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2014 41 Óscar Esteban Jiménez Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario Departamento Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Pérez Calvo, Juan Ignacio Lanuza Giménez, Francisco Javier Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Óscar Esteban Jiménez ANÁLISIS DE LA INCIDENCIA, CARACTERÍSTICAS E IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LAS REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS DE USO HUMANO EN EL MEDIO HOSPITALARIO Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Pérez Calvo, Juan Ignacio Lanuza Giménez, Francisco Javier Tesis Doctoral Autor 2014 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA i A mi mujer, Goretti, por tanto y por todo; y a mi hija, Elena, por hacer que cada día sea mejor que el anterior. iii AGRADECIMIENTOS Quisiera expresar mi más sincero agradecimiento a mis directores de tesis Juan Pérez Calvo y Javier Lanuza Giménez, cuya desinteresada ayuda ha permitido que se finalice este trabajo. Mi gratitud a Manuel Amores Ferreras, por su paciencia, por la cantidad de facilidades que me dio para trabajar en su servicio médico, por hacerme sentir parte de su equipo y sobre todo, por permitirme que en los inicios de esta andadura tuviera un director de tesis. A Cristina Navarro Pemán, técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia, sin cuya guía, apoyo y constante consejo durante muchos años, esta tesis no habría sido posible. A Francisca González Rubio, mi tutora, a quien debo toda mi formación científica y humana como médico. Gracias a Ignacio, a todos los compañeros de los centros de salud de Valdefierro y Garrapinillos, al personal del servicio de Medicina Interna B y a todos aquellos que alguna vez me dieron una voz de aliento para continuar este trabajo. Y por supuesto, a mi familia, por estar siempre a mi lado, por su cariño, generosidad, sacrificio y entrega. 1 I. INTRODUCCIÓN. La traducción de la alocución latina Primum non nocere, atribuida a Hipócrates, acepta varias formas, aunque se reconocen diferencias sutiles entre ellas: “primero no hacer daño”, “sobre todo no hacer daño”, “ante todo no hacer daño”, “primero que nada no dañar”, “antes que nada no dañar”. Se refiere, entonces, al deber de los médicos de no causar daño, deber que se ubica como una prioridad ética. Uno de los ejes de la calidad de la asistencia sanitaria es asegurar que los tratamientos y los cuidados que reciben los pacientes no les supongan daños, lesiones o complicaciones más allá de los derivados de la evolución natural de la propia enfermedad que padezcan, y de los necesarios y justificados para el adecuado manejo diagnóstico, terapéutico o paliativo del proceso de enfermedad. La prescripción de medicamentos forma parte inseparable del acto médico y su importancia y frecuencia es tal que la facturación de farmacia en el año 2012, según datos del Ministerio de Sanidad, era de más de 913 millones de recetas en el Sistema Nacional de Salud1. Parece obvio que la exposición de la población a los medicamentos es masiva. En este contexto, no es extraño que las reacciones adversas a medicamentos de uso humano (RAM) se hayan convertido en un nuevo problema de Salud Pública, en cifras que algunos autores denominan de pandemia2, obligándonos a continuar la investigación de las consecuencias del uso de los medicamentos una vez que son comercializados. Esta actividad recibe el nombre de Farmacovigilancia, y consiste en la detección, evaluación y control de las reacciones adversas resultantes de la utilización de los medicamentos después de su comercialización, pudiendo hacerse a través de métodos normalizados de comunicación o mediante la realización de programas especiales, que nos permitan valorar la relación riesgo/beneficio de los medicamentos. Algunos autores amplían el concepto e incluyen como objeto de la farmacovigilancia el estudio de cualquier nuevo efecto aparecido tras la administración de un medicamento, tanto si se trata de una RAM, como si es una nueva acción terapéutica. Probablemente, la medida más fiable de este problema, aunque sólo sea la punta del iceberg, es la incidencia de reacciones adversas que motivan los ingresos hospitalarios Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 2 así como las que se producen durante el ingreso aunque la causa del mismo no haya sido una RAM. ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS. La seguridad de un medicamento se persigue en todas sus fases: en la investigación, en el desarrollo, en las pruebas con animales y personas y después de la comercialización. Sin embargo, los estudios obligados y previos a la comercialización de un fármaco tienen algunas limitaciones: las muestras que se utilizan son seleccionadas y mucho menores que el grupo total de población afectada susceptible de tratamiento, se analizan durante un espacio de tiempo relativamente corto y, además, los estudios a veces son poco objetivos. El resultado es la llegada al mercado de un producto farmacéutico que debe considerarse “razonablemente” seguro para el uso recomendado, a pesar de los controles establecidos por la ley. Para obtener ese grado de seguridad, las etapas más importantes que debe superar un nuevo compuesto antes de ser autorizado son dos3 (Ilustración 1): – Etapa preclínica de investigación y desarrollo. En ella se comprueba que la sustancia funciona según lo diseñado y que es segura, experimentando in vitro (cultivo celular) e in vivo (con animales). En esta fase se presta especial atención para comprobar que la sustancia no sea tóxica y, en particular, que no sea cancerígena, mutagénica (que pueda producir cambios en el material genético) o teratogénica (que pueda causar malformaciones fetales). También se comprueba su absorción y su eliminación en los organismos vivos (animales). – Etapa clínica. Una vez superada la etapa anterior, las pruebas se realizan con personas voluntarias. Suele ser la parte más larga (de 2 a 10 años) y se compone de cuatro fases:  Fase I. Las pruebas se hacen con grupos pequeños de voluntarios sanos, excepto con sustancias oncológicas o potencialmente tóxicas, que se realizan directamente con enfermos que pueden beneficiarse de los efectos terapéuticos. I-INTRODUCCIÓN 3 En esta fase se valora cómo actúa el organismo sobre el fármaco y también lo que la sustancia produce al organismo. Todos los fármacos pueden tener efectos negativos y aunque cuando llegan al mercado son razonablemente seguros, siguen sometidos a un control permanente, la farmacovigilancia.  Fase II. Las pruebas se hacen con un número mayor de pacientes diagnosticados pero sin tratamiento. Puede durar de varios meses a varios años. En este caso lo que se quiere comprobar es la eficacia, la dosis adecuada y ampliar datos de la seguridad.  Fase III. Se realizan pruebas aleatorias y controladas con un placebo (sustancia sin efecto) o con una sustancia frecuentemente usada para tratar la enfermedad. De esta manera se compara la eficacia del nuevo fármaco con otro ya existente o, si se hace con un placebo, con el hecho de no tratar. Requiere un amplio número de pacientes (de 1.000 a 3.000). Esta fase puede durar varios años. Todos los datos sobre la información (ficha técnica, prospecto, informes de expertos...), la calidad (características de la materia prima...), la seguridad y la eficacia (resultados de los estudios realizados) se envían a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o a la Agencia Europea del Medicamento (cuando se trata de ámbito europeo) para obtener la licencia de comercialización. Allí se revisan, y en caso necesario solicitan más datos, en un proceso que puede prolongarse un año o más. Si no existen problemas y se demuestra que el medicamento cumple los requisitos, se registra para que haga su entrada en el mercado. Una vez que el nuevo medicamento ha pasado todos los controles previos y recibe la autorización para ser comercializado, empieza una nueva etapa de control.  Fase IV. Vigilancia postcomercialización. En estos momentos se pone a prueba la efectividad y seguridad del fármaco cuando se emplea en un gran número de pacientes durante un largo periodo de tiempo. Para controlar este proceso se pone en marcha la farmacovigilancia, que se ocupa de las actividades relacionadas con la detección, valoración, conocimiento y prevención de los efectos adversos o cualquier otro problema relacionado con el fármaco. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 4 Este modelo de estudios en fases tienen sus limitaciones: los modelos animales son insuficientes para predecir la toxicidad en el hombre; además, los pacientes estudiados en los ensayos clínicos son seleccionados y limitados en número (unos miles), las condiciones de su utilización difieren de las de la práctica clínica habitual y la duración de estos ensayos es reducida. Como consecuencia, no siempre existe información, o si existe es a menudo incompleta, sobre reacciones adversas infrecuentes pero graves, sobre toxicidad crónica, sobre el uso en grupos poblacionales determinados (por ejemplo en niños, ancianos o embarazadas) y respecto a interacciones con otros fármacos y con nutrientes. En definitiva, se tienen datos de eficacia, pero los datos de efectividad, cuando existen, son reducidos. Ilustración 1. Etapas de un medicamento. El ensayo clínico. Un ejemplo4 que aclare lo anteriormente expuesto es que basta pensar que para detectar tres casos de una reacción adversa cuya incidencia sea del 0,1% son necesarios 6.500 pacientes, mientras que este número se incrementa a 65.000 pacientes en el caso de que la incidencia de la reacción adversa sea del 0,01%. I-INTRODUCCIÓN 5 Este es el motivo de establecer sistemas de farmacovigilancia posteriores a la autorización de comercialización del medicamento, para poder definir con precisión el perfil de seguridad del mismo, cuando se utiliza en la población, en toda su extensión, alcanzando frecuentemente niveles de consumo que sobrepasan el millón de pacientes. La farmacovigilancia es, por tanto, un concepto amplio que abarca la vigilancia postcomercialización (se refiere principalmente a los estudios postcomercialización que debería desarrollar la industria farmacéutica), la gestión de los posibles riesgos, la prevención de los fallos, la comunicación de la información y la promoción de un uso racional y adecuado del fármaco. 7 1. REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS. Se define reacción adversa medicamentosa (RAM) como cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada. Este término incluye también todas las consecuencias clínicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicación. 1.1. TERMINOLOGÍA. Existen en la literatura errores a la hora de distinguir conceptos como efecto colateral, efecto secundario, reacción alérgica.... por lo que sería preciso aclararlos en este punto:  Efecto colateral. Efecto que forma parte de la misma acción farmacológica del medicamento, pero cuya aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación.  Efecto secundario. Efecto que surge como consecuencia de la acción fundamental, pero que no forma parte inherente de ella (por ejemplo, la hipopotasemia que aparece en el curso del tratamiento con ciertos diuréticos). No siempre es fácil distinguir entre efecto secundario y colateral; en ocasiones la distinción es simplemente académica.  Reacción alérgica. Es una reacción de naturaleza inmunológica, debida a que el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico. Se exige un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada), y un contacto desencadenante que provoque la reacción antígeno-anticuerpo.  Reacción idiosincrásica. Es una reacción particular provocada por la singular dotación enzimática de un individuo. Si el enzima es responsable de la metabolización del fármaco, la reacción consistirá en una exageración o Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 8 disminución del efecto terapéutico o tóxico. Pero si el enzima está relacionado con otro aspecto de la biología, su afectación inducirá un efecto nuevo, independiente de la acción terapéutica normal.  Reacción adversa grave. Cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente, o constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento. A efectos de su notificación, se tratarán también como graves aquellas sospechas de reacción adversa que se consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores, como las que ponen en riesgo al paciente o requieren una intervención para prevenir alguno de los desenlaces anteriores y todas las sospechas de transmisión de un agente infeccioso a través de un medicamento.  Reacción adversa inesperada. Cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la información descrita en la ficha técnica del medicamento.  Alerta o señal. Información en farmacovigilancia procedente de una o varias fuentes que sugiere una posible nueva asociación causal o un nuevo aspecto de una asociación conocida entre un medicamento y un acontecimiento o agrupación de acontecimientos adversos, que se juzga suficientemente verosímil como para justificar acciones encaminadas a su verificación. 1.2. MECANISMOS GENERALES DE PRODUCCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS. En la patogenia de una reacción adversa se pueden distinguir varios mecanismos2:  Reacciones adversas relacionadas con la dosis.  Reacciones adversas no relacionadas con la dosis. I-INTRODUCCIÓN 9  Reacciones adversas por fármacos administrados de forma prolongada.  Reacciones adversas como fenómenos diferidos.  Reacciones tóxicas directas. 1.2.1. REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS CON LA DOSIS. Son consecuencia inseparable de la acción del fármaco, aparecen incluso con dosis estrictamente terapéuticas y aumentarán con la dosis. Se trata de un efecto farmacológico exagerado, que ocurre en el órgano o sistema diana del fármaco. Generalmente se debe a un exceso de dosis, o a un exceso de concentración por modificaciones farmacocinéticas no previstas. Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas no diana de intensidad creciente según la dosis suministrada. Son, en general, predecibles y evitables y entre las causas que la originan, se encuentran las modificaciones farmacocinéticas y las farmacodinámicas. 1.2.1.1. MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS. Existen factores fisiológicos que terminan por modificar la concentración de un fármaco en los sitios activos pero hay procesos patológicos que pueden alterar los mecanismos de absorción, distribución y eliminación, provocando incrementos excesivos de las concentraciones del fármaco en los líquidos orgánicos. Por ello se debe prestar especial atención a la aparición de reacciones adversas en pacientes con los siguientes tipos de enfermedades: a) Enfermedad hepática. En general, suele ser preciso un alto índice de lesión parenquimatosa. En la mayoría de los casos disminuye la capacidad de extracción y metabolización de los fármacos, por lo que las reacciones adversas aparecerán en aquellos que tengan un índice elevado de extracción. Aparte de la lesión parenquimatosa por sí misma, pueden influir los shunts portosistémicos, la reducción del flujo hepático y la reducción de las proteínas plasmáticas. b) Enfermedad renal. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 10 Se debe a un fallo en los mecanismos de secreción, de filtración, o de ambos, pero además puede existir una alteración en la capacidad de unión a proteínas. c) Enfermedad cardíaca. La insuficiencia cardíaca congestiva puede modificar la absorción gastrointestinal a causa del edema de la mucosa o del menor flujo esplácnico, la circulación hepática, la perfusión renal y el volumen de distribución. d) Variaciones farmacogenéticas que supongan cambios cuantitativos en los procesos farmacocinéticos. 1.2.1.2. MODIFICACIONES FARMACODINÁMICAS. Los estados fisiológico y patológico de una persona pueden incrementar las respuestas a los fármacos, tanto a nivel de la unidad celular como a nivel de órganos y sistemas, dando origen a reacciones adversas. En algunos casos pueden deberse a modificaciones en el número de receptores, pero en otros intervienen mecanismos muy variados y no siempre bien conocidos. Los ancianos, por ejemplo, muestran una mayor sensibilidad a la acción nerviosa de los depresores centrales o de los anticolinérgicos, por mecanismos independientes de los procesos farmacocinéticos. La alteración de una determinada función puede significar un estado de hipersensibilidad a fármacos que actúen sobre dicha función. Así, en enfermedades que cursen con reducción de los factores de coagulación o con determinada patología vascular (úlceras, varices), habrá mayor riesgo de que los fármacos anticoagulantes produzcan hemorragias y las modificaciones electrolíticas propias de ciertas enfermedades pueden incrementar profundamente la toxicidad de los compuestos digitálicos y antiarrítmicos. 1.2.2. REACCIONES ADVERSAS NO RELACIONADAS CON LA DOSIS. Se dividen en dos subtipos, las que aparecen por mecanismos inmunológicos y las que surgen por mecanismos farmacogenéticos. I-INTRODUCCIÓN 17 1.2.5. REACCIONES TÓXICAS DIRECTAS. Ocasionalmente surgen reacciones adversas a fármacos que se caracterizan por la acción tóxica lesiva sobre un órgano o un grupo de células dentro de un determinado órgano. Esta acción tóxica supone una grave perturbación que puede ser de gravedad variable en el individuo, de carácter reversible o irreversible, o incluso letal. Las reacciones de tipo tóxico suelen aparecer con dosis supraterapéuticas aunque en ocasiones, y por mecanismos no siempre identificables, aparecen después de dosis terapéuticas; además, si el índice terapéutico de un fármaco es pequeño la probabilidad de que surja dicha acción tóxica es elevada. En cuanto a los órganos que con más frecuencia son lesionados, destacan aquellos en donde el fármaco y sus metabolitos alcanzan mayores concentraciones, muy en particular el hígado en donde existe una intensa dinámica metabólica, el riñón y el pulmón. Pero a veces hay un particular tropismo por algún órgano que origina toxicidad peculiar (neurotoxicidad de los aminoglucósidos a nivel de VIII par, cardiotoxicidad de la adriamicina, etc.). Este proceso tóxico de la molécula farmacológica está en estrecha relación con la acción tóxica de un gran número de productos químicos, no útiles en terapéutica pero ampliamente utilizados en la sociedad moderna como elementos integrantes de la tecnología industrial. La forma y el grado de toxicidad producida por un producto químico, farmacológico o no, viene determinado por varios factores: a) tipo de especie o producto iniciador de la reacción, su concentración y persistencia a nivel del receptor diana, b) papel de dicho receptor en la función de la célula y tejido, y grado de irreversibilidad de su modificación; c) naturaleza y cantidad de productos tóxicos liberados de la célula o tejido lesionados; d) eficacia de los mecanismos celulares de defensa para eliminar los productos tóxicos y para compensar y reparar la lesión celular. 1.3. CLASIFICACIÓN DE RAWLINS Y THOMPSON DE LAS REACCIONES ADVERSAS. Las RAM se han intentado clasificar por su mecanismo de producción, lo que ha supuesto una gran dificultad, porque se superponen factores del mecanismo de acción, Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 18 el tipo de lesión (anatómica, bioquímica, funcional, etc.) y de la localización de la misma, y el subgrupo de población afectado, entre muchos otros. Actualmente se emplea la clasificación alfabética, que se basa en los tipos de efectos que presentan los pacientes. Ésta se originó a partir de la clasificación propuesta en 1991 por Rawlins y Thompson5, en la cual las subdividían en dos grandes grupos: las tipo A o Augmented, que corresponden a efectos farmacológicos normales pero aumentados, y las tipo B o Bizarre, que corresponden a efectos farmacológicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento. Posteriormente, se propuso incluir otros tipos de efectos a esta clasificación, ya que, si bien la mayoría encaja en este esquema, algunos pueden ajustarse a más de una categoría, mientras que otros pueden ser difíciles de clasificar. a) RAM tipo A (Augmented). Son aquéllas que guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y se deben a la propia actividad farmacológica de la molécula, de etiopatogenia conocida ya que es de esperar su presencia en cada individuo tratado, al administrar una dosis suficiente para que se manifiesten los efectos farmacológicos del medicamento. Suelen ser habitualmente dependientes de la dosis. Son ejemplos de este tipo: la hemorragia debida a anticoagulantes y la bradicardia debida a antagonistas receptores badrenérgicos. b) RAM tipo B (Bizarre). Son un tipo de efecto extraño, farmacológicamente imprevisible e independiente de la dosis. El mecanismo implicado suele ser de hipersensibilidad (reacción inmunológica) o idiosincrasia del paciente. Simulan habitualmente a una patología orgánica cualitativamente diferente de los efectos farmacológicos que caracterizan al medicamento y tienen a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Estarían contempladas en este tipo de RAM la anafilaxia debida a la penicilina y la supresión de la médula ósea producida por cloranfenicol. c) RAM tipo C (Chronic). Son efectos que sólo se presentan durante tratamientos largos y no están relacionados con dosis aisladas. Aparecen tras la administración I-INTRODUCCIÓN 19 prolongada o continua de un fármaco, son conocidas y previsibles. Se deben a la aparición de fenómenos adaptativos celulares (farmacodependencia, discinesia tardía o síndrome de Cushing iatrogénico con prednisona). d) RAM tipo D (Delayed). Corresponden a efectos diferidos que parecen ajenos al tratamiento y aparecen un tiempo después de la administración del fármaco en los propios pacientes e incluso en sus hijos. Son poco frecuentes. Las más importantes son la teratogénesis y la carcinogénesis, y pueden aparecer por mecanismos genotóxicos e inmunotóxicos. e) RAM tipo E (End of treatment). Corresponden a aquellas reacciones que surgen ante la retirada brusca de un medicamento. Son consecuencia de los denominados efectos de supresión y de rebote tras la interrupción de la toma prolongada de un fármaco. Son un ejemplo de este tipo de RAM la insuficiencia renal después de interrumpir los glucocorticoides y las convulsiones por supresión cuando se interrumpen anticonvulsivantes como el fenobarbital o la difenilhidantoína. f) RAM tipo F. Son aquéllas en los que los efectos son causados por agentes ajenos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes). También la letra F hace referencia al término failure explicando este tipo como un fallo inesperado de la terapia (unexpected failure of therapy). 1.4. RELACIÓN DE CAUSALIDAD DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS O IMPUTABILIDAD. Es el análisis, caso por caso, de la relación de causalidad entre la administración de un medicamento y la aparición de una reacción adversa. Se trata de un análisis individual para una notificación dada, que no pretende estudiar el potencial de riesgo del medicamento de forma global o la importancia del riesgo inducido por el medicamento en la población. Los métodos de imputabilidad sirven para armonizar y estandarizar el proceso de imputación y para permitir la reproductibilidad de un evaluador a otro. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 20 El Sistema Español de Farmacovigilancia analiza la relación causa-efecto de las RAM notificadas mediante el algoritmo de Karch y Lasagna6 que se ha modificado para cuantificar numéricamente la imputabilidad. Los criterios que se emplean en este algoritmo son: 1. Secuencia Temporal. Se valora el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparición de las primeras manifestaciones de la reacción:  Ingesta del fármaco antes de la aparición del acontecimiento descrito, siempre y cuando la secuencia temporal fuera compatible con el mecanismo de acción del fármaco y/o con el proceso fisiopatológico de la reacción adversa.  Ingesta del fármaco anterior a la aparición del acontecimiento pero no totalmente coherente con el mecanismo de acción y/o el proceso fisiopatológico.  No hay suficiente información en la tarjeta amarilla para discernir la secuencia temporal.  Según los datos que aparecen en la notificación no hay secuencia temporal entre la administración del fármaco y la aparición del acontecimiento descrito, o bien ésta es incompatible con el mecanismo de acción y/o proceso fisiopatológico.  La reacción aparece como consecuencia de la retirada del fármaco (síndrome de abstinencia, etc.). En estos casos los ítems del algoritmo de causalidad “retirada” y “reexposición” se valorarán invirtiendo el sentido de la frase: la retirada se entiende como reexposición del fármaco y la reexposición como retirada tras la readministración. 2. Conocimiento previo.  Relación causal conocida a partir de la literatura de referencia, estudios epidemiológicos y/o a partir del perfil farmacológico del fármaco sospechoso, siempre que el mecanismo de producción de la reacción adversa esté bien I-INTRODUCCIÓN 21 establecido y sea compatible con el mecanismo de acción del fármaco. A título orientativo, se considera conocida una reacción que sea reseñada como tal en una de las siguientes fuentes: Martindale, Meyers’s SED y SEDA posteriores, Catálogo de Especialidades Farmacéuticas, Vademécum Internacional, ficha técnica dirigida al profesional y prospecto dirigido al paciente, sin perjuicio de otras fuentes que libremente se puedan considerar.  Relación causal conocida a partir de observaciones ocasionales o esporádicas y sin conexión aparente o compatible con el mecanismo de acción del fármaco.  Relación fármaco-reacción no conocida.  Existe suficiente información farmacológica en contra de la reacción fármacoreacción. 3. Efecto de la retirada del fármaco sospechoso.  El acontecimiento mejora con la retirada o reducción de la dosis del medicamento, independientemente del tratamiento recibido y/o ha habido una administración única.  La reacción no mejora con la retirada del fármaco excepto en reacciones adversas mortales o irreversibles.  El fármaco sospechoso no ha sido retirado y la reacción tampoco mejora.  No se retira la medicación y sin embargo la reacción mejora.  En la tarjeta amarilla no hay información respecto a la retirada del fármaco o de los efectos de la retirada.  El desenlace de la reacción es mortal o bien el efecto indeseable aparecido es irreversible. En este apartado se incluirían las malformaciones congénitas relacionadas con el uso de los fármacos durante la gestación.  A pesar de no retirar la medicación, la reacción adversa mejora debido a la aparición de tolerancia. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 22  A pesar de no retirar la medicación, la reacción adversa mejora debido al tratamiento de la misma. 4. Efecto de reexposición al fármaco sospechoso.  Positiva, es decir, la reacción o acontecimiento aparece de nuevo tras la administración del medicamento sospechoso.  Negativa, cuando no reaparece el efecto indeseable.  No hay reexposición o la notificación no contiene información al respecto.  El efecto indeseable presenta unas características irreversibles. En este apartado se incluirían los casos de muerte, malformaciones congénitas y secuelas permanentes.  Existe una reacción previa similar con especialidades distintas pero que contiene el mismo principio activo que el fármaco considerado.  Existe una reacción previa similar con otro fármaco que tiene el mismo mecanismo de acción, o bien sea razonable una reactividad cruzada. 5. Valoración de las causas alternativas.  La explicación alternativa, sea una enfermedad de base u otra medicación tomada simultáneamente, es más verosímil que la relación causal con el fármaco evaluado.  La posible relación causal de la reacción con la enfermedad o con la medicación tomada simultáneamente, presenta una verosimilitud parecida o menor a la relación causal entre reacción y fármaco.  No hay información suficiente en la tarjeta de notificación para poder evaluar la relación causal, aunque ésta se pudiera sospechar.  Con los datos disponibles no se encuentra una explicación alternativa. I-INTRODUCCIÓN 23 Las categorías de probabilidad son las siguientes según la puntuación obtenida al aplicar el algoritmo:  Improbable.  Condicional.  Posible.  Probable.  Definida. 25 2. FARMACOVIGILANCIA. La farmacovigilancia consiste en la detección, evaluación y control de las reacciones adversas resultantes de la utilización de los medicamentos después de su comercialización, pudiendo hacerse a través de métodos normalizados de comunicación o mediante la realización de programas especiales, que nos permitan valorar la relación riesgo/beneficio de los medicamentos. Algunos autores amplían el concepto e incluyen como objeto de la farmacovigilancia el estudio de cualquier nuevo efecto aparecido tras la administración de un medicamento, tanto si se trata de una RAM, como si es una nueva acción terapéutica. Tognoni y Laporte7 consideran que la farmacovigilancia es el conjunto de actividades que tiene por objeto la identificación de los efectos del uso agudo y crónico de los tratamientos farmacológicos en el conjunto de la población o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos o con características fisiológicas o patológicas comunes, con la intención última de actualizar la relación beneficio/riesgo de los medicamentos. Los objetivos de la farmacovigilancia son:  Detección precoz de las RAM, especialmente las más graves.  Describir nuevas RAM, evaluando su significación clínica.  Establecer la incidencia real de las RAM de un medicamento.  Facilitar el cálculo del índice riesgo/beneficio para cada medicamento.  Adoptar medidas encaminadas al tratamiento eficaz y a la posible prevención de las RAM.  Desarrollar programas de formación e información en materia de RAM dirigidos a todo el personal sanitario. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 26 2.1. HISTORIA DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA. En España se dieron los primeros pasos en Farmacovigilancia durante la década de los setenta. Una Orden Ministerial de la Gobernación publicada en 1973 intentó, sin éxito, desarrollar las actividades de farmacovigilancia en nuestro medio, a semejanza de los pasos dados en los países de nuestro entorno (Francia, Reino Unido, etc.) con motivo de la tragedia de la talidomida, una década antes.  Durante la década de los ochenta se desarrollan los verdaderos pilares del futuro Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV).  Durante 1982-83 se lleva a cabo una experiencia piloto de notificación espontánea de reacciones adversas en Cataluña.  En 1983 se incorpora España al Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS).  En 1984 se recibe el asesoramiento de una experta de la OMS, recomendando la implantación escalonada, en dos fases, de un programa nacional de farmacovigilancia.  Creación de los Centros Autonómicos de Cantabria y Navarra en 1985, e incorporación, junto con el Centro catalán, a la primera fase piloto del programa de notificación espontánea de reacciones adversas, mediante el mismo formulario de notificación, denominado “tarjeta amarilla”.  En 1985 se publica la normativa por la que se crea la Comisión Nacional de Farmacovigilancia (CNFV), órgano consultivo para el asesoramiento en temas de seguridad de medicamentos, primero que se crea en el seno del Ministerio de Sanidad (Ministerio de Sanidad y Consumo, 1985).  Publicación de la Ley 14/1986, General de Sanidad, en la que se establece, en su artículo 99, por primera vez, la obligación de notificar las reacciones adversas por parte de los profesionales sanitarios, así como de los titulares de la autorización de comercialización. Desde entonces no es apropiado definir al programa de notificación por tarjeta amarilla, en España, como un sistema de notificación voluntaria, sino de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas. I-INTRODUCCIÓN 33 c) La gestión del riesgo. Se entiende como tal la planificación de las actividades de farmacovigilancia con la intención de anticiparse a los problemas de seguridad de los medicamentos, así como la introducción de medidas que minimicen los riesgos conocidos de los medicamentos y que permitan su comunicación efectiva. El plan de gestión de riesgos se recoge en un documento en el que el laboratorio solicitante o titular de la autorización de comercialización especifica los riesgos importantes del medicamento, identificados o potenciales, y señala la información relevante de seguridad no disponible. Establece un plan para la realización de las actividades de farmacovigilancia necesarias a fin de identificarlos, caracterizarlos o cuantificarlos, e incorpora, en caso necesario, un programa específico de prevención o minimización de riesgos, incluyendo las actividades de formación e información a profesionales y usuarios en el contexto de dicho plan y la evaluación de la efectividad de las medidas adoptadas. Los laboratorios farmacéuticos llevarán a cabo los planes de farmacovigilancia y de gestión de riesgos que para cada medicamento se establezcan, incluyendo los estudios que las autoridades competentes juzguen necesarios para evaluar la seguridad del medicamento, o para evaluar la efectividad de las medidas de minimización de riesgos. La AEMPS evaluará la información procedente de estos planes de gestión de riesgos y establecerá las medidas oportunas tendentes a la gestión de los riesgos identificados, incluyendo la formación e información necesarias, con el fin último de minimizarlos o prevenirlos. Las Comunidades Autónomas y la AEMPS cooperarán para la difusión del conocimiento sobre la seguridad de los medicamentos en el ámbito asistencial. La Agencia informará a las Comunidades Autónomas acerca de la suspensión o revocación de la autorización de comercialización, o de las modificaciones relevantes de las condiciones de uso autorizadas, y ambas harán llegar a los profesionales sanitarios y a los ciudadanos, en forma apropiada, información sobre los riesgos de los medicamentos. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 34 La AEMPS garantizará, en su ámbito de competencias, los medios necesarios para llevar a cabo la farmacovigilancia y la gestión de riesgos. Incluirá la realización de los estudios que fueran precisos para evaluar la seguridad de los medicamentos, para que se realicen desde el sector público los estudios que sean de particular interés para proteger la salud pública, garantía fundamental para preservar su independencia también en el campo de la farmacoepidemiología. En estos últimos años la UE ha modificado la legislación farmacéutica en lo relativo a:  Información al paciente.  Medicamentos falsificados.  Farmacovigilancia. De estos tres ámbitos, el primero que dispuso de su nueva normativa fue el de la farmacovigilancia, tema que se planteó modificar la Comisión Europea con el fin de reforzar el control de la salud pública, asegurar el funcionamiento adecuado del mercado interior y simplificar las reglas y procedimientos actuales. La legislación se ha modificado también para aclarar las responsabilidades de todos los que forman parte del proceso de desarrollo y comercialización de un fármaco, así como mejorar la recogida de datos y la información tanto al público como a los profesionales sanitarios. La nueva normativa se publicó en el Diario Oficial de la UE el día 31 de diciembre de 2010 y constaba de una Directiva, 2010/84/UE, y un Reglamento, 1235/2010. Tanto el Reglamento como la Directiva sientan la base de un sistema de farmacovigilancia europeo para detectar, evaluar y prevenir los efectos adversos de medicamentos en el mercado, que garantice que cualquier producto con un nivel de riesgo inaceptable pueda ser retirado rápidamente. Los principales objetivos de esta propuesta son:  Suministrar criterios claros para las partes responsables implicadas.  Racionalizar la toma de decisiones para implementar de una manera equitativa y completa las decisiones en toda la UE. I-INTRODUCCIÓN 35  Reforzar la transparencia y la comunicación en la seguridad de los medicamentos, con vistas a incrementar la confianza de los pacientes y los profesionales sanitarios.  Reforzar el sistema de farmacovigilancia, de tal manera que permita a las compañías mejorar sus sistemas y reducir la carga administrativa.  Asegurar la recogida de datos eficaz y proactiva de forma que sea relevante para la seguridad de los medicamentos (estudios posteriores a la autorización, informes de reacciones adversas, etc.).  Involucrar a los agentes implicados (pacientes y profesionales).  Simplificar los procedimientos actuales para conseguir mayores beneficios en la eficacia tanto para la industria farmacéutica como para los reguladores farmacéuticos.  Mejorar la disponibilidad de los medicamentos en los pequeños Estados miembros. Uno de los aspectos que introduce el texto se refiere a la reducción de las cargas administrativas en los procedimientos propios de la farmacovigilancia, como la notificación de reacciones adversas o la elaboración y presentación a las autoridades de informes periódicos de seguridad de cierto fármaco. Se ha creado el Comité Europeo de Farmacovigilancia, que aportará su opinión sobre los riesgos y beneficios de los medicamentos y que tiene por objeto reforzar la vigilancia, transparencia y comunicación de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados. También se pondrá en marcha un portal digital sobre fármacos europeos gestionado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Entre los principales cambios con respecto al sistema actual, se pide que todas las medicinas nuevas o actualizadas sean sometidas a un estrecho seguimiento durante los cinco años siguientes a su comercialización, y que tanto los médicos como los pacientes sean informados de posibles problemas. Uno de los principales objetivos que se espera conseguir con este acuerdo es involucrar tanto a pacientes como a profesionales sanitarios en la notificación de las Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 36 sospechas de reacciones adversas, así como conseguir que la publicación de las decisiones sobre la seguridad de los medicamentos sea más transparente. Además, a partir de ahora, cada uno de los países pertenecientes a la Unión Europea tendrán un papel clave en materia de farmacovigilancia y deberán recopilar información sobre supuestas reacciones adversas de los fármacos, no sólo cuando los medicamentos se utilicen dentro de los términos en los que han sido autorizados, sino que también se deben recoger en casos de sobredosis, mal uso, abuso o medicación errónea. Otra de las recientes modificaciones legislativas en farmacovigilancia, propuesta en 2008 por la Comisión Europea y recogida en la Directiva 2010/84/UE y el Reglamento (UE) Nº 1235/2010, incluye la notificación directa por parte de los ciudadanos de sospechas de reacciones adversas. Desde el 15 de enero de 2013, pueden ya hacerlo a través de un formulario electrónico en internet, como vía complementaria a la comunicación del paciente al médico, farmacéutico o enfermero. Este nuevo sistema (a través del portal www.notificaRAM.es) permite notificar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos a los ciudadanos, y también a los profesionales sanitarios, posibilitando una nueva vía de comunicación como complemento de las ya existentes. También del 2013 es la Ley 10/2013, de 24 de julio, por la que se incorporan al ordenamiento jurídico español las ya mencionadas Directivas 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de diciembre de 2010, sobre farmacovigilancia, y 2011/62/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 8 de junio de 2011, sobre la prevención de la entrada de medicamentos falsificados en la cadena de suministro legal, y se modifica la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Con la publicación del nuevo Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, se actualiza y adapta al progreso técnico la regulación hasta ahora vigente recogida en el Real Decreto 1344/2007, que queda derogado. Este Decreto regulará el ordenamiento jurídico interno para adoptar las novedades introducidas por la Directiva 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de diciembre de 2010, y por la Directiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 25 de octubre de 2012. I-INTRODUCCIÓN 37 Las principales novedades de este Real Decreto son:  Ampliación de la definición de “reacción adversa”, siendo cualquier respuesta nociva y no intencionada a un medicamento, por lo que además de en las condiciones autorizadas de la anterior definición abarca el uso en condiciones no autorizadas, que es la novedad que se aporta.  Se potencia la vigilancia de los nuevos medicamentos y de aquellos en los que se identifique un potencial problema de seguridad. Estos medicamentos “sujetos a seguimiento adicional” tendrán un distintivo, consistente en un triángulo negro invertido en ficha técnica y prospecto.  Participación de los ciudadanos en la notificación.  Se simplifican los trámites administrativos actuales y se potencia la comunicación por vía telemática. Así, se establece que el formato de la tarjeta amarilla puede ser electrónico. La dirección Web para la notificación electrónica estará disponible en fichas técnicas y prospectos de los medicamentos (www.notificaRAM.es).  Refuerzo del control sobre los titulares de la autorización de comercialización, pero simplificación en el proceso de registro y mayor centralización a nivel europeo.  Creación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo y revisión de las actividades de Farmacovigilancia de los países de la Unión Europea por la Comisión Europea de forma bienal. 2.2. ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DE LA FARMACOVIGILANCIA. R. D. 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 38  El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (SEFV). Estructura descentralizada, coordinada por la AEMPS, que integra las actividades que las administraciones sanitarias realizan de manera permanente y continuada para recoger, elaborar y, en su caso, procesar la información sobre sospechas de reacciones adversas a los medicamentos con la finalidad de identificar riesgos previamente no conocidos o cambios de riesgos ya conocidos, así como para la realización de cuantos estudios se consideren necesarios para confirmar y/o cuantificar dichos riesgos. Está integrado por los órganos competentes en materia de farmacovigilancia de las Comunidades Autónomas y las unidades o Centros Autonómicos de Farmacovigilancia a ellas adscritos, la AEMPS, los profesionales sanitarios y los ciudadanos.  Centro Autonómico de Farmacovigilancia. Unidad responsable de ejecutar el programa de notificación espontánea así como cualquier otra tarea de farmacovigilancia encomendada por la Comunidad Autónoma correspondiente, sin perjuicio de la denominación que reciba en cada una de ellas.  Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia. Órgano de debate y discusión del SEFV integrado por el Subdirector General de la AEMPS, los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia, las Comunidades Autónomas y la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEMPS, que ejerce las tareas de Secretaría. En su seno tiene lugar la discusión científica de las señales generadas por el SEFV y se armonizan los procedimientos necesarios para garantizar la homogeneidad en el tratamiento y evaluación de los datos recogidos en las notificaciones de sospecha de reacciones adversas.  Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Es el organismo con la responsabilidad reguladora de medicamentos en España. Es un organismo autónomo que se integra y forma parte del Sistema Nacional de Salud, adscrito al Ministerio de Sanidad y Consumo (actualmente Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad), con personalidad jurídica diferenciada y plena capacidad de obrar, y actuando bajo las directrices del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación (actualmente Ministerio de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente) en lo relacionado al medicamento veterinario. I-INTRODUCCIÓN 39  Agencia Europea para la Evaluación del Medicamento (EMA). Organismo creado para coordinar los recursos científicos de los Estados Miembros dedicados a evaluar y controlar las especialidades farmacéuticas que se autorizan a través del procedimiento centralizado. También coordina el procedimiento de arbitraje cuando el reconocimiento mutuo de las autorizaciones nacionales entre los Estados Miembros no resulta posible. 2.3. FUNCIONAMIENTO DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA. Los Centros Autonómicos, evalúan y codifican la información procedente de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas (tarjeta amarilla), realizadas por los profesionales sanitarios de su ámbito geográfico. Una vez que se ha evaluado y codificado dicha información, se introducen los datos en la base de datos común del SEFV denominada FEDRA (Farmacovigilancia Española datos de Reacciones Adversas). Posteriormente, dicha información pasa a formar parte de la base de datos del Programa Internacional de Monitorización de Reacciones Adversas de la OMS. Los casos de sospechas de reacciones adversas graves se envían, también, a la base de datos EudraVigilance Human de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). El análisis de la información contenida en FEDRA lo realizan los técnicos del SEFV con el fin de identificar de forma precoz posibles problemas de seguridad derivados del uso de los medicamentos comercializados en España (lo que se denomina generación de señales de alerta). Dichas señales son discutidas y validadas en el Comité Técnico. En ocasiones la información es suficiente para tomar medidas reguladoras. Según los casos, estas medidas pueden ser:  La incorporación en la ficha técnica de la especialidad farmacéutica de una contraindicación o advertencia o una información sobre nuevas reacciones adversas. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 40  Modificar las condiciones de utilización del medicamento o limitar las indicaciones terapéuticas.  Añadir en el prospecto nuevas precauciones para el paciente.  Distribuir información o recomendaciones a los profesionales sanitarios mediante cartas o boletines. Las señales han sido, en ocasiones, tan llamativas como para causar la suspensión de la comercialización o la retirada inmediata de un medicamento merced a las rápidas decisiones administrativas que permite el Sistema. 41 3. MÉTODOS DE IDENTIFICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS. 3.1. MÉTODOS DESCRIPTIVOS DE NOTIFICACIÓN EN FARMACOVIGILANCIA. 3.1.1. SISTEMA DE NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA DE REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS A MEDICAMENTOS. El sistema de notificación espontánea es un método de farmacovigilancia, basado en la comunicación, recogida y evaluación de notificaciones realizadas por un profesional sanitario, de sospechas de RAM, dependencia a fármacos, abuso y mal uso de medicamentos. Frecuentemente se utiliza el sinónimo de “sistema de notificación voluntaria”. Esto no es exacto en España, ya que la Ley 14/1986 General de Sanidad, la Ley 25/1990 del Medicamento y la ley 29/2006 de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, establecen la obligación de notificar las RAM por parte de los profesionales sanitarios, sumándose a la obligación que tienen los laboratorios farmacéuticos. De acuerdo con Vallvé9, puede decirse que existen dos tipos de notificación espontánea: la comunicación sistematizada y la no sistematizada. 3.1.1.1. SISTEMATIZADA. Hasta el año 1964 en que por primera vez un estado, Gran Bretaña, introdujo el programa de la “tarjeta amarilla” (Ilustración 2), que puede considerarse como el primer intento de comunicación sistemática de reacciones adversas asociadas a medicamentos, la única forma de comunicación espontánea fue la no sistematizada. En el SEFV, estas notificaciones se realizan mediante los formularios de recogida de reacción adversa (la tarjeta amarilla o el formulario de la industria farmacéutica) por Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 42 correo postal, por fax, por teléfono o por internet, procurando los medios necesarios en cada caso para mantener la confidencialidad de los datos. Ilustración 2. Tarjeta amarilla. I-INTRODUCCIÓN 49 de detección y notificación procedente de hospitales. Cuanto mayor sea la cantidad de información obtenida de la orden médica que se transcriba al programa informático de distribución de medicamentos de dosis unitaria (alergias, diagnóstico, medicación administrada puntualmente al paciente, etc.) mayores serán los métodos que podremos utilizar para la detección de RAM. MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS ALERTANTES DE POSIBLES EFECTOS ADVERSOS. Este método consiste en la identificación de prescripciones alertantes al revisarlas en el proceso de validación y seguimiento del paciente en la dispensación en dosis unitarias. Por “prescripciones alertantes” se entienden aquellas cuya prescripción puede estar motivada secuencialmente por el tratamiento de un efecto adverso en un paciente concreto y entre las que se puede incluir las prescripciones de antídotos de fármacos, de antihistamínicos, la interrupción brusca de tratamientos y reducción de la dosis. Gracias al programa informático de distribución de medicamentos en dosis unitarias podemos obtener listados de pacientes a los que se ha prescrito fármacos alertantes de efectos adversos, posteriormente, se puede también revisar la orden médica del paciente para ver si el fármaco se ha empleado para tratar otro efecto adverso. Las sospechas de RAM se comprueban con la historia clínica acudiendo a planta, teniendo en cuenta causas alternativas a la prescripción alertante y a las manifestaciones clínicas del paciente. MONITORIZACIÓN DE DIAGNÓSTICOS ALERTANTES. Otra técnica para la detección de RAM consiste en seleccionar, de todos los diagnósticos de pacientes que ingresan a diario por urgencias, aquellos correspondientes a ciertos “diagnósticos alertantes”. Estos diagnósticos se definen como aquellos más sospechosos de estar relacionados con una RAM y, por tanto, susceptibles de ser investigados posteriormente. De acuerdo con este criterio de selección de pacientes, se acude a la planta de hospitalización donde se revisa exhaustivamente la historia clínica (enfermedad actual, hoja de enfermería, órdenes de tratamiento, resultados de laboratorio, etc). En caso de detectar una RAM se comenta Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 50 con el personal sanitario implicado y se entrevista al paciente, con el objeto de conocer la historia medicamentosa previa al ingreso; este paso es muy importante debido a que, a veces, algunos medicamentos no aparecen recogidos en la historia clínica y otros en cambio figuran de modo incompleto. Por este motivo, un estudio que no sea prospectivo pierde validez debido a los importantes sesgos cometidos a la hora de relacionar medicamentos como responsables de las manifestaciones clínicas que padece el paciente. También se recogen pruebas analíticas y pruebas diagnósticas que permitan descartar otras causas alternativas distintas a los medicamentos implicados. En todo este proceso existen una serie de pasos intermedios, que incluyen documentación del caso y consulta con los clínicos para la confirmación o no de la sospecha. MONITORIZACIÓN DE ALERGIAS. En esta fase de implantar sistemas que ayuden a identificar a pacientes con RAM durante la hospitalización, se puede señalar como fuente de detección la monitorización de alergias. Las alergias, anotadas en las órdenes médicas de tratamiento farmacológico, se registran en el sistema informático de unidosis, de tal manera que al introducir el número de historia del paciente siempre aparezca este dato en la pantalla (incluso en posteriores ingresos). Así, diariamente se obtiene un listado en el que se refleja todos los pacientes con alergias junto con la medicación que están recibiendo. Un sanitario cualificado (o un sistema experto) revisa el listado y envía un informe al médico responsable en caso de detectar alguna probabilidad de reacción alérgica. El inconveniente de este método es que se depende de que el médico anote la alergia en la orden médica de tratamiento farmacológico. MONITORIZACIÓN DE INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE IMPORTANCIA CLÍNICA. Consiste en detectar el mayor número de posibles interacciones medicamentosas existentes en el tratamiento farmacológico de los pacientes, bien a través del sistema informatizado de distribución de medicamentos en dosis unitaria o con la ayuda de un I-INTRODUCCIÓN 51 programa auxiliar, de tal forma que se puedan detectar aquellas interacciones predeterminadas, teniendo como base datos fiables de la literatura. Es bien conocido que, a medida que aumenta el número de medicamentos que recibe un paciente de forma concomitante, se incrementa el riesgo de sufrir una reacción adversa. Del mismo modo sucede a medida que los pacientes están sujetos a estancias más prolongadas, o cuando la muestra se refiere a personas de edad avanzada. De esta forma parece que la utilización de posibles interacciones entre medicamentos como señal podría resultar un método válido para detectar pacientes susceptibles de sufrir reacciones adversas en el hospital. Algunos ejemplos serían el uso concomitante de ácido acetilsalicílico y heparina que aumentan el riesgo de hemorragia y amiodarona-digoxina o digoxina-furosemida cuyo uso conjunto potencia la cardiotoxicidad. USO DE LOS DATOS DEL LABORATORIO PARA LA DETECCIÓN Y PREVENCIÓN DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS. El laboratorio de Bioquímica es un departamento del hospital que se puede aprovechar para la detección y prevención de RAM. Llevando un control diario automatizado de los tratamientos, a través de la unidosis, cruzándolos con datos proporcionados por el laboratorio (creatinina, potasio, etc.) se pueden identificar prescripciones de dosis excesivas: por ejemplo, de un aminoglucósido en un paciente con función renal deteriorada; o de benzodiazepinas en pacientes de edad avanzada. Puede asimismo ayudar a identificar aquellos pacientes que tengan prescrita una dosis inapropiada, o un medicamento inadecuado en función de sus características fisiopatológicas. Otra aplicación puede ser, por ejemplo, identificar pacientes con niveles elevados de potasio y en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), lo que puede dar lugar a hiperpotasemia. En la sección de farmacocinética del servicio de Farmacia, el análisis de los pacientes que presenten concentraciones tóxicas de fármacos (digoxina, fenitoína, gentamicina, etc.) puede ayudar a identificar posibles RAM y sobre todo a acometer el desarrollo de medidas preventivas para evitarlas. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 52 Otro sistema de identificar RAM es a través de la solicitud de pruebas diagnósticas para ciertos tipos de efectos adversos, como la solicitud de toxina Clostridium difficile en el servicio de Microbiología, ante la sospecha clínica en pacientes con posible diarrea asociada a antimicrobianos. La información se recibe a partir de los resultados de las solicitudes de realización de la prueba de Clostridium difficile, combinándola con el tratamiento antimicrobiano que recibe el paciente, proporcionado por la unidosis. Si hay una sospecha de RAM se revisa la historia clínica y se lleva un seguimiento del paciente. OTROS MÉTODOS. Detección de tratamientos duplicados. A través de los datos informatizados de unidosis se puede obtener listados de tratamientos de pacientes que tienen dos o más medicamentos de un mismo grupo terapéutico. Ejemplo: paciente asmático que ingresa por urgencias y le prescriben salbutamol sin suspenderle el formoterol que trae de casa; o varios AINE de forma concomitante. Seguimiento de determinados efectos adversos diana y la revisión de fármacos habitualmente implicados en su producción (por ejemplo, detección de convulsiones en pacientes en tratamiento con imipenem o quinolonas). 3.2.4.2. UTILIZACIÓN DEL CONJUNTO MÍNIMO BÁSICO DE DATOS (CMBD) EN FARMACOVIGILANCIA. El Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD) es un conjunto de variables obtenidas en el momento del alta, que recoge datos administrativos, clínicos, demográficos y proporciona datos sobre el paciente, su entorno, la institución que lo atiende y su proceso asistencial. Las variables de carácter médico (diagnóstico principal, otros diagnósticos, procedimiento quirúrgico y otros procedimientos diagnósticos-terapéuticos) se codifican según la Clasificación Internacional de las Enfermedades-9-Modificación Clínica (CIE-9MC). Su uso es obligado en el conjunto de los hospitales del Sistema Nacional de Salud (SNS). I-INTRODUCCIÓN 53 Entre las 22 variables (48 campos) de que consta el CMBD, se encuentran algunas de mayor interés relativo por sus potenciales aplicaciones en Farmacovigilancia. Existe una variable que registra la causa externa que ha provocado el diagnóstico principal o los otros diagnósticos. Siempre se utiliza como clasificación complementaria al diagnóstico principal y a los otros diagnósticos; según el rango de valores E930E949.9, es posible conocer el subgrupo terapéutico que ha ocasionado el efecto adverso (a las dosis habituales en terapéutica). Con los datos actuales del SEFV se puede comprobar una infranotificación de RAM graves, como consecuencia de la escasa notificación de origen hospitalario; a la vista de dicha situación cabe utilizar la herramienta CBMD para la detección de dichas reacciones. Las posibles utilidades del CBMD en Farmacovigilancia se describen a continuación: 1. Detección de las reacciones adversas. Identificación de pacientes que tienen un código de diagnóstico CIE-9-MC de efecto adverso a un fármaco. Consiste en seleccionar historias clínicas en las que figuren algunos de los códigos (E995.2, E930.0-E949.9), que son los que corresponden a los efectos adversos producidos por medicamentos cuando se utilizan en dosis terapéuticas; es decir, detección de reacciones adversas a medicamentos a través de los diagnósticos de alta. El CMBD tiene un carácter complementario respecto a la notificación espontánea de reacciones adversas. 2. Pueden contribuir a aumentar el número de notificaciones graves registradas en FEDRA. 3. Generación de señales. El CMBD también permite realizar consultas más sensibles, por ejemplo, identificar una patología con independencia de que conste o no como causa externa una RAM. Si a partir de dicha búsqueda se procede a una revisión sistemática retrospectiva de las historias clínicas, pueden encontrarse asociaciones fármaco-reacción que resultasen desconocidas en aquel momento. 4. Amplificación de señales y estimación de incidencia. Cuando se detecta en el SEFV una posible nueva señal, con objeto de poder amplificarla o de efectuar de forma ágil una aproximación sobre la incidencia de la misma puede ser de gran Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 54 utilidad la identificación de potenciales casos mediante el CMBD, para proceder de forma sistemática a la revisión de las correspondientes historias clínicas. Ejemplo: a partir de la supervisión de las historias clínicas con diagnóstico de coagulopatía obstétrica en el CMBD se identificaron en 1998 los casos expuestos a dinoprostona; al conocer el número de casos y el consumo de dinoprostona durante dicho periodo, pudo estimarse la incidencia de coagulación intravascular diseminada, asociada a dinoprostona, en el Hospital Maternal Virgen del Rocío de Sevilla. 5. Realización de estudios en fase IV. El CMBD se codifica una vez que el paciente ha sido dado de alta; por lo tanto, el diseño del estudio tendrá un carácter retrospectivo y limitante, particularmente en cuanto a la exposición a los fármacos preingreso. Por otra parte, muchos hospitales tienen también informatizados los diagnósticos que motivan el ingreso hospitalario desde que éste se produce; a partir de esta información se han desarrollado distintos programas específicos de Farmacovigilancia: supervisión sistemática de una selección de diagnósticos de ingreso o de patologías raras, como agranulocitosis, síndrome de Lyell, con un diseño caso-población. En este tipo de estudios se consigue obtener una anamnesis farmacológica completa y, por consiguiente, mayor calidad de información, pero son más costosos de llevar a cabo. 6. Evaluación económica de los ingresos hospitalarios por RAM. Es posible estimar el coste que generan los ingresos por RAM utilizando el CMBD, así como para determinadas RAM (como, por ejemplo, la hemorragia gastrointestinal); dado que se conocen los riesgos relativos de los distintos AINE, pueden hacerse estimaciones sobre la proporción de los ingresos (y costes) potencialmente evitables, en caso de haberse prescrito fármacos alternativos más seguros. Las RAM que causan ingreso o prolongación de estancia hospitalaria son las que tienen mayor impacto sanitario y económico; sin embargo, existe una marcada infranotificación de las mismas motivada en parte por la baja participación de la mayoría de profesionales de hospital. En este contexto, además de promover la notificación espontánea de RAM graves, tanto desde Atención Primaria como sobre todo desde el ámbito hospitalario, debería rentabilizarse el CMBD como fuente de información de RAM graves. I-INTRODUCCIÓN 55 3.2.4.3. OTROS MÉTODOS DE FARMACOVIGILANCIA. ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES. En este tipo de estudios, siguiendo a De Abajo et al.12, los pacientes son seleccionados según presenten o no una enfermedad determinada. Los casos serán pacientes con la enfermedad y los controles pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma población fuente de la que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento de su selección. En ambos grupos se estudia la exposición a los medicamentos de interés en un intervalo de tiempo (ventana de exposición), previo al inicio de la enfermedad (día índice), para los casos (o un día aleatorio para los controles). La determinación del día índice y de la ventana de exposición es crucial, y debe obedecer a criterios clínicos y epidemiológicos. La exposición previa a los medicamentos se puede obtener mediante entrevistas al paciente (a través de un cuestionario estructurado) o bien a través de la revisión de su historia clínica. El método de obtención de dicha información deberá ser, en todo, igual en los casos que en los controles, para evitar sesgos de información. Este diseño es especialmente útil cuando se quiere estudiar reacciones adversas poco frecuentes o que requieren periodos largos de exposición o inducción para producirse, ya que se garantiza la inclusión de un número suficiente de casos sin necesidad de seguir a todos los sujetos de la población fuente de la que derivan, como ocurriría si se eligiera un diseño de tipo cohorte. Otra ventaja8 de los estudios de casos y controles es que permiten analizar la asociación de la enfermedad con diversos factores simultáneamente. Su principal dificultad estriba en la selección adecuada del grupo control. Como se ha dicho, los controles deben ser una muestra de la población fuente que da origen a los casos, pero lo difícil, a veces, es trasladar esta idea a un procedimiento operativo de selección. Es interesante comprobar que los estudios de casos y controles se pueden conceptualizar como un estudio de cohorte en el que la experiencia de exposición persona-tiempo de los denominadores de incidencia se ha muestreado, en vez de haberla contabilizado en su totalidad. Si la distribución de la exposición y de los posibles factores de confusión entre los controles es representativa de su distribución en la población fuente (lo cual sólo se puede asegurar si el muestreo es aleatorio), se puede Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 56 hacer una estimación no sesgada del riesgo relativo (RR) de una enfermedad asociada a un medicamento en la población fuente, sin conocer los denominadores de incidencia en dicha población, ya que la fracción de muestreo es la misma entre los expuestos y los no expuestos. Es frecuente utilizar en los estudios de casos y controles una medida de asociación, conocida como razón de ventaja, o más comúnmente por su término inglés odds ratio (OR); pero si los controles se han muestreado de forma aleatoria de la población fuente, se demuestra fácilmente que OR y RR coinciden. El problema surge cuando no se cuenta con una población fuente identificada, desde la que realizar un muestreo aleatorio. Para estas situaciones se recurre a estrategias subrogadas de selección de controles, asumiendo que el procedimiento es independiente de la exposición; es decir, que la fracción de muestreo es la misma entre los expuestos que entre los no expuestos. La validez del estudio queda depositada, pues, en la validez de dicha asunción, lo cual con frecuencia no es fácilmente demostrable. Como se deduce de la discusión precedente, los estudios de casos y controles no permiten estimar medidas de frecuencia (incidencia o riesgo absoluto) de forma directa, ya que se desconoce la fracción de muestreo y, por tanto, el denominador. ESTUDIO DE COHORTES. Una cohorte es un conjunto de individuos que son partícipes de un determinado acontecimiento en un momento dado; en Farmacovigilancia hay que hablar de un conjunto de pacientes, identificados, tratados con medicamentos o no, pero seguidos desde el principio con el objetivo de recoger efectos adversos13. La población que la forma puede pertenecer a un área geográfica (por ejemplo, la cohorte de Framingham o los pacientes ingresados en un hospital, que provienen de su área de influencia), tener en común una determinada patología (por ejemplo, hemorragia digestiva), o el ser tratados con un determinado medicamento o grupo de ellos (por ejemplo, los tratados con coxib). I-INTRODUCCIÓN 57 En consecuencia, muchos estudios de cohorte se superponen o resultan homologables con aquellas investigaciones epidemiológicas que emplean bases de datos (de prescripción, hospitalarias, etc.). En este sentido, existen cohortes sin intervención (puramente observacionales) y aquellas que se crean artificialmente (por ejemplo, cuando se lleva a cabo la incitación a la prescripción por parte de los laboratorios farmacéuticos). Incluso puede recurrirse a la selección de ciertos miembros de la cohorte (cuando ésta resulta excesivamente numerosa en términos de cantidad de pacientes) por medio de un sorteo. Si cuando dicho sorteo incluye a pacientes tratados y no tratados, el método se acerca al ensayo clínico, aunque entonces puede hablarse de dos cohortes: pacientes expuestos y no expuestos. Las cohortes pueden ser prospectivas, donde los miembros se identifican y posteriormente se les sigue, históricas (antes llamadas retrospectivas), o bien ambispectivas, cuando se realiza un seguimiento continuado desde el pasado, que continúa en el futuro. La duración del seguimiento debe plantearse en función del problema que define la cohorte, es decir, aquella cuestión de seguridad que se desea aclarar. El tema resulta crucial en el momento del diseño del seguimiento, ya que existen reacciones adversas casi instantáneas (por ejemplo, un shock anafiláctico, la aparición de convulsiones, la aparición de trastornos del ritmo cardiaco o la irritación local causada por la administración parenteral), mientras que otras se desarrollan con rapidez (en días o en horas), como es el caso de la insuficiencia renal aguda o los trastornos hidroelectrolíticos; sin embargo, deben transcurrir meses o años para que se produzca una insuficiencia renal crónica o una osteoporosis; por no hablar de la producción de tumores, que requiere muchos años de seguimiento. En Farmacovigilancia8, por lo general puede intentarse responder mediante estudios de cohortes a cuestiones como: identificación de reacciones adversas, descripción de la forma en que se produjeron y los factores que aparecían asociados, comparación entre la tolerancia de varios medicamentos o evaluación de una posible relación entre la exposición y el efecto adverso. Las cohortes presentan escaso valor para recoger reacciones adversas nuevas; son más útiles para detectar reacciones sospechadas o temidas a partir de datos previos (por Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 58 ejemplo, de tarjeta amarilla) o del propio mecanismo de acción farmacológico del producto. Las cohortes observacionales resultan, por tanto, el mejor método para estimar con precisión el riesgo absoluto de que se produzca una reacción (o, al menos, la tasa por unidad de tiempo). El riesgo relativo podría estimarse posteriormente, a partir de dicha información; la cohorte permite saber si un producto determinado puede producir una reacción adversa determinada y la frecuencia con la que lo hace o su comparación, en su caso, con un tratamiento de referencia. Como sucede a menudo en programas de investigación (y un estudio de cohorte debe plantearse como tal), es preciso responder antes de su inicio a cuestiones acerca de la calidad en su diseño, de la pertinencia de los datos que se desea obtener y si en realidad no existe otro modo de contestar a la pregunta que se encuentra en el origen de la investigación. SISTEMAS RELACIONADOS CON EL PRESCRIPTION EVENT MONITORING. El sistema Prescription Event Monitoring (PEM)8 nació en Gran Bretaña, como tantos otros métodos de Farmacovigilancia14. Es un sistema activo de búsqueda de acontecimientos relacionados con la prescripción, que se basa en el manejo de copias de las prescripciones de determinados medicamentos que se desea monitorizar. Según el esquema empleado, de cada prescripción se obtienen dos copias, una de las cuales se destina a la agencia que monitoriza, mientras que la segunda se une a un documento más complejo, en el que se registran los acontecimientos que ha tenido el paciente, previamente identificado por la primera copia. Para PEM se debe definir lo que es un acontecimiento (event): cualquier diagnóstico nuevo, o razón para acudir a la consulta, o cualquier deterioro o mejora de una determinada patología, o una reacción adversa, o cualquier otro tipo de queja que el médico considere importante. En el fondo, se trata de confeccionar una base de datos de prescripciones, pacientes y acontecimientos, diferente a aquellas que explotan simplemente las de prescripciones, ya que únicamente se fija la atención en determinados productos y se hace de forma 65 4. FARMACOVIGILANCIA EN ATENCIÓN PRIMARIA. En el sistema sanitario público español, la Atención Primaria es el nivel asistencial en el que se centra la asistencia médica en la mayor parte de las ocasiones, el contacto inicial habitual del paciente con el sistema, el lugar en el cual se solucionan y se priorizan infinidad de problemas de salud y se realizan actividades preventivas. El médico de Atención Primaria va a ser el encargado de decidir en muchos casos el acceso del paciente a otros niveles de la asistencia, que normalmente van a facilitar el retorno de la información clínica fundamental de cada caso, incluidos todos los diagnósticos y todas las prescripciones y recomendaciones terapéuticas realizadas por especialistas o derivadas de ingresos. Por otro lado, la Atención Primaria es el nivel asistencial en el que se extienden la mayor parte de las prescripciones, próxima al 90% del total11, aún cuando una parte de éstas puede tener su origen en otros niveles de la asistencia sanitaria. En virtud de la información que le llega de otros profesionales del sistema público y la que obtiene directamente, el médico de Atención Primaria es, en nuestro país, el profesional sanitario que tiene más a su alcance poder llegar a conocer toda la información clínica de interés sobre el paciente (prescripciones, indicaciones, diagnósticos, síntomas y signos, intervenciones, acontecimientos inesperados, fallecimientos, etc.). Así pues, y aun admitiendo la existencia de distintos factores que pueden ir en detrimento de la recepción de información o de la calidad de la información recibida, la posición de partida del médico de Atención Primaria dentro del sistema sanitario va a seguir siendo privilegiada. Esta posición “central” de la Atención Primaria es lo que va a permitirle al médico de este nivel tener a su disposición la mayor parte de la información clínica relevante de una parte considerable de los pacientes que estén adscritos a él. En definitiva, es lógico considerar a la Atención Primaria en España como un lugar muy adecuado para recoger información destinada a realizar estudios de farmacoepidemiología y por ello las bases de datos informatizadas más importantes, el GPRD y el proyecto BIFAP, tienen su origen en la Atención Primaria. 67 5. FARMACOVIGILANCIA EN LOS SERVICIOS DE URGENCIAS. El uso de los medicamentos en medio hospitalario7 difiere del que se realiza fuera de los hospitales. La patología tratada en el hospital suele ser más aguda y más grave; la prescripción suele ser más racional, porque hay un formulario restringido y porque las decisiones terapéuticas suelen ser discutidas colectivamente; la vía parenteral se usa con mayor frecuencia; es prácticamente seguro que los medicamentos prescritos son realmente administrados al paciente; existe la posibilidad de realizar una anamnesis farmacológica completa; el paciente es supervisado de manera más estrecha, por el médico y por el servicio de enfermería, y la exposición a los tratamientos es, en general, menos prolongada que en medio extrahospitalario. Estas características hacen que el conocimiento del uso de los medicamentos y de sus consecuencias sea más completo que en Atención Primaria. En este contexto, los servicios hospitalarios de Urgencias tienen características intermedias entre las de las salas de hospitalización y las de la Atención Primaria y constituyen a la vez una interfase o punto de contacto entre la Atención Primaria y el hospital. Suelen recibir una concentración importante de enfermos, que es causa de la sobrecarga de trabajo que habitualmente padecen, pero que a la vez da lugar a la concentración de un número elevado de pacientes con diagnósticos graves en poco tiempo; en general la definición diagnóstica es necesariamente más completa que en Atención Primaria. Todo ello los convierte en observatorios ideales de los problemas clínicos más graves de la Atención Primaria. Estas consideraciones, traducidas a la farmacovigilancia, permiten imaginar que las reacciones adversas más graves, sobre todo si son agudas, producidas por medicamentos prescritos o tomados en Atención Primaria pueden concentrarse en servicios de Urgencias. Por otra parte, la identificación de reacciones adversas debería formar parte de la práctica médica habitual, sobre todo en hospitales en los que se desarrollan actividades de formación de pre y postgrado. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 68 Además, la notificación espontánea de reacciones adversas tiene los inconvenientes de la infranotificación y de la notificación selectiva, de modo que las reacciones adversas más agudas, las más conocidas y las relacionadas con medicamentos de reciente comercialización tenderían a ser notificadas con mayor frecuencia15,16. La experiencia acumulada con sistemas de notificación espontánea también indica que el número de medicamentos incluidos en la anamnesis farmacológica de las tarjetas amarillas es menor que el que se suele obtener mediante la aplicación de cuestionarios estructurados. Finalmente, los diagnósticos de ingreso en servicios de Urgencias suelen ser más precisos que los que se pueden realizar en Atención Primaria. Estas consideraciones han llevado a diferentes grupos a poner en marcha sistemas de detección y evaluación clínica de las RAM que son motivo de consulta en servicios de Urgencias de hospitales de diferentes niveles y grados de especialización17-28. Estas experiencias han demostrado que, si se usan cuestionarios estructurados para realizar la anamnesis farmacológica, se puede reunir un número elevado de casos en un tiempo relativamente breve y a un coste muy bajo; que las reacciones identificadas son graves o de gravedad moderada, que la documentación clínica que se puede reunir sobre cada caso es de mayor calidad que la obtenida por notificación espontánea y, finalmente, que, si se puede reunir un número suficiente de casos de cada una de las patologías de interés, se pueden realizar estudios de casos y controles. En este contexto, es fácil imaginar que en un hospital grande, con monopolio en la atención de salud de un área geográfica concreta, en la que se pueda disponer de datos fiables de utilización de medicamentos, se pueda tratar de identificar cualquier exceso del número de ingresos debidos a un cuadro patológico definido entre pacientes tratados con un fármaco determinado, o bien se pueda tratar de identificar un exceso de prevalencia de uso de un fármaco determinado entre pacientes con un diagnóstico de ingreso concreto. Esta estrategia, que ha sido denominada de «caso-cohorte», requeriría la revisión sistemática de las historias de los pacientes que presenten diagnósticos específicos, aplicando criterios clínicos precisos, el uso de un cuestionario estructurado, la aplicación de un algoritmo de causalidad y, finalmente, tratar de correlacionar el número de casos de una patología determinada con las cifras de ventas de los medicamentos de interés en el área geográfica y el período de estudio. Este tipo de estrategia carecería del sesgo de selección inherente a la notificación espontánea y sería posible aplicar criterios clínicos consistentes para la inclusión o exclusión de los casos I-INTRODUCCIÓN 69 objeto de estudio. Además se podría disponer de información fiable sobre cualquier cambio que pudiera producirse en la incidencia de las patologías de interés29,30. Además, es posible imaginar que cada tipo de efecto adverso podría ser identificado y evaluado en un centro diferente, dado que no todos los efectos adversos potencialmente graves dan lugar a ingreso en un servicio de Urgencias. Para seleccionar las patologías que se pueden someter a estudio por un procedimiento de este tipo se deben tener en cuenta su gravedad e incidencia (que motivan su interés sanitario), así como las posibilidades operativas (concentración en un solo tipo de consulta o servicio, posibilidad de que no se identifiquen todos los casos, especificidad de los diagnósticos clínicos, etc.). Los estudios de caso-cohorte pueden situarse en los próximos años como una estrategia intermedia entre la notificación espontánea y los estudios de casos y controles. I-INTRODUCCIÓN 71 6. FARMACOVIGILANCIA EN EL ÁMBITO HOSPITALARIO. A mediados de los años sesenta se comenzaron a probar métodos de farmacovigilancia que pudieran complementar la notificación espontánea de reacciones adversas. A pesar del valor que la notificación espontánea tiene para la identificación de nuevas reacciones previamente no descritas, la experiencia con este método no tardó en poner de manifiesto varios de sus inconvenientes y en particular la imposibilidad de cuantificar, con valores de riesgo absoluto, la probabilidad de padecer un determinado efecto indeseable. Los estudios limitados al medio hospitalario7 parecían ofrecer varias ventajas:  Se puede obtener una información completa, con menor probabilidad de errores y omisiones, sobre los medicamentos administrados al paciente, los cuales, salvo errores, constan en la hoja de medicación.  Se puede hacer un seguimiento casi continuo, por ejemplo con visitas diarias, de los pacientes ingresados, con el fin de anotar todos los acontecimientos clínicos que ocurren.  La obtención de información clínica y su posterior tratamiento no deben depender necesariamente de que se haya establecido una sospecha clínica de relación causal entre la administración de un fármaco y la aparición de un acontecimiento adverso.  El coste, económico y organizativo, de un estudio en un hospital o sólo en algunas de sus salas puede ser proporcionalmente menor que en atención extrahospitalaria. Inicialmente los métodos específicos de farmacovigilancia hospitalaria se limitaron a la supervisión intensiva de pacientes ingresados con métodos similares en todos los programas31-33. Más adelante la experiencia acumulada con estos estudios permitió diseñar nuevas estrategias, desarrolladas sobre todo en los servicios de Urgencias, que Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 72 ampliaron el concepto de farmacovigilancia en el hospital. Debido a la baja incidencia general de las reacciones adversas graves, estos programas deben basarse necesariamente en el seguimiento de un elevado número de pacientes, y en general debe mantenerse una colaboración multicéntrica. 6.1. ESTUDIOS DE MONITORIZACIÓN INTENSIVA EN HOSPITALES. En líneas previas se ha puesto de manifiesto el valor elevado de los hospitales como observatorio capaz de recoger datos de Farmacovigilancia de gran trascendencia para el sistema. No es de extrañar, por consiguiente, que desde hace muchos años se hayan venido implantando numerosas herramientas destinadas a lograr dicho objetivo, algunas de las cuales han resultado ser enormemente prolíficas en término de cantidad de reacciones adversas graves, o de perfiles comparativos de RAM entre miembros de un mismo grupo farmacológico, o incluso de reacciones adversas no descritas antes. Sin embargo, muchas veces se ha cuestionado la rentabilidad de dichas actividades, llevadas a cabo de un modo sistemático, ya que implican la existencia de una red estable de observadores, vinculada a servicios clínicos que realizan básicamente otras actividades, que podrían considerarse prioritarias. En este sentido, el hospital con sus pacientes se convertiría en una gigantesca cohorte, cuyo manejo resulta a veces complejo. El programa más conocido es el denominado Boston Collaborative Drug Surveillance Program (BCDSP)31. Comenzó en 1966, y ya en 1976 había reunido información sobre más de 35.000 pacientes hospitalizados en numerosos centros participantes. A partir de 1977 se redujo el número de pacientes supervisados anualmente, a la vez que se extendió el programa sobre todo a la supervisión de pacientes ingresados en salas de cirugía, de modo que en 1982 ya se había reunido información sobre más de 5.000 pacientes quirúrgicos34. Durante este período el programa también se extendió a servicios de Pediatría y Psiquiatría. I-INTRODUCCIÓN 73 6.1.1. MÉTODOS DEL BCDSP. Se basan en la recogida de datos de pacientes hospitalizados, mediante entrevistas y protocolos estructurados. La información recogida incluye datos sociológicos generales, información sobre consumo de alcohol y bebidas con cafeína, así como sobre hábito tabáquico, anamnesis farmacológica detallada, mediante preguntas abiertas y cerradas, descripción de las pautas terapéuticas administradas en el hospital, descripción de las reacciones adversas sospechadas detectadas durante la hospitalización, así como los diferentes diagnósticos establecidos por el equipo médico31,33,35. La recogida de datos es realizada por monitores que son generalmente enfermeras o farmacéuticos integrados en los equipos médicos responsables de cada enfermo. La información se obtiene directamente del paciente, de los datos recogidos en su historia clínica o del propio médico responsable. No se registra información sobre todos los acontecimientos que ocurren o se detectan en cada paciente, sino únicamente sobre los que el equipo médico considera como posibles reacciones adversas, así como los que figuran como diagnósticos en el alta médica. El médico actúa, por tanto, como filtro para obtener información clínica y para reducir el volumen de datos recogidos. Además, en principio los datos que se someten a análisis estadístico se basan en la sospecha previa de relación de causalidad entre la administración del fármaco y la aparición de un acontecimiento clínico determinado. Aunque el objeto principal de este programa era el descubrimiento de reacciones adversas producidas por los fármacos administrados en el hospital, también se usaron sus datos para hacer estudios de utilización de medicamentos. Así por ejemplo, en los hospitales norteamericanos participantes se usaba el doble de fármacos que en los escoceses, lo que se asociaba a una doble incidencia de reacciones adversas en los primeros, sin que la frecuencia de estas últimas para cada fármaco considerado por separado fuera diferente de unos centros a otros36. El BCDSP también ha sido de gran utilidad para identificar subgrupos de pacientes en los que el riesgo de determinadas reacciones adversas es particularmente elevado. Mucha de la información que se obtuvo8 ha pasado a formar parte del conjunto de novedades de la Farmacovigilancia: sangrado por heparina, potenciado por acetilsalicílico; sedación excesiva por flurazepam en ancianos; fenitoína e Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 74 hipoalbuminemia; tetraciclinas y aumentos en la urea plasmática; interacciones con anticoagulantes orales; erupción cutánea y metamizol; y finalmente hemorragias gastrointestinales producidas por medicamentos, tema que se encuentra lejos de estar cerrado a pesar del tiempo transcurrido. Con todo, conviene resaltar que la información generada a partir de dicho estudio supone, debido a su diseño observacional, una fuente de señales con las limitaciones inherentes al mismo. El análisis de los medicamentos recibidos tres meses antes del ingreso también aportó informaciones útiles (por ejemplo, en relación con el abuso crónico de analgésicos); un hallazgo colateral consistió en la relación negativa hallada entre el consumo regular de ácido acetilsalicílico y el infarto, que más tarde ha tenido tanta trascendencia. Asimismo se descubrieron datos acerca del efecto negativo del tabaco, del alcohol o del café. Como se ha mencionado antes, el planteamiento del BCDSP evolucionó hacia el análisis de bases de datos de prescripciones; se estudiaron los datos del Group Health Cooperative (localizado en el área de Seattle, del que formaban parte 280.000 miembros, con acceso libre a medicamentos y hospitales). Se obtuvo información acerca de la relación entre reemplazamiento hormonal y cáncer, o entre fármacos y malformaciones congénitas. Muchos de los datos citados antes condujeron al diseño de estudios de casos y controles ad hoc (por ejemplo, el que relaciona la toma de estrógenos y la enfermedad vascular, tema que hoy en día sigue vigente). Un planteamiento similar, pero con ciertas particularidades, partió de hospitales británicos, donde se constituyó el grupo denominado MEMO8 (Medicines Evaluation Monitoring Group), que se encargó de elaborar una base de datos conteniendo pacientes y fármacos, de tal modo que permitiese la identificación de pacientes que hayan recibido un determinado medicamento y, de forma subsiguiente, aquellos que hayan sufrido una reacción adversa asociada con dicha administración. La existencia de métodos que recojan las prescripciones y que validen la administración por enfermería, asociada a la actividad de los farmacéuticos de sala al reponer los stocks, permitían que la base de datos recogiese la situación real; sin embargo I-INTRODUCCIÓN 81 exponiendo de manera innecesaria a los pacientes a posibles RAM por el mismo fármaco55.  Falta de comunicación por parte del paciente. Hasta un 37% de los pacientes en Atención Primaria que han sufrido una RAM no lo comunican a sus médicos de Atención Primaria56. Por otro lado, muchas veces los pacientes no comunican a su médico que han tenido una RAM en el hospital, sea durante el ingreso o cuando acuden a los servicios de Urgencias55.  Formación en Farmacología Clínica. Algunos autores señalan que los médicos declaran que notifican las RAM más graves52, aunque no está claro que esto sea así en la realidad. Es posible que esto indique una cierta falta de conocimientos del médico de Atención Primaria en farmacología y, sobre todo, de las RAM que se tienen que priorizar a la hora de notificar. Es posible que la formación de postgrado del médico tenga un papel a este nivel, ya que los médicos formados (con una superior proporción de Médicos de Medicina Familiar y Comunitaria vía MIR) comunican más RAM a los centros de Farmacovigilancia, mientras que los no formados comunican más a los laboratorios farmacéuticos52.  Actitud del médico. A pesar del grado de conocimiento de los sistemas de Farmacovigilancia, sólo un 50,4% de los médicos declaran que han comunicado una RAM alguna vez a lo largo de su ejercicio profesional y sólo un 27% declaran que lo han hecho a un centro de Farmacovigilancia52. Estas cifras contrastan con las de otros países como el Reino Unido, en que el 86% de los médicos han comunicado una RAM en alguna ocasión. Este hecho, unido al ya comentado de que médicos con similar formación y características asistenciales comunican muchas más RAM que otros, parece indicar que la actitud del médico es un factor primordial para explicar las notificaciones. Repasados los datos alarmantes de infranotificación y las causas de este hecho, comunes a todos los profesionales sanitarios, el siguiente paso es buscar métodos que aumenten la tasa de notificación. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 82 Sabiendo cuáles son las causas de la infranotificación, podemos realizar actuaciones sobre ellas45,47. Algunas de las posibles soluciones podrían ser:  Permitir notificar a los pacientes.  Continuar con la difusión de tarjetas amarillas junto con los talonarios de recetas, revistas y otros materiales que recibe el médico.  Mejorar la comunicación entre los distintos niveles asistenciales.  Formar al personal sanitario durante todo su periodo formativo, tanto en la facultad como durante su etapa de residente e incluso con cursos recordatorios periódicos.  Hacer de la notificación de reacciones adversas un marcador de calidad asistencial. Otras medidas ya se han puesto en práctica, como por ejemplo el facilitar la notificación vía on-line y permitir la notificación por otros profesionales sanitarios no médicos, como enfermeros/as, y farmacéuticos, e incluso desde hace unos meses, también pueden hacerlo los propios pacientes. Una de las medidas que en años previos se solicitaba era la existencia de feed-back o métodos de retroalimentación con los sistemas de Farmacovigilancia, y por ello hoy ya existen boletines periódicos de información, emitidos por cada centro regional, que recogen todas las novedades y alertas del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad así como informar periódicamente de los nuevos principios activos. Además no debemos olvidar que, tras cada notificación realizada al Sistema de Farmacovigilancia correspondiente, éste nos devuelve un acuse de recibo de todos los datos que les hemos aportado así como solicitudes de más información, si disponemos de ellas, en el caso de que sean necesarias. 83 II. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS. 1. JUSTIFICACIÓN. Actualmente una de las funciones fundamentales del equipo de salud es velar por la seguridad de la terapéutica farmacológica, así como buscar su mayor efectividad, tomando en cuenta el hecho real de que determinadas reacciones adversas medicamentosas no pueden detectarse ni en los estudios preclínicos en animales, ni en los ensayos clínicos de fase II y III. Es esencial tener en cuenta que durante las fases de investigación clínica (fases II y III) sólo un número pequeño y exclusivo de pacientes son expuestos al tratamiento (2.0005.000), por lo que no es extraño pensar que aquellas reacciones adversas de incidencia intermedia o baja, las que tienen un largo período de latencia, las que ocurren tras tratamientos crónicos o aquéllas que aparecen en grupos específicos de pacientes, no sean detectadas durante el desarrollo de estos estudios. Así, aunque el registro de un medicamento se produzca tras una amplia experimentación animal y una serie completa de ensayos clínicos en el humano, no existe una garantía total de que el medicamento sea absolutamente seguro en la práctica clínica. La comercialización de un medicamento sólo significa que, en el momento de concederse su licencia, no se han identificado riesgos inaceptables en su uso. Un estudio de farmacovigilancia en pacientes hospitalizados puede justificarse sobre la base de mejorar el cuidado presente y futuro del paciente. Es lógico pensar que la monitorización de RAM podría disminuir su incidencia y gravedad, así como el tiempo de estancia hospitalaria, obteniendo como resultado un mejor cuidado del paciente. Además, mediante la detección y notificación de RAM raras e inusuales, se aumentaría el conocimiento de cada medicamento, mejorando por tanto la decisión en futuros pacientes. Estudios en hospitales de otros países han demostrado que las RAM son muy frecuentes, responsables de ingresos hospitalarios, aumentos en la estancia hospitalaria Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 84 y de la mortalidad. Asimismo, varios trabajos publicados estiman que un porcentaje importante de estas reacciones podrían evitarse, mejorando con ello la calidad de la atención y disminuyendo sus costes a nivel hospitalario57-59. Pirmohamed58, en el estudio quizás más citado por otros autores, demostró que el 6,5% de las admisiones a urgencias fueron por RAM, de las cuales el 80% requirieron hospitalización con una estancia promedio de 8 días y una mortalidad del 0,15%, siendo la mayoría definitivamente o posiblemente evitables. Entre los pacientes hospitalizados, un 19% desarrolló una o más RAM. Este hecho aumentó un promedio de 6 días la estancia en el hospital. Un 60% de estas reacciones pudieron ser evitables con alta probabilidad59. La identificación y notificación de las RAM es una de las actividades asistenciales que en los últimos años se ha incorporado a los indicadores de la calidad del Sistema Sanitario. Las RAM que causan ingreso o prolongan la estancia hospitalaria son las que tienen mayor impacto sanitario y económico; sin embargo, existe una marcada infranotificación de las mismas por la baja participación de la mayoría de los profesionales de los hospitales. En todo el territorio español está establecido el Programa de Notificación espontánea de RAM, pero como hemos visto a lo largo de la introducción este método es insuficiente para hacer una valoración completa sobre la incidencia de RAM a nivel hospitalario. Es por ello que creemos necesario realizar un estudio potente que detecte las RAM en este medio. De los métodos que existen para lograr este fin consideramos que la monitorización intensiva de los pacientes ingresados es el que mayor sensibilidad ofrece y más si se consigue una monitorización completa del paciente desde distintos puntos de seguimiento:  Investigando la causa de ingreso;  Realizando una anamnesis por aparatos diaria por personal médico;  Mediante el seguimiento diario de las pruebas realizadas y estudio de los valores analíticos; II-JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS 85  Elaborando un cuestionario sistematizado de entrevista. De esta forma lograremos un notable aumento de la detección de RAM surgidas durante la estancia hospitalaria o bien de las que causan ingreso, las relacionadas con los medicamentos de uso hospitalario, se conseguiría también identificar áreas de mejora tanto en el uso de medicamentos como en la incentivación de la notificación, generar nuevas señales o amplificarlas, serviría de base para el desarrollo de estudios de fase IV y para la estimación de costes de los ingresos hospitalarios debidos a RAM. Con todo ello se dispondrá de información propia y fiable sobre las RAM que tienen más repercusión en términos de salud. Permitirá aproximarnos a los costes reales que suponen las RAM hospitalarias para el servicio público de salud y utilizar alternativas más seguras para reducir aquellas potencialmente evitables. La monitorización intensiva tiene como limitación el que sólo aporta información de fármacos utilizados en el medio hospitalario, por ello creemos que realizando un estudio en un servicio de Medicina Interna este problema quedaría minimizado ya que es el servicio que atiende una mayor variedad de patologías y por tanto el vademecum de medicamentos empleados será el más aproximado al usado en el medio ambulatorio. Si por último, el medio de estudio es un hospital de referencia o de tercer nivel, el número de pacientes que pueden ser monitorizados es superior a otro tipo de hospitales de menor tamaño y por tanto los resultados del estudio serán más potentes y fiables. Igualmente, esos resultados podrían ser más fácilmente comparables a los que existen en la literatura de hospitales de otros países y así obtener una valoración de este valioso indicador de la calidad que apenas ha sido estudiado en nuestro país. De acuerdo con todo lo anteriormente expuesto, la importancia y la repercusión sanitaria y económica de las RAM producidas por medicamentos parecen evidentes. Por todo ello creemos necesario realizar un estudio que permita conocer la incidencia de RAM en el ámbito hospitalario de nuestra Comunidad Autónoma y las características de los pacientes que las sufren, con el objetivo de obtener un área de mejora de atención sanitaria y de lograr un mejor conocimiento de los medicamentos disponibles en el mercado. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 86 2. HIPÓTESIS. Creemos que en el medio hospitalario existen RAM que tienen lugar durante el ingreso de los pacientes así como otras que motivan su ingreso o prolongan la estancia pero que no son notificadas al SEFV y que además no constan en los informes de alta hospitalarios. Por todo ello se hace necesario la realización un estudio que permita conocer la incidencia de RAM en el ámbito hospitalario y las características de los pacientes que las sufren, con el objetivo de obtener un área de mejora de atención sanitaria y de lograr un mejor conocimiento de los medicamentos disponibles en el mercado. 87 III. OBJETIVOS. OBJETIVO PRINCIPAL. Conocer la incidencia de reacciones adversas medicamentosas en los servicios de Medicina Interna de los hospitales de la Comunidad Autónoma de Aragón. OBJETIVOS SECUNDARIOS. 1. Conocer las características de los pacientes que sufren una RAM. 2. Conocer la estancia media de los pacientes que sufren una RAM durante su ingreso y la de los ingresados por una RAM. 3. Calcular el número de días de prolongación de la hospitalización de los pacientes que han sufrido una reacción adversa. 4. Cuantificar el número de medicamentos de los pacientes al ingreso y al alta. 5. Descripción de los antecedentes médicos y quirúrgicos de los pacientes monitorizados. 6. Conocer cuáles son los órganos y sistemas más afectados por las RAM. 7. Conocer los grupos terapéuticos y principios activos más frecuentemente implicados en la génesis de las reacciones adversas. Indicaciones y vías de administración de los mismos. 8. Conocer la gravedad de las RAM. 9. Conocer el número y porcentaje de ingresos debidos a una RAM. 10. Estudiar de forma pormenorizada los fallecimientos de los pacientes estudiados, y en qué medida la reacción adversa ha podido ser la causa directa o facilitadora de la muerte. 11. Analizar los tratamientos que se han requerido por las RAM. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 88 12. Conocer el grado de evitabilidad de las RAM. 13. Evaluar el grado de causalidad. 14. Estudiar las interacciones como causa de una RAM. 15. Conocer el desenlace de las RAM y de los pacientes. 16. Evaluar la influencia de las enfermedades concomitantes en la aparición de una RAM. 17. Analizar la constancia o ausencia de la RAM en la historia clínica o en el informe de alta. 18. Registrar el número de pruebas y recursos consumidos por las RAM. IV-MÉTODO 89 IV. MÉTODO. Estudio observacional y prospectivo de monitorización intensiva de reacciones adversas en los pacientes ingresados en los servicios de Medicina Interna, del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza durante un año. Este hospital de tercer nivel es el de referencia del Sector Sanitario III de Zaragoza que junto con el Sector de Calatayud, con su correspondiente hospital, conforma el Área de Salud III. Actualmente este sector presenta una población de 306.000 habitantes. El Sector incluye 22 Zonas de Salud, cada una de las cuales está dotada de su correspondiente centro de salud y de los consultorios locales necesarios para la prestación de una asistencia sanitaria primaria adecuada a las necesidades de salud de la población y a las características sociodemográficas de cada Zona de Salud. Dado el volumen de población que atiende este hospital y la similitud organizativa que comparte con el resto de hospitales de referencia de nuestra geografía, se le considera muy adecuado para obtener los datos que permitan la estimación de la incidencia de RAM en los servicios de Medicina Interna de nuestra Comunidad. Los servicios de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa y del Hospital Universitario Miguel Servet, según datos de sus memorias anuales, atienden cada uno aproximadamente a 4.000 pacientes/año, por lo que además, aparte de similitudes organizativas, comparten similar volumen de trabajo. Ya que ambos son los hospitales de referencia de nuestra Comunidad y que atienden a una población de casi 710.000 personas, podremos extrapolar nuestros resultados de incidencia al conjunto de los servicios de Medicina Interna de Aragón. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 90 1. PACIENTES. La población diana de nuestro estudio será todo paciente que ingrese en el servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Se decide realizar el estudio en el servicio de Medicina Interna por ser una especialidad médica que atiende una gran variedad de enfermedades y en la que se tiene una visión más global e integral del paciente evitando de esta forma que el estudio disminuya su extrapolación por la circunscripción de los resultados a patologías más concretas; además, la diversidad de medicamentos que se usan en estos servicios, permiten obtener una mejor y más amplia información de las RAM que no se limitarán a las que un servicio más especializado prescribe. Actualmente existen cuatro servicios de Medicina Interna en el hospital (A, B, C y R), eligiéndose al azar que los pacientes que deberán ser monitorizados serán aquellos que estén ingresados en el servicio de Medicina Interna B. Dado que los pacientes no ingresan en un servicio u otro en dependencia de su patología, sino de la disponibilidad de camas en el momento de ingresar, cualquier paciente que ingrese en Medicina Interna tiene las mismas posibilidades de ingresar en un servicio o en otro. 2. CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL. Para obtener la muestra de pacientes que deberán ser incluidos en el estudio para obtener unos resultados que representen a los cuatro servicios de Medicina Interna, se realizan los siguientes cálculos:  Tamaño poblacional esperado aproximado, según los datos de las memorias del hospital en años previos: 4.000 pacientes/año.  Incidencia esperada de reacciones adversas. Teniendo en cuenta la importante variabilidad de este dato según los valores revisados en la bibliografía, decidimos calcular según el punto medio de la oscilación de la incidencia de RAM en los estudios españoles: 12%. V-RESULTADOS 97 V. RESULTADOS. 1. DATOS GENERALES DE LOS PACIENTES. PACIENTES MONITORIZADOS. Durante el año que duró la monitorización, fueron objeto de estudio 253 pacientes, de los cuales 120 fueron mujeres (47,43%) y 133 fueron hombres (52,57%). La edad media fue de 73,33 años, con una desviación típica de 15,01. La mediana fue de 78 años con un rango intercuartílico de 68 a 83 años. La edad mínima fue de 17 años y la máxima de 93 años. La media correspondiente a los días de duración del ingreso fue de 13,72, con una desviación típica de 12,16 días, oscilando entre 1 día de estancia mínima y 146 días de estancia máxima. Además, en estos pacientes hubo 21 fallecimientos (8,3%) y 10 pacientes reingresaron 2 veces. Los datos generales de los pacientes monitorizados se presentan en detalle en la Tabla 1. Las 120 mujeres monitorizadas durante el estudio presentaron una edad media de 73,39 años, con una desviación típica de 15,1. La mediana fue de 78 años con un rango intercuartílico de 68,25 a 83 años. La edad mínima fue de 17 años y la máxima de 92 años. La duración media de su ingreso fue de 13,62 días, con una desviación típica de 14,2 días. La estancia mínima fue de 1 día y la máxima de 146. Hubo 8 fallecimientos (3,16%, de los 253 pacientes) y 2 pacientes reingresaron 2 veces (Tabla 1). Por otra parte, los 133 hombres incluidos en el estudio presentaron una edad media global de 73,27 años, con una desviación típica de 14,98. La mediana fue de 77 años con un rango intercuartílico de 68 a 83 años. La edad mínima fue de 19 y la máxima de 93 años. La permanencia hospitalaria media de estos pacientes fue de 13,81 días, con una desviación típica de 10,03 días. La estancia mínima fue de 1 día y la máxima de 61 días. Hubo 13 fallecimientos (5,13% de los 253 pacientes) y 8 pacientes reingresaron 2 veces (Tabla 1). Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 98 Para establecer la posible relación entre el sexo y la presencia o ausencia de reacciones adversas se realizó la tabla de contingencia sexo (hombre/mujer)/RAM (presencia/ausencia); y tras analizarla mediante Chi-cuadrado se determinaron que ambas variables cualitativas eran independientes p=0,42. La t de Student se realizó para valorar la existencia de diferencia de medias entre las siguientes variables:  Relación de la edad media de los pacientes con la presencia o ausencia de RAM. Se obtuvo un valor de p=0,012, indicando, por tanto, que sí existen diferencias en la presencia o ausencia de RAM por la edad.  Relación de los días de ingreso con la presencia o ausencia de RAM. Se obtuvo un valor de p=0,27, por lo que no hay diferencias en la presencia o ausencia de RAM en relación con el número de días ingresado.  Relación de la edad con el sexo. Se obtuvo un valor de p=0,95. No hay diferencias en la distribución de las edades por sexos.  Relación de los días de ingreso con el sexo. Se obtuvo un valor de p=0,9. No hay diferencias en la distribución de los días de ingreso por el sexo. PACIENTES QUE NO SUFRIERON REACCIONES ADVERSAS. De los 253 pacientes estudiados, 199 no sufrieron ninguna RAM durante su estancia hospitalaria. De ellos, 97 fueron mujeres (48,74%) y 102 hombres (51,25%). La edad media fue de 72,1 años, con una desviación típica de 15,87 años. La mediana fue de 76 años con un rango intercuartílico de 67 a 83 años. La edad mínima fue de 17 años y la máxima de 93 años. La duración media de su ingreso fue de 13,35 días con una desviación típica de 12,81 días. La estancia mínima fue de 1 día y la máxima de 146 días. Hubo 17 fallecidos (6,71% de los 253 pacientes) y 6 pacientes reingresaron en 2 ocasiones. Los datos completos de estos pacientes se recogen en la Tabla 1. La media de edad de las 97 mujeres que no presentaron RAM fue de 72,25 años, con una desviación típica de 15,37 años. La mediana fue de 76 años y mostraron un rango intercuartílico de 67 a 83 años. La edad mínima fue de 17 años y la máxima de 92 años. V-RESULTADOS 99 Su estancia media fue de 13,47 días con una desviación típica de 15,54 días. La estancia mínima fue de 1 día y la máxima de 146 días. Además 7 de las pacientes fallecieron y 2 pacientes reingresaron 2 veces (Tabla 1). En el caso de los hombres, la edad media fue de 71,95 años, con una desviación típica de 16,42 años. La mediana fue de 77 años con un rango intercuartílico de 67 a 83 años. La edad mínima fue de 19 años y la máxima de 93 años. La duración media de su ingreso fue de 13,23 días con una desviación típica de 9,61 días. La estancia mínima fue de 1 día y la máxima de 61 días. Hubo 10 fallecimientos y 4 pacientes reingresaron 2 veces (Tabla 1). Al realizar la t de Student para analizar la existencia de diferencias de medias entre el sexo y la edad y el sexo y los días de ingreso, se observó que no había diferencias estadísticamente significativas (p=0,9 y p=0,89 respectivamente). DATOS DE LOS PACIENTES QUE SUFRIERON REACCIONES ADVERSAS. Hubo 54 pacientes que sufrieron, al menos, una reacción adversa, y uno de ellos tuvo reacciones en los dos ingresos que sufrió durante el periodo de estudio (Anexo 2). Por lo tanto la incidencia de reacciones adversas en los pacientes hospitalizados es de un 21,34%. De los 54 pacientes se obtuvieron 75 notificaciones con 133 signos o síntomas en los que 135 medicamentos se consideraron sospechosos. En la distribución por sexos, sufrieron reacciones adversas 23 mujeres (42,59%) y 31 hombres (57,41%). La edad media fue de 77,87 años con una desviación típica de 10,14 años. La mediana fue de 81 años con un rango intercuartílico de 72,75 a 84 años. La edad mínima fue de 25 años y la máxima de 92 años (Tabla 1). En una distribución por edades, el 53,7% de los pacientes que presentaron RAM tenían edades comprendidas entre los 75 y los 85 años y el 25,92% tenían edades comprendidas entre los 65 y los 75 años (Figura 1). En cuanto a la duración de su ingreso, la media fue de 15,09 días con una desviación típica de 9,33 días. La estancia mínima fue de 4 días y la máxima de 51 días. Hubo 4 fallecidos (1,58% de los 253 pacientes) y 4 pacientes reingresaron 2 veces (Tabla 1). Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 100 La edad media de las 23 mujeres que sufrieron alguna RAM durante su ingreso fue de 78,22 años con una desviación típica de 13,14 años. La mediana fue de 81 años con un rango intercuartílico entre 78 y 84 años. La edad mínima fue de 25 años y la máxima de 91 años. La duración media de su ingreso fue de 14,22 días con una desviación típica de 6,02 días. La estancia mínima fue de 4 días y la máxima de 30 días. 1 paciente falleció (0,39%) y no hubo ningún reingreso (Tabla 1). La edad media de los 31 hombres que sufrieron una RAM fue de 77,61 años, con una desviación típica de 7,41. La mediana fue de 78 años con un rango intercuartílico de 72 a 84 años. La edad mínima fue de 61 años y la máxima de 92 años. Permanecieron ingresados una media de 15,74 días, con una desviación típica de 11,23 días. La estancia mínima fue de 5 días y la máxima de 51 días. Hubo 3 fallecidos (1,18% de los 253 pacientes) y 4 pacientes reingresaron 2 veces (Tabla 1). El análisis estadístico realizado mediante la prueba t de Student para la comparación de medias no mostró diferencias significativas atribuibles al sexo del paciente respecto a la edad de presentación de la reacción adversa (p=0,84), a la duración del ingreso (p=0,52), al número de fármacos presentados al ingreso (p=0,43), al número de fármacos presentados al alta (p=0,13) o al incremento en el número de fármacos desde el ingreso hasta el alta (p=0,18). Al realizar el estudio de comparación mediante la t de Student de los días de ingreso entre pacientes que no sufrieron una RAM frente a los que sí la sufrieron, obtuvimos que no había diferencias (p=0,35) ni tampoco ajustando por el sexo (mujeres p=0,71; hombres p=0,27). Los pacientes que ingresaron por causa de una RAM tenían una estancia media de 10,78 días frente a los 17,25 días de aquellos pacientes que ingresaron por otra causa y sufrieron una RAM durante su estancia. Esta diferencia analizada mediante la t de Student era estadísticamente significativa (p=0,015). El estudio de comparación mediante la t de Student de los días de ingreso entre los pacientes que ingresaron por una RAM frente al conjunto de pacientes que tuvieron una RAM (como causa de ingreso o durante el mismo), obtuvimos que no había diferencias estadísticamente significativas (p=0,06). V-RESULTADOS 101 Al hacer la comparación de medias mediante t de Student entre los días de ingreso de los pacientes que ingresan por cualquier causa y sufren una RAM y los que no han sufrido una RAM durante su ingreso, obtiene una p=0,08. Los datos antropométricos de pacientes con RAM recogidos en este estudio fueron peso, talla e índice de masa corporal (IMC). Su interés radica en que las fórmulas para la obtención del filtrado glomerular precisan del peso o talla para su cálculo y por tanto para la prescripción de la dosis adecuada a la función renal de cada paciente, de tal forma estos parámetros pueden constituir un factor determinante en la aparición de una RAM. Sin embargo, en 20 pacientes no estaban registrados ni el peso ni la talla y en 3 pacientes se incluía el peso pero no la talla. Sólo 31 pacientes fueron pesados y medidos (57,4%). El peso medio de los 34 pacientes pesados fue de 71,41 Kg y la talla media de los 31 pacientes tallados fue de 162,71 cm. Solamente fue posible calcular el IMC en 31 pacientes, obteniéndose como media 27,14. 8 presentaban un IMC menor a 25 y 23 pacientes presentaban un IMC igual o superior a 25. De ellos 6 presentaban un IMC superior a 30 (3 mujeres y 3 hombres). Y de éstos, 3 tenían un IMC superior a 35 (2 hombres y 1 mujer). En la Tabla 2 se recogen de forma detallada estos parámetros antropométricos y se incluye la distribución por sexos. MOTIVO DE INGRESO DE LOS PACIENTES CON REACCIONES ADVERSAS. En la Tabla 3 se expone la lista de los motivos de ingreso según constan en los informes del Servicio de Urgencias. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 102 Tabla 1. Datos generales de los pacientes monitorizados durante el estudio. PACIENTES TOTALES (N=253) PACIENTES SIN RAM (N=199) PACIENTES CON RAM (N=54) MUJERES TOTALES (N=120) HOMBRES TOTALES (N=133) MUJERES SIN RAM (N=97) HOMBRES SIN RAM (N=102) MUJERES CON RAM (N=23) HOMBRES CON RAM (N=31) EDAD (años) Media 73,33 72,1 77,87 73,39 73,27 72,25 71,95 78,22 77,61 Mediana 78 76 81 78 77 76 77 81 78 Desviación típica 15,01 15,87 10,14 15,1 14,98 15,37 16,42 13,14 7,41 Min./Max. 17/93 17/93 25/92 17/92 19/93 17/92 19/93 25/91 61/92 Percentiles 25/50/75 68/78/83 67/76/83 72,75/81/84 68,25/78/83 68/77/83 67/76/83 67/77/83 78/81/84 72/78/84 DURACIÓN DEL INGRESO (días) Media 13,72 13,35 15,09 13,62 13,81 13,47 13,23 14,22 15,74 Mediana 12 11 14 12 11 11 11 14 12 Desviación típica 12,16 12,81 9,33 14,2 10,03 15,54 9,61 6,02 11,23 Min./Max. 1/146 1/146 4/51 1/146 1/61 1/146 1/61 4/30 5/51 Percentiles 25/50/75 7/12/17 7/11/16 8/14/18,25 7/12/15 7/11/17 7/11/14,5 7/11/17 12/14/18 8/12/21 FALLECIMIENTOS 21 17 4 8 13 7 10 1 3 REINGRESOS 10 6 4 2 8 2 4 0 4 V-RESULTADOS 103 Figura 1. Distribución por edades de los pacientes con RAM. PACIENTES TOTALES MUJERES HOMBRES PESO (Kg) Media 71,41 70,25 72,05 Mediana 70 70 69 Percentiles 25/50/75 64/70/73,25 64/70/72,75 64/69/74 Desviación típica 11,87 11,05 12,5 Min./Max. 55/110 55/98 62/110 TALLA (cm) Media 162,71 156,58 166,58 Mediana 163 157,5 168 Percentiles 25/50/75 156/163/169 152/157,5/162,75 162/168/172 Desviación típica 7,96 6,17 6,45 Min./Max. 145/175 145/163 150/175 IMC Media 27,14 28,6 26,22 Mediana 26,16 27,19 24,72 Percentiles 25/50/75 24,09/26,16/29 26,2/27,19/30,45 23,93/24,72/26,56 Desviación típica 4,04 3,8 4,01 Min./Max. 22/37 24/37 22/36 Tabla 2. Datos antropométricos de los pacientes que sufrieron RAM durante su estancia hospitalaria. 0 10 20 30 40 50 60 0-14 AÑOS 15-18 AÑOS 19-65 AÑOS 65-75 AÑOS 75-85 AÑOS > 85 AÑOS 0 0 5,5 25,92 53,7 14,81 % DISTRIBUCIÓN POR EDADES DE LOS PACIENTES CON RAM Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 104 MOTIVO DE INGRESO FRECUENCIA PORCENTAJE PORCENTAJE ACUMULADO Disnea 13 24,07 24,07 Dolor abdominal 6 11,11 35,19 Insuficiencia cardíaca congestiva 5 9,26 44,44 Pérdida de consciencia 3 5,56 50 Accidente cerebrovascular 2 3,7 53,7 Agitación 2 3,7 57,41 Cefalea 2 3,7 61,11 Deterioro general físico 2 3,7 64,81 Dolor torácico 2 3,7 68,52 Fiebre 2 3,7 72,22 Intoxicación por digoxina 2 3,7 75,93 Neumonía 2 3,7 79,63 Anemia 1 1,85 81,48 Angina inestable 1 1,85 83,33 Disfagia 1 1,85 85,19 Epigastralgia 1 1,85 87,04 Hematoma y hematuria 1 1,85 88,89 Ictericia 1 1,85 90,74 Infección del tracto urinario 1 1,85 92,59 Intoxicación por benzodiacepinas 1 1,85 94,44 Síndrome constitucional por oclusión intestinal 1 1,85 96,30 Tromboembolismo pulmonar 1 1,85 98,15 Vértigo 1 1,85 100,00 Total 54 100 - Tabla 3. Motivo de ingreso de los 54 pacientes con RAM. V-RESULTADOS 105 NÚMERO DE FÁRMACOS AL INGRESO/ALTA DE LOS PACIENTES QUE SUFRIERON REACCIONES ADVERSAS. Los pacientes que sufrieron RAM presentaron una media de medicamentos al ingreso de 5,85 con una desviación típica de 3,11. La mediana fue de 5, con un rango intercuartílico entre 4 y 7,25. El número mínimo de fármacos fue de 0 y el máximo de 17. La media de medicamentos al alta fue de 6,10 con una desviación típica de 2,68. La mediana fue de 6, con un rango intercuartílico entre 4 y 8. El número mínimo de fármacos fue de 1 y el máximo de 12. En estos cálculos no han sido incluidos los tratamientos que se iban a ser suspendidos en menos de una semana tras el alta, como por ejemplo finalizar antibióticos iniciados en el hospital o corticoterapia descendente en cuadros de EPOC.  Nº de pacientes con menos de 5 medicamentos al ingreso: 15/54.  Nº de pacientes con 5 o más medicamentos al ingreso: 39/54.  Nº de pacientes con 10 o más medicamentos al ingreso: 6/54.  Nº de pacientes con menos de 5 medicamentos prescritos al alta: 15/50.  Nº de pacientes con 5 o más medicamentos prescritos al alta: 35/50.  Nº de pacientes con 10 o más medicamentos prescritos al alta: 3/50.  22 pacientes fueron dados de alta con un número mayor de medicaciones que las que tenían al ingreso.  17 pacientes fueron dados de alta con un número menor de medicaciones que las que tenían al ingreso.  11 pacientes fueron dados de alta con el mismo número de medicaciones que las que tenían al ingreso.  4 pacientes fallecieron durante el ingreso. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 106 Al analizar mediante la t de Student el número de medicamentos al ingreso frente al número de medicamentos al alta no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas (p=0,66). Los pacientes que no tenían polifarmacia al ingreso tenían una media de 2,47 medicamentos y al darles el alta 3,28. Los pacientes con polifarmacia al ingreso tenían una media de 7,15 medicamentos y 7,19 al alta. Ambos incrementos no fueron estadísticamente significativos al analizarlos mediante la t de Student (p=0,15 y p=0,94 respectivamente). Al realizar las tablas de contingencias sexo/polifarmacia al ingreso y sexo/polifarmacia al alta y analizarlas mediante Chi-cuadrado se determinaron que ambas variables cualitativas eran también independientes p=0,7 y p=0,58. Se realizó la t de Student para analizar la diferencia entre las medias de las siguientes variables:  Relación entre la polifarmacia al ingreso por la edad. Se obtuvo un valor de p=0,24. No hay diferencias en la polifarmacia en su distribución por la edad.  Relación entre la polifarmacia al ingreso por los días de ingreso. Se obtuvo un valor de p=0,99. No hay diferencias en la polifarmacia por los días de ingreso.  Relación entre la polifarmacia al alta por la edad. Se obtuvo un valor de p=0,046. Sí hay diferencias en la polifarmacia por la edad.  Relación entre la polifarmacia al alta por los días de ingreso. Se obtuvo un valor de p=0,24. No hay diferencias en la polifarmacia al alta por los días de ingreso. LISTADO DE LOS ANTECEDENTES PERSONALES DE LOS PACIENTES QUE SUFRIERON REACCIONES ADVERSAS. En la Tabla 4 se expone el listado de antecedentes personales de los pacientes que sufrieron reacciones adversas, si bien no se ha incluido la artrosis como antecedente médico ni las intervenciones quirúrgicas de catarata y apéndice. V-RESULTADOS 113 FRECUENCIA PORCENTAJE PORCENTAJE ACUMULADO Anemia 1 0,8 0,8 Ansiedad 1 0,8 1,5 Apetito disminuido 5 3,8 5,3 Arcadas 4 3,0 8,3 Astenia 1 0,8 9,0 Bloqueo AV de primer grado 1 0,8 9,8 Bradiarritmia 1 0,8 10,5 Bradicardia 2 1,5 12,0 Caída 1 0,8 12,8 Coagulopatía 1 0,8 13,5 Deshidratación 1 0,8 14,3 Diabetes insípida nefrogénica 1 0,8 15,0 Diarrea 9 6,8 21,8 Dispepsia 1 0,8 22,6 Dolor abdominal 3 2,3 24,8 Dolor en la zona superior del abdomen 1 0,8 25,6 Edema periférico 1 0,8 26,3 Enfermedad pulmonar intersticial 1 0,8 27,1 Erupción eritematosa 2 1,5 28,6 Espasmos musculares 1 0,8 29,3 Estreñimiento 1 0,8 30,1 Fecaloma 1 0,8 30,8 Flebitis 7 5,3 36,1 Hematoma 2 1,5 37,6 Hematuria 2 1,5 39,1 Hemorragia gastrointestinal alta 1 0,8 39,8 Hiperglucemia 5 3,8 43,6 Hiperhidrosis 1 0,8 44,4 Hiperparatiroidismo 1 0,8 45,1 Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 114 FRECUENCIA PORCENTAJE PORCENTAJE ACUMULADO Hiperpotasemia 8 6,0 51,1 Hipertensión 1 0,8 51,9 Hipertiroidismo 2 1,5 53,4 Hipocaliemia 3 2,3 55,6 Hipoglucemia 1 0,8 56,4 Hiponatremia 3 2,3 58,6 Hipotensión 4 3,0 61,7 Íleo mecánico 3 2,3 63,9 Infección por hongos 3 2,3 66,2 Insuficiencia renal aguda 1 0,8 66,9 Intervalo QT del ECG prolongado 1 0,8 67,7 Malestar general 1 0,8 68,4 Mareo 4 3,0 71,4 Náuseas 2 1,5 72,9 Nivel de consciencia disminuido 2 1,5 74,4 Parestesias en la zona de inyección 1 0,8 75,2 Pirexia 2 1,5 76,7 Presíncope 2 1,5 78,2 Prurito 1 0,8 78,9 Prurito en la zona de inyección 1 0,8 79,7 Reacción en la zona de inyección 2 1,5 81,2 Retención urinaria 1 0,8 82,0 Síncope 1 0,8 82,7 Sobredosis accidental 1 0,8 83,5 Somnolencia 1 0,8 84,2 Taquicardia 1 0,8 85,0 Taquicardia ventricular 1 0,8 85,7 Taquipnea 1 0,8 86,5 Toxicidad por el tratamiento 2 1,5 88,0 V-RESULTADOS 115 FRECUENCIA PORCENTAJE PORCENTAJE ACUMULADO Trastorno cognoscitivo 1 0,8 88,7 Tromboflebitis superficial 1 0,8 89,5 Úlcera gástrica con hemorragia 1 0,8 90,2 Vaciamiento gástrico alterado 1 0,8 91,0 Vértigo 1 0,8 91,7 Vómitos 11 8,3 100,0 Total 133 100 - Tabla 7. Clasificación según los Preferred Term (PT) de FEDRA. ECG: Electrocardiograma. 2.4. GRUPOS TERAPÉUTICOS Y PRINCIPIOS ACTIVOS. En las 75 notificaciones constaban 140 especialidades farmacéuticas implicando a 150 principios activos. De las 140 especialidades se consideraron 135 medicamentos sospechosos y 5 no sospechosos. De los 135 medicamentos sospechosos, 16 medicamentos generaron las reacciones adversas por una interacción medicamentosa. En la Tabla 8 aparecen los medicamentos notificados con su frecuencia de aparición y el grupo terapéutico al que pertenecen. De todos ellos, los fármacos pertenecientes al grupo terapéutico C (aparato cardiovascular) fueron los que registraron un mayor número de notificaciones, seguidos por los pertenecientes al grupo terapéutico J (terapia antiinfecciosa, uso sistémico, subgrupo J01 antibacterianos) y al grupo N (sistema nervioso). No consta ningún fármaco en las notificaciones registradas pertenecientes a los grupos terapéuticos D (terapia dermatológica), G (terapia genitourinaria incluyendo hormonas sexuales), L (terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), P (antiparasitarios, insecticidas y repelentes) y S (órganos de los sentidos). Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 116 GRUPO TERAPÉUTICO Nº MEDICAMENTOS NOTIFICADOS PRINCIPIO ACTIVO Nº DE NOTIFIC. SOSPECHOSO A-Aparato digestivo y metabolismo 4 Pantoprazol 2 Sí Boi-K 1 Sí Glibenclamida 1 Sí B-Sangre y órganos hematopoyéticos 12 Acenocumarol 3 2 Sí y 1 No Enoxaparina 3 Sí Ac acetilsalicílico 2 Sí Clopidogrel 2 Sí Bicarbonato sódico 1 Sí Heparina sódica 1 Sí C-Aparato cardiovascular 60 Furosemida 18 Sí Digoxina 10 Sí Enalapril 8 Sí Espironolactona 5 Sí Amiodarona 3 Sí Torasemida 3 Sí Carvedilol 2 1 Sí y 1 No Losartán 2 Sí Nifedipino 2 Sí Amilorida + HCTZ 1+1 Sí Bisoprolol 1 Sí Candesartán 1 Sí Clortalidona 1 Sí Mononitrato de isosorbida 1 No Ramipril 1 Sí D-Terapia dermatológica 0 - - - G-Terapia genitourinaria 0 - - - H-Hormonas hipotalámicas e hipofisarias 12 Metilprednisolona 7 Sí Prednisona 3 Sí Dexametasona 1 Sí V-RESULTADOS 117 Levotiroxina 1 Sí J-Terapia antiinfecciosa, uso sistémico 25 Ciprofloxacino 5 Sí Levofloxacino 5 Sí Amoxicilina-clav. 4 Sí Ceftriaxona 2 Sí Piperacilinatazobactán 2 Sí Aciclovir 1 No Azitromicina 1 Sí Claritromicina 1 Sí Clindamicina 1 Sí Cloxacilina 1 Sí Eritromicina 1 Sí Imipenem 1 Sí L-Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores 0 - - - M-Aparato locomotor 3 Alopurinol 2 Sí Piroxicam 1 Sí N-Sistema nervioso 20 Tramadol 3 Sí Fentanilo 2 Sí Haloperidol 2 Sí Litio 2 Sí Metamizol 1 Sí Benzodiacepina NC 1 Sí Betahistina 1 Sí Clomipramina 1 Sí Clorazepato dipotásico 1 Sí Fluoxetina 1 Sí Hidrobromuro de galantamina 1 No Morfina 1 Sí Paracetamol 1 Sí Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 118 Tabla 8. Grupos terapéuticos y principios activos notificados. 2.5. INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS NOTIFICADOS COMO SOSPECHOSOS. Las indicaciones terapéuticas más frecuentes de los medicamentos notificados como sospechosos de la generación de reacciones adversas fueron hipertensión arterial (24,63%) seguida de neumonía (9,77%), insuficiencia cardíaca (9,77%), fibrilación auricular (8,96%) y EPOC (8,21%). Las indicaciones terapéuticas completas se recogen más detalladamente en la Tabla 9. PATOLOGÍA FRECUENCIA PORCENTAJE PORCENTAJE ACUMULADO Hipertensión 33 24,63 24,63 Insuficiencia cardíaca 13 9,7 34,33 Neumonía 13 9,7 44,03 Fibrilación auricular 12 8,96 52,99 EPOC 11 8,21 61,19 Neuralgia 6 4,48 65,67 Accidente isquémico transitorio 3 2,24 67,91 Dolor de espalda 3 2,24 70,15 Sulpiride 1 Sí Trazodona 1 Sí P-Antiparasitarios, insecticidas y repelentes 0 - - - R-Aparato respiratorio 3 Salbutamol 2 Sí Cloperastina 1 Sí S-Órganos de los sentidos 0 - - - V-Varios 1 Poliestireno sulfonato cálcico 1 Sí V-RESULTADOS 119 PATOLOGÍA FRECUENCIA PORCENTAJE PORCENTAJE ACUMULADO Infarto de miocardio 3 2,24 72,39 Infección urinaria 3 2,24 74,63 Trastorno bipolar 3 2,24 76,87 Trombosis pulmonar 3 2,24 79,1 Fiebre 2 1,49 80,6 Hiperpotasemia 2 1,49 82,09 Hiperuricemia 2 1,49 83,58 Infección de vías respiratorias altas 2 1,49 85,07 Mareo cinético 2 1,49 86,57 Pancreatitis 2 1,49 88,06 Profilaxis úlcera gástrica 2 1,49 89,55 Agitación psicomotriz 1 0,75 90,3 Arteritis de arteria temporal 1 0,75 91,04 Coledocolitiasis 1 0,75 91,79 Depresión 1 0,75 92,54 Diabetes mellitus 1 0,75 93,28 Dolor 1 0,75 94,03 Edema cerebral 1 0,75 94,78 Erupción cutánea 1 0,75 95,52 Hiperbilirrubinemia 1 0,75 96,27 Hipersensibilidad/urticaria 1 0,75 97,01 Hipotiroidismo 1 0,75 97,76 Íleo mecánico 1 0,75 98,51 Osteoartritis 1 0,75 99,25 Profilaxis trombosis 1 0,75 100,00 Total 134 100 - Tabla 9. Indicaciones terapéuticas de los medicamentos notificados como sospechosos. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 120 2.6. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS NOTIFICADOS COMO SOSPECHOSOS. Los medicamentos notificados como sospechosos fueron administrados en su mayoría por vía oral (58,52%) e intravenosa (31,85%). Sin embargo, también se observaron reacciones adversas en medicamentos que habían sido administrados por vía intramuscular (2,96%), subcutánea (2,96%), respiratoria (1,48%) y transdérmica (1,48%) (Figura 2). Figura 2. Vías de administración de los medicamentos sospechosos. 2.7. GRAVEDAD DE LAS REACCIONES ADVERSAS. Según los criterios establecidos por la Unión Europea, 108 de las reacciones adversas notificadas fueron consideradas como graves (81,2%) y 25 fueron consideradas como no graves (18,8%). Respecto a las 75 notificaciones registradas, 55 fueron consideradas como graves (73,33%) y 20 fueron consideradas no graves (26,67%). Dentro de los criterios clasificatorios de las 0 10 20 30 40 50 60 70 58,52 31,85 2,96 2,96 1,48 1,48 0,74 % VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS SOSPECHOSOS ORAL INTRAVENOSA INTRAMUSCULAR SUBCUTÁNEA RESPIRATORIA TRANSDÉRMICA DESCONOCIDA V-RESULTADOS 121 notificaciones para ser consideradas como graves se encontró que 29 eran medicamente significativas (38,67%), 19 precisaron ingreso hospitalario (25,33%), 4 de ellas prologaron la hospitalización (5,33%), 1 supuso una discapacidad o incapacidad persistente o significativa (1,33%), 1 ponía en peligro la vida (1,33%) y 1 fue mortal (1,33%) (Figura 3). Figura 3. Gravedad de las notificaciones. 2.8. DESCRIPCIÓN DE LAS NOTIFICACIONES POR NIVELES DE GRAVEDAD. PRECISA INGRESO (19 notificaciones, 18 pacientes).  Paciente 4. Fecaloma, íleo y deterioro cognitivo secundario a durogesic® y tramadol. 7 días de ingreso.  Paciente 7. Hiperpotasemia de 8,3 mEq/L secundaria a aldactone® y renitec®. 14 días de ingreso. NO GRAVES 26,67% 38,67% 25,33% 5,33% 1,33% 1,33% 1,33% GRAVES 73,33% MÉDICAMENTE SIGNIFICATIVAS PRECISAN INGRESO HOSPITALARIO PROLONGAN HOSPITALIZACIÓN DISCAPACIDAD O INCAPACIDAD PERSISTENTE O SIGNIFICATIVA PONEN EN PELIGRO LA VIDA MORTAL GRAVEDAD DE LAS NOTIFICACIONES Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 122  Paciente 10. Vértigos más severos con caídas por serc® y dogmatil®. 7 días de ingreso.  Paciente 13. INR aumentado con hematoma y anemia secundaria a sintrom®. 7 días de ingreso.  Paciente 15. Hiperpotasemia de 6,59 mEq/L por cozaar® y por disminución de la dosis de dilutol®. 14 días de ingreso. Como condicionante presentaba insuficiencia renal crónica previa.  Paciente 17. Fiebre, escalofríos y vómitos por plavix®. 9 días de ingreso.  Paciente 19. Bradicardia secundaria a digoxina, que originó un síncope mientras conducía sufriendo un accidente de tráfico. 14 días de ingreso. Como condicionante presentaba insuficiencia renal crónica previa.  Paciente 27. Hiperpotasemia que dio lugar a una bradiarritmia con QRS ancho y síncope con hemorragia subaracnoidea. Precisó de marcapasos externo e ingreso en UVI. 7 días de ingreso.  Paciente 28. Náuseas, vómitos y malestar general secundario a digoxina. 10 días de ingreso. Como condicionante presentaba insuficiencia renal crónica previa.  Paciente 29. Sospecha de intoxicación con benzodiacepinas. 5 días de ingreso.  Paciente 31. Disminución del nivel de consciencia, vómitos, íleo, retención gástrica y urinaria secundarios a adolonta®, cloruro mórfico, tranxilium®, haloperidol y deprax®. 14 días de ingreso.  Paciente 34. Intoxicación por digoxina. 6 días de ingreso.  Paciente 36. Dolor abdominal por retención fecal secundaria a durogesic® e hiponatremia secundaria a higrotona® y seguril®. 7 días de ingreso.  Paciente 37. Hiperpotasemia de 8,37 mEq/L secundaria a seguril®, aldactone®, acovil® y zyloric®. 15 días de ingreso. Además presentó hipopotasemia posterior que le prolongó la estancia. Como condicionante presentaba insuficiencia renal crónica previa. V-RESULTADOS 129  Relación causal conocida a partir de la literatura de referencia, estudios epidemiológicos y/o a partir del perfil farmacológico del fármaco sospechoso, siempre que el mecanismo de producción de la reacción adversa estuviera bien establecido y fuera compatible con el mecanismo de acción del fármaco: 134 (99,26%).  Relación fármaco-reacción no conocida: 1 (0,74%). La reacción no conocida del fármaco es debida a calambres asociados a la toma de alopurinol. EFECTO DE LA RETIRADA DEL FÁRMACO.  El acontecimiento mejoró con la retirada o reducción de la dosis del medicamento, independientemente del tratamiento recibido, y/o hubo una administración única: 117 (86,67%).  La reacción no mejoró con la retirada del fármaco: 0 (0%).  El fármaco sospechoso no había sido retirado y la reacción tampoco mejoró: 1 (0,74%).  No se había retirado la medicación y sin embargo la reacción mejoró: 2 (1,48%).  En la tarjeta amarilla no había información al respecto: 7 (5,18%).  El desenlace de la reacción fue mortal o bien el efecto indeseable aparecido era irreversible: 5 (3,70%).  A pesar de no retirar la medicación, la reacción adversa mejoró debido a la aparición de tolerancia: 0 (0%).  A pesar de no retirar la medicación, la reacción adversa mejoró debido al tratamiento de la misma: 3 (2,22%). EFECTO DE LA REEXPOSICIÓN.  Positiva, es decir, la reacción o acontecimiento apareció de nuevo tras la administración del medicamento sospechoso: 3 (2,22%).  No había reexposición o la notificación no contenía información al respecto: 127 (94,07%).  El efecto indeseable presentó unas características irreversibles: 5 (3,71%). En los 3 casos de reexposición positiva el medicamento implicado fue la digoxina. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 130 CAUSAS ALTERNATIVAS.  La explicación alternativa, sea una enfermedad de base u otra medicación tomada simultáneamente, era más verosímil que la relación causal con el fármaco evaluado: 1 (0,74%).  La posible relación causal de la reacción con la enfermedad o con la medicación tomada simultáneamente, presentó una verosimilitud parecida o menor a la relación causal entre reacción y fármaco: 92 (68,15%).  No había información suficiente en la tarjeta de notificación para poder evaluar la relación causal, aunque ésta se pudiera sospechar: 0 (0%).  Con los datos disponibles no se encontró una explicación alternativa: 42 (31,11%). RESULTADO DE LA EVALUACIÓN DE LA CAUSALIDAD SEGÚN EL ALGORITMO DE KARCH-LASAGNA MODIFICADO. Los resultados obtenidos en la evaluación de la causalidad según el algoritmo de KarchLasagna modificado se indican en la Figura 5. En ella se muestra que la asociación causal entre el medicamento sospechoso y la aparición de una RAM fue en 9 casos condicional, en118 posible y en 8 probable. Figura 5. Resultado de la evaluación de la causalidad según el algoritmo de Karch-Lasagna modificado. 0 20 40 60 80 100 120 140 0 0 9 118 8 0 Nº RESULTADO DE LA EVALUACIÓN DE LA CAUSALIDAD SEGÚN EL ALGORITMO DE KARCH-LASAGNA MODIFICADO NO CLASIFICADA IMPROBABLE CONDICIONAL POSIBLE PROBABLE DEFINIDA V-RESULTADOS 131 4. ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES. Se notificaron 5 casos en los que se sospechaba interacción medicamentosa como causa de la RAM. Estaban implicados 17 medicamentos.  Ramipril+espironolactona+alopurinol Hiperpotasemia.  Furosemida+enalapril Hiperpotasemia+hiponatremia.  Metamizol+prednisona+piroxicam+acenocumarol Úlcera gástrica.  Espironolactona+ácido ascórbico/ácido aspártico /carbonato de potasio +nifedipino +furosemida Hiperpotasemia+bradiarritmia.  Espironolactona+losartán Hiperpotasemia. 5. DESENLACE DE LAS REACCIONES ADVERSAS Y EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES. DESENLACE DE LAS REACCIONES ADVERSAS. De las 133 reacciones notificadas, en 118 (88,8%) hubo una recuperación sin secuelas. En 2 no hubo recuperación y en 4 no se habían recuperado en la fecha de recogida de datos. Además un paciente falleció por causa de dicha reacción y en 8 de ellas se desconoce el desenlace (Figura 6). EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES. Respecto a la evolución de los 54 pacientes, 40 de ellos se recuperaron, 2 no se recuperaron, 5 todavía no se habían recuperado, 6 no se conoce el desenlace y en un caso el desenlace fue mortal (Figura 7). Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 132 Figura 6. Desenlace de las reacciones adversas. Figura 7. Evolución de los pacientes. 0 20 40 60 80 100 6 0 88,8 3 1,5 0,8 % DESENLACE DE LAS REACCIONES ADVERSAS DESCONOCIDO RECUPERADO CON SECUELAS RECUPERADO SIN SECUELAS TODAVÍA NO RECUPERADO NO RECUPERADO MUERTE 0 20 40 60 80 100 11,11 74,07 9,25 3,7 1,85 % EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES DESCONOCIDO RECUPERADO TODAVÍA NO RECUPERADO NO RECUPERADO MUERTE V-RESULTADOS 133 6. NOTIFICACIÓN. 6.1. LISTADO DE ENFERMEDADES CONCOMITANTES INCLUIDAS EN LA NOTIFICACIÓN.  Existen 4 notificaciones en las que los pacientes presentaban diabetes mellitus como enfermedad concomitante sufriendo como reacción adversa hiperglucemia; en tres casos fue por metilprednisolona y una por dexametasona. Hubo 5 pacientes con la reacción adversa de hiperglucemia, siendo 4 diabéticos, en los que los medicamentos sospechosos eran corticosteroides.  7 pacientes presentaban como enfermedad concomitante relevante la insuficiencia renal crónica, en 3 de ellos hubo reacciones adversas relacionadas con la toma de digoxina, en 3 hubo alteraciones iónicas del sodio y del potasio y en la última, alteraciones de la coagulación derivadas de la toma de acenocumarol.  Un paciente con el antecedente de EPOC sufrió disnea con la administración inhalada de salbutamol.  Una paciente con insuficiencia renal aguda sufrió una intoxicación por digoxina y también un alargamiento del QTc.  Hubo 6 pacientes en los que la digoxina se consideró como medicamento sospechoso de generar una reacción adversa. 3 de ellos presentaban insuficiencia renal crónica, 1 tenía insuficiencia renal aguda, otra era diabética de 24 años de evolución en tratamiento con insulina y la última paciente no presentaba enfermedades concomitantes relevantes, pero 2 años antes del ingreso motivo del estudio ya presentó mala tolerancia a la toma de digoxina motivándole el ingreso en cardiología.  De las 9 diarreas registradas, 8 fueron por antibióticos (3 levofloxacino, 3 amoxicilina-ácido clavulánico, 2 ciprofloxacino) y 1 por digoxina. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 134  De las 9 flebitis registradas (flebitis, tromboflebitis superficial y alteraciones en la zona de punción), en 7 casos estaba implicado un antibiótico, 5 de ellos quinolonas (ciprofloxacino 3 y levofloxacino 2). Todas ellas mejoraron con cambio de la vía al brazo contrario, pomada antiinflamatoria o antiséptica y vendaje.  Hubo 8 hiperpotasemias, en 6 casos había un IECA o ARA II implicado y en 5 estaba implicado un diurético ahorrador de potasio como la espironolactona a dosis de 100 mg. En 4 casos estaba presente la asociación de un IECA o ARA II junto a espironolactona.  En 4 de los 5 casos que estaba implicada la espironolactona ésta fue retirada y en el otro se disminuyó la dosis. En cuanto a los IECA/ARA II, en 4 ocasiones fueron retirados, en una se disminuyó la dosis y en otra fue cambiado el ARA II por un IECA. 6.2. CONSTANCIA DE LA REACCIÓN ADVERSA EN LA EVOLUCIÓN CLÍNICA O EN EL ALTA. De los 54 pacientes con RAM:  En 31 pacientes no constaba la sospecha de RAM ni en la evolución clínica ni en el informe de alta, aún cuando en 5 de ellos el motivo del ingreso había sido la RAM.  En 23 pacientes sí constaba la sospecha de RAM, de ellos en 8 constaba en la historia clínica y 15 en el informe de alta. Es más, en 10 de estos 15 constaba en el informe de alta que la RAM había sido la causa del ingreso. V-RESULTADOS 135 7. ENCUESTA SISTEMATIZADA ENTREGADA AL PACIENTE. Durante los 2 primeros meses del estudio se hizo entrega de la encuesta de recogida de signos o síntomas nuevos que apareciesen durante el ingreso a los 46 pacientes que fueron objeto de estudio en ese período. De las 46 encuestas entregadas se recogieron 6: 2 por enfermería y 4 por el médico encargado del estudio. Las 6 no contenían información alguna, si bien es cierto que ninguno de ellos había sufrido RAM. Dado el escaso éxito de esta manera de obtener información se decidió no continuar con la entrega de más encuestas. Los motivos por los que enfermería no recogió las encuestas fueron:  Exceso de trabajo diario.  Desconocimiento de que hubiera que realizar esta labor (aun cuando se explicó verbalmente y se pusieron carteles en su sala de estar de planta), si bien este hecho fue más frecuente en los meses de verano con el personal eventual o de sustituciones.  El paciente no lo ha rellenado y se ha tirado la hoja al recoger la habitación.  El paciente no sabe dónde está la hoja y/o la ha perdido. 8. CONSUMO DE RECURSOS SANITARIOS DERIVADOS DE LAS REACCIONES ADVERSAS. Hubo 18 pacientes (7,11%) que ingresaron por causa de una reacción adversa, lo que han supuesto 194 días de ingreso total, que a 685€/día suponen 132.890€. Análisis de la incidencia, características e implicaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos de uso humano en el medio hospitalario. 136 Además en 4 pacientes ingresados por otra causa, una reacción adversa ha prolongado su estancia hospitalaria en 7 días, lo cual suman 4.795€. A continuación, en la Tabla 11, se enumeran todos aquellos recursos sanitarios consumidos por los pacientes derivados de la aparición de las RAM, tanto si han sido reacciones puntuales dentro del ingreso como si las reacciones ha sido la causa del mismo. PRUEBA UNIDADES PRUEBA UNIDADES Laboratorio Analíticas urgentes 49 Cortisol sanguíneo 2 Coagulaciones 34 Cultivo de esputo 2 Gasometría 23 Estudio de C. Difficile 2 Bioquímicas 21 ACTH 1 Perfil general 16 Estudio genético trombofilia 1 Urocultivo 8 P. de embarazo 1 Metabolismo del hierro 7 Antígeno legionela 1 TSH 6 PSA 1 Anormales y sedimento urinario 6 Niveles de Vitamina D 1 Hemocultivo 5 Amilasa en sangre y orina 1 Digoxinemia 5 Screening de drogas de abuso 1 Troponina 4 Factor reumatoide 1 Ácido fólico 4 Factor intrínseco 1 Vitamina B12 3 Serología lúes 1 Coprocultivo 3 Pruebas ECG 65 Radiografía de hombro 1 Radiografía de tórax 22 Radiografía de húmero 1 Radiografía de abdomen 7 Radiografía transtorácica 1 V-RESULTADOS 137 PRUEBA UNIDADES PRUEBA UNIDADES Ecografía abdominal 4 Radiografía parrilla costal 1 Holter 3 EEG 1 Ecocardiograma 3 TAC abdominal 1 Radiografía de columna lumbar 2 Implantación de marcapasos 1 TAC craneal 2 Doppler de TSA 1 Gastroscopia 2 Urografías de eliminación 1 Colaboraciones Avisos al residente de guardia 12 Alergología 1 Cirugía vascular 3 Neurología 1 Cardiología 3 Neurocirugía 1 Nefrología 2 Hematología 1 Ingreso en UCI 1 Urología 1 Endocrinología 1 Psiquiatría 1 Otros BM-test 194 Enemas 9 Vendajes 23 Concentrados de hematíes 3 Cambio de pañales 14 Sondajes 1 Sueroterapia Glucosado 1 L Fisiológico 1L Glucosalino 1L 7 8 13,5 Tabla 11. Recursos sanitarios consumidos por las RAM. ECG: Electrocardiograma. EEG: Electroencefalograma. TSA: Troncos supraaórticos.TSH: Hormona estimulante del tiroides (tirotropina).