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2014 64 José Luis Moya Andía Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada Departamento Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Borrego Estella, Vicente Serrablo Requejo, Alejandro Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es José Luis Moya Andía ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICOPATOLÓGICAS Y DE LOS RESULTADOS A CORTO Y LARGO PLAZO EN LOS PACIENTES CON EDAD AVANZADA INTERVENIDOS DE METÁSTASIS HEPÁTICAS DE ADENOCARCINOMA COLORRECTAL EN UNA UNIDAD ESPECIALIZADA Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Borrego Estella, Vicente Serrablo Requejo, Alejandro Tesis Doctoral Autor 2014 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA, GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA TESIS DOCTORAL “ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS Y DE LOS RESULTADOS A CORTO Y LARGO PLAZO EN LOS PACIENTES CON EDAD AVANZADA INTERVENIDOS DE METÁSTASIS HEPÁTICAS DE ADENOCARCINOMA COLORRECTAL EN UNA UNIDAD ESPECIALIZADA” JOSÉ LUIS MOYA ANDÍA Zaragoza, 2014 El Dr. D. Vicente M. Borrego Estella, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y Profesor Asociado del Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza CERTIFICA: Que el presente trabajo, titulado: “Estudio de las características clínicopatológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada” de D. José Luis Moya Andía, se ha realizado bajo mi dirección en el Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, planteando unos objetivos adecuados e innovadores, desarrollando una metodología científica correcta y que concluye con resultados de indudable interés. Por todo ello, considero que se encuentra en condición óptima para su presentación y defensa pública ante un Tribunal para optar al Grado de Doctor, cumpliendo todos los requisitos y criterios de calidad científica. Y para que así conste y obre los efectos oportunos, firmo la presente en Zaragoza a veintidós de Noviembre de dos mil trece. Fdo. Prof. Dr. D. Vicente M. Borrego Estella Director de la Tesis Doctoral El Dr. D. Alejandro Serrablo Requejo, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y Profesor Asociado del Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza CERTIFICA: Que el presente trabajo, titulado: “Estudio de las características clínicopatológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada” de D. José Luis Moya Andía, se ha realizado bajo mi dirección en el Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, planteando unos objetivos adecuados e innovadores, desarrollando una metodología científica correcta y que concluye con resultados de indudable interés. Por todo ello, considero que se encuentra en condición óptima para su presentación y defensa pública ante un Tribunal para optar al Grado de Doctor, cumpliendo todos los requisitos y criterios de calidad científica. Y para que así conste y obre los efectos oportunos, firmo la presente en Zaragoza a veintidós de Noviembre de dos mil trece. Fdo. Prof. Dr. D. Alejandro Serrablo Requejo Director de la Tesis Doctoral A mi madre que, desde el cielo, me cuida cada día Al Dr. D. Vicente Manuel Borrego Estella, director de esta Tesis Doctoral, por mostrarme la pasión por la cirugía, por estar siempre dispuesto a enseñar, por comprender y corregir mis errores, por ser un buen compañero sin esperar nada a cambio, por enseñarme a trabajar en equipo. Mi más profundo agradecimiento por estar continuamente preocupado e implicado en mi formación. Al Dr. D Alejandro Serrablo Requejo, director de esta Tesis Doctoral, por su gran dedicación a la cirugía hepática, por transmitirme la pasión por el estudio, por aconsejarme cuando más lo necesitaba, por recordarme diariamente que sin sacrificio no se consiguen los objetivos. A la Dra. Dña. Irene Molinos Arruebo, por su amistad y gran ayuda en la realización de esta Tesis Doctoral. Gracias por tu tiempo, esfuerzo y dedicación desinteresada. Al Dr. D. Luis Ligorred Padilla, por enseñarme que los pilares básicos de un buen cirujano son la humildad y la generosidad. Al Dr. D. Gabriel Inaraja Pérez, por su amistad, su inestimable ayuda y su generosidad compartiendo sus conocimientos para la obtención de los resultados estadísticos de esta Tesis Doctoral. A Pablo Alonso Talón por su disposición y enorme colaboración, sin la cuál no hubiera sido posible la realización de esta Tesis Doctoral. A mi padre, por su esfuerzo y apoyo diario, silencioso e incondicional. A mi mujer Noelia, por su dedicación sin condiciones para conseguir mi sueño. Sin ti no lo hubiera conseguido. A mis hijos María y Javier, por enseñarme que una sonrisa y un abrazo es la solución a todos los problemas. A Juan José, María Ángeles y Fátima, por aceptarme y cuidarme como un miembro más de vuestra familia. Al Padre Esteban, por estar siempre dispuesto a ayudarme, a pesar de la distancia, y recordarme lo importante de la vida. A José Luis, Antonio, Marisa y Miren por enseñarme a dar mis primeros pasos en la medicina y que nosotros estamos para el paciente y no el paciente para nosotros. A mis compañeros de residencia, Sef, Paula, Issa, María, Teresa, Jorge, Valentina, Begoña, Maite y Nikole, por su comprensión y apoyo en todo momento. A mis amigos Luis, Manolo, Sergio, María, Estela, Miguel y Francisco por estar siempre a mi lado en los momentos más difíciles. A todos los pacientes y familiares del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, sin los que no hubiera sido posible la realización de esta Tesis Doctoral. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 7 I.1.-ENVEJECIMIENTO Y SANIDAD EN ESPAÑA En los años ochenta España gozaba, junto a Irlanda, de la menor tasa de envejecimiento de Europa pero en pocos años esta situación ha cambiado drásticamente, y hoy nuestro país se sitúa a la cabeza del envejecimiento85-88. La transición demográfica española se ha producido con retraso respecto al resto de Europa pero de forma más acelerada y en las próximas dos décadas el envejecimiento se va acelerar aún más, con la jubilación de las generaciones del baby boom nacidas durante los años sesenta y setenta del siglo pasado79, 85-88. En términos demográficos este escenario parece difícil de corregir porque el comportamiento natural de la población nativa es restrictivo y, por lo menos a corto plazo, el declive económico ha supuesto una brusca caída de la inmigración extranjera y ha acelerado los procesos de retorno, además de expulsar a cada vez más jóvenes españoles al extranjero85-88. Tradicionalmente el envejecimiento se ve como un fenómeno negativo que desencadena un declive o crisis sociodemográfica. España, como el resto de los países desarrollados, teme los efectos demográficos ligados al envejecimiento, la inversión de la estructura por edades, la imposibilidad de reemplazo generacional y, más aún, las consecuencias socioeconómicas derivadas, las restricciones en el mercado laboral, el aumento de la tasa de dependencia y el incremento de las cargas sociales. Estos efectos demográficos ligados al envejecimiento pueden poner en peligro el estado de bienestar conseguido en nuestro país en las últimas décadas85-88. Ante este panorama, las soluciones planteadas hasta el momento se centran en la inmigración exterior que renueve los huecos dejados por la falta de jóvenes o la jubilación de la población activa, y en las políticas de estímulo de la natalidad que recuperen el crecimiento vegetativo85-88. Pero estas opciones no siempre son satisfactorias, la primera por las dificultades de integración de los efectivos extranjeros (agravadas en los momentos de incertidumbre económica), y la segunda porque en el actual modelo socioeconómico el margen de maniobra es restrictivo85-88. Pero también se debe valorar el envejecimiento como resultado de una exitosa transición demográfica de las sociedades más avanzadas, donde el aumento de la longevidad es el primer indicador del desarrollo humano alcanzado. En esta línea, el envejecimiento es la revolución sociodemográfica más trascendental de la humanidad, sin precedentes históricos, a escala universal y destinado a perdurar en el siglo XXI85-88. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 8 I.1.1.- EL IMPACTO DEMOGRÁFICO DEL ENVEJECIMIENTO I.1.1.1.- Radiografía del envejecimiento El envejecimiento de la población carece de antecedentes en la historia de España y en términos demográficos, consiste en un cambio en la estructura por edades derivada del aumento de la edad media de la población85-88. En las últimas tres décadas se ha producido un intenso trasvase de efectivos jóvenes hacia edades adultas y mayores: en el periodo 1981 y 2013 la población joven entre 0 y 19 años ha descendido un 28.8% de 12.9 a 9.2 millones en 2013, frente a un incremento del 116.6% de los mayores de 70 y más años, cuya población ha pasado de 2.7 a 6 millones de personas85-88. 5% 4% 3% 2% 1% 0% 1% 2% 3% 4% 5% 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85 y más Pirámide demográfica de España: 2013 vs 1981 % Mujeres 2013 % Varones 2013 % Mujeres 1981 % Varones 1981 Fuente: INE, Censo 1981 y Padrón Continuo 2013 José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 9 La variación acumulada durante el periodo 1981-2013 indica que el grupo de edad de 80 y más años (denominado “cuarta edad”) muestra el incremento más elevado (255.1%) y ello es una prueba inequívoca del proceso de envejecimiento y alta longevidad de la sociedad española85-88. Las generaciones nacidas durante la Guerra Civil (más reducidas) influyen en el hecho de que los mayores entre 70-79 años crezcan algo menos, 68%, pero aún así este tramo de edad es el segundo más expansivo de los considerados85-88. Población % sb total Población % sb total Incremento nº habit. Var. % habit. 0 a 19 12.949.041 34,4% 9.223.299 19,6% -3.725.742 -28,8% 20 a 39 10.180.726 27,0% 13.276.901 28,2% 3.096.175 30,4% 40 a 69 11.762.476 31,2% 18.514.257 39,3% 6.751.781 57,4% 70 y más 2.791.118 7,4% 6.045.076 12,8% 3.253.958 116,6% 70 a 79 2.065.987 5,5% 3.470.149 7,4% 1.404.162 68,0% 80 y más 725.131 1,9% 2.574.927 5,5% 1.849.796 255,1% Grupos de edad (años) 1981 2013 Evolución 2013/1981 Evolución de los grupos de edad de la población española: 1981-2013 Fuente: INE, Censo 1981 y Padrón Continuo 2013 El descenso acusado de la natalidad es el principal factor de envejecimiento. Desde 1975 las tasas de natalidad (o número de hijos por mil habitantes) experimentan una brusca caída, hasta alcanzar el mínimo histórico de 9.17 en 1998, es decir casi diez puntos menos que en 1975, que provocó un crecimiento natural casi cero (porque la diferencia con la tasa de mortalidad era mínima, 0.16)85-88. Los cambios socioculturales y la emancipación de la mujer, entre otros factores, explican ese descenso. Además del incremento de la esperanza de vida, la “desnatalización social” ha inducido el proceso de envejecimiento y el declive de la natalidad es también el efecto del envejecimiento, al reducirse las generaciones en edad reproductiva, y ambos factores interactúan en lo que se ha llamado modelo de inversión demográfica, colocando a España entre los países del mundo con la dinámica natural más regresiva85-88. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 10 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Dinámica natural de la población española: 1975-2012 Tasa Natalidad por mil hab. Tasa Mortalidad por mil hab. Fuente: INE, Indicadores Demográficos Básicos A partir de 1999 se inicia una senda de tímida recuperación de la tasa de natalidad, alcanzando 11.37 en 2008 (para encontrar una cifra similar habría que remontarse hasta 1986). No cabe duda, que la población extranjera ha jugado un papel crucial en este incremento de la natalidad, por su mayor proporción de efectivos en edad reproductiva y un comportamiento más natalista85-88. Paralelamente otros indicadores atestiguan un mayor dinamismo: el número medio de hijos alcanza la cifra de 1.4, y aunque todavía esté muy lejos del deseado 2.1 (que asegura el reemplazo generacional), mejora en tres décimas respecto años antes. No obstante, en los últimos años se reanuda el deterioro de la tasa natalidad, que pierde 1.3 puntos, situándose en 10% en 201285-88. De cara al futuro, la natalidad tiene escasas posibilidades de recuperarse, porque domina la tendencia a retrasar la edad de la primera maternidad y la maternidad en general. La edad media de la maternidad alcanzó en 2012 un máximo histórico, 31.5 años85-88. Por otro lado, la prolongada crisis económica está frenando la emancipación y formación de hogares de la población joven y, en definitiva, obstaculiza la decisión de tener hijos o cuando menos la aplaza. Otro factor en contra es la rápida asimilación por parte de la población extranjera de los roles demográficos del resto de la población, es decir, pocos hijos y en edad tardía. Por razones de índole biológica (al rebasar los umbrales reproductivos), la incapacidad política y José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 11 económica para adoptar políticas favorables a la natalidad supone desaprovechar de forma irreversible potencial de reproducción demográfica de las generaciones del baby boom85-88. En el sentido contrario, la tasa de mortalidad, contenida en los últimos años por la mayor longevidad y las aportaciones de generaciones jóvenes procedentes del extranjero, va a seguir una tendencia ascendente en paralelo al incremento del peso de la población mayor. Como resultado de todo ello, se espera un crecimiento vegetativo cero para la próxima década y, sino cambia el panorama demográfico, un decrecimiento en las próximas décadas85-88. La inmigración extranjera retardó de forma coyuntural los efectos del envejecimiento. La aportación exterior evitó el descenso de la proporción de población en edad activa (16-65 años), que incluso ha incrementado su relevancia: 67.3% en 2013, 4.3 puntos más que en 198185-88. Si analizamos la estructura de edades, también es evidente la contribución de la inmigración exterior en cierto rejuvenecimiento de las generaciones en edad activa. Los datos son elocuentes: la tasa de envejecimiento de los extranjeros es del 6.5%, frente al 19.2% de los nativos, y los extranjeros representan el 17.6% de la población entre 20 y 44 años85-88. -300 -200 -100 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 2000/99 2001/00 2002/01 2003/02 2004/03 2005/04 2006/05 2007/06 2008/07 2009/08 2010/09 2011/10 2012/11 2013/12 Participación de los extranjeros en el crecimiento demográfico español Variación interanual en miles de habitantes (1998-2013) Extranjeros Nativos Fuente: INE, Padrón Continuo José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 12 La inmigración extranjera ha sido el motor del crecimiento de la población española en los últimos años. En el periodo 1999-2009, el 74.9% del crecimiento de la población española tiene origen extranjero, lo cual supone casi cinco millones del los 6.5 millones totales ganados85-88. En términos relativos, el incremento acumulado de la población extranjera fue del 654.2%, mientras que la población nacional en ese mismo periodo registró un discreto 4.2%. El futuro demográfico de España está muy condicionado por la capacidad socioeconómica a la hora de atraer población extranjera y la crisis económica ha abortado dicha atracción exterior: los extranjeros tan sólo representaban un 2.2% de las ganancias de la población total en 2011, y su variación interanual de comienzos de 2013 marca una pérdida de 216125 habitantes, provocando un decrecimiento de la población española por primera vez en diecisiete años85-88. Es previsible que la actual crisis económica, combinada con políticas de contención de la inmigración, suponga una brusca caída del saldo migratorio exterior. La progresiva merma en la entrada de extranjeros y procesos de retorno, devolverá a España a la situación de partida, es decir otorgará cada vez más protagonismo a la dinámica natural. Lo cual, si se mantiene el comportamiento actual (con una de las tasas de natalidad más bajas del mundo) es fácil deducir que la regresión demográfica está a la vuelta de la esquina85-88. -20 20 60 100 140 180 Andalucía Aragón Asturias Baleares Canarias Cantabria Castilla y León Castilla - La Mancha Cataluña Com. Valenciana Extremadura Galicia Madrid Murcia Navarra País Vasco La Rioja % 70 y más años % Extranjeros % Var. pob. 2013/01 Fuente: INE, Censo 1981 y Padrón Continuo 2013 Relación entre envejecimiento, población extranjera y crecimiento demográfico (2013) Índice sintético (España = 100) José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 13 La longevidad alcanzada por la población española es uno de los principales logros demográficos y socioeconómicos del país. Si nos remontamos a 1975, a pesar del diferencial en bienestar socioeconómico, la esperanza de vida se acercaba a los países europeos más avanzados, gracias al periodo de desarrollismo económico de los años sesenta y setenta, junto a otros factores extraeconómicos como los estilos de vida y nutricionales. Desde la transición democrática, España ha incrementado su esperanza de vida en 8.6 años, pasando de 73.3 años en 1975 a 81.9 años en 2012. Este ascenso, a razón de casi cuatro años por década, ha sido el resultado del intenso desarrollo socioeconómico y la cobertura sanitaria universal, que han producido una auténtica “democratización de la supervivencia”85-88. El éxito logrado ha sido tal, que hoy los españoles por término medio viven 6 años más que la media de la Unión Europea85-88. 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009 2012 2015 2018 2021 Esperanza de vida al nacer en España: 1991-2021 Hombres previsiones Mujeres previsiones Hombres Mujeres Fuente: INE, Indicadores Demográficos Básicos y Proyección demográfica a corto plazo En las sociedades avanzadas la esperanza de vida es sensiblemente más alta en las mujeres que los varones. Uno de los principales logros del desarrollo es la mayor equidad de género, que ha mejorado las condiciones de vida de las mujeres y ha minimizado los factores de riesgo en la mortalidad femenina precoz. Todo ello, unido a la mayor resistencia biológica y unos hábitos más saludables explican el diferencial de casi seis años a favor de las mujeres españolas. Esta mayor esperanza de vida tiene un efecto directo en la feminización de la vejez: las mujeres de 70 y más José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 14 años superan en un 43.8% a los varones de esa edad, cifra que se eleva al 76.3% si consideramos la población de 80 y más años85-88. Las mujeres viven más, pero en general perciben peor su salud porque sufren antes y de forma más prolongada las discapacidades y enfermedades crónicas85-88. La longevidad todavía tiene recorrido para seguir aumentando. Atendiendo a las previsiones del INE, continuará el incremento de la longevidad en la próxima década, aunque a un ritmo algo inferior. En el 2021, la esperanza de vida de las mujeres alcanzará los 86.5 años, 1.8 años más que en 2012. Por su parte, los varones alcanzarán los 81.2 años, 2.2 años más que en 201285-88. No obstante, las posibilidades que representan los avances científicos (la reducción de la oxidación celular a través de dietas nutricionales menos calóricas), la adopción de hábitos de vida más saludables, las condiciones de trabajo menos duras o la mayor difusión y eficiencia de la medicina preventiva pueden corregir al alza estas previsiones. Algunos expertos86 señalan que la esperanza de vida en España aumentará aproximadamente en dos años por cada década transcurrida (a un ritmo parecido a lo que viene haciendo desde 1975), de esta forma la longevidad media de las mujeres para el 2030 se aproximará a los 92 años y los varones superarán los 85 años, es decir, nueves años más que al inicio del siglo XXI para ambos sexos. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 15 I.1.1.2.- La geografía del envejecimiento en España La radiografía territorial del envejecimiento en España muestra una situación diferente según las comunidades autónomas. En el siguiente mapa se observa que la proporción de población de 70 y más años es muy alta en las comunidades del noroeste e interior del país. Por el contrario, las comunidades del Arco Mediterráneo, los dos archipiélagos y Madrid (la excepción del interior), presentan una estructura de población menos envejecida con valores por debajo de la media española (12.8%). La diferencia entre la comunidad más envejecida, Castilla y León, y la menos, Canarias, es de ocho puntos porcentuales75, 85-88. A escala provincial se agudizan aún más los contrastes territoriales. Los valores oscilan entre el 23.1% de Zamora y el 9% de Las Palmas, es decir 14 puntos75, 85-88. En las comunidades autonómicas de mayor tamaño territorial se perciben claramente las diferencias internas interprovinciales: de más de ocho puntos en Castilla y León (14.3% en Valladolid, por 23.1% en Zamora) y Galicia (22.8% en Ourense por 14.4% en Pontevedra); de casi siete puntos en CastillaLa Mancha (18% en Cuenca por 11.3% en Guadalajara); y algo más de cuatro puntos en Aragón (18.6% en Teruel por 14.4% en Zaragoza) y Andalucía (13.7% en Jaén por 9.5% en Almería)75, 85-88. Las diferencias territoriales en el proceso de envejecimiento se explican por el desigual desarrollo socioeconómico de las últimas décadas. El mapa del envejecimiento está estrechamente ligado al fenómeno demográfico más relevante de la segunda mitad del siglo XX: el éxodo rural y su proyección en el tiempo a través del “envejecimiento por emigración”75, 85-88. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 16 Las migraciones campo-ciudad han provocado el envejecimiento de amplias zonas rurales del interior del país. Las pérdidas fueron muy acusadas en las provincias de interior, es decir más rurales y atrasadas: las dos Castillas, Extremadura, Aragón, pero también en las provincias de interior de Galicia (Lugo y Ourense) y Andalucía (especialmente, Jaén y Córdoba)75, 85-88. En del interior, las excepciones se dieron en los enclaves urbano-industriales de Zaragoza y Valladolid, y más recientemente Guadalajara y Toledo, han conjugado las pérdidas gracias a la fuerte atracción demográfica derivada de la difusión metropolitana madrileña75, 85-88. Por el contrario, las mayores ganancias se concentran en las regiones urbano-industriales de Madrid, Barcelona y País Vasco, y las provincias del litoral mediterráneo y archipiélago canario más beneficiadas por el desarrollo urbano-turístico. El desigual desarrollo socioeconómico explica los flujos migratorios del interior y, en consecuencia, la desigual estructura demográfica actual75, 85-88. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 23 Servicios hospitalarios y especializados 55,9% Servicios primarios de salud 15,5% Servicios de salud pública 1,1% Servicios colectivos de salud 2,9% Farmacia 19,3% Traslado, prótesis y ap. terapéuticos 1,9% Gasto de capital 3,3% Componentes del gasto sanitario público en España: distribución % 2010 Fuente: Ministerio de Sanidad, Informe Anual del Sistema Nacional de Salud 2011 Otra de las partidas más onerosas para el sistema público de salud es el gasto farmacéutico75, 76. La amplia cobertura que proporciona el sistema de Seguridad Social en las recetas médicas, la progresiva sofisticación de los medicamentos y la cultura de pro medicación han elevado el gasto farmacéutico en la última década. En términos comparados, el gasto farmacéutico en España ascendió a 399 euros por habitante en España, es decir, 50 euros más que el grueso de los países de la Unión Europeo. El gasto no fue tan pronunciado como en Alemania y Francia (492 y 468 euros), pero es ligeramente superior a Italia75, 76. 492 468 399 393 391 370 349 Alemania Francia España Italia Portugal Holanda UE25 Fuente: OECD Healt data 2012 Gasto farmacéutico per cápita (2010) José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 24 En cuanto a la evolución del gasto farmacéutico, la tendencia ha sido similar a la mayoría de los países del entorno europeo, es decir, un fuerte ascenso en los años de crecimiento económico y superávit de las finanzas públicas, que con el cambio del ciclo económico y los problemas de las finanzas públicas ha dado paso a una etapa de contención75-77. Así, en el periodo 2000-2009 el gasto per cápita registró un incremento medio anual del 2.4%, mientras que en la última variación interanual disponible, 2010, retrocede un 0.6%. El incremento del gasto farmacéutico en España en la etapa expansiva no fue tan elevado como en algunos países europeos de referencia, Holanda y Alemania (3.4% y 3.1%, respectivamente). En el comienzo de la etapa regresiva, el descenso producido en España (-0.6%) no es tan pronunciado como en Portugal e Italia (-3.3% y -1.3%, respectivamente), aunque contrasta con el incremento registrado en Alemania (1.8%)75, 76. Es de esperar que las medidas tomadas por el Gobierno encaminadas al copago farmacéutico reduzcan el gasto. En esa línea, se ha revisado la total gratuidad para la población jubilada y dependiente y se ha restringido el número de medicamentos financiados por el sistema público75, 76. -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 Holanda UE20 Alemania España Francia Portugal Italia 2000-09 2009-10 Crecimiento medio anual del gasto farmacéutico per cápita (2000-2010) Fuente: OECD Healt data 2012 José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 25 El efecto combinado de una creciente demanda y sofisticación tecnológica de los servicios médicos, más el envejecimiento progresivo de la población y, en consecuencia, aumento de enfermedades crónicas cuestionan la sostenibilidad del sistema sanitario. Tan sólo el 10% de los pacientes crónicos ocupan el 55% de las camas hospitalarias y el 80% de la carga asistencial de Atención Primaria se debe a enfermedades crónicas75, 76. La población no sólo influye en una mayor demanda cuantitativa derivada del incremento demográfico de los últimos años del boom inmigratorio, sino sobre todo a una presión cualitativa. El desarrollo económico y la sociedad de la información, hacen que los ciudadanos exijan más servicios sanitarios, y de mayor calidad, así como un tratamiento más especializado. La mejora de la salud de la población española ha seguido un modelo esencialmente curativo89, a través de un uso cada vez más intensivo de la tecnología médica, hospitalaria y farmacéutica. Dicho de otra forma, las políticas de prevención y fomento de estilos de vida saludable todavía son insuficientes como para convertirse en una alternativa eficaz frente a la costosa sanidad curativa. Avanzar hacia un cambio de modelo sanitario urge, ya que en las próximas décadas el envejecimiento de las generaciones del baby boom aumentará significativamente las demandas de servicios curativos75, 76. Este ritmo de crecimiento del gasto no es sólo desaconsejable, sino también imposible de asumir en términos económicos. Para evitar el colapso del sistema las soluciones pasan por una gestión más eficiente de los recursos, generar sistemas sanitarios más flexibles y adaptados a los cambios, reducir la presión hospitalaria a través de la atención especializada y hospitalización a domicilio, ampliar las políticas de prevención que estimule hábitos más saludables entre la población, promover un uso más racional de los medicamentos, el campo abierto por la aplicación de las nuevas tecnologías y colocar al paciente en centro del sistema. Los severos recortes sanitarios por parte de las administraciones públicas, junto a la inercia de las políticas sanitarias y el impacto de la privatización de los servicios públicos, pueden dificultar la adopción de estas medidas75, 76. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 26 I.1.2.2.- Relación entre gasto sanitario y envejecimiento Según el Informe Nacional de Salud, entre 1996-2006 se ha incrementado el porcentaje de participación de los grupos de edad más avanzada sobre el total de las altas hospitalarias, como consecuencia de la mayor representación que tienen estas edades en el conjunto de la población. La población de 65 y más años concentra el 37% del total de hospitalizaciones en 2006, una cifra que duplica su peso demográfico, y que supone un significativo aumento respecto al 32.3% de1996. La media de edad de las altas hospitalarias para el 2006 era de 51 años75, 76, 89. No obstante, hasta el momento el cambio en la estructura de edades ha tenido un papel secundario en el aumento del gasto sanitario. Según varios estudios publicados75, 76, 89 en España y otros países de la OCDE, el envejecimiento representa en torno al 10% del incremento real del gasto. Los expertos cifran el factor demográfico entre un 0.3% y 0.5% anual, mientras que la prestación real media se situaría entre 1.9% y 4.6%. La causa principal del gasto por persona se encuentra en la gestión y utilización de los servicios sanitarios cada vez más sofisticados: precios relativos más elevados, aplicaciones tecnológicas, nuevas prestaciones, mayor uso de los servicios, aumento de la intensidad de recursos por acto médico y productos farmacéuticos75. En España, al igual que otros países del entorno europeo (Francia, Italia, Reino Unido y Alemania), el gasto sanitario ha crecido por encima del crecimiento económico75-77, 89. Pero las diferencias sólo son apreciables a partir de 2002 y no son muy marcadas (en torno a un 1% anual), lo que confirma que el gasto sanitario ha tenido un avance paralelo al del ciclo económico expansivo de los últimos años. Por otro lado, el proceso de envejecimiento presenta un ritmo mucho más atenuado, con un incremento medio anual para el periodo considerado de 2%, por detrás del 5.2% del gasto sanitario y el 4.4% del PIB corriente, lo cual confirma el peso secundario del envejecimiento en el gasto sanitario. No obstante, la actual crisis económica ha interrumpido esta tendencia. Así, como consecuencia del severo ajuste del sector público, entre 2009 y 2012 el gasto sanitario retrocede un 16.1%, mientras que la población de 70 y más años se incrementa un 3%75, 76, 89. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 27 100 120 140 160 180 200 220 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012* Gasto sanitario PIB corriente Pob. 70 y más años Evolución del gasto sanitario público vs PIB y población 70 y más años Variación% acumulada (2000 = 100) *Estimación del gasto sanitario en base al recorte de 7.000 millones de euros establecido por el Gobierno Fuente: Ministerio de Sanidad e INE Tradicionalmente se asocia el envejecimiento con un incremento del gasto sanitario por el factor de la edad, siguiendo el patrón de la denominada «J» inclinada89, es decir, a medida que envejecemos requerimos más asistencia sanitaria. El gasto sanitario de las personas de 85 años es ocho veces superior a las personas entre 1 y 25 años. A partir de los 55 años, el gasto sanitario de los varones es más elevado que las mujeres, mientras éstas demandan más servicios sanitarios en edades reproductivas. Este mismo comportamiento en el conjunto de países de la OCDE, donde el gasto per cápita de la población de 65 y más años es 3.6 veces superior a la población menor de 65 años75, 76, 89. Expuesto el declive demográfico y el incremento de los estratos de mayor edad en los primeros apartados, cabe preguntarse que impacto tendrá el progresivo envejecimiento en el gasto sanitario. Las estimaciones de gasto basadas en una estructura de gasto según edad constante pueden ofrecer una interpretación equivocada. De modo empírico se ha comprobado que la mayor parte del gasto sanitario se concentra al final de la vida, así por ejemplo el 28% del gasto de US Medicare corresponden al 6% de las personas en su último año de vida. En ese mismo sentido, en el estudio de Gray77 para pacientes británicos concluye que el coste del último trimestre de la vida es siete veces el coste trimestral tres años antes de la muerte. El aumento del gasto sanitario es, básicamente, consecuencia del aumento de la probabilidad de hospitalización al final de la vida. Así José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 28 pues, el efecto de la edad en el gasto sanitario es en realidad una relación entre la mortalidad creciente con la edad y el elevado coste de la muerte. Por ello, la clave para reducir la presión sanitaria es una reducción de la morbilidad y una gestión más eficiente en la proximidad de la muerte del paciente, más que la edad en si misma75, 76, 89. Probabilidad de estar en el hospital y el coste una vez hospitalizado, a partir de los años antes de la muerte ! Fuente: Estudio empírico de Seshamani y Gray (Reino Unido, 2004) 0 50 100 150 200 250 300 350 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 1991 2011 Riesgo de muerte según la edad por mil habitantes (Pob. 70 y más años) Fuente: Tablas de mortalidad, INE José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 29 España ha experimentado un intenso y sostenido crecimiento de la esperanza de vida, que lo convierten en uno de los países con mayor longevidad del mundo. De cara al futuro como se apunta en el apartado de previsiones demográficas, es factible que continúe este ascenso de la esperanza de vida. Lógicamente el hecho de que se viva más años influye en el progresivo envejecimiento de la población y, por lo tanto, en el incremento de las demandas sanitarias75, 76, 89. Pero la cuestión fundamental no es conocer cuanto se va a vivir más sino en qué condiciones de salud se hará. El principal resultado de un sistema sanitario eficiente se traduce en una esperanza de vida acrecentada. La evolución de la esperanza de vida libre de incapacidad (EVLI) ha sido positiva, con incremento de más de 2 años para ambos sexos entre 2000 y 2007. De esta forma, la EVLI a los 65 años es de 13.7 años para las mujeres y 13.2 para los varones. Las mujeres, aunque vivan más años sin discapacidades que los varones, las padecen durante más tiempo debido a su mayor esperanza de vida. Otros indicadores para medir los estilos de vida saludable en la vejez son las limitaciones para la actividad y la dependencia variable (ambas variables se analizan en la Encuesta Nacional de Salud, cuya última fecha de referencia es 20112012). La limitación para las actividades de la vida cotidiana crece según la edad, particularmente en el tramo de 85 y más años, donde el 27.9% de las personas se encuentra gravemente limitado y un 36.7% limitado pero no gravemente. En el mismo sentido, la dependencia funcional comienza a crecer de forma significativa a partir de los setenta años y se dispara entre los mayores de 80 años75, 76, 89. 0 10 20 30 40 50 60 70 De 0 a 4 años De 5 a 14 años De 15 a 24 años De 25 a 34 años De 35 a 44 años De 45 a 54 años De 55 a 64 años De 65 a 74 años De 75 a 84 años De 85 y más años Gravemente limitado/a Limitado/a pero no gravemente Limitación para las actividades cotidianas según grupos de edad (%) Fuente: Ministerio de Sanidad, Encuesta Nacional de Salud 2011-2012 José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 30 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 De 65 a 69 años De 70 a 74 años De 75 a 79 años De 80 a 84 años De 85 y más años Hombres Mujeres Dependencia funcional en la población de 65 y más años (%) Fuente: Ministerio de Sanidad, Encuesta Nacional de Salud 2011-2012 La valoración del estado de salud positivo disminuye con la edad y las mujeres tienen una percepción más negativa que los varones. Según datos de la Encuesta Nacional de Salud, el 25% de las mujeres entre 75 y 79 años declaran un estado de salud malo o muy malo, casi cinco puntos más que en el caso de los varones. En la población de 85 y más años la proporción de mujeres que perciben su salud de forma negativa se eleva al 31.8%, por 24.4% en los varones75, 76, 89. 0 5 10 15 20 25 30 35 0 a 4 años 5 a 14 años 15 a 24 años 25 a 34 años 35 a 44 años 45 a 54 años 55 a 64 años 65 a 74 años 75 a 84 años 85 y más años Hombres Mujeres Valoración del estado de salud percibido como 'malo' o 'muy malo' (%) Fuente: Ministerio de Sanidad, Encuesta Nacional de Salud 2011-2012 José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 31 El buen comportamiento de la esperanza de vida libre de incapacidad prueba que el impacto de una población progresivamente envejecida se puede contrarrestar con una mejora de la calidad de vida y el desarrollo de hábitos de vida más saludables entre la población mayor (y de prevención para el conjunto de la población) que influirán en una menor prevalencia de enfermedades crónicas o discapacidad severa. En este sentido, se espera que un aumento de longevidad saludable de la población reduzca la proporción de intervenciones sanitarias intensivas producidas en los últimos años de vida88. En consecuencia, el gasto unitario de las personas mayores será menos oneroso. Otro fenómeno asociado al envejecimiento, es el incremento de personas mayores que viven solas y, por tanto, con mayor riesgo de dependencia severa y de uso de los servicios sanitarios. En 2030, es previsible que la población mayor que vive sola se duplique hasta alcanzar los tres millones, con un ratio aproximado de un tercio de la población de 70 y más años. A menudo los hogares de las personas mayores que viven solas están deficientemente equipados y dificultan la movilidad. El riesgo de pobreza y exclusión social de estas personas también es muy alto. El desarrollo de los servicios sociales es muy efectivo a la hora de reducir los costes que genera este colectivo en la atención hospitalaria. Pero, por el momento, el grado de implantación de los servicios sociales es muy limitado, y su cobertura beneficia a menos del 10% de las personas mayores y los recortes públicos actuales están reduciendo aún más dicha proporción88. La tasa de cobertura de 9.4% para el 2004, se ha obtenido de agregar el 3.14% del servicio de ayuda a domicilio (SAD), 2.05% de teleasistencia y de las plazas de centro día (una por cada 200 personas mayores)88. El desarrollo y equidad socioeconómica son aspectos claves para seguir progresando en longevidad saludable. Sin embargo, pobreza, escasez de recursos y exclusión social son problemas persistentes entre los mayores españoles. Según el indicador de pobreza de la UE, casi un tercio de los españoles jubilados viven por debajo del umbral de la pobreza (una cifra sólo superada en Chipre). Entre otros factores, la alta incidencia de jubilados con escasa cualificación laboral y, en consecuencia, la elevada proporción de pensiones mínimas, explican el ato riesgo de pobreza de nuestro país. La pobreza perjudica más a las mujeres mayores, especialmente las viudas o mujeres que viven solas (la tasa de pobreza afecta al 52% de este colectivo, por un 33% de los varones). No obstante, se espera que una vez que se vayan jubilando generaciones mejor formadas y con mayores niveles de renta, se reduzcan los niveles de pobreza de la población mayor de 65 años75, 76, 89. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 32 Los expertos apuntan que España está envejeciendo sin recursos sanitarios y asistenciales y personal suficientes para tratar los problemas sanitarios de las personas mayores75, 76, 89. Las previsiones de envejecimiento reclaman una respuesta más ambiciosa en políticas de salud (que se anticipe al pronóstico de más de un 29.7% de la población con 70 y más años para el 2050). En la actualidad, los recursos sanitarios son insuficientes para atender los retos del envejecimiento, empezando por la escasa especialización en servicios geriátricos. Para resolver este déficit, los profesionales apuntan la necesidad de fortalecer los estudios de geriatría en la carrera de Medicina, ampliar las plazas de esta rama. Invertir en geriatría ahora puede ahorrar en el futuro costes socioeconómicos derivados de una falta de previsión75, 76, 89. El envejecimiento también afecta a los profesionales sanitarios y, por ello su jubilación implica una reducción significativa de sus efectivos, justo cuando las demandas están creciendo. Las soluciones a este problema pasan por potenciar la formación y nuevas contrataciones, pero también por mejorar las condiciones laborales que motiven a los profesionales sanitarios retrasar la edad de jubilación, y fomentar la eficiencia y productividad a través de la cualificación permanente75, 76, 89. La adaptación al cambio de estructura demográfica no afecta por igual a todas las comunidades. Pero no es sólo una cuestión de autonomías, sino también de distribución de la población mayor en el territorio. La situación es más complicada en el medio rural y las zonas con población dispersa. En el siguiente gráfico se ha elaborado un índice sintético de carga del envejecimiento por CCAA estimado para el 201775, 76, 89. Además de la proyección de la población de 65-80 años y 85 y más años, el índice considera el tamaño medio municipal y la dispersión territorial de la población, es decir, dos variables geográficas que elevan el coste de la prestación de servicios sanitarios. La máxima carga de envejecimiento afecta especialmente a las comunidades del interior (especialmente en Castilla y León, Castilla-La Mancha, Aragón y Extremadura) y del Norte (Galicia, Asturias y Cantabria). Las comunidades del arco mediterráneo, los dos archipiélagos y Madrid (la única comunidad del interior) presentan los valores más bajos de la carga del envejecimiento. Las comunidades del Valle del Ebro, Navarra y La Rioja, y el País Vasco se posicionan en valores intermedios75, 76, 89. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 39 tipo de cirugía y a la aparición de nuevas líneas de quimioterapia adyuvante administrada de forma regional (mediante bombas de infusión en la arteria hepática o bien de forma sistémica) la supervivencia media a los 5 años no ha registrado grandes variaciones y se ha estancado en torno al 20-60%2, 43, 48. - Finalmente, el 50-75% de los pacientes con MHCCR resecadas fallecerá a causa de una recidiva de la enfermedad que, en la mitad de los casos, tendrá lugar en el propio hígado remanente. El alto índice de recidiva después de la hepatectomía es, sin duda, debido a que las metástasis hepáticas de CCR son la expresión de una enfermedad sistémica, por lo que la resección por sí sola puede ser un tratamiento insuficiente16, 27, 37, 43, 50, 52, 57, 64, 66. En nuestro centro de trabajo, se aplica, desde hace más de 8 años, una política agresiva en cuanto a la indicación quirúrgica en el tratamiento de las MHCCR y en el seguimiento intencionado de las recidivas. Dada la baja morbimortalidad de este tipo de resección en los centros con experiencia, actualmente se indica la resección hepática incluso en los casos con factores predictivos de mala evolución50, 67. Por ello, aunque las bases del tratamiento de las MHCCR están bien establecidas, es preciso revisar sus puntos débiles para superarlos y aumentar en la medida de lo posible el rendimiento de los tratamientos aplicados. La recogida prospectiva y sistemática de los datos y variables que se ha llevado a cabo a lo largo de estos años convierte a nuestra serie de pacientes, en un buen instrumento para analizar en ella las cuestiones antes planteadas. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 40 I.2.2.- CRITERIOS “CLÁSICOS” Y “AMPLIADOS” DE INDICACIÓN QUIRÚRGICA La resección quirúrgica es el gold standard en el tratamiento de las MHCCR. Es el único tratamiento que ofrece la posibilidad de curación y ha demostrado aportar un claro beneficio en cuanto a la supervivencia49-68. Desafortunadamente, sólo entre el 10 y el 30% de los pacientes con MHCCR reúnen inicialmente los requisitos necesarios para someterse a dicho procedimiento51, 53, 61, 62, 66. No obstante, en los últimos años se han producido importantes avances en el manejo de esta enfermedad, principalmente, en tres campos: la oncología (agentes antineoplásicos nuevos y más eficaces), la radiología intervencionista (técnicas de embolización portal y radiofrecuencia) y la cirugía (mejores instrumentos y nuevas técnicas quirúrgicas). Estos avances radiológicos y quirúrgicos, junto con el desarrollo de una QT neoadyuvante y adyuvante mucho más eficaz, han llevado a los equipos multidisciplinares a un manejo más agresivo de los pacientes con MHCCR, aumentado de forma gradual y eficaz la tasa de resecabilidad (15-20%), llegando al 20-30% de la totalidad de los casos58, 59, 60-66, 68, 96. Dado que la resección hepática es el único tratamiento disponible con intención potencialmente curativa y con el fin de aumentar el número de pacientes que se beneficiarían del tratamiento quirúrgico, a lo largo de esta última década se ha producido un cambio en los criterios “clásicos” de selección de los enfermos con MHCCR, evolucionando hacia unos criterios menos restrictivos y más “ampliados” con el objetivo de rescatar y convertir en resecables a los pacientes que inicialmente tienen lesiones irresecables y sólo un equipo multidisciplinar descartará la resecabilidad de las MHCCR, decisión que no depende ni del número, ni del tamaño, ni de la localización, ni de la sincronicidad, ni de la enfermedad extrahepática, etc.28, 50, 51, 58-60, 68, 69, 96. Hoy en día se acepta que, siempre que la comorbilidad del paciente permita plantear este tipo de cirugía (ausencia de contraindicación para la cirugía mayor), el objetivo de la resección quirúrgica de las MHCCR es la extirpación de todas las lesiones con un margen libre de tumor sin poner en peligro la vida del paciente, bien sea por insuficiencia hepática o por las complicaciones postoperatorias16, 28, 50, 51, 53, 57, 58, 60, 68, 96. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 41 No obstante, no son pocos los autores que han apuntado a que esta ampliación o “extensión” de criterios ha conseguido mantener la supervivencia global a 5 años en torno a unas cifras similares del 35-58%, pero ha llevado sin embargo, a un índice mayor de recurrencia, lo que denota la importancia de la selección de pacientes que se beneficiarían de la cirugía2-47, 60, 68, 96. Criterios “clásicos” y “ampliados” de indicación quirúrgica de las MHCCR ≤3 metástasis hepáticas, unilobar Sin limitación por número o distribución (QT neoadyuvante, two-stage hepatectomy, ablación por radiofrecuencia) Tamaño ≤5 cm. Sin limitación por tamaño Ausencia de metástasis extrahepáticas Resección enfermedad extrahepática (pedículo hepático, metástasis ganglionares, recurrencia del CCR a nivel local, metástasis pulmonares) Margen de resección >1 cm. Margen de resección <1 cm. pero negativo Función hepática residual adecuada Portal vein embolization o portal vein ligation (en caso de función hepática residual insuficiente) Metástasis metacrónicas Metástasis sincrónicas o metacrónicas Ausencia de infiltración de vena cava inferior, venas hepáticas y estructuras hiliares Sin limitación (Posibilidad de resección y/o reconstrucción de estructuras vasculares) RESECCIÓN RADICAL RESECCIÓN RADICAL No progresión mientras QT neoadyuvante (evaluación caso por caso) CRITERIOS "CLÁSICOS" DE INDICACIÓN QUIRÚRGICA CRITERIOS "AMPLIADOS" DE INDICACIÓN QUIRÚRGICA Fuente: Modificada de Capussotti L et al. Evaluation of resecability criteria. En: Surgical treatment of colorectal liver metastases. Capussotti L, editor; Italia: Springer-Verlag. 2011. p. 31. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 42 I.2.2.1.- Respecto al número de las MH Muchos estudios han analizado la relación entre el número de metástasis y la tasa de supervivencia60. Por ejemplo, estudios iniciales como los de Cady et al9 y Ekberg et al95 encontraron una menor supervivencia en aquellos pacientes con cuatro ó más MH. Sin embargo, otros grupos como los de Altendorf-Hofmann y Scheele97 y el de Pawlik et al60 han obtenido cifras de supervivencia similar independientemente del número de MH. Estos mismos autores apuntan que la respuesta a la QT neoadyuvante es un factor pronóstico mucho más importante que el número de MH. Por tanto, actualmente el número de metástasis no se considera una contraindicación formal para plantear la resecabilidad de un paciente60. I.2.2.2.- Respecto al tamaño de las MH Hay un gran número de publicaciones que han estudiado la relación entre el tamaño de las MH y la supervivencia, obteniendo resultados muy contradictorios60, 98. Por este motivo, el tamaño de las MH no debe ser actualmente un criterio de irresecabilidad pero sí que puede tener relación con la afectación de los márgenes quirúrgicos o bien plantear dificultades para conservar un remanente hepático adecuado60, 98. I.2.2.3.- Respecto a la localización bilobar y sincrónica de las MH El uso de QT neoadyuvante, la realización de técnicas de oclusión portal (TOP) o bipartición hepática (para hipertrofiar el hígado remanente en casos en que la resección hepática necesaria implique un futuro remanente hepático insuficiente con el consiguiente riesgo de desarrollar una insuficiencia hepática postoperatoria letal), la aplicación de métodos de destrucción local como la RF (en situaciones donde el margen quirúrgico es insuficiente o para destruir MH contralaterales), la resección hepática en dos tiempos (two stage hepatectomy) tras un intervalo de que permita la regeneración hepática y otras estrategias terapeúticas que se expondrán posteriormente, han llevado a no considerar las MHCCR de distribución bilobar o de presentación sincrónica al CCR como una contraindicación para el planteamiento de la cirugía radical60, 96, 98. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 43 I.2.2.4.- Respecto a la presencia de enfermedad extrahepática (EHD) La mayoría de los autores consideran que la presencia de EHD asociada, siempre que ésta pueda resecarse, no supone una contraindicación para la resección hepática de las MH, por lo que situaciones como la presencia de metástasis pulmonares, recidiva locorregional resecable del CCR o de las MH, ganglios positivos del hilio hepático e infiltración por contigüidad en diafragma o pared abdominal, ya no se consideran contraindicación para la intervención60, 96, 98. I.2.2.5.- Respecto al margen de resección Actualmente, la ampliación gradual de los criterios que definen los límites de la resecabilidad hacen que ya no vengan definidos por la enfermedad que se extirpa, sino por la cantidad de parénquima o remanente hepático viable que queda tras la resección y su capacidad funcional. Siempre se debe tener en cuenta que si la cirugía finaliza con tumor residual sin márgenes libres de tumor microscópico (R1) o macroscópico (R2), el índice de recurrencia es muy alto y no prolonga la supervivencia58-66, 96, 98-103. Para la mayoría de los grupos la biología tumoral es un factor más importante que el margen de resección. El problema consiste en definir, desde un punto de vista oncológico, cúal es el mínimo margen requerido60, 96, 98-103. Durante muchos años se ha considerado como gold estándar que un margen de resección adecuado debía de ser >1 cm.9, 58-66, 96, 98-103 No obstante, con el aumento del número de resecciones hepáticas cada vez más complejas (múltiples, bilobares, sincrónicas con CCR, etc.) especialmente tras conseguir la disminución del tamaño de las lesiones a través de QT neoadyuvante, se ha incrementado la necesidad de obtener márgenes negativos aunque sean mínimos. En este sentido, en las series del Paul Brousse de Adam et al22, el 81% de los pacientes que inicialmente presentaban lesiones irresecables y que, gracias a la QT neoadyuvante se rescataron para cirugía, tuvieron un margen tumoral <1 cm. (0-1 mm. en el 67% de los casos). Son muchos los estudios que hoy en día han obtenido resultados a largo plazo comparables a los de los pacientes con margen >1 cm. sin modificación significativa en las curvas de supervivencia global ni de recurrencia, como en el estudio de la MD Anderson de Are et al104, y desde la Conferencia de Consenso de la Asociación Americana de HPB (Charnsangavej et al105) ya se considera que un margen <1 cm. es oncológicamente adecuado (R0)60. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 44 Antes de llevar a cabo la cirugía de las MH es imprescindible plantearse una serie de consideraciones y tener la seguridad de que el tumor primario está controlado (no hay recurrencia del CCR), realizar un diagnóstico de extensión intrahepática, excluir la enfermedad extrahepática no resecable, que las cifras del centro hospitalario en cuanto a mortalidad sean <5% y de morbilidad <25%, presencia de unidad de cuidados intensivos o equivalente, banco de sangre, disponibilidad de ECOI, respuesta a la QT neoadyuvante y posible hepatotoxicidad, experiencia del equipo quirúrgico en cirugía hepática, preservación del flujo vascular aferente (inflow) y eferente (outflow) así como el drejane biliar del remanente hepático, etc.18, 28, 50, 51, 53, 54, 56, 58, 60, 66 Si todos estos criterios se cumplen, se acepta que es posible técnicamente la resección (posibilidad de exéresis globalmente curativa con margen libre de la enfermedad hepática y extrahepática), si la condición del hígado remanente es la adecuada para evitar la insuficiencia hepática postoperatoria (mantenimiento de parénquima viable suficiente o RLF-Remenant Liver Functional ≥25-30%) y la condición del paciente permite este tipo de cirugía (ausencia de comorbilidad severa), el equipo multidisciplinar debe plantear la cirugía como primera opción terapéutica18, 28, 50, 51, 53, 54, 56, 58, 60, 66. I.2.2.6.- Respecto a la edad del paciente La esperanza de vida se ha incrementado en los últimos años y ahora esta aproximadamente situada en 76 años para los hombres y 80 años para las mujeres en los países desarrollados70-73, 79. Además, potencialmente es previsible que una persona con 75 años de edad pueda vivir otros 10 años106. Según diferentes estudios demográficos, en los países occidentales el número de habitantes con edad superior a 70 años se ha incrementado hasta constituirse como el 15% del total de la población y la proyección sugiere que posiblemente ese porcentaje se eleve hasta el 50% en un futuro próximo79, 106. En consonancia con el envejecimiento progresivo de la población, el número de pacientes con edad avanzada que presentan algún tipo de cáncer está también aumentando hasta el punto que más de la mitad de los cánceres que se diagnostican se presentan en pacientes de edad avanzada70, 72, 74, 79, 80, 107-113. En USA el estudio realizado por Smith et al114 en 2009 reflejaba un incremento previsto entre 2010 y 2030 en la incidencia del cáncer en la población mayor de 65 años del 67% frente a tan sólo un incremento del 11% en la población con edades inferiores. Para José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 45 Petrowsky et al74 la población en 2030 mayor de 65 años en USA llegará a 70.3 millones representando el 20% de la población total y similares previsiones se esperan en Europa y Japón. A pesar de que la esperanza de vida en pacientes con edad avanzada es limitada, el riesgo de muerte por cáncer, sin embargo, es más reducido que en otros grupos de pacientes más jóvenes según lo publicado por algunos autores81-83. Para Petrowsky et al74 la patología maligna hepatobiliar se presenta con mayor frecuencia entre la sexta y la octava década de la vida (65-85 años) y según Smith et al114 la incidencia de esta patología proyectada hasta 2030 aumentará un 59% y en un 88% de las ocasiones afectará a una población mayor de 65 años. El 76% de los pacientes diagnosticados de CCR presentan una edad situada entre 65 y 85 años70, 72, 79, 80 y para Gallego et al115 el 50% de los nuevos CCR diagnosticados están presentes en pacientes con edad superior a los 75 años. Para este grupo115 el panorama en los próximos 20 años empeorará y el 75% de los nuevos CCR diagnosticados junto con el 85% de las muertes por este cáncer se producirán en la población mayor de 65 años. Dado que aproximadamente el 50% de los pacientes con CCR presentan o presentarán MHCCR en el momento del diagnóstico o a lo largo de su evolución49, 61, 62, 65, es lógico que en este contexto las MHCCR se presenten hasta en el 33%- 50% de los pacientes mayores de 70 años. Sin embargo, en la literatura actual, los estudios sólo contemplan la opción quirúrgica en un 8-20% de los casos70, 81-84. Esta diferencia con respecto a pacientes más jóvenes refleja la canalización que de forma “tradicional” se realiza en estos enfermos de edad avanzada hacia tratamientos médicos paliativos74, 81-83. Como se ha expuesto anteriormente, la resección quirúrgica es el único tratamiento capaz de conseguir aumentar la supervivencia a largo plazo y con la mejora en los diferentes campos de la cirugía hepática el riesgo asociado a las intervenciones hepáticas ha disminuido, lo que ha llevado de forma paralela a una disminución de las contraindicaciones quirúrgicas también en pacientes de edad avanzada y, además, según diferentes estudios, la supervivencia a 5 años tras la hepatectomía en pacientes mayores con MHCCR oscila entre el 21% y el 44%, no difiriendo excesivamente de la del resto de pacientes más jóvenes81-83. Actualmente, son escasos los estudios con una muestra importante de pacientes con MHCCR de edad avanzada70, 82-84, 116-118 y los puntos de corte empleados por los diferentes autores son diferentes (≥65 años117, 119, ≥70 años71, 72, 81-83, 106, 118-122 , ≥75 años84, 117, 123, 124 y ≥80 años119) lo que dificulta la comparación entre ellos81-83. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 46 En un estudio prospectivo de 2010 del grupo del Paul Brousse (Adam et al83) en base a los resultados obtenidos de la base multicéntrica de Livermet® (de la que forma parte nuestro hospital), se comparó a 1624 pacientes de edad >70 años con otros 6140 pacientes de menor edad. Los pacientes de edad >70 años tuvieron menos MH múltiples, bilaterales y sincrónicas que los pacientes más jóvenes. Asimismo, recibieron menos QT adyuvante a la hepatectomía y este dato, junto con la presencia de >3 MH, bilateralidad de las lesiones y presencia de EHD, fueron factores de peor pronóstico en los pacientes de edad superior a 70 años. Este grupo de población fue en aumento con el paso de los años hasta llegar a representar un 25.8% del total de pacientes del estudio. Aunque las cifras de supervivencia en conjunto fueron sensiblemente inferiores a la de los pacientes más jóvenes (43 vs 47 meses) la supervivencia a medio y largo plazo fue muy superior a la obtenida con tratamiento exclusivamente quimioterápico. Dado que la morbimortalidad fue equiparable en los dos grupos de edad (a pesar de presentar mayor incidencia de patología cardiopulmonar), no se consideró la edad como una contraindicación formal para la cirugía. Además, este grupo pone de manifiesto que si la resección fue globalmente curativa, la presencia de EHD tampoco representa ya una contraindicación para indicar la resección en estos pacientes. En cuanto a rehepatectomías, el grupo francés tampoco presenta objeción dado que la mortalidad postoperatoria fue nula con cifras de supervivencia a 3 años en torno al 75% en ambos grupos. En un estudio publicado recientemente, el grupo alemán de Hannover (Kulik et al82, 2011) sobre 939 pacientes con una edad superior a 70 años, mostró que, a pesar de que la supervivencia a 5 años en estos pacientes era inferior (31.8% vs 37.5%), las cifras de morbilidad (14.8%) y mortalidad (1%) fueron similares a las de la población de mediana edad, por lo que no contraindican tampoco la cirugía en estos pacientes. No obstante sí encontraron que un estadio IV del CCR y que un número de unidades de transfusión de sangre por encima de 6, fueron factores de peor pronóstico sobre la supervivencia en los pacientes con edad por encima de los 70 años intervenidos por MHCCR. En consonancia con Adam et al83, plantean la posibilidad de repetir la hepatectomía en este tipo de pacientes dada la baja morbimortalidad obtenida en sus estudios. El grupo francés de Strasburgo (Zacharias et al81, 2004) con una muestra más pequeña de 61 pacientes de edad superior a 70 años, obtuvieron una morbimortalidad similar a la del resto de pacientes tanto en la primera hepatectomía como en la rehepatectomía. Tuvieron una recurrencia del 79% en los pacientes con resección R0 y la supervivencia global a 5 años fue del 22% en los pacientes >70 años con resección también R0. Los factores que identificaron como de peor pronóstico en el análisis multivante fueron la presencia de EHD, un nivel de CEA >200 ng./ml. y José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 47 la presencia de ≥3 MH (en los pacientes mayores sin estos factores de riesgo la supervivencia a 5 años fue del 36% y una supervivencia libre de enfermedad del 33%). Dado que la supervivencia media de los pacientes en los que no se realiza resección quirúrgica ni se administra QT sobre las MHCCR es de 4.5-6-5 meses y en los que se tratan con QT aislada es de 9.2-16.5 meses, estos autores aconsejan una primera resección hepática en los pacientes de edad avanzada independientemente de la presencia de los factores de riesgo estudiados (aunque la EHD se descubra intraoperatoriamente) siempre y cuando la resección R0 sea técnicamente posible. No obstante, en los pacientes en los que se plantea una rehepatectomía sólo se indicaría en los casos en los que no estén presentes estos factores de riesgo, pudiéndose plantear en estas situaciones de alto riesgo la RF como una alternativa terapéutica a la resección. En otro estudio reciente de 2011, Di Benedetto et al72 han publicado el que hasta nuestro conocimiento es el único estudio casos-controles emparejando a 32 pacientes con edad igual o superior a 70 años con otros 32 pacientes de edad inferior sin diferencias significativas en cuanto a las características preoperatorias de los dos grupos excepto la propia edad. El grupo italiano de Módena presentó una incidencia de complicaciones postoperatorias similar en ambos grupos (28.1% vs 34.4%) y con una mortalidad a 30 y 60 días en el grupo de edad avanzada del 0% y del 35 respectivamente. Tampoco encontraron diferencias significativas ni en cuanto a supervivencia global a 5 años (33.3% vs 28%) ni en cuanto a supervivencia libre de enfermedad a 5 años (16.4% vs 19.5%). Para estos autores, los resultados apoyan la evidencia que la resección hepática debe tenerse siempre en cuenta como primera opción en los pacientes de edad avanzada y la edad no debe de ser una contraindicación en sí misma para la hepatectomía. el grupo italiano de la universidad de “La Sapienza” publicó resultados similares (Mazzoni et al106, 2007) en un trabajo restrospectivo estructurado de forma similar al de Di Benedetto et al72. El trabajo publicado por el grupo de Basingstoke (Cook et al84, 2012) plantea un estudio retrospectivo con una muestra amplia de pacientes de edad avanzada (151 pacientes con edad igual o superior a 75 años) y la compara con otra cohorte de pacientes de edad inferior (1292 pacientes). Los pacientes de edad avanzada recibieron menos neoadyuvancia y presentaron mayor comorbilidad. Los resultados a largo plazo fueron similares en ambos grupos pero los resultados a corto plazo (90 días del postoperatorio) fueron significativamente peores en el grupo de pacientes con edad avanzada (morbilidad 32.5% vs 21.2% y mortalidad 7.35 vs 1.3%). Para estos autores los buenos resultados a largo plazo justifican la indicación quirúrgica con una aceptable morbimortalidad. José Luis Moya Andía INTRODUCCIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 48 En este sentido pero en ámbito nacional, Figueras et al116 publicaron en 2007 un estudio retrospectivo sobre 648 pacientes de los cuales 160 (25%) fueron mayores de 70 años. De igual forma que para Cook et al84, la morbilidad (41% vs 34%) y la mortalidad postoperatoria (8% vs 3%) fueron significativamente superiores en el grupo de pacientes con edad avanzada. Asimismo, las hepatectomías mayores en el grupo de edad avanzada (59%) incrementaron significativamente su mortalidad al 11.6% del mismo modo el presentar MH con tamaño igual o superior a 10 cm. en el grupo de edad avanzada (5%) también incrementó significativamente la mortalidad al 37.5%. A pesar de todos estos resultados, la supervivencia global a 5 años y la supervivencia libre de enfermedad fueron similares en ambos grupos (36% vs 45% y 30% vs 25%, respectivamente). El grupo de Bellvitge concluye que en base a los resultados del estudio los criterios de selección de pacientes para realizar una hepatectomía no deben diferir en función de la edad de los pacientes. El grupo de Liverpool (de Liguori et al70, 2008) obtuvo en el análisis multivariante de su cohorte con 178 pacientes que el estadio T3 del CCR primario, las hepatectomías mayores, un número de MH >3 y la presencia de complicaciones postoperatorias afectaron a la supervivencia global. La neoadyuvancia sin embargo (57.5% de los pacientes), fue un factor de mal pronóstico sólo en el análisis univariante que no fue confirmado en el multivariante. No obstante estos autores consideran que la administración de neoadyuvancia (FOLFOX) a la hepatectomía es segura. La morbilidad fue del 38.5% y la mortalidad postoperatoria fue del 4.9%. De los factores pronósticos citados anteriormente, ninguno influyó en la supervivencia libre de enfermedad en el análisis estadístico univariante ni multivariante. En cuanto a los autores asiáticos destacamos los trabajos del grupo de la universidad de Yokohama (Nagano et al120 2005 y Nojiri et al123 2009). En el primero120 de ellos, se comparan 62 pacientes de edad avanzada con 150 de edad más jóven mientras que en el segundo estudio123 se comparan 64 pacientes de edad avanzada con 337 de edad más jóven. Curiosamente, ambos artículos utilizan un punto de corte diferente (70 años120 y 75 años123, respectivamente). En ambos estudios tanto los resultados a corto como a largo plazo son superponibles en los dos grupos de edades por lo que concluyen nuevamente que la edad no es un criterio para contraindicar la hepatectomía en los pacientes con MHCCR y con edad avanzada. Un grupo americano de New Hampshire (Robertson et al119, 2008) realizó un estudio a partir de una búsqueda de pacientes de la base medica Medicare hasta poseer una muestra de 3957 pacientes con MHCCR y con una edad igual o superior a 65 años. Dividieron la muestra entre intervalos de edad [65-69 años (1073, 27.1%), 70-74 años (1300, 32.8%), 75-79 años (970, 24.5%) y II. OBJETIVOS José Luis Moya Andía OBJETIVOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 56 1.- Comprobar si se cumplen los estándares de calidad actuales en el tratamiento quirúrgico de los pacientes con MHCCR y edad avanzada en nuestra unidad de cirugía hepática, en base a los resultados obtenidos a corto plazo (morbilidad y mortalidad del postoperatorio inmediato a 90 días) y a largo plazo (supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad a 5 años). 2.- Evaluar y comparar las características clínicas y patológicas de los pacientes con edad avanzada frente a los pacientes más jóvenes intervenidos por MHCCR de nuestra serie. 3.- Reconocer qué factores pronósticos perioperatorios (dependientes del paciente, del tumor primario-CCR y de las MH, de la propia resección hepática, de la afectación extrahepática y de la recidiva hepática de la enfermedad) han influido en los resultados a corto plazo (morbilidad y mortalidad del postoperatorio inmediato a 90 días) de los pacientes con edad avanzada intervenidos por MHCCR de nuestra serie. 4.- Determinar qué factores pronósticos perioperatorios (dependientes del paciente, del tumor primario-CCR y de las MH, de la propia resección hepática, de la afectación extrahepática y de la recidiva hepática de la enfermedad) han influido en los resultados a largo plazo (supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad a 5 años) de los pacientes con edad avanzada intervenidos por MHCCR de nuestra serie. III. MATERIAL Y MÉTODOS José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 58 III.1.- MATERIAL Se ha realizado un estudio retrospectivo a partir de una base de datos completada de forma prospectiva con los datos de 250 pacientes intervenidos quirúrgicamente de cualquier tipo de resección hepática con intención curativa (292 resecciones hepáticas∗), desde Enero de 2004 hasta Julio de 2012. Todos los pacientes se habían diagnosticado de adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente (tanto en nuestro hospital como en otros centros) y presentaban MHCCR, sincrónicas o metacrónicas, consideradas resecables en el momento de la decisión quirúrgica. Como punto de partida para la recogida de datos, se asumió el momento del diagnóstico de las MHCCR, realizando desde 2004 un muestreo consecutivo para no introducir sesgos de selección muestral y evitar así la selección de los casos más favorables∗∗. Ha sido necesaria la colaboración multidisciplinar, además del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo, de los Servicios de Anatomía Patológica, Oncología, Radiología, Anestesiología, Medicina Nuclear, Digestivo, Microbiología y Bioquímica del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Con el objetivo de ampliar los resultados ya publicados por nuestro grupo45, 196-200 y de evaluar comparativamente el efecto de la edad avanzada (edad igual o superior a 70 años), dentro de la totalidad de los pacientes (n=250), hemos dividido la muestra en 2 cohortes o grupos de pacientes en función de si la edad fue igual o superior a 70 años (pacientes de edad avanzada; n=84, 33.6%) o inferior a 70 años (pacientes de edad más joven; n=166, 66.4%). Ambas cohortes se compararon para detectar diferencias en cuanto a sus variables clínicas y patológicas. Esta misma metodología de trabajo es la que siguen otros grupos como el de Zacharias et al81 en 2004, Nagano et al120 en 2005, Menon et al118 en 2006, Figueras et al116 en 2007, Mazzoni et al106 en 2007, Nojiri et al123 en 2009, Adam et al83 en 2010, Di Benedetto et al72 en 2011, Cannon et al71 en 2011, Kulik et al82 en 2011 y Cook et al84 en 2012. ∗Durante el periodo de realización del estudio, desde Enero de 2004 hasta Julio de 2012, se realizaron en el Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet, 250 “primeras” hepatectomías sobre un total de 250 pacientes con MHCCR. Durante su seguimiento, se realizaron 34 rehepatectomías sobre 34 pacientes. De éstos, 6 pacientes experimentaron “segundas” rehepatectomías y a 2 pacientes se les realizó una “tercera” rehepatectomía. En total, sobre 250 pacientes, se han realizado, finalmente, 292 resecciones hepáticas todas ellas con intención curativa o intención de tratar (“intention to treat”). ∗∗Todas las laparotomías se realizaron con “intención de tratar” y la cirugía sólo se consideró en los casos en los que a priori, se consideraba factible una resección intra o/y extrahepática de las metástasis. Han quedado excluidos del estudio, 10 pacientes en los que tras realizar la laparotomía se evidenció carcinomatosis peritoneal y no se realizó ningún tipo de RH y que consideramos que no son el objetivo de este trabajo. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 59 Tras realizar esta comparación, analizamos en la cohorte de pacientes edad avanzada los resultados obtenidos a corto plazo (morbilidad y mortalidad postoperatoria a 90 días)71, 82, 84, 117, 119, 201 y a largo plazo (curvas Kaplan-Meier de supervivencia actuarial y de supervivencia libre de enfermedad a 5 años respectivamente)70, 72, 81-84, 116, 119, 120, 122, 123, 129, en relación a cada una de las variables pronósticas definidas posteriormente en nuestro estudio. Se han excluido del análisis estadístico a largo plazo en relación a cifras de supervivencia global y libre de enfermedad, los 3 pacientes que fallecieron en el postoperatorio inmediato (90 días siguientes a la primera hepatectomía71, 82, 84, 117, 119, 201), en consonancia con otros autores37, 56, 116. Sin embargo, estos 3 pacientes sí se han tenido en cuenta para conformar la estadística descriptiva de la totalidad de la serie y a la hora de valorar la influencia de los factores analizados sobre los resultados a corto plazo tanto de morbilidad como de mortalidad postoperatoria. El Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza es un centro hospitalario de referencia de tercer nivel, y cubre las Áreas de Salud de Aragón I, II, IV y V. Atiende de forma directa a una población aproximada de 530500 personas y es el centro de referencia en cuanto a la Cirugía Hepatobiliopancreática Tumoral de las provincias de Teruel y Huesca, por lo que la población que cubre son unos 800000 habitantes en total. Este estudio se inició en Enero de 2004, finalizando la recogida datos de nuevos casos en Julio de 2012, con el posterior seguimiento ambulatorio de los pacientes en consulta. Este trabajo ha sido el inicio de un estudio a largo plazo, que continúa en la actualidad dentro de la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática perteneciente al Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y por el que se pretende seguir estudiando las consecuencias del cáncer colorrectal y de su abordaje en un hospital de las características ya descritas. Los pacientes fueron informados en todo momento de la utilización de los datos de su historia clínica para la realización del estudio, obteniendo una respuesta masiva y positiva, no encontrándose ninguna abstención ni negativa a su inclusión en el trabajo. Todos los pacientes están incluidos en el listado. Todos los datos referentes al paciente, así como las exploraciones complementarias diagnósticas, los aspectos relacionados con la técnica quirúrgica y el seguimiento se incluyeron en un protocolo diseñado de forma prospectiva. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 60 III.2.- METODOLOGÍA III.2.1.- METODOLOGÍA CLÍNICA Todos los casos se analizaron individualmente en el Comité de Tumores de nuestro hospital que semanalmente realiza una sesión multidisciplinar con la participación de radiólogos, radioterapeutas, digestólogos, anatomopatólogos, anestesiólogos, oncólogos y cirujanos hepáticos. En todo momento se ha mantenido el secreto profesional respecto a los datos de los pacientes siendo escrupulosamente cuidadosos en el manejo de los mismos. Se expone a continuación de forma resumida, la metodología perioperatoria empleada en nuestro centro hospitalario con los pacientes diagnosticados de MHCCR objeto del estudio. III.2.1.1.- Estudio preoperatorio Una vez descartada la existencia de contraindicación para la cirugía mayor, así como de enfermedad tumoral diseminada, el único criterio para la selección de enfermos fue la posibilidad de llevar a cabo la resección completa de toda la enfermedad tumoral hepática y extrahepática detectable, dejando un remanente hepático funcional viable y compatible con la vida del paciente. No se aplicaron criterios de exclusión basados en el número y el tamaño de las metástasis o en la presencia de invasión locorregional. Las técnicas de imagen utilizadas en el estudio preoperatorio fueron la ecografía de abdomen, TC helicoidal bifásica (fases portal y de equilibrio), una TC torácica, una TC abdominopélvica y una fibrocolonoscopia total en caso de que ésta no se hubiera practicado en los últimos 6 meses. El informe histológico de la pieza quirúrgica del tumor primario se revisó con la intención de confirmar la idoneidad de dicha resección. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 61 La TC se realizó con un multidetector Toshiba® Aquilion® de 64 coronas con sistema de adquisición helicoidal multicorte y detector matricial. La preparación del paciente consiste en la ingesta de agua (400-600 cc.) inmediatamente antes de la exploración para distender el estómago. La dosis de contraste según el peso del paciente y concentración del contraste fue de media 2 ml/kg hasta un máximo de 120 ml. (correspondiente al volumen total de las jeringas precargadas). Empleamos un contraste de 320-350 mg/dl de yodo y con un débito de inyección i.v. de 5 ml/seg. En el estudio se incluyeron las fases arterial (a 25 seg.), portal precoz (a 75 seg.) y portal tardíade equilibrio-retardada (a 180 seg.). El radiólogo puede optar en ocasiones por una fase previa a la inyección de contraste para completar el estudio. En los pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves al contraste yodado, o con esteatosis hepática severa, se realizó una TC sin contraste que se completó con la realización de RM. Para la RM se empleó una unidad de 1.5 Tesla, MR-Signa Excite HD con gradientes de alto rendimiento y bobinas específicas General Electric®. La preparación del paciente consiste en ayuno durante las 4 ó 5 horas previas a la realización de la técnica. La posición de la exploración es en decúbito supino con los brazos por encima de la cabeza. Puede utilizarse bien bobina “phased array body”, o bien bobina “Torsopa”. La exploración debe cubrir todo el volumen hepático, bazo y páncreas. Se utiliza “gating” respiratorio para minimizar artefactos de movimiento. Cada secuencia se realiza en apnea inspiratoria. En nuestro centro se emplea como contraste Primovist® a razón de 0.2 ml/kg de peso (15-20 ml. de contraste), a una velocidad de 2.5-3 cc/seg i.v. En el estudio se incluyeron las secuencias de planos axiales FSPGR en fase y fuera de fase potenciados en T1 (para detección de infiltración grasa parenquimatosa con caída de señal de ésta en secuencias fuera de fase); secuencias LAVA (Liver Acquisition with Volume Acceleration) sin contraste i.v. y fase arterial y portal; planos axiales FRFSE potenciados en T2 con supresión grasa (para detectar y tipificar la lesiones, quísticas, sólidas); y finalmente secuencias LAVA o FRFSE en fase tardía postcontraste. En casos de recurrencia tumoral hepática, se indicó la realización de un PET o un PET-TC para descartar afectación metastásica a otro nivel. La actividad de 2-18-F-fluoro-2-desoxiglucosa (FDG) administrada fue de 0.1-0.2 mCi/kg de peso del paciente. La preparación previa a la exploración incluyó ayuno durante más de 6 horas y una buena hidratación del paciente. A los 30 minutos tras la inyección de FDG se administró 0.25 mg/kg de furosemida intravenosa para favorecer la eliminación urinaria fisiológica del radiofármaco y así evitar acúmulos ureterales que dificultaran la interpretación de la imagen. No se administró contraste yodado intravenoso. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 62 En los casos en los que la enfermedad hepática se consideró irresecable por imposibilidad de obtener un margen de tejido sano con suficiente hígado residual o en casos no óptimamente resecables por concurrir factores de mal pronóstico, se administró QT neoadyuvante, con el objetivo de lograr una reducción de la masa tumoral que hiciera posible posteriormente una cirugía radical, reevaluando conjuntamente al paciente en el comité de tumores cada 3 meses. Salvo excepciones, si K-ras nativo (wild type-wt): FOLFOX+Cetuximab o Panitumumab; y si K-ras mutado: XELOX+Bevacizumab o FOLFOX+Bevacizumab. En el caso de RH de ≥5 segmentos, realizamos una TC helicoidal con cálculo del VHR, y se consideró VHR insuficiente cuando fue <25% en hígados sanos y <35% en hígados patológicos (diferentes grados de esteatosis por la QT neoadyuvante empleada). En los pacientes con enfermedad resecable pero con elevado riesgo de presentar insuficiencia hepática postoperatoria, como consecuencia de una resección amplia, se indicó una técnica de oclusión portal. Nuestro grupo realiza dos tipos de TOP: PVE percutánea preoperatoria con coils mediante radiología intervencionista y PVE con derivado alcohólico combinada a PVL intraoperatoria con doble ligadura de material irreabsorbible asociadas o no a una técnica de bipartición hepática (en este último supuesto en el primer tiempo de la cirugía se turorizan con vessel-loops tanto la triada portal como la/s VSH/s de la parte del hígado que se resecará en un segundo tiempo y en ningún caso se seccionan durante el primer tiempo quirúrgico la vía biliar ni la arteria hepática correspondientes). La respuesta radiológica a la QT se ha evaluado de acuerdo a los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) utilizados por Therasse et al202, 203 y Eisenhauer et al204 y desde 2012 los criterios definidos por Chun et al205 que comparan la respuesta morfológica con la patológica. Dicha respuesta se determinó a través de TC o/y RM o/y PET-TC, en el comité multidisciplinar semanal, cada 3-6 ciclos de tratamiento quimioterápico. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de la cirugía. Los pacientes con MH metacrónicas fueron considerados para cirugía hepática según una one stage hepatectomy MHCCR o una two stage hepatectomy (incluida PVE/PVL/in situ splitting). Los pacientes con MH sincrónicas diagnosticadas en el preperatorio o en el momento de la laparotomía206-208, se consideraron para una two stage resection (cirugía secuencial CCR/MHCCR), una one stage resection (cirugía combinada CCR/MHCCR) asociada o no a two stage hepatectomy (incluida PVE/PVL/in situ splitting) o un reverse approach (cirugía secuencial inversa MHCCR/CCR) asociada o no a two stage hepatectomy (incluida PVE/PVL/in situ splitting). José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 63 Para nuestro grupo, el diagnóstico preoperatorio o intraoperatorio de EHD intraabdominal (implantes diafragmáticos, peritoneales, adenopatías del hilio hepático, etc.) no es una contraindicación para realizar la resección hepática y se procedió a la misma siempre y cuando fuese R0 globalmente curativa. En los casos de EHD extrabdominal (principalmente metástasis pulmonares) la resección se practicó a los 2-3 meses de la reseción hepática con QT adyuvante opcional. En los pacientes que presentaban metástasis pulmonares asociadas, se valoró su resección de manera consensuada con el servicio de Cirugía Torácica, practicándose en primer lugar la resección hepática, seguida de la pulmonar a los 2-3 meses, tras 2-3 ciclos opcionales de QT a criterio del oncólogo, siempre y cuando ambas lesiones fuesen potencialmente resecables. III.2.1.2.- Técnica Quirúrgica La cirugía de MH que realizamos en nuestro hospital se lleva a cabo según criterios anatómicos de Couinaud y desde el año 2000, el Comité Científico de la IHPBA aprobó la clasificación de Brisbane que es nuestra base actual. El tipo de incisión varía según la anatomía del enfermo. Se realiza laparotomía subcostal derecha ampliada a la izquierda de la línea media del paciente cuando es preciso; también es posible llevar a cabo la incisión en “J” descrita por Makuuchi. En todos los casos, durante la laparotomía, antes de proceder a la resección hepática, se practicó una revisión cuidadosa de toda la cavidad abdominal y tras la liberación completa o movilización hepática se procedió a la palpación y a la realización de la ecografía intraoperatoria (ECOI) del hígado con un ecógrafo Panther® 2002 Advanced Diagnostic Imaging Type B Class I B-K Medical®, con terminal en “T” de ecografía intraoperatoria con sonda multifrecuencia de 5 a 7.5 MHz. Dados los avances que ha permitido la ECOI, en los últimos años se han realizado más resecciones “conservadoras” de parénquima respetando siempre en todas ellas el margen de resección R0. Para minimizar las pérdidas hemáticasel equipo anestésico intenta mantener una PVC <5 cm. H2O durante la sección del parénquima hepático; y utilizamos un bisturí ultrsónico Cavitron® CUSA ExcelTM 36 KHz Prim® S.A. Valleylab® y un sistema de coagulación monopolar Tissuelink Disecting® Sealer Simply Medical® Inc. Aunque no sistemáticamente, cuando el equipo quirúrgico lo consideró necesario, se realizaron técnicas de exclusión vascular hepática total sin clampaje de la vena cava inferior (maniobra de Pringle asociada a clampaje de venas suprahepáticas) de 15 minutos de duración alternando con periodos de desclampaje de 5 minutos. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 64 III.2.1.3.- Técnica Anestésica Todos los pacientes se evaluaron por el equipo anestésico en la consulta de anestesia preoperatoria. El objetivo fundamental de la valoración preoperatoria es obtener información respecto a datos médicos del paciente y formular una evaluación del riesgo intraoperatorio del mismo, en nuestro caso a través de la clasificación ASA209. Asimismo, durante esta valoración preoperatoria se explicó al paciente la técnica anestésica con sus posibles complicaciones. En todos los casos se llevó a cabo anamnesis con exploración física así como la realización de analítica sanguínea completa, ECG y radiografía o TC torácica, necesitando valoración o pruebas complementarias adicionales en función de la comorbilidad del paciente. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para el procedimiento anestésico. Los pacientes permanecieron en ayunas 8 horas antes de la intervención quirúrgica. Se realizó profilaxis antibiótica con cefazolina 2 g. intravenosa. La anestesia fue general en todos los casos, en algunos pacientes, en función del criterio del anestesiólogo responsable, se procedió a la colocación de un catéter epidural para analgesia intra/postoperatoria. La inducción anestésica se llevó a cabo con Fentanilo (1-3 mcg/kg), Propofol (2-3 mg/kg) y Rocuronio (0.6 mg/kg) o Cisatracurio (0.15 mg/kg). El mantenimiento se hizo con Sevofluorano y Remifentanilo con valores ajustados para mantener la presión arterial del paciente alrededor de un 20% por debajo de su valor basal. Tras la inducción se procedió a la canalización de vía venosa central así como catéter arterial radial. El mantenimiento hidroelectrolítico se ajustó con el objetivo de mantener cifras de PVC<5 cm. H2O durante la resección hepática. Las pérdidas sanguíneas se reponen con cristaloides y coloides en proporción 2:1. La administración de derivados hemáticos y/o drogas vasoactivas se realizó en función del mantenimiento hemodinámico del paciente así como de los resultados de las analíticas seriadas realizadas durante la intervención. Tras la resección hepática se lleva a cabo una reposición de líquidos para mantener al paciente normovolémico y con diuresis de al menos 1 ml/kg/h. Tras la intervención quirúrgica, los pacientes ingresaron en la Unidad de Cuidados Intensivos o bien en la Unidad de Reanimación de nuestro hospital, donde habitualmente permanecen unas 24-48 horas en función de su evolución. En el postoperatorio inmediato se controló la estabilidad hemodinámica del paciente, así como la dinámica respiratoria, y valoración y tratamiento del dolor postoperatorio a través de la administración de fármacos vía epidural o sistémica. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 71 E. DATOS DE AFECTACIÓN EXTRAHEPÁTICA Y DEL SEGUIMIENTO POSTOPERATORIO § 1. Recidiva sistémica o No: 0 o Sí: 1 2. Resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica o No: 0 o Sí: 1 3. Recidiva hepática* o No: 0 o Sí: 1 4. Rehepatectomía o No: 0 o Sí: 1 § Incluye tanto la enfermedad extrahepática detectada preoperatoriamente a través de pruebas de imagen, como la detectada de forma intraoperatoria, que no había sido diagnosticada previamente319-356. * Consideramos fecha del diagnóstico de las metástasis hepáticas (tanto para las primeras o/y únicas hepatectomías, como para las rehepatectomías) a la fecha de realización de la TC toracoabdominopélvica según protocolo seguimiento postoperatorio (metástasis metacrónicas) que actualmente se aplica en la clínica diaria a todos los pacientes intervenidos de CCR o a la fecha de realización de la TC toracoabdominopélvica del diagnóstico del CCR o a la fecha de la propia intervención quirúrgica del CCR (metástasis sincrónicas). José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 72 III.2.2.3.- Programa estadístico Todos los resultados se han registrado en una ficha personal e introducidos en una base de datos creada con el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 para Windows XP®∗. III.2.2.4.- Estudio Estadístico Una vez introducidos los diferentes parámetros en la base de datos, los resultados se analizan de tal forma que, en primer lugar se constituya el estudio estadístico descriptivo. Posteriormente se ha llevado a cabo un análisis como variables independientes, para obtener así, el estudio estadístico inferencial, utilizando el correspondiente test de correlación según la naturaleza, cualitativa o cuantitativa, de cada variable357. Se ha asumido un nivel de significanción α del 0.05, debido a que es el que mejor se adapta a las pruebas de contraste de hipótesis de la estadística inferencial en las Ciencias Biomédicas357 porque conjuga los riesgos antagónicos alfa y beta. Consideramos que los valores de probabilidad “p”, para pruebas de dos colas, como estadísticamente significativos según un pvalor p<0.05357. La redacción y confección de la presente tesis se ha realizado siguiendo las recomendaciones del Consejo de Editores de Biología358. ∗Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 (Octubre 2007) para Windows XP® (2008 SPSS Inc©. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor. Chicago, Illinois 60606. Copyright 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 SPSS Inc. All Rights Reserved) con licencia de uso 3736243792. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 73 III.2.2.4.1.- Estadística Descriptiva: Síntesis de datos y Presentación de los mismos357 Dentro de la estadística básica hemos procedido en primer lugar a la descripción de las variables, diferenciando las cuantitativas de las cualitativas357. III.2.2.4.1.1.- Variables cuantitativas Respecto a las variables cuantitativas se ha obtenido una descripción de todas ellas mediante el cálculo de la medida de tendencia central (media [X] o mediana [Me]) y su medida de dispersión correspondiente (desviación típica [DT] o recorrido intercuartílico [RI]) con un intervalo de confianza del 95%357. Para emplear una u otra (media [X] o mediana [Me]) hemos valorado la distribución de dicha variable con respecto a la “normal” mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov357. Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. En caso contrario (pvalor p<0.05) hemos empleado como medida de tendencia central la mediana [Me] y como medida de dispersión el recorrido intercuartílico [RI]. III.2.2.4.1.2.- Variables cualitativas Para las variables cualitativas, se han calculado sus valores absolutos de frecuencias, así como sus porcentajes357. Una vez obtenidos los datos es preciso mostrarlos de una forma ordenada y comprensible. La forma más sencilla es colocarlos en una tabla, donde se muestran las variables, las categorías de cada variable y el número de eventos de cada categoría357. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 74 III.2.2.4.2.- Estadística Inferencial: Test de Contraste de Hipótesis En cuanto a la estadística inferencial, para la comparación entre variables cuantitativas con una distribución normal se han utilizado, en función de si la comparación era de dos o más medias, el Test t de Student-Fisher y análisis de la varianza (ANOVA) respectivamente, y en aquellas con distribución no normal las pruebas U de Mann-Whitney y de Kruskall-Wallis respectivamente, como pruebas no paramétricas357. Respecto a las variables cualitativas, las comparaciones han sido establecidas mediante la utilización del Test de Chi cuadrado-χ2357. III.2.2.4.2.1.- Técnicas Univariantes357 III.2.2.4.2.1.1.- Variables cuantitativas III.2.2.4.2.1.1.1.- Test paramétricos (Distribución Normal)∗ a) Test t de Student-Fisher para muestras independientes (no apareadas): Comparación de 2 medias∗∗ b) Análisis de la varianza (ANOVA): Comparación de más de 2 medias (Test Fisher y Scheffe) III.2.2.4.2.1.1.2.- Test no paramétricos (Distribución No Normal): a) Test U de Mann-Whitney b) Test de Kruskall-Wallis ∗Teóricamente, debemos utilizar este tipo de test cuando nuestras series o subgrupos tengan un tamaño muestral de n>30, y se ajusten de este modo, a una distribución Gaussiana. ∗∗Aplicaremos un test de una o dos colas, admitiendo que para n>30, las medias de las muestras de n individuos están distribuidas normalmente alrededor de la verdadera media poblacional y el test “t” es riguroso para grandes muestras, permitiendo cierta elasticidad y pudiéndose aplicar en la mayoría de los casos, aunque la conformación a una curva normal sea sólo aproximada357. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 75 III.2.2.4.2.1.2.- Variables cualitativas ∗ a) Test Chi cuadrado-χ2 b) F de Fisher III.2.2.4.2.2.- Técnicas Multivariantes357, 359 Regresión de Cox 16, 28, 29, 44, 47, 50, 56, 57, 70, 81-83, 118, 119, 124, 206, 215, 218, 256, 264, 323 Todas las variables con p<0.10068, 83, 207, 271, 280 en el análisis univariante, fueron incluidas en el análisis multivariante. Se realizaron 4 análisis multivariantes correspondientes a las variables pronósticas definidas en nuestro estudio a largo plazo (curvas Kaplan-Meier de supervivencia actuarial y de supervivencia libre de enfermedad a 5 años respectivamente) tanto en la población global (n=243) como en la cohorte de pacientes edad avanzada (n=81). Del mismo modo, se realizaron en la cohorte de pacientes edad avanzada (n=84) otros 2 análisis multivariantes correspondientes a los factores pronósticos a corto plazo (morbilidad y mortalidad postoperatoria a 90 días). En todos los casos seleccionamos la razón de riesgo de cada categoría (Hazard ratio [HR]), su IC del 95% y su pvalor (p<0.05). Finalmente, hay que realizar una serie de puntualizaciones sobre el estudio estadístico. Primero, debido a que en ocasiones los intervalos en variables cuantitativas agrupaban muy poca cantidad de casos, determinadas variables han sido transformadas en variables cualitativas, siguiendo a Kirby357, formando intervalos, favoreciendo así la comparación con otras variables mediante el test de Chi cuadrado-χ2357. Segundo, se debe resaltar la importancia de tener en consideración una puntualización estadística, dado que, como se puede apreciar en la relación de pacientes incluidos en el estudio, todos los datos de las historias no siempre estaban completos, sobre todo aquellos de los pacientes intervenidos del CCR en otros centros hospitalarios y a los que se derivaban para control oncológico en dichos centros evitando desplazamientos innecesarios. Por este motivo, algunos de los aspectos analizados no se han estudiado sobre la totalidad de los pacientes, sino sólo sobre aquellos en los que constaban los datos357. ∗Con tamaños de muestreo pequeños n<200, aplicaremos una corrección de continuidad (Corrección de Yates)357. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 76 III.2.2.4.3.- Curvas de Supervivencia o de Kaplan-Meier El análisis de Kaplan-Meier360 es uno de los métodos de análisis de supervivencia más utilizados, donde se presentan proporciones de pacientes vivos (enfermos o no) y fallecidos durante un tiempo determinado. Cuando se analiza el efecto de un tratamiento o padecimiento en relación con el tiempo, generalmente se tienen diseños de antes/después, o de algunos puntos en el tiempo (1, 3 y 5 años después)2-48, 53-57, 68, 81-83, 99-104, 206-208, 215-217, 226-318. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier son instrumentos muy útiles para el análisis del comportamiento temporal del tratamiento en estudio. Una vez que se tiene la tabla de vida con los intervalos, es fácil obtener la curva mediante los valores de la columna intervalo para el eje de las x, y los valores de supervivencia para el eje de las y 2-48, 53-57, 68, 81-83, 99-104, 206-208, 215-217, 226-318. Es posible calcular el significado estadístico de la supervivencia y el método más común es el de logaritmo/rango. Con este método pueden observarse las diferencias entre la supervivencia de un tratamiento con respecto a un valor fijo, o entre dos o más tratamientos en un determinado periodo360. La fórmula para calcularlo es compleja e implica álgebra matricial361, no obstante, casi todos los paquetes estadísticos (incluido el que manejamos en la presente Tesis Doctoral, Statistical Package for the Social Sciences®-SPSS® versión 15.0 para Windows XP®∗) incluyen esta función. ∗Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 (Octubre 2007) para Windows XP® (2008 SPSS Inc©. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor. Chicago, Illinois 60606. Copyright 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 SPSS Inc. All Rights Reserved) con licencia de uso 3736243792. José Luis Moya Andía MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 77 III.2.3.- METODOLOGÍA INFORMÁTICA III.2.3.1.- Hardware Para todos los trabajos informáticos se ha empleado un ordenador personal HewlettPackard Company Intel® CoreTM2 Duo CPU E8400, 2.99 GHz, 3.48 GB de RAM y un ordenador portátil MacBook Pro 7.1 Intel® CoreTM2 Duo Mac OS X 2.4 GHz, 4 GB de RAM. III.2.3.2.- Software III.2.3.2.1.- Texto La transcripción del presente trabajo se ha realizado mediante el programa de tratamiento de textos Microsoft® Office Word 2003 para Windows XP® número ID del producto: 73961-6407472555-57368 y Microsoft® Office Word 2008 para Mac® número ID del producto: 92726-4960000007-12558. III.2.3.2.2.- Estadística El trabajo estadístico ha sido realizado con el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 para Windows XP®∗. III.2.3.2.3.- Gráficos Para su confección se ha utilizado el programa de representación gráfica y estadístico Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 para Windows XP®∗ y la base de datos Microsoft® Office Excel 2003 para Windows XP® número ID del producto: 73961-6407472555-57368 y Microsoft® Office Excel 2008 para Mac® número ID del producto: 92726-4960000007-12558. ∗Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 (Octubre 2007) para Windows XP® (2008 SPSS Inc©. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor. Chicago, Illinois 60606. Copyright 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 SPSS Inc. All Rights Reserved) con licencia de uso 3736243792. IV. RESULTADOS José Luis Moya Andía RESULTADOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 79 IV.1.- CURVAS DE SUPERVIVENCIA O DE KAPLAN-MEIER EN LA COHORTE DE PACIENTES CON EDAD AVANZADA (Supervivencia actuarial y supervivencia libre de enfermedad tras la hepatectomía a 1-3-5 años) Seguimiento Follow up (meses), Me±RI 1 año, % 3 años, % 5 años, % p Seguimiento Follow up (meses), Me±RI 1 año, % 3 años, % 5 años, % p Edad (años) (n=243) <70 años 162 (66.7%) 29.31±18.09 95.9% 65.6% 58.7% 24.21±15.19 87.2% 46.9% 35.4% ≥ 70 años 81 (33.3%) 30.71±21.41 * 94.7% 53.8% 45% 23.59±17.97 * 82.7% 28% 17.4% Casos, n (%) SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDADSUPERVIVENCIA ACTUARIAL 0.047 0.003 * Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y de dispersión la desviación típica [DT]. José Luis Moya Andía RESULTADOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 80 IV.2.- ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA E INFERENCIAL (Variables comparadas según la cohorte de edad) IV.2.1.- FACTORES DEPENDIENTES DEL PACIENTE Y DEL CCR. Muestra global Grupo edad avanzada (≥70 años) Grupo edad más joven (<70 años) Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 250 (64.8±10.4) * 84 (76.1±3.8) * 166 (59.1±7.6) * <0.001 154 ( 61.6% ) 53 ( 63.1% ) 101 ( 60.8% ) 96 ( 38.4% ) 31 ( 36.9% ) 65 ( 39.2% ) Riesgo ASA (n=250) 181 ( 72.4% ) 43 ( 51.2% ) 138 ( 83.1% ) 69 ( 27.6% ) 41 ( 48.8% ) 28 ( 16.9% ) 192 ( 76.8% ) 71 ( 84.5% ) 121 ( 72.9% ) 58 ( 23.2% ) 13 ( 15.5% ) 65 ( 27.1% ) 42 ( 17.1% ) 11 ( 26.2% ) 31 ( 73.8% ) 203 ( 82.9% ) 72 ( 35.5% ) 131 ( 24.5% ) 64 ( 26.1% ) 27 ( 32.5% ) 37 ( 22.8% ) 113 ( 46.1% ) 33 ( 39.8% ) 80 ( 49.4% ) 68 ( 27.8% ) 23 ( 27.7% ) 45 ( 27.8% ) 40 ( 16% ) 19 ( 22.6% ) 21 ( 12.7% ) 210 ( 84% ) 65 ( 77.4% ) 145 ( 87.3% ) 142 ( 56.8% ) 43 ( 51.2% ) 99 ( 59.6% ) 108 (43.2%) 41 (48.8%) 67 (40.4%) p Factores dependientes del paciente Edad (años) (n=250) Sexo ( n=250 ) Hombre 0.730 M u j er ASA 12 0.001 ASA 3-4 Factores dependientes del tumor primario CCR Localización ( n=250 ) Colon 0.040 Recto T CCR ( n=250 ) T1-T2 0.248 T3-T4 Afección ganglionar (n=250) N0 0.215 N1 N2 Estadiaje tumoral ( n=250 ) E stadio I-I I 0.042 E stadio III-IV QT adyuvante postcolectomía (n=250) No 0.203 Sí * Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. José Luis Moya Andía RESULTADOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 87 IV.4.3.- FACTORES DEPENDIENTES DE LA RESECCIÓN HEPÁTICA. Casos, n (%) SG 5 años, % p HR * IC 95%* p SLE 5 años, % p HR * IC 95%* p 79 (97.5%) 45.5% 17.9% 2 (2.5%) 50% 50% 45 (55.6%) 51.2% 19.8% 36 (44.4%) 38.4% 14.7% 72 (88.9%) 44% 17.9% 9 (11.1%) 53.3% 11% 44 (54.3%) 32.1% 8.3% 37 (45.7%) 55.8% 26.2% 70 (86.4%) 47.5% 17.6% 11 (13.6%) 22.1% 15.2% 56 (69.1%) 47.9% 18.2% 16 (19.8%) 21.4% 7.1% 9 (11.1%) 85.7% 42.9% 0.671 Complicaciones Mayores (Grados III-IV de Clavien y Dindo) Morbilidad ingreso postoperatorio (n=81) No 0.779 Complicaciones Menores (Grados I-II de Clavien y Dindo) Sí Resección R0/R1 (n=81) R0 0.732 0.893 R1 No 0.973 0.711 0.117 Sí T ransfusión intraoperatoria (n=81) T ratamiento local con RF (n=81) No 0.810 ≥200 ng/ml Nº segmentos resecados (n=81) Hepatectomía menor ( <3 segmentos) 0.129 0.105 Hepatectomía mayor ( ≥3 segmentos) 0.298 Factores dependientes de la RH CEA preoperatorio (ng/ml) (n=81) <200 ng/ml 0.787 ANÁLISIS UNIVARIANTE ANÁLISIS MULTIVARIANTE ANÁLISIS UNIVARIANTE ANÁLISIS MULTIVARIANTE * HR: Hazard ratio; IC95%: Intervalo de confianza del 95%. José Luis Moya Andía RESULTADOS Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 88 IV.4.4.- FACTORES DEPENDIENTES DE LA AFECTACIÓN EXTRAHEPÁTICA Y DEL SEGUIMIENTO. Casos, n (%) SG 5 años, % p HR * IC 95%* p SLE 5 años, % p HR * IC 95%* p 49 (60.5%) 61.6% 37.9% 32 (39.5%) 26.5% 0% 49 (80.3%) 61.6% 37.9% 12 (19.7%) 59.4% 0% 20 (62.5%) 7.3% 12 (37.5%) 59.4% 54 (66.7%) 48.4% 27.2% 27 (33.3%) 38.5% 3.7% 54 (85.7%) 48.4% 27.2% 9 (14.3%) 75% 0% 18 (66.7%) 16.7% 9 (33.3%) 75% 0.131-9.445 0.459 0.013-16.183 0.156 0.018-1.376 0.001 Sí Rehepatectomía muestra recidiva hepática (n=27) No 0.006 Sí N o 0.575 0.004 <0.0011.477 0.079-27.484 Rehepatectomía muestra global sin recidiva hepática (n=63) Recidiva hepática muestra global (n=81) N o 0.016 Sí N o 0.923 Sí 0.794 0.011 0.094 1.112 0.668 Sí <0.001 Sí Resección EHD sincrónica/metacrónica muestra EHD (n=32) Resección EHD sincrónica/metacrónica muestra global sin EHD (n=61) N o 0.638 N o 0.001 ANÁLISIS UNIVARIANTE ANÁLISIS MULTIVARIANTE Factores dependientes de la afectación extrahepática y del seguimiento EHD sincrónica/metacrónica (recidiva extrahepática operada o no) muestra global (n=81) ANÁLISIS UNIVARIANTE ANÁLISIS MULTIVARIANTE * HR: Hazard ratio; IC95%: Intervalo de confianza del 95%. V. DISCUSIÓN José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 90 V.1.- SOBRE EL MATERIAL Y EL MÉTODO EMPLEADO La resección quirúrgica es el único tratamiento capaz de conseguir aumentar la supervivencia a largo plazo2-67 y, con la mejora en los diferentes campos de la cirugía hepática, el riesgo asociado a las intervenciones hepáticas ha disminuido43, 51, 54, 55, 58-61, 63, 65, 66, 68, lo que ha llevado de forma paralela a una disminución de las contraindicaciones quirúrgicas también en pacientes de edad avanzada70-72, 81-84, 116-124. Son varios los factores que han contribuido a mejorar la seguridad de las resecciones hepáticas y, al igual que otros autores43, 44, 51, 54, 55, 58-61, 63, 65, 66, 68, pensamos que estas cifras de supervivencia y morbimortalidad están íntimamente relacionadas con varios hechos, algunos de ellos difíciles de contrastar a través del diseño de nuestro estudio: mejor selección de los pacientes; mejora de la técnicas radiológicas, quirúrgicas y anestésicas; mejores cuidados perioperatorios de los pacientes y centralización de los pacientes. Actualmente hay gran interés en el impacto que tienen la especialización y la agrupación de casos sobre los resultados quirúrgicos de ciertas afecciones y se ha preconizado la centralización28, 50, 51, 55, 58, 79, 109, 362 de algunas patologías, entre ellas la cirugía hepática, en determinados centros. En este sentido, nuestro centro es un hospital de referencia de tercer nivel que posee la experiencia y la infraestructura necesarias para realizar resecciones hepáticas (Molinos-Arruebo I, 2013199) cumpliendo y mejorando los estándares establecidos28, 50, 51, 55, 58. En nuestro centro se realiza una reunión multidisciplinar semanal del comité de tumores del área HBP con integrantes de diferentes servicios del hospital dado que según la mayoría de los autores16, 28, 50, 51, 53, 54, 57, 60, 69, 79, sólo un equipo multidisciplinar descartará la resecabilidad de las MHCCR. En este sentido, con el fin de aumentar el número de pacientes que se beneficiarían del tratamiento quirúrgico, nuestro grupo multidisciplinar, en consonancia con otros centros28, 50, 51, 57-60, 68, 69, 96, ha realizado a lo largo de la última década un cambio en los criterios clásicos de selección de los pacientes con MHCCR, evolucionando hacia unos criterios menos restrictivos y más ampliados con el objetivo de rescatar y convertir en resecables algunos pacientes que inicialmente no lo eran (incluyendo los pacientes de edad avanzada). En este contexto y con el objetivo de ampliar los resultados ya publicados por nuestro grupo (Molinos-Arruebo I, 2013199), hemos intentado aportar nuestra experiencia de 8 años en el tratamiento quirúrgico de las MHCCR evaluando la influencia de distintos factores pronósticos perioperatorios sobre la supervivencia global y libre de enfermedad en los pacientes con MHCCR y con edad avanzada intervenidos bajo criterios “clásicos” o “ampliados”27, 68. De igual modo, José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 91 hemos querido comprobar si el abordaje quirúrgico agresivo de los pacientes ancianos con la ampliación de criterios está justificado y cumple los estándares de calidad actuales en términos de supervivencia y morbimortalidad en una unidad de referencia de cirugía hepática como la nuestra. Para ello, partimos de un estudio retrospectivo a partir de una base de datos completada de forma prospectiva con los datos clínicos de 250 pacientes cuyos resultados han sido publicados recientemente (Molinos-Arruebo I, 2013199). En consonancia con otras series5, 10, 12, 35, 38, 40, 43, 50, el análisis univariante de este estudio199 evidenció que los factores pronósticos más relacionados con los resultados a largo plazo fueron aquellos en relación con la anatomía y las características estructurales del CCR primario (localización en el colon, invasión ganglionar N2), de las MH (irresecabilidad inicial) y los factores de la propia biología tumoral (nivel de CEA preoperatorio >200 ng/ml, tiempo en desarrollar una recidiva, posibilidad de resecar o no la recidiva hepática y/o extrahepática). Además, en dicha serie199 hubo factores pronósticos inherentes al propio paciente como la edad ≥70 años. Sin embargo, al realizar el análisis multivariante, fue llamativo el hecho de que un solo factor pronóstico como fue la edad avanzada del paciente, influyese tanto sobre la supervivencia global como sobre la supervivencia libre de enfermedad de la serie. En consonancia con el envejecimiento progresivo de la población, el número de pacientes con edad avanzada que presentan algún tipo de cáncer (incluyendo el CCR y las MHCCR) está aumentando hasta el punto de que más de la mitad de los cánceres que se diagnostican se presentan en pacientes de edad avanzada70, 72, 79, 80. Nuestra experiencia actual es solapable a la de otros grupos como el de Liguori et al70 o el de Figueras et al116 en cuanto a que el aumento de la esperanza de vida ha incrementado el número de pacientes con CCR por encima de los 70 años de edad54, 72, 74. Por consiguiente, el número de pacientes ancianos que requieren tratamiento para las MHCCR está aumentando en nuestro medio199 y en el de otros grupos70, 72, 74, 80, 81, 83, 106, 116. Los estudios que analizan la historia natural de las MHCCR revelan que un 33-50% de los pacientes con MH son mayores de 70 años70, 74, 81, 83, 116, 121. Según diferentes estudios70-72, 81, 84, 106, 116, 119, 122, la supervivencia a 5 años tras la hepatectomía en pacientes mayores con MHCCR no difiere excesivamente de la del resto de pacientes más jóvenes pero a pesar de ello, en la literatura actual, los estudios sobre la resección de las MHCCR sólo contemplan la opción quirúrgica en un 8-20% de los pacientes con edad avanzada10, 70, 72, 81-84, 227. Esta diferencia con respecto a los pacientes más jóvenes refleja un proceso de selección y canalización que de forma “tradicional” se realiza en estos enfermos de edad avanzada hacia tratamientos médicos paliativos70, 72, 74, 81-84, 116, 363 posiblemente debido a las dudas de los oncólogos José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 92 respecto al beneficio potencial de supervivencia en estos pacientes a costa de una mayor morbimortalidad postoperatoria y una menor esperanza de vida109, 116. En este contexto, la ampliación de los criterios de resecabilidad para las MHCCR ha permitido aumentar el número de pacientes candidatos a cirugía, pero sus resultados en cuanto a supervivencia a corto y largo plazo en pacientes de edad avanzada71, aún están por determinar. Dados los resultados de nuestro estudio anterior sobre la edad ≥70 años como factor pronóstico independiente en el análisis multivariante199, dada la escasa364 bibliografía publicada al respecto70-72, 74, 79, 81-84, 106, 108-110, 116-124, 129, 140 con trabajos publicados en la década de los noventa130, 365-373 y dado que el manejo que plantean este tipo de pacientes con edad avanzada es controvertido, nos planteamos indagar más dentro de este factor pronóstico por lo que el presente trabajo de Tesis Doctoral representa la continuación de los resultados obtenidos previamente en nuestro centro de trabajo y ya publicados45, 196-200. Con el objetivo de evaluar el efecto como factor pronóstico de la edad avanzada (igual o superior a 70 años), dentro de la totalidad de los pacientes (n=250), hemos dividido la muestra en 2 cohortes o grupos de pacientes en función de si la edad fue igual o superior a 70 años (pacientes de edad avanzada; n=84, 33.6%) o inferior a 70 años (pacientes de edad más joven; n=166, 66.4%). Esta misma metodología de trabajo la han llevado a cabo otros grupos como el de Zacharias et al81 en 2004, Nagano et al120 en 2005, Menon et al118 en 2006, Figueras et al116 en 2007, Mazzoni et al106 en 2007, Nojiri et al123 en 2009, Adam et al83 en 2010, Di Benedetto et al72 en 2011, Cannon et al71 en 2011, Kulik et al82 en 2011 y Cook et al84 en 2012. Ambas cohortes se compararon para detectar diferencias en cuanto a sus variables clínicas y patológicas. Tras realizar esta comparación, analizamos en la cohorte de pacientes edad avanzada los resultados obtenidos a corto plazo (morbilidad y mortalidad postoperatoria a 90 días)71, 82, 84, 117, 119, 201 y a largo plazo (curvas Kaplan-Meier de supervivencia actuarial y de supervivencia libre de enfermedad a 5 años respectivamente)30, 70, 72, 81-84, 116, 119, 120, 122, 123, 129, 366, 367, 373, en relación a cada una de las variables pronósticas definidas en nuestro estudio. Excepto el estudio reciente de 2011 de Di Benedetto et al72 que, según la bibliografía revisada, es el único estudio casos-controles emparejando a 32 pacientes con edad igual o superior a 70 años con otros 32 pacientes de edad inferior, nuestra metodología de trabajo de recopilación de datos prospectiva y su posterior análisis estadístico retrospectivo es el que siguen la mayoría de los autores70, 74, 81-83, 116-121, 123, 124, 129, 366, 367, aunque con algunas diferencias entre ellos, sobre todo en cuanto al tamaño muestral. Aunque el objetivo para un futuro próximo es proseguir con la recogida de datos de más casos, el tamaño muestral de este estudio es pequeño en relación con José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 93 algunas series70, 82, 84, 116-118, 129, sobre todo si lo comparamos con estudios multicéntricos30, 83, 119. No obstante, nuestra serie posee un tamaño similar a las de otros autores122 y es superior al de los estudios de otros centros71, 72, 81, 106, 120, 121, 123, 128, 366, 367, 373. La realización de estudios multicéntricos como el de Cummings et al30 (2006), Robertson et al119 (2009) y el de LiverMetSurvey®∗48, 83 (2011), es útil para minimizar estos sesgos. En este sentido y desde que comenzamos en 2004, nos hemos convertido en el segundo centro hospitalario español en aportar todos los resultados obtenidos de nuestro estudio al registro internacional LiverMetSurvey® (estadística semestral correspondiente a Junio de 2013, resultados no publicados). La esperanza de vida se ha incrementado en los últimos años y ahora se sitúa aproximadamente 76 años para los hombres y 80 años para las mujeres en los países desarrollados70-73, 109. Este aumento de la longevidad de la sociedad inducirá a un incremento de los costes en la salud pública72, 74-78, 118, 124 en un contexto de restricciones económicas. En consonancia con estas cifras, los pacientes de nuestra serie (n=250; Molinos-Arruebo I199), al igual que los de la mayoría de centros, presentaron una media de edad en torno a los 65 años (64.8±10.4 años) y, al mismo tiempo, la cohorte de pacientes de edad avanzada (≥70 años) presentó una edad media en torno a los 76 años (76.1±3.8 años). La proporción de pacientes mayores de 70 años (n=84) no fue nada despreciable (33.6%). Este porcentaje es similar al de algunos autores29, 81, 130, 365-369 y superior al de otras series internacionales como el grupo japonés de Nagano et al120 (29.2%), Mann et al121 (25.6%), Menon et al118 (24.6%), Mazzoni et al106 (26.9%), la del grupo alemán de Hannover 20.3% (Kulik et al82, 2011), la del registro internacional de LiverMetSurvey® del Paul Brousse 26.5% (Adam et al83, 2010), Cook et al84 (10.5%), Cho et al108 (24%) y mayor también que las de otros grupos nacionales como el de Figueras et al116 (25%), López-Andújar et al53 (20%) o el de Artigas et al54 (26.1%). Actualmente la estadística semestral de LiverMetSurvey®48 (correspondiente a Junio de 2013 y consultada en Noviembre de 2013) aporta un porcentaje de pacientes con edad igual o superior a 70 años del 25% (4833/19394 pacientes). Sin embargo, las diferencias en cuanto a la selección de pacientes, los distintos tipos de patología por la que se indica la resección hepática y la definición arbitraria de pacientes ancianos en otros estudios, hacen que los resultados sean difíciles de interpretar y comparar con los de otros grupos de trabajo74, 79, 83, 140. ∗LiverMetsurvey® international registry of liver metastases of colorectal cancer, es un registro internacional con más de 20500 pacientes intervenidos de MHCCR en más de 446 centros [Consultado en Noviembre, 2013]. Disponible en: http://www.livermetsurvey.org José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 94 Actualmente, son escasos los estudios con una muestra importante de pacientes con MHCCR de edad avanzada70, 82-84, 116-118 y los puntos de corte que toman los diferentes autores son diferentes (≥65 años117, 119, ≥70 años71, 72, 81-83, 106, 108, 109, 116, 118-122, 128, ≥75 años84, 117, 123, 124, 364 y ≥80 años110, 119, 141) lo que dificulta la comparación entre ellos81-83. El 76% de los pacientes diagnosticados de CCR presentan una edad situada entre 65 y 85 años70, 72, 79, 80 y para Gallego et al115 el 50% de los nuevos CCR diagnosticados están presentes en pacientes con edad superior a los 75 años. Para este grupo115 esta situación en los próximos 20 años irá en aumento y el 75% de los nuevos CCR diagnosticados junto con el 85% de las muertes por este cáncer se producirán en la población mayor de 65 años. En este contexto, es lógico que las MHCCR se presenten hasta en el 33%-50% de los pacientes mayores de 70 años. Según diferentes estudios demográficos79, 106, en los países occidentales el número de habitantes con edad superior a 70 años se ha incrementado hasta constituirse como el 15% del total de la población y la proyección sugiere que posiblemente ese porcentaje se eleve hasta el 50% en un futuro próximo. Para llevar a cabo comparaciones con pacientes más jóvenes, la mayoría de los autores establecen el punto de corte en 70 años70, 81-83, 116, 118, 120, 121, 129, 365, 366 y ésta es la razón por la que hemos tomado esta cifra como referencia. A pesar de que estos pacientes de edad avanzada tienen a priori peor pronóstico, hemos obtenido en nuestra serie de 84 pacientes de edad avanzada sometidos a resección, una supervivencia actuarial a 1, 3 y 5 años del 94.7, el 65.6 y el 45% y una supervivencia libre de enfermedad para los mismos períodos del 82.7, el 28 y el 17.4% respectivamente, lo que puede compararse de forma positiva con las series de pacientes de otros centros de referencia de cirugía hepática30, 70-72, 81, 82, 84, 106, 116, 119, 120, 123, 365, 366, 373. Estas cifras favorables de supervivencia junto con una mortalidad del 3.6%, cifra inferior al 5% considerada como aceptable en la mayoría de las series3-20, 28, 29, 30, 43, 50, 53, 57, 68, 70-72, 81-84, 106, 116, 119, 120, 122, 123, 129, 227, 303, 366, 367, 373-375, encaja con los estándares actuales de calidad y justifican en la actualidad nuestra política de indicación de resección siguiendo criterios “ampliados”43 en nuestros pacientes de edad avanzada y con MHCCR44. El porcentaje de pacientes con factores de mal pronóstico no es inferior al de otras series y, en la mayoría de los casos, se superponen a los datos publicados en la literatura10, 18, 53, 54. No obstante, cabe destacar que autores como Zacharias et al81, Nagano et al120, Nojiri et al123, Aldriguetti et al129 y Turrini et al128, han publicado series de pacientes sin mortalidad postoperatoria y con cifras bajas de morbilidad postoperatoria. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 95 Al evaluar y comparar las características clínicas y patológicas de los pacientes con edad avanzada frente a los pacientes más jóvenes intervenidos por MHCCR de nuestra serie, hemos podido comprobar que ambos grupos fueron homogéneos en cuanto al sexo (p=0.730), administración de QT adyuvante al CCR primario (p=0.203), cifras de CEA diagnóstico/preoperatorio (p=0.119 y p=0.622, respectivamente), transfusión intra/postoperatoria (p=0.106), distribución MH uni/bilobar (p=0.285), resecciones R0/R1 (p=0.589), uso de RF (p=0.238), QT adyuvante posthepatectomía (p=0.377), resección enfermedad extrahepática-EHD (p=0.747) y realización de rehepatectomías (p=0.054). Del mismo modo, la mortalidad y morbilidad en los primeros 90 días postoperatorios71, 82, 84, 117, 119, 201 fue respectivamente 3.6% vs 2.4% (p=0.599) y 33.3% vs 31.9% (p=0.823) por lo que la edad avanzada no jugó un papel predictor en el desarrollo de morbimortalidad postoperatoria. La estancia media estuvo en torno a 9 días y también fue similar en ambos grupos (p=0.311). La estrategia de tratamiento que actualmente sigue nuestro equipo multidisciplinar con los pacientes mayores no es diferente a la utilizada en pacientes más jóvenes, al igual que en otros grupos82, 83, 109, 110, 116, 120 y que reciben protocolos de QT similares72, 82, 83, 376 considerándose cada vez más en nuestro hospital la realización de una hepatectomía72, 82, 83, 376. No obstante, al ser una serie histórica de 8 años en la que progresivamente se han ido ampliando los criterios de resección con un abordaje cada vez más agresivo, hemos podido comprobar que los pacientes de edad avanzada respecto de los pacientes más jóvenes fueron con mayor frecuencia ASA-score 3-4 (p=0.001), presentaron menor localización del CCR primario en recto (p=0.040), estadio del CCR menos avanzado (p=0.042), menor índice de sincronicidad del CCR primario con las MH (p=0.016), mayor resecabilidad inicial con menos QT neoadyuvante (p=0.029 y p=0.007, respectivamente) y sufrieron menor número de hepatectomías mayores (p=0.004). Algunas de estas diferencias entre ambos grupos, se confirmaron también en otras series publicadas81-84, 106, 116, 118, 120, 121, 129, sin embargo autores como Di Benedetto et al72 tuvieron en su estudio casos-controles grupos completamente homogéneos respecto a sus características clínicas preoperatorias. Estudios retrospectivos han demostrado una clara diferencia en a la supervivencia a largo plazo de los pacientes con edad avanzada respecto de otros tratamientos como la QT paliativa explicada en parte por un sesgo de selección en el grupo de cirugía al contar con pacientes de mejor estado funcional-status performance y una menor extensión hepática de la enfermedad72, 377379. Como hemos podido comprobar anteriormente, en nuestro estudio se a comprobado que los pacientes ancianos se clasificaron con más frecuencia como ASA 3-4 que los pacientes más José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 96 jóvenes sin embargo no tuvieron menor localización bilateral de las lesiones hepáticas (p=0.285) ni menor presencia de enfermedad extrahepática sincrónica (p=0.077). Excepto el artículo de Liguori-Carino et al70 y el de Mullen et al201, en el que consideran la edad como una variable cuantitativa continua, los demás artículos comparan 2 grupos de edad que no necesariamente se basan en las características principales de los pacientes ni de las características oncológicas de su enfermedad. Prueba de ello es que el principal estudio multicéntrico publicado hasta el momento (Adam et al83, 2010) con 7764 pacientes de 102 centros (incluido el nuestro) comparó 6140 pacientes jóvenes con 1624 de edad avanzada y ambos grupos fueron significativamente diferentes en cuanto al sexo, presentación sincrónica del CCR con las MH, localización del tumor primario, número y localización uni o bilobar de las MH, tipo de resección menor o mayor, tratamiento concomitante asociado a la resección, sincronicidad de la EHD y uso de la QT preoperatoria. Estamos de acuerdo con Di Benedetto et al72 en que las características principales de los pacientes y las características oncológicas de su enfermedad son frecuentemente diferentes entre ambos grupos reflejando el diferente abordaje terapeútico de los equipos multidisciplinares. Hay que realizar una serie de puntualizaciones sobre la metodología estadística. Primero, como se puede apreciar en la relación de pacientes incluidos en el estudio, todos los datos de las historias clínicas no siempre se han podido obtener, por lo que algunas de las variables analizadas no se han estudiado sobre la totalidad de los pacientes, sino sólo sobre aquellos en los que ese dato se había podido recoger. Al igual que otros autores reflejan en sus trabajos44, 199, 200, hemos tenido dificultades puntuales para conseguir los datos de algunos pacientes en seguimiento por el servicio de Oncología de otros centros hospitalarios, sobre todo respecto a los datos del tratamiento con QT adyuvante a la colectomía y a la hepatectomía. Por este motivo, nuestro grupo (Molinos-Arruebo I199, 2013) ha planteado instaurar en próximos años en nuestra Comunidad Autónoma una historia clínica digital380 accesible a los distintos especialistas del equipo multidisciplinar. Segundo, se han excluido del análisis estadístico a largo plazo en relación a cifras de supervivencia global y libre de enfermedad, los 3 pacientes que fallecieron en el postoperatorio inmediato (90 días siguientes a la primera hepatectomía68, 71, 82, 84, 117, 119, 201, 210-218), tal y como realizan Figueras et al116, Mann et al121, Bockhorn et al124, Tomilson et al37 y Marín et al56. Sin embargo, estos 3 pacientes sí se han tenido en cuenta para conformar la estadística descriptiva de la totalidad de la serie y a la hora de valorar la influencia de los factores analizados sobre los resultados a corto plazo tanto de morbilidad como de mortalidad postoperatoria. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 103 de su tratamiento quirúrgico. El estudio concluye que el diagnóstico de las MHCCR y su tratamiento quirúrgico produce en los pacientes un detrimento en nivel de calidad de vida sobre todo en las dimensiones del cuestionario SF-36 referentes al dolor, estado mental y estado social. Los pacientes no llegaron a las cotas de bienestar de los acompañantes ni antes ni después del tratamiento quirúrgico. No obstante, hay que tener en cuenta que este estudio no fue diseñado sobre una población específica de edad avanzada. Para Molinos-Arruebo199 y otros grupos53, 57, 397, la transfusion sanguínea (entendiendo como tal en el presente trabajo a la transfusión de concentrados de hematíes), se ha relacionado con el desarrollo de complicaciones postoperatorias, probablemente debido a la complejidad y la magnitud del procedimiento quirúrgico, por la neoadyuvancia68, 108, 110, 398-400 o a ambas (conceptos indirectamente relacionados con la ampliación de criterios de resecabilidad), tal y como ya han demostrado otros grupos como el del Paul Brousse (de Haas et al68, 2011). En lo que respecta a la influencia de la transfusión intra o postoperatoria sobre la morbilidad de los pacientes de edad avanzada, pudimos comprobar que aproximadamente dos tercios de los pacientes que presentaron alguna complicación postoperatoria habían sido transfundidos previamente (p=0.020). Esta relación no fue sorprendente dado que según la clasificación de Clavien y Dindo220 usada en la presente serie, la necesidad de transfusión de hemoderivados es etiquetada como una complicación grado II en dicha clasificación. Aunque la necesidad de transfusión se asocia a mayor mortalidad en las resecciones hepáticas53, 57, 397, en nuestra serie la transfusión intra o postoperatoria no se relacionó con la mortalidad a 90 días (p=0.474). El grupo americano de Cannon et al71 posee una tasa de trasfusión del 54.2%, el de Caratozzolo et al109 del 41% y en nuestro grupo hemos tenido una tasa de transfusión en los pacientes ancianos del 46.4% a diferencia de otros autores como Figueras et al116, Di Benedetto et al72, Cho et al108, Shirabe et al110, Aldriguetti et al364 y Mann et al121 que poseen un índice de transfusión inferior. Este hecho probablemente se explique por el alto índice de resecciones mayores (42.9%) y ampliadas (8.3%, datos no mostrados) de nuestra serie y por el precedente de administración de QT neoadyuvante en un 35.7% de nuestros pacientes ancianos. No obstante, el grupo de Aldriguetti et al129 publicó un 43.7% de transfusión en 2003 sobre una población más heterogénea que la nuestra con diferente patología hepática y Tamandl et al122 un 41.4% pero sobre una muestra de 70 pacientes de edad avanzada sometidos a neoadyuvancia. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 104 Las diferencias encontradas en el presente estudio en cuanto a la transfusión de los pacientes ancianos respecto de los más jóvenes no resultaron estadísticamente significativas (46.4 vs 57.2, p=0.106). No obstante, el hecho de que la cifra de transfusión en los pacientes de edad avanzada sea algo inferior a la de los pacientes más jóvenes puede estar justificada en nuestro trabajo por un menor índice de sincronicidad del CCR primario con las MH (p=0.016), una mayor resecabilidad inicial con menor administración de QT neoadyuvante (p=0.029 y p=0.007, respectivamente) y un menor número de hepatectomías mayores (p=0.004) en la población anciana. Como señaló recientemente Molinos-Arruebo199, otra posible explicación sea el programa de autotransfusión que se siguió en nuestra unidad durante los primeros 5 años de este estudio cuyo protocolo ya publicó nuestro grupo401. Este programa dejó de aplicarse al no mostrar un claro beneficio para el paciente, ya que en algunos casos se producía la anemización del mismo ante la extracción de sangre los días previos a la cirugía, dando lugar después a una mayor tasa de transfusión durante la intervención quirúrgica. Para minimizar las pérdidas sanguíneas, las transfusiones intraoperatorias, el tiempo de isquemia durante la intervención79 y realizar hepatectomías limitadas o resecciones “conservadoras” de parénquima29, 55, 402, 403 cuando éstas son factibles, nuestro equipo utiliza por rutina para realizar la resección hepática un elemento de disección (bisturí ultrasónico-Cavitron® CUSA ExcelTM, bisturí armónico-Ultracision®, etc.) y un sistema de coagulación (coagulador monopolar-Tissuelink Disecting® Sealer Simply Medical®) que volatiliza y coagula el tejido hepático adyacente a las MH durante la transección29. Algunos grupos han comparado la transfusión con la duración de la intervención82, 120, 123, 364 porque plantean que puede ser un indicador indirecto de la magnitud de la cirugía hepática realizada. Al igual que en el trabajo de Cescon et al107 sobre 23 hepatectomías derechas en pacientes de edad avanzada, este último aspecto y la posible relación con la presión venosa central (PVC) intraoperatoria por debajo de 4-5 cm. H2O51, 55, 56, 116, 404-408, con una hipotensión controlada mantenida409 durante la sección del parénquima hepático o con la exclusión vascular hepática (maniobra de Pringle410 o exclusión vascular total sin clampaje de la cava) han quedado pendientes de valorar en nuestro estudio. En este sentido, es interesante el trabajo de Moller et al411 que muestra evidencia de que la duración de la anestesia influye en la disfunción cognitiva postoperatoria de los pacientes con edad avanzada. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 105 La mediana de estancia postoperatoria tanto en nuestra serie global (n=243) como en la cohorte de pacientes de edad avanzada (n=84) ha sido de 9 días (9±7 y 9±7, respectivamente), cifra en consonancia con los grupos italianos de Aldriguetti et al129, Catarozzolo et al109 y el inglés de Cook et al84. Sin embargo, fue superior a la serie del Hospital la Fe53, a la del Memorial SloanKettering Cancer Center10, con más de 1000 resecciones por MH, pues consiguen una mediana en los últimos años de 8 días y superior a los 7 días de la serie de Aldriguetti et al364. También fue superior a la publicada por Cannon et al71 y Cho et al108 pero estos autores contaban con un protocolo interno de rehabilitación por parte de enfermería que aconsajaba a los pacientes de forma preoperatoria sobre diferentes estrategias para fomentar el alta precoz (correcta nutrición, fisioterapia respiratoria, etc). No obstante, estas cifras contrastan con las medianas de 19 días para primeras resecciones y de 22 días para segundas resecciones en series orientales44 incluidas las de Nojiri et al120 y Nagano et al123. El grupo de Mazzoni et al106 presentó una estancia media de 13.8 días, de Liguori-Carino et al70 13 días, Di Benedetto et al72 10.6 días, Figueras et al116 13.2 días y Shirabe et al110 13 días sobre pacientes octogenarios. Tamandl et al122 presentó 11 días de estancia pero sobre una muestra de pacientes ancianos con neoadyuvancia. En cuanto a los autores con resecciones hepáticas mayores por MHCCR en pacientes ancianos, Bockhorn et al124 han publicado una estancia media de 19 días y Mann et al121 de 11 días. Con patología miscelánea pero también llevando a cabo resecciones hepáticas mayores en pacientes de edad avanzada, destacan la serie italiana de Cescon et al107 con 16 días de estancia y la inglesa de Menon et al118 con 15.2 días. La estancia hospitalaria estuvo relacionada directamente con la morbilidad postoperatoria en el análisis univariante (p<0.001) y fue un factor pronóstico independiente confirmado en el análisis multivariante (HR=14.359, p<0.001). Tras la intervención, la mayoría de nuestros pacientes se trasladan a la unidad de Reanimación o de Cuidados Intensivos, donde permanecen 24-48 horas y en la planta de hospitalización se inicia la tolerancia oral, la sedestación y la deambulación, lo que influye de forma favorable en el alta precoz53. Al igual que para Tamandl et al29 y al igual que los resultados publicados recientemente por Molinos-Arruebo199, la estancia hospitalaria superior a 15 días en los pacientes de edad avanzada se relacionó de forma significativa con la morbilidad postoperatoria (p<0.001), posiblemente debido al número de complicaciones menores que ha habido en nuestra serie (19.1%) y que del mismo modo, también han influido sobre la estancia de nuestros pacientes (datos no mostrados). En este sentido, debemos tener en cuenta que pueden existir otras razones médicas para una estancia postoperatoria prolongada además de la propia hepatectomía29 como el reinicio de tratamiento anticoagulante, retraso en la aparición de reflejo vesical con imposibilidad de retirada del sondaje urinario, retraso en la retirada José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 106 de la sonda nasogástrica en casos de cirugía sincrónica CCR por íleo paralítico, la polineuropatía postquimioterapia, etc. A la espera de estudios aleatorizados, consideramos que las lesiones metacrónicas resecables son indicación de resección. Al igual que para muchos autores53, 58, 59, 61, 160, 161, 162-187, la QT neoadyuvante se aplica en nuestro centro en los casos en los que la enfermedad hepática se consideró irresecable por imposibilidad de obtener un margen de tejido sano con suficiente parénquima hepático residual o en aquellos casos no óptimamente resecables en los que concurrían varios factores de mal pronóstico (incluyendo MH sincrónicas)28, 43, 49, 50-55, 57-59, 64, 66, 160. Además, según una revisión reciente (Lehmann et al161, 2012) en los pacientes con lesiones resecables pero con factores de mal pronóstico (lesiones múltiples, bilobares, sincrónicas, etc.), la neoadyuvancia puede ayudar a identificar pacientes buenos respondedores con biología tumoral favorable y que pueden obtener un beneficio claro de supervivencia. Al igual que en el trabajo de Adam et al83 y Cook et al84 en nuestra serie, aproximadamente un tercio de los pacientes ancianos recibieron QT neoadyuvante a la resección hepática pero su indicación fue significativamente menor que en los pacientes más jóvenes (p=0.007). Uno de los resultados más importantes del presente estudio ha sido que la neoadyuvancia no se relacionó con la morbilidad postoperatoria (p=0.334). A diferencia de otros autores como Adam et al83 y Cho et al108, tanto nuestros resultados como los de otros grupos como el de Tamandl et al29, 122 y el de Liguori-Carino et al70, sugieren que los pacientes de edad avanzada pueden tratarse con un abordaje multidisciplinar agresivo que combine la cirugía y la QT perioperatoria con cifras bajas de morbimortalidad tras la neoadyuvancia. Estamos de acuerdo con la revisión de Bruce et al140 en 2007 y más recientemente en 2011 con la de Anaya et al79, en que la mayoría de las series publicadas están constituidas por gran número de pacientes y describen el progreso de la cirugía hepática hacia una cirugía más segura, sobre todo en la última década4, 5, 10, 29, 70, 82-84, 116, 118, 119, 122 aunque algunos autores no reflejan las mejoras quirúrgicas y perioperatorias que se han conseguido en estos años30, 130, 365-369, 370, 371, 373. A diferencia del estudio multicéntrico de Robertson et al119, una ventaja de nuestro estudio es que los datos que presentamos son recientes, ya que hemos comprobado que en la literatura hay pocos estudios recientes que se basen exclusivamente en pacientes tratados a partir del año 2000 con el uso de nuevas líneas de QT10, 15, 29, 122, 143, 151-159, 296, 376. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 107 El hecho de si las anomalías en el parénquima hepático no tumoral provocadas por la QT neoadyuvante influyen de forma negativa sobre morbimortalidad tras la resección, para algunos grupos como el del Paul Brousse68 o el de la MD Anderson Cancer Center210 continúa siendo controvertido68, 188. En un futuro tendremos que estudiar con una muestra más amplia de pacientes si la QT basada en oxaliplatino relacionada para algunos autores con alteraciones sinusoidales68, 198, 412, la QT basada en irinotecan relacionada con esteatohepatitis29, 68, 198, 210, así como el uso creciente de terapias diana con fármacos antiangiogénicos413, 414 pueden estar relacionadas con la morbimortalidad postoperatoria en pacientes resecados y con edad avanzada70. No obstante, estamos de acuerdo con Cho et al108 en que dentro del abordaje agresivo de estos pacientes, se debe considerar dentro del equipo multidisciplinar el mejor momento para parar la neoadyuvancia y realizar la cirugía y así minimizar al máximo la morbimortalidad postoperatoria de los pacientes con edad avanzada. Tradicionalmente, las resecciones hepáticas mayores no se han planteado en los pacientes mayores principalmente por la presencia de comorbilidad asociada, deterioro en la función renal, cardiopulmonar y/o hepática frecuentemente asociado a problemas de deshidratación y malnutrición125. Muchos autores71, 72, 79, 107, 108, 112, 113, 116, 117, 120, 121, 128 han resaltado la idea de que existe un riesgo teórico de mayor insuficiencia hepática postoperatoria en los pacientes con edad avanzada principalmente debida a cambios estructurales y funcionales en el hígado que conllevan una peor tolerancia a la pérdida de volumen hepático tras la hepatectomía y a un mayor daño isquémico durante el clampaje vascular intraoperatorio106, 402, 406, 407, 410, 415-418. Estos hechos han llevado a que los cirujanos hayan sido menos agresivos con los pacientes ancianos publicándose series de hepatectomías mayores en estos pacientes entre el 32 y 41%72, 81, 120 si bien el grupo inglés de Mann et al121 llegó a cifras del 61%. Nuestra cifra del 42.9% de hepatectomías mayores en pacientes de edad avanzada, esta por encima de la de la mayoría de las series72, 81, 120 aunque seguimos mostrando diferencias significativas en este aspecto respecto de las hepatectomías mayores indicadas en los pacientes jóvenes (p=0.004). Aldriguetti et al364 muestran una cifra parecida a la nuestra (40.6%) si bien este grupo publicó anteriormente129 cifras inferiores (34.4%). Debemos puntualizar que nosotros no excluímos a pacientes de edad avanzada con riesgo ASA 3 para la realizar una hepatectomía mayor a diferencia del grupo italiano de Mazzoni et al106 que plantea el uso de RF54, 116 o radioembolización (TARE-SIRT)419-421 como tratamiento alternativo a la cirugía en este tipo de pacientes. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 108 Sin embargo, nuestros resultados indican que la realización de hepatectomías mayores en los pacientes de edad avanzada fueron seguras y no influyeron en la morbilidad de los pacientes (p=0.350). Otros autores71, 107, 117, 118, 121, 124, 128 han planteado estudios en pacientes con edad avanzada y con resecciones hepáticas mayores confirmando la factibilidad y la seguridad de este tipo de hepatectomías en pacientes de edad avanzada incluso tras la administración de neoadyuvancia422. Mann et al121 en 2008 del hospital inglés de Leicester publicaron un trabajo donde se plantearon si estaba justificada la realización de hepatectomías mayores en los pacientes con edad ≥70 años. La morbilidad, mortalidad, índice de transfusión, duración de la intervención, estancia en UCI y estancia hospitalaria global fueron similares en ambos grupos. En 2009 el grupo alemán de la universidad de Essen (Bockhorn et al124) publicó un estudio que llegó a conclusiones similares a Mann et al121. Para Menon et al118 en 2006 al comparar 127 pacientes con edad igual o superior a 70 años y sometidos a hepatectomías mayores por distintas patologías contra 390 pacientes jóvenes publicaron cifras similares de morbimortalidad, supervivencia y recurrencia en ambos grupos. Cescon et al107 no encontraron tampoco diferencias en la aparición de insuficiencia hepática postoperatoria tras realizar 23 hepatectomías derechas en pacientes de edad avanzada. Etorre et al113 llegó a la misma conclusión tras realizar 24 hepatectomías derechas en pacientes de edad avanzada. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 109 Tras la hepatectomía por MHCCR en pacientes de edad avanzada, las cifras de mortalidad postoperatoria, según la literatura publicada, son del 0 al 8%70, 72, 79, 81-83, 116, 118-124, 128, 129, 140, 366, 367, 373. El presente estudio demuestra que la resección hepática por MHCCR ofrece a los pacientes con edad ≥70 años una tasa de supervivencia a los 5 años tras la resección de un 45% (superior al 31.2% de Kulik et al82 e inferior al 57.1% de Adam et al83) con una tasa de mortalidad postoperatoria aceptable, en torno al 3.6% (solapable a la de Aldriguetti et al364). Esta cifra de mortalidad es inferior al 8% de Figueras et al116, al 8.2 de Robertson et al119, al 8.3% de Reddy et al117, al 7.9% de Aldriguetti et al129, 7.3% de Cook et al84 y 5.7% de Mazzoni et al106. También cumple con el estándar del calidad inferior al 5% reflejado en el resto de la literatura revisada (4.9% de Liguori et al70, 3.8% de Adam et al83, 4.1 de Cannon et al71 y 4% de Mann et al121). No obstante, es superior a la de otras series como la de Kulik et al82 (1.08%), la de Di Benedetto et al72 (3% a 60 días) y a la de Bockhorn et al124 (3%). A pesar del número limitado de pacientes en los estudios publicados en la lieratura, cabe destacar nuevamente que autores como Zacharias et al81 (0% para primeras hepatectomías pero 7% para las rehepatectomías), Nagano et al120, Nojiri et al123, Aldriguetti et al364, Di Benedetto et al72 y Mann et al121 (0% a 30 días), Turrini et al128, Cho et al108, Caratozzolo et al109 y Shirabe et al110 han publicado series con mortalidad nula tras la resección hepática en pacientes de edad avanzada con MHCCR. Además, existen grupos con mortalidad nula tras resecciones hepáticas mayores en pacientes de edad avanzada como Cescon et al107, si bien también este grupo considera la mortalidad postoperatoria a 30 días, a diferencia de nosotros que la consideramos a 90 días. De acuerdo con Figueras et al116 y Adam et al83, la mortalidad postoperatoria a los 60 días de la hepatectomía era algo superior en los pacientes de edad avanzada con respecto a los pacientes más jóvenes, si bien hay que tener en cuenta que este grupo analiza la mortalidad a 60 días y no a 90 días como nosotros y otros autores71, 82, 84, 117, 119, 201. En este sentido, Mullen et al201 han observado recientemente un aumento de un 47% en las cifras de mortalidad al comparar los datos obtenidos a los 30 días (3.2%) y a los 90 días del postoperatorio (4.7%) y además han concluido que considerando un periodo de 30 días se puede subestimar el verdadero riesgo de la cirugía hepática mayor68. En el estudio multicéntrico de Robertson et al119 de 2009 también se hace hincapié en este hecho y la subestimación de la mortalidad postoperatoria en pacientes de edad avanzada al tomar como referencia 30 días en vez de 90. Para este autor, se pasó de un 4% de mortalidad a los 30 días al 8.2% a los 90 días. En una serie más antigua, Wade et al423 también pasaron del 4% de mortalidad postoperatoria a los 30 días al 8% a los 90 días y sobre resecciones hepáticas mayores en pacientes ancianos Mann et al121 pasaron del 0% a 30 días al 4% a los 60 días. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 110 Tal y como apuntan diferentes autores68, 116, en nuestra serie la morbilidad (p=0.013) y más concretamente las complicaciones mayores (p=0.034) han estado íntimamente relacionadas con la mortalidad. Del mismo modo, la morbilidad fue una variable constante asociada a la mortalidad por lo que el análisis estadístico multivariante la excluyó de la regresión logística binaria y de Cox359. Para nosotros y para otros grupos68 de igual modo que las complicaciones mayores están íntimamente relacionadas con la mortalidad, las complicaciones menores lo están con la estancia media hospitalaria (datos no mostrados). La mejoría en los cuidados y detección de las complicaciones menores y mayores han aumentado en los últimos años, lo que consecuentemente ha resultado en un mejor tratamiento de las mismas43, 109 y para corroborar este hecho, hemos observado que las complicaciones menores no han influido sobre la mortalidad de nuestros pacientes (p=0.999, datos no mostrados). Tal y como sucede en otras series, como la del grupo de Liverpool (de Liguori et al487, 2008), la del grupo español de Figueras et al116 (2007) y la del Paul Brousse (de Haas et al68, 2011), los pacientes tratados en los últimos años, son con más frecuencia mayores de 70 años, con mayor prevalencia de comorbilidad, y con enfermedad hepática más avanzada, por lo que son subsidiarios de un tratamiento más agresivo (mayor frecuencia de QT perioperatoria, de embolización portal y de hepatectomías en dos tiempos). A pesar de esto, las cifras de mortalidad perioperatoria no difieren en exceso de las de los pacientes más jóvenes durante el periodo del estudio (p=0.599). Por contra, en una serie americana de la MD Anderson Cancer Center201 de 1059 pacientes sometidos a hepatectomías mayores con hígados no cirróticos, en el que el 50% de las resecciones se realizaron por MHCCR, la edad (tomada en este estudio como una variable cuantitativa continua) fue un factor pronóstico independiente sobre la mortalidad postoperatoria a 90 días al igual que la realización concomitante de una cirugía abdominal mayor junto con la hepatectomía. La clasificación ASA 3-4 no se ha relacionado con una mayor mortalidad postoperatoria en nuestra serie aunque si ha mostrado una tendencia significativa (p=0.071). Nuestros resultados están en consonancia con los del grupo italiano de Mazzoni et al106 y a pesar de que la presencia de comorbilidad (basada en la clasificación ASA) fue significativamente superior en los pacientes de edad avanzada respecto de los más jóvenes (p=0.001), ésta no influyó en la mortalidad. El grupo de Leeds118 en una serie miscelánea de resecciones hepáticas mayores sobre 127 pacientes de edad avanzada comprobó que un mayor riesgo ASA y la transfusión de más de 3 concentrados de hematíes fueron factores pronósticos independientes de peor supervivencia a largo plazo. Para el grupo de Fong et al369 un mayor grado ASA influyó tanto sobre las complicaciones postoperatorias José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 111 cardiopulmonares como sobre la mortalidad postoperatoria. Sin embargo, autores como Mentha et al372 no evidenciaron un mayor riesgo de mortalidad postoperatoria basado en el ASA. Para el grupo de Pittsburgh (Reddy et al117, 2011) un mayor grado ASA se asoció significativamente a una mayor mortalidad postoperatoria en su serie de resecciones hepáticas mayores con pacientes ancianos. Algunos autores han considerado que el presentar un score ASA mayor de 2 es una contraindicación formal para realizar una hepatectomía mayor113 o para indicar la resección de un HCC424. Ni en nuestro estudio ni el de Cescon et al107, hemos podido determinar en el análisis multivariante el verdadero peso estadístico del ASA, a pesar de que en ambos trabajos se ha evidenciado un mayor grado ASA en los pacientes de edad avanzada. Al igual que otros autores43, 44, 51, 54, 55, 58-61, 63, 65, 66, 68, 109, pensamos que las mejoras en los cuidados perioperatorios incluyendo los avances en anestesia, unidades de reanimación, cuidados intensivos y radiología intervencionista, han contribuido a mejorar la seguridad de las resecciones hepáticas y la morbimortalidad postoperatoria de los pacientes con edad avanzada. El grupo austriaco de Viena (Tamandl et al122, 2009) publicó un artículo donde planteaban que la administración de neoadyuvancia en pacientes de edad avanzada es segura con una aceptable morbimortalidad postoperatoria. Nuestros resultados corroboran este hecho y la presencia de QT neoadyuvante a la resección hepática en los pacientes de edad avanzada, no se relacionó con un mayor índice de mortalidad en nuestra serie (p=0.255). En el presente estudio, tanto el dato de ausencia de mayor morbilidad como el de ausencia de mayor mortalidad en los pacientes de edad avanzada tratados con neoadyuvancia a la resección hepática respaldan el abordaje agresivo de estos pacientes dentro de nuestro equipo multidisciplinar. A diferencia de la serie de Figueras et al116, en nuestro trabajo a realización de hepatectomías mayores en los pacientes de edad avanzada no influyó en la mortalidad de los pacientes (p=0.127). En este sentido, el grupo americano (Reddy et al117, 2011) publicó recientemente un artículo con 856 pacientes con hepatectomías mayores donde la edad fue un factor pronóstico de mayor mortalidad postoperatoria (la mortalidad aumentaba un OR de 1.426 por cada 10 años de incremento en la edad de los pacientes) y de mayor incidencia de sepsis postoperatoria pero no se asoció con una mayor morbilidad. No obstante, este grupo tuvo un 13% de pacientes intervenidos de HCC con comorbilidad más alta que nuestros pacientes. Nuestro estudio al igual que el de Cescon et al107, demuestra que en los pacientes de edad avanzada pueden realizarse de forma segura resecciones hepáticas mayores con cifras de morbimortalidad similares a las de la población más jóven. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 112 V.2.2.- Resultados a largo plazo (supervivencia y recurrencia de la enfermedad) Las cifras de supervivencia actuarial y libre de enfermedad a 5 años en la bibliografía oscilan entre el 16-47%70-72, 81, 82, 84, 106, 116, 119, 120, 122-124, 365-367 y el 17-32%70-72, 81, 116, 122, 124, respectivamente. Estas cifras entran en consonancia con nuestros resultados pero nuestro estudio muestra un detrimento de la supervivencia a largo plazo con un aumento de la edad media de los pacientes al igual que en otras series30, 82, 83, 116, 120, 123. La supervivencia global a 5 años tras la resección en los pacientes de edad avanzada fue menor que en los pacientes más jóvenes (45% vs 58.7%, p=0.047). Estas diferencias también se confirmaron al analizar las cifras de supervivencia libre de enfermedad a 5 años (17.4 vs 35.4%, p=0.003). Del mismo modo, la edad ≥70 años ha sido un factor de mal pronóstico independiente en el análisis multivariante tanto sobre la supervivencia actuarial (HR=1.469, p=0.047), como sobre la supervivencia libre de enfermedad (HR=1.913, p=0.001). El hecho de que la edad avanzada influya de forma significativa y negativa sobre la supervivencia de los pacientes119 ya se ha analizado por autores como Adam et al83 (SG a 3 años 57.1 vs 60.2%), Kulik et al81(SG a 5 años 31.8 vs 37.5%), Nagano et al120 (SG a 5 años 34.1 vs 53.1%), Nojiri et al123 (SG a 5 años 33.2 vs 47.9%) así lo han evidenciado en sus publicaciones. Actualmente la estadística semestral de LiverMetSurvey®48 (correspondiente a Junio de 2013 y aún no publicadas) aporta unas conclusiones similares (SG a 5 años 38 vs 44%). Otros estudios, sin embargo, no han mostrado influencia de la edad avanzada sobre la supervivencia global70-72, 81, 84, 106, 116, 118, 119, 121, 124 ni sobre la recurrencia de la enfermedad70-72, 81, 83, 116, 118, 122, 124. En este contexto, debemos decir que ni para nosotros ni para otros autores5, 10, 54, 56, 425 la edad avanzada supone por sí misma una contraindicación formal para plantear la resección de las MHCCR, dado que no se debe perder la perspectiva de que las cifras de supervivencia, aunque están por debajo de las de pacientes más jóvenes, son indudablemente mejores que las de los pacientes ancianos que reciben tratamiento con QT paliativa (supervivencia media de 9-21 meses tras el diagnóstico)72, 81, 82, 116, 372, 426-428 o sólo cuidados paliativos (supervivencia media de 4.5-6.5 meses tras el diagnóstico)81-83, 116, 426. No obstante, la contraindicación por deterioro del estado general para una cirugía mayor, sí que constituye un claro criterio de exclusión para el tratamiento quirúrgico de las MHCCR en nuestro grupo multidisciplinar199 y, aunque no fue el caso de ningún paciente, en estos casos plantearíamos opciones menos agresivas, como la aplicación de RF percutánea en pacientes de alto riesgo quirúrgico tal y como realizan otros grupos54, 106, 116. José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 119 Para el grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Tomlinson et al37, 2007) un tercio de los pacientes libres de enfermedad a los 5 años fallecerá como consecuencia de alguna causa relacionada con el tumor y potencialmente uno de cada seis pacientes se curará de la enfermedad tras la resección de las MHCCR37, 46. No obstante, el 50-70% de los pacientes intervenidos presentarán recidiva de la enfermedad en el remanente hepático o en otras localizaciones5, 10, 16, 50, 57, 369. Los datos de diferentes estudios sobre pacientes con MHCCR y enfermedad extrahepática (EHD) establecían clásicamente que este grupo de pacientes tenía mal pronóstico y tradicionalmente se ha considerado una contraindicación para la resección hepática10, 43, 57, 76, 95, 231, 323, 324, 470. Estudios más recientes, como resultado de los avances en la técnica quirúrgica, mejores pruebas de imagen y mayor efectividad de los tratamientos con QT, han demostrado que la resección de la EHD se relaciona con mayor supervivencia a largo plazo y puede ser potencialmente curativa323, 324, 331, 337, 338, 341, 343, 352. La EHD resecable detectada preoperatoriamente, que en la serie de Fong et al10 era una contraindicación para la resección hepática, para nosotros y otros autores56, 323, 341, 471 no contraindica la cirugía siempre que, tanto la enfermedad hepática como la extrahepática, sean subsidiarias de resección R0. En los pacientes ancianos con EHD la experiencia es más limitada y en nuestro centro199 se sigue una política multidisciplinar agresiva muy similar a la desarrollada en otros hospitales de referencia como el Paul Brousse323. Esta política incluye el planteamiento de la cirugía en pacientes con recurrencia hepática y/o extrahepática asociada a QT perioperatoria (Molinos-Arruebo I199, 2013). En la presente serie, 12 de 81 pacientes (14.8%) presentaban enfermedad extrahepática considerada resecable, datos superponibles a otras series43, 57, 323, 342, 343 (Ramia et al470 y Chua et al322, 2012), aunque algunas publicaciones alcanzan el 25%323, 342, 343. En 12 de los 32 pacientes con EHD (37.5%) se practicó la resección de la EHD y su presencia no influyó negativamente en la supervivencia a 5 años al compararla con la de los 49 pacientes que no presentaron enfermedad extrahepática en su seguimiento (p=0.638). Estos datos sin embargo, no son solapables a los de otras series57. Al comparar los 12 pacientes con EHD resecada con los 20 que han presentado EHD no resecada, la diferencia en cuanto a supervivencia a 5 años fue evidente (59.4 vs 7.3%, p=0.011), por lo que estamos en consonancia con Elias et al338, 341 y Carpizo et al328 en que la EHD limitada y resecable ya no debe considerarse una contraindicación para la resección342, 472. En la serie de Zacharias et al81 de los 61 pacientes iniciales con edad avanzada, 53 presentaron resecciones R0. En estos 53 pacientes con un seguimiento medio de 33 meses, el análisis multivariante definió como factores pronósticos independientes de supervivencia un CEA≥200 ng/ml y 3 ó más MHCCR, y como factores pronósticos independientes de recurrencia los dos José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 120 factores anteriores y la presencia de EHD. Para Adam et al83 fueron factores de mal promóstico sobre la supervivencia a 3 y 5 años la presencia de 3 ó más MHCCR, la presencia concomitante de EHD y la localización bilobar de las lesiones. Nuestros resultados sólo concuerdan con los de estos autores en cuanto a la presencia de EHD y sólo en el análisis univariante. Estamos de acuerdo con diferentes grupos57, 81, 218, 226, 286-314, 323, 473 en que las rehepatectomías son procedimientos quirúrgicos técnicamente más exigentes por diferentes razones: la propia regeneración hepática induce modificaciones en el tamaño, la forma y la disposición de las estructuras vasculares y biliares dentro del remanente hepático, la reexposición del pedículo hepático es más compleja por la presencia de adherencias, el remanente presenta nuevas adherencias al diafragma y otros órganos, el parénquima hepático es más frágil y friable como consecuencia de la QT neoadyuvante y la propia regeneración (Molinos-Arruebo I199, 2013). Por ello, insistimos en que se deben derivar estos pacientes a centros especializados de referencia28, 50, 51, 55, 58, 67, 109 en los que un equipo multidisciplinar16, 28, 50, 51, 53, 54, 57, 60, 69 seleccionará aquellos que se pueden beneficiar de una nueva resección hepática58, 286-314, 323. Como en el trabajo de Di Benedetto et al72, en la presente serie, el abordaje oncoquirúrgico de los pacientes con recurrencia hepática no fue diferente en ambos grupos y se planteó la rehepatectomía siempre que ésta fue técnicamente factible. No obstante, sí que hubo una tendencia significativa a indicar en más casos la rehepatectomía en pacientes jóvenes (56.8% vs 33.3%, p=0.054), posiblemente debida a nuestra serie histórica de pacientes (8 años). Zacharias et al81 justificaba la rehepatectomía en los pacientes ancianos al encontrar tras un seguimiento medio de 17 meses una supervivencia del 25% y publicaron que un abordaje más conservador de estos pacientes conllevaba un detrimento en su supervivencia. No obstante, en la serie de Zacharias et al81 el 79% de los pacientes con resecciones hepáticas R0 tuvieron recurrencia hepática y todos los pacientes con edad avanzada y rehepatectomía recurrieron nuevamente antes de los 3 años y fallecieron antes de los 5 años. Este autor81 considera que las rehepatectomías en pacientes de edad avanzada se pueden realizar con baja morbimortalidad pero que su beneficio a largo plazo es cuestionable y plantea el uso de RF. En el trabajo de Nagano et al120 la supervivencia global de los pacientes ancianos fue significativamente inferior a la de los pacientes jóvenes (34.1% vs 53.1%, p<0.001) justificada por el número de pacientes de edad avanzada a los que se negaba la posibilidad de realizar la rehepatectomía (29.2% vs 10.6%, p=0.040). José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 121 La supervivencia actuarial a 5 años de los 9 pacientes con edad avanzada a los que se realizó alguna rehepatectomía en nuestro trabajo no fue distinta de la de los 54 pacientes que no tuvieron recidiva hepática en ningún momento de su evolución (p=0.575). Nuestros resultados entran en consonancia con los del grupo de Mazzoni et al106 y Adam et al83. Para este último autor83, el beneficio a largo plazo es claro dado que la supervivencia a 3 años tras la rehepatectomía fue del 76.1 vs 78.3% y a corto plazo la mortalidad postoperatoria tras la rehepatectomía fue nula. Amparándonos en los resultados de diferentes grupos82, 83, 106 y en los nuestros propios, parece razonable plantear la rehepatectomía en los pacientes de edad avanzada y optar por tratamientos menos invasivos en casos de especial mal pronóstico. No obstante, a diferencia del grupo de Zacharias et al81, Kulik et al82 y Adam et al83, nuestro estudio no permite identificar un perfil concreto de paciente al que contraindicar la rehepatectomía y nos basamos en el estado funcional del pacientes anciano además, por supuesto, de intentar una reresección globalmente R0 y que deje sufiente remanente hepático funcional. Sin embargo, nuestro estudio y el de Molinos-Arruebo199 poseen varias limitaciones en comparación con otros grupos27, 53, 54, 68, 218. Primero, no hemos analizado la morbimortalidad en relación a la rehepatectomía y los resultados de supervivencia actuarial toman como referencia únicamente la primera hepatectomía. Segundo, el análisis retrospectivo de una base de datos prospectiva también tiene limitaciones cuando estos pacientes constituyen un subgrupo poco representativo de la muestra de pacientes con edad avanzada (9/81 pacientes, 11%), por lo que el aumento progresivo del número de pacientes intervenidos por recidiva hepática en el futuro, ayudará a aclarar esta asociación. Tercero, nos encontramos ante un subgrupo de pacientes con claros sesgos de selección, posiblemente por las características propias de la enfermedad que hacen que presente una biología tumoral más favorable218. Tendremos que estudiar en el futuro si estos resultados están en consonancia con lo revisado en la literatura acerca de si las cifras de supervivencia tras la resección de la recidiva hepática son similares a las del primer tratamiento quirúrgico de las MH27, 54, 57, 68, 218, 279, 293, 294, 301. No obstante, al comparar las cifras de supervivencia actuarial en nuestra serie, de los 27 pacientes con recidiva hepática, los que se sometieron a rehepatectomía (9 pacientes) en relación a los que no se reintervinieron (18 pacientes), encontramos diferencias significativas en cuanto a supervivencia a 5 años (p=0.006). Estos resultados, en consonancia con los de otros grupos57, 58, 323, 286-314, refuerzan la idea de que, dada la ausencia de otras alternativas terapéuticas potencialmente curativas, la rehepatectomía es el único tratamiento que aumenta la supervivencia a largo plazo de los pacientes con recurrencia José Luis Moya Andía DISCUSIÓN Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 122 hepática tras la primera hepatectomía aunque tengan edad avanzada. Nuestro grupo multidisciplinar199 plantea la posibilidad de realizar una rehepatectomía en pacientes ancianos seleccionados en los que se pueda conseguir una resección globalmente curativa R0 (incluyendo enfermedad extrahepática) y quede suficiente parénquima hepático remanente. El uso de técnicas de embolización y ligadura portal53, 58-66, 68, 242-244, 474-485 en el contexto de las resecciones en dos tiempos211-213, 254-264, la cirugía sincrónica del CCR y de las MH58, 207, 208, 214, 216, 271-280, 429-434, el abordaje inverso priorizando la resección de las MH sobre el CCR216, 217, 281-284, las ablativas percutáneas como la RF en combinación58, 211-213, 256-265 o no con la cirugía58-66, 486-491, y el tratamiento adyuvante limitado al hígado, incluyendo la infusión intraarterial (QIH-HAI)375, 472, 492-494 y radioembolización (TARE-SIRT)419-421, han aumentado el número de pacientes de edad avanzada que pueden beneficiarse de una nueva resección curativa al actuar sobre la enfermedad oculta. Sin embargo, este aspecto también ha quedado pendiente de analizar en nuestro estudio. VI. CONCLUSIONES José Luis Moya Andía CONCLUSIONES Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 124 1.- En nuestra serie de pacientes intervenidos de MHCCR, la edad avanzada (igual o superior a 70 años) ha sido un factor de mal pronóstico independiente sobre la supervivencia global y sobre la supervivencia libre de enfermedad a 5 años. Sin embargo, en base a los datos de morbimortalidad del postoperatorio inmediato (90 días) y a las cifras de supervivencia global y libre de enfermedad, en nuestra unidad de cirugía hepática se cumplen los estándares de calidad actuales en el tratamiento quirúrgico de los pacientes con MHCCR y edad avanzada. 2.- Los pacientes de edad avanzada respecto de los pacientes más jóvenes fueron con mayor frecuencia ASA-score 3-4, presentaron con menor localización del CCR primario en recto, con un estadio del CCR menos avanzado, menor índice de sincronicidad del CCR primario con las MH, recibieron menos QT neoadyuvante y sufrieron menor número de hepatectomías mayores. Ambos grupos fueron homogéneos en cuanto al resto de variables comparadas. 3.- En cuanto a los resultados a corto plazo de nuestra serie de pacientes con edad avanzada intervenidos de MHCCR, los factores de mal pronóstico sobre la morbilidad postoperatoria de estos pacientes fueron el ASA-score 3-4 y la transfusión intra/postoperatoria. La estancia media (igual o superior a 15 días) estuvo relacionada significativamente con la morbilidad postoperatoria. Los factores pronósticos que influyeron de forma negativa sobre la mortalidad postoperatoria (grado V de la clasificación de Clavien y Dindo) fueron la morbilidad postoperatoria y más concretamente las complicaciones mayores (grados III-IV de la clasificación de Clavien y Dindo). El análisis multivariante no confirmó los resultados obtenidos en el análisis univariante de morbimortalidad. 4.- En cuanto a los resultados a largo plazo de nuestra serie de pacientes con edad avanzada intervenidos de MHCCR, los factores de mal pronóstico sobre la supervivencia global a 5 años fueron la administración de QT adyuvante al CCR, la metacronicidad de las MH con el CCR, la imposibilidad de resecar la enfermedad extrahepática y la imposibilidad para llevar a cabo una rehepatectomía en la recidiva hepática. Los factores de mal pronóstico sobre la supervivencia libre de enfermedad a 5 años fueron el estadio I-II del CCR inicial, la administración de QT adyuvante al CCR, la metacronicidad de las MH con el CCR, la imposibilidad de resecar la enfermedad extrahepática y la imposibilidad para llevar a cabo una rehepatectomía en la recidiva hepática. El análisis multivariante no confirmó los resultados obtenidos en el análisis univariante de supervivencia global y libre de enfermedad. VII. BIBLIOGRAFÍA José Luis Moya Andía BIBLIOGRAFÍA Estudio de las características clínico-patológicas y de los resultados a corto y largo plazo en los pacientes con edad avanzada intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal en una unidad especializada 126 1. Woodington GF, Waugh JM. Results of resection of metastatic tumors of the liver. Am J Surg. 1963; 105: 24. 2. Rosen CB, Nagorney DM, Taswell HF, Helgeson SL, Ilstrup DM, Van Heerden JA et al. Perioperative blood transfusion and determinants of survival after liver resection for metastatic colorrectal cancer: analysis of survival after liver resection for metastatic colorrectal carcinoma. Ann Surg. 1992; 216: 493-504. 3. Gayowski TJ, Iwatsuki S, Madariaga JR, Selby R, Todo S et al. 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