Repositorio Institucional de Documentos

2014 40 Silvia Cruz Ciria Resonancia magnética como herramienta pronóstica en los subtipos inmunohistoquímicos del cáncer de mama tratado con terapia sistémica primaria Departamento Director/es Pediatría, Radiología y Medicina Física García Mur, Carmen Artigas Martín, José María Gros Bañeres, Belén Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Silvia Cruz Ciria RESONANCIA MAGNÉTICA COMO HERRAMIENTA PRONÓSTICA EN LOS SUBTIPOS INMUNOHISTOQUÍMICOS DEL CÁNCER DE MAMA TRATADO CON TERAPIA SISTÉMICA PRIMARIA Director/es Pediatría, Radiología y Medicina Física García Mur, Carmen Artigas Martín, José María Gros Bañeres, Belén Tesis Doctoral Autor 2014 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA 1 Universidad*de*Zaragoza* Facultad*de*Medicina* Departamento*de*Pediatría,*Radiología*y*Medicina*Física* * Tesis*Doctoral* * RESONANCIA*MAGNÉTICA*COMO*HERRAMIENTA*PRONÓSTICA* EN*LOS*SUBTIPOS*INMUNOHISTOQUÍMICOS*DEL*CÁNCER*DE* MAMA*TRATADO*CON*TERAPIA*SISTÉMICA*PRIMARIA* * * * Cruz*Ciria,*Silvia* Zaragoza,*marzo*2014* * Directores:** Carmen*García*Mur* José*María*Artigas*Martín* Belén*Gros*Bañeres* 2 * * 3 *Este*trabajo*constituye*parte*de*mis*actividades*para*la*obtención*del*título*de* Doctor*Universitario*en*Medicina*de*la*Universidad*de*Zaragoza*y*no*ha*sido*entregado* previamente*para*la*obtención*de*otro*título.** * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Zaragoza,*marzo*2014* ********Fdo.*Cruz*Ciria,*Silvia** 4 5 AGRADECIMIENTOS** * En* primer* lugar* quiero* expresar* mi* agradecimiento* a* mi* directora,* la* Dra.* García*Mur.**Sin*su*apoyo*y*dedicación*este*proyecto*no*hubiera*sido*posible.*Gracias* por*tu*entusiasmo*contagioso*y*por*tu*actitud*positiva*y*resolutiva.*Es*un*privilegio*que* hayas*dirigido*este*trabajo.** * Gracias* al* Dr.* Artigas* Martín* * por* sus* aportaciones,* consejos*y* por* su* gran* interés*en*este*proyecto.* *Gracias* a* la* Dra.* Gros* Bañeres* por* su* cercanía,* disponibilidad* y* por* su* profesionalidad.** * Gracias*al*Dr.*Martínez*Comín,*es*un*privilegio*haber*trabajado*contigo*estos* años.* Te* agradezco* todos* los* conocimientos* que* me* has* transmitido* y* los* buenos* momentos*que*hemos*compartido.** * Gracias*a*las*Dras.*Bernal*Lafuente*y*Jiménez*Aragón,*que*han*defendido*sus* Tesis*Doctorales*recientemente*y*cuyas*experiencias*me*han*facilitado*la*realización*de* este*trabajo.* * Gracias*a*mis*padres,*que*han*sido*participes*de*todos*mis*logros*profesionales.*** * Gracias*al*Dr.*Bosch*Melguizo,*mi*compañero,*por*sus*aportaciones*informáticas* y*por*el*apoyo*y*comprensión*en*el*ámbito*profesional*y*personal.** 6 13 ÍNDICE*DE*TABLAS* Tabla*1:*Clasificación*histológica*de*tumores*de*mama*según*la*OMS. ............................ 26* Tabla*2:*Clasificación*IHQ*del*CM*consensuada*en*St*Gallen*2011. .................................. 28* Tabla*3:*Indicaciones*para*la*realización*de*mamografía. ................................................. 34* Tabla*4:*Léxico*mamográfico*según*BIiRADS. .................................................................... 35* Tabla*5:*Categorias*de*evaluación*BIiRADS. ....................................................................... 36* Tabla*6:*Indicaciones*para*la*realización*de*ecografía*mamaria. ..................................... 36* Tabla*7:*Léxico*ecográfico*según*BIiRADS. ......................................................................... 37* Tabla*8:*Léxico*en*RM*mamaria*según*BIiRADS. ............................................................... 45* Tabla*9:*Clasificación*de*lesiones*en*RM*mamaria*según*Fischer. ................................... 46* Tabla*10:*Clasificación*de*Miller*y*Payne*para*valoración*de*la*RP*a*TSP. ...................... 59* Tabla*11:*Documento*de*recogida*de*datos. ....................................................................... 69* Tabla* 12:* Grupos* de* respuesta* radiológica* y* patológica* para* el* análisis* de* la* correlación*radiopatológica. ........................................................................................ 76* Tabla*13:*Escala*cualitativa*para*la*interpretación*del*índice*Kappa. .............................. 77* Tabla*14:*Variables*histológicas*en*función*del*subtipo*IHQ. ........................................... 86* Tabla*15:*Índice*de*proliferación*celular*Ki67*en*función*del*subtipo*IHQ. .................... 87* Tabla*16:*Tratamiento*quirúrgico*en*función*del*subtipo*IHQ. ........................................ 88* Tabla*17:*Respuesta*en*RM*en*función*del*subtipo*IHQ. ................................................... 90* Tabla*18:*Respuesta*agrupada*en*RM*en*función*del*subtipo*IHQ. .................................. 92* 14 Tabla*19:*Patrón*morfológico*de*respuesta*en*RM*en*función*del*subtipo*IHQ. ............. 94* Tabla*20:*Respuesta*patológica*según*Miller*y*Payne*en*función*del*subtipo*IHQ. ........ 95* Tabla*21:*Correlación*entre*la*respuesta*en*RM*y*la*respuesta*patológica*en*función*del* subtipo*IHQ. ................................................................................................................... 97* Tabla*22:*Correlación*entre*la*respuesta*en*RM*y*la*respuesta*patológica ..................... 99* Tabla*23:*Correlación*entre*la*respuesta*en*RM*y*la*respuesta*patológica*en*TN. ......... 99* Tabla*24:*Correlación*entre*la*respuesta*en*RM*y*la*respuesta*patológica*en*HER2+.. .. 99* Tabla*25:*Correlación*entre*respuesta*en*RM*y*respuesta*patológica*en*luminal*A. .... 100* Tabla*26:*Correlación*respuesta*en*RM*y*respuesta*patológica*en*luminal*B*HER2i.. . 100* Tabla*27:*Correlación*respuesta*en*RM*y*respuesta*patológica*en*luminal*B*HER2+.. 100* Tabla*28:*SLE*y*SG*en*función*del*subtipo*IHQ. ................................................................ 102* Tabla*29:*SLE*(meses)*en*función*de*la*respuesta*radiológica*en*los*subtipos*IHQ. .... 104* Tabla*30:*SG*(meses)*en*función*de*la*respuesta*radiológica*en*los*subtipos*IHQ. ...... 105* Tabla*31:*Variables*seleccionadas*para*análisis*multivariante. ..................................... 109* Tabla*32:*Tasa*de*riesgo*para*las*variables*incluidas*en*el*análisis*multivariante. ...... 109* * 15 ÍNDICE*DE*FIGURAS* Figura*1:*Clasificación*IHQ*del*CM*consensuada*en*St*Gallen*2011. ................................ 28* Figura*2:*Secuencia*potenciada*en*T2*FSE. ......................................................................... 40* Figura*3:*Secuencia*potenciada*en*T1*3D*eco*de*gradiente*con*supresión*grasa*antes*y* después*de*administrar*contraste*i.v.*a*lo*largo*de*6*minutos. ................................. 41* Figura*4:*Posprocesado*realizando*sustracción ................................................................. 42* Figura 5: Posprocesado*MIP*con*reconstrucciones*multiplanares. .................................. 42* Figura*6:**Curvas*de*relación*de*intensidad*de*señal*de*contraste*en*el*tiempo. ............ 44* Figura*7:*Imágenes*dinámicas*en*el*plano*axial*potenciadas*en*T1. ................................ 55* Figura*8:*Imágenes*MIP*en*sustracción,*plano*axial. ......................................................... 55* Figura*9:*Imágenes*MIP*en*sustracción,*plano*axial. ......................................................... 56* Figura*10:**Imágenes*MIP*en*sustracción,*plano*axial.. ..................................................... 56* Figura* 11:* Respuesta* radiológica* parcial* menor* con* patrón* morfológico* de* fragmentación*tumoral ................................................................................................. 57* Figura*12:*Frecuencia*de*subtipos*IHQ*en*la*muestra. ...................................................... 83* Figura*13:*Tamaño*tumoral*inicial*en*RM*en*los*subtipos*IHQ. ........................................ 84* Figura*14:*Índice*de*proliferación*celular*Ki67*en*función*del*subtipo*IHQ. ................... 87* Figura*15:*Respuesta*en*RM*en*función*del*subtipo*IHQ. ................................................. 91* Figura*16:*Respuesta*agrupada*en*RM*en*función*del*subtipo*IHQ. ................................ 93* Figura*17:*Respuesta*patológica*según*Miller*y*Payne*en*función*del*subtipo*IHQ. ...... 96* 16 Figura*18:*Curvas*de*KaplaniMeier**SLE*y*SG*en*función*de*los*subtipos*IHQ. ............. 103* Figura*19:*Curvas*de*KaplaniMeier*SLE*y*SG*en*función*de*la*respuesta*radiológica. . 103* Figura 20:* Curvas* de* KaplaniMeier*SLE* y* SG* en* función* de* la* respuesta* radiológica* completa/no*completa. ............................................................................................... 106* Figura* 21:* Curva* de* KaplaniMeier* SLE* en* función* del* tamaño* tumoral* en* la* RM* de* estadificación. .............................................................................................................. 110* Figura*22:*Curva*de*KaplaniMeier*SLE*en*función*de*los*subtipos*IHQ*agrupados*para* el*análisis*multivariante. ............................................................................................ 110* * 17 1 INTRODUCCIÓN** * 18 19 1.1 Epidemiología* * El*cáncer*de*mama*(CM)*constituye*un*importante*problema*de*salud*pública* siendo*actualmente*el*cáncer*más*frecuente*y*con*mayor*mortalidad*mundial*entre*las* mujeres.*Durante*los*últimos*años*las*tasas*de*incidencia*de*CM*han*sido*mayores*en* los* países* desarrollados* respecto* a* los* países* en* vías* de* desarrollo* existiendo* una* llamativa*diferencia*en*la*supervivencia*entre*ambos*grupos*(90%*en*Estados*Unidos,* Australia*y*Canadá*frente*a*12%*en*algunos*países*de*África).*Estas*diferencias*han* sido* atribuidas* principalmente* al* desarrollo* de* los* programas* de* detección* precoz* mediante*mamografía*y*a*la*evolución*y*generalización*de*los*tratamientos*sistémicos* en*los*países*desarrollados*(1).*** * A*principios*de*los*años*80*España*se*encontraba*entre*los*paises*europeos*con* menor*incidencia*de*CM,*sin*embargo*durante*las*últimas*décadas*se*ha*observado*un* aumento*en*la*incidencia,*que*se*ha*estabilizado*recientemente*en*mujeres*mayores*de* 45*años*debido*a*las*campañas*de*screening*implementadas*durante*los*años*90.*En* cambio,*la*incidencia*de*CM*continua*incrementándose*entre*las*mujeres*menores*de* 45*años,*reflejando*los*cambios*en*el*estilo*de*vida*en*las*mujeres*nacidas*después*de* 1950*(2).* * 1.2 Factores*de*riesgo* * La*etiología*del*CM*es*multifactorial*y*aunque*existen*factores*que*aumentan*su* probabilidad,*el*80%*de*los*casos*se*desarrollan*en*mujeres*en*las*que*no*se*observa* relación*con*factores*de*riesgo*(3).** * 20 1.2.1 Edad*y*sexo* * La* edad* es* uno* de* los* factores* de* riesgo* ampliamente* documentado.* La* incidencia*del*CM*se*incrementa*progresivamente*con*la*edad.*Es*relativamente*baja*en* mujeres*menores*de*30*años*y*aumenta*de*manera*gradual*alcanzando*una*gráfica*en* meseta* en* la* perimenopausia,* hasta* alcanzar* las* tasas* de* incidencia* más* altas* alrededor*de*los*70*años.**La*edad*media*al*diagnóstico*se*sitúa*alrededor*de*los*60* años*(3).* * El*CM*es*más*frecuente*en*el*sexo*femenino,*tan*solo*el*1%*de*los*casos*de*CM* ocurren*en*varones*(4).* * 1.2.2 Variación*geográfica* * La* incidencia* y* mortalidad* del* CM* varía* entre* los* diferentes* países.* Históricamente* se* han* descrito* tasas* de* incidencia* más* altas* en* Estados* Unidos* y* Europa*respecto*a*Asia*(5).*Además,*se*ha*demostrado*que*las*tasas*de*incidencia*se* igualan*en*las*poblaciones*emigrantes*en*una*o*dos*generaciones.*Estudios*migratorios* reportan*que*el*riesgo*de*CM*aumenta*a*lo*largo*de*varias*generaciones*en*mujeres* asiáticas*que*han*emigrado*a*EE.UU,*alcanzando*cifras*cercanas*a* las* descritas* para* mujeres*estadounidenses*de*raza*blanca*(3,*6).*Asimismo,*también*se*ha*demostrado* que*el*riesgo*de*CM*varía*en*función*del*patrón*migratorio*(5).*Estos*datos*sugieren* que*los*factores*ambientales*y*relacionados*con*el*estilo*de*vida*influyen*en*el*riesgo* de*desarrollar*CM.** * * 21 1.2.3 Antecedentes*personales* * Los*antecedentes*personales*de*CM*condicionan*mayor*riesgo*de*desarrollar*CM* contralateral*(3i10%)*(7).** El*antecedente*de*radioterapia*en*el*tórax*antes*de*los*30* años*también*constituye*otro*factor*de*riesgo*(3).* * 1.2.4 Lesiones*benignas*de*la*mama* * Existen*lesiones*mamarias*que*conllevan*un*mayor*riesgo*de*desarrollar*CM.*Se* ha* descrito* riesgo* leve* para* la* adenosis* esclerosante,* las* lesiones* esclerosantes* complejas*y*los*fibroadenomas*complejos*y*se*ha*demostrado*relación*con*riesgo*alto* en*la*neoplasia*lobulillar*in*situ,*hiperplasia*ductal*atípica*y*atipia*plana*(denominadas* lesiones*precursoras).*** * En* los* papilomas* únicos* no* se* ha* demostrado* riesgo* de* malignización,* sin* embargo*en*la*papilomatosis*múltiple*en*mujeres*jóvenes*sí*está*descrito*mayor*riesgo* de*desarrollar*CM**(8).* * 1.2.5 Patrón*mamográfico* * La*presencia*de*un*patrón*mamográfico*de*alta*densidad*es*un*factor*de*riesgo.* Wolfe* fue* el* primer* autor* que* describió* en* 1976* asociación* entre* el* patrón* mamográfico* y* el* riesgo* de* desarrollar* CM.* El* riesgo* de* CM* es* 5* veces* superior* en* mujeres* con* un* patrón* mamográfico* denso* respecto* a* mujeres* con* patrón* de* predominio*graso*(9,*10).** * 22 1.2.6 Factores*hormonales*y*reproductivos* *El*CM*se*ha*relacionado*con*la*exposición*a*hormonas*reproductoras*femeninas,* estando* la* duración* del* período* fértil* directamente* relacionada* con* el* riesgo* de* padecer*la*enfermedad.*Situaciones*como*la*menarquia*precoz,*la*menopausia*tardía*o* la* nuliparidad* aumentan* el* riesgo* de* CM.* Por* el* contrario,* debido* al* cese* de* la* exposición* del* tejido* glandular* al* estímulo* estrogénico,* la* lactancia* materna* y* la* multiparidad*se*han*asociado*con*un*menor*riesgo.** * También* se* ha* demostrado* asociación* entre* el* CM* y* la* terapia* hormonal* sustitutiva*utilizada*para*el*tratamiento*de*los*síntomas*de*la*menopausia.*El*riesgo** aumenta*con*el*tiempo*de*duración*del*tratamiento*y*desaparece*tras*5*años*del*cese* del*mismo*(11).!* !La* asociación* del* uso* de* anticonceptivos* hormonales* y* CM* es* controvertida,* existiendo* estudios* en* uno* y* otro* sentido.* La* mayoría* concluyen* un* moderado* incremento* del* riesgo,* que* desciende* progresivamente* al* suspender* su* uso* y* desaparece*a*los*10*años*de*la*finalización*del*tratamiento.*Sin*embargo,*muchos*de* estos*estudios*analizaban*antiguos*tratamientos*anticonceptivos*con*dosis*hormonales* altas,*diferentes*de*los*actuales,*basados*en*dosis*más*bajas*(11).* * 1.2.7 Predisposición*hereditaria** * En* 1866* el* anatomista* francés* P.P.* Broca* publicó* el* caso* de* la* familia* de* su* esposa,* en* la* que* 10* de* sus* miembros* a* lo* largo* de* cuatro* generaciones* habían* fallecido* a* consecuencia* de* CM* (12).* Desde* entonces,* son* múltiples* los* estudios* realizados*con*el*fin*de*estimar*el*riesgo*de*una*mujer*de*padecer*CM,*que*varía*en* 29 *El*antígeno*Ki67*es*una*proteína*nuclear*que*identifica*las*células*proliferantes* dentro*de*un*tumor*y*se*encuentra*en*todas*las*fases*del*ciclo*celular*salvo*en*G0,*por* tanto,* cuanto* mayor* es* su* presencia,* más* agresivo* es* el* tumor.* Otro* parámetro* identificable* mediante* IHQ* es* el* gen* p53.* Pertenece* a* una* familia* de* proteínas* que* presentan* acción* supresora* sobre* las* células* tumorales,* por* lo* tanto* su* mayor* expresión* conlleva* menor* agresividad* y* su* mutación* se* considera* un* factor* de* mal* pronóstico*(21).* * 1.4.1 Situación*actual*de*la*clasificación*molecular*del*CM** * Desde*la*revolución*molecular*del*CM*iniciada*por*Perou*se*han*desarrollado* múltiples*estudios*para*profundizar*en*el*perfil*genético*del*CM.*En*2012*se*publicó*en* la*revista*“Nature”*una*nueva*clasificación*molecular*que*distingue*10*subtipos*de*CM,* denominados*“InClust”*(integrative*clusters),*que*pueden*resumirse*en*varios*grupos* en*función*de*su*pronóstico*(26):** i* Inclust* 2:* grupo* de* mal* pronóstico* constituido* por* expresión* de* RE* de* genes* relacionados*con*el*cáncer*de*ovario.* i* Inclust* 3* y* 4:* grupos* con* mejor* pronóstico* caracterizados* por* baja* inestabilidad* genómica.** i*Inclust*1,*6,*7,*8*y*9:*grupos*con*pronóstico*intermedio*constituidos*principalmente* por*tumores*que*expresan*RH.* i*Inclust*5:*grupo*representado*por*los*tumores*HER2+,*que*presentan*mal*pronóstico,* aunque* se* espera* que* mejorará* tras* la* generalización* del* uso* de* terapias* dirigidas* contra*HER2,*no*disponibles*de*forma*generalizada*cuando*se*inició*este*estudio.** 30 i*Inclust* 10:* grupo*conformado* mayoritariamente* por* tumores* “basalilike”,* con*mal* pronóstico*a*corto*plazo,*que*mejora*tras*los*5*años*de*seguimiento*(27).* * El*panel*IHQ*más*adecuado*para*definir*los*subtipos*moleculares*es*un*tema*de* actualidad* sobre* el* que* se* están* elaborando* numerosos* estudios.* Prat* et* al.* (28)* publicaron* en* 2013* la* cuantificación* de* la* expresión* de* los* RP* como* factor* discriminatorio*entre*los*subtipos*luminal*A*y*luminal*B.*Esta*nueva*clasificación*fue* aceptada*en*la*ultima*reunión*de*expertos*celebrada*en*St.*Gallen*2013*(29).* * 1.4.2 Subtipo*luminal** El*CM*luminal*constituye*el*subtipo*más*común,*siendo*más*frecuente*el*luminal* A*(40%*de*los*CM),*respecto*al*luminal*B*(10%).*Los*tumores*luminales*se*caracterizan* por*un*patrón*de*expresión*genética*semejante*al*del*epitelio*luminal*de*los*conductos* mamarios* (30).* Expresan* RH,* lo* cual* permite* tratamientos* específicos* con* hormonoterapia,*sin*embargo*muestran*una*baja*respuesta*a*la*quimioterapia.*Son*los* subtipos*que*presentan*mejor*pronóstico*debido*a*que*suelen*asociar*características* favorables:*tamaño*tumoral*pequeño,*diferenciación*tumoral*con*bajoimoderado*grado* histológico,* bajos* índices* de* proliferación* y* ganglios* axilares* negativos* (31).* * El* CM* luminal* A* presenta* mayor* expresión* de* RH* y* menor* índice* Ki67,* mientras* que* el* subtipo*luminal*B*muestra*menor*expresión*de*RH,*mayor*Ki67*y*mutaciones*p53,*lo* cual* justifica* la* mayor* supervivencia* y* el* menor* riesgo* de* recaída* de* los* tumores* luminal*A*(32).* * ! 31 1.4.3 Subtipo*HER2+* * Los*tumores*HER2+*se*caracterizan*por*mostrar*expresión*aumentada*del*gen* HER2* y* baja* expresión* de* genes* asociados* a* RH.* Son* tumores* poco* frecuentes,* comprendiendo*únicamente*el*10%*de*los*CM*(31).*Su*pronóstico*ha*mejorado*con*la* utilización* de* las* terapias* específicas* dirigidas* a* receptores* HER2* (anticuerpos* monoclonales),* sin* embargo,* sigue* siendo* desfavorable* debido* a* su* asociación* con* factores* de* mal* pronóstico:* indiferenciación* tumoral,* alto* grado* nuclear,* alto* índice* Ki67,*mutación*p53*y*afectación*ganglionar*(21).** * 1.4.4 Subtipo*triple*negativo*o*basal* * Los*términos*triple*negativo*(TN),*definido*por*las*características*IHQ,*y*basal,* definido*por*el*perfil*molecular,*se*utilizan*frecuentemente*como*sinónimos.*El*subtipo* TN*debe*su*nombre*al*patrón*IHQ*caracterizado*por*la*ausencia*de*expresión*de*RH*y* HER2*mientras*que*el*subtipo*basal*se*debe*a*la*sobreexpresión*de*citoqueratinas*de*la* capa*epitelial*basal.**Estos*tumores*se*comportan*de*forma*agresiva*por*la*expresión* de* genes* relacionados* con* la* proliferación* celular* y* la* sobreexpresión* del* factor* de* crecimiento* epidérmico,* lo* cual* condiciona* mal* pronóstico,* a* pesar* de* su* alta* sensibilidad* a* la* quimioterapia.* Presentan* índice* Ki67* moderadoialto,* alta* tasa* de* mutación*p53,*indiferenciación*tumoral,*alto*grado*tumoral,*tamaño*tumoral*grande*y* afectación*ganglionar*en*el*momento*del*diagnóstico*(21,*31).* * Se* han* descrito* varios* factores* de* riesgo* relacionados* con* los* tumores* TN,* siendo*el*más*relevante*su*asociación*con*la*mutación*BRCA1:*alrededor*del*80%*de*las* mujeres*con*CM*y*mutación*BRCA1*presentan*subtipo*TN,*sin*embargo*la*mayoría*son* 32 esporádicos.*Otra*asociación*está*relacionada*con*la*edad*y*la*raza,*describiéndose*una* sobrerrepresentación*de*tumores*TN*en*mujeres*jóvenes*afroamericanas*(31).* * 1.5 Técnicas*de*imagen*en*el*diagnóstico*y*estadificación*del*CM* * Las* técnicas* de* imagen* no* invasivas* en* el* estudio* mamario* son* mamografía,* ecografía,*tomonsíntesis*y*resonancia*magnética*(RM).*En*pacientes*sintomáticas,*su* empleo* debe* estar* justificado* por* el* contexto* clínico,* mientras* que* en* pacientes* asintomáticas*lo*estará*por*cumplir*los*criterios*de*cribado*(20).* * 1.5.1 Cribado*del*CM** * La* prevención* secundaria* del* CM* es* la* única* alternativa* para* interrumpir* su* historia* natural,* debido* a* que* los* principales* factores* de* riesgo* conocidos* no* son* modificables.* El* CM* cumple* los* criterios* epidemiológicos* requeridos* para* ser* susceptible*de*cribado:*elevada*morbilidad*y*mortalidad,*prevalencia*alta*del*estado* preclínico*detectable,*posibilidad*de*tratamiento*efectivo*y*disponibilidad*de*un*test*de* alta*sensibilidad*y*especificidad,*bajo*coste*y*escasos*efectos*secundarios.** * Los*programas*de*cribado*poblacional*se*iniciaron*en*varios*países*europeos*a* finales* de* los* años* 80* y* en* España* a* principios* de* los* 90.* Actualmente* existen* programas*de*detección*precoz*en*todas*las*comunidades*autónomas,*que*siguen*unas* directrices*comunes,*establecidas*por*“La*Guía*Europea*de*Garantía*de*Calidad*en*el* Cribado* y* Diagnóstico* de* CM”.* * La* prueba* de* cribado* es* la* mamografía* en* dos* proyecciones,* con* intervalo* bienal.* La* edad* de* cribado* abarca* de* 50* a* 64* años,* no* obstante,*siguiendo*las*recomendaciones*del*Consejo*Europeo*y*del*Sistema*Nacional* 33 de*Salud,*varias*comunidades*han*ampliado*el*límite*superior*hasta*los*69*años*y*seis* comunidades*incluyen*además*el*grupo*de*45*a*49*años*(33).**En*el*caso*de*mujeres*de* alto* riesgo,* las* estrategias* de* seguimiento* de* los* programas* de* cribado* son* insuficientes,*por*lo*que*las*recomendaciones*actuales*en*este*grupo*de*pacientes*son* la*realización*de*RM*en*mujeres*de*25i35*años*y*RM*y*mamografía*anual*en*mayores* de*35*años*(34).* *El* cribado* poblacional* tiene* ventajas* sobre* la* detección* oportunista* del* CM,* existiendo*evidencia*científica*actual*que*demuestra*que*los*programas*de*diagnóstico* precoz*han*logrado*disminuir*la*mortalidad*por*CM*y*permiten*emplear*tratamientos* quirúrgicos* y* oncológicos* menos* agresivos.* Sin* embargo,* sigue* cuestionándose* la* validez* de* los* ensayos* clínicos* que* sentaron* las* bases* del* cribado,* aspecto* que* actualmente*continúa*en*debate*(33).** * 1.5.2 Mamografía* *El* estudio* mamográfico* convencional* comprende* dos* proyecciones* de* cada* mama:*oblicua*mediolateral*y*craneocaudal.*Las*indicaciones*de*mamografía*difieren* en*el*caso*de*varones*o*mujeres,*sintomáticas*o*asintomáticas*(tabla*3).* En* 1992* el* American* College* of* Radiology* desarrolló* un* sistema* para* la* clasificación* de* los* hallazgos* mamográficos,* denominado* BIiRADS* (Breast* Imaging* Reporting*and*Data*System).*Su*objetivo*fue*la*unificación*del*léxico*de*los*informes* radiológicos* (tabla* 4)* y* la* categorización* de* los* hallazgos* estableciendo* el* grado* de* sospecha*y*la*actitud*recomendada.*Existen*6*categorías*BIiRADS*que*se*resumen*en*la* tabla*5*(35).** 34 Tabla*3:*Indicaciones*para*la*realización*de*mamografía.* MUJERES*SINTOMÁTICAS* * * - Pacientes* menores* de* 30i35* años* cuya* sintomatología* no* haya* sido* aclarada* mediante*valoración*clínica*y/o*ecografía*mamaria.* - Pacientes* mayores* de* 30i35* años* cuya* sintomatología* no* haya* sido* aclarada* mediante*valoración*clínica.** - Pacientes* de* cualquier* edad* diagnosticadas* de* CM* mediante* otros* procedimientos* diagnósticos*y*que*no*dispongan*de*mamografía.** - Pacientes*con*enfermedad*metastásica*demostrada*sin*tumor*primario*conocido.* * MUJERES*ASINTOMÁTICAS* * * - Entre*40* y*70i75*años*mediante*participación*en*los*programas*poblacionales*de* cribado*(los*rangos*de*edad*y*la*periodicidad*están*en*continua*revisión*en*función* de*estudios*epidemiológicos*y*varían*según*la*política*sanitaria).** - A* partir* de* los* 35* años* con* antecedentes* demostrados* de* riesgo* familiar* (periodicidad*anual).** - Cualquier*edad*con*antecedentes*personales*de*CM*(periodicidad*anual).** - Cualquier*edad*con*factores*personales*de*riesgo*(periodicidad*anual).** - Candidatas* a* recibir* un* trasplante* de* algún* órgano* o* que* se* van* a* someter* a* mamoplastia*de*aumento*o*reducción.* * VARONES* * * - Adultos*con*sintomatología*no*aclarada*clínicamente.** - Jóvenes*en*función*de*los*hallazgos*ecográficos.** * * * *** 35 Tabla*4:*Léxico*mamográfico*según*BIdRADS.* * * * * * * Nódulos** * Morfología* * * Redondeada* Ovalada* Lobulada* Irregular* * * Márgenes* * * Circunscritos* Microlobulados* Ocultos* Borrosos* Espiculados* * * Densidad* * Alta*densidad* Isodensos* Baja*densidad*(sin*o*con*contenido*graso)* * * * * * * * * * * * * * Calcificaciones* * * * * * Típicamente*benignas** ** ** Cutáneas* Vasculares* Groseras* En*vara* Redondeadas* Con*centro*radiotransparente* En*cáscara*de*huevo* En*lechada*de*cal* Suturas*calcificadas* Distróficas* * * Sospecha*intermedia* * * Amorfas* Heterogéneas* Groseras* * * Alta*sospecha* * Pleomórficas*finas* Lineales*finas/*ramificadas* * * Patrón*de*distribución* * Difuso* Regional* Agrupadas* Lineal* Segmentaria* * * Distorsión* arquitectural** * * Puede*asociarse*a*nódulo,*asimetría*o*calcificaciones* * * Casos*especiales* * * Conducto*solitario*dilatado,*ganglios*intramamarios,*asimetría*global/focal* * Hallazgos*asociados* Retracción/engrosamiento* cutáneo,* retracción* del* pezón,* engrosamiento* trabecular,*lesión*cutánea,*adenopatías*axilares* 36 Tabla*5:*Categorias*de*evaluación*BIdRADS.* * Categoría*0* Estudio*incompleto* Se*necesitan*estudios*de*imagen* adicionales* Categoría*1* Estudio*mamario*normal* Controles*habituales* Categoría*2* Hallazgos*benignos* Controles*habituales* Categoría*3* Hallazgos*probablemente*benignos* Control*en*6*meses* Categoría*4* Hallazgos*sospechosos* Se*requiere*biopsia** Categoría*5** Hallazgos*altamente*sospechosos* Se*requiere*biopsia* Categoría*6* Malignidad*demostrada*mediante* biopsia** Determinar*la*conducta*terapéutica* adecuada* * 1.5.3 Ecografía* *La* ecografía* mamaria* se* realiza* utilizando* transductores* lineales* con* frecuencias*comprendidas*entre*7*y*12*MHz.*No*es*una*técnica*indicada*para*el*cribado* de* CM* como* única* prueba* de* imagen,* aunque* sí* está* recomendada* como* técnica* complementaria* a* la* mamografía* en* el* caso* de* mujeres* con* mamas* con* patrón* glandular*heterogéneo*o*denso.*Las*indicaciones*se*resumen*en*la*tabla*6.** * Tabla*6:*Indicaciones*para*la*realización*de*ecografía*mamaria.** - Técnica* inicial* en* menores* de* 30i35* años* con* hallazgos* focales* no* aclarados* con* la* evaluación*clínica.** - Técnica*inicial*en*pacientes*de*cualquier*edad*con*cuadro*clínico*sugestivo*de*absceso*o* infección.** - Pacientes*con*hallazgos*no*concluyentes*en*mamografía*o*RM.** - Técnica*de*control*ante*lesiones*solo*visibles*en*ecografía.** - Guía*para*procedimientos*intervencionistas.** 37 *En* la* última* edición* BIiRADS*publicada* en* 2003* aparece* una* nueva* sección* dedicada*a*la*ecografía*mamaria*en*la*que*se*establece*una*estandarización*del*léxico* ecográfico*(tabla*7).*Las*categorías*BIiRADS*en*ecografía*coinciden*con*las*expuestas* en* el* apartado* de* mamografía* (tabla* 5),* aconsejándose* una* valoración* conjunta* de* todas*las*técnicas*realizadas*para*asignar*la*categoría*final*adecuada.* * Tabla*7:*Léxico*ecográfico*según*BIdRADS.* * * * * * * * * * * * * * * * * * * Nódulos** * Morfología* * * Ovalada*/*Redondeada*/*Irregular* * * Orientación* * * Paralela*/*No*paralela* * * Margen* * * Circunscrito* No*circunscrito:*borroso,*angulado,*microlobulado,* espiculado* * * Límites** * * Abruptos,*halo*ecogénico* * * Patrón** * * Anecoico** Hiperecoico* Hipoecoico* Isoecoico* * * Hallazgos*acústicos* posteriores* * * Refuerzo* Sombra* Ausentes* * * Tejido*circundante* * Cambios*en*los*conductos*o*en*los*ligamentos** Edema* Distorsión*arquitectural* Engrosamiento*o*retracción*cutánea* * * Calcificaciones* * * Se*detectan*con*dificultad*mediante*ecografía*pero*en*algunos*casos*pueden* identificarse*(micro*o*macrocalcificaciones*asociadas*o*no*a*nódulo)* * * Casos*especiales* * * Grupo*microquistes,*quiste*complicado,*nódulo*cutáneo,*cuerpo*extraño,* ganglios*intramamarios* * * Vascularización* * Ausente,*presente*en*la*lesión,*adyacente,*en*el*tejido**circundante* * 38 1.5.4 Tomosíntesis* * La*tomosíntesis*mamaria*es*una*técnica*de*imagen*de*reciente*incorporación,* diseñada* para* eliminar* el* problema* de* la* superposición* de* tejido* fibroglandular,* frecuentemente* presente* en* las* mamografías.* El* sistema* de* tomosíntesis* utiliza* un* tubo*de*Rayos*X,*que*se*moviliza*en*arco*alrededor*de*la*mama,*y*un*detector*digital.*Se* obtienen*múltiples*proyecciones*de*baja*dosis*que*se*reconstruyen*de*manera*similar*a* las*imágenes*obtenidas*mediante*tomografía*computarizada*(36,*37).* * La* técnica* de* tomosíntesis* digital* ha* surgido* como* una* prueba* prometedora* para* el* diagnóstico* de* la* patología* mamaria,* que* se* está* introduciendo* progresivamente* en* la* práctica* clínica.* Fue* aprobada* por* la* FDA* (Food! and! Drug! Administration)*de*EE*UU,*en*2011*para*el*cribado*de*CM*(38).** * 1.5.5 Resonancia*Magnética* * * La* RM* se* ha* ido* incorporando* progresivamente* al* estudio* de* la* patología* mamaria,*de*forma*que* actualmente* tiene* un*papel*reconocido*y*generalizado*en*la* práctica*clínica.*** * 1.5.5.1 Parámetros-técnicos-y-posición-de-la-paciente-- *Es*una*modalidad*de*imagen*técnicamente*exigente*que*requiere*equipos*con* campos* magnéticos* superiores* a* 1* Tesla.* Para* la* realización* de* RM* mamaria* las* pacientes*son*estudiadas*en*decúbito*prono*con*una*antena*específica.*Los*planos*de* adquisición*más*utilizados*son*el*axial*y*el*coronal.*La*dirección*de*codificación*de*fase* debe*orientarse*correctamente*para*disminuir*los*artefactos*por*el*latido*cardiaco:*en* 45 Tabla*8:*Léxico*en*RM*mamaria*según*BIdRADS.* Foco** Pequeño*punto*de*realce,*menor*de*5*mm* * * * Nódulo* Morfología** Redondeada* Ovalada* Lobulada** Irregular** Márgenes* Bien*delimitados* Irregulares* Espiculados* Realce** Homogéneo/*heterogéneo* Septos* internos* hipointensos/** realzan** En*anillo/*captación*central** * * * Realce*no*nodular** Distribución* Segmentaria* Regional* Múltiples*regiones* Difusa* Realce*interno* Homogéneo* Heterogéneo* Puntiforme* En*empedrado/*en*racimo* Reticular/*dendrítico** Otros*hallazgos** Simetría* o* asimetría* del* realce,* retracción* o* invasión* del* pezón,* hiperseñal* ductal* precontraste,* engrosamiento* o* invasión* cutánea,* edema,* adenopatías,* invasión* del* músculo* pectoral* o* de* la* pared* torácica,*hematoma,*quistes* * * Valoración**curvas* Fase*inicial*(primeros*2*min)* Lenta* Intermedia* Rápida* Fase*tardía*(a*partir*de*3*min)* Persistente** Meseta** Lavado* * * 46 Tabla*9:*Clasificación*de*lesiones*en*RM*mamaria*según*Fischer.* * CRITERIOS*MORFOLÓGICOS*Y*CINÉTICOS* * * * * PUNTUACIÓN* * * 0* * 1* * 2* * Morfología** Contornos* Patrón*de*captación* Captación*inicial* Captación*posinicial* * Redondeada,*ovoidea* Bien*definidos* Homogéneo* <50%* >50%* * Dendrítica,*irregular* Mal*definidos* Heterogéneo* 50i100%* +/i10%* * i* i* Anillo* >100%* <i10%* * * FÓRMULAS*PARA*EL*CÁLCULO*DE*LA*CAPTACIÓN*INICIAL*Y*POSINICIAL* * * Captación*inicial*=*(IS*máxima*durante*minutos*1i3)*–*(IS*precontraste)*/*IS*precontraste* Captación*posinicial*=*[(IS*al*minuto*6)*–*(IS*máxima*durante*minutos*1i3)*/*(IS*máxima*durante* minutos*1i3)]*x*100* Captación*continua*=*captación*posinicial*>10%* Meseta*=*captación*posinicial*de*+10%*a*i10%* Lavado*=*captación*posinicial**<i10%* * * ASIGNACIÓN*DE*CATEGORIAS* * * GRUPO*BIiRADS*RM* * * PUNTUACIÓN* * 1* 2* 3* 4* 5* * 0i1* 2* 3* 4i5* 6i8* * IS:*Intensidad*de*señal.** 47 1.5.5.4 Recomendaciones-de-la-Sociedad-Europea-de-Especialistas-en-CM-(EUSOMA)- acerca-de-la-RM-mamaria-- *Debido*a*la*escasa*evidencia*científica*de*nivel*adecuado,*disponible*desde*la* generalización* del* uso* de* la* RM* en* patología* mamaria,* en* el* año* 2008* quedaron* establecidas*las*indicaciones*de*la*RM*mamaria*mediante*un*consenso*de*expertos.*En* tal*sentido*se*recomienda*la*realización*de*RM*en*unidades*de*diagnóstico*por*imagen* con* experiencia* en* técnicas* convencionales,* en* procedimientos* intervencionistas* mamarios*y*en*ecografía*“secondilook”*(para*la*detección*de*lesiones*visibles*en*RM*no* diagnosticadas*en*el*estudio*inicial*mediante*técnicas*convencionales)*(41).** * Siguiendo* las* recomendaciones* del* consenso* de* la* EUSOMA,* las* indicaciones* para*la*realización*de*RM*de*mama*son*las*siguientes:*** 1. Estadificación*locoiregional*previa*al*tratamiento:** *Indicaciones*aceptadas:** a. Pacientes*con*diagnóstico*de*CM*infiltrante*lobulillar* b. Pacientes*con*factores*de*alto*riesgo* c. Pacientes* menores* de* 60* años* con* discrepancia* en* el* tamaño* tumoral* (>1cm)*entre*la*mamografía*y*la*ecografía,*en*las*que*este*factor*tenga* impacto*en*la*decisión*terapéutica* d. Pacientes*candidatas*a*irradiación*parcial*de*la*mama*según*los*hallazgos* en*la*exploración*física*y*las*técnicas*de*imagen*convencionales* *Otras*indicaciones*que*deben*ser*consideradas:** a. *Pacientes*con*márgenes*afectos*o*insuficientes*en*la*pieza*quirúrgica*tras* 48 cirugía*conservadora*en*las*que*no*se*realizó*RM*de*estadificación.*** b. Pacientes* con* CM* multifocal,* multicéntrico* o* bilateral* demostrado* mediante* técnicas* convencionales* y* mediante* análisis* anatomopatológico.** c. Pacientes* con* carcinoma* intraductal* unilateral* demostrado* mediante* técnicas*de*imagen**convencionales.* d. Pacientes*con*enfermedad*de*Paget.** e. Candidatas*a*mastectomía*total*ahorradora*de*piel.* f. Casos* de* diagnóstico* anatomopatológico* de* lesiones* con* potencial* maligno*incierto.** 2. Screening:** a. Mujeres*con*factores*de*alto*riesgo.* b. Pacientes*con*antecedente*de*irradiación*torácica*antes*de*los*30*años.** c. Mujeres*que*van*a*realizarse*mastectomía*profiláctica.* 3. Valoración*de*la*respuesta*a*la*terapia*sistémica*primaria*(TSP):** a. RM* previa* a* la* TSP,* con* la* condición* de* que* no* posponga* significativamente*su*inicio.** b. RM*tras*la*finalización*de*la*TSP*(preferiblemente*tras*2*semanas*desde* el*último*ciclo*de*TSP*y*2*semanas*antes*de*la*intervención*quirúrgica).** 4. Pacientes*intervenidas*mediante*reconstrucción*mamaria*(con*fines*estéticos*u* oncoplásticos):** 49 a. Cuando*exista*sospecha*clínica*de*rotura*del*implante*previa*valoración* mediante*técnicas*de*imagen*convencionales.** b. Pacientes* portadoras* de* prótesis* con* hallazgos* sospechosos* en* el* parénquima*mamario*cuando*las*técnicas*de*imagen*convencionales*no* sean*diagnósticas.** 5. CM* oculto:* cuando* se* demuestre* enfermedad* metastásica* localizada* (típicamente* adenopatías* axilares)* con* hallazgos* negativos* mediante* exploración*clínica*y*técnicas*de*imagen*convencionales.** 6. Recidiva* de* CM:* en* caso* de* hallazgos* inconcluyentes* mediante* técnicas* de* imagen*convencionales.* 7. Telorrea:* no* existe* evidencia* para* la* recomendación* del* uso* de* RM* en* el* contexto*clínico*de*telorrea*sospechosa,*sin*embargo*se*puede*considerar*su*uso* en*el*caso*de*que*la*galactografía*no*pueda*realizarse.** 8. Valoración* de* hallazgos* no* concluyentes* mediante* técnicas* de* imagen* convencionales:* en* caso* de* hallazgos* sospechosos* pero* no* concluyentes* mediante*técnicas*de*imagen*convencionales.* 9. CM* inflamatorio:* se* puede* considerar* el* uso* de* RM* en* los* casos* de* mastitis* refractaria*al*tratamiento*en*los*que*se*sospeche*un*CM*subyacente.** Parece*oportuno,*por*último,*incluir*en*este*apartado*dos*consideraciones:** 1. Actualmente*no*existe*evidencia*que*justifique*el*uso*de*la*RM*los*varones*con* CM.** 2. En*pacientes*premenopaúsicas*es*recomendable*realizar*la*exploración*de*RM* durante*los*días*6i14*del*ciclo*menstrual.*En*las*pacientes*en*tratamiento*con* 50 terapia* hormonal* sustitutoria,* se* recomienda* su* interrrupción* durante* las* 4* semanas*previas*a*la*realización*de*la*RM.** * 1.5.6 Técnicas*intervencionistas*guiadas*por*imagen** *El*papel*del*radiólogo*es*determinante*para*el*diagnóstico*histológico*del*CM.* Existen*tres*procedimientos*básicos*para*toma*de*muestras,*que*se*utilizan*en*función* del*tipo*de*lesión:*punción*aspiración*con*aguja*fina,*biopsia*con*aguja*gruesa*y*biopsia* asistida*por*vacío.** *La* biopsia* con* aguja* gruesa* es* la* técnica* de* elección* para* el* diagnóstico* histológico* de* las* lesiones* mamarias* visibles* por* ecografía* mientras* que* la* técnica* asistida* por* vacío* se* utiliza* principalmente* para* biopsia* de* microcalcificaciones* y* distorsiones* mediante* estereotaxia.* Durante* los* últimos* años* ha* surgido* una* nueva* indicación*de*biopsia*asistida*por*vacío*con*guía*ecográfica*para*la*exéresis*de*lesiones* benignas,*como*alternativa*a*la*cirugía.** *Debido* a* la* generalización* del* uso* de* la* RM* en* el* estudio* de* la* patología* mamaria,*a*su*alta*sensibilidad*y*a*su*empleo*en*el*estudio*de*pacientes*de*alto*riesgo,* cada*vez*es*más*frecuente*detectar*lesiones*sospechosas*que*no*han*sido*identificadas* mediante*técnicas*de*imagen*convencionales.*En*estos*casos,*el*primer*paso*a*seguir*es* la*reevaluación*de*la*mamografía*y*la*realización*de*una*ecografía*“secondilook”.*La* realización* de* biopsia* guiada* por* RM* se* reserva* para* las* lesiones* sospechosas* detectadas*en*RM*que*no*presentan*traducción*ecográfica*ni*mamográfica*(42).! * La* colocación* de* marcadores* constituye* otro* procedimiento* intervencionista* utilizado* para* marcaje* del* lecho* de* biopsia* y* en* pacientes* candidatas* a* cirugía* 51 conservadora* que* van* a* tratarse* con* TSP.* En* este* caso,* permiten* localizar* el* lecho* tumoral*cuando*exista*una*buena*respuesta*y*mejorar*las*tasas*de*márgenes*libres*y* los*resultados*estéticos*(43).* * En* los* casos* de* lesiones* no* palpables* es* fundamental* su* localización* prequirúrgica,* que* puede* realizarse* guiada* por* arpón* o* mediante* inyección* de* radiotrazador,* con* la* colaboración* del* Servicio* de* Medicina* Nuclear.* * La* técnica* “Scentinel*Node*Occult*Lesion*Localization”*(SNOLL)*asocia*la*localización*de*la*lesión* guiada*por*radiotrazador*y*la*biopsia*selectiva*del*ganglio*centinela*(44,*45).* * 1.5.7 Estudio*de*extensión*mediante*técnicas*de*imagen*- **Las* guías* de* práctica* clínica* tienen* en* cuenta* la* prevalencia* de* metástasis* asintomáticas* en* los* diferentes* estadios* del* CM.* No* recomiendan* la* realización* de* pruebas* de* imagen* de* rutina* para* la* estadificación* de* estadios* precoces* (I* y* II),* mientras*que*sí*justifican*su*uso*en*estadios*más*avanzados*(46,*47,*48).**No* existe* consenso* acerca* de* las* pruebas* de* imagen* indicadas* para* el* estudio* de* extensión,* recomendando* en* general* la* radiografía* de* tórax,* la* ecografía* hepática* y* la* gammagrafía*ósea,*siendo*opcional*la*TC*y*la*RM*abdominal*(46,*47).* ! 1.6 Terapia*sistémica*primaria*en*el*CM* 1.6.1 Recomendaciones*en*terapia*sistémica*primaria* *La*TSP*fue*introducida*en*la*década*de*los*80*para*el*tratamiento*preoperatorio* del*CM*localmente*avanzado.*En*el*año*2003*un*panel*de*expertos*de*diferentes*grupos* de* investigación* sobre* CM* se* reunió* por* primera* vez* para* establecer* las* 52 recomendaciones* para* el* uso* de* la* TSP.* Desde* entonces* se* han* sucedido* varias* actualizaciones,*siendo*la*más*reciente*la*celebrada*en*el*año*2010*(49).*** *Las*indicaciones*de*la*TSP*se*clasifican*en*dos*grupos:** 1. CM*localmente*avanzado,*que*incluye:** - CM*T3iT4*con*o*sin*afectación*ganglionar*axilar.* - CM*que*independientemente*de*su*tamaño*presenta*afectación*ganglionar*axilar* confirmada*por*estudio*anatomopatológico.** - CM*inflamatorio.* - CM*con*afectación*ganglionar*supra*o*infraclavicular*homolateral.* 2. CM*inicialmente*operable,*como*alternativa*a*terapia*sistémica*adyuvante,*cuando* se*da*alguna*de*estas*dos*situaciones:* - CM*T1iT2*con*relación*tumor/mama*desfavorable*para*cirugía*conservadora*y* deseo*de*la*paciente*de*conservar*la*mama.* - CM* en* pacientes* con* contraindicación* quirúrgica* o* que* deseen* retrasar* la* cirugía*(por*ejemplo*embarazadas*en*el*2º*y*3º*trimestre)*(50).* *El* desarrollo* de* la* TSP* ha* conseguido* grandes* avances* en* estos*grupos* de* pacientes,*que*constituyen*entre*el*10i30*%*de*los*CM*(50,*51):** - Aumento*de*la*supervivencia*equivalente*a*la*terapia*adyuvante.* - Aumento*de*la*tasa*de*cirugía*conservadora*mamaria.** - Evaluación*in*vivo*de*la*respuesta*al*tratamiento.** - Desarrollo*de*nuevos*biomarcadores*predictivos*y*pronósticos.* 53 - Investigación*de*nuevos*fármacos*y*técnicas*de*imagen.* *Diversos*estudios*han*demostrado*la*equivalencia*de*la*supervivencia*libre*de* enfermedad* (SLE)* y* la* supervivencia* global* (SG)* de* la* TSP* respecto* a* la* terapia* adyuvante* (52,* 53).* Además* de* favorecer* una* cirugía* conservadora,* nos* permite* monitorizar*la*respuesta*y*reorientar*el*tratamiento*neoadyuvante*en*casos*de*mala* respuesta*(54).*En*estos*casos*es*recomendable*reevaluar*el*perfil*IHQ,*ya*que*se*han* descrito*variaciones*secundarias*al*tratamiento*sistémico,*que*condicionan*un*cambio* de*la*línea*terapéutica*(51,*55).* * 1.6.2 Implicación*de*la*clasificación*molecular*en*el*tratamiento*sistémico*del* CM** *El*mayor*conocimiento*de*la*biología*del*CM*ha*dado*lugar*a*la*identificación*de* nuevas* dianas* terapéuticas* basadas* en* la* expresión* de* marcadores* biológicos* y* genéticos,*que*han*conseguido*mejorar*la*respuesta*a*la*TSP*y*la*supervivencia*de*las* pacientes*(51).* *Actualmente,* la* elección* de* la* terapia* sistémica* se* basa* en* la* clasificación* molecular* del* CM.* En* la* práctica* clínica* la* TSP* utiliza* los* mismos* fármacos* que* la* terapia* adyuvante,* beneficiándose* determinados* subtipos* tumorales* de* terapias* específicas:** - La*sobreexpresión*del*oncogén*HER2+*permite*el*tratamiento*con*anticuerpos* monoclonales*dirigidos*frente*al*mismo.* - Los*tumores*que*presentan*RE*y/o*RP,*se*benefician*de*tratamiento*hormonal.** 54 1.6.3 Monitorización*de*la*respuesta*a*la*TSP** *Para*evaluar*la*respuesta*del*CM*a*la*TSP*deben*utilizarse*técnicas*de*imagen.*El* examen*clínico*y*las*técnicas*de*imagen*convencional*(mamografía*y*ecografía),*son* métodos* reconocidos* para* cuantificar* la* respuesta* tumoral,* sin* embargo* la* RM* ha* demostrado*ser*superior*en*la*monitorización*de*la*respuesta*(56i60).*Una*valoración* exacta*de*la*respuesta*y*de*la*extensión*tumoral*tras*la*TSP*es*esencial*para*planificar* el* tratamiento* más* adecuado,* aumentado* el* porcentaje* de* pacientes* que* pueden* beneficiarse*de*cirugía*conservadora.*Dentro*de*las*recomendaciones*para*el*uso*de* RM*mamaria*de*la*EUSOMA,*la*valoración*de*la*respuesta*a*la*TSP*constituye*una*de*las* indicaciones* más* aceptadas,* con* un* nivel* de* evidencia* tipo* 1* y* un* grado* de* recomendación*A*(41).** *Para* establecer* la* respuesta* radiológica* a* la* TSP*se* calcula* la* diferencia* del* diámetro**mayor*entre*la*RM*inicial,*realizada*para*estadificación*locoiregional*y*la*RM* realizada* tras* 10i15* días* desde* la* finalización* de* la* misma.* La* valoración* de* la* respuesta* a* la* TSP* se* realiza* generalmente* según* los* criterios* de* la* UICC* (Unión* Internacional*Contra*el*Cáncer),*aunque*también*pueden*utilizarse*los*criterios*RECIST* (41,*61,*62).**! *Se*distinguen*cuatro*tipos*de*respuesta*radiológica*según*la*UICC:* 1. No*respuesta:*sin*cambios*en*el*tamaño*tumoral*(figura*7).** 2. Respuesta* parcial* menor:* reducción* del* tamaño* tumoral* inferior* al* 50* %* del* diámetro*mayor*(figura*8).* 3. Respuesta*parcial*mayor:*reducción*superior*al*50%*del*diámetro*mayor*(figura*9).* 4. Respuesta*completa:*desaparición*de*las*lesiones*y*ausencia*de*realce*(figura*10).* 61 2 HIPÓTESIS*Y*OBJETIVOS* 62 63 2.1 Hipótesis* La*RM*constituye*una*herramienta*útil*para*valorar*la*respuesta*preoperatoria* del* CM* tratado* con* TPS,* existiendo*correlación* estadística* con* los* resultados*del* estudio*anatomopatológico,*tanto*de**forma*global*como*individualizada*por*subtipos* IHQ.* Dicha* valoración* asocia,* además,* implicación* pronóstica* en* términos* de* supervivencia.* * 2.2 Objetivos* 1. Aplicar* la* RM* a* la* valoración* de* la* respuesta* del* CM* tratado* con* TSP* y* determinar*las**diferentes*respuestas*radiológicas*por*subtipos*IHQ.* 2. Correlacionar*la*respuesta*del*CM*tratado*con*TSP*establecida*mediante*RM*con* la* respuesta* establecida* en* el* estudio* anatomopatológico,* de* forma* global* * e* individualizada*por*subtipos*IHQ.* 3. Analizar**las*tasas*de*supervivencia*global*y*supervivencia**libre*de*enfermedad* del*CM*tratado*con*TSP,*para*los*niveles*de*respuesta*radiológica*establecida* por*RM.* * .* * * * 64 65 3 MATERIAL*Y*MÉTODOS** 66 67 3.1 Selección*de*pacientes** *Se*diseñó*un*estudio*longitudinal*con*recogida*de*casos*de*forma*retrospectiva,* que*incluyó*desde*enero*de*2003*hasta*diciembre*de*2011.*El*seguimiento*se*realizó*de* forma*prospectiva*hasta*marzo*de*2013.*Se*incluyeron*280*pacientes*con*CM*tratadas* en*el*Hospital*Universitario*Miguel*Servet.* *Los*criterios*de*inclusión*fueron*los*siguientes:** - Pacientes*diagnosticadas*de*CM*infiltrante*mediante*biopsia*con*aguja*gruesa.* - Análisis*IHQ*de*la*muestra*(RH,*HER2*y*Ki67)*disponible.* - Tratamiento*con*TSP.* - Estudio*RM*pre*y*postratamiento*realizado*en*nuestro*centro,*según*el* protocolo*preestablecido.* - Tratamiento*quirúrgico*posterior*con*exéresis*y*estudio*patológico*de*la*pieza* quirúrgica*con*referencia*explícita*a*la*valoración*de*la*respuesta*al*tratamiento* con*TSP*según*la*clasificación*Miller*y*Payne*(65).** * En*los*criterios*de*inclusión*no*se*consideró*el*estadio*tumoral*local*ni*regional.* Se* excluyeron* 3* pacientes* que* presentaban* CM* oculto* con* metástasis* axilares* y* 2* pacientes* en* las* que* por* motivos* técnicos,* las* imágenes* de* RM* no* pudieron* ser* interpretadas*correctamente.*En*el*caso*de*las*pacientes*con*CM*bilateral*sincrónico*(8* pacientes)*se*tuvo*en*cuenta*el*tumor*de*mayor*tamaño.** *El*estudio*fue*aprobado*por*el*Comité*Ético*de*Investigación*Clínica*de*Aragón,** al*que*está*adscrito*el*Hospital*Universitario*Miguel*Servet*de*Zaragoza*(Anexo).* * 68 3.2 Recogida*de*datos** *Los*datos*de*las*pacientes*se*recogieron*de*las*siguientes*fuentes:** - Base*de*datos*de*la*Sección*de*Radiología*Mamaria*del*Hospital*Universitario* Miguel*Servet.** - Archivo*informático*del*Hospital*Universitario*Miguel*Servet.** - Revisión*de*las*historias*clínicas*de*las*pacientes.** * * Para*sistematizar*la*recogida*de*datos*se*elaboró*el*documento*que*aparece*en* la*tabla*11.* * 69 Tabla*11:*Documento*de*recogida*de*datos.** * CASO*Nº*****NÚMERO*DE*HISTORIA* FECHA*DE*NACIMIENTO** * FECHA*PRIMERA*RM* * * ÚNICO*(0)**MULTIFOCAL*(1)**MULTICÉNTRICO*(2)** * BILATERAL*(3)* TAMAÑO*EN*RM* * * * ANATOMÍA*PATOLÓGICA****DUCTAL*1***LOBULILLAR*2**OTROS*3** GRADO*NUCLEAR** 1* ****2* * 3* RECEPTORES*ESTROGÉNICOS*****NEGATIVO*0*******+*1**++2**********+++3** RECEPTORES*PROGESTERONA***NEGATIVO*0*******+*1**++2**********+++3** HER2***NEGATIVO*0*POSITIVO*1* KI67**VALOR******************************************KI67***1**<*14* * 2***≥*14* * RESPUESTA*RM**** NO*RESPUESTA*0***PARCIAL*MENOR*1**PARCIAL**MAYOR*2***COMPLETA*3** RESPUESTA*MORFOLÓGICA** REDUCCIÓN*CONCÉNTRICA*1*FRAGMENTACIÓN*2*NO*RESPUESTA*3*** *COMPLETA*4** * * RESPUESTA*LOCAL*MILLER*PAYNE*****1*****2******3******4*********5** REGIONAL**1A***2B** *3C*** 4D** * TRATAMIENTO*QUIRÚRGICO*CONSERVADOR*0****RADICAL*1* * RECAIDA**NO*0* *SI*1** FECHA*RECAIDA** TIPO*RECAIDA**LOCAL*1***REGIONAL*2******VISCERAL*3*****OSEA*4*****CEREBRAL*5*****MÚLTIPLES*6** SUPERVIVENCIA***NO*0***SI*1* FECHA*MUERTE** * 70 * * Los*datos*recogidos*se*incluyeron*en*una*base*de*datos*diseñada*con*la*ayuda* del*programa*estadístico*IBM*SPSS®*Statistics*versión*20.0.0.*Para*asegurar*la*calidad* de* los* datos,* se* hizo* una* depuración* de* la* base* de* datos* hasta* verificar* que* no* existieran*inconsistencias.* * 3.3 Definición*de*los*subtipos*tumorales** *Se*clasificó*la*muestra*en*cinco*subtipos*tumorales*en*base*a*las*características* IHQ*del*CM,*siguiendo*las*recomendaciones*consensuadas*en*la*reunión*de*St.*Gallen* 2011:*luminal*A,*luminal*B*HER*2i,**luminal*B*HER2+,*HER2+*y*TN*(tabla*2).** *Los*resultados*IHQ*de*la*expresión*HER2*fueron*categorizados*en*tres*grupos* (+,*++*o*+++).*Las*muestras*que*presentaban*ausencia*de*expresión*HER2*o*expresión* +,* fueron* consideradas* HER2i.* Las* muestras* que* expresaron* HER2+++* fueron* consideradas*HER2+.*En*las*muestras*HER2++*se*recurrió*a*la*técnica*de*hibridación*in* situ*mediante*inmunofluorescencia*(FISH)*para*determinar*la*amplificación*del*gen*y* confirmar*o*no*su*positividad.*** * 3.4 Terapia*sistémica*primaria* *No* se* valoró* el* tipo* de* TSP* administrada,* únicamente* se* tuvo* en* cuenta* el* tratamiento*mediante*anticuerpos*monoclonales*en*los*tumores*que*expresaban*HER2* (HER2+*y*luminales*B*HER2+).*Todos*estos*casos*fueron*tratados*con*TSP*que*incluía* anticuerpos*monoclonales*excepto*7*pacientes*(8,8%)*tratadas*antes*del*año*2006;*4* de*estas*pacientes*sin*embargo*sí*recibieron*tratamiento*adyuvante*con*anticuerpos*.* 77 Tabla*13:*Escala*cualitativa*para*la*interpretación*del*índice*Kappa.* ÍNDICE*KAPPA* GRADO*DE*ACUERDO* <*0* Sin*acuerdo* 0*i*0,2* Bajo* 0,2*i*0,4* Discreto* 0,4*i*0,6* Moderado* 0,6*i*0,8* Bueno* 0,8*i*1* Casi*perfecto* * * 3.8.3 Análisis*de*supervivencia** *Se*valoró*en*función*de*la*respuesta*radiológica*y*de*la*respuesta*patológica*a*la* TSP.*El*tiempo*de*seguimiento*y*de*SLE*de*cada*paciente*se*determinó*mediante*la* diferencia*entre*la*fecha*de*la*RM*inicial*y*la*fecha*de*recaída*o*en*los*casos*que*no* presentaban*recaída*tumoral,*la*fecha*fin*de*estudio.*El*tiempo*de*SG*se*calculó* mediante*la*diferencia*entre*la*fecha*de*la*RM*inicial*y*la*fecha*de*muerte,*o*en*los*casos* que*no*habían*fallecido,*la*fecha*fin*de*estudio.* * Para*ello*utilizamos*el*test*de*KaplaniMeier,*método*que*evalúa*las*funciones*de* supervivencia*para*cada*variable*por*separado,*y*así*observa*el*comportamiento*de*las* mismas*con*relación*a*la*variable*resultado*y*su*posible*inclusión*en*el*modelo*final*de* regresión* de* Cox.* El* estadístico* de* comparación* fue* el* test* LogiRank* cuando* los* logaritmos*de*las*curvas*de*supervivencia*eran*proporcionales.*Cuando*las*curvas*de* 78 supervivencia* se* cortaban,* se* tomó* el* resultado* del* test* de* Breslow,* que* prima* de* forma*especial*las*diferencias*detectadas*al*principio*de*la*curva.* * 3.8.4 Análisis*multivariante* *Se*aplicó*el*método*de*regresión*de*Cox*para*datos*de*supervivencia.*Permite* identificar*y*evaluar*la*relación*entre*un*conjunto*de*variables*pronósticas*y*la*tasa*de* incidencia*del*evento*de*interés,*llamada*tasa*de*riesgo*(Hazard!Ratio),*prediciendo*las* probabilidades*de*supervivencia*de*un*sujeto*a*partir*del*patrón*de*valores*que*toma* en* las* variables* pronósticas.* Este* modelo* está* formado* por* el* producto* de* dos* términos:* el* primero* depende* exclusivamente* del* tiempo,* mientras* que* el* segundo* depende* sólo* de* las* variables* predictoras.* Consiste* en* seleccionar* las* variables* predictoras*y*construir*un*modelo*que*permita*predecir*la*respuesta*de*los*sujetos*y* evaluar* la* contribución* de* cada* una* de* las* variables* incluidas.* Las* variables* que* resultaron* significativas* en* el* análisis* univariante* fueron* incluidas* en* el* modelo* de* partida.** *En* la* selección* de* las* variables* se* utilizó* un* método* de* regresión* por* pasos,* explorando* los* diferentes* modelos* obtenidos* por* los* tres* métodos:* inclusión* secuencial,*exclusión*secuencial*y*paso*a*paso.*Tras*explorar*los*diferentes*modelos,*se* fijaron*las*variables*que*resultaron*significativas*por*cualquiera*de*ellos,*produjeron* cambios*bruscos*en*la*magnitud*o*signos*de*los*coeficientes*de*regresión*o*detectadas* como*más*relevantes.** * El*poder*de*explicación*de*los*diferentes*modelos*fue*comparado*mediante*el* coeficiente*de*determinación* R2,*seleccionando*así*el*modelo*más* parsimonioso*con* 79 mayor*R2.*Esta*selección*se*realizó*de*forma*automatizada*mediante*el*comando*de* extensión*para*SPSS,*UAB_AllSetsReg_Cox,*que*genera*una*nueva*matriz*de*datos*con* las*variables*a* incluir* y* los*criterios*de*selección*del*mejor*modelo*de*regresión*de* COX,*que*son:* - AIC*(Criterio*de*información*de*Akaike)* - R2*de*Atkinson* - @2LL*(valor*de*i2*veces*el*logaritmo*de*la*verosimilitud).* * 80 81 4 RESULTADOS** * 82 83 4.1 *Análisis*de*variables*demográficas*y*clínicas* *El*total*de*pacientes*incluidas*en*el*estudio*fue*280,*con*un*rango*de*edad*de*21i 90*años*(mediana*de*51*años,*media*53,5*±*13,6).** * En* cuanto* a* la* distribución* según* subtipos* IHQ* encontramos* 62* casos* de* tumores*TN*(22,1%),*40*casos*HER2+*(14,3%),*44*casos*luminal*A*(15,7%),*95*casos* luminal*B*HER2i*(33,9%)*y*39*casos*(13,9%)*luminal*B*HER2+*(figura*12).* * * ***Figura*12:*Frecuencia*de*subtipos*IHQ*en*la*muestra.* * *Respecto* al* tamaño* tumoral* inicial* medido* en* RM,* 20* casos* presentaron* un* tamaño* inferior* a* 20* mm* (7,1%),* 192* casos* entre* 20* y* 50* mm* (68,6%)* y* 68* casos* mayor*de*50*mm*(24,3%),*siendo*la*mediana*de*38*mm**y*el*rango*intercuartil*(IQR)*8* mm.** * El*tamaño*tumoral*inicial*en*RM*en*los*diferentes*subtipos*IHQ*fue*(p*=*0,007)* (figura*13):** - TN:*Mediana*34,5*mm,*(IQR*25,3*mm).* 84 - HER2+:*Mediana*33*mm,*(IQR*14,2*mm).* - Luminal*A:*Mediana*32*mm,*(IQR*23,8*mm).* - Luminal*B*HER2i:*Mediana*42*mm,*(IQR*22*mm).** - Luminal*B*HER2+:*Mediana*43*mm,*(IQR*25*mm).** * * * * Figura*13:*Tamaño*tumoral*inicial*en*RM*en*los*subtipos*IHQ.* * * * * 85 *En* 161* casos* el* tumor* fue* único* (57,5%),* en* 64* multifocal* (22,9%),* en* 47* multicéntrico* (16,8%)* y* en* 8* casos* bilateral* (2,9%).* El* subtipo* IHQ* TN* fue* el* que* presentó*mayor*tasa*de*multicentricidad*(19,4%),*en*los*tumores*HER2+*la*tasa*fue*de* 17,5%* y* en* los* luminales* entre* 14,7%* y* 17,9%.* Todos* los* casos* de* bilateralidad* correspondieron* a* tumores* luminales:* 1* caso* luminal* A* (2,3%),* 5* casos* luminal* B* HER2+*(5,3%)*y*2*casos*de*luminal*B*HER2i*(5,1%).** *El* tipo* histológico* más* frecuente* fue* el* carcinoma* ductal* en* 236* pacientes* (84,3%),*seguido*del* carcinoma* lobulillar* en*36* pacientes* (12,9%)* y* en*8* pacientes* carcinoma*de*estirpe*no*usual*(2,9%).** *La*distribución*histológica*en*los*subtipos*IHQ*de* CM*aparece*reflejada*en*la* tabla*14.**En*todos*los*subtipos*IHQ*la*estirpe*ductal*fue*la*más*frecuente.*Los*subtipos* luminal* A* y* B*HER2i* fueron* los* que* presentaron* mayor* tasa* de* tumores* de*estirpe* lobulillar* (20,5%* y* 21,1%),* mientras* que* el* subtipo* TN* presentó* mayor* tasa* de* tumores* de* estirpe* no* usual* (6,5%).* Estas* diferencias* resultaron* estadísticamente* significativas*(p*=*0.005).** * Analizando* el* grado* nuclear* en* los* distintos* perfiles* IHQ,* no* encontramos* ningún*caso*de*bajo*grado*nuclear*en*el*subtipo*HER2+**y*únicamente*1*caso*en*el*TN* (p*<*0,001).** * * 86 Tabla*14:*Variables*histológicas*en*función*del*subtipo*IHQ.* * CLASIFICACIÓN*HISTOLÓGICA* GRADO*NUCLEAR* * Ductal* Lobulillar* No* Usual* p* 1* 2* 3* p* TN* * 53* (85,5%)* 5** (8,1%)* 4** (6,5%)* 0,005* 1* (1,6%)* 30** (48,4)* 31** (50%)* <* 0,001* HER2+* * 39* (97,5%)* 1** (2,5%)* 0* 0* 21** (52,5%)* 19* (47,5%)* LUMINAL*A* 35* (79,5%)* 9** (20,5%)* 0* 10** (22,7%)* 32** (72,7%)* 2** (4,5%)* LUMINAL*B* HER2i* 72* (75,8%)* 20* (21,1%)* 3** (3,2%)* 15** (15,8%)* 65** (68,4%)* 15* (15,8%)* LUMINAL*B* HER2+* 37* (94,9%)* 1** (2,6%)* 1** (2,6%)* 1** (2,6%)* 28** (71,8%)* 10* (25,6%)* GLOBAL* 236* (84,3%)* 36* (12,9%)* 8** (2,9%)* 27** (9,6%)* 176** (62,9%)* 77* (25,5%)* * * * *Los*valores*del*índice*de*proliferación*celular*Ki67*se*resumen*en*la*tabla*15.*El* subtipo*que*presentó*el*valor*más*alto*de*Ki67*fue*el*TN*(mediana*70,*IQR*40),*seguido* del*HER2+*(mediana*47,5,*IQR*32,5).*El*luminal*A*presentó*el*valor*más*bajo*(mediana* 9,5,*IQR*5)*(figura*14).* * * 93 * Figura*16:*Respuesta*agrupada*en*RM*en*función*del*subtipo*IHQ.* * * * Respecto*al*patrón*morfológico*de*respuesta,*el*patrón*de*reducción*concéntrica* fue* el* más* frecuente* en* todos* los* subtipos* IHQ* (76,3%* de* reducción* concéntrica),* siendo*mayor*en*los*TN*(86,2%).*Los*tumores*que*presentaron*fragmentación*tras*TSP* fueron*con*mayor*frecuencia*los*luminales*B*(31,9%*en*luminal*B*HER2i*y*27,3%*en* luminal* B* HER2+),* sin* embargo* estos* resultados* no* fueron* estadísticamente* significativos*(p*=*0,196)*(tabla*19).* * * * 94 Tabla*19:*Patrón*morfológico*de*respuesta*en*RM*en*función*del*subtipo*IHQ*(incluye*las* respuestas*parciales).** * * PATRÓN*MORFOLÓGICO*DE*RESPUESTA* * REDUCCIÓN*CONCÉNTRICA* FRAGMENTACIÓN* n* p* TN* 25*(86,2%)* 4*(13,8%)* 29*(100%)* 0,196* HER2+* 11*(78,6%)* 3*(21,4%)* 14*(100%)* LUMINAL* A* 30*(85,7%)* 5*(14,3%)* 35*(100%)* LUMINAL*B* HER2i* 47*(68,1%)* 22*(31,9%)* 69*(100%)* LUMINAL*B* HER2+* 16*(72,7%)* 6*(27,3%)* 22*(100%)* GLOBAL* 129*(76,3%)* 40*(23,7%)* 169* (100%)* * * * * * * * * * 95 4.3 Respuesta*Patológica*a*la*TSP* * La* tasa* de* respuesta* patológica* completa* fue* mayor* en* el* subtipo* HER2+* (62,5%)*seguida*del*TN*(43,5%)**y*de*los*tumores*luminales*(4,5%*en*los*luminales*A,* 8,4%*en*los*luminales*B*HER2–*y*33,3%*en*los*luminales*B*HER2+).*La*mayor*tasa*de* no* respuesta* patológica* fue* encontrada* en* el* subtipo* luminal* A* (11,4%)* (tabla* 20,* figura*17).* * * Tabla*20:*Respuesta*patológica*según*la*escala*de*Miller*y*Payne*en*función*del*subtipo*IHQ.** * RESPUESTA*PATOLÓGICA* * G1* G2iG3iG4* G5* n* p* TN* 6*(9,7%)* 29*(46,8%)* 27*(43,5%)* 62*(100%)* <*0,001* HER2+* 1*(2,5%)* 14*(35%)* 25*(62,5%)* 40*(100%)* LUMINAL* A* 5*(11,4%)* 37*(84,1%)* 2*(4,5%)* 44*(100%)* LUMINAL* B*HER2i* 9*(9,5%)* 78*(82,1%)* 8*(8,4%)* 95*(100%)* LUMINAL* B*HER2+* 4*(10,3%)* 22*(56,4%)* 13*(33,3%)* 39*(100%)* n* 25*(8,9%)* 180*(64,3)* 75*(26,8%)* 280*(100%)* * * * 96 * * * Figura*17:*Respuesta*patológica*según*la*escala*de*Miller*y*Payne*en*función*del*subtipo*IHQ.** 97 4.4 Correlación*RadiodPatológica** *El* índice* de* correlación* entre* la* respuesta* radiológica* en* RM* y* la* respuesta* patológica* fue* significativo* en* todos* los* subtipos* IHQ.* La* correlación* global* fue* moderada*(Kappa*=*0,549),*siendo*mayor*en*los*tumores*TN*(correlación*buena,*Kappa* =*0,720)*y*menor*en*los*tumores*luminal*B*HER2i*(correlación*discreta,*Kappa*=*0,253)* (tabla*21).** * * Tabla*21:*Correlación*entre*la*respuesta*en*RM*y*la*respuesta*patológica*en*función*del*subtipo* IHQ.** * * CORRELACIÓN*RADIOiPATOLÓGICA** * ÍNDICE*KAPPA*** GRADO*DE* ACUERDO* TN* 0,720** Bueno* HER2+* 0,589** Moderado* LUMINAL*A* 0,424** Moderado* LUMINAL*B*HER2i* 0,253** Discreto* LUMINAL*B*HER2+* 0,433** Moderado* GLOBAL* 0,549** Moderado* * * * * * * 98 * La**tabla*22*resume*la*correlación*de*forma*global*entre*la*respuesta*radiológica* en* RM* y* la* respuesta* patológica.* La* mayoría* de* casos* de* no* correlación* correspondieron*a*pacientes*con*respuesta*completa*en*RM*y*que*Anatomía*Patológica* clasificó*como*respuesta*parcial*(12,9%).* *En*las*tablas*23i27*se*muestra*la*correlación*radiopatológica*haciendo* referencia*a*cada*subtipo*IHQ.*La*mayoría*de*casos*de*no*correlación*correspondieron* también* a* pacientes* con* respuesta* completa* en* RM* y* respuesta* patológica* parcial:* 8,1%*en*los*TN,*10%*en*los*HER2+,*6,8%*en*luminal*A,*18,9%*en*luminal*B*HER2i*y* 15,4%*en*luminal*B*HER2+.** * 99 Tabla* 22:* Correlación* entre* la* respuesta* en* RM* y* la* respuesta* patológica.************************************************* p*<*0.001,*K=0,549.* * RESPUESTA*PATOLÓGICA* * G1* G*2i3i4* G5* RESPUESTA* RADIOLÓGICA** No*respuesta* 12*(4,3%)* 2*(0,7%)* 0* Parcial* 13*(4,6%)* 142*(50,7%)* 14*(5%)* Completa* 0* 36*(12,9%)* 61*(21,8%)* * * Tabla*23:*Correlación*entre*la*respuesta*en*RM*y*la*respuesta*patológica*en*TN.************************************ p*<*0.001,*K=0,720.* * RESPUESTA*PATOLÓGICA* G1* G*2i3i4* G5* RESPUESTA* RADIOLÓGICA** No*respuesta* 5*(8,1%)* 0* 0* Parcial* 1*(1,6%)* 24*(38,7%)* 4*(6,5%)* Completa* 0* 5*(8,1%)* 23*(37,1%)* * * Tabla* 24:* Correlación* entre* la* respuesta* en* RM* y* la* respuesta* patológica* en* HER2+.**************************** p*<*0.001,*K=0,589.* * RESPUESTA*PATOLÓGICA* G1* G*2i3i4* G5* RESPUESTA* RADIOLÓGICA** No*respuesta* 1*(2,5%)* 0* 0* Parcial* 0* 10*(25%)* 4*(10%)* Completa* 0* 4*(10%)* 21*(52,5%)* 100 Tabla* 25:* Correlación* entre* la* respuesta* en* RM* y* la* respuesta* patológica* en* luminal* A.********************** p*<*0.001,*K=0,424.* * RESPUESTA*PATOLÓGICA* G1* G*2i3i4* G5* RESPUESTA* RADIOLÓGICA** No*respuesta* 2*(4,5%)* 2*(4,5%)* 0* Parcial* 3*(6,8%)* 32*(72,7%)* 0* Completa* 0* 3*(6,8%)* 2*(4,5%)* * * Tabla*26:*Correlación*entre* la*respuesta* en*RM* y*la* respuesta*patológica*en*luminal*B*HER2d.******** p*=*0.001,*K=0,253.* * RESPUESTA*PATOLÓGICA* G1* G*2i3i4* G5* RESPUESTA* RADIOLÓGICA** No*respuesta* 3*(3,2%)* 0* 0* Parcial* 6*(6,3%)* 60*(63,2%)* 3*(3,2%)* Completa* 0* 18*(18,9%)* 5*(5,3%)* * * Tabla*27:*Correlación*entre*la*respuesta*en*RM*y*la*respuesta*patológica*en*luminal*B*HER2+.******* p*=*0,001,*K=0,433..* * RESPUESTA*PATOLÓGICA* G1* G*2i3i4* G5* RESPUESTA* RADIOLÓGICA* No*respuesta* 1*(2,6%)* 0* 0* Parcial* 3*(7,7%)* 16*(63,2%)* 3*(7,7%)* Completa* 0* 6*(15,4%)* 10*(25,6%)* 101 *Analizando* la* correlación* radiopatológica* en* función* del* subtipo* histológico,* observamos*una*correlación*moderada*y*estadísticamente*significativa*(p*<*0,001)*en* los* carcinomas* de* estirpe* ductal* (Kappa* =* 0,612).* En* los* carcinomas* de* estirpe* lobulillar*y*de*estirpe*no*usual,*la*correlación*fue*baja,*no*significativa*(Kappa*=*0,137*y* 0,03*respectivamente,*p=*0,09*y*0,91).** * 4.5 Supervivencia*libre*de*enfermedad*** *La*mediana*del*tiempo*de*seguimiento*fue*52,5*meses*(IQR*60).** * La*SLE*de*manera*global*fue*de*94,6*±*2,6*meses*(IC*95%*89,5i99,7)*y*la*SG* 101,6*±*2,2*meses*(IC*95%*97,2i106,1).** * Los*tumores*HER2+*fueron*los*que*presentaron*mayor*SLE*(105,2*±*3,2,*IC*95%* 98,9i111,6)*y*SG*(105,3*±*3,2,*IC*95%*98,9i111,6).*Los*tumores*TN*mostraron*la*SLE* (81,5* ±* 6,* IC* 95%* 69,6i93,35)* * y* SG* más* baja* (85,1* ±* 5,6,*IC* 95%* 74,1i96,3),* con* diferencias*estadísticamente*significativas*(p*=*0,018*para*SLE*y*p*<*0,001*para*SG).*En* los*subtipos*luminales*la*SLE*y*SG*mostraron*valores*intermedios*entre*los*HER2+*y* los*TN.*Los*datos*aparecen*reflejados*en*la*tabla*28*y*en*la*figura*18.* * 102 Tabla*28:*SLE*y*SG*en*función*del*subtipo*IHQ.* * SLE*(meses)* SG*(meses)* Media* estimada* IC*95%* p* Media*estimada* IC*95%* p* TN* * 81,5*±*6* 69,6i93,35* 0,018* 85,1*±*5,6** 74,1i96,3* <* 0,001* HER2+* * 105,2*±*3,2* 98,9i11,6* 105,3*±*3,2* 98,9i111,6* LUMINAL*A* 94,3*±*4,2* 86i102,7* 98,5*±*3,4** 91,7i105,2* LUMINAL*B* HER2i* 90,5*±*4,5* 81,7i99,4* 100,1*±*3,8** 92,7i107,6* LUMINAL*B* HER2+* 85,5*±5,2* 75,2i95,8* 96,6*±*2,8** 90,9i102,3* GLOBAL* * 94,6±2,6* 89,5i99,7* 101,6*±*2,2* 97,2i106,1* * 109 Tabla*31:*Variables*seleccionadas*para*análisis*multivariante.** Subtipo*IHQ* HER2+* Luminal* TN* Respuesta*Radiológica* Buena*respuesta* Mala*respuesta* Tamaño*tumoral*inicial*en*RM* <*5*cm* >*5*cm* Edad* * * Tabla*32:*Tasa*de*riesgo*para*las*variables*incluidas*en*el*análisis*multivariante.* * B* Exp*(B)*=** Hazard*Ratio* IC*95%*para* Hazard*Ratio* p* Subtipo*IHQ*Luminal* 1,41* 4,13* 0,99i17i2* 0,051* Subtipo*IHQ*TN* 2* 7,41* 1,7i32,23* 0,08* Respuesta*Radiológica* 3,19* 24,32* 3,09i190,89* 0,02* Tamaño*tumoral*en*RM* inicial* 0,51* 1,66* 1i2,78* 0,01* Edad* 0,01* 1,01* 0,98i1,04* 0,25* Edad*en*mala*respuesta* radiológica* i0,05* 0,94* 0,91i0,98* 0,006* 110 * * Figura* 21:* Curva* de* KaplaniMeier* que* muestra* la* SLE* en* función* del* tamaño* tumoral* en* la* RM* de* estadificación.* * * * Figura*22:*Curva*de*KaplaniMeier*que*muestra*la*SLE*en*función*de*los*subtipos*IHQ*agrupados*para*el* análisis*multivariante.* 111 * La*fórmula*de*regresión*de*cox*obtenida*fue:** 2.003***TN*+*1.419***Luminal*+*0.512***Tamaño*>*50*+**3.191***Mala*Respuesta*Rx**+* 0.016***Edad*–*0.053***Edad***Respuesta*Radiológica* *Según*los*datos*expuestos:** - Los* tumores* luminales* multiplican* su* riesgo* por* 4.13* respecto* a* los* HER2+* mientras*que*los*TN*mutiplican*por*7.41*respecto*a*los*HER2+.** - En*el*caso*de*las*pacientes*con*mala*respuesta*radiológica*el*riesgo*se*multiplica* por*24.32*respecto*a*los*casos*de*buena*respuesta*radiológica.* - El*tamaño*tumoral*previo*a*TSP*>*50mm*multiplica*por*1.66*respecto*a*los*de* tamaño*inferior*a*50* - La*edad*aumenta*el*riesgo*multiplicando*por*1*por*cada*año*de*edad,*si*bien* existe*una*interacción*entre*edad*y*respuesta*radiológica*y*en*los*pacientes*con* mala**respuesta*radiológica*se*disminuye*el*riesgo*de*recidiva*multiplicando*por* 0.94*por*cada*año*de*edad.* * 112 113 5 DISCUSIÓN*** !! 114 115 El*estudio* de* la* biología* molecular* del* CM*ha* revolucionado* su* clasificación,* permitiendo*el*desarrollo*de*esquemas*terapeúticos*más*eficaces*e*individualizados.* La*evaluación*in*vivo*de*la*respuesta*a*la*TSP*constituye*una*línea*de*investigación* continua* y* la* RM* se* perfila* como* la* modalidad* de* imagen* más* adecuada* para* monitorizar*la*respuesta*al*tratamiento,*por*lo*que*el*radiólogo*dedicado*a*patología* mamaria*debe*conocer*la*clasificación*molecular*del*CM*y*los*diferentes*patrones*de* respuesta*de*cada*subtipo*tumoral*(50,51).* * 5.1 Distribución*de*la*muestra*en*subtipos*IHQ* En*nuestra*muestra*(n*=*280),*la*distribución*según*subtipos*IHQ*atendiendo*a* la* clasificación* consensuada* en* St.* Gallen* ha* sido* de* 62* tumores* TN* (22,1%),* 40* HER2+*(14,3%),*44*luminal*A*(15,7%),*95*luminal*B*HER2i*(33,9%)*y*39*luminal*B* HER2+* (13,9%)* (figura* 12).* * Esta*distribución* puede* equipararse* con*las* grandes* series*publicadas*en*los*últimos*años,*así*en*el**metaanálisis*realizado*en*2012*por*Von* Minckwitz*et*al.*(29)*donde*se*incluyen*siete*ensayos*clínicos*(n*=*6.377),*se*describen* los*siguientes*porcentajes:*TN*21,7%,*HER2+*12,8%,*luminal*A*39%,*luminal*B*HER*2i* 8,5%,* luminal* B* HER2+* 17,9%* (73).* Estos* resultados* pueden* considerarse* coincidentes*con*nuestro*estudio,*excepto*en*las*tasas*de*luminal*A*y*B*HER2i.*Von* Minckwitz* et* al.,* clasifican* los* subtipos* en* luminal* A* cuando* el* grado* nuclear* es* bajo/intermedio* y* en* luminal* B* HER2i* cuando* el* grado* es* alto.* Nosotros* hemos* utilizado* el* índice* Ki67* como* marcador* diferenciador,* lo* que* podría* justificar* esta* discrepancia.*Lips*et*al.*(74)*en*su*trabajo*publicado*en*2013*(n*=*252)*obtienen*una* distribución*similar*(TN*27,1%,*HER2+*10%,*luminal*A*32%,*luminal*B*HER2i*13%,* luminal* B* HER2+* 12* %),* que* también* difiere* únicamente* en* los* porcentajes* de* 116 tumores* luminal* A* y* B* HER2.* Una* vez* más,* estas* diferencias* podrían* deberse* a*la* variabilidad* en* la* cuantificación* del* marcador* Ki67* en* los* diferentes* laboratorios,* puesto*que*es*el*parámetro*que*condiciona*la*distinción*entre*estos*dos*subtipos.*Esta* circunstancia*ha*sido*motivo*de*debate*en*el*panel*de*expertos*de*St.*Gallen*2013,**que* reconoce* que* los* valores* absolutos* de* los* parámetros* IHQ* pueden* variar* entre* laboratorios,*especialmente*el*índice*Ki67.*Asimismo,*se*cuestionó*el*punto*de*corte*de* Ki67*en*14%*que*estableció*Cheang*et*al.*(75),*para*clasificar*los*tumores*luminal*A*y* luminal*B*HER2i,*y*proponen**establecer**un*nivel*de*cuantificación*diferente.** En*el*trabajo*de*McGuire*et*al.*(76),*publicado*en*2012*(n*=*203)*se*clasifica*la* muestra*únicamente*en*cuatro*subtipos*IHQ*(no*distinguen*entre*luminal*A*y*luminal* B*HER2i)*y*obtienen*unos*resultados*que*coinciden*con*nuestra*distribución*(TN*22%,* HER2+*14%,*luminal*A*y*B*HER2i*50%,*luminal*B*HER2+*14%).* * 5.2 Respuesta*radiológica*y*patológica*a*TSP** La*respuesta*patológica*completa*constituye*un*factor*pronóstico*favorable*que* asocia*buenas*tasas*de*supervivencia*a*largo*plazo*(77),*con*una*reducción*del*50%*de* riesgo*de*muerte*respecto*a* los* casos* con* enfermedad* residual*infiltrante* (53).* Sin* embargo,* solo* el* 20i40%* de* las* pacientes* experimentan* respuesta* patológica* completa* (73).* La* RM* ha* demostrado* ser* la* técnica* de* imagen* más* adecuada* para* monitorizar*la*respuesta,*superior*al*examen*clínico*y*a*las*técnicas*convencionales* (56i60).*** Los* subtipos* moleculares* de* CM* presentan* distintas* características* anatomopatológicas*y*pronósticas,*con*dianas*terapéuticas*específicas,*que*establecen* 117 diferentes* * respuestas* a* la* TSP* (23).* Nuestro* estudio* encuentra* la* mayor* tasa* de* respuesta*radiológica*completa*en*el*grupo*HER2+*(62,5%),*seguido*del*TN*(45,2%)*y* del*luminal*B*HER2+*(41%),*siendo*menor*en*el*subtipo*luminal*A*(11,4%).**Respecto* a* la* respuesta* patológica* completa,* también* ha* sido* mayor* en* el* subtipo* HER2+* (62,5%)*seguida*del*TN*(43,5%)*y*menor*en*los*luminales*(4,5%*en*los*luminales*A,* 8,4%*en*los*luminales*B*HER2–*y*33,3%*en*los*luminales*B*HER2+).**La*alta*tasa*de* respuesta* completa* (radiológica* y* patológica)* en* los* tumores* HER2+* responde* a* la* revolución* terapéutica* que* ha* supuesto*la* incorporación* de* los* anticuerpos* monoclonales.*Los*primeros*ensayos*clínicos*que*investigaron*esta*terapia*en*tumores* HER2+,*demostraron*mejor*respuesta*frente*a*la*quimioterapia*convencional.*Uno*de* ellos,*se*finalizó*de*forma*precoz,*al*observar*una*destacada*superioridad*del*brazo* experimental* que* incluía* el* tratamiento* con* dichos* anticuerpos* (78).* El* ensayo* GeparQuattro*(2010)*(79)*con*1509*pacientes*(445*tumores*HER2+)*también*mostró* tasas*de*respuesta*patológica*completa*significativamente*superiores*en*los*tumores* HER2+*respecto*al*resto*de*subtipos*(32*vs*16%).*En*nuestro*estudio*el*92,2%*de*las* pacientes*con*tumores*HER2+*recibieron*tratamiento*neoadyuvante*con*anticuerpos* monoclonales.* Hayashi* et* al.* (n* =* 260)* (80)* también* refieren* mayor* tasa* de* respuestas* radiológicas*completas*en*los*tumores*HER2+*(36,3%)*seguidos*de*los*TN*(27,3%)*y*de* los*luminales*B*HER2+*(20,3%).*Estas*tasas**son*menores*que*las*nuestras*a*pesar*de* utilizar*los*mismos*criterios*radiológicos*de*respuesta*completa.**En*su*trabajo,*que* incluye*260*pacientes*tratadas*con*TSP*entre*2003*y*2008,*no*especifican*el*uso*de* anticuerpos* monoclonales,* circunstancia* que* podría* justificar* estas* diferencias.* Sin* embargo* De* los* Santos* et* al.* 2013* (n* =* 743)* (81),* también*obtuvieron* tasas* de* 118 respuesta*radiológica*completa*(HER2+*29%*y*TN*30%)*inferiores*a*las*nuestras*en*los* subtipos*más*respondedores,*a*pesar*de*utilizar*anticuerpos*monoclonales.** Cuando* se* contrastan* las* respuestas* patológicas* completas* es* necesario* considerar*la*clasificación*utilizada*en*los*diferentes*trabajos.*Actualmente*se*dispone* de* múltiples* escalas* de* respuesta* anatomopatológica* y* no* existe* acuerdo* sobre* su* utilización* (66).* * En* el* Hospital* Universitario* Miguel* Servet* la* escala* utilizada* para* valorar* la* respuesta* patológica* a* la* TSP* es* la* de* Miller* y* Payne,* por* lo* tanto* se* ha* considerado*respuesta*patológica*completa*la*ausencia*del*componente*infiltrante*en* la*pieza*quirúrgica,*sin*tener*en*cuenta*el*componente*intraductal.** *Mazouni* et* al.* (n* =* 2302)* (82)* demostraron* que* el* componente* intraductal* residual*en*pacientes*con*respuesta*patológica*completa*del*componente*infiltrante,*no* afecta* a* la* supervivencia* ni* a* las* recaídas,* por* lo* tanto* defienden* el* concepto* tradicional* de* respuesta* patológica* completa.* Posteriormente* la* FDA* en* 2012,* basándose* en* este* trabajo* apoya* también* esta* definición* de* respuesta* local.* Sin* embargo,*algunos*autores*siguen*siendo*estrictos*en*este*sentido,*como*Von*Minckwitz* et*al.*(73)*que*en*su*estudio*publicado*en*2012*demuestran*mayor*riesgo*de*recaída*en* las*pacientes*con*componente*intraductal*residual.** En*el*caso*de*la*respuesta*ganglionar*se*plantea*un*escenario*diferente.*Varios* trabajos* (83i85)* han* demostrado* menor* supervivencia* en* pacientes* con* respuesta* patológica* completa* local* y* ganglionar* respecto* a* casos* de* repuesta* patológica* completa*local*con*enfermedad*ganglionar*residual.*La*FDA*norteamericana,*incluye*la* respuesta* local* y* ganglionar* en* el* concepto* de* respuesta* patológica* completa.* En* nuestro* trabajo* no* hemos* valorado* la* respuesta* ganglionar* por* ser* un* estudio* planteado*desde*un*punto*de*vista*radiológico,*donde*la*RM*no*se*considera*la*técnica* 125 observado* que* en* las* pacientes* con* mala* respuesta* radiológica* la* tasa* de* riesgo* de* recaída*se*multiplica*por*24.32*respecto*a*los*casos*de*buena*respuesta*radiológica.* * Otros*autores*también*han*utilizado*agrupaciones*similares.*Nagashima*et*al.*(n* =* 41)* (102)* demostraron* mayor* supervivencia* en* los* casos* de* buena* respuesta* respecto* a* los* de* mala* respuesta* radiológica* utilizando* como* punto* de* corte* una* reducción*del*diámetro*mayor*tumoral*muy*similar*al*nuestro*(56%*frente*a*50%*en* nuestro*trabajo).*Partridge*et*al.*(n*=*58)*(103)*utilizando*como*punto*de*corte*el*50%* en* la* reducción* del* volumen* tumoral* también* demostraron* una* supervivencia* significativamente* mayor* en* el* grupo* con* buena* respuesta.* Akazawa* et* al.* (n* =* 51)* (104)*en*cambio,*no*encontraron*resultados*significativos*al*valorar*la*supervivencia* en*función*de*la*disminución*del*volumen*mayor*del*50%,*mientras*que*sí*encontraron* diferencias*significativas*con*una*diminución*del*volumen*tumoral*mayor*del*75%.**En* este*trabajo*todas*las*pacientes*fueron*tratadas*con*un*régimen*único*de*quimioterapia* que* no* incluía* anticuerpos* monoclonales* lo* cual* limita* la* interpretación* de* sus* resultados.** *Teniendo* en* cuenta* que* los* subtipos* moleculares* de* CM* presentan* diferente* respuesta* a* TSP* y* diferentes* características* pronósticas* (23),* hemos* analizado* la* supervivencia*en*función*de*la*respuesta*radiológica*por*subtipos*y*hemos*encontrado* una*SLE*superior*en*los*casos*de*buena*respuesta*radiológica*excepto*en*los*luminal*A* y* luminal* B* HER* 2i,* y* una* SG* superior* en* los* casos* de* buena* respuesta* radiológica* excepto*en*los* luminal* A,* no* siendo*estos*resultados*estadísticamente* significativos.* Esto* se* explica* porque* muchos* tumores* luminales* a* pesar* de* no* mostrar* buena* respuesta*a*la*TSP,*presentan*buen*pronóstico*(100).*Coincidiendo*con*la*literatura,*en* nuestro*trabajo*los*tumores*luminal*A*y*B*HER2i*han*sido*los*menos*respondedores*y* 126 han* mostrado* menor* tasa* de* respuesta* patológica* completa,* mientras* que* han* presentado*una*buena*SLE*y*SG.** *Von*Minckwitz*et*al.*(73)*sostienen*en*su*estudio*que*la*respuesta*patológica* completa*no*se*asocia*con*el*pronóstico*en*los*subtipos*luminales,*mientras*que*en*los* más*agresivos*sí*que*permite*discriminar*entre*pacientes*con*mejor*o*peor*pronóstico.* La* clasificación* de* St.* Gallen* tiene* en* cuenta* esta* paradoja* pronóstica,* puesto* que* reconoce*que*los*tumores*HER2+*y*TN*con*respuesta*patológica*completa*muestran*un* pronóstico*comparable*a*los*tumores*luminales*A.** * 5.5 Limitaciones*del*estudio* * A*pesar*de*tratarse*de*un*estudio*uniiinstitucional,*con*elevado*número*de*casos* y* con* un* tiempo* de* seguimiento* de* las* pacientes* de* 52,5* meses,* reconocemos* en* nuestro*trabajo*algunas*limitaciones:** *Durante* el* periodo* del* estudio* se* utilizaron* diferentes* líneas* de* TSP.* Únicamente*se*tuvo*en*cuenta*el*tratamiento*con*anticuerpos*monoclonales*debido*a*la* aportación*terapéutica*que*ha*supuesto*en*los*tumores*HER2+,*sin*valorar*el*resto*de* terapias.*Otros*autores,*como*Loo*et*al.*(23),*excluyeron*de*su*estudio*tumores*HER2+* que*no* habían* sido* tratados* con*anticuerpos* monoclonales.* En* nuestro*trabajo,* han* sido*incluidos*todos*los*tumores*HER2+,*únicamente*3*pacientes*tratadas*antes*del*año* 2006*no*se*beneficiaron*de*esta*terapia*y*4*pacientes,*recibieron*el*tratamiento*con* anticuerpos*monoclonales*de*modo*adyuvante.*Algunos*trabajos*como*el*publicado*por* De*los*Santos*et*al.*en*2011*(105),*han*tenido*en*cuenta*la*TSP*utilizada*y*concluyeron* que* el* tipo* de* tratamiento* no* afectaba* significativamente* en* la* predicción* de* la* 127 respuesta*patológica*mediante*RM.** * Para* valorar* el* grado* de* respuesta* a* la* TSP* en* la* RM* consideramos* la* disminución* del* diámetro* de* la* lesión* de* mayor* tamaño.* No* se* valoró* el* volumen* tumoral*ni*los*cambios*funcionales.*Otros*autores*defienden*el*uso*de*la*reducción*del* volumen* tumoral* como* parámetro* de* respuesta* en* RM.* Partridge* et* al.* (103)* encontraron*una*asociación*más*robusta*entre*la*disminución*del*volumen*tumoral*y*la* supervivencia* respecto* a* la* reducción* del* diámetro* mayor.* Hylton* et* al.*(91)* demostraron* mayor* precisión* en* la* reducción* del* volumen* en* RM* tras* TSP* para* determinar*la*respuesta*patológica*respecto*a*otras*medidas.*Sin*embargo,*la*reducción* del* diámetro* mayor* es* el* parámetro* considerado* para* la* decisión* quirúrgica* y* la* medida*que*determina*la*estadificación*tumoral*en*la*clasificación*TNM.** * El*cambio*en*el*tamaño*de*la*lesión*principal*es*la*característica*utilizada*en*las* principales*escalas*genéricas*de*respuesta*tumoral,*además*del*parámetro*de*RM*que,* aisladamente,*tiene*la*mayor*capacidad*predictiva*de*respuesta*(107).*En*el*ensayo*Ii SPY* 1* publicado* en* 2012* (106)* demostraron* que* la* valoración* de* los* cambios* dinámicos*durante*la*TSP*se*correlacionaba*peor*con*la*respuesta*patológica*respecto*a* los* cambios* en* el* tamaño* tumoral.* Algunos* autores* sin* embargo,* consideran* que* la* valoración*únicamente*anatómica*de*la*respuesta*puede*ser*insuficiente*(96).*Según* Chen* et* al.*(95)* la* curva* de* intensidad* de* realce* en* el* tiempo* puede* cambiar* a* un* patrón* menos* agresivo* tras* la* TSP* debido* al* daño* vascular,* aunque* sostienen* que* cuando*persiste*realce*se*considera*tumor*residual*independientemente*del*patrón.** * Hemos*clasificado*nuestra*muestra*en*subtipos*moleculares*mediante*métodos* IHQ* en* vez* de* técnicas* más* precisas* como* la* expresión* de* mRNA* (análisis* de* microarrays).* A* pesar* de* que* anteriormente* esta* clasificación* constituyera* una* 128 limitación,*en*los*consensos*internacionales*de*expertos*de*St*Gallen*2011*y*2013*se* afirmó*que*el*análisis*IHQ*constituye*una*alternativa*adecuada*para*la*práctica*clínica.** * Aunque* nuestra* serie* es* equiparable* a* las* más* numerosas* publicadas* en* la* literatura,*para*algunos*subtipos*IHQ*la*validez*estadística*de*los*resultados*mejorará* tras*incluir*un*mayor*número*de*pacientes.** *** 5.6 Pasos*a*seguir*en*esta*línea*de*investigación* *En*nuestro*trabajo,*hemos*encontrado*una*SLE*y*SG*diferente*en*las*pacientes* con*CM*en*función*de*la*respuesta*radiológica*a*la*TSP,*justificando*el*empleo*de*la*RM* como*herramienta*pronóstica.*El*desafío*reside*en*identificar*precozmente*pacientes* que*responderán*a*la*TSP*y*en*como*combinar*los*tratamientos*para*obtener*la*mejor* respuesta* (68).* Desde* un* punto* de* vista* clínico,* la* determinación* precoz* de* la* respuesta* ofrece* la* oportunidad* de* seleccionar* tumores* no* respondedores* para* modificar* el* esquema* terapeútico* o* incluso* adelantar* el* procedimiento* quirúrgico.* Aunque*existen*múltiples*trabajos*que*valoran*la*respuesta*precoz*en*RM*basándose* en*el*cambio*del*tamaño*tumoral*y*en*la*modificación*de*parámetros*farmacocinéticos* como*predictores*de*respuesta,*hasta*el*momento,*ningún*método*de*imagen*ha*sido* validado*para*incorporarlo*en*la*práctica*clínica.**(23,*87,*96,*103,*107i110).* *En*un*futuro*sería*interesante*continuar*esta*línea*de*trabajo*y**planificar*un* estudio*prospectivo*que*incluya*la*realización*de*RM*tras*los*primeros*ciclos*de*TSP* para* valorar* la* respuesta* precoz* como* factor* predictivo* y* pronóstico,* incluyendo* también*el*análisis*de*la*secuencia*de*difusión.** * *También*nos*planteamos*calcular*un*SCORE*de*fácil*aplicación*clínica*mediante* 129 la*fórmula*de*riesgo*obtenida*con*el*análisis*multivariante*y*validarlo*posteriormente* en*un*grupo*de*pacientes.* * * Es*nuestro*objetivo*incrementar*el*número*de*pacientes*incluidas*en*el*estudio,* con*el*fin*de*mejorar*su*calidad*estadística*y*continuar*su*seguimiento*para*valorar* recaídas*tardías,*debido*a*que*en*la*mayoría*de*los*grupos*(excepto*en*TN)*no*se*ha* alcanzado*el*tiempo*mediano*de*recaída.* * 130 131 6 CONCLUSIONES* 132 133 1. La*RM*constituye*una*herramienta*de*utilidad*en*la*valoración*de*la*respuesta* del*CM*tratado*con*TSP,*con*capacidad*para*discriminar*diferentes*niveles*de* respuesta*por*subtipos*IHQ.* 2. La* respuesta* del* CM* tratado* con* TSP* establecida* mediante* RM* asocia* correlación* estadísticamente* significativa* con* la* respuesta* establecida* en* el* estudio* anatomopatológico,* tanto* de* forma* global* * como* individualizada* por* subtipos*IHQ.*De*forma*individualizada,*se*apreció*una*mayor*correlación*en*el* subtipo*TN*y*menor*en*el*luminal*B*HER2i.* 3. Las* tasas* de* supervivencia* libre* de* enfermedad* y* supervivencia* global,* mostraron* significación* estadística* para* los* niveles* de* respuesta* radiológica* establecida*por*RM.* * * Todo*lo*anterior*nos*permite*afirmar*que*la*información*proporcionada*por*el* estudio*de*RM*en*las*pacientes*con*CM*tratado*con*TSP,*constituye*una*herramienta*de* valor* pronóstico,* siendo* esta,* a* nuestro* juicio,* la* aportación* esencial* del* presente* trabajo.* 134 141 2011;29:660i6.** 24. Guiu* S,* Michiels* S,* André* F,* Cortes* J,* Denkert* C,* Di* Leo* A,* et* al.* Molecular* subclasses* of* breast* cancer:* how* do* we* define* them?* The* IMPAKT* 2012* Working*Group*Statement.*Ann*Oncol.*2012;23:2997i3006.** 25. 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