilizado son las siguientes:  Columna: HP-5 (30 m x 0,32 mm x 0,25 µm)  Temperatura del detector: 250ºC  Temperatura del inyector: 230ºC  Gas portador: Helio  Presión de cabeza de columna: 20 p. s. i.  Programa de temperaturas: 50ºC (3 min); 5ºC/min hasta 70ºC (0 min); 15ºC/min hasta 200ºC (10 min); 30ºC hasta 250ºC (5 min) Los tiempos de retención de los productos fueron los siguientes: t r = 5,1 min, bencil metil éter t r = 5,5 min, decano (patrón interno) t r = 14,7 min, 4-bromofenildiazoacetato de etilo t r = 17,8 min Unlike 2-(4-bromofenil)-3-fenil-3-metoxi-propanoato de etilo t r = 18,3 min, Like 2-(4-bromofenil)-3-fenil-3-metoxi-propanoato de etilo Para la determinación de los valores de enantioselectividad se ha utilizado la cromatografía de líquidos de alta resolución:  Columna: Chiralcel IA; 0,46 cm x 25 cm.  Flujo: 1 ml/min.  Composición: Hexano 99,5 – Isopropanol 0,5 durante 20 minutos; gradiente de polaridad hasta alcanzar Hexano 98 – Isopropanol 2, en el minuto 40.  λ = 220 nm.  Tiempos de elución: 8,2 min y 14,1 min (Productos like) 11,6 min y 36,9 min (Productos unlike) 91 5.2.4 Síntesis de 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-acetato de etilo De la misma forma que para las otras dos reacciones con 1,3dihidroisobenzofurano, se procedió a obtener en primer lugar una mezcla racémica de los productos de la reacción en una reacción catalizada por Rh 2 (OAc) 4 (Esquema 44). Una vez comprobado que todo el diazocompuesto había reaccionado se aislaron los diferentes productos de la reacción para su identificación por RMN. Se usó hexano como disolvente de la reacción y dos equivalentes del sustrato por cada mol de diazocompuesto. En este caso solo se va a formar un centro estereogénico por lo que solo se formarán dos productos, una pareja de enantiómeros. O N 2 O O Et +Cat. O (R) EtO 2 C O (S) EtO 2 C + H Esquema 44. Reacción de inserción de diazoacetato de etilo en el C-H en posición bencílica del 1,3-dihidroisobenzofurano. Se llevó a cabo la asignación de las señales del espectro de RMN (Figura 30): O O O 1α 3 Figura 30. Estructura del producto de la reacción numerado. 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-acetato de etilo: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7,26 – 7,10 (m, 4H, Ar), 5,67 (m, 1H, H1), 5,14 (dd, 1H, J = 12,8 Hz, J = 2,8 Hz, H3), 5,09 (dd, 1H, J = 12,8 Hz, H3’), 4,2 (c, 2H, J = 7,6 Hz, CH 2 CH 3 ), 2,77 (m, 2H, Hα), 1,27 (t, 3H, J = 7,6 Hz, CH 2 CH 3 ). 92 Se ha utilizado el mismo patrón interno para el análisis por cromatografía de gases que para todos los sustratos anteriores con el fin de evitar introducir otros factores que falseen la comparación de los resultados entre un sustrato y otro. Posteriormente, se procedió a elaborar una recta de calibrado para la determinación del rendimiento en 2-(1,3-dihidroisobenzofuranil)-acetato de etilo. Para ello se prepararon una serie de disoluciones con diferente concentración relativa entre producto y patrón interno. El equipo y las condiciones de trabajo que se han utilizado son las siguientes:  Columna: SPB®-5 (5,5% fenilsilicona) (30 m x 0,25 mm x 0,25 µm)  Temperatura del detector: 250ºC  Temperatura del inyector: 230ºC  Gas portador: Helio  Presión de cabeza de columna: 20 p. s. i.  Programa de temperaturas: 70ºC (3 min); 15ºC/min hasta 200ºC (5 min); 30ºC hasta 250ºC (10 min) Los tiempos de retención de los productos fueron los siguientes: t r = 3,2 min, diazoacetato de etilo t r = 5,5 min, decano (patrón interno) t r = 6,7 min, 1,3-dihidroisobenzofurano t r = 12,1 min, 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-acetato de etilo Para la determinación de los enantioselectividad se ha utilizado la cromatografía de líquidos de alta resolución:  Columna: Chiralcel OD; 0,46 cm x 25 cm.  Flujo: 1 ml/min.  Composición: Hexano 95 – Isopropanol 5.  λ = 220 nm.  Tiempos de elución: 16,4 min (enantiómero 1) 18,5 min (enantiómero 2) 93 5.3 RESULTADOS Y DISCUSIÓN 5.3.1 Resultados de la reacción de inserción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y fenildiazoacetato de metilo Tabla 20. Resultados obtenidos en la reacción de inserción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y fenildiazoacetato de metilo. Catalizador Tª Rdto. Unlike/Like %ee Unlike %ee Like Rh 2 (AcO) 4 68ºC 30% 45/55 - - Cu(OTf) 2 68ºC 13% 24/76 - - Lap-Cu 68ºC 35% 48/52 - - Box(Ph)/Cu(OTf) 2 68ºC 24% 58/42 49% 27% Box( i Pr)/Cu(OTf) 2 68ºC 15% 43/57 35% 49% Azabox( i Pr)/Cu(OTf) 2 68ºC 20% 53/47 51% 17% Lap-Cu/Box(Ph) 68ºC 68% 88/12 74% 41% Lap-Cu/Box( i Pr) 68ºC 65% 68/32 29% 25% Lap-Cu/Azabox( i Pr) 68ºC 81% 87/13 55% 14% En primer lugar se llevó a cabo la reacción utilizando varios catalizadores aquirales (Tabla 20). Se decidió utilizar como temperatura de trabajo la de reflujo del disolvente, hexano. Uno de los catalizadores de referencia que se va a usar es el acetato de rodio, catalizador comercial, y que presenta en la reacción un valor de rendimiento de un 30%. Si comparamos este rendimiento con el que se obtiene al utilizar la sal de cobre en ausencia de cualquier tipo de ligando podemos ver que el rendimiento es superior. Cabe destacar que si bien el rendimiento de la sal de cobre es bajo, es muy superior a los resultados que se han obtenido a lo largo de este trabajo para el resto de sustratos bencílicos demostrando el papel del oxígeno en la reactividad del sustrato y/o en la solubilización parcial del catalizador. Con el catalizador sobre laponita se observa un fuerte incremento del rendimiento (del 13% al 35%) que pone de manifiesto una vez más la importancia de la naturaleza heterogénea de los catalizadores. Respecto a los valores de diastereoselectividad, se observa como para el caso del rodio se obtiene casi una mezcla 50/50 de los isómeros unlike y like. Por el 94 contrario con la sal de cobre se obtiene una preferencia significativa hacia los isómeros like. Esta distribución de productos cambia si se lleva a cabo la reacción utilizando el catalizador heterogéneo, obteniéndose de nuevo una mezcla prácticamente 50/50. Cuando se emplean ligandos de tipo bis(oxazolina) los valores de rendimiento mejoran solo de manera marginal hasta el 24% en el mejor de los casos. Se observa que el ligando Azabox( i Pr) presenta un rendimiento ligeramente superior al Box( i Pr) algo que podría ser explicado por un posible efecto electrónico al formarse un complejo con una mayor estabilidad que produce una mayor cesión de electrones y se obtiene un carbeno menos electrófilo. 119 En cuanto a la diastereoselectividad todos los resultados son cercanos a la distribución 50/50 lo que demuestra la influencia significativa del ligando en el curso de la reacción, que se iguala al valor obtenido con rodio o con Lap-Cu, posiblemente por efecto estérico en torno al carbono carbénico. En cuanto a los valores de enantioselectividad, se obtienen resultados dispares. Cabe destacar que los valores de enantioselectividad del par de enantiómeros mayoritario son mayores que los del par minoritario. En el caso de los productos unlike se obtiene hasta un 51% ee cuando se utiliza Azabox( i Pr) como ligando, valor cae hasta un 35% ee cuando se utiliza Box( i Pr). Si se cambia de sustituyente del ligando y se utiliza Box(Ph) se obtiene un 49% ee, igualándose prácticamente el mejor de los resultados con sustituyentes isopropilo. Dentro de los productos like los mejores resultados se obtienen con el ligando Box( i Pr) con un 49% ee. Cuando se utiliza la Azabox( i Pr), la enantioselectividad cae hasta un 17% ee mientras que con la Box(Ph) se alcanza un discreto 27% ee. En el caso de los catalizadores inmovilizados los valores de rendimiento muestran un fuerte incremento pasándose de valores que rondaban el 20% en fase homogénea a valores de hasta un 81%. Este incremento no puede ser explicado únicamente por la presencia del soporte ya que cuando se lleva a cabo la reacción con Lap-Cu se alcanzan valores muy inferiores, siendo por tanto el efecto combinado de ligando y soporte lo que permite potenciar la reacción. Este efecto combinado se observa también en la diastereoselectividad. Tanto el soporte como el ligando tienden a favorecer a los isómeros unlike, por lo que se alcanzan selectividades de casi el 90% de preferencia unlike. 95 Los valores de enantioselectividad, presentan fuertes diferencias con los valores obtenidos en fase homogénea. Dentro de los productos unlike (mayoritarios en todos los casos) se alcanza un 74% ee, con el catalizador Lap-Cu/Box(Ph) y un 55% y 29% con los catalizadores que presentan grupos isopropilos en su estructura. En el caso de los productos like (minoritarios en todos los casos) se observa la misma tendencia obteniéndose los mejores resultados con Lap-Cu/Box(Ph). Dentro de los ligandos con grupos isopropilo en este caso es el ligando Box( i Pr) mejor que el Azabox( i Pr). Al comparar los resultados de los catalizadores inmovilizados con los de sus análogos homogéneos se comprueban que existen dos tipos de comportamiento. Los ligandos con grupos isopropilo presentan poca variación de la enantioselectividad, e incluso una cierta disminución en el caso de la Box( i Pr). Por el contrario la Box(Ph) conduce a una mejora significativa de ambas enantioselectividades, llegando hasta el 74% ee en el caso de los diastereómeros unlike. Tabla 21. Estudio de recuperación de los catalizadores heterogéneos llevado a cabo para la reacción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y fenildiazoacetato de metilo. Catalizador Rdto. Unlike/Like %ee Unlike %ee Like Lap-Cu/Box(Ph) 68% 88/12 74% 41% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 1) 73% 84/16 71% 22% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 2) 32% 81/19 61% 12% Lap-Cu/Box( i Pr) 65% 68/32 29% 25% Lap-Cu/Box( i Pr) (Rec 1) 61% 68/32 27% 28% Lap-Cu/Box( i Pr) (Rec 2) 24% 63/37 n.d. n.d. Lap-Cu/Azabox( i Pr) 81% 87/13 55% 14% Lap-Cu/Azabox( i Pr) (Rec 1) 80% 87/13 53% 25% Lap-Cu/Azabox( i Pr) (Rec 2) 71% 85/15 54% 28% Lap-Cu/Azabox( i Pr) (Rec 3) 79% 85/15 75% 35% Dados los más que aceptables resultados obtenidos en la primera reacción se ha estudiado también la recuperabilidad de los catalizadores heterogéneos (Tabla 21). Se observan dos comportamientos marcadamente diferentes. Por un lado las dos bis(oxazolinas), y por el otro la azabis(oxazolina). En el caso de las primeras se puede 96 ver como el rendimiento de la reacción se mantiene en la primera recuperación y cae en la segunda recuperación a la mitad. Esta caída de rendimiento es algo que se observa cuando la quimioselectividad de la reacción no es muy buena como ya se ha visto en el capítulo anterior. La formación de algunos subproductos puede envenenar el catalizador y provocar una pérdida de eficacia del mismo tal y como se ha visto para otros sustratos anteriormente estudiados. Por otro lado, está el caso de la Azabox( i Pr) donde el rendimiento se mantiene constante en torno a valores del 80% durante tres recuperaciones, completándose así 4 ciclos sin pérdida de actividad. Los valores de diastereoselectividad se mantienen en la recuperación sin observar cambios significativos a lo largo de los diferentes ciclos de reacción. Los valores de enantioselectividad se mantienen estables, aunque sufren una ligera caída en ciclos posteriores cuando se utilizan ligandos Box. Una posible explicación a este fenómeno puede ser que se produzca una pérdida parcial de ligando que sea sustituído por subproductos. Este proceso es más favorable en los ligandos bis(oxazolina) que en los azabis(oxazolina) ya que los complejos Azabox-Cu son más estables. Además, al obtenerse un mayor rendimiento, es decir una mayor quimioselectividad, se forman menos subproductos que puedan envenenar el catalizador. Si comparamos estos resultados con los que se obtienen en la reacción con THF nos podemos hacer una idea de cómo influye la presencia de un anillo aromático sobre el transcurso de la reacción. En los valores de diastereoselectividad es probablemente donde se encuentra la mayor diferencia ya que si bien en ambos casos se obtienen los productos unlike, la disposición relativa de los sustituyentes es la contraria debido al cambio de prioridad de los sustituyentes (Figura 31). O (R) (S) MeO2CPh O (S) (S) MeO2CPh Unlike like Figura 31. Estructura de uno de los productos de la reacción de inserción en THF y 1,3-dihidroisobenzofurano. 97 Para explicar esta inversión de la diastereoselectividad hay que fijarse en los estados de transición que se generan para ambos sustratos (Figura 32). Con el fin de evitar confusiones, vamos a utilizar la nomenclatura sin-anti que refleja mejor la disposición espacial de los sustituyentes, ya que existe un cambio de prioridad en los sustituyentes y por tanto la terminología like/unlike puede conducir a confusión. Cu COOMe Cu COOMe OCu COOMe Cu COOMe ATAQUES PARA EL DIASTEREOMERO MAYORITARIO (SIN) HO HO HO H ATAQUES PARA EL DIASTEREOMERO MINORITARIO (ANTI) Cu COOMe Cu COOMe OCu COOMe Cu COOMe ATAQUES PARA EL DIASTEREOMERO MINORITARIO (SIN) HO HO HO H ATAQUES PARA EL DIASTEREOMERO MAYORITARIO (ANTI) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) Figura 32. Estructura de los diferentes ataques posibles en las reacciones de inserción del THF y el 1,3-dihidroisobenzofurano. En el caso del THF de los 4 ataques que se pueden producir el más favorable es el (1). En el caso de los ataques (2) y (4) se producen repulsiones estéricas entre el grupo éster y el anillo del furano. Por su parte en el (3) las repulsiones son entre el furano y el anillo aromático. En el (1) se observa además una distancia entre el hidrógeno del carbono 2 y el carbonilo del éster compatible con la formación de un puente de hidrogeno, consecuencia posiblemente del desarrollo de carga positiva en ese carbono del sustrato, lo que puede producir una estabilización adicional. 120 Esta situación cambia sustancialmente cuando el sustrato es el 1,3dihidroisobenzofurano. El mayor volumen del sustrato conlleva que en los ataques (5) y (8) se produzcan repulsiones estéricas entre el anillo del isobenzofurano y los sustituyentes del ligando del complejo (omitidos para simplificar la figura y que se encuentran próximos al átomo de Cu). Las estructuras (6) y (8) van a generar 98 repulsiones estéricas entre el anillo del furano y el éster, al igual que ocurría en las estructuras (2) y (4) del THF. Por lo tanto, es la estructura (7) la que debería conducir hacia los productos mayoritarios. La disposición espacial permitiría la interacción de tipo puente de hidrógeno, similar a la que se observa para el THF, además de que se puede generar una estabilización adicional por interacciones de tipo “π-stacking” entre los dos anillos aromáticos (el que proviene del diazocompuesto y el del 1,3dihidroisobenzofurano). De esta manera se podría explicar el cambio de diastereoselectividad que se produce en la reacción. Siguiendo con la comparación de los resultados obtenidos entre THF y 1,3dihidroisobenzofurano, en fase homogénea los rendimientos obtenidos con el isobenzofurano son sensiblemente inferiores a los que se obtienen con THF (alrededor de un 20% con 1,3-dihidroisobenzofurano y entre un 50% y un 80% con THF). Esta diferencia puede tener su origen en el hecho de que aquí el sustrato se añade en cantidades estequiométricas mientras que el THF es el disolvente y por lo tanto se utiliza en un gran exceso mejorando la quimioselectividad. Los valores de enantioselectividad son ligeramente superiores en el caso del THF. Cuando la reacción tiene lugar en fase heterogénea, la situación cambia y con THF se obtienen peores rendimientos, siendo con Lap-Cu/Azabox( i Pr) donde se observa una mayor diferencia (50% rendimiento con THF frente al 81% obtenido con el 1,3-dihidroisobenzofurano). Los valores de diastereoselectividad también muestran una mejoría cuando se utiliza 1,3-dihidrobenzofurano como sustrato (pasan de un 60/40 con Lap-Cu/Azabox( i Pr) y un 75/25 con Lap-Cu/Box(Ph), a valores cercanos a 90/10). En los valores de enantioselectividad de los productos mayoritarios, el THF muestra resultados ligeramente mejores con Lap-Cu/Box(Ph) (84% ee frente a un 74% ee con el derivado del benzofurano) y similares en el caso de Lap-Cu/Azabox( i Pr). Se puede observar como al de introducir un anillo aromático en el sustrato se mejoran los valores de rendimiento y diastereoselectividad cuando la reacción tiene lugar en fase heterogénea. 5.3.2 Resultados de la reacción de inserción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y 4bromofenildiazaocetato de etilo En la Tabla 22 se muestran los resultados obtenidos con los catalizadores aquirales utilizados en el estudio inicial de la reacción. Estos resultados indican una 105 similares a los obtenidos en fase homogénea con valores en torno al 25% ee, mientras que con Lap-Cu/Box( i Pr) estos valores caen a la mitad con un discreto 12%ee. Los valores de enantioselectividad para los productos minoritarios (like) son similares a los obtenidos para los productos unlike (20% ee), cuando se usa Lap-Cu/Box(Ph) y algo inferiores con Lap-Cu/Box( i Pr). Tabla 25. Estudio de recuperabilidad de la reacción de inserción entre bencil metil éter y 4-bromofenildiazoacetato de etilo utilizando 8 equivalentes de sustrato. Catalizador Rdto. Unlike/Like %ee Unlike %ee Like Lap-Cu/Box(Ph) 87% 68/32 22% 20% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 1) 53% 68/32 28% 5% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 2) 77% 70/30 n.d. n.d. En vista de estos resultados se decidió llevar a cabo el estudio de recuperación del catalizador solo para el caso de la box de fenilo (Tabla 25). Se observa que en la primera recuperación se produce una caída sensible del rendimiento que se recupera casi completamente en el tercer ciclo. Los valores de diastereoselectividad se mantienen inalterados en las dos recuperaciones. Los valores de enantioselectividad de los productos unlike se mantienen durante un ciclo mientras que en el caso de los like se produce una caída ya en la primera recuperación. Por desgracia los valores de la segunda recuperación no pudieron ser determinados por culpa de las impurezas. Estos valores de diastereoselectividad son opuestos a los que obtuvieron Davies y colaboradores en la reacción en bencil terc-butil silil éter utilizando Rh 2 (SDOSP) 4 como catalizador. 121 El complejo de rodio daba como mayoritarios los productos like mientras que aquí con los catalizadores de cobre los mayoritarios son los unlike. Esta diferencia podría ser explicada por la diferencia de tamaño que hay entre el grupo sililo (con un terc-butilo) y el grupo metilo. Otra gran diferencia con los resultados obtenidos con rodio es que en este caso no se obtiene inserción en el metilo, ni siquiera cuando se utiliza Rh 2 (AcO) 4 mientras que en la mayoría de los casos el rodio activa ambas posiciones en α del oxígeno. De hecho Davies y colaboradores describieron en un sustrato muy similar, la N-Boc-N-bencil-N-metilamina, 28 únicamente la reacción de inserción en el metilo, aunque en este caso el impedimento estérico en el C bencílico es probablemente mucho mayor, lo que explica esta regioselectividad. 106 5.3.4 Estudio comparativo entre el 1,3-dihidroisobenzofurano y bencil metil éter Uno de los objetivos que se han planteado al inicio de este capítulo es el estudio comparativo entre el 1,3-dihidroisobenzofurano y el bencil metil éter. Dadas las estructuras de ambos compuestos se va a poder observar que diferencias en la reactividad provoca el hecho de que el carbono que sufre la inserción forme parte de un ciclo o esté en una cadena con libertad de giro (Figura 33). OO Figura 33. Estructura de los dos sustratos. Tabla 26. Resultados obtenidos en la reacción de inserción en una posición Ph-CH 2 -O utilizando catalizadores homogéneos y 4-bromofenildiazoacetato de etilo. Catalizador Sustrato Rdto. Unlike/Like %ee Unlike %ee Like Box(Ph)/Cu(OTf) 2 BME 22% 60/40 26% 6% Box( i Pr)/Cu(OTf) 2 BME 2% 48/52 n.d. n.d. Box(Ph)/Cu(OTf) 2 DHBF 33% 67/33 n.d. n.d. Box( i Pr)/Cu(OTf) 2 DHBF 24% 73/27 71% 32% En primer lugar se van a comparar los resultados que se han obtenido en fase homogénea (Tabla 26). Se observa que el rendimiento de la reacción cuando tiene lugar sobre un ciclo es superior a cuando tiene lugar sobre una cadena lineal. En el caso de la Box(Ph) se puede ver cómo se produce un incremento de un 50% en el rendimiento pasando de un 22% a un 33%. Más significativo es el caso de la Box( i Pr) donde la reacción prácticamente no tiene lugar cuando el sustrato es el bencil metil éter y se alcanza un 24% de rendimiento en el 1,3-dihidroisobenzofurano. Los valores de diastereoselectividad son ligeramente mejores en el caso de la la Box(Ph) cuando se usa el derivado del benzofurano. Para la Box( i Pr) se logra que una reacción que presenta una mezcla al 50% pase a ser una mezcla en proporción 73/27. En la enantioselectividad no se puede hacer una comparación directa ya que no se lograron obtener algunos de los datos. 107 Tabla 27. Resultados obtenidos en la reacción de inserción en una posición Ph-CH 2 -O utilizando catalizadores heterogéneos y 4-bromofenildiazoacetato de etilo. Catalizador Sustrato Rdto. Unlike/Like %ee Unlike %ee Like Lap-Cu/Box(Ph) BME 87% 68/32 22% 20% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 1) BME 53% 68/32 28% 5% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 2) BME 77% 70/30 n.d. n.d. Lap-Cu/Box(Ph) DHBF 95% 91/9 78% 32% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 1) DHBF 90% 89/11 80% 13% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 2) DHBF 88% 87/13 69% 20% Si comparamos los resultados obtenidos con Lap-Cu/Box(Ph) vemos que en ambos casos los valores de rendimiento del primer ciclo son elevados, siendo mejores en el caso que se utiliza el 1,3-dihidroisobenzofurano (Tabla 27). Es importante destacar que en el caso del 1,3-dihidroisobenzofurano se utiliza una relación sustrato/diazocompuesto de 2 a 1 mientras que en el caso del bencil metil éter es de 8 a 1. Más significativas son las diferencias en la diastereoselectividad donde en el caso del producto cíclico se alcanza una mezcla con relación 91/9 por una relación solo 68/32 en el caso del producto lineal. Sin embargo de todos los valores, las mayores diferencias vienen en la enantioselectividad donde los isómeros unlike del producto cíclico alcanzan un 80% ee por un 28% ee en el caso del producto lineal. Las diferencias son muy significativas y el hecho de que el carbono que reacciona forme parte de una estructura cíclica mejora los resultados. Como ya se ha visto en casos anteriores, y se ha confirmado en este apartado, los excesos enantioméricos son mucho menores cuando se realiza la reacción en una cadena lineal. Pero no solo la enantioselectividad es la única que se ve favorecida sino que los valores de diastereoselectividad también son sensiblemente mejores cuando se utilizan los sustratos cíclicos. Parece por tanto fundamental la presencia de la rigidez que ofrece el ciclo para que el catalizador sea capaz de inducir selectividad en el sustrato de una manera más efectiva. 108 5.3.5 Resultados de la reacción de inserción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y diazaocetato de etilo La reacción entre el 1,3-dihidrobenzofurano y el diazoacetato de etilo supone llevar a cabo la formación de un carbeno que dispone de un grupo electroatractor (el ester) y de un átomo de hidrógeno como sustituyentes. Este tipo de carbenos son mucho más reactivos y resultan difíciles de controlar, además tienen una mayor tendencia a dimerizar o incluso oligomerizar. Tabla 28. Resultados obtenidos en la reacción de inserción entre 1,3-dihidroisobenzofurano y diazoacetato de etilo con catalizadores aquirales. Catalizador Tª Disolvente Rdto. %ee Cu(OTf) 2 20ºC CH 2 Cl 2 <1% - Cu(OTf) 2 20ºC Hexano <1% - Cu(OTf) 2 68ºC Hexano <1% - Lap-Cu (7,5% cat) 68ºC Hexano 31% - En primer lugar se llevó a cabo la reacción utilizando catalizadores aquirales, tal y como se ha hecho con el resto de sustratos y diazocompuestos (Tabla 28). Se puede ver que con la sal de cobre en ausencia de ligando la reacción prácticamente no tiene lugar formándose de manera mayoritaria los dímeros procedentes del acoplamiento cruzado de dos carbenos: fumarato y maleato (Figura 32). EtO 2 C CO 2 Et CO 2 Et CO 2 Et Figura 33. Estructura de los productos del acoplamiento cruzado entre dos carbenos provenientes del diazoacetato de etilo. Se ha probado a utilizar una temperatura menor con el fin de evitar la excesiva reactividad y otro disolvente como es el diclorometano pero aun así no fue posible mejorar esos resultados. Cuando se lleva a cabo la reacción con Lap-Cu (utilizando un 7,5% de catalizador en lugar del 3% que se ha usado durante el resto de la tesis), se observa que la reacción se produce con un rendimiento del 31%. 109 En fase homogénea utilizando la Box(Ph) se observa que se alcanza un pobre 10% de rendimiento (Tabla 29). Si se lleva a cabo la reacción utilizando la versión heterogénea del catalizador, Lap-Cu/Box(Ph), este valor aumenta hasta un 32%. Los valores de enantioselectividad a esa temperatura son del 24% ee para el catalizador homogéneo y del 19% para el heterogéneo. Se trató de reducir la temperatura con el objetivo de incrementar la enantioselectividad pero esta reducción de temperatura llevó aparejada una reducción del rendimiento. Cuando la reacción tiene lugar a 50ºC se consige aumentar el exceso enantiomérico hasta el 30% valor que se mejora hasta el 64% cuando se lleva a cabo la reacción a temperatura ambiente. Sin embargo, el rendimiento va cayendo obteniéndose tan solo un 13% a temperatura ambiente. Se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente utilizando como ligando de la reacción la azabox de isopropilo obteniéndose solo un 25%ee, el valor del rendimiento no se pudo determinar con exactitud pero se encuentra en el intervalo del 10-15%. Nuevamente la formación de los dímeros y de pequeños oligómeros explica estos bajos rendimientos. Tabla 29. Resultados obtenidos en la reacción de inserción entre 1,3dihidroisobenzofurano y diazoacetato de etilo con catalizadores quirales. Catalizador Tª Disolvente Rdto. %ee Box(Ph)/Cu(OTf) 2 68ºC Hexano 10% 24% Lap-Cu/Azabox( i Pr) 20ºC Hexano 10-15% 25% Lap-Cu/Box(Ph) 20ºC Hexano 13% 64% Lap-Cu/Box(Ph) (Rec 1) 20ºC Hexano 6% 39% Lap-Cu/Box(Ph) 50ºC Hexano 9% 30% Lap-Cu/Box(Ph) 68ºC Hexano 32% 19% El catalizador se recuperó en los mejores valores de enantioselectividad (a 20ºC) pero el rendimiento cayó a la mitad. Algo que era de esperar ya que este tipo de catalizadores se recuperan peor cuando baja la quimioselectividad de la reacción y hay subproductos en el medio de reacción que envenenan el catalizador. Con esta reacción se ha conseguido por primera vez llevar a cabo la inserción en un enlace C-H de manera enantioselectiva utilizando diazoacetato de etilo como diazocompuesto. Por desgracia, este tipo de carbenos son difíciles de controlar y los resultados de rendimiento son sensiblemente peores a cuando se utilizan arildiazoacetatos. 110 5.3.6 Resultados de la reacción de inserción entre THF y diazoacetato de etilo En vista de los resultados entre el diazoacetato de etilo y el 1,3dihidroisobenzofurano, se llevó a cabo la reacción entre THF y diazoacetato de etilo (Esquema 45), utilizando complejos catalíticos de tipo bis(oxazolina)-cobre (Tabla 30). En este caso solo se va a generar un centro estereogénico y por tanto una sola pareja de enantiómeros. OH CO2Et N2 O (S) CO 2 Et O (R) CO 2 Et Cat. Esquema 45. Reacción entre THF y diazoacetato de etilo. Tabla 30. Resultados obtenidos en la reacción entre THF y diazoacetato de etilo. Catalizador %Rendimiento Box(Ph)/Cu(OTf) 2 49% Lap-Box(Ph)/Cu 75% Lap-Box(Ph)/Cu (Rec 1) 75% Lap-Box(Ph)/Cu (Rec 2) 63% Lap-Box(Ph)/Cu (Rec 3) 60% Desafortunadamente, no se pudieron determinar los resultados de enantioselectividad de la reacción ya que las moléculas no presentan absorbancia en el UV, por lo que no se pudo utilizar el HPLC con detector UV, y en la cromatografía de gases utilizando una columna quiral tampoco se pudo alcanzar una separación de los enantiómeros. En este trabajo se planteó realizar la reacción utilizando diazoacetato de mentilo como diazocompuesto para obtener una pareja de diastereómeros en vez de una pareja de enantiómeros (Esquema 46). 111 O Cat. (R) (S) (R) O O N 2 H (R) (S) (R) O O (S) O (R) (S) (R) O O (R) O Esquema 46. Reacción entre THF y diazoacetato de mentilo. La reacción se llevó a cabo en condiciones similares a las utilizadas con diazoacetato de etilo. Posteriormente, se analizaron las alícuotas utilizando la cromatografía de gases y se observó que se obtenía una mezcla equimolecular de cada uno de los diastereómeros. De esta manera se observa como los catalizadores quirales no inducen quiralidad en el nuevo centro esterogénico que se forma en la molécula. En vista de que cuando la reacción de inserción C-H tiene lugar utilizando un diazocompuesto con un grupo con un mayor volumen al del etilo, como es el mentilo, no se induce quiralidad, podemos asumir que con el diazoacetato de etilo los excesos enantioméricos serán nulos también. 112 113 CAPÍTULO 6: PARTE EXPERIMENTAL 6.1 SÍNTESIS DE FENILDIAZOACETATO DE METILO O O+ NHCOCH 3 SO 2 N 3 DBU CH 3 CN 0ºC O O N 2 En un matraz de dos bocas de 100 mL se disuelven 6,00 g (25,00 mmol) de p-acetamidobencenosulfonilazida y 3,12 g (20,80 mmol) de fenilacetato de metilo en 35 mL de acetonitrilo seco. A 0ºC se añaden 3,80 g (25,00 mmol) de DBU lentamente. La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. Una vez transcurrido ese tiempo, se le añaden 20 mL de éter dietílico y se lava con una disolución saturada de NH 4 Cl (2 x 60 mL) y con una disolución saturada de NaCl (1 x 60mL). Las fases acuosas combinadas se extraen con éter dietílico (2 x 180 mL). La fase orgánica resultante se seca con MgSO 4 anhidro y se evapora el disolvente en el rotavapor. El sólido naranja obtenido se extrae con hexano:éter en proporción 1:1 hasta total decoloración. La disolución se lleva a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano:acetato de etilo en proporción 9:1 y gel de sílice como fase estacionaria. El rendimiento de la reacción es del 55%. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,40 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 13 C-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 165,6; 128,9; 125,8; 125,4; 124,0; 52,0. 114 121 6.4 SÍNTESIS DE 2,3-DIFENILBUTANOATO DE METILO Ph CO 2 Me N 2 Cat. Ph (S) (S) CO 2 Me Ph Ph (R) (R) CO 2 Me Ph Ph (S) (R) CO 2 Me Ph Ph (R) (S) CO 2 Me Ph like unlike En un matraz de 50 mL de dos bocas y bajo atmósfera de argón se disuelven 8,9 mg (0,02 mmol) de Rh 2 (OAc) 4 en 10 mL de etilbenceno seco. La disolución se calienta a 65ºC y se adicionan mediante una bomba de jeringa durante 4 horas 176 mg (1,00 mmol) de fenildiazoacetato de metilo disueltos en 10 mL de etilbenceno seco. Completada la adición la mezcla de reacción se agita durante dos horas más y se toma una alicuota que se analiza por cromatografía de gases para comprobar que todo el diazocompuesto ha reaccionado. El crudo de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla hexano/acetato de etilo en proporción 9/1 y gel de sílice como fase estacionaria. Se obtiene una mezcla de los diastereoisómeros. El rendimiento de la reacción es del 34%. La asignación de los productos como unlike y like se realiza a partir de la comparación de los espectros de RMN con los descritos en la bibliografía. 29 122 O O α 2 1 Unlike 2,3-difenilbutanoato de metilo: 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,47 – 6,95 (m, 10H), 3,75 – 3,69 (m, 1H, Cα), 3,53 – 3,40 (m, 1H, CHCH 3 ), 3,37 (s, 3H, CO 2 CH 3 ), 1,02 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CHCH 3 ). 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3 ): 173,4 (CO 2 Me); 144,8 (C2); 137,7 (C1); 128,7 (Ar); 128,6 (Ar); 128,4 (Ar); 127,5 (Ar); 127,3 (Ar); 126,6 (Ar); 59,5 (Cα); 51,6 (CO 2 CH 3 ); 43,5 (CHCH 3 ); 20,0(CHCH 3 ). Like 2,3-difenilbutanoato de metilo: 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,47 – 6,95 (m, 10H), 3,75 – 3,69 (m, 1H, Cα), 3,71 (s, 3H, CO 2 CH 3 ), 3,53 – 3,40 (m, 1H, CHCH 3 ), 1,39 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CHCH 3 ). 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3 ): 174,1 (CO 2 Me); 143,6 (C2); 137,5 (C1); 128,5 (Ar); 128,1 (Ar); 128,0 (Ar); 127,6 (Ar); 127,0 (Ar); 126,2 (Ar); 59,2 (Cα); 52,0 (CO 2 CH 3 ); 43,9 (CHCH 3 ); 21,0(CHCH 3 ). 123 (En los espectros de RMN se muestra una mezcla de las dos parejas de enantiómeros). 124 6.5 SÍNTESIS DE 2,3-DIFENIL-3-METILBUTANOATO DE METILO Ph CO 2 Me N 2 Cat. Ph (R) CO 2 Me Ph Ph (S) CO 2 Me Ph En un matraz de 50 mL de dos bocas, bajo atmósfera de argón, se añaden 100 mg de catalizador (triflato de cobre inmovilizado sobre laponita) y 10 mL de cumeno seco. La disolución se calienta a 65ºC y se adicionan mediante una bomba de jeringa durante 4 horas 176 mg (1,00 mmol) de fenildiazoacetato de metilo disueltos en 10 mL de cumeno seco. Completada la adición la mezcla de reacción se agita durante dos horas más y se toma una alicuota que se analiza por cromatografía de gases para comprobar que todo el diazocompuesto ha reaccionado. El crudo de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla hexano/acetato de etilo en proporción 9/1 y gel de sílice como fase estacionaria. El rendimiento de la reacción es del 26%. La asignación del producto se realiza a partir de la comparación del espectro de RMN con los descritos en la bibliografía. 31 O O α 2 1 2,3-difenil-3-metilbutanoato de metilo: 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,38 – 7,20 (m, 10H), 3,89 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3 ): 173,0 (CO 2 Me); 147,3 (C2); 135,6 (C1); 130,2 (Ar); 128,0 (Ar); 127,8 (Ar); 127,3 (Ar); 126,6 (Ar); 126,2 (Ar); 62,5 (Cα); 51,4 (CO 2 CH 3 ); 41,4 (C(CH 3 ) 2 ); 26,5 (C(CH 3 ) 2 ); 25,0 (C(CH 3 ) 2 ). 125 126 6.6 SÍNTESIS DE 2-(4-BROMOFENIL)-3-(4-METOXIFENIL)-3METILBUTANOATO DE ETILO Ar CO 2 Me N 2 Cat. (R) CO 2 Me Ar (S) CO 2 Me Ar OCH 3 OCH 3 OCH 3 Ar = p-Br-C 6 H 4 En un matraz de 50 mL de dos bocas, bajo atmósfera de argón, se añaden 8,9 mg (0,02 mmol) de acetato de rodio, 0,3 mL (1,88 mmol) de 4-isopropilanisol y 10 mL de hexano seco como disolvente. La disolución se calienta a reflujo y se adicionan mediante una bomba de jeringa durante 4 horas 268 mg (1,00 mmol) de 4bromofenildiazoacetato de etilo disueltos en 10 mL de hexano seco. Completada la adición la mezcla de reacción se agita durante dos horas más y se toma una alicuota que se analiza por cromatografía de gases para comprobar que todo el diazocompuesto ha reaccionado. El crudo de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío utilizando el rotavapor. Posteriormente, se introduce en el horno de bolas y se destila el exceso de reactivo que no ha reaccionado. El producto se purifica mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla hexano/acetato de etilo en proporción 9/1 y gel de sílice como fase estacionaria. El rendimiento de la reacción es del 44%. La asignación del producto se realiza a partir de la comparación del espectro de RMN con los descritos en la bibliografía. 31 127 O O α 2 1 B r O 2-(4-bromofenil)-3-(4-metoxifenil)-3-metilbutanoato de etilo: 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,34 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,94 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,6 Hz). 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3 ): 172,3 (CO 2 Et); 158,0 (COCH 3 ); 139,0 (C2); 134,8 (C1); 131,9 (Ar); 130,8 (Ar); 127,7 (Ar); 121,5 (CBr); 113,3 (Ar); 62,1 (Cα); 60,4 (OCH 2 CH 3 ); 55,4 (OCH 3 ); 40,9 (C(CH 3 ) 2 ); 26,3(C(CH 3 ) 2 ); 25,4(C(CH 3 ) 2 ); 14,1 (OCH 2 CH 3 ). 128 129 6.7 SÍNTESIS DE 2-(1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1-IL)-2-FENILACETATO DE METILO O N 2 O O Me +Cat. O (R) (R) MeO 2 C Ph O (R) (S) MeO 2 C Ph O (S) (S) MeO 2 C Ph O (S) (R) MeO 2 C Ph + En un matraz de 50 mL de dos bocas, bajo atmósfera de argón, se añaden 8,9 mg (0,02 mmol) de acetato de rodio, 0,2 mL (1,83 mmol) de 1,3-dihidroisobenzofurano y 10 mL de hexano seco como disolvente. La disolución se calienta a reflujo y se adicionan mediante una bomba de jeringa durante 4 horas 176 mg (1,00 mmol) de fenildiazoacetato de metilo disueltos en 10 mL de hexano seco. Completada la adición la mezcla de reacción se agita durante dos horas más y se toma una alicuota que se analiza por cromatografía de gases para comprobar que todo el diazocompuesto ha reaccionado. El crudo de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío utilizando el rotavapor. Posteriormente, se introduce en el horno de bolas y se destila el exceso de reactivo que no ha reaccionado. El producto se purifica mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla hexano/acetato de etilo en proporción 9/1 y gel de sílice como fase estacionaria. Se obtiene una mezcla de los diastereoisómeros. El rendimiento de la reacción es del 30%. La asignación de los productos se pudo realizar después de un estudio de RMN utilizando la estrategia llevada a cabo por Davies y colaboradores en la asignación de las señales para el producto de inserción en THF. 15,23 130 O O O 1α 3 4 5 6 7 Unlike 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-2-fenil-acetato de metilo: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7,30 – 7,06 (m, 7H, Ar), 6,88 (ddd, 1H, J = 7,7 Hz, J =7,7 Hz, J = 1,2 Hz, H6), 5,97 (d, 1H, J = 7,7 Hz, H7), 5,78 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 2,4 Hz, H7), 5,10 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 2,4 Hz, H3), 5,02 (d, 1H, J=12,4 Hz, H3’), 3,68 (d, 1H, J = 9,6 Hz, Hα), 3,68 (s, 3H, OCH 3 ). Like 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-2-fenil-acetato de metilo: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7,30 – 7,06 (m, 9H, Ar), 5,85 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 2,4 Hz, H1), 4,92 (d, 1H, J = 12 Hz, H3), 4,86 (dd, 1H, J = 12 Hz, J = 2,4 Hz, H3’) 3,78 (d, 1H, J = 7,2 Hz, Hα), 3,67 (s, 3H, OCH 3 ). 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3 ) (de ambas parejas de enantiómeros): 176,7; 176,7 139,6; 139,5; 135,5; 135,4; 129,3; 129,0; 128,7; 128,4; 128,1; 128,0; 127,9; 127,6; 127,3; 126,7; 85,1; 84,6; 72,8; 72,6; 58,2; 57,6; 52,2; 52,1. 137 (En los espectros de RMN se muestra una mezcla de las dos parejas de enantiómeros). (Triángulos para las señales de los productos unlike, y círculos para las de los like). 138 6.10 SÍNTESIS DE 2-(1,3-DIHIDROISOBENZOFURAN-1-IL)-ACETATO DE ETILO O N 2 O O Et +Cat. O (R) EtO 2 C O (S) EtO 2 C + H En un matraz de 50 mL de dos bocas, bajo atmósfera de argón, se añaden 100 mg de catalizador (triflato de cobre inmovilizado en laponita), 0,2 mL (1,83 mmol) de 1,3-dihidroisobenzofurano y 10 mL de hexano seco como disolvente. La disolución se calienta a reflujo y se adicionan mediante una bomba de jeringa durante 4 horas 268 mg (1,00 mmol) de 4-bromofenildiazoacetato de etilo disueltos en 10 mL de hexano seco. Completada la adición la mezcla de reacción se agita durante dos horas más y se toma una alicuota que se analiza por cromatografía de gases para comprobar que todo el diazocompuesto ha reaccionado. El crudo de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío utilizando el rotavapor. Posteriormente, se introduce en el horno de bolas y se destila el exceso de reactivo que no ha reaccionado. El producto se purifica mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla hexano/acetato de etilo en proporción 9/1 y gel de sílice como fase estacionaria. Se obtiene una mezcla de los diastereoisómeros. El rendimiento de la reacción es del 31%. La asignación de los productos se pudo realizar después de un estudio de RMN utilizando la estrategia llevada a cabo por Davies y colaboradores en la asignación de las señales para el producto de inserción en THF. 15,23 139 O O O 1α 3 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)-acetato de etilo: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7,26 – 7,10 (m, 4H, Ar), 5,67 (m, 1H, H1), 5,14 (dd, 1H, J = 12,8 Hz, J = 2,8 Hz, H3), 5,09 (dd, 1H, J = 12,8 Hz, H3’), 4,2 (c, 2H, J = 7,6 Hz, CH 2 CH 3 ), 2,77 (m, 2H, Hα), 1,27 (t, 3H, J = 7,6 Hz, CH 2 CH 3 ). 140 6.11 SÍNTESIS DE LIGANDOS QUIRALES 6.11.1 SÍNTESIS DE 2,2’-ISOPROPILIDEN-BIS[(4S)-4-FENIL-4,5-DIHIDROOXAZOL] 6.11.1.1 Síntesis de (S) – fenilglicinol NH 2 COOH Ph NaBH 4 ·I 2 THF, reflujo NH 2 Ph OH (S) (S) En un matraz de 500 mL de dos bocas, provisto de un refrigerante y un embudo de adición, se disuelven 11,48 g (76,0 mmol) de (S)-fenilglicina en 200 mL de THF seco bajo atmósfera de argón. A continuación, se añaden 6,92 g (183,9 mmol) de NaBH 4 . Se coloca una disolución de 19,30 g (76 mmoles) de yodo en 50 mL de THF en el embudo de adición y se adiciona gota a gota, durante aproximadamente 30 minutos, mientras la mezcla permanece en agitación a 0ºC. Una vez completada la adición de yodo la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 21 horas. Una vez transcurrido este tiempo se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se añade metanol cuidadosamente hasta que se vuelve transparente con el fin de eliminar el exceo de NaBH 4 . Tras 30 minutos de agitación el disolvente se evapora en el rotavapor, quedando una pasta blanca que se disuelve mediante la adición de 150 mL de una disolución acuosa de KOH al 20% en peso. La disolución se deja agitando durante 4 horas, tiempo tras el cual se extrae con CH 2 Cl 2 (3 x 30 mL). La fase orgánica se seca con MgSO 4 anhidro y el disolvente se evapora en el rotavapor. El producto se purifica mediante una recristalización en hexano. El rendimiento de la reacción es del 65%. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,38 - 7,27 (m, 5H), 4,05 (dd, 1H, J= 4,8Hz, J = 8,2 Hz), 3,74 (dd, 1H, J= 4,8 Hz, J = 10,6 Hz), 3,55 (dd, 1H, J=8,2 Hz, J = 10,6 Hz), 1,82 (Sa, 3H). 141 6.11.1.2 Síntesis de 2,2’-isopropiliden-bis[(4S)-4-fenil-4,5-dihidrooxazol] NH 2 OH CNCN + (TfO) 2 Zn Tolueno seco 111ºC N O N O Ph Ph 2Ph (S)(S)(S) En un matraz de dos bocas de 100 mL, bajo atmósfera de argón, se disuelven 0,235 g (2,50 mmol) de dimetilmalononitrilo en 15 mL de tolueno seco. Una vez disuelto se adicionan 0,925 g (2,55 mmol) de triflato de zinc seco. Se agita durante 5 minutos y se añaden 0,700 g (5,10 mmol) de (S)-fenilglicinol. Finalmente se añaden otros 15 mL de tolueno seco y la reacción se deja a reflujo (111ºC) durante 48 horas. Al cabo de ese tiempo se deja que el crudo alcance la temperatura ambiente y entonces se lava con una disolución saturada de NaCl (1 x 30 mL) y con una disolución al 5% de bicarbonato de sodio (2 x 30 mL). La fase orgánica se seca con MgSO 4 anhidro y se evapora el disolvente en el rotavapor. El rendimiento de la reacción es del 54%. 142 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,32 - 7,25 (m, 10H), 5,24 (dd, 2H, J=7,7 Hz, J=10 Hz), 4,68 (dd, 2H, J=8 Hz, J=10 Hz), ), 4,17(dd, 2H, J=7,7 Hz, J=8 Hz), 1,68 (s, 6H) 6.11.3 SÍNTESIS DE 2,2’-METILIMINO-BIS[(4S)-4-ISOPROPIL-4,5DIHIDROOXAZOL] 6.11.3.1 Síntesis de (S) – valinol NH 2 COOH i Pr NaBH 4 ·I 2 THF, reflujo NH 2 i Pr OH (S) (S) En un matraz de 500 mL de dos bocas, provisto de un refrigerante y un embudo de adición, se disuelven 8,90 g (76,0 mmol) de (S)-valina en 200 mL de THF seco bajo atmósfera de argón. A continuación, se añaden 6,92 g (183,9 mmol) de NaBH 4 . Se coloca una disolución de 19,30 g (76 mmoles) de yodo en 50 ml de THF en el embudo de adición y se adiciona gota a gota, durante aproximadamente 30 minutos, 143 mientras la mezcla permanece en agitación a 0ºC. Una vez completada la adición de yodo la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 21 horas. Una vez transcurrido este tiempo se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se añade metanol cuidadosamente hasta que se vuelve transparente con el fin de eliminar el exceo de NaBH 4 . Tras 30 minutos de agitación el disolvente se evapora en el rotavapor, quedando una pasta blanca que se disuelve mediante la adición de 150 mL de una disolución acuosa de KOH al 20% en peso. La disolución se deja agitando durante 4 horas, tiempo tras el cual se extrae con CH 2 Cl 2 (3 x 30 mL). La fase orgánica se seca con MgSO 4 anhidro y el disolvente se evapora en el rotavapor. El producto se purifica mediante destilación en el horno de bolas. El rendimiento de la reacción es del 95%. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 3,62 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 3,6 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 9 Hz), 2,55 (m,1H), 2,21 (sa, 3H), 1,55 (m, 1H), 0,92 (d, 3H, J = 3 Hz), 0,89 (d, 3H, J=3 Hz). 144 6.11.3.2 Síntesis de 2-amino-(4S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol NH 2 i Pr OH (S) 1) Br 2 / NaCN 2) NH 3 NO i Pr NH 2 (S) A una disolución de 0,84 mL de Br 2 (33 mmol; 2,63 g) en 40 mL de metanol a 0º C, se le añaden, durante una hora 1,61 g (33 mmol) de cianuro sódico. A continuación se añaden 3,51 g (30 mmol) de (S)-2-valinol, disueltos en 7mL de metanol, y se continúa agitando la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Después, se trata la disolución con 15 mL de amoniaco al 25%, se agita durante 15 minutos para posteriormente evaporar el disolvente a vacío. El residuo se disuelve en una disolución de NaOH al 20% para a continuación extraer con acetato de etilo (4 x 40 mL). La fase orgánica se seca con MgSO 4 anhidro, el disolvente se evapora y el aminoalcohol se separa del residuo obtenido mediante recristalización en acetona. Se obtiene un rendimiento en torno al 70%. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 4,86 (sa, 2H), 4,30 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 7,9 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 7,2 Hz), 3,75 (ddd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 8,7 Hz, J = 7,2 Hz), 1,67 (m, 1H), 0,96 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,9 Hz). 145 6.11.3.3 Síntesis de 2,2’-imino-bis[(4S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol] NO i Pr NH 2 (S) p-TosOH PhCHO N N H NOO i Pr i Pr En un matraz de 100 mL de dos bocas, se introducen 1,152 g (9 mmol) de 2amino-(4S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol, 0,46 mL (4,5 mmol) de benzaldehído destilado y 85,5 mg (0,45 mmol) de ácido p-toluensulfónico. Se disuelven en 60 mL de tolueno seco bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas utilizando un Dean Stark. Al cabo de este tiempo la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de media presión (CombiFlash), utilizando como eluyente hexano y 2-propanol. El producto se recristaliza en acetona obteniéndose un rendimiento cercano al 60%. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 4,37 (dd, 2H, J = 8,8 Hz, J = 8,5 Hz), 4,05 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, J = 7,1 Hz), 3,80 (ddd, 2H; J = 8,8 Hz, J = 7,1 Hz, J = 7,0 Hz), 1,71 (m, 2H), 0,98 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 0,90 (d, 6H, J = 6,7 Hz). 146 6.11.3.4 Síntesis de 2,2’-metilimino-bis[(4S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol] N N H NOO i Pr i Pr 1) n-BuLi, -78ºC, THF 2) CH 3 IN N NOO i Pr i Pr CH 3 En un schlenk bajo atmósfera de argón, se añaden 100 mg (0,42 mmol) de 2,2´-imino-bis[(4S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol] y 5 mL de THF seco. Se procede a enfriar la disolución y cuando se alcanzan -78 ºC se adicionan lentamente 0,26 mL (0,42 mmol) de una disolución de BuLi en hexano 1,6M. La disolución se agita durante 20 minutos y se añaden 0,13 mL (2,11 mmol) de CH 3 I. Una vez hecho esto, se saca el schlenk del baño frio y se deja que agite a temperatura ambiente durante 24 horas. Trascurrido este tiempo la mezcla de reacción se concentra a vacío y se añaden 5 mL de CH 2 Cl 2 . La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaHCO3 (1×5mL). La fase acuosa se extrae con CH 2 Cl 2 (3×5mL). La combinación de fases orgánicas se seca con MgSO 4 anhidro, se filtra y se concentra a vacío. Se obtiene el producto puro con un rendimiento en torno al 95%. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 4,40 (dd, 2H, J = 9,0 Hz, J = 8,5 Hz), 4,13 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, J = 7,1 Hz), 3,87 (ddd, 2H, J = 9,0 Hz, J = 7,1 Hz, J = 6,6 Hz), 3,39 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 0,96 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,87 (d, 6H, J = 6,8 Hz).