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2014 88 Patricia Gracia García Depresión y demencia incidente: el efecto de las características de la depresión Departamento Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Cámara Izquierdo, Concepción de la Lobo Satué, Antonio Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Patricia Gracia García DEPRESIÓN Y DEMENCIA INCIDENTE: EL EFECTO DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LA DEPRESIÓN Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Cámara Izquierdo, Concepción de la Lobo Satué, Antonio Tesis Doctoral Autor 2012 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza Programa de doctorado: Medicina, Psiquiatría y dermatología (1007-5) Título del presente trabajo: Depresión y demencia incidente. El efecto de las características de la depresión. Palabras Clave: Depresión; Demencia; Alzheimer; Incidencia; Factor de riesgo; Estudio prospectivo; Regresión de Cox; Comunidad; Población General; Ancianos. Áreas de Conocimiento del Consejo de Universidades: 745 (Psiquiatría); 615 (Medicina preventiva y Salud Pública). Materias de la UNESCO: 3211 (Psiquiatría); 3202 (Epidemiología). Memoria para optar al grado de Doctor por la Universidad de Zaragoza presentada por: Patricia Gracia García Facultativo Especialista de Área de Psiquiatría Centro de Salud Mental de Calatayud (Zaragoza). y Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza Directores: Dr. Antonio Lobo Satué Catedrático de Psiquiatría Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología Facultad de Medicina Universidad de Zaragoza Dr. Concepción de la Cámara Izquierdo Facultativo Especialista de Área de Psiquiatría Hospital Clínico Universitario de Zaragoza y Profesora Asociada de Psiquiatría Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología Facultad de Medicina Universidad de Zaragoza Los abajo Firmantes: D. Antonio Lobo Satué, Catedrático de Psiquiatría, y Dña. Concepción de la Cámara Izquierdo, F.E.A de Psiquiatría en el Hospital Clínico Universitario de Zaragoza (HCUZ) y Profesora Asociada de Psiquiatría, ambos pertenecientes al Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, HACEN CONSTAR: Que el trabajo original de investigación titulado: "Depresión y demencia incidente. El efecto de las características de la depresión ", que presenta Dña. Patricia Gracia García, ha sido realizado bajo nuestra dirección y se considera adecuado para ser defendido como Tesis para la obtención del grado de Doctor por la Universidad de Zaragoza. Y que en cumplimiento de la normativa vigente establecida en los Artículos 21 y 22 del Real Decreto 1393/2007 (BOE de 30 de octubre), por el que se establece la ordenación de las enseñanzas universitarias oficiales, y en el Título II del Acuerdo de 17/12/2008 del Consejo de Gobierno de la Universidad de Zaragoza, relativo al “Reglamento sobre Tesis Doctorales”, el trabajo mencionado en el párrafo anterior se corresponde con el Proyecto de Tesis presentado por Patricia Gracia García y aprobado el 26 de mayo de 2011. Asimismo, se destacan los aspectos más notables del trabajo que, a juicio de los abajo firmantes, son los siguientes:  La revisión bibliográfica es adecuada y está actualizada.  El motivo del estudio esta justificado, dada la alta frecuencia de los trastornos afectivos y la demencia en la población geriátrica.  Se plantean objetivos concretos a estudio, plasmados en unas hipótesis de trabajo, y se aplica una metodología adecuada para su investigación.  El estudio de la depresión y sus características en este grupo poblacional, y los posteriores análisis multivariados que documentan el riesgo de demencia incidente, suponen la obtención de datos evolutivos novedosos en varias disciplinas científicas.  Se presentan resultados que se discuten en el contexto de la bibliografía internacional, y se finaliza con unas conclusiones que vienen respaldadas por los resultados hallados.  Estas conclusiones son relevantes para la práctica médica y la salud pública. En Zaragoza, a 17 de octubre de 2011, Fdo: Antonio Lobo Satué Fdo: Concepción de la Cámara Izquierdo Catedrático de Psiquiatría Facultativo Especialista de Área de Psiquiatría HCUZ Universidad de Zaragoza Profesora Asociada PsiquiatríaUniversidad de Zaragoza 3 4 INTRODUCCIÓN 5 1 INTRODUCCIÓN 1.1 DEPRESIÓN GERIÁTRICA: CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES, EPIDEMIOLOGÍA E IMPLICACIONES PRONÓSTICAS. La depresión del anciano hace referencia a los trastornos depresivos, definidos en el manual diagnóstico y estadístico de la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-IV-TR) 1 (Tabla 1.1-1) y en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) 2 , que aparecen en adultos mayores de 65 años 3 . TABLA 1.1-1): Criterios DSM-IV-TR de DEPRESIÓN MAYOR 1 A. Presencia de cinco (o más)* de los siguientes síntomas de forma diaria durante un período de 2 semanas, que representan un cambio respecto a la actividad previa; uno de los síntomas debe ser (1) estado de ánimo depresivo o (2) pérdida de interés o de la capacidad para el placer. (1) Estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, según lo indica el propio sujeto (p. ej., se siente triste o vacío) o la observación realizada por otros (p. ej., llanto). (2) Disminución acusada del interés o de la capacidad para el placer en todas o casi todas las actividades la mayor parte del día (según refiere el propio sujeto u observan los demás) (3) Pérdida importante de peso sin hacer régimen o aumento de peso (p. ej., un cambio de más del 5 % del peso corporal en 1 mes), o pérdida o aumento del apetito. (4) Insomnio o hipersomnia (5) Agitación o enlentecimiento psicomotores (observable por los demás, no meras sensaciones de inquietud o de estar enlentecido) (6) Fatiga o pérdida de energía (7) Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser delirantes) (no los simples autorreproches o culpabilidad por el hecho de estar enfermo) (8) Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión, (ya sea una atribución subjetiva o una observación ajena) (9) Pensamientos recurrentes de muerte (no sólo temor a la muerte), ideación suicida recurrente sin un plan específico o una tentativa de suicidio o un plan específico para suicidarse * (Si están presentes más de dos pero menos de cinco, se diagnostica DEPRESIÓN MENOR) B. Los síntomas provocan malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo. C. Los síntomas no son debidos a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (p. ej., una droga, un medicamento) o una enfermedad médica (p. ej., hipotiroidismo). E. Los síntomas no se explican mejor por la presencia de un duelo (p.ej, tras pérdida de un ser querido) INTRODUCCIÓN 6 La prevalencia de depresión mayor en la población general anciana se estima del 1-5 %, y la prevalencia de la depresión menor en un 4-13% 3 4 . En un estudio previo en población mayor de 55 años en nuestra comunidad 5 , hallamos una prevalencia global de depresión del 5,7%; similar a las cifras más bajas del rango de prevalencia en el resto de Europa 6 . Además, aproximadamente un 15% de los ancianos de la comunidad sufren síntomas depresivos clínicamente significativos que no cumplen los criterios diagnósticos de depresión establecidos por los sistemas de clasificación internacional 4 7 8 . Algunos investigadores se refieren a este fenómeno empleando categorías relativamente bien definidas, tal como “depresión subsindrómica”; y otros definen la existencia de síntomas depresivos clínicamente significativos en base a la suma de síntomas por encima de un punto de corte en una escala de depresión validada. Algunos estudios sugieren que todos estos síntomas pueden formar parte del mismo espectro que la depresión mayor, representando una manifestación más leve del mismo trastorno 7 . Las tasas de prevalencia de depresión mayor en las muestras comunitarias de ancianos disminuyen significativamente respecto la prevalencia en la edad media de la vida. Sin embargo, las tasas de síntomas depresivos clínicamente significativos entre ancianos son mayores respecto a adultos más jóvenes 7 8 . Esto puede ser debido a que los criterios diagnósticos DSM 1 exigen la existencia de afecto depresivo para el diagnóstico de depresión mayor, síntoma que algunos estudios refieren como menos frecuente en los ancianos en comparación a los adultos jóvenes 7 9 , y requieren además que los síntomas no sean referidos a los efectos de una medicación, una enfermedad médica ó una pérdida significativa reciente. Sin embargo, las escalas sintomáticas de depresión pueden sobrevalorar síntomas relacionados con una enfermedad física ó en una situación de duelo, condiciones más frecuentes en ancianos 7 . En estudios previos de nuestro grupo 5 , observamos una disminución de la prevalencia de depresión entre los rangos de edad 65-69 y 75-79 años, con un nuevo incremento de prevalencia en los más ancianos (>80 años), significativo para síndromes depresivos inespecíficos. Otros estudios en la literatura apoyan estos hallazgos 3 10 11 . Respecto a la distribución de la depresión por sexo, el porcentaje de mujeres afectadas es el doble que el de hombres 3 4 , si bien en las edades más avanzadas esta diferencia disminuye 7 12 . La bibliografía muestra un peor pronóstico para los ancianos deprimidos con respecto los no deprimidos. Según resultados previos de nuestro grupo 13 , el 40% de los sujetos deprimidos se mueren tras 4,5 años de seguimiento, y sólo 20-35% de los supervivientes permanecen libres de morbilidad psiquiátrica, objetivándose una tendencia de la depresión a la cronificación. Estos resultados coinciden con los hallazgos de estudios realizados en otros países europeos 14 15 . Asimismo, la depresión subsindrómica en ancianos se asocia con deterioro funcional y mayor severidad de la enfermedad médica, y puede evolucionar hacia una depresión mayor 8 16 17 , por lo que algunos autores sugieren que se le debería asignar tanta importancia como al diagnóstico de INTRODUCCIÓN 7 depresión mayor 8 . En nuestra comunidad, objetivamos previamente resultados de pronóstico desfavorable para los individuos clasificados como “subcaso” de depresión según criterios GMS-AGECAT, con mayor mortalidad (26,5% vs. 18,2%), y mayor morbilidad psiquiátrica (evolución hacia la depresión, demencia u otro diagnóstico psicopatológico) entre los supervivientes respecto a los “no casos” (sólo 51,5% de los “subcasos” de depresión permanece libre de morbilidad psiquiátrica a los 4,5 años de seguimiento, frente al 69,2% en los “no casos”) 13 . Por otra parte, hallazgos previos de nuestro grupo 5 sugieren un tratamiento insuficiente, y en gran parte inadecuado, de la depresión en población general geriátrica. En el grupo de depresión mayor, 90,9% tomaba psicofármacos, pero sólo la mitad de ellos tomaba antidepresivos. En el grupo de depresión menor, más de la mitad tomaba psicofármacos, pero ninguno tratamiento antidepresivo 5 . Estos hallazgos podrían tener implicaciones respecto al pronóstico desfavorable de la depresión en los ancianos, y enfatizan la importancia de una mayor concienciación a nivel de atención primaria respecto a su diagnóstico y tratamiento. Otro punto clave en la definición de la depresión geriátrica, es la distinción entre los sujetos que experimentaron episodios depresivos antes de los 65 años (depresión de aparición temprana) y aquellos en los que el primer episodio se presenta después (depresión de aparición tardía) 7 . No obstante, los estudios de depresión en el anciano no refieren sistemáticamente la proporción de casos de aparición temprana y tardía, y la edad a partir de la cual se considera tardía varía considerablemente entre ellos. En lo que sí hay consenso, es en que existen diferentes factores de riesgo y diferentes formas de presentación entre ambas 7 (Tabla 1.1-2). En estudios previos de nuestro grupo 5 , se encontró que dos tercios de los ancianos con depresión mayor referían historia previa de depresión, pero sólo 23,7% de los ancianos con depresión menor refería episodios depresivos previos. Esto puede estar relacionado con una mayor vulnerabilidad personal en el caso de la depresión mayor; y con factores relacionados con el envejecimiento, tal como el deterioro físico y mayor probabilidad de acontecimientos vitales adversos, en el caso de la depresión menor 5 . Los cambios neurológicos que se dan en la población anciana pueden contribuir a la depresión geriátrica, al margen de la existencia de episodios depresivos previos. Es más, la existencia de episodios depresivos previos podría contribuir a las anomalías cerebrales que predisponen a la depresión geriátrica 3 . Además de la comorbilidad médica y neurológica, la depresión en el anciano se acompaña frecuentemente de discapacidad y adversidad psicosocial 18 . El diagrama expuesto a continuación (Figura 1.1), propuesto por Alexopoulos 18 , explica los diferentes dominios que a menudo interaccionan entre sí contribuyendo a la depresión en el anciano. Por ejemplo, las enfermedades médicas pueden producir depresión y disfunción cognitiva 19 ; a su vez, la disfunción cognitiva contribuye a la discapacidad y el aislamiento social, factores que favorecen la depresión. E incluso, una vez que se produce la depresión, ésta puede exacerbar la disfunción cognitiva, la discapacidad, la morbilidad física y la disrupción psicosocial 18 . INTRODUCCIÓN 8 TABLA 1.1-2): Hallazgos en depresión según la edad de presentación Depresión aparición temprana Historia familiar de depresión frecuente 20 21 Comorbilidad psiquiátrica 20 21 Más cogniciones negativas y síntomas afectivos (ej. baja autoestima, culpa, disforia) 9 Depresión aparición tardía Comorbilidad médica 21 22 Mayor prevalencia de de deterioro cognoscitivo y desarrollo de demencia en el seguimiento 21 23 24 Quejas memoria y concentración subjetivas 7 Apatía 21 22 Mayor deterioro test neuropsicológicos: velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas 25 Predominio síntomas de insomnio, fatiga, retardo psicomotor, ideas de muerte y desesperanza 26 Alteraciones pruebas de neuroimagen: Ensanchamiento ventrículos laterales e hiperdensidades sustancia blanca 3 22 21 Disminución volumen hipocampo 21 27 28 FIGURA 1.1): Modelo multidimensional de depresión en el anciano 18 Discapacidad Adversidad psicosocial DEPRESIÓN Morbilidad física Deterioro cognoscitivo INTRODUCCIÓN 9 1.2 DEMENCIA: LA PANDEMIA DEL SIGLO XXI La demencia es un síndrome debido a una enfermedad cerebral, generalmente de naturaleza crónica o progresiva, en la que hay un déficit de múltiples funciones corticales superiores que repercute en la actividad cotidiana del enfermo 2 . Las estimaciones publicadas de frecuencia relativa de los diferentes tipos de demencia en poblaciones estudiadas, son del 55-75% para la Demencia tipo Alzheimer (DTA) (Tabla 1.2) y del 15-30% para la demencia vascular (DVa) o mixta (DTA y DVa), siendo los otros subtipos menos frecuentes en la población general 29 . La tasa de prevalencia de demencia ajustada en nuestra comunidad, es del 5,5% para todas las demencias y del 4,3% para la DTA 30 . Se han descrito tasas similares en el proyecto de colaboración EURODEM 31 32 , completado en 10 ciudades Europeas, y en Estados Unidos 33 34 . La DTA ha pasado a ser reconocida actualmente como uno de los retos sanitarios y sociales a nivel global. No en vano, en consonancia con el envejecimiento de la población mundial, y dado que la edad avanzada es el principal factor de riesgo para presentar la enfermedad, se estima que existen actualmente 35,6 millones de personas con demencia en todo el mundo, y se prevee un incremento hasta 65,7 millones de personas en el año 2030 y 115,4 en el año 2050 35 . Las personas con demencia y sus familias se ven afectados a nivel personal, emocional, económico y social. Además, los costes sociales derivados de la demencia son enormes; en el año 2010 se estimó un coste a nivel mundial de 604 billones de dólares, correspondiendo el 70% del mismo a los paises desarrollados 35 . Por lo tanto, es prioritario establecer sus causas e investigar estrategias de prevención 35 , asi como una correcta identificación en fases tempranas que permita demorar la aparición de dependencia severa y alteraciones de conducta, principales contribuidores al elevado coste de la enfermedad 36 . 1.3 COMORBILIDAD ENTRE DEPRESIÓN Y DEMENCIA. En los individuos con demencia son frecuentes los síntomas o síndromes depresivos. La prevalencia de depresión mayor en pacientes con DTA es del 17%, y en demencias subcorticales incluso mayor 3 . El diagnóstico de depresión en el contexto de demencia es complicado por varios factores, tal como déficits en la expresión verbal y potencial confusión con síntomas cognoscitivos, lo que ha llevado a desarrollar criterios diagnósticos específicos para la depresión comórbida en casos de demencia. La depresión en la DTA se diagnostica por la presencia de tres o más síntomas de depresión mayor (Tabla 1.1-1), excluyendo la falta de concentración, pero INTRODUCCIÓN 10 incluyendo síntomas no somáticos adicionales tal como la irritabilidad y el retraimiento social 37 . TABLA 1.2): Criterios DSM-IV-TR para DEMENCIA DE TIPO ALZHEIMER (DTA) 1 A. Aparición de varios déficits cognoscitivos manifestados por (1) y (2): (1) deterioro de la memoria (alteración de la capacidad de aprender información nueva o recordar información aprendida previamente (2) una (o más) de las siguientes alteraciones cognitivas: (a) afasia (alteración del lenguaje) (b) apraxia (deterioro de la capacidad de ejecutar actividades motoras, con función motora indemne) (c) agnosia (ausencia de reconocimiento o identificación objetos, con función sensorial indemne) (d) alteración funciones ejecutivas (planificación, organización y abstracción) B. Los déficit cognoscitivos de los criterios A1 y A2 causan deterioro significativo en el desempeño social y ocupacional y representan una alteración significativa respecto de un nivel de funcionamiento previo. C. La evolución se caracteriza por comienzo gradual y deterioro cognoscitivo continuo D. Los déficit cognoscitivos A1 y A2 no obedecen a ninguna de las siguientes causas: (1) otras afecciones del sistema nervioso central que causan déficit progresivo de la memoria y cognición (ej. enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, tumor cerebral, hidrocefalia con presión normal, hematoma subdural) (2) enfermedades sistémicas que se sabe que provocan demencia (ej, hipotiroidismo, déficit de vitamina B12 o ácido fólico, deficiencia de niacina, hipercalcemia, neurosífilis, infección VIH) (3) entidades inducidas por sustancias E. Los déficit no aparecen exclusivamente durante el curso del delirio F. La alteración no es mejor explicada por otro trastorno del eje I. Otro problema significativo para detectar depresión en DTA es la alta prevalencia (25-50%) de apatía como síntoma de enfermedad 8 38 . La apatía se define como: disminución de iniciativa, falta de interés, falta de persistencia en las tareas, indiferencia, baja implicación social, falta de conciencia de enfermedad y falta de reactividad emocional 39 . Sin embargo, el 50% de los sujetos con DTA que presentan apatía no sufren depresión comórbida, y 23% de los sujetos con DTA no deprimidos sufren apatía 38 40 . La apatía es más común en fases de DTA más severa (desde 14% en casos leves hasta 61% en casos severos), y se ha encontrado relación con mayor grado de deterioro cognoscitivo y declive funcional 8 38 41 . Por último, cabe destacar que hay determinados síntomas que podemos encontrar en pacientes con DTA, tanto deprimidos como no deprimidos, tal como: enlentecimiento psicomotor, labilidad emocional, insomnio, cambio de peso, incapacidad para expresar el estado afectivo y pesimismo 8 42 . INTRODUCCIÓN 11 Algunos autores, sugieren un predominio de síntomas de rango motivacional (falta de interés, falta de energía, etc.) y delirios en individuos con DTA deprimidos, con menor presencia de síntomas cognitivos y valorativos (culpa, pensamientos suicidas, baja autoestima, pesimismo, y desesperanza) 43 . Otros autores, sugieren que en las formas de depresión sintomáticas, es decir, relacionadas con el proceso de demencia, los hallazgos dominantes serán de tipo motivacional 44 y los síntomas tenderán a ser fluctuantes 45 46 ; mientras que en formas de depresión mayor comorbida, predominarán síntomas de tipo cognitivo y valorativo 21 39 . En general, una clara aparición de síntomas depresivos previa a la manifestación de un deterioro cognoscitivo prominente, o una exacerbación de síntomas depresivos en un individuo con deterioro cognoscitivo previo, hacen más probable el diagnóstico de depresión como una condición independiente y tratable 21 . La depresión y la DTA comparten diversos procesos neuropatológicos, lo que sugiere una causa biológica para la depresión en la DTA. Numerosos estudios postmortem muestran asociación entre depresión y pérdida de células noradrenérgicas en el locus ceruleus, una región frecuentemente deteriorada en la DTA 47 . Incluso a nivel genético, se ha encontrado un potencial rol del gen del transportador de serotonina (5HTTLPR) en la presentación de síntomas depresivos y alteraciones de conducta en sujetos con DTA 48 . La depresión en la DTA puede ser también reactiva. La evidencia para esta hipótesis es la mayor frecuencia de depresión en formas leves a moderadas de demencia, y la disminución de su prevalencia en demencia severa, probablemente por una falta de conciencia en esta fase de la enfermedad, que hace que los pacientes se muestren indiferentes a su situación 49 . Migliorell y cols. 50 hallaron que los enfermos con DTA y depresión menor tenían mayor conciencia de los déficits intelectuales que el resto de los enfermos (con depresión mayor y no deprimidos), por lo que se teoriza que la depresión menor en la DTA puede ser debida a una reacción a la enfermedad, mientras que la depresión mayor debe tener una etiología más biológica 8 . Por otro lado, una elevada proporción (18-57%) de ancianos con depresión presenta un deterioro cognoscitivo de forma concurrente (“demencia reversible” o “pseudodemencia”), que puede persistir tras remisión de los síntomas depresivos 23 51 52 . El síndrome depresivo de los pacientes ancianos con deterioro cognoscitivo concurrente es habitualmente severo, con mayor porcentaje de características psicóticas, y ocurre frencuentemente en contexto de un trastorno depresivo mayor recurrente; sin embargo, el deterioro cognoscitivo asociado es habitualmente leve 23 . Nuestro grupo documentó previamente en un estudio en nuestra comunidad (Estudio Zaragoza (o ZARADEMP-0) que un 25,4% de los casos de demencia presentaban depresión, y un 18,5% de los casos de depresión presentaban demencia (síndrome “orgánico” según criterios GMS-AGECAT), sugiriendo que el solapamiento de demencia y depresión puede tener otras implicaciones nosológicas y etiopatogénicas 30 . INTRODUCCIÓN 12 1.4 FACTORES DE RIESGO DE DEMENCIA Los factores de riesgo confirmados para la DTA son: la edad, factores genéticos inalterables y el deterioro cognoscitivo leve (DCL) 29 . La investigación epidemiológica es fundamental para probar hipótesis ambientales relacionadas con el riesgo y los factores de protección que podrían conducir a medidas preventivas. La Tabla 1.4 29 , resume los diferentes factores de riesgo y protectores de demencia propuestos en la bibliografía y su grado de evidencia científica. TABLA 1.4): Factores de riesgo y protectores en las demencias 29 FACTORES DE RIESGO EN LA DEMENCIA TIPO ALZHEIMER Edad ++ Sexo femenino + Bajo nivel de instrucción + Demencia en familiares de primer grado + Síndrome de Down + Traumatismo craneoencefálico + Apolipoproteina ε4 ++ Hipertensión arterial + Depresión + Deterioro cognoscitivo + FACTORES DE RIESGO EN LA DEMENCIA VASCULAR Edad mayor de 60 años + Sexo masculino + Factores de riesgo cerebrovascular Hipertensión arterial ++ Arritmia cardiaca + Tabaquismo ++ Diabetes mellitas ++ Abuso alcohol (3 bebidas/d) + Hiperlipidemia + Homocisteina elevada Niveles bajos ácido fólico Deterioro mental previo +/- FACTORES PROTECTORES EN LA DEMENCIA TIPO ALZHEIMER Apolipoproteina ε2 ++ Bajos niveles colesterol +/- Estatinas +/- Fármacos antihipertensivos + Consumo alcohol moderado +/- Otros Tratamiento hormonal sustitutivo +/- Antiinflamatorios no esteroideos +/- Factores dietéticos (vit E, antioxidantes) +/- Estilos de vida (vida activa, ocio, red social) +/- INTRODUCCIÓN 19 encuentra un incremento de riesgo para DTA en casos de depresión con predominio de síntomas de tipo motivacional (OR 1,4 (IC95% 1,04-1,89)); y Becker 142 , analiza los efectos de la depresión con disfunción cognoscitiva concomitante y los efectos de la depresión persistente, sin obtener resultados significativos. En resumen, aunque son muchos los estudios que analizan la depresión como factor de riesgo de demencia, la falta de evidencia concluyente justifica estudios adicionales de tipo prospectivo en población general. Un estudio más exhaustivo de las características de depresión que incrementan el riesgo de demencia y DTA, podría mejorar el conocimiento de la asociación entre ambos trastornos; y dada su elevada prevalencia en la población anciana, podría tener importantes implicaciones para la salud pública. INTRODUCCIÓN 20 TABLA 1.5-1): Depresión y riesgo de deterioro cognoscitivo. Estudios prospectivos en población general. Estudio Años Muestra Dx depresión Dx demencia Resultados Dufouil 3 1600 CES-D>16 (hombres) Disminución ECMM ≥ 5 RR = 0.8 (IC95% 0.3-2.1) 1996 130 CES-D>22 (mujeres) Henderson 3.6 1045 CIE-10 y/o DSM-IV Puntuación ECMM No correlación significativa 1997 124 Bassuk 12 2812 CES-D ≥ 16 Disminución categoría SPMSQ OR (6 años) = 2.4 (IC95% 1.33-4.34) ¥ 1998 127 ¥ sujetos rendimiento medio OR (12 años) = 1.65 (IC95% 0.62-4.38) ¥ Yaffe 4 5781 GDS-15 Disminución ECMM ≥ 3 OR (CES-D 3-5)=1.6 (IC95% 1.2-2.1) 1999 128 (0-2;3-5;+6 síntomas) OR (CES-D +6)=2.1 (IC95% 1.4-3.1) Geerlings 3.1 2399 CES-D ≥ 16 Disminución ECMM ≥ 3 OR (CES-D>16) = 1.83 (IC95% 0.93-3.60) 2000 138 Puntuación CES-D OR (por punto CES-D)=1.05 (IC95% 1.02-1.08) 3 641 Puntuación CES-D Puntuación ECMM r = 0.00 (n.s) Comijs 2001 125 4 415 Puntuación GDS-15 Puntuación ECMM r = -0.01 (n.s) Vinkers 2004 123 Ganguli 12 1265 CES-D ≥ 5 Puntuación ECMM r = 0.016 (n.s) 2006 126 Barnes 6 2220 CES-D Criterios clínicos OR (CES-D 3-7)= 1.37 (IC95% 1.00-1.88) 2006 131 Deterioro Cognitivo Leve OR (CES-D +8)= 2.09 (IC95% 1.49-2.97) 3.5 2963 GDS-15 Criterios clínicos RR= 1.25 (IC95% 0.85-1.84) Panza 2008 132 Deterioro Cognitivo Leve Boyle 3 470 DSM-IV Criterios clínicos HR (Dep Mayor)=3.68 (IC95% 2.1-6.4) 2010 20 Deterioro Cognitivo N/E HR (Dep menor)= 1.84 (IC95% 1.02-1.12) Goveas 2011 133 5.4 6376 (mujeres) Algoritmo Burnam 8-items Exámen neuropsiquiátrico Deterioro Cognitivo Leve HR 1.98 (IC95% 1.33-2.94) Dx= diagnóstico; CES-D= Center for Epidemiologic StudiesDepression Scale; CIE-!0= Clasificación Internacional de Enfermedades; DSM= Diagnostic and Statistical Manual; GDS= Geriatric Depression Scale; ECMM= Examen Cognoscitivo Mini-Mental; SPMSQ=Short Portable Mental State Questionnaire; N/E: no especificado; Dep= depresión INTRODUCCIÓN 21 TABLA 1.5-2): Depresión como factor de riesgo de demencia. Estudios prospectivos en población general. Estudio Años Muestra Dx depresión Dx demencia Resultados Schmand 4 2114 GMS-AGECAT GMS-AGECAT OR=1.52 (IC95% 1.06-2.21)* 1997 134 (Síndrome depresivo 0-5) (Síndrome orgánico ≥3) *n.s tras control por ECMM y quejas de memoria Palsson 3 289 DSM-III-R Examen neuropsiquiátrico OR (Dep Mayor <65a)= 3.2 (IC95% 1.0-10.2) 1999 135 (85 años) Edad 1er episodio/65 años (Demencia) OR (Dep Mayor )= 1.7 (IC95% 0.7-4.1) OR (Dep menor)= 0.8 (IC95% 0.2-2.7) Chen 4 1736 (CH) GMS-AGECAT GMS-AGECAT HR (dep-4)= 2.54 (IC95% 1.13-5.69) 2008 136 5222 (UK) (Síndrome depresivo 0-5) (Síndrome orgánico ≥3) Chen, 4 5222 GMS-AGECAT GMS-AGECAT r=0.093 (IC95% 0.049-0.130) 2009 137 (Síndrome depresivo 0-5) (Síndrome orgánico ≥3) Goveas, 2011 133 5,4 6376 (mujeres) Algoritmo Burnam 8-items Examen neuropsiquiátrico HR=2.03 (IC95% 1.15-3.60) Dx= diagnóstico; GMS-AGECAT: Geriatric Examination for computer assisted taxonomy; DSM= Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; ECMM= Examen Cognoscitivo Mini-Mental; n.s= no significativo estadísticamente; Dep. Mayor <65 a= depresión mayor con historia de primer episodio antes de los 65 años; Dep Mayor= depresión mayor; Dep menor= depresión menor; CH= China; UK= Reino Unido; Dep-4= Síndrome depresivo AGECAT con un nivel confianza 4/5 INTRODUCCIÓN 22 TABLA 1.5-3): Depresión y riesgo de Demencia Tipo Alzheimer (DTA). Estudios prospectivos en población general. Estudio Años Muestra Dx depresión Dx demencia Resultados Devanand, 5 852 HRSD (ánimo deprimido) Criterios DSM-III-R RR (ánimo deprimido)=2.05 (IC95% 1.16-3.62) 1996 143 Puntuación HRSD-17 Alzheimer: NINCD/SADRDA RR (por punto HRSD)= 1.07 (IC95% 1.02-1.11) Chen, 4 954 CES-D ≥ 5 Criterios DSM-III-R RR=1.28 (IC95% 0.51-3.20) 1999 140 Alzheimer: NINCD/SADRDA Berger 3 222 CPRS Criterios DSM-III-R OR (F.afectivo)= 1.15 (IC95% 0.92-1.44) 1999 44 (Alzheimer) OR (F. motivacional)= 1.40 (IC95% 1.04-1.89) Geerlings 3.1 3147 GMS-AGECAT Criterios DSM-III-R OR (>8 años educación)= 5.31 (IC95% 1.88-15) 2000 129 (Síndrome depresivo ≥3) (Alzheimer) OR (≤8 años educación)= 0.63 (IC95% 0.18-2.19) Wilson 7 821 Puntuación CES-D Criterios NINCD/SADRDA RR (por punto CES-D)=1.19 (IC95% 1.07-1.32) 2002 122 (Alzheimer) 8 3777 CES-D>16 (hombres) OR (hombres)= 3.4 (IC95% 1.6-6.9) Fuhrer 2003 144 CES-D>22 (mujeres) Criterios DSM-IIIR Alzheimer: NICD/SADRDA OR (mujeres) =0.7 (IC95% 0.3-1.2) 6 1357 CES-D ≥ 20 Criterios DSM-III-R OR (hombres) = 2.38 (IC95% 1.15-4.94) Dal Forno 2005 145 Alzheimer NINCD/SADRDA OR (mujeres) = 1.85 (IC95% 0.62-5.52) Geerlings 6 503 CES-D ≥ 16 Criterios clínicos HR (demencia) = 1.35 (IC95% 0.55-3.30) 2008 141 (comité expertos) HR (Alzheimer) = 1.36 (IC 95% 0.49-3.76) Becker 7 288 Puntuación CES-D Criterios DSM-III-R 2009 142 a) correlación CES-D:ECMM Alzheimer: NINCD/SADRDA HR (CES-D:ECMM <p25)= 0.83 (IC95% 0.34-2.01) b) dep.persistente HR (dep. persistente)= 1.33 (IC95% 0.49-3.65) Saczynski 2010 139 17 949 CES-D ≥ 16 Criterios DSM-III-R Alzheimer: NINCD/SADRDA HR (demencia) = 1.72 (IC95% 1.04-2.84) HR (Alzheimer) = 1.76 (IC95% 1.033.01) Dx= diagnóstico; HRSD: Hamilton Rating Scale for Depression; CES-D: Center for Epidemiological Studies-Depression Scale; CPRS: Comprehensive Psychopathological Rating Scale; GMSAGECAT: Geriatric Examination for Computer Assisted Taxonomy; ECMM: Examen Cognoscitivo Mini-Mental; DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; NINCD/SADRDA: National Institute of Neurological and Communicative Disorders/ Stroke and Alzheimer Disease and Related Disorders Association; dep.persistente: afecto depresivo persistente; p25: percentil 25 INTRODUCCIÓN 23 1.6 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO. 1.6.1 Viabilidad del estudio e innovación científica. La viabilidad del proyecto está avalada por la larga experiencia y la trayectoria del Grupo ZARADEMP, situado en la Unidad Mixta de Investigación de la Universidad de Zaragoza (Hospital Clínico Universitario), y dedicado al estudio de la salud de la población anciana en Zaragoza. La experiencia y trayectoria del Grupo ZARADEMP está garantizada por más de 30 años de experiencia en investigación científica, respaldados por la participación en un gran número de proyectos, a destacar los financiados por el Fondo de Investigación Sanitaria (Ministerio de Sanidad) y por la Unión Europea, como las acciones BIOMED o el proyecto EURODEP (depresión en el anciano). El Grupo ZARADEMP pertenece a la Red CIBERSAM (Centro de Investigación Biomédica en la Red de Salud Mental), y sus principales líneas de investigación se centran en la Psicogeriatría y la Psiquiatría de Enlace; siendo la demencia y la depresión sus objetivos prioritarios. A lo largo de su trayectoria, destaca el número, la calidad y la repercusión de publicaciones en revistas internacionales de máximo prestigio en nuestra disciplina, tal como Archives of Psychiatry 30 , British Journal of Psychiatry 146 o American Journal of Psychiatry 147 , así como de comunicaciones a los congresos de mayor relevancia internacional. Estudios epidemiológicos generales como éste, han demostrado un alto potencial para seguir suministrando datos que ayuden al clínico a planificar servicios; pero también a clasificar adecuadamente las enfermedades, a conocer su etiología y factores de riesgo, e incluso a diseñar estudios de eficacia de tratamientos y medidas terapéuticas. Además, debemos destacar las características de la base de datos de ZARADEMP, con una óptima representatividad de la muestra. De esta forma, partiendo de la bibliografía existente, y del trabajo y la experiencia previa del Grupo ZARADEMP en el estudio de la depresión y demencia en el anciano; pretendemos constatar si la depresión constituye un factor de riesgo de demencia, y el efecto diferencial de las características de la depresión en dicho riesgo potencial. El estudio actual supondría una aportación, dada la inconsistencia de los resultados en investigaciones previas y la escasez de estudios en la bibliografía que analicen el efecto diferencial de las características de depresión sobre el riesgo de demencia. Además, las repercusiones a largo plazo son manifiestas, y permitirían en futuros estudios: 1) Cuantificar la magnitud e implicaciones epidemiológicas del problema a nivel de salud pública. INTRODUCCIÓN 24 2) Indagar en características de depresión que suponen un riesgo de demencia para su eventual prevención. 3) Diseñar planes de diagnóstico y tratamiento integrales y multidisciplinares, tanto a nivel nacional como en la comunidad internacional, que mejoren significativamente el diagnóstico y abordaje de depresión en el anciano y permitan un diagnóstico y abordaje precoz de la demencia. 1.6.2 Objetivos e hipótesis del estudio Objetivos del estudio Objetivos generales 1) Examinar, en una muestra de población general mayor de 55 años, el efecto de la depresión como factor de riesgo de demencia y, separadamente, de DTA; utilizando para ambas variables un diagnóstico basado en criterios clínicos estandarizados. 2) Examinar el efecto diferencial de las siguientes características de depresión sobre el riesgo de padecer demencia y DTA: a. depresión psicótica (mayor) y neurótica (menor) b. depresión con antecedentes de depresión y primer episodio de depresión c. depresión tratada y no tratada d. depresión persistente y no persistente Objetivos específicos 1) Describir qué factores están asociados a los “casos” y “subcasos” prevalentes de demencia en el estudio de base, a través de un análisis bivariado. 2) Analizar diferencias en la incidencia de demencia y DTA a lo largo del seguimiento entre los “no casos” de depresión con antecedentes de depresión y los “no casos” de depresión sin antecedentes de depresión, para controlar posibles sesgos en el grupo de referencia. 3) Analizar diferencias en la distribución de covariables en el estudio de base entre los “casos” de depresión, los “subcasos” de depresión y los “no casos de depresión”, mediante análisis bivariados. 4) Evaluar, mediante análisis de supervivencia, el riesgo de demencia y DTA a lo largo del seguimiento en los grupos diagnósticos de depresión (“caso” y “subcaso”) con respecto a los no deprimidos (“no casos”). INTRODUCCIÓN 25 5) Evaluar, mediante análisis de supervivencia, el riesgo de demencia y DTA a lo largo del seguimiento en los “casos” de depresión, atendiendo a distintas características clínicas y evolutivas de la depresión. 6) Analizar, mediante modelos multivariados que incorporen de forma progresiva las variables de control, qué factores suponen mayor riesgo de demencia y DTA. 7) Aportar evidencia científica respecto a la relación entre depresión y demencia en los ancianos; en concreto, estudiar si la depresión es un factor de riesgo de demencia y/o DTA y qué características de la misma suponen riesgo significativo. De esta manera, el presente estudio puede contribuir a concienciar a los clínicos respecto a la importancia del diagnóstico de la depresión en el anciano, y a definir un perfil de características de depresión que suponen mayor riesgo; permitiendo avanzar en el diagnóstico precoz de esta grave y prevalente patología y en el diseño de futuras estrategias de prevención potenciales. Hipótesis del estudio. 1) Los “casos” y “subcasos” prevalentes de demencia en el estudio de base (baseline), tendrán diferencias significativas (p<0.05) respecto a los sujetos “libres de síntomas cognoscitivos” en las siguientes variables: mayor edad, puntuación menor en el ECMM, mayor porcentaje de casos con dependencia para alguna actividad de la vida diaria, y mayor porcentaje de “casos” de depresión. 2) Los individuos perdidos a lo largo del seguimiento por cualquier causa, incluida mortalidad, tendrán diferencias significativas (p<0.05) en el estudio de base (baseline) respecto a los individuos entrevistados en las siguientes variables: tendrán mayor edad, menor nivel educativo, mayor morbilidad vascular, y probablemente mayor morbilidad depresiva. 3) En los “no casos” de depresión en el estudio de base, los sujetos con antecedentes de depresión tendrán mayor incidencia de demencia y/o DTA a lo largo del seguimiento, con respecto los sujetos sin antecedentes de depresión. En tal caso, tomaríamos como grupo de referencia para los análisis siguientes los “no casos” de depresión sin antecedentes de depresión. 4) Los sujetos clasificados como “caso” de depresión en el estudio de base, tendrán diferencias significativas (p<0.05) respecto los “no casos de depresión” en las siguientes variables: mayor porcentaje de mujeres, menor puntuación en el ECMM, mayor porcentaje de casos con dependencia para alguna actividad de la vida diaria, y, probablemente, mayor morbilidad vascular. INTRODUCCIÓN 26 5) En el análisis de supervivencia, los individuos clasificados como “casos” de depresión en el estudio de base (baseline), tendrán un riesgo significativamente mayor de incidencia de demencia y DTA a lo largo del seguimiento respecto los “no casos” de depresión. En el modelo multivariado, el riesgo de demencia se verá probablemente atenuado, pero se mantendrá significativo. En los modelos multivariados globales, confirmaremos la asociación con demencia incidente (p<0.05) de las siguientes variables: edad, puntuación ECMM y factores de riesgo vasculares; y las variables significativamente asociadas con DTA incidente (p <0.05), serán: edad y puntuación ECMM. 6) Las características diferenciales de depresión que se asociarán a mayor riesgo significativo (p<0.05) de demencia y DTA incidentes en el análisis de supervivencia, serán: depresión mayor, depresión con antecedentes de depresión, depresión persistente y depresión no tratada. Alguna de estas asociaciones puede perder significación estadística en el modelo multivariable, dado el menor número de sujetos de las categorías INTRODUCCIÓN 27 28 METODOLOGÍA 35 FIGURA 2.2.2): Diseño específico del presente estudio atcd. dep.= antecedentes de depresión AVANCE EN EL ESTUDIO DE LA RELACION ENTRE DEPRESION Y DEMENCIA OLA I: Estudio de Base Base de Datos de ZARADEMP “I” N = 4.803 OLAS II y III: Estudio de Seguimiento Base de Datos de ZARADEMP” II” y “III” n = 2.376 Distribución de datos en el estudio de base Hipótesis (2) y (4) Perdidos seguimiento N= 1488 “Casos” de demencia N= 113 “No casos” de demencia N= 2263 Análisis de datos en casos incidentes de demencia Hipótesis (3, 5 y 6) “libres de síntomas cognoscitivos” n= 3.864 Deterioro cognoscitivo y/o demencia n= 939 “No casos” depresión n= 3.174 “Subcasos” depresión n= 238 “Casos” depresión n= 452 Análisis de datos en “casos” y “subcasos” prevalentes de demencia Hipótesis (1) METODOLOGÍA 36 2.3 TRABAJO DE CAMPO 2.3.1 Procedimiento del trabajo de campo Una vez finalizado el muestreo, y preparado el banco de datos inicial (N = 9.739 sujetos), se procedió a la recogida de datos a través de los entrevistadores no profesionales o “lay interviewers”. El proceso del trabajo de campo descrito a continuación, se llevó a cabo de la misma forma a lo largo de las tres “olas” del Proyecto ZARADEMP finalizadas hasta el momento. En primer lugar, se informó a los ancianos sobre el estudio mediante una carta personal firmada por los responsables del Proyecto ZARADEMP. A continuación, se concretó una cita mediante llamada telefónica cuando fue posible y, en caso contrario, se visitó su domicilio. Se realizaron hasta tres llamadas telefónicas alternando el horario de llamada con el fin de conseguir una cita con el sujeto a entrevistar. En el caso de no conseguir esa cita, se realizaron tres visitas domiciliarias antes de considerarse que existía un problema de dirección o que el individuo no había sido encontrado. En un pequeño número de ancianos que objetaron ser entrevistados, los investigadores “senior” contactaron personalmente con los individuos con el fin de conseguir la cita para la entrevista. Si el anciano había sido institucionalizado, era entrevistado en la institución. Siguiendo la legislación española vigente, se obtuvo un consentimiento informado de cada uno de los individuos participantes (o de un pariente cuando él o ella no podía comprender los términos del acuerdo). Se registró el teléfono familiar y la dirección, así como datos médicos y psiquiátricos relevantes proporcionados por la familia que pudieran ser utilizados en casos de rechazos o pérdida en las “olas” de seguimiento. 2.3.2 Ola I: Estudio de Base o baseline (ZARADEMP-I) En esta “ola” se utilizó un diseño epidemiológico de screening, el estudio de campo empezó en Septiembre de 1994. Los “lay interviewers” administraron la Entrevista ZARADEMP, con todos sus instrumentos incorporados. En esta fase del estudio, también se midió la tensión arterial, la altura y el peso de cada individuo. Para ayudarse en el proceso diagnóstico, se utilizaron en algunos casos informes médicos, que a menudo guardan en el domicilio los pacientes españoles y que pueden incluir datos de laboratorio. Las entrevistas tuvieron una duración entre 25 y 90 minutos. Los individuos fueron clasificados como “probables casos” en base a los puntos de corte globales del GMS y/o a los puntos de corte estándar en el ECMM, previamente comunicados y con unos buenos coeficientes de validez 152 153 . Los puntos de corte utilizados se decidieron en base a un adecuado valor predictivo negativo. METODOLOGÍA 37 Además, los psiquiatras investigadores revisaron concienzudamente los datos de cada anciano supervisando individualmente a los “lay interviewers”, concluyendo finalmente el diagnóstico de “demencia”, “depresión” u “otros” en los ”casos” detectados. Para el diagnóstico de demencia, fue preciso documentar un deterioro en actividades cotidianas debido precisamente al deterioro cognoscitivo. En los casos dudosos, los psiquiatras investigadores repitieron el examen en el domicilio del anciano. Los “subcasos” de demencia también fueron diagnosticados, en base a puntuaciones “borderline” en los mismos instrumentos. Algunos de estos “subcasos” podrían ser casos incipientes de demencia, y por tanto podrían contaminar tanto el estudio de incidencia como el estudio de factores de riesgo en casos incidentes. Consecuentemente, fueron eliminados para las Olas II y III. 2.3.3 Olas II y III: Estudio de seguimiento (ZARADEMP-II y -III) Los ancianos que no fueron considerados “casos” ni “subcasos” de demencia o deterioro cognoscitivo en la Ola I, forman la cohorte para los estudios de “seguimiento”, Ola II o ZARADEMP-II y Ola III o ZARADEMP-III, que debían ser completados con intervalos de dos años, aproximadamente, para documentar la incidencia de demencia. La Ola II comenzó en Enero de 1997, y la Ola III en Mayo de 1999. En ambas “Olas” de seguimiento, se diseñó un estudio de cribado epidemiológico en dos fases (Fases I y II). En la Fase 1, los “lay interviewers” administraron la Entrevista ZARADEMP y detectaron los “probables casos” con el mismo procedimiento descrito en la Ola I. Sin embargo, los entrevistadores fueron instruidos para ser “sensibles”, puesto que los falsos positivos podían corregirse en la segunda fase. Todos los “probables casos” de demencia fueron examinados en la Fase 2, una media de dos meses más tarde y de modo ciego a los resultados de la Fase 1, por psiquiatras investigadores estandarizados en los métodos. También fueron evaluados todos los “borderline no casos” según criterios GMS, para corregir posibles errores en el procedimiento de cribado y para minimizar el riesgo de falsos negativos. Se decidió un período de dos meses entre ambas fases en vista de la experiencia previa del grupo, para minimizar la posibilidad de falsos positivos de demencia debidos a síndromes cerebrales agudos. Los psiquiatras utilizaron también la Entrevista ZARADEMP con sus instrumentos incorporados, incluyendo la Escala de Hachinski 154 , para ayudar a discriminar entre demencia degenerativa primaria (DTA) y demencia vascular (DVa). Los ancianos fueron examinados en su domicilio, con excepción de los que estaban institucionalizados o aquellos individuos que prefirieron venir para su examen a las dependencias del hospital. Para ayudar en el proceso diagnóstico, se realizó un examen neurológico y se utilizaron informes médicos cuando estaban disponibles. Cuando se consideró que la información proporcionada por el anciano o anciana seleccionados no era fiable, se entrevistó también a informadores externos. METODOLOGÍA 38 Todos los probables “casos” incidentes y los casos dudosos de demencia identificados por los psiquiatras fueron presentados en un panel de psiquiatras, constituido por un mínimo de cuatro especialistas, que examinó toda la documentación disponible. Para el diagnóstico de “caso” incidente de demencia, y del tipo de demencia, se consideró necesario un acuerdo de al menos tres de los cuatro psiquiatras del panel. Aunque la experiencia previa en ZARADEMP 0 sugirió una dificultad de convencer a los ancianos para acudir al hospital para su evaluación, se programó también una Fase 3 o fase hospitalaria para confirmar el diagnóstico y tipo de demencia en tantos pacientes como fuese posible. El protocolo diagnóstico se describe en la sección 2.6.8. 2.4 MUESTRA 2.4.1 Técnicas de muestreo y tamaño muestral del Proyecto ZARADEMP en función de los errores tipo I y tipo II Se obtuvo una muestra aleatoria de la población censada en la ciudad de Zaragoza en el año 1991, tanto de hombres como mujeres de 55 o más años de edad. El único criterio para pertenecer a esta muestra fue superar esta edad. Esta población universo estaba constituida por 153.851 individuos, de los cuales 66.456 eran hombres (43,2 %) y 87.395 mujeres (56,8%). La muestra fue estratificada por género y edad, en categorías de 5 años. Las siguientes consideraciones guiaron el diseño 148 : 1. Las tasas de incidencia de demencia comunicadas en la bibliografía internacional con anterioridad al diseño del proyecto ZARADEMP arrojaban cifras considerablemente variables; calculando una tasa global de incidencia de un caso por 100 personas/año en base a los resultados del Estudio Zaragoza (ZARADEMP-0) 149 ; 2. Los estudios caso-control comunicados previamente, utilizaban casos hospitalarios o casos prevalentes, y las “odds ratios” diferían en relación con los distintos factores analizados; 3. La distribución de los potenciales factores de riesgo seleccionados también variaba considerablemente en los controles de los distintos estudios; Puesto que el objetivo principal de este Proyecto era obtener medidas fiables de la asociación causa-efecto, se calculó un tamaño muestral para el estudio caso-control que permitiese la detección de un riesgo relativo (RR) = 3, con un nivel de confianza del 95% y una potencia del 80% ó más. En base a la bibliografía examinada, se consideró una frecuencia media de exposición a los factores de riesgo de un 5%, tomando el ejemplo del traumatismo craneoencefálico. Se han comunicado frecuencias más altas para factores como acontecimientos vitales significativos o antecedentes familiares de METODOLOGÍA 39 demencia, pero también frecuencias más bajas para factores como el síndrome de Down o la enfermedad de Parkinson 148 . Se consideró que el número adecuado de casos incidentes de demencia para tener una adecuada potencia estadística en los cálculos de riesgo, sería de 179 casos 155 . Para obtener este número de casos, y teniendo en cuenta la tasa global de demencia esperada y los aspectos logísticos, tal como los recursos del grupo investigador y los tiempos del estudio, para coincidir con otros proyectos incorporados en los estudios EURODEM, se consideró adecuado un seguimiento durante 5 años de aproximadamente 3.580 individuos sin demencia 148 . Para calcular el tamaño muestral inicial, este Proyecto también se apoyó en los siguientes datos de ZARADEMP-0 148 149 : a) una prevalencia global de demencia esperada de un 5,5%; b) el alto valor predictivo negativo de los instrumentos de cribado (crucial en la Ola I, cuando había que seleccionar individuos sin demencia para el estudio de seguimiento), tal como las versiones españolas del Mini Mental Status Examination 156 (97,8%) y el Geriatric Mental State 157 (98,3%); c) la tasa de no respuesta. Todos estos datos se conocían por estratos de edad 149 . De modo similar, podían hacerse estimaciones sobre la distribución por género y edad de la población sobre la tasa anual esperada de migración (promedio) en los años 1986-1991, y sobre las tasas anuales de mortalidad, específicas por género y edad. De acuerdo con esto, y considerando las expectativas menos optimistas, el tamaño muestral inicial, calculado para estimar la frecuencia de potenciales factores de riesgo con un error del 2%, fué de 10.916 individuos. Tras el primer año del estudio de campo se corrigió a 9.739 individuos, a la vista de los datos preliminares de prevalencia de demencia y deterioro cognoscitivo, la mortalidad, la tasa de no respuesta, la migración declarada en el censo y la migración detectada por los entrevistadores. 2.4.2 Muestra inicial El primer banco de datos del Proyecto ZARADEMP, una vez realizado el muestreo, consistía en 9.739 sujetos mayores de 55 años (4.019 hombres y 5.720 mujeres), considerada una muestra suficientemente representativa para la generalización de los resultados a población general. Tras el muestreo y la construcción de esta primera base de datos, se procedió a llevar a cabo el estudio de campo. Tal como era de esperar, no todos los sujetos de la muestra inicial (N = 9.739) completarían la entrevista en cada una de las mediciones. La tabla 2.4.2 muestra la estratificación de la muestra inicial por grupos de 5 años de edad y género de los sujetos. METODOLOGÍA 40 Tabla 2.4.2): Estratificación de la muestra inicial según edad y género TOTAL ENT * NO ENT ** Varón 55-59 664 77 587 Mujer 55-59 789 88 701 Varón 60-64 665 439 226 Mujer 60-64 811 484 327 Varón 65-69 574 391 183 Mujer 65-69 841 474 367 Varón 70-74 503 345 158 Mujer 70-74 786 492 294 Varón 75-79 415 245 170 Mujer 75-79 756 372 384 Varón 80+ 1198 535 663 Mujer 80+ 1737 861 876 TOTAL 9739 4803 4936 El TOTAL representa los sujetos seleccionados del censo municipal (“muestra inicial” ); * ENT: Sujetos entrevistados (“muestra real”) ; ** NO ENT: Sujetos no entrevistados por cualquier causa (ver apartado 2.4.3) 2.4.3 Causas de no entrevista Las causas de no entrevista han sido agrupadas en cuatro categorías: Ilocalizables: Se consideró como un sujeto ilocalizable, cuando no fue posible contactar con él o conseguir información sobre cómo y dónde poder hacerlo, tras realizar 3 intentos por teléfono a diferentes horas del día y 3 visitas a la dirección que constaba como su domicilio, también preferentemente a diferentes horas del día. En cada una de estas visitas al domicilio, se intentaba obtener información sobre el paradero del sujeto a través de los vecinos. Si tras estas indagaciones se obtenía una nueva dirección, se iniciaba un nuevo ciclo de 3 llamadas telefónicas y 3 visitas a esa nueva dirección, recabando nuevamente información de los vecinos si fuese necesario, antes de considerar definitivamente al sujeto como ilocalizable. En los casos en los que no constaba en los datos el número de teléfono del sujeto a entrevistar, se intentó localizar un número de teléfono a través de listas de abonados telefónicos, y si no era posible localizar ningún teléfono de contacto, se realizaban las diferentes visitas al domicilio del sujeto. METODOLOGÍA 41 Emigrados: Se consideró que un sujeto había emigrado cuando, al no localizar al sujeto, se averiguaba de forma concluyente que el sujeto estaba empadronado en otro municipio, o vivía fuera de la ciudad de Zaragoza o de sus barrios periféricos incluidos en el estudio. Sin embargo, si se averiguaba que pasaba temporadas en Zaragoza o en alguno de esos barrios periféricos, se aplazaba la entrevista hasta que se pudiera realizar coincidiendo con esas temporadas. Negativas: Se consideró como una negativa cuando el sujeto se negaba a participar o a concertar una cita o, una vez concertada, se quiso retirar del estudio y se negó a colaborar en la entrevista. También se consideraron como negativas, las entrevistas que no se pudieron realizar porque los familiares nos trasmitieron la negativa del sujeto o no nos permitieron contactar con él. Además, si era posible, se recogía información de los motivos aducidos por el sujeto para no participar en el estudio. Fallecidos: Se consideró como un sujeto fallecido cuando, de forma fiable, teníamos constancia de que el sujeto había fallecido. Se indagó la causa del fallecimiento y se completó, en aquellos casos en que fue posible, un modelo resumido de entrevista específico para estos casos, en el que se recogían diferentes aspectos: - Sobre el fallecimiento: fecha y causa última. - Sobre los posibles factores de riesgo a estudio: antecedentes médicos y psiquiátricos, personales y familiares. - Sobre la posible presencia de una demencia: si presentaba una demencia en el momento del fallecimiento y si esta fue la causa del fallecimiento. En cualquier caso, se preguntaba al informante el estado cognoscitivo y funcional del sujeto en los dos últimos años antes del fallecimiento, además de realizarle las preguntas correspondientes de la sección de preguntas al informante de la entrevista ZARADEMP (sección 11, ver ANEXO A). La Tabla 2.4.3 resume los motivos de no respuesta, por género. En cada una de las tres olas, la proporción de no respuesta debida a rechazos fue significativamente más alta en mujeres, comparada con los varones: en la Ola I, fue 43,7% vs 35,9% (z= 5,44, p<0,0001); en la Ola II, fue 54,6% vs 41,8% (z = 3,6, p<0,0001) y en la Ola III, fue 46,9% vs 29,6% (z = 4,80%, p<0,0001). La tasa de rechazo total en la primera Ola (Ola I) fue del 20,5% (n = 2.001). METODOLOGÍA 42 Tabla 2.4.3): Motivos de no respuesta según género en las tres olas 148 Emigrados Fallecidos Ilocalizables Negativas Total N (%) N (%) N (%) N (%) N ZARADEMP-I* Mujeres 220 (7,5) 968 (32,8) 473 (16,0) 1,289 (43,7) 2.950 Varones 127 (6,4) 874 (44,1) 269 (13,6) 712 (35,9) 1.982 Total 347 (7,0) 1.842 (37,3) 742 (15,0) 2,001 (40,6) 4.932 ZARADEMP-II Mujeres 32 (7,2) 124 (28,0) 45 (10,1) 242 (54,6) 443 Varones 33 (8,6) 161 (42,0) 29 (7,6) 160 (41,8) 383 Total 65 (7,9) 285 (34,5) 74 (9,0) 402 (48,7) 826 ZARADEMP-III Mujeres 36 (9,0) 118 (29,6) 58 (14,5) 187 (46,9) 399 Varones 31 (8,7) 174 (48,6) 47 (13,1) 106 (29,6) 358 Total 67 (8,9) 292 (38,6) 105 (13,9) 293 (38,7) 757 * Se eliminaron 4 entrevistas en el control de calidad. 2.4.4 Muestra final del estudio ZARADEMP-I Debido a las causas de no entrevista, de la muestra inicial (n = 9.739), un total de 4.803 individuos completaron la Ola I (ZARADEMP-I) del estudio, que constituye la muestra “real” y definitiva del estudio de base. La Tabla 2.4.4-1 muestra la distribución por género y grupo de edad en el momento de la entrevista. Tabla 2.4.4-1): Distribución de la muestra según edad y género en las tres olas 148 ZARADEMP-I ZARADEMP-II ZARADEMP-III Edad Varones Mujeres Total Varones Mujeres Total Varones Mujeres Total 55-59 77 88 165 0 0 0 0 0 0 60-64 439 484 923 254 279 533 68 77 145 65-69 391 474 865 333 382 715 272 295 567 70-74 345 492 837 293 358 651 263 291 554 75-79 245 372 617 218 317 535 196 292 488 80+ 535 861 1,396 350 453 803 262 387 649 Total 2.032 2.771 4.803 1.448 1.789 3.237 1.061 1.342 2.403 En la figura 2.4.4 puede observarse la pirámide poblacional de la muestra de ZARADEMPI (estudio de base o baseline del Proyecto ZARADEMP). METODOLOGÍA 43 Figura 2.4.4): Pirámide de la muestra de ZARADEMPI 12 %11 %10 %9 % 8 % 7 % 6 % 5 % 4 % 3 % 2 % 1 % 0 % 1 % 2 % 3 % 4 % 5 % 6 % 7 % 8 % 9 % 10 %11 %12 % 55-60 61-65 66-70 71-75 76-80 81-85 86 y más Varones Mujeres La Tabla 2.4.4-2 muestra otras características demográficas de los ancianos de la muestra. La mayoría de ellos estaban casados o eran viudos en el momento de la entrevista y la mayoría tenían una limitada escolarización. Tras eliminar los “casos” y “subcasos” de demencia (n=742) para el seguimiento, se invitó a participar a 4.061 individuos en la Ola II, que fue completada por 3.237 de ellos, con una tasa de rechazo del 9,9% (n = 402). Tres mil ciento sesenta individuos fueron invitados a participar en la Ola III, que fue completada por 2.403 de ellos, con una tasa de rechazo del 9,3% (n = 293). Aunque la distribución de los ancianos de acuerdo con la mayoría de características sociodemográficas es similar en las tres “Olas” (tabla 2.4.4-2), la proporción de individuos analfabetos en la Ola I (10,8%) es significativamente más alta que en la Ola II (7,5%) (z = 4,92, p<0,0001) y en la Ola III (6,3%) (z = 6,16, p<0,0001). Las diferencias entre las muestras de las Olas II y III no alcanzaron significación estadística (z = 1,70, p = 0,09). METODOLOGÍA 44 Tabla 2.4.4-2): Características sociodemográficas de la muestra en las tres Olas 148 ZARADEMPI ZARADEMPII ZARADEMPIII Característica n (%) n (%) n (%) Estado civil Soltero 389 (8,1) 228 (7,0) 185 (7,7) Casado / Pareja 2.796 (58,2) 2.013 (62,2) 1.468 (61,1) Viudo 1.494 (31,1) 908 (28,1) 692 (28,8) Separado / Divorciado 65 (1,4) 50 (1,5) 40 (1,7) Religioso 45 (0,9) 31 (1,0) 17 (0,7) Sin datos 14 (0,3) 7 (0,2) 1 (0,0) Total 4.803 3.237 2.403 Nivel Educativo Sin estudios 521 (10,8) 243 (7,5) 151 (6,3) Primarios Incompletos 1.729 (36,0) 1.102 (34,0) 795 (33,1) Primarios Incompletos 1.778 (37,0) 1.285 (39,7) 978 (40,7) Bachillerato / FP 363 (7,5) 297 (9,2) 240 (10,0) Universitarios 354 (7,3) 288 (8,9) 226 (9,4) Sin datos 58 (1,2) 22 (0,7) 13 (0,5) Total 4.803 3.237 2.403 En la Ola I, 159 individuos fueron considerados “posibles casos” de demencia por los “lay interviewers”, y 79 individuos fueron clasificados como “casos” por el psiquiatra investigador tras el examen en el domicilio del anciano. En las Olas II y III, fueron identificados 170 “posibles casos” de demencia por los psiquiatras investigadores, de acuerdo con el procedimiento de cribado de casos descrito, que fueron presentados al panel diagnóstico. En el panel diagnóstico se consiguió un acuerdo en 160 individuos (91,4%), y 146 de ellos fueron considerados “casos” de demencia. De este modo, se identificaron un 81,6% de los 179 casos incidentes de demencia inicialmente calculados para completar el estudio caso-control con adecuada potencia estadística. METODOLOGÍA 51 Con el fin de adaptar la versión española del GMS al sistema computerizado de diagnóstico AGECAT, se establecieron los oportunos contactos con los autores, mediante estancias de miembros del equipo en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Liverpool, estandarizándose personalmente en el método y profundizando, entre otros aspectos, en aquellos destinados a un perfecto acoplamiento del AGECAT en España 168 172 . 2.5.6 Valoración del estado funcional y de la discapacidad. Índice para las Actividades Básicas de la Vida Diaria (ABVD) de Katz. El Índice de Katz es también un instrumento muy conocido, fiable y válido, que intenta evaluar dificultades en actividades cotidianas básicas en los ancianos 173 . Los estudios realizados en España, confirman la validez y fiabilidad de la escala 174 , asi como su utilidad en nuestro medio 175 176 . En el presente estudio, los entrevistadores fueron instruidos para puntuar sólo la discapacidad debida al deterioro cognoscitivo. (Ver entrevista ZARADEMPI, en ANEXO A: páginas 34 y 35). Consiste en un método heteroadministrado que permite una valoración de la autonomía de las personas ancianas en seis ABVD. Los seis ítems estan ordenados jerárquicamente, incluyendo los niveles más elementales de función física (comer, uso del baño y control de esfínteres) y los inmediatamente superiores (asearse, vestirse y caminar). Se seleccionó este índice porque probablemente se trate del índice de ABVD más utilizado, de hecho, es el patrón estándar (“gold standard”) con el que habitualmente se compara la validez concurrente de otras escalas de valoración funcional 177 . Escala de Actividades Instrumentales de la Vida Diaria (AIVD) (Lawton y Brody) La escala para Actividades Instrumentales Cotidianas (Instrumental Activities of daily living) 178 , es un instrumento muy utilizado y un indicador fiable y válido de trastornos, tanto en actividades cotidianas básicas como instrumentales. Puede ser utilizado por “lay interviewers”, y la información procede tanto de los pacientes como de sus cuidadores. En el contexto del Estudio ZARADEMP, se instruía a los entrevistadores para que valorasen cada ítem, en función de la discapacidad producida por causa cognoscitiva o psíquica, pero no por causa física. Consiste en un método heteroadministrado, breve y de fácil aplicación 178 , en el cual se evalúa la capacidad para realizar tanto las ABVD como las AIVD, METODOLOGÍA 52 de forma que la podemos utilizar para completar la información sobre la capacidad funcional del anciano que hayamos podido obtener al realizar el índice de Katz. A través de esta escala, se valoran diferentes áreas como: la capacidad para realizar llamadas telefónicas, usar pequeñas cantidades de dinero, usar el transporte público, responsabilizarse de la toma de medicación, orientarse en calles familiares, realizar tareas domésticas sencillas (usar electrodomésticos, hacer café...), preparar la comida y lavar la ropa. Se puntúa al sujeto en cada una de estas actividades, como: “independiente” (0), “precisa ayuda” (1), o “dependiente” (2). Un dato que hace este instrumento de especial interés, es que posee una buena validez concurrente con otras escalas de AIVD y con escalas de valoración cognoscitiva como el MMSE 179 . Desde su creación, ha servido de modelo a escalas posteriores de AIVD 180 , pese a lo cual sigue siendo la escala más recomendada para la valoración de AIVD. 2.5.7 Cuestionario EURODEM de factores de riesgo El Cuestionario de Factores de Riesgo utilizado en este estudio, fue diseñado por el Grupo de trabajo EURODEM 74 181 . El instrumento puede ser utilizado por entrevistadores no profesionales entrenados (“lay interviewers”), e intenta incluir información relacionada con los siguientes potenciales factores de riesgo de demencia, DTA y DVa: antecedentes médicos, incluyendo enfermedades cardiovasculares (hipertensión arterial, infarto de miocardio, angina), accidentes cerebrovasculares (ACV), traumatismos craneoencefálicos, epilepsia, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus y enfermedades tiroideas; menopausia; antecedentes psiquiátricos (depresión); hábitos tabáquicos y de alcohol; utilización de medicamentos, incluyendo psicofármacos; y antecedentes de salud general. Cada ítem en la entrevista ha sido definido operativamente, de acuerdo con criterios previamente acordados en el Grupo EURODEM. La Entrevista ZARADEMP incorpora además una sección de examen físico, contrastada por los entrevistadores, que incluye: la toma de tensión arterial, siguiendo los estándares de la Organización Mundial de la Salud 182 , y la medición de la altura y el peso de cada individuo. 2.6 DESCRIPCIÓN DE LAS VARIABLES DEL ESTUDIO Todas las variables empleadas para este estudio, han sido codificadas a partir de la información recogida en la Entrevista ZARADEMPI (ANEXO A). METODOLOGÍA 53 2.6.1 Características sociodemográficas Edad. Para el análisis de los datos se utiliza la edad en el momento de la entrevista, calculada a partir de la fecha de realización de la entrevista y la fecha de nacimiento del sujeto, obtenida del Censo Municipal de la Ciudad de Zaragoza. Este cálculo se lleva a cabo para lograr la sincronía con la medición del resto de la información recogida y para evitar errores causados por los entrevistadores al codificar la edad de los sujetos, o por los entrevistados por cualquier razón. Género. El género de los sujetos de la muestra es comunicado a los entrevistadores antes de la entrevista, partiendo de la información del Censo Municipal de la ciudad de Zaragoza. No obstante, es comprobado por el entrevistador con el fin de subsanar posibles errores del Padrón Municipal. Se trata de una variable dicotómica o binaria, con los valores “varón” y “mujer”. Máximo nivel de estudios alcanzados. Hace referencia al máximo nivel de estudios formales completados. Es decir, los realizados dentro de un sistema de educación formal (escuela, universidad, etc.). No incluye aquellos realizados por su cuenta. El entrevistador fue familiarizado con las distintas valoraciones que incluye esta pregunta, de forma que se pudiera escoger fácilmente la respuesta apropiada. Originalmente, fue codificado en nueve niveles: • Ninguno • Primarios incompletos • Primarios completos • FP incompleta • FP completa • Bachillerato incompleto • Bachillerato completo • Graduado/Diplomado • Licenciado/Superior Para evitar categorías con un número pequeño de sujetos en el análisis multivariado, en este estudio condensamos en tres los niveles anteriores: • Ninguno (sin estudios) • Primarios • Superiores METODOLOGÍA 54 En la categoría “primarios”, se incluyen los sujetos con estudios primarios completos e incompletos; en la categoría “superiores”, se incluyen los estudios de FP completos e incompletos, los de Bachillerato completos e incompletos y los de Graduado/Diplomado y Licenciado/Superior. 2.6.2 Factores de riesgo y enfermedades vasculares Hipertensión arterial Los criterios utilizados para identificar la hipertensión en los sujetos estudiados, corresponden a los ítems 05006 de la sección 5ª (toma medicación antihipertensiva (AHT) en el momento de la entrevista) y 07001-07004 de la sección 6ª de la Entrevista ZARADEMPI (dos tomas de tensión arterial espaciadas por un intervalo de dos minutos) (ANEXO A). Si el sujeto informó tomar AHT y/o mostraba cifras elevadas de tensión arterial (TAS media ≥ 140 o una TAD media ≥ 90), fue codificado como caso de hipertensión arterial (HTA). Diabetes Mellitus En esta variable se utilizaron los ítems 05071-75 de la sección 5ª de la Entrevista ZARADEMPI (diagnóstico de diabetes y tratamiento pautado) (ANEXO A). Fueron codificados como casos de esta enfermedad, los sujetos que referían un diagnóstico médico de Diabetes Mellitus y seguían algún tipo de tratamiento específico (dieta, hipoglucemiantes orales o insulina). Enfermedad vascular En esta variable se tuvieron en cuenta las siguientes enfermedades del sistema vascular: angina de pecho, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. La variable resultante, es una variable dicotómica que codifica si los sujetos entrevistados han sufrido o no cualquiera de estos eventos vasculares. Angina de pecho La presencia de angina de pecho, fue valorada en función de los ítems 05009-05011 de la sección 5ª de la Entrevista ZARADEMPI (episodios de dolor precordial, diagnóstico médico de angina y tratamiento específico) (ANEXO A). METODOLOGÍA 55 Si el entrevistado informó un diagnóstico firme de esta enfermedad por parte de un médico y además estaba tomando tratamiento específico, fue codificado como caso de ANGINA. Los sujetos que aportaban información dudosa, incongruente o no fiable fueron excluidos del análisis. Infarto de miocardio Para crear esta variable, se utilizaron los ítems 05013-15 de la sección 5ª de la Entrevista ZARADEMPI (episodio de “ataque al corazón”, hospitalización y diagnóstico médico de infarto de miocardio) (ANEXO A). Se codificaron como casos de infarto de miocardio los sujetos que dijeron haber sido diagnosticados de esta enfermedad por un médico y además referían haber sido hospitalizados. Accidente Cerebro-Vascular Fueron utilizados los ítems 05027-28 de la sección 5ª de la Entrevista ZARADEMPI (uno o más episodios de: embolia, derrame cerebral, coágulo, trombosis, hemorragia cerebral, apoplejía, hemiplejía, parálisis, infarto cerebral, ictus, o similar; de más de 24 horas de duración) (ANEXO A). Se codificaron como casos, los sujetos que referían un diagnóstico médico de al menos un episodio de ACV. Los sujetos que aportaban información dudosa, incongruente o no fiable, fueron excluidos del análisis. 2.6.3 Exploración cognoscitiva De la batería GMS-AGECAT Se codificaron los ítems de memoria y orientación temporal correspondientes a los ítems 04001-13 de la sección 4ª de la Entrevista ZARADEMPI (ANEXO A), tal y como fueron recogidos en la entrevista. Además, se obtuvieron los diagnósticos de demencia (síndrome orgánico) generados por el algoritmo AGECAT, codificando una variable con las categorías: “no caso”, “subcaso” y “caso” de demencia. Del Examen Cognoscitivo Mini-Mental (ECMM) Se codificaron los ítems del ECMM-30 (ítems 04022-34 de la sección 4ª de la Entrevista ZARADEMPI, a excepción de los ítems 04026 y 04030 ; ANEXO A), y sus puntuaciones directas fueron consideradas como una variable continua. METODOLOGÍA 56 2.6.4 Estado funcional Se creó una variable binaria como criterio total de dependencia en Actividades de la Vida Diaria (AVDs). Los sujetos que fueron considerados en todas las AVDs como “independientes”, y mantenían el desarrollo habitual de actividades sociales y aficiones, fueron clasificados como tales (“independientes”); y los sujetos que “precisaban ayuda” o eran “dependientes” en al menos una de las AVDs, y/o habían disminuido o cesado sus actividades sociales y aficiones, eran clasificados como “dependientes”. Los datos pertenecientes a la categoría “nunca lo hace”, fueron excluidos de los análisis dada su ambigüedad. Actividades instrumentales de la vida diaria (ABVD) Para crear esta variables, fueron codificados los ítems 10005-12 de la sección 10ª de la Entrevista ZARADEMPI (ANEXO A), correspondientes a la Escala de Lawton & Brody, tal y como fueron recogidos en la entrevista, con las categorías: • Independiente • Precisa ayuda • Dependiente Actividades básicas de la vida diaria (AIVD) Se codificaron los ítems 10013-19 de la sección 10ª de la Entrevista ZARADEMPI (ANEXO A), correspondientes al índice de Katz, tal y como fueron recogidos en la entrevista, con las categorías: • Independiente • Precisa ayuda • Dependiente Actividades sociales y aficiones Se codificaron los ítems 10020-21 de la sección 10ª de la Entrevista ZARADEMPI (ANEXO A), correspondientes a la participación en actos sociales y comunitarios y al desarrollo de habilidades especiales, aficiones o hobbies, tal y como fueron recogidos en la entrevista, con las categorías: • Lo habitual • Ha disminuido • Ha cesado METODOLOGÍA 57 2.6.5 Diagnósticos AGECAT de depresión prevalente La batería GMS-AGECAT, tal y como ha sido explicada en detalle con anterioridad, genera diagnósticos psiquiátricos a partir de un complejo algoritmo basado en información clínica, de acuerdo a la siguiente clasificación: • No caso AGECAT • Caso de demencia • Subcaso de demencia • Caso de depresión psicótica • Caso de depresión neurótica • Subcaso de depresión • Caso de ansiedad • Subcaso de ansiedad Como ya se ha mencionado, el AGECAT reconoce un “caso” diagnóstico significativo a partir de un nivel de confianza 3 ó más en los “clusters” sindrómicos correspondientes, generados a partir de los síntomas recogidos en el GMS. Para codificar la variable que identifica los casos prevalentes de depresión: se codificaron como “deprimido” o “casos” de depresión en ZARADEMP-I, los “casos” de depresión neurótica (menor) y los “casos” de depresión psicótica (mayor); como “subcaso” de depresión, la categoría AGECAT equivalente; y como “no deprimido” o “no caso” de depresión en ZARADEMP-I, el resto de categorías (a tener en cuenta, que los “casos” y “subcasos” de demencia son eliminados del seguimiento en el presente trabajo para el análisis de demencia incidente). Recordemos que ZARADEMP-I corresponde a la Ola I, estudio de base o baseline. Por lo tanto, la principal variable independiente del presente estudio quedó codificada de la siguiente manera: • “No caso” de depresión = No caso AGECAT + caso de ansiedad AGECAT+ subcaso de ansiedad AGECAT • “Caso” de depresión = Caso de depresión psicótica AGECAT + caso de depresión neurótica AGECAT • “Subcaso” de depresión= Subcaso de depresión AGECAT 2.6.6 Características diferenciales de depresión Los “casos” prevalentes de depresión, definidos en el apartado anterior (2.6.5), fueron divididos en subgrupos según los siguientes criterios clínicos y/o evolutivos: METODOLOGÍA 58 2.6.6.1 Tipo de depresión • DEPRESIÓN PSICÓTICA (MAYOR) • DEPRESIÓN NEURÓTICA (MENOR) Definidos según las categorías GMS-AGECAT equivalentes (ver apartado anterior (2.6.5)) 2.6.6.2 Antecedentes de episodios depresivos previos • DEPRESIÓN CON ANTECEDENTES DE DEPRESIÓN • DEPRESIÓN SIN ANTECEDENTES DE DEPRESIÓN (PRIMER EPISODIO) La entrevista ZARADEMP recoge información respecto a los antecedentes psiquiátricos personales, en concreto respecto a los antecedentes de depresión (ítem 09024 de la sección 9ª; ANEXO A). Se trata de una variable dicotómica, que codifica cualquier episodio previo referido por el sujeto o el informador con sintomatología afectiva, tanto de depresión psicótica (mayor) como neurótica (menor), y tanto bipolar como unipolar; si bien, en los criterios de evaluación se precisa que sólo se debe puntuar como positiva la variable si el diagnóstico de depresión parece haber sido dado al informador o al sujeto por un médico. Asi pues, la categoría “depresión con antecedentes de depresión”, corresponde a sujetos clasificados como “casos” de depresión en el estudio de base, y que además refieren episodios de depresión previos. Los “casos” de depresión en el estudio de base que refieren ausencia de episodios de depresión previos, se codifican como “depresión sin antecedentes de depresión” o “primer episodio de depresión”. Los “casos” de depresión en los que no constan o existen dudas respecto a los antecedentes de depresión, son eliminados de los análisis (valores perdidos). 2.6.6.3 Tratamiento antidepresivo • DEPRESIÓN TRATADA • DEPRESIÓN NO TRATADA En la entrevista ZARADEMP fueron recogidos y codificados los fármacos, de cualquier tipo, que estaba consumiendo el sujeto en el momento en el que fue entrevistado. Los entrevistadores debían pedir las cajas o botes de medicina si fuera necesario, y comprobar si el sujeto los estaba tomando de hecho en el momento de la entrevista o durante el mes previo. Además, los médicos psiquiatras que supervisaron las entrevistas junto con los entrevistadores, debían aclarar el tipo de fármacos que tomaba el sujeto para modificar su humor, conducta o estado mental. METODOLOGÍA 59 Los ítems 03005, 03008, 03011, 03014, 03017, 03020, 03023 de la entrevista ZARADEMP (ANEXO A), codifican los fármacos consumidos por los sujetos entrevistados según las indicaciones de la ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) 183 ; los códigos N06A y/o N06C1A corresponden al uso de fármacos antidepresivos. En nuestro estudio, codificamos la variable “tratamiento antidepresivo” según criterios ATC 183 . Así, el grupo “depresión tratada” corresponde a sujetos que, en el momento de la entrevista, cumplen los criterios definidos de “caso” de depresión y están en tratamiento con fármacos antidepresivos (códigos ATC: N06A y/o N06C1A); y el grupo “depresión no tratada” corresponde a los “casos” de depresión que no están en tratamiento con fármacos antidepresivos en el momento de la entrevista. 2.6.6.4 Cronicidad • DEPRESIÓN PERSISTENTE (CRÓNICA) • DEPRESIÓN NO PERSISTENTE Definimos “depresión persistente” o “crónica”, como los “casos” de depresión en ZARADEMPI que siguen siendo “casos” de depresión” en ZARADEMP-II (según los mismos criterios diagnósticos, ya definidos); y “depresión no persistente”, como los “casos” de depresión en ZARADEMPI que no cumplen criterios de “caso” de depresión en ZARADEMPII. 2.6.7 Diagnóstico de historia de depresión en los “no casos” de depresión En el grupo “no casos” de depresión, diferenciaremos dos subgrupos atendiendo a los siguientes criterios: • “NO CASOS” DE DEPRESIÓN CON ANTECEDENTES DE DEPRESIÓN Sujetos que, aunque no cumplen criterios diagnósticos de depresión en el estudio de base, refieren en el apartado de antecedentes psiquiátricos personales, antecedentes de depresión (ítem 09024 de la entrevista ZARADEMP, ver apartado 2.6.6.2) y/o están en tratamiento antidepresivo en el momento de la entrevista (códigos ATC N06 y/o N06C1A, ver apartado 2.6.6.3). • “NO CASOS” DE DEPRESIÓN SIN ANTECEDENTES DE DEPRESIÓN Sujetos que, además de no cumplir criterios de depresión en el momento del estudio, refieren ausencia de episodios de depresión previos y no están en tratamiento con fármacos antidepresivos en el momento de la entrevista. METODOLOGÍA 60 2.6.8 Diagnósticos DSM-IV de demencia incidente Como ya hemos explicado (ver apartado 2.2), el diseño y procedimiento del presente estudio doctoral para diagnosticar casos de demencia incidente, coincide plenamente con el diseño y procedimiento referidos en el estudio ZARADEMP. Cada “ola” de seguimiento (Olas II y III) está diseñada en dos fases (Fases I y II). En la Fase I, los “lay interviewers”, entrenados para tener un alto nivel de sensibilidad, administran la Entrevista ZARADEMP a cada sujeto y seleccionan los “probables casos” de demencia basándose en criterios GMS-HAS. En la Fase II, los psiquiatras investigadores examinan tanto los “probables casos” como los “borderline no casos” (sujetos que manifiestan un pobre rendimiento cognoscitivo –p.ej. baja puntuación en el ECMM-, pero no cumplen criterios para síndrome demencial), para minimizar el riesgo de falsos negativos. Los psiquiatras utilizan también la Entrevista ZARADEMP con sus instrumentos incorporados, que en las olas II (ZARADEMPII) y III (ZARADEMPIII) incluye además un protocolo para el diagnóstico de los tipos más prevalentes de demencia según criterios DSM-IV (DTA y DVa). Esta sección está diseñada como un “check list”, enumerando los distintos síntomas/ signos recogidos a lo largo de la entrevista y agrupándolos en función de los criterios DSM-IV de demencia (Ver ANEXO BSECCIÓN 18 DE LAS ENTREVISTAS ZARADEMPII, -III). Todos los “probables casos” incidentes y los “casos dudosos” de demencia identificados por los psiquiatras, son presentados en un panel de psiquiatras que examina toda la documentación disponible. Para el diagnóstico de “caso” incidente de demencia, y definición del tipo de demencia, se considera necesario un acuerdo de al menos tres de los cuatro psiquiatras que conforman el panel. En tantos pacientes como fue posible, se realizó también una Fase III, o fase hospitalaria, para confirmar el diagnóstico y tipo de demencia. 2.7 PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS DE LOS DATOS DEL ESTUDIO 2.7.1 Elaboración de la base de datos y control de calidad Para prevenir el “reliability-decay” o pérdida de fiabilidad, se programó un control sistemático de la fiabilidad de las evaluaciones, que fue implementado cada seis meses, en cada una de las tres “olas”. En caso de que la pérdida fuese sistemática, se programó una re-estandarización de los entrevistadores, que incluía técnicas de vídeo utilizadas en el entrenamiento inicial. 67 68 RESULTADOS 69 3 RESULTADOS 3.1 ANÁLISIS TRANSVERSAL DE LA DISTRIBUCIÓN DE VARIABLES, SEGÚN DIAGNÓSTICO DE DETERIORO COGNOSCITIVO Y DEMENCIA EN EL ESTUDIO DE BASE. La siguiente tabla (tabla 3.1-1), muestra la distribución por edad y género de los sujetos de la muestra del estudio de base (ZARADEMPI). Muestra, asimismo, la distribución por edad y género según cumplan criterios de inclusión para los análisis de seguimiento del presente trabajo (incluidos, “libres de síntomas cognoscitivos”; vs. excluidos, deterioro cognoscitivo y/o demencia). Tabla 3.1-1): Distribución de la muestra según edad, género y criterios de inclusión para análisis en el seguimiento . MUESTRA Z I INCLUIDOS EXCLUIDOS Varón 55-59 77 73 4 Mujer 55-59 88 83 5 Varón 60-64 439 403 36 Mujer 60-64 484 428 56 Varón 65-69 391 365 26 Mujer 65-69 474 432 42 Varón 70-74 345 312 33 Mujer 70-74 492 412 80 Varón 75-79 245 220 25 Mujer 75-79 372 294 78 Varón 80+ 535 388 147 Mujer 80+ 861 454 407 TOTAL 4803 3864 939 INCLUIDOS= “libres de síntomas cognoscitivos”; EXCLUIDOS= deterioro cognoscitivo y/o demencia En la tabla 3.1.-2, observamos las diferencias en la distribución de las distintas variables en el estudio de base entre sujetos “libres de síntomas cognoscitivos” (muestra incluida para los análisis de seguimiento) y los sujetos con deterioro cognoscitivo y/o demencia (sujetos excluidos para los análisis de seguimiento). El grupo de sujetos con deterioro cognoscitivo y/o demencia, excluido por tanto de los análisis de seguimiento: tiene edad media más alta; mayor porcentaje de mujeres; más porcentaje de sujetos sin estudios; como era de esperar, tienen menor puntuación en el ECMM (con una diferencia media de RESULTADOS 70 9,3 puntos); mayor porcentaje de sujetos dependientes; mayor prevalencia de enfermedad vascular; y mayor prevalencia de diagnóstico de depresión (tanto “casos” como “subcasos” de depresión). TABLA 3.1-2): Distribución de variables en el estudio de base. Diferencias entre sujetos “libres de síntomas cognoscitivos” y sujetos con deterioro cognoscitivo y/o demencia. “LIBRES DE SÍNTOMAS COGNOSCITIVOS” N=3864 DETERIORO COGNOSCITIVO Y/O DEMENCIA N=939 Características sociodemográficas media (DE) media (DE) Edad 71,8 (9) 80,2 (9,9) * n (%) n (%) Sexo hombre 1761 (46%) 271 (29%) mujer 2103 (54%) 668 (71%) * Nivel educativo sin estudios 297 (6,9%) 282 (27,8%) estudios primarios 2890 (75,4%) 617 (67,8%) * estudios secundarios o superior 677 (17,7%) 40 (4,4%) * media (DE) media (DE) Función cognoscitiva puntuación ECMM 27,3 (2,5) 18,0 (7,7) * n (%) n (%) Nivel funcional dependientes 230 (6%) 450 (48,2%) * Factores vasculares hipertensión 2419 (67,8%) 544 (67,2%) diabetes 471 (12,3%) 126 (13,6%) enfermedad vascular 436 (11,7%) 195 (22,5%) * Diagnóstico de depresión “casos” 452 (11,7%) 102 (30%) * “subcasos” 232 (6,2%) 33 (9,7%) * *Diferencias significativas entre ambos grupos (p < 0,05) (test χ2 -chi-cuadradopara variables dicotómicas y T-test para variables continuas) ; DE= desviación estandar 3.2 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS INDIVIDUOS PERDIDOS A LO LARGO DEL SEGUIMIENTO. De los individuos incluidos para los análisis de seguimiento en este estudio (“libres de síntomas cognoscitivos”, n=3864), algunos se pierden del seguimiento por diversas causas (ver apartado 2.4.3, métodos). La tabla 3.2 muestra la distribución de las variables del estudio en el estudio de base o baseline (ZARADEMP-I), en los sujetos “libres de síntomas cognoscitivos” que son entrevistados a lo largo del seguimiento y los sujetos “libres de síntomas RESULTADOS 71 cognoscitivos” perdidos a lo largo del seguimiento por cualquier causa (fallecimiento, negativa, no localización...). Cabe destacar que, tal como muestra la tabla 2.4.3 (métodos), el 36,5% de las pérdidas son debidas a fallecimientos y el 43,9% son debidas a negativa del sujeto a la participación. TABLA 3.2): Distribución de las variables del estudio en el estudio de base: Diferencias entre individuos entrevistados y perdidos. ENTREVISTADOS n=2.376 PERDIDOS n=1.488 Características sociodemográficas media (DE) media (DE) Edad 70,5 (8,2) 74,0 (9,8) * n (%) n (%) Sexo hombre 1.056 (44,4%) 705 (47,4%) mujer 1.320 (55,6%) 783 (52,6%) Nivel educativo sin estudios 160 (7,3%) 137 (8,1%) estudios primarios 1.755 (74,3%) 1135 (77,2%) estudios secundarios o superior 461 (19,5%) 216 (14,7%) * media (DE) media (DE) Función cognoscitiva puntuación ECMM 27,6 (2,2) 26,9 (2,7) * n (%) n (%) Nivel funcional dependientes 77 (3,2%) 153 (10,3%) * Factores vasculares hipertensión 1.480 (67,1%) 939 (68,9%) diabetes 278 (11,8%) 193 (13,1%) enfermedad vascular 244 (10,6%) 192 (13,4%) * Diagnóstico de depresión “casos” 252 (10,6%) 200 (13,4%) * “subcasos” 140 (5,9%) 98 (6,6%) *Diferencias significativas entre ambos grupos (p < 0,05) (test χ2 -chi-cuadradopara variables dicotómicas y T-test para variables continuas); DE= desviación estandar En relación a los individuos entrevistados, los individuos perdidos por cualquier causa a lo largo del seguimiento tienen: mayor edad media; menor porcentaje de estudios superiores; menor rendimiento cognoscitivo (puntuación ECMM) en el estudio de base (diferencia media de 0.7 puntos); mayor porcentaje de sujetos “dependientes”; mayor porcentaje de casos con enfermedad vascular; y mayor porcentaje de “casos” de depresión en el estudio de base. RESULTADOS 72 3.3 DEFINICIÓN DE GRUPOS Y CATEGORÍAS DIAGNÓSTICAS EN LOS SUJETOS “LIBRES DE SÍNTOMAS COGNOSCITIVOS”. 3.3.1 Grupos diagnósticos En la muestra de sujetos “libres de síntomas cognoscitivos” (n=3864), 452 sujetos (12%) cumplen criterios diagnósticos de “caso” de depresión y 238 sujetos (6%) son diagnosticados de “subcaso” de depresión en el estudio de base. El resto de sujetos de la muestra (n=3.174), componen el grupo “no caso” de depresión, que es el que tomaremos en todos los análisis como grupo de referencia (Figura 3.3.1). FIGURA 3.3.1): Distribución muestra por grupos diagnósticos El grupo de sujetos incluidos en la categoría “caso” de depresión (n=452), se divide en varios pares de categorías según las siguientes características diferenciales: 3.3.2 Categorías de depresión 3.3.2.1 Tipo de depresión El 84% de los sujetos deprimidos cumple criterios de “depresión neurótica” o “menor” (n=378), y el 16% cumple criterios de “depresión psicótica” o “mayor” (n=74) (Figura 3.3.2.1). 12% 6% 82% "CASO" DEPRESION "SUBCASO" DEPRESION "NO CASO" DEPRESION RESULTADOS 73 Figura 3.3.2.1): Distribución de la muestra considerando tipo de depresión 3.3.2.2 Antecedentes de depresión El 10% de los sujetos deprimidos, refiere haber sufrido episodios depresivos previos a lo largo de su vida (n=45); y el 81% de los “casos” de depresión, no tiene antecedentes de depresión, es decir, es su primer episodio (n=367). En el 9% de los sujetos deprimidos restante, desconocemos información respecto la existencia de episodios depresivos previos (valores perdidos) (n=40) (Figura 3.3.2.2). Figura 3.3.2.2): Distribución de la muestra considerando antecedentes de depresión (en “casos”) 3.3.2.3 Tratamiento antidepresivo El 17% de los sujetos deprimidos está, en el momento del estudio, en tratamiento con fármacos antidepresivos (n=76); y el 83% no está en tratamiento (n=376) (Figura 3.3.2.3). 9% 1% 1% 6% 83% PRIMER EPISODIO DEPRESION DEPRESION CON ANTECEDENTES DEPRESION-VALORES PERDIDOS "SUBCASO" DEPRESION "NO CASO" DEPRESION 10% 2% 6% 82% DEPRESION "NEURÓTICA"/"MENOR" DEPRESION "PSICÓTICA"/"MAYOR" "SUBCASO" DEPRESION "NO CASO" DEPRESION RESULTADOS 74 FIGURA 3.3.2.3): Distribución de la muestra considerando tratamiento de la depresión 3.3.2.4 Cronicidad de la depresión El 72% de los sujetos deprimidos en el estudio de base (ZARADEMP I), no cumple criterios de “caso” de depresión en el primer punto de seguimiento (a los 2-3 años, ZARADEMP-II), siendo definida esta categoría como “depresión no persistente”. El resto (28%), cumple criterios de “caso” de depresión tanto en el estudio de base como en el primer punto de seguimiento, definiéndose como “depresión crónica” o “persistente” (Figura 3.3.2.4). FIGURA 3.3.2.4): Distribución de la muestra considerando cronicidad de la depresión 10% 2% 6% 82% DEPRESION NO TRATADA DEPRESION TRATADA "SUBCASO" DEPRESION "NO CASO" DEPRESION 8% 3% 6% 83% DEPRESION NO PERSISTENTE DEPRESION "CRÓNICA" "SUBCASO" DEPRESION "NO CASO" DEPRESION RESULTADOS 75 3.4 ANÁLISIS BIVARIADO DEL EFECTO DE LA VARIABLE “ANTECEDENTES DE DEPRESIÓN” EN LOS “NO CASOS” DE DEPRESIÓN. Para controlar posibles sesgos en el grupo de referencia (“no casos” de depresión), debido a una potencial asociación entre la variable “historia de depresión” y riesgo de demencia y/o DTA 121 , realizamos un análisis bivariado comparando incidencia de demencia y DTA en “no casos” de depresión con antecedentes de depresión vs. “no casos” de depresión sin antecedentes de depresión. En el grupo “no caso” de depresión en el estudio de base (n=3.174), 198 sujetos (el 6%) referían historia de depresión previa y/o estaban en tratamiento con fármacos antidepresivos en el momento del estudio (“no casos” con antecedentes de depresión) y 2.869 sujetos (91%) no tenían antecedentes de depresión ni estaban en tratamiento con fármacos antidepresivos (“No casos” sin antecedentes de depresión). En el 3% restante (107 sujetos), no se disponía de información suficiente respecto la existencia de episodios depresivos previos (valores perdidos). TABLA 3.4): Incidencia de demencia y DTA en “no casos” de depresión. Distribución según historia de depresión previa. DEMENCIA GLOBAL DTA Casos IA Casos IA “no casos” sin atcd. dep. (n=2.869) 73 2,5% 46 1,6% “no casos” con atcd. dep. (n=198) 5 2,7% 3 1,6% valores perdidos (n=107) 2 2 Total “no casos” dep. (n=3174) 80 2,5 % 51 1,6 % Casos= número absoluto de casos incidentes; IA= incidencia acumulada (%); atcd. dep= antecedentes depresión La tabla 3.4 muestra la incidencia de demencia y DTA a lo largo del seguimiento en el grupo “no casos” de depresión, así como su distribución según la variable “antecedentes de depresión”. La incidencia acumulada de demencia y DTA es similar en ambos subgrupos, el test de chi-cuadrado confirma la ausencia de diferencias significativas (p>0,05). Dada la ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la variable resultado (incidencia de demencia global y DTA) entre los “no casos” con antecedentes de depresión y los “no casos” sin antecedentes de depresión, consideraremos el grupo “no casos” de depresión en su conjunto como grupo de referencia para futuros análisis. RESULTADOS 76 3.5 ANÁLISIS TRANSVERSAL DE DISTRIBUCIÓN DE VARIABLES EN EL ESTUDIO DE BASE. 3.5.1 Distribución de variables por grupo diagnóstico. En la tabla 3.5.1 mostramos las diferencias en la distribución de las variables del estudio en el estudio de base por grupo diagnóstico. TABLA 3.5.1): Distribución de variables del estudio en el estudio de base. Diferencias según grupo diagnóstico. “NO CASOS” DEPRESIÓN n=3.174 “SUBCASOS” DEPRESIÓN n=238 “CASOS” DEPRESIÓN n=452 Características sociodemográficas media (DE) media (DE) media (DE) Edad 71,5 (8,9) 73,6 (9,3) * 73,6 (9,3) * n (%) n (%) n (%) Sexo hombre 1.598 (50,3%) 70 (29,4%) 93 (20,6%) mujer 1.576 (49,7%) 168 (70,6%) *¥ 359 (79,4%) *¥ Nivel educativo sin estudios 205(6,5%) 20 (8,4%) 42 (9,4%) estudios primarios 2.346 (74,5%) 185 (77,7%) 359 (80,3%) estudios secundarios o superior 598 (19%) 33 (13,9%) 46 (10,3%) * media (DE) media (DE) media (DE) Función cognoscitiva puntuación ECMM 27,5 (2,4) 27 (2) *¥ 26,6 (2,8) *¥ n (%) n (%) n (%) Nivel funcional dependientes 138 (4,4%) 25 (10,5%) * 67 (14,8%) * Factores vasculares hipertensión 1.974 (67,5%) 146 (68,2%) 299 (69,7%) diabetes 358 (11,4%) 40 (17,1%) * 73 (16,2%) * enfermedad vascular 339 (11,0%) 33 (14,3%) 64 (15%) * * diferencias significativas (p< 0,05) (test χ2 -chi-cuadradopara variables dicotómicas y T-test para variables continuas) respecto al grupo “no casos” de depresión; ¥ diferencias significativas (p< 0,05) (test χ2 -chi-cuadradopara variables dicotómicas y T-test para variables continuas) entre los grupos “subcaso” y “caso” de depresión; DE= desviación estandar. Respecto a los “no casos” de depresión, los “casos” de depresión: tienen edad media más elevada; hay un mayor porcentaje de mujeres; una menor proporción de individuos con estudios superiores; tienen menor puntuación en el ECMM (diferencia media de 0.9 puntos); un mayor porcentaje de sujetos "dependientes”; una mayor prevalencia de diabetes y mayor prevalencia de enfermedad vascular. En los “subcasos” de depresión, encontramos las mismas diferencias que en los “casos” de depresión respecto a los “no casos”, excepto en lo que respecta a la proporción de sujetos con estudios superiores y en la prevalencia RESULTADOS 83 3.7.2 Incidencia de demencia tipo Alzheimer (DTA) 3.7.2.1 “Casos” de depresión La tabla 3.7.2.1, muestra los resultados de los modelos de regresión de Cox que analizan el riesgo de DTA incidente en los “casos” de depresión frente a los “no casos” de depresión. En el modelo sin ajustar, encontramos un riesgo de demencia significativo para los “casos” de depresión con respecto a los “no casos” (HR: 2,05). Dicho riesgo, se atenúa notablemente en el modelo global (Modelo 3) (HR 1,05) y pierde la significación a partir del Modelo 1, tras ajustar por variables sociodemográficas. Las variables asociadas de forma significativa con mayor riesgo de DTA en el modelo global (Modelo 3) son: la edad (HR: 1,18) y la puntuación del ECMM (HR: 0,84) en el estudio de base. El sexo femenino, muestra un riesgo (HR: 1,62) próximo a la significación estadística. Por el contrario, el diagnóstico de hipertensión arterial muestra un efecto protector estadísticamente significativo (HR: 0,57). 3.7.2.2 “Subcasos” de depresión La tabla 3.7.2.2, muestra los resultados de los modelos de regresión de Cox que analizan el riesgo de DTA incidente en los “subcasos” de depresión frente a los “no casos” de depresión. El riesgo de DTA para los “subcasos” de depresión no es significativo en ninguno de los modelos. En el modelo global (Modelo 3), las variables asociadas de forma significativa con mayor riesgo de DTA son únicamente la edad (HR: 1,21) y la puntuación del ECMM (HR: 0,84). 84 TABLA 3.7.1.1): Riesgo de demencia global en “casos” de depresión. Modelo 0 Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% “CASO” DEPRESION 1,78 1,08-2,94 1,37 0,82-2,28 1,23 0,73-2,07 1,23 0,72-2,10 Edad 1,13 1,11-1,16 1,12 1,09-1,14 1,12 1,09-1,14 Sexo femenino 1,14 0,75-1,71 1,09 0,72-1,65 1,10 0,71-1,69 Estudios primarios 0,79 0,51-1,21 0,87 0,57-1,35 0,87 0,55-1,37 Estudios superiores 0,52 0,25-1,07 0,71 0,34-1,46 0,75 0,36-1,56 Puntuación ECMM 0,88 0,84-0,91 0,88 0,84-0,92 Dependencia funcional 1,66 0,98-2,82 1,83 1,07-3,13 Hipertensión 0,82 0,53-1,29 Diabetes 1,14 0,62-2,11 Enfermedad vascular 1,19 0,67-2,12 Los resultados estadísticamente significativos (p <0.05) se resaltan en negrita. Modelo 0: sin ajustar. Modelo 1: ajustado por variables sociodemográficas. Modelo 2: Modelo 1+ ajustado por variables de funcionamiento global y cognoscitivo. Modelo 3: Modelo 2 + ajustado por factores de riesgo y enfermedades vasculares 85 TABLA 3.7.1.2) Riesgo de demencia global en “subcasos” de depresión Modelo 0 Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% “SUBCASO” DEPRESIÓN 2,46 1,39-4,35 2,09 1,18-3,71 2,06 1,16-3,67 1,97 1,08-3,60 Edad 1,15 1,12-1,18 1,13 1,10-1,16 1,13 1,10-1,16 Sexo femenino 0,95 0,63-1,43 0,89 0,59-1,34 0,90 0,59-1,39 Estudios primarios 0,73 0,46-1,14 0,79 0,50-1,23 0,75 0,47-1,20 Estudios superiores 0,50 0,25-1,02 0,63 0,31-1,30 0,58 0,27-1,24 Puntuación ECMM 0,88 0,85-0,92 0,89 0,85-0,93 Dependencia funcional 2,05 1,21-3,46 2,00 1,21-3,46 Hipertensión 1,00 0,62-1,60 Diabetes 0,86 0,43-1,71 Enfermedad vascular 1,51 0,88-2,58 Los resultados estadísticamente significativos (p <0.05) se resaltan en negrita. Modelo 0: sin ajustar. Modelo 1: ajustado por variables sociodemográficas. Modelo 2: Modelo 1+ ajustado por variables de funcionamiento global y cognoscitivo. Modelo 3: Modelo 2 + ajustado por factores de riesgo y enfermedades vasculares 86 TABLA 3.7.2.1): Riesgo de demencia tipo Alzheimer (DTA) en “casos” de depresión Modelo 0 Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% “CASO” DEPRESION 2,05 1,11-3,77 1,26 0,67-2,36 1,07 0,56-2,04 1,05 0,53-2,07 Edad 1,20 1,16-1,24 1,19 1,14-1,23 1,18 1,14-1,22 Sexo femenino 1,59 0,92-2,75 1,66 0,95-2,91 1,62 0,91-2,88 Estudios primarios 0,77 0,45-1,33 0,86 0,50-1,48 0,83 0,47-1,48 Estudios superiores 0,73 0,32-1,67 1,22 0,52-2,86 1,25 0,53-2,94 Puntuación ECMM 0,83 0,79-0,88 0,84 0,79-0,88 Dependencia funcional 1,27 0,63-2,54 1,46 0,72-2,96 Hipertensión 0,57 0,33-0,98 Diabetes 1,15 0,51-2,58 Enfermedad vascular 0,71 0,30-1,67 Los resultados estadísticamente significativos (p <0.05) se resaltan en negrita. Modelo 0: sin ajustar. Modelo 1: ajustado por variables sociodemográficas. Modelo 2: Modelo 1+ ajustado por variables de funcionamiento global y cognoscitivo. Modelo 3: Modelo 2 + ajustado por factores de riesgo y enfermedades vasculares 87 TABLA 3.7.2.2): Riesgo de demencia tipo Alzheimer (DTA) en “subcasos” de depresión. Modelo 0 Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% “SUBCASO” DEPRESION 1,75 0,75-4,08 1,30 0,55-3,05 1,36 0,58-3,20 1,39 0,58-3,31 Edad 1,22 1,18-1,27 1,21 1,17-1,26 1,21 1,16-1,26 Sexo femenino 1,40 0,81-2,41 1,41 0,81-2,46 1,37 0,77-2,43 Estudios primarios 0,76 0,43-1,35 0,84 0,47-1,50 0,77 0,42-1,41 Estudios superiores 0,65 0,27-1,58 1,09 0,44-2,69 1,09 0,44-2,73 Puntuación ECMM 0,84 0,79-0,88 0,84 0,79-0,89 Dependencia funcional 1,54 0,74-3,18 1,57 0,74-3,32 Hipertensión 0,68 0,37-1,21 Diabetes 0,83 0,32-2,12 Enfermedad vascular 0,80 0,34-1,90 Los resultados estadísticamente significativos (p <0.05) se resaltan en negrita. Modelo 0: sin ajustar. Modelo 1: ajustado por variables sociodemográficas. Modelo 2: Modelo 1+ ajustado por variables de funcionamiento global y cognoscitivo. Modelo 3: Modelo 2 + ajustado por factores de riesgo y enfermedades vasculares 88 3.8 ANÁLISIS LONGITUDINAL DE LA INCIDENCIA DE DEMENCIA, ATENDIENDO A LAS CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES DE DEPRESIÓN. 3.8.1 Incidencia de demencia global 3.8.1.1 Tipo de depresión La tabla 3.8.1.1, muestra los resultados de los modelos de regresión de Cox que analizan el riesgo de demencia incidente en los “casos” de depresión categorizados según tipo de depresión (“psicótica” o mayor y “neurótica” o menor), frente a los “no casos”. En el modelo sin ajustar (Modelo 0), tanto la depresión mayor como la depresión menor muestran incremento de riesgo de demencia (HR: 2,26 y 1,69 respectivamente); si bien, aunque próximos a la significación, los resultados no son estadísticamente significativos. La depresión mayor no obstante, alcanza un riesgo significativo de demencia (HR: 3,09) en alguno de los modelos (Modelo 1, controlado por variables sociodemográficas). En el modelo global (Modelo 3), las variables asociadas de forma estadísticamente significativa con mayor riesgo de demencia son: la edad (HR: 1,12), la puntuación del ECMM (HR: 0,88) y la dependencia funcional (HR: 1,75) en el estudio de base. La depresión mayor muestra un riesgo (HR: 2,59) muy próximo a la significación estadística. 3.8.1.2 Antecedentes de depresión La tabla 3.8.1.2, muestra los resultados de los modelos de regresión de Cox que analizan el riesgo de demencia incidente en los “casos” de depresión categorizados según la existencia o no de episodios depresivos previos (depresión “con antecedentes” o “primer episodio” de depresión), frente a los “no casos” de depresión. En el modelos sin ajustar (Modelo 0), sólo la depresión “con antecedentes” se asocia de forma significativa con un mayor riesgo de demencia respecto a los no casos (HR 1,99). Dicho riesgo se atenúa al controlar por el resto de las variables (HR 1,30 en el modelo finalModelo 3), y pierde la significación estadística a partir del Modelo 1, tras controlar por variables sociodemográficas. Las variables asociadas de forma significativa con mayor riesgo de demencia en el modelo global (Modelo 3) son: la edad (HR: 1,12), la 89 puntuación del ECMM (HR: 0,88) y la dependencia funcional (HR: 1,89) en el estudio de base. 3.8.1.3 Tratamiento de la depresión La tabla 3.8.1.3, muestra los resultados de los modelos de regresión de Cox que analizan el riesgo de demencia incidente en los “casos” de depresión categorizados según toma de tratamiento antidepresivo (“tratada” o “no tratada”), frente a los “no casos” de depresión. En el modelo sin ajustar (Modelo 0), sólo la depresión “no tratada” se asocia de forma significativa con un mayor riesgo de demencia respecto a los no casos (HR 1,81). La significación estadística se pierde no obstante a partir del Modelo 1, tras controlar por variables sociodemográficas; e incluso se invierte el incremento de riesgo a favor de la depresión “tratada” (en el modelo finalModelo 3HR 2,44 para la depresión “tratada” y HR 1,16 para la depresión “no tratada”). Sin embargo, el incremento de riesgo de demencia respecto a los no casos no es significativo para ninguna de las dos categorías. En el modelo global (Modelo 3), las variables asociadas de forma significativa con mayor riesgo de demencia son, de nuevo: la edad (HR: 1,12), la puntuación del ECMM (HR: 0,88) y la dependencia funcional (HR: 1,84) en el estudio de base. 3.8.1.4 Cronicidad de la depresión La tabla 3.8.1.4, muestra los resultados de los modelos de regresión de Cox que analizan el riesgo de demencia incidente en los “casos” de depresión categorizados según persistencia del diagnóstico de depresión en el primer punto de seguimiento (a los 2-3 años) (“persistente/crónica” o “no persistente”), frente a los “no casos” de depresión. En el modelo sin ajustar (Modelo 0), sólo la depresión “no persistente” se asocia de forma significativa con un mayor riesgo de demencia respecto a los “no casos” (HR: 1,98). Aunque este tipo de depresión se mantiene como factor de riesgo en el modelo global (Modelo 3) (HR: 1,41), la significación se pierde a partir del Modelo 1, tras controlar por variables sociodemográficas. En el modelo global (Modelo 3), las variables asociadas de forma significativa con mayor riesgo de demencia son, de nuevo: la edad (HR: 1,12), la puntuación del ECMM (HR: 0,88) y la dependencia funcional (HR: 1,85) en el estudio de base. 90 TABLA 3.8.1.1): Incidencia de demencia global en “casos” de depresión, según tipo de depresión. Modelo 0 Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% DEPRESIÓN MAYOR 2,26 0,83-6,18 3,09 1,12-8,51 2,40 0,86-6,74 2,59 0,92-7,32 DEPRESIÓN MENOR 1,69 0,97-2,93 1,18 0,67-2,08 1,09 0,62-1,93 1,07 0,60-1,93 Edad 1,14 1,11-1,16 1,12 1,09-1,15 1,12 1,09-1,15 Sexo femenino 1,15 0,76-1,74 1,11 0,73-1,68 1,12 0,73-1,73 Estudios primarios 0,79 0,51-1,22 0,88 0,57-1,35 0,88 0,56-1,37 Estudios superiores 0,53 0,26-1,07 0,71 0,34-1,46 0,75 0,36-1,56 Puntuación ECMM 0,88 0,84-0,91 0,88 0,84-0,92 Dependencia funcional 1,61 0,94-2,74 1,75 1,01-3,01 Hipertensión 0,81 0,51-1,26 Diabetes 1,14 0,62-2,10 Enfermedad vascular 1,18 0,66-2,10 Los resultados estadísticamente significativos (p <0.05) se resaltan en negrita. Modelo 0: sin ajustar. Modelo 1: ajustado por variables sociodemográficas. Modelo 2: Modelo 1+ ajustado por variables de funcionamiento global y cognoscitivo. Modelo 3: Modelo 2 + ajustado por factores de riesgo y enfermedades vasculares. DEP=depresión 91 TABLA 3.8.1.2 ): Incidencia de demencia global en “casos” de depresión, según antecedentes de depresión. Modelo 0 Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% DEP. CON ANTECEDENTES 1,99 1,18-3,36 1,44 0.84-2,45 1,30 0,75-2,23 1,30 0,74-2,27 PRIMER EPISODIO DEP. 0,92 0,13-6,64 1,77 0,24-13,0 1,47 0,20-10,8 1,61 0,22-11,8 Edad 1,13 1,11-1,16 1,12 1,09-1,14 1,12 1,09-1,14 Sexo femenino 1,13 0,75-1,71 1,08 0,71-1,64 1,09 0,71-1,68 Estudios primarios 0,79 0,51-1,21 0,87 0,56-1,35 0,87 0,55-1,37 Estudios superiores 0,53 0,26-1,08 0,71 0,35-1,47 0,76 0,37-1,57 Puntuación ECMM 0,88 0,84-0,91 0,88 0,84-0,92 Dependencia funcional 1,73 1,02-2,93 1,89 1,10-3,24 Hipertensión 0,82 0,52-1,28 Diabetes 1,14 0,62-2,11 Enfermedad vascular 1,25 0,70-2,22 Los resultados estadísticamente significativos (p <0.05) se resaltan en negrita. Modelo 0: sin ajustar. Modelo 1: ajustado por variables sociodemográficas. Modelo 2: Modelo 1+ ajustado por variables de funcionamiento global y cognoscitivo. Modelo 3: Modelo 2 + ajustado por factores de riesgo y enfermedades vasculares. DEP=depresión 92 TABLA 3.8.1.3 ): Incidencia de demencia global en “casos” de depresión, según tratamiento de la depresión. Modelo 0 Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% HR IC 95% DEPRESIÓN TRATADA 1,64 0,52-5,19 2,36 0,74-7,61 2,20 0,68-7,11 2,44 0,75-7,91 DEPRESION NO TRATADA 1,81 1,06-3,10 1,27 0,73-2,19 1,13 0,65-1,98 1,16 0,65-2,06 Edad 1,14 1,11-1,16 1,12 1,09-1,15 1,12 1,09-1,15 Sexo femenino 1,13 0,74-1,70 1,08 0,71-1,64 1,05 0,68-1,62 Estudios primarios 0,78 0,51-1,21 0,87 0,56-1,34 0,87 0,56-1,37 Estudios superiores 0,52 0,26-1,06 0,70 0,34-1,45 0,76 0,37-1,57 Puntuación ECMM 0,88 0,84-0,91 0,88 0,84-0,92 Dependencia funcional 1,68 0,99-2,85 1,84 1,08-3,16 Hipertension 0,81 0,51-1,27 Diabetes 1,19 0,64-2,19 Enfermedad vascular 0,84 0,20-3,44 Los resultados estadísticamente significativos (p <0.05) se resaltan en negrita. Modelo 0: sin ajustar. Modelo 1: ajustado por variables sociodemográficas. Modelo 2: Modelo 1+ ajustado por variables de funcionamiento global y cognoscitivo. Modelo 3: Modelo 2 + ajustado por factores de riesgo y enfermedades vasculares. DEP=depresión 99 100 DISCUSIÓN 101 4 DISCUSIÓN 4.1 DE LA METODOLOGÍA DEL ESTUDIO 4.1.1 Del diseño del estudio y del Proyecto ZARADEMP El diseño del estudio cumple estándares metodológicos contemporáneos para estudios epidemiológicos 187 . En este sentido, se investigó una muestra aleatoria de población general a partir de la lista del censo electoral, y los ancianos fueron entrevistados en cada “ola” en su lugar de residencia, incluyendo residencias de ancianos. Los instrumentos utilizados para el cribado y detección de casos han sido específicamente desarrollados para sujetos en edad geriátrica, son ampliamente aceptados en la bibliografía internacional y fueron previamente estandarizados en nuestro medio. De este modo, el sesgo potencial debido a diferencias culturales o a la influencia de un limitado nivel de escolarización, queda minimizado. La ventaja de diseñar un proyecto como el actual siguiendo una investigación previa en el mismo entorno no debería ser infraestimada: en base al estudio previo realizado por el grupo (Estudio ZARAGOZA), se tenían datos sobre el valor predictivo de los instrumentos de detección de casos, de tal modo que podíamos decidir los puntos de corte a utilizar; también teníamos datos sobre la prevalencia de demencia y sobre la distribución del tipo de demencia en la población general; así como sobre la esperada tasa de respuesta. Aunque la tasa de mortalidad en la Ola I puede parecer muy alta, había sido prevista en el muestreo sobre esta amplia población (n = 157.787) a partir de los informes anuales de mortalidad en España de los años 1985 a 1987 150 . De hecho, tanto las tasas de mortalidad como las de migración fueron ligeramente más bajas de lo esperado, de modo que nos fue posible corregir el tamaño muestral, inicialmente calculado en función de un diseño caso-control. Fuimos capaces de identificar el 81,6% de los casos incidentes de demencia inicialmente considerados en el diseño; por tanto, creemos que la potencia estadística de los cálculos de riesgo no se verá afectada seriamente. Basar el tamaño muestral en un riesgo relativo igual a 3 para los factores de riesgo parece demasiado optimista; algunos potenciales factores de riesgo pueden tener un RR bajo y por tanto no ser detectable con este tamaño muestral. Sin embargo, aumentar de modo considerable el tamaño muestral limitaría seriamente la eficiencia en nuestro estudio. A la vista de los objetivos principales de este Proyecto, nos hemos basado en el reclutamiento de un gran número de sujetos. Los estudios prospectivos tienen mayor evidencia para el análisis de factores de riesgo de demencia, tal DISCUSIÓN 102 como la depresión, respecto a los estudios caso-control, que pueden estar sesgados por la dificultad de recordar eventos que ocurrieron años antes 120 121 . El diseño del Proyecto ZARADEMP elimina del seguimiento (Olas II y III) los casos prevalentes de demencia y los casos de sospecha clínica de demencia y/o deterioro cognoscitivo en el estudio de base. Por esta razón, no es posible un escrutinio más detallado para documentar la progresión desde el deterioro cognoscitivo leve (DCL) hasta la demencia 188 . En el presente estudio, se excluyen además los “subcasos” (nivel confianza 1-2) prevalentes de síndrome orgánico según criterios GMS-AGECAT. De esta manera, podemos haber eliminado sujetos con síntomas de deterioro cognoscitivo prominentes en contexto de un episodio depresivo 189 , pero eliminamos posibles sesgos diagnósticos en el estudio de demencia incidente, manteniendo para los análisis de seguimiento una muestra de sujetos “libres de síntomas cognoscitivos”. 4.1.2 De las tasas de respuesta y de las pérdidas muestrales En los estudios epidemiológicos existen importantes incertidumbres en relación con las pérdidas muestrales. Por eso hicimos un esfuerzo especial para minimizar este riesgo, y una considerable proporción de los ancianos tuvo que ser localizada en lugares temporales de residencia, tal como el domicilio de sus hijos o, sobre todo en períodos estivales, en viviendas localizadas en pueblos del área metropolitana de Zaragoza o alrededores. Creemos que la tasa de respuesta en nuestro estudio, y en particular la tasa de negativas, no ha sesgado seriamente los resultados. La tasa de respuesta, tras excluir las pérdidas esperadas de la muestra (los que emigraron y los fallecidos), fue del 63,6% en la Ola I, 87,2% en la Ola II y 85,8% en la Ola III. La tasa de rechazo fue del 20,5% en la Ola I, 9,9% en la Ola II y 9,3% en la Ola III. Los estudios epidemiológicos clásicos 190 consideran muy aceptable una tasa de respuesta por encima del 70% en estudios con muestras muy numerosas, como el estudio Framingham de problemas vasculares 191 . De modo similar, las tasas de respuesta halladas en el Proyecto ZARADEMP son consistentes con las comunicadas en estudios epidemiológicos de demencia similares: Copeland y cols. comunicaron una tasa de respuesta del 72% en su investigación en una “ola” 157 ; algunos estudios en dos fases, como los llevados a cabo en Finlandia, comunicaron una buena tasa de respuesta acumulativa del 87% 192 ; otros autores obtuvieron una tasa de respuesta acumulativa del 52% 193 ; y en el Estudio PAQUID (Francia) obtuvieron una tasa de respuesta acumulativa del 69,8% 194 . 4.1.3 De los sujetos no entrevistados y de la estimación de las tasas epidemiológicas de demencia y depresión Podría argumentarse que quienes no responden tienen un riesgo mayor de padecer un trastorno psiquiátrico y, por tanto, que se ha infraestimado la frecuencia de depresión y demencia en esta población. Sin embargo, no pudimos confirmar este hipótesis en el “Estudio ZARAGOZA” 30 , estudio que DISCUSIÓN 103 fue realizado en la misma ciudad y sobre el que se basó el estudio actual, por lo que también lo denominamos ZARADEMP-0. Por ejemplo, las pérdidas debidas a negativas en el estudio actual fueron significativamente más altas en mujeres que en varones (ver tabla 2.4.3, Métodos). Tanto en la bibliografía internacional 6 como en la ciudad de Zaragoza 5 , se ha comunicado de modo consistente que la depresión es más frecuente entre mujeres que entre varones; por lo tanto, debemos tener en cuenta que una menor tasa de respuesta entre las mujeres podría suponer una infraestimación la prevalencia de la depresión en el estudio de base. Por otro lado, aunque los resultados no son concluyentes, varios estudios han comunicado tasas epidemiológicas más altas de demencia entre mujeres 6 74 ; en tal caso, las pérdidas más altas en mujeres podrían afectar a las cifras halladas de prevalencia e incidencia de demencia. La proporción significativamente menor de individuos sin estudios que se ha encontrado en las “olas” de seguimiento en relación al estudio de base (ZARADEMP-I) (ver tabla 2.4.4-2, métodos), podría estar relacionada con tasas más altas de mortalidad entre analfabetos, un hallazgo que se ha comunicado previamente en algunos estudios 195 . Esta hipótesis tiende a ser apoyada por los análisis ad-hoc llevados a cabo previamente por otros miembros del grupo. La tasa de no respuesta debida a mortalidad fue del 37,3% (IC 95% 36,0-38,7) en la Ola I; 34,5% (IC 95% 31,3-37,9) en la Ola II; y 38,6% (IC 95% 35,1-42,2) en la Ola III (ver tabla 2.4.3, métodos), no siendo las diferencias entre “olas” estadísticamente significativas (Ola I vs. Ola II: z = 1,5, p = 0,132; Ola II vs. Ola III: z = 1,64, p = 0,101; y Ola I vs. Ola III: z = 0,65, p = 0,517). Sin embargo, coincidiendo con estudios previos, la mortalidad fue significativamente más alta entre los individuos analfabetos (51,5% en la Ola I, 48,4% en la Ola II y 40,0% en la Ola III) frente a los individuos con estudios. Puesto que se ha comunicado un riesgo de demencia más alto, DTA en particular, en individuos con una limitada escolarización 77 , la posibilidad de que una mortalidad más alta entre los ancianos analfabetos pueda influenciar las tasas epidemiológicas en el Proyecto ZARADEMP debería ser considerada en futuros estudios. 4.1.4 De los instrumentos utilizados Los instrumentos diagnósticos utilizados en la entrevista ZARADEMP se aproximan a los métodos utilizados habitualmente por los clínicos para evaluar población geriátrica, por lo que los resultados del estudio pueden ser relevantes para la práctica clínica. La mayoría de los estudios encontrados en la bibliografía respecto a la depresión como factor de riesgo de deterioro cognoscitivo o demencia, utilizan escalas basadas en síntomas para el diagnóstico de depresión, siendo la más utilizada el CES-D (ver tablas 1.5-1, 1.5-2 y 1.5-3 , introducción). Puntuaciones derivadas de la suma de distintos síntomas pueden tener menos fuerza para identificar la asociación entre depresión y demencia, puesto que los síntomas no son valorados según su importancia individual 137 . Algunos estudios han utilizado previamente criterios GMS-AGECAT para el diagnóstico de depresión 134 136 138 , pero estos autores utilizan un enfoque sindrómico. En nuestro DISCUSIÓN 104 conocimiento, este es el primer estudio que utiliza criterios GMS-AGECAT con un enfoque categorial, es decir, utilizamos los diagnósticos generados a partir de la comparación de distintos niveles sindrómicos para derivar un diagnóstico diferencial final. Además, tal como hemos referido previamente (ver apartado 2.5.5, métodos), hay un aceptable acuerdo entre el diagnóstico de “depresión psicótica” según criterios AGECAT y el diagnóstico de “depresión mayor” según criterios DSM-IV 169 . En relación a la variable resultado, más del 40% de los estudios de la bibliografía revisados evalúan cambios en medidas de función cognoscitiva, siendo la más empleada la puntuación en el Examen Cognoscitivo Mini-Mental (ECMM), y no un diagnóstico clínico de demencia (ver tabla 1.5-1, introducción). Entre los estudios que evalúan la incidencia de demencia según criterios clínicos (ver tablas 1.5-2 y 1.5-3, introducción), menos del 20% analizan, como en el presente estudio, separadamente el riesgo de demencia global y DTA (ver tabla 1.5-3, introducción). 4.1.5 Del análisis estadístico Para los principales análisis del presente estudio, utilizamos análisis de supervivencia, que tienen la ventaja de evaluar datos a lo largo de un periodo de observación, más que conferir el análisis a un examen transversal del evento final. Elegimos el modelo de Regresión de Cox frente al modelo de la regresión logística porque permite tener en cuenta el factor tiempo, aportando en nuestro caso una estimación de riesgo más ajustada, ya que el desarrollo de una demencia ocurre tras un periodo de tiempo variable para cada sujeto y no todos los sujetos mantienen el mismo tiempo de seguimiento. Así, el modelo de Regresión de Cox valora el efecto de la depresión sobre la función de desarrollo de demencia, y además permite afirmar que este efecto puede ser atribuido a la depresión frente a otras variables de confusión en cualquier punto posible a lo largo del periodo. El parámetro obtenido mediante este modelo es la Hazard ratio (HR) o razón de hazards, que corresponden a tasas instantáneas de ocurrencia del suceso. En definitiva, el modelo de Cox realiza un promedio, de manera ponderada, de las Hazard Ratio (HR) de los diversos momentos en los que se produce el suceso 196 . 4.2 DE LOS RESULTADOS 4.2.1 De la distribución de variables según diagnóstico de deterioro cognoscitivo en el estudio de base En el estudio transversal, se confirma la 1ª hipótesis del presente estudio: los sujetos con deterioro cognoscitivo y/o demencia en el estudio de base (excluidos del seguimiento) tienen mayor edad, menor puntuación en el ECMM, mayor frecuencia de discapacidad y mayor prevalencia de depresión. DISCUSIÓN 105 Pero además, los resultados confirman diferencias significativas en algunas variables referidas en la bibliografía como factor de riesgo de demencia de forma menos consistente: los sujetos con deterioro cognoscitivo son más frecuentemente mujeres 6 74 , tienen menor nivel de estudios 30 76 77 y mayor prevalencia de enfermedad vascular 99-101 105 106 . En el Estudio ZARAGOZA, realizado previamente por nuestro grupo, no se encontraron diferencias significativas en la prevalencia de demencia en relación al sexo 30 . Esta diferencia respecto al estudio actual, puede ser debida a que los resultados del presente estudio se basan en una muestra mucho más amplia, y a que en este análisis transversal nos referimos a un concepto más amplio de deterioro cognoscitivo, no sólo a demencia. En relación al diagnóstico de depresión, en el análisis transversal del estudio de base, encontramos una proporción significativamente mayor de “casos” y “subcasos” de depresión en los sujetos con deterioro cognoscitivo y/o demencia respecto a los “sujetos libres de síntomas cognoscitivos”. Como limitación a estos resultados, señalar que en el estudio de base o baseline (ZARADEMP-I), que intentaba identificar una cohorte de individuos sin demencia, no se incluye el protocolo para el diagnóstico del tipo de demencia según criterios DSM-IV como en las olas II (ZARADEMP-II) y III (ZARADEMPIII). Otra limitación de este análisis es que, por su transversalidad, no nos permite concluir si las variables más prevalentes en el grupo de individuos con deterioro cognoscitivo y/o demencia, tal como depresión, suponen un factor de riesgo o una condición comórbida. 4.2.2 De las características en el estudio de base de los individuos perdidos a lo largo del seguimiento De acuerdo con la segunda hipótesis del presente estudio, los individuos perdidos a lo largo del seguimiento tienen: mayor edad; mayor prevalencia de enfermedad vascular y mayor porcentaje de “casos” de depresión. Además, hay menor proporción de individuos con estudios secundarios o superiores, y tienen un estado cognoscitivo y funcional basal significativamente inferior que los sujetos entrevistados en el seguimiento. Dados los factores de riesgo de demencia previamente referidos y contrastados en la bibliografía, el grupo de sujetos no entrevistados a lo largo del seguimiento tendría hipotéticamente mayor riesgo de desarrollar demencia, y la incidencia de la misma podría estar subestimada a causa de las pérdidas. Por consiguiente, cabría esperar mayor significación a la encontrada en nuestros resultados. DISCUSIÓN 106 4.2.3 De los grupos y categorías diagnósticas en los sujetos “libres de síntomas cognoscitivos” 4.2.3.1 Grupos diagnósticos y tipo de depresión En nuestra muestra de sujetos “libres de síntomas cognoscitivos” en el estudio de base (ZARADEMP-I) encontramos una prevalencia de depresión del 12% (2% depresión mayor y 10% depresión menor). Estos datos son consistentes con la prevalencia de depresión en población general referida en la bibliografía internacional 3 4 ; aunque superiores a la prevalencia de depresión hallada previamente en el “Estudio ZARAGOZA”, especialmente en relación a la prevalencia de depresión aplicando criterios DSM-IV 5 . Además, un 6% de la muestra tiene síntomas de depresión que no cumplen criterios diagnósticos de depresión, diagnosticados por el sistema AGECAT como “subcasos” de depresión. En la bibliografía internacional se encuentra una prevalencia hasta del 15% para este supuesto, definido con más frecuencia como “depresión subsindrómica” 4 7 8 . Estas diferencias en las cifras de prevalencia de “depresión subsindrómica”, pueden ser debidas a que algunos investigadores la definen en base a la suma de síntomas en una escala de depresión validada, con una tendencia a la sobreestimación respecto al empleo de categorías relativamente bien definidas y exploradas a través de entrevistas estructuradas o semi-estructuradas (como en nuestro estudio). 4.2.3.2 Antecedentes de depresión En nuestra muestra, sólo el 10% de los sujetos deprimidos tiene antecedentes de depresión, definido como sujetos clasificados como “casos” de depresión en el estudio de base y que además refieren historia de episodios depresivos previos; en el 81% de los casos se trata del “primer episodio” de depresión, aunque puede ser que se trate de un episodio largo y de comienzo pregeriátrico; en el 9% restante de los deprimidos, no disponemos de información fiable respecto a la existencia o ausencia de episodios de depresión previos, puesto que esta información se basa en datos aportados por el sujeto o su familia e, inevitablemente, tiene carácter retrospectivo. La categoría definida en nuestro estudio como “depresión con antecedentes”, no es exactamente equiparable con la categoría definida en la bibliografía como depresión de aparición temprana (“early-onset depression”), que suele referirse a sujetos en los que el primer episodio de depresión tiene lugar antes de los 65 años, frente a formas de depresión tardía (“late-onset depression”); de ahí la diferencia de prevalencias respecto a los resultados previamente aportados por nuestro grupo referentes al “Estudio ZARAGOZA”, donde la depresión temprana alcanzaba una prevalencia del 32.7% 5 . DISCUSIÓN 107 A diferencia de la mayoría de los estudios, incluyendo el “Estudio ZARAGOZA”, que incluyen sujetos mayores de 65 años, nuestra muestra incluye sujetos en edad pregeriátrica (55-65 años), que representan 22.6% de la muestra; por ello, la categoría “depresión sin antecedentes” no es equivalente a la categoría “depresión de aparición tardía” (late-onset depression). Los datos que exponemos, tienen el sentido más cercano a las categorías “primer episodio de depresión” (first-ever depression) vs. “depresión recurrente”. Utilizamos esta definición ante la evidencia de algunos estudios que concluyen un incremento de riesgo de demencia en sujetos con múltiples episodios depresivos 197 . 4.2.3.3 Tratamiento de la depresión. En nuestra muestra, sólo el 17% de los “casos” de depresión están en tratamiento con fármacos antidepresivos. Hallazgos previos en nuestra comunidad, ya sugerían un tratamiento insuficiente e inadecuado de la depresión en población general geriátrica (11,5% de los deprimidos estaban en tratamiento antidepresivo en la muestra del Estudio ZARAGOZA) 5 . En un amplio estudio de la OMS, que incluía 26.422 pacientes adultos pertenecientes a 14 países diferentes, se detectó que sólo 15 % de los pacientes deprimidos eran diagnosticados específicamente como casos de depresión en atención primaria, y sólo en un 43% de éstos se había pautado un tratamiento antidepresivo 198 . En un estudio europeo posterior (European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD)), que incluía una muestra de población general de más de 21.400 adultos, pertenecientes a 6 países diferentes, sólo 4.6% de los adultos diagnosticados de depresión estaban en tratamiento antidepresivo 198 . 4.2.3.4 Cronicidad de la depresión. El 28% de los deprimidos en el estudio de base (ZARADEMP-I) cumplen criterios diagnósticos de depresión a los 2 años (ZARADEMP-II) (“depresión crónica o persistente”), lo que indica una tendencia de la depresión en la población general a la persistencia y/o recurrencia, ya referida en el Estudio ZARAGOZA 13 y en la bibliografía internacional: 20-25% de la depresión mayor tiene evolución crónica 199 200 , y en otro 50% de los casos persisten síntomas residuales 200 . Para las formas de depresión menor, la bibliografía concluye porcentajes de cronicidad incluso mayores (16-62,3%), y además, un 12,7-27% de los casos evolucionan a formas de depresión más graves 201 . 4.2.4 Del efecto de la variable “antecedentes de depresión” en los “no casos” de depresión Un punto débil de la mayoría de los estudios prospectivos respecto a la asociación entre depresión y demencia, es que consideran el diagnóstico de DISCUSIÓN 108 depresión en un momento puntual; sin embargo, individuos libres de depresión en un momento dado, pueden tener historia de depresión previa que condicione un incremento de riesgo de demencia y/o DTA. En un meta-análisis de estudios previos al año 2000, Jorm concluye un riesgo relativo de demencia próximo al doble para individuos con antecedentes de depresión 121 202 . Posteriormente, en un amplio estudio de diseño caso-control, Green y cols. concluyen una asociación significativa entre depresión y DTA [OR 2,13 (IC95% 1,71-2,67)], que se atenúa pero mantiene significación estadística incluso cuando la depresión tiene lugar 25 años antes que el desarrollo de la DTA [OR 1.71 (IC95% 1,03-2,82)] 203 . Nosotros controlamos este posible sesgo en un subanálisis que compara los sujetos no deprimidos en el estudio de base con historia de depresión previa y/o en tratamiento con fármacos antidepresivos (“no casos” con antecedentes de depresión), con los sujetos no deprimidos sin historia de depresión y que no están en tratamiento con antidepresivos en el momento del estudio (“no casos” sin antecedentes de depresión). Contrariamente a nuestra 3ª hipótesis y a los hallazgos previos de la bibliografía antes comentados, el análisis bivariado no muestra diferencias significativas en la incidencia acumulada de demencia y/o DTA a lo largo del seguimiento entre ambos grupos. Por ello, utilizamos como grupo de referencia en los análisis del presente estudio a todos los sujetos que no están deprimidos en el baseline (“no casos” de depresión), independientemente de tener o no antecedentes de depresión; pero podemos afirmar que la variable “historia de depresión” no actúa como potencial factor de confusión en los resultados. 4.2.5 De la distribución de las variables en el estudio de base por grupos y categorías diagnósticas Los resultados del análisis bivariado de distribución de variables en los “casos” y “subcasos” de depresión respecto a los “no casos” de depresión confirman la 4ª hipótesis del presente estudio: tanto los “casos” como los “subcasos” de depresión son en mayor porcentaje mujeres, tienen peor rendimiento cognoscitivo y funcional, y tienen mayor morbilidad vascular respecto a los “no casos” de depresión. 4.2.5.1 Distribución de variables por grupo diagnóstico Variables sociodemográficas Edad En relación a la edad, nuestros resultados muestran una edad media 2.1 años mayor tanto en “casos” como en “subcasos” de depresión respecto a los “no casos”, siendo esta diferencia significativa. DISCUSIÓN 115 sintomáticas de depresión, cuyo objetivo no es diagnosticar trastorno depresivo, sino que evalúan la gravedad de la depresión en base al número de síntomas 230 . Devanand y cols., en una muestra de 852 sujetos de la comunidad mayores de 60 años, con niveles de sintomatología depresiva en el punto de partida bajos, encuentran una asociación significativa con DTA incidente a 5 años de seguimiento, incluso para el ítem individual “ánimo depresivo”, y una asociación lineal entre el número de síntomas en la escala HRSD-17 (Hamilton Rating Scale Depression Wilson) y el riesgo de DTA 143 . Wilson y cols. 122 , que realizan su análisis en una muestra de 821 miembros de una comunidad religiosa mayores de 65 años, encuentran también una asociación lineal significativa entre el número de síntomas CES-D (Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos) y el riesgo de DTA al cabo de 7 años. Nuestro estudio no confirma estos resultados, según los cuales tendríamos que haber hallado un riesgo significativo de DTA incidente para “subcasos” y, en mayor magnitud, para “casos” de depresión. Chen y cols., en los 4 años de seguimiento de una muestra comunitaria de 954 sujetos mayores de 65 años, al igual que nosotros, tampoco encontraron riesgo de DTA significativo para los sujetos con síntomas depresivos (CES-D ≥5) en el estudio de base 140 . En los estudios que utilizan la CES-D de una forma categórica y utilizando un punto de corte específico (CES-D ≥15) 230 , se encuentran también resultados dispares. Geerlings y cols., en una muestra poblacional de 503 sujetos mayores de 60 años, no hallaron riesgo significativo de DTA al cabo de 6 años de seguimiento para sujetos deprimidos en el punto de partida. Estos autores apuntan dos posibles factores que limitan la fuerza estadística de su estudio: un escaso número de personas deprimidas en el punto de partida, y una población relativamente joven y con buen nivel de funcionamiento cognoscitivo 141 . Sin embargo, Saczynsky y cols. encontraron, en un reciente estudio de 17 años de seguimiento de una muestra comunitaria de 949 sujetos, una asociación estadísticamente significativa entre depresión y DTA 139 . Con estos puntos de corte, la CES-D tiene una baja sensibilidad, de forma que detecta sólo alrededor del 60% de los casos de depresión mayor 230 , y es previsible que detecte con mayor facilidad los casos de depresión grave. Sin embargo, el método utilizado en nuestro estudio (GMS-AGECAT) detecta, tras un cuidadoso proceso diagnóstico jerarquizado, todos los casos que requieren alguna intervención clínica 161 . Las diferencias en el criterio diagnóstico de depresión, el tamaño de la muestra y el periodo de seguimiento, podrían justificar los diferentes hallazgos del presente estudio respecto al de Saczynsky y cols. 139 . Por otra parte, algunos autores encuentran un efecto de interacción de determinadas variables en la asociación entre depresión y DTA. Geerlings y cols., en un estudio que utiliza criterios para la definición de variables similares a las del presente estudio, detectaron una interacción de la variable nivel educativo: encuentran un riesgo estadísticamente significativo de DTA solamente en los sujetos deprimidos con nivel educativo más alto (>8 años de escolarización) 129 . Otros autores, encuentran que la asociación entre depresión y DTA es únicamente significativa en varones 144 145 . En nuestro DISCUSIÓN 116 estudio, no encontramos ninguna interacción con las covariables utilizadas que modificase el riesgo de DTA para sujetos deprimidos. Tal como era de esperar, la edad y la puntuación ECMM en el estudio de base se asocian significativamente con DTA incidente en el modelo global (Modelo 3). Sorprendentemente, la hipertensión arterial supone en este modelo un factor protector de DTA estadísticamente significativo. Este resultado podría ser efecto de la definición de la variable “hipertensión” en nuestro estudio, puesto que fué definida por la constatación de dos medidas mayores a 140/90 mmHg y/o por la toma de medicación antihipertensiva, y estudios previos han constatado un potencial efecto protector de la medicación antihipertensiva frente a la DTA 55 89 231 . Otra posible explicación al hallazgo, sería que en edades avanzadas la hipertensión puede facilitar la perfusión cerebral y, en este sentido, suponer un factor protector respecto al riesgo de DTA 88 . No obstante, la significación estadística de este hallazgo no se mantiene en todos nuestros análisis. 4.2.8 De la incidencia de demencia global según distintas características de depresión 4.2.8.1 Tipo de depresión Un hallazgo relevante del presente trabajo, es el incremento de riesgo de demencia incidente en pacientes con diagnóstico de depresión mayor, con resultados próximos a la significación estadística incluso en el modelo final (Modelo 3), tras ajustar por todas las covariables [HR 2.59 (IC95% 0.92-7.32)]. Chen y cols., en un estudio poblacional de diseño similar al nuestro, y utilizando criterios GMS-AGECAT en el diagnóstico sindrómico de depresión y demencia, concluyen igualmente un incremento de riesgo de demencia significativo para sujetos con los síndromes depresivos más graves (nivel de confianza ≥4). No obstante, no encontraron diferencias al separar las categorías diagnósticas depresión mayor y depresión menor 136 . En un estudio más reciente, Boyle y cols. obtuvieron un incremento de riesgo de deterioro cognoscitivo o demencia 3.68 veces mayor en casos de depresión mayor según criterios DSM 20 . 4.2.8.2 Antecedentes de depresión Pese a ser más jóvenes que los “no casos” de depresión, los “casos” con antecedentes de depresión muestran en el modelo bivariado un incremento de riesgo significativo de demencia. Sin embargo, en nuestro estudio estos resultados no son concluyentes, puesto que pierden la significación estadística en el modelo global (Modelo 3). DISCUSIÓN 117 Aunque se han realizado numerosos estudios tomando la variable “historia de depresión” para analizar el riesgo de demencia incidente, pocos tienen en cuenta al mismo tiempo un diagnóstico objetivo de depresión y la existencia de episodios depresivos previos 121 202 . Palsson y cols., en un estudio poblacional de 289 sujetos mayores de 85 años, concluyen que los individuos con depresión mayor y antecedentes de episodios depresivos antes de los 65 años (depresión temprana), tienen un riesgo de demencia tres veces mayor respecto los no deprimidos; sin embargo, los sujetos con depresión menor y los sujetos con depresión mayor de inicio tardío, no mostraban incremento significativo del riesgo de demencia 135 . Probablemente, en nuestro estudio este análisis carece de potencia estadística suficiente, debido al escaso número de casos de demencia incidente en el grupo de deprimidos con antecedentes de depresión, ya que apenas el 10% de los individuos deprimidos al inicio del estudio refería historia de episodios de depresión previos (n=45). La toma de datos respecto a los antecedentes de depresión es por definición retrospectiva (en nuestro estudio se realizó a partir de información aportada por el individuo entrevistado o sus familiares), por lo que estos resultados pueden estar afectados por un sesgo de recuerdo. 4.2.8.3 Tratamiento de la depresión En relación al incremento de riesgo de demencia para la depresión no tratada en el modelo bivariado, podemos justificar que estos sujetos tienen mayor edad y mayor morbilidad vascular que los no deprimidos, diferencias no encontradas en el grupo de deprimidos en tratamiento. Esta justificación se confirma al desaparecer, e incluso invertirse el riesgo a favor de la depresión en tratamiento, en el modelo multivariado (Modelo 3), si bien los resultados no son significativos. Nosotros hipotetizamos que un mayor porcentaje de depresión mayor en el grupo de depresión tratada podría justificar el incremento de riesgo de demencia de este grupo, aunque no significativo, respecto a los sujetos sin depresión. Para comprobar esta hipótesis, analizamos de nuevo, mediante una tabla de contingencia y el test de chicuadrado (resultados no mostrados), la distribución del tipo de depresión (mayor y menor) según el individuo estuviera o no en tratamiento, y encontramos mayor porcentaje de casos de depresión mayor en casos de depresión tratada (23.7%) con respecto a casos de depresión no tratada (14.9%), siendo la diferencia próxima a la significación estadística (p 0,059), lo que apoyaría nuestra hipótesis. La baja frecuencia de prescripción de antidepresivos en la muestra de nuestro estudio, limita la fuerza estadística e impide extraer conclusiones definitivas respecto a la influencia del uso de antidepresivos en la relación entre depresión y demencia. En los estudios revisados respecto a la asociación de depresión y demencia global que incluyen la toma de tratamiento antidepresivo como DISCUSIÓN 118 variable de control, la asociación entre depresión y demencia no se ve afectada por esta variable 126 131 136 . 4.2.8.4 Cronicidad de la depresión Contrariamente a nuestra hipótesis inicial (6ª), nuestros resultados muestran un incremento de riesgo de demencia sólo para formas de depresión “no persistente”. No obstante, ya hemos explicado en apartados anteriores que los sujetos en este subgrupo, a diferencia de los casos de depresión “persistente”, tienen mayor edad media y mayor morbilidad vascular respecto a los no deprimidos, lo que podría justificar este resultado. De hecho, dicho riesgo no alcanza la significación estadística en el modelo final (Modelo 3), tras controlar por todas las variables. En un estudio previo de Ganguli y cols., que mide la correlación entre depresión (CES-D>5) y puntuación en el ECMM tras 12 años de seguimiento, los autores introducen en los análisis la cronicidad de la depresión como covariable, pero esta variable no modifica dicha asociación, que en ese estudio no resulta significativa 126 . Estudios previos sugieren que las formas de depresión menor tienen mayor tendencia a la cronicidad 13 , por lo que hemos analizado si la ausencia de incremento de riesgo de demencia para la depresión “persistente” puede estar influida por una menor gravedad de la depresión. Si analizamos la distribución del tipo de depresión (mayor y menor) según su persistencia a lo largo del seguimiento, mediante una tabla de contingencia y el test de chi-cuadrado (resultados no mostrados), encontramos un porcentaje mayor de depresión mayor en sujetos con depresión “crónica o persistente” (23.6 %) respecto al subgrupo de sujetos con depresión “no persistente” (13.5%) (p 0,009), por lo que la gravedad de la depresión no justificaría el mayor riesgo de demencia encontrado en el modelo bivariado para la depresión “no persistente”. 4.2.9 De la incidencia de demencia tipo Alzheimer (DTA) según distintas características de depresión 4.2.9.1 Tipo de depresión El hallazgo más importante y relevante del presente estudio, es un incremento de riesgo de demencia tipo Alzheimer (DTA) 4 veces mayor para los individuos con depresión mayor respecto a los individuos no deprimidos. Dicho riesgo mantiene la significación estadística a lo largo de todos los modelos, incluso en el modelo global (Modelo 3), que controla simultáneamente por sexo, edad, nivel educativo, estado cognoscitivo y funcional en el punto de partida, y enfermedades vasculares. DISCUSIÓN 119 Todos los estudios revisados en la bibliografía que analizan específicamente el riesgo de DTA en sujetos deprimidos, basan el diagnóstico de depresión en escalas sintomáticas 122 139-145 y/o según un enfoque sindrómico 129 ; por lo que no encontramos resultados comparativos respecto al riesgo de DTA para sujetos con depresión mayor, puesto que la gravedad de la depresión en estos estudios se basa en criterios cuantitativos y no en criterios cualitativos. No obstante, tal como hemos discutido en el apartado 4.2.7.2, algunos de ellos utilizan un punto de corte de mayor especificidad en la escala CES-D (CES-D>15) 230 , lo que podría suponer casos de depresión más graves a todos los niveles. Entre estos estudios, los resultados son inconsistentes: Fuhrer y cols. 144 y Dal Forno y cols. 145 encontraron una asociación significativa entre depresión y DTA, pero sólo en varones; En un estudio de Geerlings y cols., no encuentran asociación significativa entre depresión en el estudio de base y DTA 141 ; y, por último, Saczynski y cols. concluyen una asociación significativa entre depresión y DTA 139 . Como hemos comentado previamente, algunos estudios consideran la puntuación en las escalas sintomáticas de depresión como una variable continua y concluyen una asociación lineal entre depresión y DTA incidente 122 143 , por lo que los sujetos con mayor número de síntomas tendrían mayor riesgo de DTA. Contrariamente a otros estudios, la asociación entre depresión mayor y DTA encontrada en este trabajo es independiente del sexo 144 145 y del nivel educativo 129 . La puntuación del ECMM en el estudio basal (nivel cognoscitivo) tampoco influenciaba nuestros resultados, contrariamente a resultados de estudios previos respecto a la asociación entre depresión y deterioro cognoscitivo 127 y/o demencia global 134 . 4.2.9.2 Antecedentes de depresión Ninguno de los “casos” de depresión con antecedentes de depresión desarrolló DAT a lo largo del seguimiento, lo que nos impidió llevar a cabo los análisis estadísticos pertinentes. No obstante, ya hemos comentado que, a diferencia de los “casos” de depresión sin antecedentes (primer episodio), los individuos deprimidos con antecedentes de depresión eran significativamente más jóvenes que los no deprimidos. En la bibliografía revisada, sólo el estudio de Geerlings y cols. analiza la influencia de los antecedentes de depresión en la asociación depresión y DTA, basado en una muestra de 503 individuos. Estos autores encuentran un incremento de riesgo de DTA significativo sólo para sujetos con antecedentes de depresión temprana, independientemente de la presencia de depresión en el estudio de base, que en el estudio de Geerlings no se asocia a un incremento del riesgo de DTA 141 . 4.2.9.3 Tratamiento de la depresión Nuestros resultados respecto a la influencia del tratamiento de la depresión en la asociación con DTA, son similares a los referidos para demencia global. DISCUSIÓN 120 En la bibliografía revisada, sólo el estudio de Fuhrer y cols. 144 se refiere específicamente a la asociación entre depresión y DTA y tiene en cuenta la toma de tratamiento antidepresivo. Estos autores concluyen un incremento de riesgo de DTA en varones deprimidos en tratamiento antidepresivo, respecto a varones deprimidos no tratados 144 . 4.2.9.4 Cronicidad de la depresión Nuestros resultados respecto a la influencia de la persistencia o cronicidad de la depresión en la asociación con DTA, son igualmente paralelos a los referidos para demencia global. En la bibliografía revisada, Becker y cols., en un reciente estudio de 288 individuos con un periodo de seguimiento de 7 años, analizan específicamente el riesgo de DTA en sujetos deprimidos (CES-D>10) con persistencia de afecto depresivo a lo largo de la mayoría (>75%) de las evaluaciones periódicas, sin encontrar resultados significativos 142 . 4.2.10 Hipótesis causal de la asociación depresión y demencia La asociación encontrada entre depresión subsindrómica (“subcasos” de depresión) y demencia global carece de especificidad; y por otra parte, no se objetiva en la misma un gradiente biológico ó relación dosis-respuesta, ya que la asociación entre los “casos” de depresión y la demencia pierde la significación estadística; por lo tanto, parece improbable una relación causal entre ambas variables, atendiendo a los criterios de causalidad estadística de Bradford-Hill (1965). En relación con ello, una probable hipótesis explicativa sería que la presencia de algún síntoma depresivo aislado pudiera ser la manifestación clínica más temprana de la demencia, previa a cualquier déficit cognoscitivo identificable 52 . A favor de esta hipótesis, un estudio reciente, que concluye un incremento de riesgo de demencia tres veces mayor en sujetos con historia de depresión, encuentra un gradiente decreciente en esta asociación conforme se incrementa el intérvalo entre ambas condiciones 232 . No obstante, un estudio previo desarrollado por Wilson a lo largo de 13 años, no evidenciaba incremento de los síntomas depresivos en el año previo al diagnóstico de demencia, si bien este estudio fue desarrollado en una población específica y se centraba concretamente en DTA 233 . En relación a una posible especificidad de los síntomas de depresión que podrían asociarse con incremento de riesgo de demencia, sólo el estudio de Berger y cols. diferencia entre síntomas de tipo motivacional y de tipo afectivo (según la escala CPRS-Comprehensive Psychopathological Rating Scale). Estos autores, concluyen un incremento de riesgo de DAT significativo específicamente para sujetos deprimidos con predominio de síntomas de tipo motivacional 44 . DISCUSIÓN 121 Dada la elevada comorbilidad entre depresión geriátrica y enfermedad vascular y la asociación de lesiones cerebrales isquémicas con patrones distintivos de conducta, es bien conocida la hipótesis de “depresión vascular” planteada por Alexopoulos 234 . Asimismo, la enfermedad vascular puede incrementar el riesgo y la gravedad de deterioro cognoscitivo y demencia, incluso de DTA 235 236 . Por ello, una de las hipótesis propuestas para explicar la asociación entre depresión y demencia ha sido la enfermedad vascular, como causa común de ambas 222 . Los resultados del presente estudio, y resultados de estudios previos que objetivan la presencia de patología vascular subyacente mediante pruebas de neuroimagen 131 132 , no encuentran que la enfermedad vascular influencie la asociación entre depresión y demencia. Otra posible explicación a la asociación encontrada entre “subcasos” de depresión y demencia global, es que los síntomas de depresión supongan una reacción psicológica a los primeros síntomas cognoscitivos en el proceso de demencia. Se teoriza que las formas de depresión menor pueden suponer una reacción psicológica a la toma de conciencia de los déficits intelectuales 50 , mientras que las formas de depresión mayor deben tener una etiología más biológica 8 . La observación de que las formas de depresión mayor se asocian específicamente con DTA incidente, apunta a una relación biológica entre ambos trastornos, más que hacia una reacción puramente psicológica 138 . Por otro lado, la especificidad mostrada por una categoría diagnóstica particular 136 y una clara aparición de síntomas depresivos previa a un deterioro cognoscitivo prominente 21 , hacen más probable la hipótesis de que la depresión mayor sea un factor de riesgo independiente y tratable, en contraste con las hipótesis que plantean la depresión como un síntoma temprano de DAT 140,126 52 . De todos modos, existe apoyo substancial para ambas hipótesis y no son mutuamente excluyentes. Butters y cols. sugieren el concepto de “reserva cerebral” 237 y “reserva cognitiva” 80 como la vía común final de enlace entre depresión y demencia 238 . Según estos autores, la depresión podría dañar las neuronas a través de diversos procesos. En concreto: hay estudios que refieren un aumento de la incidencia de enfermedades vasculares en sujetos deprimidos 239 ; otros estudios reflejan el impacto de un incremento de la producción de glucocorticoides en sujetos deprimidos 240 ; y otros confirman que la depresión favorece el depósito de amiloide y la formación de neurofibrillas 241 242 . Así, la depresión facilita una disminución de la reserva cerebral, que hace que el deterioro cognoscitivo se exprese más temprano y/o con mayor frecuencia que si el individuo no sufriera depresión. Es decir, la depresión acorta el periodo latente entre el desarrollo de la patología cerebral y el inicio de la clínica de demencia; por lo que la incidencia y prevalencia de demencia y/o DTA se incrementan en adultos ancianos con depresión 238 . Otros procesos adicionales frecuentes en el contexto de la depresión, tal como el aislamiento social 243 , la inactividad física 118 y la falta de actividades de ocio 115 , pueden contribuir a la disminución de reserva cerebral, y conferir DISCUSIÓN 122 por lo tanto un riesgo adicional de manifestar síntomas clínicos de demencia. Además, frecuentemente la depresión del anciano ocurre en el contexto de enfermedades médicas crónicas, que pueden producir disfunción sistémica y contribuir a los síntomas de deterioro cognoscitivo 238 . 4.2.11 De la relevancia e implicaciones clínicas del presente estudio Los resultados del presente estudio, muestran el doble de riesgo de incidencia de demencia global para los sujetos con depresión subsindrómica, y un riesgo 4 veces mayor de DTA para casos de depresión mayor respecto a los sujetos no deprimidos, lo que refuerza los hallazgos de estudios previos que sugieren una asociación entre la depresión y demencia y/o DTA incidentes 120 . En nuestro conocimiento, este es el primer estudio en la bibliografía que examina el riesgo de la depresión subsindrómica como categoría independiente, y el estudio más completo en el análisis de las características diferenciales de la depresión en el desarrollo de demencia y DTA. Pero debido al escaso número de sujetos en alguno de los subgrupos estudiados, no disponemos de suficiente potencia estadística en algunos de los análisis para detectar diferencias significativas. No obstante, debemos tener en cuenta que este estudio está basado en una muestra de población general, por lo que contamos con menor número de casos respecto a muestras clínicas. Dada la elevada frecuencia tanto de depresión como de demencia en la población anciana, pensamos que nuestros resultados pueden tener importantes implicaciones clínicas y de salud pública. El verdadero reto en el momento actual respecto a la demencia ya no es diagnosticarla, sino ser capaces de predecirla y prevenirla. Una buena definición de las características de depresión que se asocian a mayor riesgo de demencia y/o DTA puede resultar de interés crucial en este sentido. El potencial efecto preventivo de las posibles intervenciones sobre la depresión respecto al desarrollo de demencia es un aspecto por el momento sin explorar. Serían necesarios futuros estudios en este campo, que clarifiquen las características de depresión que predicen demencia y si el tratamiento de la depresión puede reducir el riesgo de demencia y/o DTA, o al menos, retrasar la aparición de esta enfermedad de efectos devastadores en el paciente y su entorno. 123 124 BIBLIOGRAFÍA 139 36. Dartigues JF. Alzheimer's disease: a global challenge for the 21st century. Lancet Neurol 2009; 8(12):1082-3. 37. Olin JT, Schneider LS, Katz IR et al. Provisional diagnostic criteria for depression of Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10(2):125-8. 38. Starkstein SE, Mizrahi R. Depression in Alzheimer's disease. Expert Rev Neurother 2006; 6(6):887-95. 39. Landes AM, Sperry SD, Strauss ME, Geldmacher DS. Apathy in Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc 2001; 49(12):1700-7. 40. Starkstein SE, Ingram L, Garau ML, Mizrahi R. On the overlap between apathy and depression in dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76(8):1070-4. 41. Starkstein SE, Jorge R, Mizrahi R, Robinson RG. A prospective longitudinal study of apathy in Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77(1):8-11. 42. McGuire MH RP. Mood disorders. Textbook of Geriatric Neuropsychiatry. Coffey & Cummings 1994; 246-60. 43. Rosenberg PB, Onyike CU, Katz IR et al. Clinical application of operationalized criteria for 'Depression of Alzheimer's Disease'. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20(2):119-27. 44. Berger AK, Fratiglioni L, Forsell Y, Winblad B, Backman L. The occurrence of depressive symptoms in the preclinical phase of AD: a population-based study. Neurology 1999; 53(9):1998-2002. 45. Lyketsos CG, Steele C, Baker L et al. Major and minor depression in Alzheimer's disease: prevalence and impact. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 9(4):556-61. 46. Zubenko GS, Zubenko WN, McPherson S et al. A collaborative study of the emergence and clinical features of the major depressive syndrome of Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 2003; 160(5):857-66. 47. Lyketsos CG, Olin J. Depression in Alzheimer's disease: overview and treatment. Biol Psychiatry 2002; 52(3):243-52. 48. Borroni B, Grassi M, Agosti C et al. Cumulative effect of COMT and 5-HTTLPR polymorphisms and their interaction with disease severity and comorbidities on the risk of psychosis in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14(4):343-51. 49. Forsell Y, Jorm AF, Winblad B. Variation in psychiatric and behavioural symptoms at different stages of dementia: data from physicians' examinations and informants' reports. Dementia 1993; 4(5):282-6. 50. Migliorelli R, Teson A, Sabe L, Petracchi M, Leiguarda R, Starkstein SE. Prevalence and correlates of dysthymia and major depression among patients with Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1995; 152(1):37-44. 51. Lee JS, Potter GG, Wagner HR, Welsh-Bohmer KA, Steffens DC. Persistent mild cognitive impairment in geriatric depression. Int Psychogeriatr 2007; 19(1):125-35. 52. Panza F, Frisardi V, Capurso C et al. Late-life depression, mild cognitive impairment, and dementia: possible continuum? Am J Geriatr Psychiatry 2010; 18(2):98-116. 53. Jorm AF, Korten AE, Henderson AS. The prevalence of dementia: a quantitative integration of the literature. Acta Psychiatr Scand 1987; 76(5):465-79. 54. Hofman A, Rocca WA, Brayne C et al. The prevalence of dementia in Europe: a BIBLIOGRAFÍA 140 collaborative study of 1980-1990 findings. Eurodem Prevalence Research Group. Int J Epidemiol 1991; 20(3):736-48. 55. Lobo A, Saz P, Marcos G et al. The ZARADEMP Project on the incidence, prevalence and risk factors of dementia (and depression) in the elderly community: I. The context and objectives. European Journal of Psychiatry 2005; 19(1):31-9. 56. Jorm AF, Jolley D. The incidence of dementia: a meta-analysis. Neurology 1998; 51(3):728-33. 57. Rademakers R, Cruts M, Van Broeckhoven C. Genetics of early-onset Alzheimer dementia. ScientificWorldJournal 2003; 3:497-519. 58. Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(2):168-74. 59. Martinez-González MA TAJ. Factores de riesgo asociados a la enfremedad de Alzheimer. La Opinión De Los Expertos 2009; 46:7-11. 60. Setó-Salvia N CJ. Genética y enfermedad de Alzheimer (on-line). La Circunvalación Del Hipocampo 2010. 61. Chartier-Harlin MC, Crawford F, Houlden H et al. Early-onset Alzheimer's disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene. Nature 1991; 353(6347):844-6. 62. St George-Hyslop PH TRPRHJNLWPeal. The genetic defect causing familial Alzheimer´s disease maps on chromosome 21. Science 1987; 235(4791):885-90. 63. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer's disease. Nature 1995; 375(6534):754-60. 64. Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM et al. Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer's disease locus on chromosome 14. Science 1992; 258(5082):668-71. 65. Rogaev EI, Sherrington R, Rogaeva EA et al. Familial Alzheimer's disease in kindreds with missense mutations in a gene on chromosome 1 related to the Alzheimer's disease type 3 gene. Nature 1995; 376(6543):775-8. 66. Pericak-Vance MA, Bebout JL, Gaskell PC Jr et al. Linkage studies in familial Alzheimer disease: evidence for chromosome 19 linkage. Am J Hum Genet 1991; 48(6):1034-50. 67. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA 1997; 278(16):1349-56. 68. Wahlund LO, Pihlstrand E, Jonhagen ME. Mild cognitive impairment: experience from a memory clinic. Acta Neurol Scand Suppl 2003; 179:21-4. 69. Bennett DA, Wilson RS, Schneider JA et al. Natural history of mild cognitive impairment in older persons. Neurology 2002; 59(2):198-205. 70. Tuokko H, Frerichs R, Graham J et al. Five-year follow-up of cognitive impairment with no dementia. Arch Neurol 2003; 60(4):577-82. 71. Petersen RC. Aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer's disease. Neurol Clin 2000; 18(4):789-806. 72. Petersen RC, Doody R, Kurz A et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001; 58(12):1985-92. BIBLIOGRAFÍA 141 73. Apostolova LG CJL. Neuropsychiatric aspects of Alzheimer´s Disease and other dementing illnesses. Neuropsychiatry and Behavioral NeurosciencesYudofsky, Hales. 2008. 74. Andersen K, Launer LJ, Dewey ME et al. Gender differences in the incidence of AD and vascular dementia: The EURODEM Studies. EURODEM Incidence Research Group. Neurology 1999; 53(9):1992-7. 75. Sandberg G, Stewart W, Smialek J, Troncoso JC. The prevalence of the neuropathological lesions of Alzheimer's disease is independent of race and gender. Neurobiol Aging 2001; 22(2):169-75. 76. Qiu C, Backman L, Winblad B, Aguero-Torres H, Fratiglioni L. The influence of education on clinically diagnosed dementia incidence and mortality data from the Kungsholmen Project. Arch Neurol 2001; 58(12):2034-9. 77. Letenneur L, Gilleron V, Commenges D, Helmer C, Orgogozo JM, Dartigues JF. Are sex and educational level independent predictors of dementia and Alzheimer's disease? Incidence data from the PAQUID project. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66(2):177-83. 78. Canadian Study of Health and Aging. Risk factors for Alzheimer´s disease in Canadá. Neurology 1994; 44:2073-80. 79. Caamano-Isorna F, Corral M, Montes-Martinez A, Takkouche B. Education and dementia: a meta-analytic study. Neuroepidemiology 2006; 26(4):226-32. 80. Stern Y. What is cognitive reserve? Theory and research application of the reserve concept. J Int Neuropsychol Soc 2002; 8(3):448-60. 81. Wilson RS, Hebert LE, Scherr PA, Barnes LL, Mendes de Leon CF, Evans DA. Educational attainment and cognitive decline in old age. Neurology 2009; 72(5):460-5. 82. Koepsell TD, Kurland BF, Harel O, Johnson EA, Zhou XH, Kukull WA. Education, cognitive function, and severity of neuropathology in Alzheimer disease. Neurology 2008; 70(19 Pt 2):1732-9. 83. Viswanathan A, Rocca WA, Tzourio C. Vascular risk factors and dementia: how to move forward? Neurology 2009; 72(4):368-74. 84. Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, Brayne C, Scheltens P. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol 2006; 5(1):64-74. 85. Lu FP LKKH. Diabetes and the Risk of Multi-System Aging Phenotypes: A systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 2009; 4(1): e4144. 86. Craft S. The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia: two roads converged. Arch Neurol 2009; 66(3):300-5. 87. Kennelly SP, Lawlor BA, Kenny RA. Blood pressure and the risk for dementia: a double edged sword. Ageing Res Rev 2009; 8(2):61-70. 88. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia. Lancet Neurol 2005; 4(8):487-99. 89. in't Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, Stricker BH, Breteler MM. Antihypertensive drugs and incidence of dementia: the Rotterdam Study. Neurobiol Aging 2001; 22(3):407-12. 90. Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H et al. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging 2000; 21(1):49-55. 91. McGuinness B, Todd S, Passmore P, Bullock R. Blood pressure lowering in patients BIBLIOGRAFÍA 142 without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2009; (4):CD004034. 92. Luchsinger JA. Adiposity, hyperinsulinemia, diabetes and Alzheimer's disease: an epidemiological perspective. Eur J Pharmacol 2008; 585(1):119-29. 93. Anstey KJ, Lipnicki DM, Low LF. Cholesterol as a risk factor for dementia and cognitive decline: a systematic review of prospective studies with meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16(5):343-54. 94. McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore P. Statins for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst Rev 2009; (2):CD003160. 95. Anstey KJ, von Sanden C, Salim A, O'Kearney R. Smoking as a risk factor for dementia and cognitive decline: a meta-analysis of prospective studies. Am J Epidemiol 2007; 166(4):367-78. 96. Peters R, Peters J, Warner J, Beckett N, Bulpitt C. Alcohol, dementia and cognitive decline in the elderly: a systematic review. Age Ageing 2008; 37(5):505-12. 97. Zuccala G, Onder G, Pedone C et al. Dose-related impact of alcohol consumption on cognitive function in advanced age: results of a multicenter survey. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25(12):17 98. Lobo E, Dufouil C, Marcos G et al. Is there an association between low-to-moderate alcohol consumption and risk of cognitive decline? Am J Epidemiol 2010; 172(6):708-16. 99. Zhu L, Fratiglioni L, Guo Z, Aguero-Torres H, Winblad B, Viitanen M. Association of stroke with dementia, cognitive impairment, and functional disability in the very old: a population-based study. Stroke 1998; 29(10):2094-9. 100. Prencipe M, Ferretti C, Casini AR, Santini M, Giubilei F, Culasso F. Stroke, disability, and dementia: results of a population survey. Stroke 1997; 28(3):531-6. 101. Kokmen E, Whisnant JP, O'Fallon WM, Chu CP, Beard CM. Dementia after ischemic stroke: a population-based study in Rochester, Minnesota (1960-1984). Neurology 1996; 46(1):154-9. 102. Ivan CS, Seshadri S, Beiser A et al. Dementia after stroke: the Framingham Study. Stroke 2004; 35(6):1264-8. 103. Pohjasvaara T, Erkinjuntti T, Ylikoski R, Hietanen M, Vataja R, Kaste M. Clinical determinants of poststroke dementia. Stroke 1998; 29(1):75-81. 104. Leys D, Henon H, Mackowiak-Cordoliani MA, Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol 2005; 4(11):752-9. 105. Roberts RO, Knopman DS, Geda YE, Cha RH, Roger VL, Petersen RC. Coronary heart disease is associated with non-amnestic mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2010; 31(11):1894-902. 106. Mielke MM, Rosenberg PB, Tschanz J et al. Vascular factors predict rate of progression in Alzheimer disease. Neurology 2007; 69(19):1850-8. 107. de la Torre JC. How do heart disease and stroke become risk factors for Alzheimer's disease? Neurol Res 2006; 28(6):637-44. 108. Ikram MA, van Oijen M, de Jong FJ et al. Unrecognized myocardial infarction in relation to risk of dementia and cerebral small vessel disease. Stroke 2008; 39(5):1421-6. BIBLIOGRAFÍA 143 109. Saczynski JS, Pfeifer LA, Masaki K et al. The effect of social engagement on incident dementia: the Honolulu-Asia Aging Study. Am J Epidemiol 2006; 163(5):433-40. 110. Wang HX, Karp A, Winblad B, Fratiglioni L. Late-life engagement in social and leisure activities is associated with a decreased risk of dementia: a longitudinal study from the Kungsholmen project. Am J Epidemiol 2002; 155(12):1081-7. 111. Scarmeas N, Levy G, Tang MX, Manly J, Stern Y. Influence of leisure activity on the incidence of Alzheimer's disease. Neurology 2001; 57(12):2236-42. 112. Fratiglioni L, Wang HX, Ericsson K, Maytan M, Winblad B. Influence of social network on occurrence of dementia: a community-based longitudinal study. Lancet 2000; 355(9212):13159. 113. Fratiglioni L, Paillard-Borg S, Winblad B. An active and socially integrated lifestyle in late life might protect against dementia. Lancet Neurol 2004; 3(6):343-53. 114. Seeman TE, Crimmins E. Social environment effects on health and aging: integrating epidemiologic and demographic approaches and perspectives. Ann N Y Acad Sci 2001; 954:88117. 115. Verghese J, Lipton RB, Katz MJ et al. Leisure activities and the risk of dementia in the elderly. N Engl J Med 2003; 348(25):2508-16. 116. Wilson RS, Bennett DA, Bienias JL et al. Cognitive activity and incident AD in a population-based sample of older persons. Neurology 2002; 59(12):1910-4. 117. Wilson RS, Mendes De Leon CF, Barnes LL et al. Participation in cognitively stimulating activities and risk of incident Alzheimer disease. JAMA 2002; 287(6):742-8. 118. Laurin D, Verreault R, Lindsay J, MacPherson K, Rockwood K. Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons. Arch Neurol 2001; 58(3):498-504. 119. Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology 1995; 45(6):1161-8. 120. Ownby RL, Crocco E, Acevedo A, John V, Loewenstein D. Depression and risk for Alzheimer disease: systematic review, meta-analysis, and metaregression analysis. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(5):530-8. 121. Jorm AF. Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline? A review. Gerontology 2000; 46(4):219-27. 122. Wilson RS, Barnes LL, Mendes de Leon CF et al. Depressive symptoms, cognitive decline, and risk of AD in older persons. Neurology 2002; 59(3):364-70. 123. Vinkers DJ, Gussekloo J, Stek ML, Westendorp RG, van der Mast RC. Temporal relation between depression and cognitive impairment in old age: prospective population based study. BMJ 2004; 329(7471):881. 124. Henderson AS, Korten AE, Jacomb PA et al. The course of depression in the elderly: a longitudinal community-based study in Australia. Psychol Med 1997; 27(1):119-29. 125. Comijs HC, Jonker C, Beekman AT, Deeg DJ. The association between depressive symptoms and cognitive decline in community-dwelling elderly persons. Int J Geriatr Psychiatry 2001; 16(4):361-7. 126. Ganguli M, Du Y, Dodge HH, Ratcliff GG, Chang CC. Depressive symptoms and cognitive decline in late life: prospective epidemiological study. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(2):153-60. BIBLIOGRAFÍA 144 127. Bassuk SS, Berkman LF, Wypij D. Depressive symptomatology and incident cognitive decline in an elderly community sample. Arch Gen Psychiatry 1998; 55(12):1073-81. 128. Yaffe K, Blackwell T, Gore R, Sands L, Reus V, Browner WS. Depressive symptoms and cognitive decline in nondemented elderly women: a prospective study. Arch Gen Psychiatry 1999; 56(5):425-30. 129. Geerlings MI, Schmand B, Braam AW, Jonker C, Bouter LM, van Tilburg W. Depressive symptoms and risk of Alzheimer's disease in more highly educated older people. J Am Geriatr Soc 2000; 48(9):1092-7. 130. Dufouil C, Fuhrer R, Dartigues JF, Alperovitch A. Longitudinal analysis of the association between depressive symptomatology and cognitive deterioration. Am J Epidemiol 1996; 144(7):634-41. 131. Barnes DE, Alexopoulos GS, Lopez OL, Williamson JD, Yaffe K. Depressive symptoms, vascular disease, and mild cognitive impairment: findings from the Cardiovascular Health Study. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(3):273-9. 132. Panza F, D'Introno A, Colacicco AM et al. Depressive symptoms, vascular risk factors and mild cognitive impairment. The Italian longitudinal study on aging. Dement Geriatr Cogn Disord 2008; 25(4):336-46. 133. Goveas JS, Espeland MA, Woods NF, Wassertheil-Smoller S, Kotchen JM. Depressive symptoms and incidence of mild cognitive impairment and probable dementia in elderly women: the Women's Health Initiative Memory Study. J Am Geriatr Soc 2011; 59(1):57-66. 134. Schmand B, Jonker C, Geerlings MI, Lindeboom J. Subjective memory complaints in the elderly: depressive symptoms and future dementia. Br J Psychiatry 1997; 171:373-6. 135. Palsson S, Aevarsson O, Skoog I. Depression, cerebral atrophy, cognitive performance and incidence of dementia. Population study of 85-year-olds. Br J Psychiatry 1999; 174:249-53. 136. Chen R, Hu Z, Wei L, Qin X, McCracken C, Copeland JR. Severity of depression and risk for subsequent dementia: cohort studies in China and the UK. Br J Psychiatry 2008; 193(5):3737. 137. Chen R, Hu Z, Wei L, Qin X, Copeland JR. Is the relationship between syndromes of depression and dementia temporal? The MRC-ALPHA and Hefei-China studies. Psychol Med 2009; 39(3):425-30. 138. Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT et al. Depression and risk of cognitive decline and Alzheimer's disease. Results of two prospective community-based studies in The Netherlands. Br J Psychiatry 2000; 176:568-75. 139. Saczynski JS, Beiser A, Seshadri S, Auerbach S, Wolf PA, Au R. Depressive symptoms and risk of dementia: The Framingham Heart Study. Neurology 2010; 75(1):35-41. 140. Chen P, Ganguli M, Mulsant BH, DeKosky ST. The temporal relationship between depressive symptoms and dementia: a community-based prospective study. Arch Gen Psychiatry 1999; 56(3):261-6. 141. Geerlings MI, den Heijer T, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM. History of depression, depressive symptoms, and medial temporal lobe atrophy and the risk of Alzheimer disease. Neurology 2008; 70(15):1258-64. 142. Becker JT, Chang YF, Lopez OL et al. Depressed mood is not a risk factor for incident dementia in a community-based cohort. Am J Geriatr Psychiatry 2009; 17(8):653-63. 143. Devanand DP, Sano M, Tang MX et al. Depressed mood and the incidence of Alzheimer's BIBLIOGRAFÍA 145 disease in the elderly living in the community. Arch Gen Psychiatry 1996; 53(2):175-82. 144. Fuhrer R, Dufouil C, Dartigues JF. Exploring sex differences in the relationship between depressive symptoms and dementia incidence: prospective results from the PAQUID Study. J Am Geriatr Soc 2003; 51(8):1055-63. 145. Dal Forno G, Palermo MT, Donohue JE, Karagiozis H, Zonderman AB, Kawas CH. Depressive symptoms, sex, and risk for Alzheimer's disease. Ann Neurol 2005; 57(3):381-7. 146. Lobo A, Garcia-Campayo J, Campos R, Marcos G, Perez-Echeverria MJ. Somatisation in primary care in Spain: I. Estimates of prevalence and clinical characteristics. Working Group for the Study of the Psychiatric and Psychosomatic Morbidity in Zaragoza. Br J Psychiatry 1996; 168(3):344-8. 147. Campayo A, de Jonge P, Roy JF et al. Depressive disorder and incident diabetes mellitus: the effect of characteristics of depression. Am J Psychiatry 2010; 167(5):580-8. 148. Lobo A. , Saz P. , Día JL. et al. The ZARADEMP Project on the incidence, prevalence and risk factors of dementia (and depression) in the elderly community II. Methods and firts results. European Journal of Psychiatry 2005; 19(1):40-54. 149. Lobo A SPMG. El estudio ZARAGOZA. Demencia y depresión en la población general anciana. Masson 1997. 150. INE: Instituto Nacional de Estadística. Movimiento natural de la población espańola, ańo 1987. Tomo I: resultados a nivel nacional y su distribución por provincias y capitales. INE Artes Gráficas 1992. 151. INE: Instituto Nacional de Estadística. Censo de Población y Viviendas. INE Artes Gráficas 2001. 152. Lobo A SPDJL. El Geriatric Mental State en poblaciones españolas: estudio de la validación de parámetros "orgánicos" y "afectivos". Actas XIII De La Reunión Nacional De La Sociedad Española De Psiquiatría Biológica 1988; 333-40. 153. Lobo A EVEJSA. El "Mini-Examen Cognoscitivo": un test sencillo, práctico, para detectar alteraciones intelectivas en pacientes psiquiátricos. Revista De Psiquiatría y Psicología Médica 1980; 14(5):39-57. 154. Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E et al. Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol 1975; 32(9):632-7. 155. Schlesselman JJ SPD. Case-control studies. Design, conduct, analysis. Oxford University Press 1982. 156. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12:189-98. 157. Copeland JR, Dewey ME, Wood N, Searle R, Davidson IA, McWilliam C. Range of mental illness among the elderly in the community. Prevalence in Liverpool using the GMS-AGECAT package. Br J Psychiatry 1987; 150:815-23. 158. Lobo A SPMG. Adaptación espańola: Examen Cognoscitivo Mini Mental. TEA Ediciones 2002. 159. Lobo A, Saz P, Marcos G et al. Revalidation and standardization of the cognition miniexam (first Spanish version of the Mini-Mental Status Examination) in the general geriatric population. Med Clin (Barc) 1999; 112(20):767-74. 160. Prince M, Acosta D, Chiu H et al. Effects of education and culture on the validity of the BIBLIOGRAFÍA 146 Geriatric Mental State and its AGECAT algorithm. Br J Psychiatry 2004; 185:429-36. 161. Copeland JR, Dewey ME, Griffiths-Jones HM. A computerized psychiatric diagnostic system and case nomenclature for elderly subjects: GMS and AGECAT. Psychol Med 1986; 16(1):89-99. 162. Saz P, Día JL, De la Cámara C, et al. Reliability and validity of the Spanish version of the GMS-AGECAT package for the assessment of dementia and cognitive disturbances. Int J Geriatr Psychiatry 1996; 11:721-8. 163. Manos PJ. Ten-point clock test sensitivity for Alzheimer's disease in patients with MMSE scores greater than 23. Int J Geriatr Psychiatry 1999; 14(6):454-8. 164. Shulman KI. Clock-drawing: is it the ideal cognitive screening test? Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15(6):548-61. 165. Zaudig M, Mittelhammer J, Hiller W et al. SIDAM--A structured interview for the diagnosis of dementia of the Alzheimer type, multi-infarct dementia and dementias of other aetiology according to ICD-10 and DSM-III-R. Psychol Med 1991; 21(1):225-36. 166. Zaudig M. A new systematic method of measurement and diagnosis of "mild cognitive impairment" and dementia according to ICD-10 and DSM-III-R criteria. Int Psychogeriatr 1992; 4 Suppl 2:203-19. 167. Copeland JR. Prevalence of depressive illness in the elderly community. J R Coll Gen Pract Occas Pap 1992; 36:5-8. 168. Lobo A, Dewey M, Copeland J, Dia JL, Saz P. The prevalence of dementia among elderly people living in Zaragoza and Liverpool. Psychol Med 1992; 22(1):239-43. 169. Schaub RT, Linden M, Copeland JR. A comparison of GMS-A/AGECAT, DSM-III-R for dementia and depression, including subthreshold depression (SD)--results from the Berlin Aging Study (BASE). Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18(2):109-17. 170. Newman SC, Sheldon CT, Bland RC. Prevalence of depression in an elderly community sample: a comparison of GMS-AGECAT and DSM-IV diagnostic criteria. Psychol Med 1998; 28(6):1339-45. 171. Newman SC, Bland RC, Orn HT. The prevalence of mental disorders in the elderly in Edmonton: a community survey using GMS-AGECAT. Geriatric Mental State-Automated Geriatric Examination for Computer Assisted Taxonomy. Can J Psychiatry 1998; 43(9):910-4. 172. Lobo A, Saz P, Dia JL. The AGECAT "organic" section as a screening instrument for minor cognitive deficits. Psychiatr J Univ Ott 1990; 15(4):212-5. 173. Katz S, Ford AB, Moskowitz RW, Jackson BA, Jaffe MW. Studies of illness in the aged. The index of ADL: A standardized measure of biolofical and psychosocial funcion. JAMA 1963; 185: 914-9. 174. Alvarez Solar M, de Alaiz Rojo AT, Brun Gurpegui E et al. [Functional capacity of patients over 65 according to the Katz index. Reliability of the method]. Aten Primaria 1992; 10(6):812-6. 175. Cruz AJ. el índice de Katz. Rev Esp Geriatr Gerontol 1991; 26:338-48. 176. Cruz AJ MERJ. Valor pronóstico de la evaluación funcional. Rev Esp Geriatr Gerontol 1992; 27(8):16. 177. Valderrama E PJ. Una visión crítica de las escalas de valoración funcional traducidas al castellano. Rev Esp Geriatr Gerontol 1997; 32(5):297-306. BIBLIOGRAFÍA 147 178. Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1969; 9(3):179-86. 179. Montorio I. Evaluación de actividades de la vida diaria. La Persona Mayor. Guía Aplicada De Evaluación Psicológica. Montorio I. 1994. 180. Baztán JJ GJDST. Escalas de actividades de la vida diaria. En: Evaluación Neuropsicológica y Funcional De La Demencia. Del Ser T, Peńa Casanova J. 1994; 137-64. 181. Launer LJ, Brayne C, Breteler MM. Epidemiologic approach to the study of dementing diseases: a nested case-control study in European incidence studies of dementia. Neuroepidemiology 1992; 11 Suppl 1:114-8. 182. World Healt Organization. 1993 guidelines for the management of mild hypertension. Memorandum from a World Health Organization/International Society of Hypertension meeting. Guidelines Subcommittee of the WHO/ISH Mild Hypertension Liaison Committee. Hypertension 1993; 22(3):392-403. 183. World Health Organization. Anatomical Chemical Classification Index With Defined Daily Doses (DDDs). Metodology 2001. 184. De la Cámara C. Estudio de prevalencia y seguimiento de depresión en el anciano en una muestra comunitaria. Tesis Doctoral 1999. 185. Roy JF. Predicción de la depresión en población general geriátrica mediante el análisis multivariado de variables bio-psico-sociales. Tesis Doctoral 2006. 186. United Nations. World Population Ageing 1950-2050. XLV. Resumen ejecutivo. Department of Economic and Social Affairs (DESA). Population Division. New York 2005. 187. Kaelber CT RD. Directions in psychiatric epidemiology. Current Opinion in Psychiatry 1995; 8(2):109-15. 188. Amieva H, Letenneur L, Dartigues JF et al. Annual rate and predictors of conversion to dementia in subjects presenting mild cognitive impairment criteria defined according to a population-based study. Dement Geriatr Cogn Disord 2004; 18(1):87-93. 189. Alexopoulos GS, Young RC, Meyers BS. Geriatric depression: age of onset and dementia. Biol Psychiatry 1993; 34(3):141-5. 190. MacMahon B PT. Epidemiology: Principles and Methods. 1970. 191. DAWBER TR, KANNEL WB, LYELL LP. An approach to longitudinal studies in a community: the Framingham Study. Ann N Y Acad Sci 1963; 107:539-56. 192. Sulkava R, Wikstrom J, Aromaa A et al. Prevalence of severe dementia in Finland. Neurology 1985; 35(7):1025-9. 193. Folstein MF, Bassett SS, Anthony JC, Romanoski AJ, Nestadt GR. Dementia: case ascertainment in a community survey. J Gerontol 1991; 46(4):M132-8. 194. Dartigues JF, Gagnon M, Michel P et al. [The Paquid research program on the epidemiology of dementia. Methods and initial results]. Rev Neurol (Paris) 1991; 147(3):225-30. 195. Steenland K, Henley J, Thun M. All-cause and cause-specific death rates by educational status for two million people in two American Cancer Society cohorts, 1959-1996. Am J Epidemiol 2002; 156(1):11-21. 196. Seguí-Gómez M. M-GMAS-VA. Aspectos avanzados de regresión de Cox. En: Bioestadística Amigable. 2ª Ed. 2009; Ed. Díaz de Santos. BIBLIOGRAFÍA 148 197. Kessing LV, Andersen PK. Does the risk of developing dementia increase with the number of episodes in patients with depressive disorder and in patients with bipolar disorder? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(12):1662-6. 198. Lecrubier Y. Widespread underrecognition and undertreatment of anxiety and mood disorders: results from 3 European studies. J Clin Psychiatry 2007; 68 Suppl 2:36-41. 199. Spijker J, de Graaf R, Bijl RV, Beekman AT, Ormel J, Nolen WA. Duration of major depressive episodes in the general population: results from The Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). Br J Psychiatry 2002; 181:208-13. 200. Vuorilehto MS, Melartin TK, Isometsa ET. Course and outcome of depressive disorders in primary care: a prospective 18-month study. Psychol Med 2009; 39(10):1697-707. 201. Hermens ML, van Hout HP, Terluin B et al. The prognosis of minor depression in the general population: a systematic review. Gen Hosp Psychiatry 2004; 26(6):453-62. 202. Jorm AF. History of depression as a risk factor for dementia: an updated review. Aust N Z J Psychiatry 2001; 35(6):776-81. 203. Green RC, Cupples LA, Kurz A et al. Depression as a risk factor for Alzheimer disease: the MIRAGE Study. Arch Neurol 2003; 60(5):753-9. 204. Jorm AF. Does old age reduce the risk of anxiety and depression? A review of epidemiological studies across the adult life span. Psychol Med 2000; 30(1):11-22. 205. Snowdon J. Prevalence of depression in old age. Br J Psychiatry 2001; 178:476-7. 206. Newmann JP, Engel RJ, Jensen JE. Age differences in depressive symptom experiences. J Gerontol 1991; 46(5):P224-35. 207. Blazer D, Burchett B, Service C, George LK. The association of age and depression among the elderly: an epidemiologic exploration. J Gerontol 1991; 46(6):M210-5. 208. Beekman AT, Penninx BW, Deeg DJ, Ormel J, Braam AW, van Tilburg W. Depression and physical health in later life: results from the Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA). J Affect Disord 1997; 46(3):219-31. 209. Gazmararian J, Baker D, Parker R, Blazer DG. A multivariate analysis of factors associated with depression: evaluating the role of health literacy as a potential contributor. Arch Intern Med 2000; 160(21):3307-14. 210. Sonnenberg CM, Beekman AT, Deeg DJ, van Tilburg W. Sex differences in late-life depression. Acta Psychiatr Scand 2000; 101(4):286-92. 211. Weissman MM, Klerman GL. Sex differences and the epidemiology of depression. Arch Gen Psychiatry 1977; 34(1):98-111. 212. Otero A, de Yebenes MJ, Rodriguez-Laso A, Zunzunegui MV. Unmet home care needs among community-dwelling elderly people in Spain. Aging Clin Exp Res 2003; 15(3):234-42. 213. Lockwood KA, Alexopoulos GS, van Gorp WG. Executive dysfunction in geriatric depression. Am J Psychiatry 2002; 159(7):1119-26. 214. Quintanilla M.A. Valoración de la dependencia en una muestra comunitariade personas mayores de 55 ańos y su relación con factores sociodemográficos y psicopatológicos. Tesis Doctoral 2005. 215. Zunzunegui MV, Beland F, Llacer A, Leon V. Gender differences in depressive symptoms among Spanish elderly. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1998; 33(5):195-205.