Papel de los productos avanzados de la glicación en el envejecimiento y el desarrollo de patología ocular

FACULTAD DE CIENCIAS G ado en Óp ica y Op ome ía MEMORIA TRABAJO FIN DE GRADO TITULADO Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula P esen ado po Fe nando An ón de la Rosa Tu elado po Yolanda Diebold Luque Tipo de TFG: Re isión En Valladolid a 3 de junio de 2022 Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 2 Índice Resumen……………………………………………………………………………………………3 1. In oducción………………………………………………………………………………………4 1.1. Jus i icación ……………………………………………………………………..…..4 2. Obje i os…………………………………………………………………………………………..5 3. Me odología………………………………………………………………………………………5 4. Resul ados…………………………………………………………………………………….…..5 4.1. Na u aleza de los AGEs/ALEs…………………………………………..….….5 4.1.1. Fo mación de AGEs………………..…………………..………5 4.1.2. Ca ac e ís icas de los AGEs………………………….……..6 4.1.3. Papel de la glucosa en la o mación de AGEs.….….7 4.1.4. AGEs exógenos……………………………………………………7 4.2. AGEs en el me abolismo……………………………………………………..……7 4.2.1. Recep o es de AGEs…………………………………………….……8 4.3. E ec os de los AGEs sob e la pa ología y el en ejecimien o……...9 4.3.1. En ejecimien o…………………..……………………………..10 4.3.2. Diabe es…………………………………………………………….10 4.4. E ec os de los AGEs sob e la salud ocula ………………………………...12  Polo an e io 4.4.1. A ec ación co neal………………………………………………….12 4.4.2. A ec ación conjun i al: la pinguécula……………….....…12 4.4.3. A ec ación de las glándulas lac imales…………………….13 4.4.4. A ec ación del c is alino: las ca a a as……………………..13  Polo pos e io 4.4.5. Re inopa ía diabé ica …………………………………………….13 4.4.6. Degene ación macula asociada a la edad………………14 4.4.7. A ec ación en el í eo……………………………………………14 4.4.8. A ec ación en la memb ana de B uch……………………..15 4.4.9. Ne io óp ico y glaucoma……………………………………....16 4.5. T a amien os pa a ena el e ec o de los AGEs……………………….16 5. Discusión……………………………………………………………………………………………18 6. Conclusiones………………………………………………………………………………………19 7. Bibliog a ía…………………………………………………………………………………………20 Anexo I: Ab e ia u as………………………………………………………………………….……22 Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 3 Resumen Los p oduc os de glicación a anzados (AGEs) y los p oduc os de lipoxidación a anzados (ALEs) son compues os p oducidos po el o ganismo que con ibuyen al en ejecimien o y el desa ollo de pa ología celula , p incipalmen e median e la o mación de enlaces en ec uzados con p o eínas y aminoácidos.1 La he e ogeneidad de es os p oduc os hace que oda ía haya mucho que se desconoce sob e ellos, aunque los es udios al espec o los elacionan con el desa ollo de di e en es pa ologías sis émicas y ocula es. Du an e el en ejecimien o ambién se p oduce un aumen o en la acumulación de AGEs/ALEs, lo cual, jun o a in es igaciones sob e sus e ec os, los elaciona con una g an pa e de los p oblemas asociados a la edad. Los AGEs ambién se pueden consumi de o ma exógena a a és de los alimen os o del abaco. En la diabe es hay un aumen o de la pa ología ocula asociada a AGEs, como la p esencia de la e inopa ía diabé ica y el aumen o de la p esencia de ca a a as, aunque ambién se puede encon a pa ología debida a AGEs en suje os no diabé icos. Es os cambios ienen un mayo e ec o sob e las moléculas es uc u ales debido a la p edilección de los AGEs y los ALEs po p o eínas de ida la ga, aunque ambién hay una g an pa e de es a pa ología ocula que iene que e con el e ec o de los AGEs sob e las es uc u as ascula es. A pesa de los e ec os noci os de los AGEs y la impo ancia de es os p oduc os no hay su icien es a amien os a macológicos que pe mi an elimina su e ec o noci o de o ma e icaz. Las in es igaciones has a el momen o sí que mues an una g an mejo a con un cambio de hábi os e i ando el consumo de alimen os icos en AGEs y ALEs. Abs ac The ad anced glyca ion end p oduc s (AGEs) and he ad anced lipoxida ion end p oduc s (ALEs) a e compounds p oduced by he o ganism ha induce pa hology and cellula aging mainly h ough c oss-linking wi h p o eins and aminoacids.1 The he e ogenei y o hese p oduc s makes hem di icul o s udy and he e a e s ill many unknown aspec s abou hem, al hough he e a e many s udies ha ela es hem o he de elopmen o di e en pa hologies. Du ing aging he e is also an accumula ion o AGEs/ALEs, and di e en in es iga ions ela e hem o many o he p oblems associa ed wi h aging. AGEs can also be consumed in exogenous o m h ough ood and obacco. In diabe es he e is an inc ease in ocula pa hology associa ed wi h he p esence o AGEs like diabe ic e inopa hy and he inc eased p esence o ca a ac s, al hough pa hology associa ed o AGEs can also be ound in non-diabe ic subjec s. Dele e ious changes induced by AGEs/ALEs ha e an impo an impac on s uc u al molecules gi en hei p e e ence o eac ing o long li e p o eins, al hough a g ea pa o he ocula pa hology is which he AGEs a e in ol ed is due o hei e ec on ascula s uc u es. Despi e he AGEs noxious e ec s and he impo ance o hese p oduc s he e a e no pha macological ea men s ye ha allow o elimina e hei noxious e ec in an e ec i e manne . Cu en ly, in es iga ions show a g ea imp o emen in he educ ion o noxious e ec s when changing habi s and a oiding he consump ion o exogenous AGEs and ALEs. Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 4 1. In oducción Los AGEs son unos p oduc os he e ogéneos del me abolismo celula o mados a pa i de las llamadas eacciones de Mailla d. Es as eacciones consis en en la eacción no enzimá ica de un glúcido (de su g upo aldehído o su g upo ce ona) p incipalmen e con un aminoácido o p o eína (su g upo amino), aunque ambién se pueden da con un lípido o un ácido nucleico.1 En es e p oceso se o man como p ecu so es de los AGEs las bases de Schi y los co alen emen e unidos p oduc os de Amado i.1-3 La he e ogeneidad de los AGEs hace di ícil su clasi icación y p o oca que oda ía se desconozcan muchos aspec os de es as moléculas. En cuan o a los lípidos, cada ez hay mayo e idencia de su papel en la modi icación de p o eínas y la p oducción de en e medades, median e la c eación de p oduc os denominados ALEs.2 La base de Schi es el p ime compues o en o ma se po es a eacción en e el glúcido y la p o eína, que es ines able y e e sible.3 La o mación de los p oduc os de Amado i, que son más es ables, ocu e en un p oceso espon áneo de días o semanas que, po lo an o, a ec a p incipalmen e a p o eínas de ida la ga, lo que hace que los componen es es uc u ales de las memb anas basales y los ejidos conec i os sean el blanco p incipal pa a es e ipo de eacciones.1 Los es udios sob e el papel que juegan los AGEs en el o ganismo, ealizados an o con modelos animales como con pacien es, los elaciona con degene aciones p opias del en ejecimien o y las en e medades como el Alzheime , la diabe es y las en e medades ca dio ascula es, en las cuales ac úan p o ocando el aumen o del espeso de las pa edes de los asos, su pé dida de elas icidad, hipe ensión, dis unción endo elial, hipe pe meabilidad, ib inolisis y coagulación. El p oceso de la glicación a anzada no es pe judicial pa a el o ganismo en sí mismo, solo los p oduc os que gene a.1,2 1.1. Jus i icación En es e abajo se busca da in o mación sob e el papel que juegan los AGEs/ALEs en el desa ollo de pa ología y en el en ejecimien o de los ejidos ocula es debido a la g an impo ancia que es os p oduc os pa ecen ene en el desa ollo de pa ología ocula . Se a a á especí icamen e su e ec o sob e la salud ocula , ya que las es uc u as ocula es son muy suscep ibles a los cambios que los AGEs/ALEs pueden p oduci , po ejemplo, po la necesidad de anspa encia de las p o eínas del c is alino. Pa a acili a el en endimien o de su na u aleza y epe cusiones se empeza á po hace un análisis de su composición y su papel den o del me abolismo. También se ecopila án odos los posibles a amien os o a ances en in es igación que haya en es a di ección, debido a que no son muy nume osos, a pesa de los g andes e ec os que se es á iendo ienen los AGEs sob e la salud. Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 5 2. Obje i os El obje i o gene al de es e abajo es ealiza una in es igación bibliog á ica sob e el papel de los p oduc os de glicación a anzados en el desa ollo de pa ología ocula y en el en ejecimien o. Pa a ello los obje i os especí icos son analiza : 1. La na u aleza de los p oduc os de glicación a anzada 2. Su uncionamien o en el o ganismo y su papel en el me abolismo 3. Su papel en el desa ollo de pa ología y en el en ejecimien o 4. Su papel en el desa ollo de pa ología de las es uc u as ocula es 5. Posibles a amien os pa a e i a sus e ec os noci os 3. Me odología Pa a la búsqueda bibliog á ica se u iliza on las bases de da os de Pubmed y Google Schola , dándose mayo ele ancia a los a ículos de los úl imos 20 años pa a pode mos a una isión lo más iel posible de las úl imas in es igaciones ealizadas. Se busca on a ículos en inglés y cas ellano, eligiendo aquellos de mayo ele ancia pa a los obje i os del abajo. Se encon a on 18 a ículos ele an es de los 131 consul ados pa a la ealización del abajo, de los cuales se decidió u iliza 14. En e las palab as cla e u ilizadas es aban “Ad anced glyca on p oduc s”, “AGEs”, “RAGE”, “Amado i compounds”, “Mailla d eac ions”, “ocula ”, “ e ina”, “ca a ac s”, “aging”, “B uch”, “glaucoma”, “scle a”, “degene a ion” y “su ace”. 4.Resul ados 4.1. Na u aleza de los AGEs Los AGEs son p oduc os muy he e ogéneos, que pueden o ma se a a és de di e en es ías. A pesa de es o el esul ado inal en odos los casos es la o mación de enlaces en ec uzados en e p o eínas y glúcidos. 4.1.1. Fo mación de AGEs Los p oduc os de Amado i más conocidos son la Hemoglobina glicosilada (HbA1) y la uc osamina. Pa e de es os p oduc os de Amado i eacciona án po una oxidación o hid ólisis i e e sible a a és de la llamada ía de Hodge. O a pa e de los p oduc os de Amado i se con e i án en p oduc os p ecu so es de AGEs, como el glioxal, el me ilglioxal y la 3-desoxiglucosona, a a és de eacciones de deshid a ación, ciclación y o u a oxida i a. Es os p ecu so es conocidos como α-dica bonilos se pod án uni a p o eínas de ida la ga a a és de enlaces co alen es a p o eínas pa a o ma AGEs es ables. Los α-dica bonilos ambién se pod án ob ene di ec amen e a a és de una escisión oxida i a de las bases de Schi a a és de la ía de Namiki.3 Todas es as ías pa a la o mación de AGEs se pueden e en la igu a 1. Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 6 La p esencia de me ales de ansición como el hie o y el cob e ca alizan la o mación de AGEs mien as que compues os educ o es como el asco ba o la inhiben1. La o mación de AGEs depende de la concen ación de glúcidos p esen e, lo que hace que, en el caso de en e medades que p oducen hipe glucemia como la diabe es, es e iempo se pueda e educido y la o mación de AGEs pueda ocu i con compues os de ida más co a. No obs an e, una ez alcanzado un equilib io la concen ación de p oduc os de Amado i se hace cons an e en el iempo.1 O os ac o es que inhiben la o mación de AGEs son la educción de compues os de dica bonilo ac i o, la egulación de los ecep o es de AGEs, los cuales se a a án más adelan e, la inhibición de la o mación de adicales de oxígeno y la p o ección de las es uc u as de p o eínas.3 Figu a 1. Vías pa a la o mación de AGEs median e p o eínas. Tomado de la e e encia 3. 4.1.2. Ca ac e ís icas de los AGEs La ca ac e ís ica más conocida de los AGEs, que hizo que es as moléculas llama án la a ención en un p ime momen o, e a su ca ac e ís ico colo ma ón ama illen o con cualidades luo escen es, aunque ac ualmen e el é mino incluye una mayo a iedad de p oduc os de glicación que no cumplen es as ca ac e ís icas. O as ca ac e ís icas de los AGEs son su i e e sibilidad una ez o mados, lo cual les da pa e de sus cualidades dañinas pa a el o ganismo, y su capacidad de o ma enlaces en ec uzados con y en e g upos amino. Hay una di e encia impo an e en e los AGEs o mados en el medio ex acelula y el in acelula , o mándose en es e úl imo a pa i de in e media ios más eac i os, como la glucosa-6- os a o y la uc osa, que la ela i amen e ine e glucosa ex acelula , siendo es os capaces de o ma AGEs de mane a más ápida.3 En e los AGEs conocidos los más ca ac e ís icos son la pen osidina y la ca boxime il- lisina (CML). O os AGEs conocidos son la espe lisina y la 3DG-imidizolona. Algunos Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 7 compues os como el CML se pueden o ma an o con hid a os de ca bono como con lípidos, mien as que o os son AGEs especí icos (la3DG-imidizolona) o ALEs especí icos (malondialdehido).4 La Tabla 1 esume los AGEs y ALEs que se conocen. Los AGEs se clasi ican en es ipos; p oduc os no c uzados no luo escen es (1), p oduc os c uzados no luo escen es (2) y p oduc os c uzados luo escen es (3).3 Tabla 1. Tipos de p oduc os de glicación y de lipoxidación a anzados P oduc os de glicación a anzados P oduc os de lipoxidación a anzados Ca boxime il-lisina (CML) (1) Ca boxime il-lisina (CML) Ca boxie il-lisina (CEL) (1) Ca boxie il-lisina (CEL) 3DG-imidizolona (1) Malondialdehido (MDA) Díme o de gllioxal-lisina (GOLD) (2) Hid oxinonenal (HNE) Vespe lisina (3) Aduc os de la lisina, his idina y cis eína Pen osidina (3) Ac oleína 4.1.3. Papel de la glucosa en la o mación de AGEs La eacción clásica de Mailla d ocu e en e una cadena abie a de glucosa, a pesa de que la glucosa es el ca bohid a o menos eac i o isiológicamen e, y una lisina o a ginina pa a o ma una base de Schi , que su e un eo denamien o de Amado i pa a o ma una ce oamina ( uc osamina) adicionada a la p o eína. Tan o la base de Schi como la ce oamina se es abiliza án o mando una es uc u a de u asona cíclica y pi asona. Ac ualmen e se sabe que una glucosa puede au ooxida se pa a o ma p oduc os p ecu so es de AGEs ( ía de Wol ).2 4.1.4. AGEs exógenos Se ha demos ado la p esencia de AGEs que pueden llega a nues o o ganismo en medios exógenos ales como el abaco y los alimen os, p incipalmen e las de o igen animal con al o con enido en g asa y aquellas cocinadas a a és de calo . A pesa de los múl iples es udios al espec o no se ha podido llega a una posible conclusión cla a sob e el e ec o de es os AGEs exógenos en el o ganismo, aunque hay es udios ecien es que mues an una posible elación en e el consumo de AGEs exógenos y p ocesos de in lamación, es és oxida i o y dis unción endo elial en pacien es con diabe es y deso denes ca diome abólicos, ac i ación de ma cado es de ecep o es de AGEs y cambios en la mic obio a, pudiendo és a me aboliza pa e de es os AGEs consumidos.5,6 4.2. AGEs en el me abolismo Los AGEs a ec an al o ganismo median e es mecanismos ( igu a 2): 1) educción de elas icidad de los asos, 2) ac i ación de la señalización celula y pos e io modulación Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 8 de la exp esión gené ica, y 3) median e glicación di ec a de lípidos y p o eínas que impac an en la unción celula 7. Los cambios p oducidos po la o mación de enlaces c uzados a anzan con el en ejecimien o y son acele ados en suje os diabé icos, siendo es os cambios la p incipal causa del daño p oducido po los AGEs.1 Es os cambios incluyen escle osis de glomé ulos enales, espesamien o de los capila es de la memb an basal y a e oescle osis.1 En la a e oscle osis ambién juega un papel el a apamien o de lipop o eínas po pa e de los AGEs en las pa edes de los componen es de la ma iz de los asos sanguíneos1. Los AGEs de mayo peso molecula ienen mayo capacidad pa ogénica.3 Figu a 2. Esquema de la p esencia de AGEs en el me abolismo. Tomado de la e e encia 7. Se c ee que el p incipal mecanismo de deg adación de los ejidos y las células modi icadas po los AGEs son los ecep o es especí icos pa a AGEs en mac ó agos. Después de su deg adación los pequeños pép idos solubles de AGEs esul an es se án limpiados po el iñón. En caso de p oblemas enales se o ma una acumulación de AGEs. Hay es udios in i o que pa ecen demos a que la insulina ambién con ibuye a la eliminación de los AGEs del plasma.1 4.2.1. Recep o es de AGEs Se han encon ado nume osos ecep o es pa a es os p oduc os de glicación, en e los cuales se encuen an los ecep o es limpiado es y los ecep o es especí icos pa a AGEs, ambién conocidos como ecep o es RAGE. Es os úl imos ecep o es, pe enecien es a la supe amilia de las inmunoglobulinas, se encuen an en las células endo eliales, las neu onas, las células de la mic oglía y los pe ici os, en e o as, y ac úan como mediado es en la señalización in acelula .1 Los RAGE se han encon ado especialmen e en á eas de a e oescle osis. Hay es udios in i o han demos ado que la unión AGE-RAGE p o oca es és oxida i o, in lamación ascula y desencadena la ac i ación del ac o de ac i ación NF-kB.1 O os es udios ecien es han demos ado la acción inhibido a de los sul o a anos en la ac i idad de los Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 9 RAGES debido a sus p opiedades an ioxida i as. También se ha demos ado el e ec o del 17β-es adiol en la ac i ación del ARNm de los RAGE, lo cual puede explica que la e inopa ía y la asculopa ía diabé ica es én a menudo aumen adas du an e el emba azo.4 La unión de los AGEs a los ecep o es de los mac ó agos p o oca una se ie de eacciones en cascada que lle an a cambios en la homeos asis de los asos sanguíneos y su en o no po medio de ci oquininas y ac o es de c ecimien o. Se ha comp obado en es udios con animales que al u iliza RAGE solubles pa a bloquea los ecep o es RAGE se e i an los p oblemas ascula es asociados. A a és de la inhibición de la anslocación de la GLUT- 4 se c ea una esis encia a la insulina.3 O os ipos de ecep o es incluyen el oligosacá ido ans e asa-48 (AGE-R1), 80 k-h os op o eína (AGE-R2) y galac ina 3 (AGE-R3).1 La exp esión de algunos de es os ecep o es, como la galac ina 3, aumen a en los ensayos con animales diabé icos.1 Figu a 3. Cascada de señalización po la ac i ación AGE-RAGE. Tomado de la e e encia 1. 4.3. Papel de los AGEs en el en ejecimien o y pa ología sis émica Aunque oda ía hay deba e sob e el papel que juegan los AGEs en el p oceso de en ejecimien o y el desa ollo de pa ología, las in es igaciones al espec o cada ez pa ecen mos a una mayo e idencia de que los AGEs si pod ían ene un papel impo an e en el desa ollo de ambos. Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 16 Debido a que el ni el de AGEs acumulados en la escle a es pa ecido a su ni el de acumulación en la memb ana de B uch, siendo algo meno en es a p ime a, se puede u iliza la espec oscopía Raman en la escle a pa a medi el ni el de AGEs en la memb ana de B uch y así pode analiza su acumulación de o ma no in asi a.9 4.3.9. A ec ación del ne io óp ico y glaucoma Se ha encon ado una posible elación en e el desa ollo de neu opa ía óp ica y la p esencia de AGEs, ya que es os se acumulan en la lámina c ibi o me y al ededo de los asos. Se ha buscado elaciona la p esencia de AGEs en la cabeza del ne io óp ico con el desa ollo de glaucoma, debido a la elación de es a en e medad con el es és oxida i o. Los es udios al espec o encon a on una mayo p esencia de AGEs en la e ina y la cabeza del ne io óp ico, jun o con una mayo ac i ación de RAGE, en ojos glaucoma osos compa ado con ojos no glaucoma osos.9 La mane a en la que se c ee que los AGEs con ibuyen a la p esencia de glaucoma es median e el endu ecimien o de la lámina c ibosa y el inicio de la cascada de señalización que p oducen los RAGE en las células ne iosas, la cual acaba p o ocando apop osis o dis unción celula .18 Los AGEs ambién se pueden encon a en células gliales y en células gangliona es de la e ina, lo que las hace suscep ibles a los cambios p o ocados po es as moléculas. 4.4. T a amien os pa a ena el e ec o de los AGEs Los compues os na u ales cuyas p opiedades son ú iles pa a a a los e ec os de los AGEs ac úan de sie e mane as: 1) cub iendo los si ios de glicación de las p o eínas; 2) as eando adicales lib es de oxidación; 3) egulando los ecep o es de AGEs; 4) a apando los compues os ac i os de dica bonilo; 5) combinándose con los iones me álicos; 6) disminuyendo los ni eles de glucosa en sang e, y 7) inhibiendo la aldosa educ asa.3Un agen e p ome edo pa a el a amien o de los AGEs es la aminoguanidina, que ha mos ado una educción de las complicaciones de i adas de la diabe es, como es el caso de la e inopa ía, en es udios con animales.1 La aminoguanidina p e iene la o mación de AGEs eliminando los g upos de ca bonilo eac i os y ac uando como as eado de compues os α-dica bonilos. No obs an e, su u ilización p o oca una se ie de e ec os secunda ios como anemia, al e aciones gas oin es inales y lupus, que complican su posible uso.3 O o agen e en ase III de ensayo clínico que ha mos ado posibles e ec os bene iciosos enando la p og esión de la e inopa ía, la concen ación de lípidos y la ne opa ía en la diabe es de ipo I es la pimagedina, aunque es a ambién ha mos ado e ec os secunda ios como po ejemplo la apa ición de anemia.3 O a al e na i a son los ompedo es de AGEs sin é icos, que eliminan los enlaces ca bono-ca bono de los g upos ca bonilos, e i ando así que se p oduzca el en ec uzamien o.3 En e los agen es que pod ían elimina la in e acción AGE-RAGE es án los inhibido es del sis ema enina-angio ensina, el ac o de i ado del epi elio pigmen a io de la e ina, las es a inas y los bis os ona os.6 Se c ee que los inhibido es de la quinasa ex acelula Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 17 elacionada con la señalización (REK) se pueden usa pa a bloquea la ac i idad del HIF- 1 educiendo la neo ascula ización de i ada de los AGEs en la diabe es.9 En cuan o a los AGEs exógenos, se ha demos ado en es udios con animales que una die a baja en AGEs es bene iciosa pa a e i a la esis encia a la insulina, los daños en el iñón y la p og esión de la escle osis, llegándose a educi la in lamación al disminui al 50% el consumo de AGEs, an o en modelos con animales como con pacien es, siendo has a aho a es a educción la única e ec i a.4,7 O as posibles medidas die é icas incluyen la inges a de au ina, ca ni ina, ca nosina e his idina, ya que es as moléculas pod ían ene un e ec o hipoglucémico, p e eni las ano malidades en el colágeno y e i a la p oducción de AGEs/ALEs, aunque no se han hecho es udios con humanos con es os compues os. También, la inges a de p ebió icos y p obió icos, que pod ían ac ua e i ando la abso ción de AGEs y ALEs, ayudando a que las enzimas an ioxidan es y secues ado es de AGEs/ALEs sean abso bidas po el o ganismo y ac uando en e a la oxidación y la in lamación.4 La abla 3 esume los agen es a macéu icos que pueden ene e ec os pa a a a los AGEs. Tabla 3 Agen es a macéu icos con e ec os sob e los AGEs. Tomada de la e e encia 9. Agen e a macéu ico Mecanismo de acción Posible e ec o sob e la salud ocula Inhibido es de la galec ina-3 Reducción de la o mación de AGEs P e eni la dis unción de la ba e a hema o e iniana in e na y las complicaciones de la e inopa ía diabé ica Ge manio Solubilización in e sa de p o eínas glicadas A asa la o mación de ca a a as LR-90 Inhibición de la glicación, p opiedades an iin lama o ias Decele a la o mación de e inopa ía diabé ica en a as Pi idoxamina Reducción de la o mación de AGEs/ALEs, inc emen a la ac i idad de la aldosa- educ asa P o ege con a la e inopa ía diabé ica e inhibi la o mación de ca a a as en a as diabé icas Candesa an Reducción de la p oducción de VEGF y de la o mación de pen osidina Reduci la neo ascula ización en e inopa ía diabé ica Penicilamina y aminoguanidina Unión de p oduc os de Amado i Reduci los AGEs en ojos e ales bo inos Glicazida, i amina E y ace ilcis eína Reducción de la p o eína cinasa C, MAPK y del ac o de ac i ación NF-Kb Disminui de la exp esión de VEGF en células endo eliales bo inas PEDF Inhibición de la ac i idad de la NADPH oxidasa Inhibi el es és oxida i o Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 18 5. Discusión En es e abajo se comp ueba la complejidad de los AGEs y su uncionamien o en el o ganismo jun o con los e ec os pa ológicos que inducen. Es os e ec os pa ológicos a ec an a múl iples es uc u as del o ganismo a a és del en ec uzamien o de p o eínas, especialmen e las de la ga du ación, y de la ac i idad de sus ecep o es, cuyos e ec os se han podido ca ac e iza en di e sas en e medades. Respec o a su papel en el en ejecimien o se pone de mani ies o su g an elación con es e, ac uando no solo como ma cado es, sino apa en emen e como un pa ícipe di ec o en los cambios que se p oducen. Además, su con ibución al desa ollo de pa ología cada ez es á más cla o. Los e ec os noci os de los AGEs se ponen de mani ies o de mane a pa icula en las es uc u as ocula es, donde se pueden obse a sus e ec os, ales como degene aciones de colágeno en di e en es es uc u as, p oblemas ascula es, in lamación, y a ance de las ca a a as, an o en el polo an e io como en el pos e io . En cuan o a su posible a amien o, oda ía hay que segui in es igando pa a pode encon a a amien os e icaces y iables, siendo has a aho a la mejo opción e i a oma los de o ma exógena de o ma p e en i a. Se ha is o un g an aumen o en el in e és sob e los AGEs, habiéndose publicado 10.003 a ículos elacionados con ellos en la base de da os PubMed en los 10 úl imos años, mien as que solo se habían publicado 7.167 desde 1946 has a 2011. Ha habido un aumen o pa ecido en el núme o de a ículos publicados sob e su elación con la pa ología en los úl imos 10 años (2.858) en e a los publicados desde 1955 has a 2011 (1.800). Respec o al núme o de publicaciones sob e su papel en las es uc u as ocula es solo se encuen an 347 a ículos publicados en los úl imos 10 años y 422 desde 1952 has a el 2011, y elacionadas con la pa ología ocula hay 171 publicaciones en los úl imos 10 años y 145 desde 1985 has a 2011. Todo es o demues a un impo an e a ance en la in es igación del impac o de los AGEs en la salud gene al y ocula . También se es á poniendo de mani ies o un g an in e és po desa olla posibles a amien os que enen o eliminen el e ec o noci o de los AGEs, habiéndose publicado 4.487 a ículos elacionados con ese ema en los úl imos 10 años y solo 2.663 desde 1946 has a el 2011. Es e inc emen o en el núme o de in es igaciones que se es án desa ollando mues a que cuan o más se es a a e iguando de sus po enciales e ec os más in e és se es á gene ando po conoce más en p o undidad su na u aleza y sus e ec os en el o ganismo y en las es uc u as ocula es. Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 19 6. Conclusiones 1. Los AGEs pueden se p oducidos po di e en es ías, dando luga a muchos p oduc os di e en es, siendo es a he e ogeneidad la que ha di icul ado su in es igación y p o ocado que oda ía se desconozcan muchos aspec os de es as moléculas. En cuan o a los AGEs exógenos, hay su icien es indicios sob e su papel pe judicial pa a el o ganismo, lo cual apun a a los bene icios de lle a una die a baja en AGEs pa a e i a sus e ec os noci os. 2. El me abolismo cuen a con sus p opios mecanismos pa a e i a los e ec os noci os de los AGEs, pe o en de e minadas ci cuns ancias es os se en a ec ados y se uel en incapaces de inhibi sus e ec os. 3. La p esencia de acúmulos de los AGEs y los ALEs y la exp esión de sus ecep o es en el en ejecimien o y en el desa ollo de nume osas pa ologías sis émicas mues an la impo ancia isiopa ológica de es as moléculas. Des aca el papel que juegan en la diabe es, en e medad que a ec a a una g an pa e de la población y esponsable de un g an gas o económico pa a los di e en es sis emas sani a ios. Toso es o hace impo an e que se in es igue más sob e el papel de los AGEs y los ALEs. 4. Las es uc u as ocula es ambién se en a ec adas po la acumulación de los AGEs, lo que p o oca e ec os noci os y con ibuye al desa olle de pa ología que puede pone en iesgo la isión de los pacien es. La necesidad de anspa encia de cie as es uc u as ocula es jun o con las ele adas necesidades me abólicas de o as hace que el ojo sea un blanco ácil pa a las modi icaciones que los AGEs y los ALEs p o ocan. 5. A pesa de su he e ogeneidad es impo an e con inua con la in es igación sob e los posibles a amien os pa a ena los e ec os de los AGEs y los ALEs, lo que pod ía p opo ciona un mayo en endimien o del p oceso del en ejecimien o y de los cambios pa ológico asociados, jun o con posibles mane as de e i a o e asa la apa ición de pa ología asociadas a los AGEs y los ALEs. Has a aho a la mane a más e ec i a pa a e i a sus e ec os noci os pa ece se e i a o educi el consumo de p oduc os icos en AGEs, pa a educi así su acumulación excesi a en el o ganismo. Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 20 7. Bibliog a ía 1. Singh R, Ba den A, Mo i T, Beilin L. Ad anced glyca ion end-p oduc s: a e iew. Diabe ologia. 2001 Feb;44(2):129-46. doi: 10.1007/s001250051591. E a um in: Diabe ologia 2002 Feb;45(2):293. 2. Tho pe, S., Baynes, J. Mailla d eac ion p oduc s in issue p o eins: New p oduc s and new pe spec i es. Amino Acids 25, 275–281 (2003). doi.o g:10.1007/s00726-003-0017-9 3. Qinghe Song, Junjun Liu, Liyuan Dong, Xiaolei Wang, Xiandang Zhang. No el ad ances in inhibi ing ad anced glyca ion end p oduc o ma ion using na u al compounds, Biomedicine & Pha maco he apy, Volume 140,2021,111750, doi: 10.1016/j.biopha.2021.111750. 4. Bengma k, S ig & Gil, Ángel. (2007). P oduc os inales de la glicación y de la lipoxidación como ampli icado es de la in lamación: papel de los alimen os. Nu ición Hospi ala ia. 22. 625-640. 5. Mas ocola, R.; Collo a, D.; Gaudioso, G.; Le Be e, M.; Cen o, A.S.; Fe ei a Al es, G.; Chiazza, F.; Ve a, R.; Be occhi, I.; Manig, F.; Hellwig, M.; Fa a, F.; Ci ani, C.; A agno, M.; Henle, T.; Joshi, L.; Tuohy, K.; Collino, M. E ec s o Exogenous Die a y Ad anced Glyca ion End P oduc s on he C oss-Talk Mechanisms Linking Mic obio a o Me abolic In lamma ion. Nu ien s 2020, 12, 2497. doi: 10.3390/nu12092497 6. Takeuchi M, Takino J, Yamagishi S. In ol emen o TAGE-RAGE Sys em in he Pa hogenesis o Diabe ic Re inopa hy. J Oph halmol. 2010;2010:170393. doi: 10.1155/2010/170393. 7. Jyo iska Chaudhu i, Yasmin Bains, Sanjib Guha, A nold Kahn, Da id Hall, Neelanjan Bose, Alejand o Gugliucci, Pankaj Kapahi,The Role o Ad anced Glyca ion End P oduc s in Aging and Me abolic Diseases: B idging Associa ion and Causali y, Cell Me abolism, Volume 28, Issue 3,2018,Pages 337-352 8. Lue ano-Con e as C, Chapman-No ako ski K. Die a y Ad anced Glyca ion End P oduc s and Aging. Nu ien s. 2010; 2(12):1247-1265. Doi: 10.3390/nu2121247 9. S ylianos A. Kanda akis, Ch is ina Pipe i, Fo is Topouzis, A hanasios G. Papa assiliou,Eme ging ole o ad anced glyca ion-end p oduc s (AGEs) in he pa hobiology o eye diseases,P og ess in Re inal and Eye Resea ch,Volume 42,2014,Pages 85-102. doi: 10.1016/j.p e eye es.2014.05.002. 10. Shi L, Yu X, Yang H, Wu X (2013) Ad anced Glyca ion End P oduc s Induce Human Co neal Epi helial Cells Apop osis h ough Gene a ion o Reac i e Oxygen Species and Ac i a ion o JNK and p38 MAPK Pa hways. PLoS ONE 8(6): e66781. doi.o g: 10.1371/jou nal.pone.0066781 11. Kaji Y, Oshika T, Amano S, Okamo o F, Koi o W, Ho iuchi S. Immunohis ochemical localiza ion o ad anced glyca ion end p oduc s in pinguecula. G ae es A ch Clin Exp Oph halmol. 2006 Jan;244(1):104-8. doi: 10.1007/s00417-005-0047-y. 12. Al es, M., Calega i, V.C., Cunha, D.A. e al. Inc eased exp ession o ad anced glyca ion end-p oduc s and hei ecep o , and ac i a ion o nuclea ac o Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 21 kappa-B in lac imal glands o diabe ic a s. Diabe ologia 48, 2675–2681 (2005). Doi:10.1007/s00125-005-0010-9 13. Singh VP, Bali A, Singh N, Jaggi AS. Ad anced glyca ion end p oduc s and diabe ic complica ions. Ko ean J Physiol Pha macol. 2014 Feb;18(1):1-14. doi: 10.4196/kjpp.2014.18.1.1. 14. Sandip K. Nandi, Johanna Rankenbe g, Ma cus A. Glomb, Ram H. Naga aj,T ansien ele a ion o empe a u e p omo es c oss-linking o α- c ys allin-clien p o eins h ough o ma ion o ad anced glyca ion endp oduc s: A po en ial ole in p esbyopia and ca a ac s,Biochemical and Biophysical Resea ch Communica ions,Volume 533, Issue 4, 2020, Pages 1352-1358, doi.o g: 10.1016/j.bb c.2020.10.018. 15. Xu J, Chen LJ, Yu J, Wang HJ, Zhang F, Liu Q, Wu J. In ol emen o Ad anced Glyca ion End P oduc s in he Pa hogenesis o Diabe ic Re inopa hy. Cell Physiol Biochem. 2018;48(2):705-717. doi: 10.1159/000491897. 16. Yuko Yamada, Kazuko Ishibashi, Kazuki Ishibashi, Im an A Bhu o, Jane Tian, Ge a d A. Lu y, James T. Handa,The exp ession o ad anced glyca ion endp oduc ecep o s in pe cells associa ed wi h basal deposi s in human maculas,Expe imen al Eye Resea ch,Volume 82, Issue 5,2006,Pages 840-848, doi: 10.1016/j.exe .2005.10.005. 17. Glenn, J.V., Bea ie, J.R., Ba e , L., F izzell, N., Tho pe, S.R., Boul on, M.E., McGa ey, J.J. and S i , A.W. (2007), Con ocal Raman mic oscopy can quan i y ad anced glyca ion end p oduc (AGE) modi ica ions in B uch's memb ane leading o accu a e, nondes uc i e p edic ion o ocula aging. The FASEB Jou nal, 21: 3542-3552. doi: 10.1096/ j.06-7896com 18. Gulgun Tezel, Cheng Luo, Xiangjun Yang; Accele a ed Aging in Glaucoma: Immunohis ochemical Assessmen o Ad anced Glyca ion End P oduc s in he Human Re ina and Op ic Ne e Head. In es . Oph halmol. Vis. Sci. 2007;48(3):1201-1211. doi: 10.1167/io s.06-0737. Papel de los p oduc os a anzados de la glicación en el Fe nando An ón de la Rosa en ejecimien o y el desa ollo de pa ología ocula 22 Anexo I Ab e ia u as AGEs: P oduc os de glicación a anzados ALEs: P oduc os de lipoxidación a anzados HbA1: Hemoglobina glicosilada CEL: Ca boxie il-lisina CML: Ca boxime il-lisina MDA: Malondialdehido GLUT4: T anspo ado de glucosa 4 NF-kB: Fac o nuclea po enciado de las cadenas lige as kappa de las células B ac i adas MGH-1: Me ilglioxal hid oimidazolona VEGF: Fac o de c ecimien o del endo elio ascula DMAE: Degene ación macula asociada a la edad HIF-1: Fac o inducible po hipoxia MAPK: P o eína quinasa ac i ada po mi ógeno TPL2: P og esión umo al locus 2 ATP4: Fac o de ansc ipción ac i ado 4 SDF1 α: Fac o 1 de i ado de células es omales PLA 2: Fos olipasa A2 COX-2: Ciclooxigenasa 2 PG: P os aglandina