Bases y mecanismos de la senescencia : lección inaugural del curso 1973-74 de la Universidad de Valladolid / Ramon Velasco Alonso

,/ UNIVERSIDAD DE VALLADOLID RAMON VELASCO ALONSO CATEDRATICO DE PATOLOGIA GENERAL BASES Y MECANISMO DE LA SENESCENCIA LECCION INAUGURAL DEL CURSO 1973-74 DE LA UNIVERSIDAD DE VALLADOLID VALLADOLID 1973 BASES Y MECANISMO DE LA SENESCENCIA (LECCION INAUGURAL DEL CURSO 1973-74 DE LA UNIVERSIDAD DE VALLADOLID) BiCe Disc.Ape .UVA 73/74 1 111111111111111111111111111111 1111111111111 5>0 o o o 4 o 7 o 6 9 UNIVERSIDAD DE VALLADOLID R JJ?~J¿¡ •• j . RAMON VELASCO ALONSO CATEDRATICO DE PATOLOGIA GENERAL BASES Y MECANISMO DE LA SE-NESCENCIA LECCION INAUGURAL DEL CURSO 1973-74 DE LA UNIVERSIDAD DE VALLADOLID - '"' ~·.:·- ::· ,· <F "- ¡ VALLADOLID 1973 Depósi o legal: VA. 525- 1973 Talle es ipog 6 lcos de la Edi o ial SEVER-CUESTA. P odo, 10 y 12 ·Valladolid, 1973 IN DICE Págs. JUSTIFICACIÓN DEL TEMA 7 I. INTRODUCCIÓN 9 ll. SENESCENCIA Y LONGEVIDAD DE LAS ESPECIES ANIMALES DE ESCASA COMPLEJIDAD .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 17 lll. SENESCENCIA Y LONGEVIDAD EN EL HOMBRE .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 21 IV. TEORÍAS SOBRE LAS BASES Y MECANISMOS DE LA SENESCENCIA. 35 A) Teo ías celula es .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .... .. .. .. .. 36 B) l. 2. 3. Limi ación de la capacidad mi ó ica ................. . Acúmulo de lipo ucsina en las células du an e la senec ud .................................................. . Teo ías inmunológicas Teo ías de base l olecula l. Al e aciones molecula es p omo idas po la ac i i- 36 45 46 62 dad me abólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 2. La senescencia como consecuencia de la inalización del desa ollo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 3. Senescencia y ac i idad ho monal .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 6 7 4. Ac i idad enzimá ica y senescencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 5. Mu aciones y senescencia .. .. .. .. .. .. .. .. .... .. .. .. .. .. 75 6. Vi us y senescencia .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .... .. .... .. .. . 77 7. Teo ía del e o .......................................... 78 8. De e io o y al e ación del ma e ial gené ico 81 V. CoNSIDERACIONES FINALES .. .. .. .. .. .... .. .. .... .. .. .... .. .. .. ... 89 Mag co. y Excmo. S . Rec o ; Excmas. e Ilmas. Au o idades; Claus o Uni e si a io; Seño as y Seño es: Con ce eza, que uno de los p oblemas que anualmen e se plan- ea el p o eso enca gado de dic a la lección inaugu al del nue o Cu so Académico, es el de elegi un ema que pe eneciendo más o menos especí icamen e a su disciplina, cosa que conside o obligada, no esul e edioso pa a el audi o io, e iden emen e cul o pe o al iempo he e ogéneo en su sabe , al que a di igido. Como ema de la lección de es e año he elegido el de la senescencia, po se un p oble- ma que indudablemen e in e esa a odos, y que es y siemp e ue una p eocupación pa a los es udiosos, p eocupación muy an igua, quizás an o como la p opia Humanidad, y en la an igua cul u a china y egipcia ya cons i uyó mo i o de es udio el a a de halla la mane a de pode con ola el en e¡ecimien o. Es a inquie ud ha pe du ado a lo la go de oda la his o ia has a nues os días, y hoy son muchos los in es igado es cuya ac i idad se p oyec a p e e en emen e en conoce la esencia de los mecanismos que p omue en el de e io o senil. En los úl imos años, es a in es igación ha sido en ex emo uc í e a, habiendo mul iplicado nues os conocimien os, aunque la ealidad es -7- que aún es amos lejos de conoce , y po lo an o de comp ende , los ac o es y mecanismos ac uan es en la senescencia, si bien la posibi- lidad de in es iga la base molecula de los enómenos biológicos ha á posible consegui lo en un u u o quizás no excesi amen e lejano. -8- I INTRODUCCION Aunque algunos au o es piensan que la de inición de senescencia o ece an as di icul ades que se p ecisa ía excesi o iempo y espacio pa a expone los mé i os y limi aciones de cada una de las de iniciones p opues as, c i e io que man iene en e o os BuRCH 1, no es menos cie o, que comenza una dise ación sob e la senescencia p ecisa cen a lo esencial de es e enómeno, aunque solo sea pa cialmen e, pa a que si a de base de pa ida, y la que más adelan e puede com- ple a se adecuadamen e. TIMIRAS 2 de ine la senescencia como «la suma o al de los cambios que acaecen en un o ganismo i o, que son secuen es al paso del iempo (-noso os di íamos que en o ma exclusi a-) y que conducen a su de e io o uncional y inalmen e a su mue e». Es e iden e, como apun a el au o úl imamen e ci ado, que una de las p incipales exp esiones de la senescencia es el de e io o o insu iciencia de la capacidad del o ganismo i o pa a adap a se a los cambios del medio en el que se encuen a, es deci , una capacidad disminuída pa a sob e i i al s ess. El de e io o o incompe encia uncional que se ins au a en la senescencia iene luga a odos los ni eles, molecula , celula , isula y al o ganismo como un odo, p og esando en el decu so del iempo al de e io o, has a llega a pe de el se i o la capacidad uncional su icien e pa a man ene la ida. En el homb e, como en o as espe- cies, con el en ejecimien o an eniendo luga una in olución mo o- lógica y uncional de ma cha c ecien e, pa e en o ma cla amen e os- ensible, y pa e en o ma silen e, que a ec a a los más de los ó ganos y apa a os, en los que p omue e una g adual de iciencia de los mis- 1 BuRCH, R. J., An Inqui y Conce ning G ow h and Ageing. Oli e Boyd. Edinbu g, 1968, p. 5. 2 T MIRAS, P. S., Na u e o Aging P occes. En Timi as, P. S. (ed.): <<De elopmen al Physiology and Aging». Ncw Yo k and London, 1972, p. 412. -9- mos y del endimien o del o ganismo como un odo. Es os enómenos eg esi os a ían mucho de unas especies a o as, mos ando ambién cie a a iabilidad en su i mo y magni ud en e unos indi iduos y o os de la misma especie. Es cie o además, que la mue e, depen- dien e exclusi amen e qe la ejez es a a, pues la egla gene al es que la mue e sob e enga po ag esiones de índole muy di e sa, muchas de las cuales esul a ían li ianas y ácilmen e supe ables pa a un o ganismo jo en o adul o, pe o que esul an insal ables pa a un o ganismo en ejecido cuya capacidad de esis encia a la ag esión es ácilmen e desbo dada. El es udio es adís ico de a ios índices uncionales en el decu so de la edad mues a una educción de los mismos en o ma p og esi a Age in Yeo s ---- S anda d glome ula il a ion ole (inulinl ~ , ~ '. __ '',,, Vi al capo ily _ S ondo l enal plasma Aow IDiod as l S ondo cl enal plos na low (PAHI - Muximal b ea hi 'IU capaci y G á ica l. a pa i de los ein a años, como apa ece exp esado cla amen e en la g á ica 1 de SHOCK 3, en la que esal a la declinación de los índices 3 SHOCK, N. W., JI Mo ali y and measu emen o aging. En S ehle , B. L; Ebe , J. D.; Glass, H. B. and Shock, N. W.: «The Biology o Aging». Ame ican Ins i . o Biol. Se. X'ashing on D. C., 1960. -10- abajado, y sob e odo po 1as di e sas condiciones como se ha lle- ado el es udio, así como ambién po la di e sidad del medio en el que se han man enido a los p o ozoos en es udio. Po ejemplo, algu- nos Pa amecium man enidos en cul i o pa ecen mos a se capaces de supe i i inde inidamen e sin p ecisa conjugación y e iliza- ción c uzada. WooDRUFF 11 man u o un clono de Pa amecium Au e- lia du an e 15.000 gene aciones sin que disminuyese su capacidad ep oduc i a ni su i alidad. Ya WEISMANN 10 man u o la esis de la inmo alidad de los p o ozoos, pues su mul iplicación po : isión o - ma ía pa e de la con inuidad in ini a de sus componen es ge mina- i os. Como es lógico, en un ambien e na u al, g an núme o de es os p o ozoos sucumben po la acción p edado a de o os se es i os y po los cambios ad e sos pa a su i alidad que suceden en el medio en el que se encuen an, pe o es a ían p ese ados de la senescencia po el simple ac o de su mul iplicación. SoNNEBORN 12 señala que sus abajos con el Pa amecium Au elia demues an que la supe i encia del mismo p ecisa la e ilización, bien po conjugación o po au o- gamia, pues en caso con a io el cul i o mues a una p og esi a dis- minución de su i alidad, mu iendo es os p o ozoos ap oximada- men e a los 125 días. O os o ganismos unicelula es, como el To- koph ya in usionum expe imen an cambios mo ológicos en depen- dencia con su edad, y que consis en en aumen o de su amaño y mo- di icación de su o ma, que de pi i o me a o nándose i egula , apa eciendo ambién al e ación de los mac o úbulos, la que depen- den de cambios es uc u ales de sus memb anas (RuDZINSKA y PoR- TER 13 ), pe o es os p o ozoos pueden supe i i sin expe imen a cambios senescen es si iene luga en ellos un p oceso de conjugación de pa ejas de elemen os con in e cambio de ma e ial gené ico. Menos dudosa es la ausencia de senescencia en bac e ias o mohos, aunque ambién han sido comunicadas algunas excepciones. En un Symposium sob e la Biología de la ejez, o ganizado po el Ins i u o Salk, KROHN 14 al e e i se a las bac e ias dijo :«Todos us e- des pueden ácilmen e comp ende que no es posible es ablece com- 11 WoooRUFF, Ci ado po (51). 12 SoNNEBORN, T. M., Inhe i ance o e ec s o pa en e al age in Pa amecium. J. Ge- on olog., 1955, 10, 470. 13 Ruoz NSKA, M. A. and PoRTER, K. R., Obse a ions on he ine s uc u e o he mac onucleos o Tokophy a in usionum. J. Bioph. Biochem. Cy ol., 1955, 2, 421. 14 KROHG, P. L., Tapies in he Biology o Aging. (The Salk lns i u e o Biological S udies). ln e science Publishe s, 1966, p. 177. -18- pa ad6n aiguna en e eÍ en ejecimien o y mue e de un indi iduó homb e y la de un cul i o bac e iano cuyos elemen os se di iden po isión p ima ia. Las bac e ias no en ejecen en cuan o son capaces de p osegui con inuamen e su mul iplicación si se las man iene en un medio adecuado». También ha sido es udiada la senescencia, con esul ados muy di e sos, en algunos me azoos como en los celen é eos. En 1904 AsHWORTH y ANANNDALE 15 comenza on la obse ación de 16 indi- iduos pe enecien es al Ce eus peduncula us (an e io men e clasi i- cado como Saga ia oglody es), a los que en aquella época se les calculó una edad supe io a los 5O años, y luego ue on ans e idos pa a su cuidado al Zoo de Edinbu gh, en el que mu ie on odos ellos, posiblemen e en o ma acciden al, una noche del año 1942, es deci , casi a los 40 años de comenzada su obse ación y habiendo alcanzado una edad p óxima a los no en a años. STREHLER 16 ha es udiado los posibles cambios imp imidos po la senescencia en la Campanula ia lexuosa, obse ando que en p ime luga , como exp esión del en e- jecimien o, apa ece una lige a disminución de la longi ud de sus en áculos, seguida de la o mación de pequeñas p o ube ancias en los mismos, pa a inalmen e los en áculos desp ende se y cae , posi- blemen e po al e ación del cemen o in e celula al comienzo, y inal- men e po au olisis de la células, luego el es o de los ejidos del ani- mal se e aen p og esi amen e den o del onco p incipal has a llega és e a queda acío. Es os cambios p omo idos po la senescen- cia del animal, son p e e en emen e de es i pe degene a i a y pe mi- en en e e g ose amen e el mecanismo de la senescencia más ácil- men e que en los animales supe io es, en los que es e mecanismo es mucho más complicado. STREHLER 16 ha encon ado en las células de es os o ganismos du an e el cu so de su en ejecimien o, un aumen- o de los enzimas lisosónicos y de la os a asa ácida en el p o oplasma, e men o es e que en los animales jó enes asien a exclusi amen e en el núcleo. O os enzimas po el con a io apa ecen disminuidos, como la adenosin i os a asa, así como su subs a o el ATP, cuya concen- ación es de 113 a 114 in e io a la de los animales jó enes. El es udio de los celen é eos iene pa icula in e és en las in es igado- 15 ASHWORTH y ANNANDALE, Ci ados po (16). 16 STRHLER, B. L., Aging in Coelen e a es. En Lenho , H. M. and Loomis, W. F. (eds.): «Riology o Hyd a, Co al Gables». Uni e si y o Miami P ess, 1961, p. 373. -19- nes sob e la senescencia, ya que algunos pa ecen ene una inmo ali- dad po encial, y además en o os es posible es udia los p ocesos undamen ales de la senescencia en o ma más sencilla po la g an simplicidad de su o ganismo. De odo lo an edidho, esul a que exis en me azoos simple en los que pa ece habe una al a de una genuina senescencia, lo que no es sinónimo de inmo alidad. La en aja de la al a de la senescen- cia es iba en que el o ganismo no es a ec ado en o ma de ici a ia uncional po el paso del iempo. No obs an e es as posibles excepcio- nes, en los animales el paso del iempo p omue e una ca ac e ís ica pé dida de igo , aumen ando p og esi amen e con la edad la mo a- lidad de los indi iduos, de mane a que en cada especie hay un lími e c onológico de e minado de la ida o longe idad po encial. -20- / III SENESCENCIA Y LONGEVIDAD EN EL HOMBRE En los e eb ados de sang e calien e, y muy pa icula men e en los mamí e os, se ha a ado de halla una elación en e su longe i- dad po encial y una se ie de pa áme os, ales como el amaño del cue po, du ación del pe íodo de c ecimien o, g ado de ecundidad, in ensidad del me abolismo ene gé ico, e c., pa eciendo habe en gene al cie a elación en e el amaño del cue po y la du ación po en- cial de la ida, aunque es a egla iene muchas excepciones como es el caso del homb e, cuya ida po encial es mayo que la del hipopó a- mo y inoce on e en los que es de unos 50 años, y del camello, que es de unos 25 años, ganado caballa , acuno, e c. En e los animales domés icos de meno amaño que el homb e, el ga o iene una longe- idad supe io a la del pe o a pesa de se el p ime o menos olumi- noso po egla gene al. MAx RuBNER 17 en 1908 es udió el me abo- lismo basal en cinco especies animales, e i iéndolo a g amo de ejido co po al, esul ando de sus es udios que la in ensidad del me abolis- mo basal e a in e samen e p opo cional a la ida media de cada especie animal es udiada. Es deci , que al pa ece la ida media de cada especie en los mamí e os, es a ía en elación in e sa con la in en- sidad de los enómenos me abólicos, los que a su ez depende ían de la ex ensión del á ea supe icial co po al del animal, lo que le pe - mi ió plan ea el p incipio de me abolismo basal/ á ea supe icial. TROUT y KAPLAN 18 en la D osophila melanogas e (aunque es un insec o) ob u ie on ambién los mismos esul ados. No obs an e es os es udios no son aplicables en absolu o ni al homb e ni a cie as especies de mamí e os, y SACHER 1 1li, undándose en el es udio eali- 17 MAX RuBNER, Ci ado po (19). 18 TROUT, Ci ado po (2). 19 SACHER, G. A., Rela ion o li espan o b ain and body weigh in mammals. En -21- zado en 50 especies de mamí e os llega a la conclusión de que en e las especies que ienen ap oximadamen e el mismo amaño, ienen una ida más p olongada las que poseen un ce eb o más oluminoso. En su opinión el sis ema ne ioso como cen o in eg ado , se ía capaz de algún modo de compensa el de e io o del o ganismo impues o po la edad, y es a capacidad compensa o ia se ía lógicamen e an o mayo cuan o más desa ollado es u iese el sis ema ne ioso, espe- cialmen e el ce eb o. En es e c i e io se basa en pa e la hipó esis cibe né ica del ene ejecimien o a la que ha emos e e encia en o o capí ulo. En e los mamí e os, la humana es una de las especies que iene una ida po encial más p olongada, habiéndose calculado po los más de los que se han ocupado de es os p oblemas en 120 años la posible longe idad del homb e, conside ándose como excepcional la posibili- dad de alcanza edades supe io es. Algunos in es igado es usos han apo ado ejemplos de suje os con 130 y más años de edad, habi an es de A:bkasia en el su de Rusia, en el Cáucaso, y además en Sibe ia (PISTKELAURI 20 ), lo que ponen en ela de duda en e o os TIMIRAS 2, ya que no ha podido p ecisa se con ce eza su edad, siendo po o a pa e ecuen e una endencia na u al a exage a su edad, po los indi- iduos de edad muy a anzada, a los que BASILEVICH 21 llama longe- a ianos. A con inuación pasamos a expone una se ie de mé odos que se han u ilizado y se u ilizan pa a conoce la longe idad media del hom- b e en nues os días y la del homb e en épocas p e é i as, aunque lo cie o es que de es as úl imas no se dispone de muchos da os. Es un hecho muy cla o e in e esan e el inc emen o que se ha p oducido en la ida media de los humanos a lo la go de oda la his o ia. En la especie humana como en el es o de las especies hay una con inua apa ición de nue os indi iduos po la na alidad, y una con- inua desapa ición de o os po ese enómeno impa ~ble que es la mue e. Exis e pues un inin e umpido u no e . La a iación de ambos ac o es, el p ime o g ado de ep oducción y el segundo g ado de mo alidad, condiciona án las consiguien es a iaciones numé icas Wols enholme, W. and O'CoNNOR, M. (eds.): «The li espan o Animals. Ciba Founda ion Colloquia on Ageing». Li le B ow. Bos on, 1959, ol. 5, p. 74. 20 P STKELAUR ; G. Z., Some ac o s o onge i y in So ie Geo gia. Abas ac 689, in P oce(dings, ce en h-In e na ional Cong ess o Ge on ology. Vienna, 1966, p. 42. 21 BASILEVICH, Ci ado po (20). -22- de una población humana así como de su edad media. En la p ime a ase de la his o ia na u al de una población cualquie a, se ap ecia una p og esi a disminución de la mo alidad, la que du an e su e- ducción a p omo iendo una expansión demog á ica g ande, caso que sucede en nues os iempos en muchos países subdesa ollados. Ul e- io men e se es ablece, como mo imien o compensa o io, un descenso de la na alidad que es lo que a gene ando el en ejecimien o de la población. En la ac ualidad iene una g an impo ancia llega a cono- ce odos los p oblemas inhe en es al en ejecimien o, no solamen e po su in e és cien í ico, que es conside able, sino ambién pa a pode llega a con ola le, e a dando la senescencia y p olongando la ida media, e incluso si es posible la longe idad absolu a del homb e. Sin emba go es o lle a consigo la apa ición c ecien e de p oblemas socio- económicos, y GOlJlLD 22 señala que el po cen aje de pe sonas «inca- paci adas» labo almen e po azones de edad, pasa á del17 po 100 ac ual, al 27 po 100 en el año 2000. La media de la edad de una población puede calcula se ácilmen e disponiendo de un censo de la misma, sumando las edades de sus indi iduos pa a luego di idi la ci a ob enida po el núme o de ales indi iduos. Pe o la media así ob enida adolece del de ec o impo an e, de no e leja ielmen e la endencia «cen al», a menos que el cálculo se haga sob e una pobla- ción muy «no mal», es deci , con cie a homogenidad, cosa que pocas eces sucede, pues muy ecuen emen e la pa e cen al de la cu a es á in ensamen e des iada hacia las edades más emp anas, esul an- do po ello unas cu as po edades in ensamen e asimé icas. Exis en una se ie de índices de en ejecimien o de una población, como el de SUNDBORG 23 que di ide la población en es g upos de edades de O a 14 años, de 15 a 5O y de más de 5O, calculando luego los índices con base 100 con elación al g upo 15-50, pudiendo esul a : a) población p og esi a, cuando el índice del g upo 0-14 es supe io al del g upo de más de 50; b) población eg esi a, cuando sucede lo in e so; y e) población es aciona ia cuando los índices de ambos g upos son simila es. El índice de FRIZ 24 oma como base 100 el e ec i o del g upo de 30 a 50 años, de e minando el índice co es- pondien e al g upo de meno es de 21 años. La población se á jo en 22 GouLD, Ci ado po Vadés, E. F. en «Fisiopa ología del en ejecimien o». Re . Clín. Esp., 1872, 127, 937. 23 SUNDBORG, ci ado po (30). 24 FR z, ci ado po (30). -23- cuando dicho índice sea mayo de 160, medio cuando es é comp en- dido en e 60 y 160 y iejo si es meno de 60. La pi ámide de Bu g- doo e se ealiza lle ando los di e en es g upos de edades (habi ual- men e po decenios) sob e el eje de o denadas, a un lado los a ones y al o o lado las hemb as, y los e ec i os de cada g upo de población po edades sob e el eje de abscisas. Así se cons uye una pi ámide que esul a á de base ancha y cúspide es echa en poblaciones de al a na alidad (pues los g upos de edades se o denan de menos a más en sen ido de a!bajo a iba), y de base menos ancha y una cúspide menos es echa que en el caso an e io , en las poblaciones en ejecidas po bajas na alidad y mo alidad, o po ue e emig ación. Disponiendo de un censo mode no, el mé odo más e ec i o y exac o señala CooK 25, es suma el núme o de pe sonas que ienen una misma edad y de e mina la edad en años de es e g upo, siendo más co ec o exp esa los años u ilizando una ci a con decimal, po ejem- plo u iliza 1,5 pa a aquellos cuya edad es á comp endida en e 1 y 2 años. El p omedio de edad co esponde exac amen e a la edad en años que sepa a dos acciones iguales de la población, una más jo en Tabla I Yea o Median Age Median Age Censos o Whi es o Nonwhi es 1800 16.0 1820 16.5 17.2 1850 19.1 17.3 1870 20.4 18.5 1890 21.9 17.8 1900 23.4 19.7 1920 25.6 22.5 1950 30.8 26.1 1960 30.3 23.5 y o a más ieja, na u almen e. Una simpli icación legí ima es hace g upos de edad más amplios, que aba que cada uno 5-10 años, aunque si se p e ende hace un cálculo exac o es necesa io u iliza g upos de un año. Con es e p ocede se co ige en g an pa e la dis o sión que 25 CooK, S. F., Aging o/ and in Popula ions. En Timi as, P. S. (ed.): «De elop- men al Physiology and Aging». Macmillan, New Yo k and London, 1972, p. 581. -24- ocu e cuando se u iliza el cálculo de la media que an es señalamos. El cálculo del p omedio de edad es muy ú il pa a ene una idea de la dis ibución po edades de una población a lo la go del cu so del iempo. Po ejemplo en la abla I omada de CooK 25 pueden e se las a iaciones del p omedio de edad en las poblaciones blancas y no blancas de USA en e 1800 y 1960. En ella se ap ecia una con inua ele ación del p omedio has a 19 50. 11.0 10.0 90 ~8.0 3 o _,60 g o-5.0 ~ 1-4.0 ¡30 2.b 1.0 0o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 AGE IN YEARS o ...J ;':10 8 ~ 1- z w ~ ~ 1951 1931 0·1 40.'::--,50:!-::--:!:60::----::70::---:eo!;;;--,oo;!::o--100:-::!-=---.J M3é. N YEARS G á icas 3 y 4. Una o ma cla a de exp esa la es uc u a po edades de una po- blación es exponiéndolo en una g á ica en la que en las o denadas se ma que el an o po cien o de pe sonas, y en las abscisas la edad en años. La g á ica 3, ambién omada de CooK 25 , co esponde a USA según el censo de 1960. Muy ecuen emen e ocu e que el cu so de es as g á icas no es egula , sino que exhibe des iaciones p omo idas po azones p e é- i as que se e lejan y cambian la cu a de cada año al que co espon- de el censo. Pa a nues a exposición nos in e esa más especialmen e la dis ibución de la población po edades supe io es a los cua en a años, que po o a pa e es la que más se ha empleado en los es udios ge on ológicos y que pe mi en e cla amen e las a iaciones ocu i- das en un país de e minado a lo la go del iempo y además es ablece -25- compa aciones con o os países en un año o g upos de años. La g á- ica 4 ( omada de Popula ion S udy de las Naciones Unidas, n.o 26, 19 56) exp esa la dis ibución po edades supe io es a los 40 años en la población de G an B e aña du an e los años 1911, 19 31 y 19 51; en ella des aca el g an aumen o del núme o de indi iduos de edad a anzada a lo la go de cua en a años. En la g á ica ambién apa- ece ep esen ado en o ma de cí culos, un g upo de indi iduos que en 1911 enían una edad comp endida en e los 40-44 años, y que ese año ep esen aban el6,14 po 100 de la población; en 1931 los su- pe i ien es de ese g upo enían 60-64 años, y cons i uían algo más del 3 po 100, y en 19 51 los supe i ien es habían alcanzado los 80-84 años de edad, cons i uyendo el 0,99 po 100 de la población, alo cla amen e supe io al del año 1911, en el que los indi iduos de 80-84 años ep esen aban solamen e el 0,40 po 100 del o al. En la g á ica 5 ( omada de la misma publicación que la 4) mues- a las di e encias en 1950 en e es países eu opeos, Bélgica, No- uega y Suecia, y dos sudame icanos, A gen ina y B asil. En ella los cí culos neg os y blancos y los iángulos sin líneas, co esponden es- pec i amen e a Bélgica, No uega y Suecia; de los conec ados con líneas los cí culos y iángulos, a A gen ina los p ime os y a B asil ~~ z o >= <{ 100 1864 ~ ::> i5 ' a_ § ~ g,o ~ >- 3. lL "' o :I: >- >- <{ z ~ w u 10 "' w a_ o ,40 -~---~-7j_o--'-so--~o- ,~ü_j AGE IN YEAR5 40 50 60 AGE IN YEARS 70 60 90 G á icas 5 y 6. -26- los segundos. En es a g á ica des aca que en los es países eu opeos hay una población de edad supe io a los cua en a años mucho más nume osa que en los dos países sudame icanos} y en e es os dos úl- imos 'hay una cla a di e encia a a o de A gen ina. Tabla II LIFE TASLE FOR THE TOTAL POPULATION OF THE UNITEO STATES, 1939-1%1• A ma~ A¡~ P opo loa Remaining ln e al Dyin¡ O 100,000 Bo n Ali e S aliooa y Populalloa Li e lme P opo ion o[ Pe sons Ali e A e a) 'e NumM Pe iodo[ al Beginning Numbe Li ing Numbe u Yea s o[ Li e o[ Age ln e al a BeKinning Dying In i e In This and ¡_,¡, Remaininx Be ween Dyinx Du ing o[ Age Du ing Age Age Al/ Subsequen al Beginning o[ Two Ages ln e al ln e al ln en·a/ /n enal Age ln e a/s Age ln e ul (/) (2) (3) (4) (5) (6) (7) X /O X+ 1 ,q, 1, cdx ,Lx Tx '· YEARS 0-1 0.02593 100,000 2593 97,815 6,989,030 69.89 1-2 0.00170 97,407 165 97,324 6,891,215 70.75 2-3 0.00104 97,242 101 '17,192 6,793,891 6'1.87 3-4 0.00080 97,141 78 97,102 6,696,699 68.94 4-5 0.00067 97,063 65 97,031 6,599,597 67.9'1 20-21 0.00114 96,111 110 95,056 5,053.117 52.58 21-22 0.00122 96,001 118 95,942 4,957,061 51.64 22-23 0.00127 95,883 122 95,822 4,861,119 50.70 23-24 0.00128 95,761 123 95,700 4,765,297 49.76 24-25 0.00127 95,638 121 95,578 4,669,597 48.83 60-61 0.01761 79,067 1392 78,371 1,400,326 17.71 61 -{,2 0.01917 77,675 1489 76,930 1,321,955 17.02 62-63 0.02082 76,186 1586 75,393 1.245,025 16.34 63-64 0.02252 74,600 1680 73,760 1,169,632 15.68 64-65 0.02431 72,920 1773 72,033 1,095,872 15.03 100-101 0.39242 183 72 147 351 1.91 101-102 0.40891 111 45 89 204 I.M3 102-103 0.42562 66 28 52 115 1.75 103-104 0.44250 38 17 29 63 1.67 104-105 0.45951 21 10 17 34 1.60 • F om he Uni ed S a es Na ional Ccn c o Heal h S a 1s ics: Uni ed S a •s Ll} ' Tables: /959-JY61, Vol. 1, No. l. USDHEW, Public Heal h Se ice, Washmg on, D.C., 1964, pp. 8··9. Fo e~lana ion o symbols, see ex . Muy impo an e pa a pode es udia la a iación empo al de la senescencia en el decu so de la his o ia es la elabo ación de ablas en las que igu e el an o po cien o de indi iduos que mue en en los dis in os g upos de edad, es deci , la elabo ación de las llamadas a- blas de ida. Es e ipo de es udio a oja mucha luz sob e la c onología de la senescencia, y además si se compa an los iempos p e é i os de los que se dispone de da os con los ac uales, es posible ob ene una -27- ma cada en e la edad c onológica y la biológica o isioÍógica. En 1a ac ualidad exis e un amplísimo campo pa a in es iga y pode llega a conoce la esencia del enómeno de la senescencia y los mecanis- mos implicados a ni el molecula , celula y del o ganismo como un odo. Los a ances de la Biología ab en un amplio ho izon e a es a in es igación. -34- IV TEORIAS SOBRE LAS BASES Y MECANISMOS DE LA SENESCENCIA Son muchas las in es igaciones ealizadas pa a a a de conoce los ac o es que inducen el en ejecimien o así como su mecanismo de acción, y po ello son ambién muchas las eo ías que se han emi- ido sob e es os p oblemas. Re isando las mismas, quizás a p ime a is a puede ob ene se la imp esión de que hay mucha con usión y ambigüedad en las posibles elaciones que exis en en e ales eo ías, pe o es igualmen e muy posible que las más de las eo ías expues as sean en pa e cie as en el sen ido en que ue on emi idas. Y es que en el enómeno de la senescencia an eniendo luga una se ie de hechos muy di e sos y complicados, y con ce eza en ín ima conexión unos con o os, y quizás lo que al a es la exac a sis ema ización de los mismos, su je a quización, el p eciso conocimien o de cuáles son los ac o es esenciales y cuáles los secunda ios secuen es a los p i- me os. A con inuación amos a expone algunas de las eo ías más en boga en la ac ualidad sob e las bases y mecanismos que inducen la senescencia, comenzando po aquellas edi icadas sob e expe iencias ealizadas con células, eo ías celula es, pa a luego ocupa nos de las de base molecula . Ello no signi ica en modo alguno que ambos ipos de eo ías engan una isión adicalmen e dis in a sob e el asien o de los induc o es de la senescencia, nada más lejos de la e dad, pues que duda iene que los cambios molecula es necesa iamen e modi i- ca án las unciones celula es, lo mismo que la a iación de las un- ciones celula es deja supone ya a p io i que ella es p omo ida po a iaciones molecula es. El único mo i o que jus i ica es a clasi ica- ción es el ma e ial que se ha u ilizado pa a es os es udios. En es e capí ulo nos ocupa emos de: -35- A) Teo ías celula es: l. Limi ación de la capacidad mi ó ica celula . 2. Acúmulo de lipo ucsina en las células du an e la se- nec ud. 3. Teo ías inmunológicas. B) Teo ías de base molecula . l. Al e aciones molecula es p omo idas po la ac i idad me abólica. 2. La senescencia, consecuencia de la inalización del desa ollo. 3. Senescencia y ac i idad ho monal. 4. Ac i idad enzimá ica y senescencia. 5. Mu aciones y senescencia. 6. Vi us y senescencia. 7. Teo ía del e o . 8. De e io o y al e ación del ma e ial gené ico. An es amos a hace una b e ísima conside ación sob e la lla- mada eo ía cibe né ica. Es una eo ía que p ác icamen e es á aún en emb ión y que sin e izamos some amen e. Según ella (STILL 32 ), el ce eb o puede conside a se como un compu ado en ex emo com- plejo, y en el que odas las pa es que le componen es án pe ec a- men e sinc onizadas pa a man ene una unción co ec a de la o a- lidad. En el decu so del iempo, algunas pa es pueden comenza a escapa en su ac i idad al sinc onismo adecuado, o iginándose con ello una declinación p og esi a de la o alidad. A) TEORÍAS CELULARES. l. LIMITACIÓN DE LA CAPACIDAD MITÓTICA CELULAR.-To- das las expe iencias demues an axa i amen e que la capacidad p o- li e a i a celula no mal es limi ada, de mane a que di e sos ejidos humanos e ales, neona ales, in an iles o p oceden es de adul os sólo son capaces de expe imen a un núme o limi ado de mi osis. En ex- pe iencias «in i o» se obse a al comienzo del cul i o celula , una 32 S iLL, J. W., The cybe ne ic heo y o aging. J. Am. Ge ia . Soc. 1969, 17, 625. - 3p- p oli e ación ápida, pudiendo se las nue as gene aciones celula es ácilmen e cul i ables de nue o, ecul i ables, has a llega a un mo- men o en que a declinando p og esi amen e la capacidad p oli e a- i a pa a inalmen e pe de se el cul i o. Al comienzo se pensó en la posibilidad de que la incapacidad pa a un p oli e ación inde inida de- pende ía de azones es ic amen e écnicas, como una nu ición ina- decuada, a iaciones del pH, acúmulo de ca aboli os, con aminación del cul i o, e c. Sin emba go HAYFLICK y MooRHEAD 33 demos a on en una se ie de expe imen os que la pé dida de la capacidad mi ó ica celula e a de na u aleza in ínseca, pues hicie on cul i os mix os de dos poblaciones celula es, una jo en y o a ya «en ejecida in i o», dis inguibles en e sí po su ca io ipo (O' <;;? ), esul ando que la po- blación ieja se pe día después de habe expe imen ado en o al unas cincuen a duplicaciones, en an o que la jo en p oseguía p oli e ando has a o aliza ap oximadamen e el mismo núme o de duplicaciones que había expe imen ado la ieja du an e la o alidad de su ida «in i o». Ha sido es udiada la celula idad de dis in os ejidos, es deci el núme o de células que es demos able en ellos en di e en es edades de la ida, pa a comp oba si en la senescencia iene luga una dis- minución de la población celula secuen e a la disminución de la ca- pacidad p oli e a i a de las células. ANDREW, BEHNKE y SATO 84 han es udiado his ológicamen e el ejido conjun i o de la pa ed abdomi- nal en 419 indi iduos de edades di e sas y no a ec ados de p oceso de ma ológico os ensible alguno, ni de o o ipo de en e medades, de ellos 144 e an de aza blanca y odos a ones; 172 e an japone- ses y 103 japonesas, con el in de conoce la posible in luencia de los ac o es aciales y del sexo. En sus in es igaciones es udia on el nú- me o de ib oblas os que exis ía en una á ea de e minada del ejido conjun i o abdominal. En la g á ica 8 se señala la población celula en a ones de aza blanca en las dis in as décadas de la ida, hallán- dose una ele ada población celula en las edades emp anas, y que luego a declinando p og esi amen e con la edad. La g á ica 9 co esponde a la población japonesa (en neg o los a ones y en blanco las hemb as) hallándose en los a ones una con- 33 HAYFLICK, L. and MoORHEAD, P. S., The se ial cul i acion o human diploid cell s ains. Exp. Cell. Res. 1961, 25, 595. i34 ANDREW, W. BEHNKE, R. H. and SATO, T., Changes wi h ad ancing age in he cell popula ion o human de mis. Ge on ología, 1964, 10, l. -37- "' o ·5~---------------------------------------------, CELL POPULATlON OF DERMIS (All ypee ol celle) IN CAUCASIAN MALES (BaH<! on coun e on an a ea o 3,481 equa e "' pe Indi idual) AGE IN YEARS G á ica 8. duc a simila a los de aza blanca) pe o en las muje es japonesas se encuen a una mese a en la g á ica) es deci una cie a es abilización, de los alo es co espondien es a las décadas comp endidas en e 11- 20 y 51-60. Es e enómeno de la a iación de la población celula ) algo di e en e en la muje que en el homb e) puede quizás ene una elación con nues os hallazgos en el sis ema inmunocompe en e y al que más adelan e nos e e i emos. Los mismos au o es llaman ambién la a ención sdb e el hecho de que en los indi iduos de menos de un año, el % de : ib oblas os de ipo B impo a un alo ela i amen e escaso de la o alidad de los ib oblas os, mien as que el ipo A apa ece en p ocen o muy ele- ado. Designan como ipo B, a los ib oblas os de pequeño amaño -38- y núcleo oscu o, los que son ib oblas os iejos, y ipo A o jó enes, a los que ienen un amaño mayo y un núcleo cla o. Con el p og e- so de la edad a aumen ando el ipo B con el consiguien e descenso del A. También se ha es udiado «in i o» la capacidad mi ó ica de o os ejidos. LESHER y SACHER 35 han comp obado en el a ón que el iempo p eciso pa a la egene ación de las células de las c ip as duodenales en animales iejos es 50 po 100 mayo que en los ani- "' ~ ~ 111 u "' o 11: 111 al :::> z 110~~--------------------------------------------~ 1~ 85 eo 55 CELL POPULATION OF DERMIS (All ypes ol cells) IN JAPANESE MALES. and FEMA L :S 0 (Based on coun s o e an a ea o 3,481 squ.a e ~ pe J.ndi ldual) AGE IN YEARS G á ica 9. 35 LESHER, S., FRY, R. J., and KoHN, H. 1., Aging and he gene a ion cycle o in es inal epi helial cells in he mouse. Ge on ología, 1961, 5, 176 . ..,... 39- males j.ó enes. DANIEL y YouNG u han ealizado asplan es de eji- do glandula mama io en a ones jó enes isogénicos, y cuando el huésped se ap oximaba a la senec ud, ansplan aban la misma glán- dwa a o o huésped jo en isogénico con el obje o de comp oba la capacidad p oli e a i a de la glándula «in i o», esul ando que el g ado de c ecimien o de la glándula iba declinando en el decu so del iempo. En o as expe iencias YouNG y colabo ado es 37, pa a de e - mina la capacidad de c ecimien o de ejidos p oceden es de animales jó enes y iejos, han asplan ado glándula mama ia de un a ón de 26 meses de edad y de o o de 3 semanas en un huésped isogénico de 3 semanas, un asplan e a cada lado del animal ecep o , eali- zando pos e io men e los consiguien es pases de asplan es a o os animales de la misma edad que el p ime ecep o , esul ado que ambos asplan es, iejo y jo en, ue on capaces de p oduci cinco gene aciones an es de apaga se su ac i idad p oli e a i a, y no ha- biendo di e encia alguna en e ambos a es e espec o. La misma ex- pe iencia ealizada u ilizando como ecep o de los asplan es ani- males de 26 meses demos ó que ni el ejido glandula jo en ni el iejo c ecie on igo osamen e, lo que indudablemen e es consecuen- cia de la al a o dé ici de los es ímulos ho monales mamogénicos, es- pecialmen e de es ógenos como se pudo comp oba po el es udio de o is aginales de los animales ecep o es. En el mismo sen ido ha- blan las expe iencias de HoRTON 38 que encuen a que el asplan e de un agmen o de piel de un a ón iejo a uno jo en mo i a que el pelo del asplan e adquie a el ca ác e del pelo del a ón jo en, siendo su c ecimien o sinc ónico con el mismo. Todas es as expe ien- cias demues an que la capacidad p oli e a i a de un ejido «in i o» no pa ece ene una elación es echa con la edad del animal. HA YFLICK 39 como conclusión de los esul ados ob enidos en múl iples expe iencias «in i o» señala que exis e un eloj me abó- lico in ínseco que limi a el núme o de mi osis que puede expe i- men a una célula con capacidad duplica i a., es deci , que la capaci- dad p oli e a i a es limi ada, y que el cul i o de ib oblas os emb io- S6 DANIEL, C. W. and YouNG, L. J. T., In luence o/ cell di ision on an aging p ocess li espan o mouse mama y epi helium du ing se ial p opaga ion in i o. Ex. Cell. Res. 1971, 65, 27. 37 YouNG, MEDINA and DE ÜME, ci ados po (42). 3S HoRTON, D. L., The e ec o age on hai g ow h in he CIBA mouse; obse a- ions on ansplan ed skin. J. Ge on ol, 1967, 22, 43. 89 HAYFLICK, L., Aging unde glass. Expe . Ge on , 1970, 5, 291. -40- na ios puede eduplica se unas 50 eces, después de las cuales el cul i o degene a y mue e. Es a conclusión es á en má cada con adicción con las expe ien- cias de CARREL 40, quien dbse ó que células aisladas del co azón del emb ión de pollo, se ían capaces de ene una capacidad p oli e a i a ilimi ada. Sin emba go es as líneas celula es con capacidad p oli e a- i a ilimi ada, son líneas de células ano males en una o a ias de sus p opiedades, compo ándose en o ma más o menos semejan es a las células cance osas, es ableciéndose en ellas mi osis ano males aneu- ploides. No obs an e cie os cul i os lin oci a ios humanos pa ecen man ene un ca io ipo diploide apa en emen e no mal y con capaci- dad p oli e a i a ilimi ada (MooRE y MAc SIMONS 41 ). Al comen a es os esul ados, señala CRISTOFALio 42 que es as células no se ían. ealmen e células diploides no males, sino que segu amen e en ellas exis en al e aciones inde ec aMes en su ca io ipo, inde ec ables cla o es, pa a los p ocede es ac uales de análisis del ma e ial gené ico, y que es os cambios pod ían p opo ciona las las p opiedades del c eci- mien o inde inido de ipo neoplásico. MARTIN y colabo ado es 43, además del p opio HAYFLICK 39 , han encon ado que la capacidad mi ó ica «in i o» de los ib oblas os a ía con a eglo a la edad del indi iduo del que p oceden es as cé- lulas, po ejemplo, ib dblas os p oceden es de un homb e adul o son solamen e capaces de expe imen a unas ein e duplicaciones, en an o que los p oceden es de los ejido emb iona ios puede edupli- ca se unas cincuen a eces. También depende del luga de donde p ocedan los ib oblas os, pues en an o que los de la piel pueden eduplica se unas 40-50 eces, los de los huesos solamen e unas 10 eces. La limi ada capacidad mi ó ica es a ibuída po CRISTOFA- LO 44 a una disminución de la sín esis de RNA y de la a iación que pueden ene luga en los enzimas celula es y lisosómicos. ÜRGEL 415 40 CARREL, ci ado po (42). 41 MooR y Me S MONS, ci ados po (42). 42 CRISTÓFALO, V. J., Animal Cell cul u es as model sys em o he s udy o aging. En S ehle , B. L. (ed.): «Ad ances in Ge on ological Resea ch». Acad. P ess. New Yo k and London, 1972, ol. 4, 45 43 MARTÍN, G. M., SPRAGE, C. A. and EgsTEIN, C. J., Replica i e li espan o cul i a ed human cells; e ec s o dono 's issue and geno ype. Lab. In es . 1970, 23, 86. 44 CRISTÓFALO, V. J., Me abolic aspec s o aging in diploid human cells, En Hole- cko á and C is ó alo, V. J.: «Agíng in cell and issue cul u e». Plenum p ess. New Yo k, 1970, 81. 45 ÜRGEL, L. E., The main enance o he accu acy o p o ein syn hesis and i s e elance o ageing. P oc. Na l. Acad. Sci. USA, 1963, 49, 517. -41- piensa en un allo de la ansc ipción de la in o mación del DNA. Más adelan e, ol e emos sob e es as cues iones. En las células, al inal de su capacidad mi ó ica} la p og esi a disminución o acaso de la ansc ipción de la in o mación del ma- e ial gené ico} conduci ía a una se ie de e o es} que mo i a ían una des iación de la ac i idad uncional de es as células o de su capaci- dad eduplica i a. Es as a iaciones p o oca ían pues al e aciones uncionales de las células implicadas, y al aumen a su núme o oca- siona ían el de umbamien o de las homeos asis. ]ARVIK 46 man iene el c i e io de que son es as al e aciones en las células gliales la causa dcl de e io o men al de los ancianos, pues ha podido comp oba una elación signi ica i a en e la incidencia de la anaeuploidia en los an- cianos y su capacidad men al. Noso os en un abajo en colabo ación con ÜRTIZ, BAÑUELOS, HERREROS y VILLACIÁN 47 encon amos en el 10,5 po lOO de los oligo énicos del Manicomio P o incial de Valladolid, al e aciones a ni el ci ogené ico. La declinación de la capacidad mi ó ica de los cul i os de ib o- blas os pa ece que es consecuencia de que han consumido su índice mi ó ico} pe o es indudable que ambién puede se consecuencia del allo de su po encial me abólico p omo ido po su en ejecimien o. HAY y colbs. 48 han a ado de esol e es a incógni a cul i ando ib oblas os de pollo en cul i os que ecub ían con una capa de aga que impedía la mul iplicación de las células; luego as di e en es pe íodos de iempo qui aban el aga que ecub ía cada cul i o, con lo que las células podían en onces mul iplica se; esul ando que en es os cul i os había una pé dida de su capacidad p oli e a i a que e a p o- po cional al iempo que se man u o el cul i o bajo el aga como pue- de e se en la g á ica 1 O, sucediendo la mue e del cul i o as del mismo pe íodo de iempo y con absolu a independencia del núme o de mi osis que habían expe imen ado. Es deci , que el iempo de ida de cada cul i o es más unción de la edad del mismo que del núme o de mi osis que haya expe imen ado. Más ecien emen e Me HALE y colbs. 491 abajando con la línea celula diploide humana WI-38, 46 JARVIK, L. F., Ch omosomal changes and psychome ic sco es. 8 h In e . Cong. Ge on . 1969, II, 43. 47 BAÑUELOS, J., ÜRTIZ, 0., HERREROS, B., VELASCO, R., y VILLACIÁN, J. M., Anomalías c omosómicas y oligo enia. Re . Clin. Esp., 1965, XCVI, 93. 48 HAY, MENZIES, MaRGAN, y STRELHER, ci ados po Hay, R. J. en «Aging in cell an issue cul u e. Eds. Holecko á and C is o alo. Plenum P ess. New Yo k, 1970, p. 7. 49 Me HALE, ci ado po (42). -42- 15 /) 10 z o ~ c w z w (!) 5 5 I m X ]2' / /~~~ / " ... Ja -- _,_- --"(-- ---!('----- ---- -~~-- 4GAR OVERLAY ADDED 10 15 20 25 30 DAYS G á ica 10. 35 40 45 50 55 han comp obado que la disminución de la concen ación de sue o del medio de 10 po 100 al 0,1 po 100 man iene a las células en es ado de ida es aciona ia has a cinco semanas, luego con el pase de es as células a un medio no mal, se comp ueba que en es e nue o cul i o el núme o de eduplicaciones celula es es meno , llegando a alcanza sin emba go la ase degene a i a en el mismo plazo de iem- po que las células que siemp e es u ie on cul i adas en un medio no mal} no de ici a io} y po lo an o los enómenos degene a i os se p oducen con independencia del núme o de di isiones celula es ex- pe imen adas. En una ponencia al úl imo Cong eso Nacional de Ge on ología, sos eníamos 50 que es os p oblemas p ecisan de nue as in es igaciones que acla en las muchas incógni as que hoy es án plan eadas en es e campo an in e esan e en ex emo. Muchos in es igado es sos ienen que las células que su en más p ecozmen e el de e io o senil son las células pos mi ó icas ijas} es 50 VELASCO, R., El ejido conjun i o en el anciano. Ponencia al VI Congwso Na- cional de Ge on ología, Salamanca (en p ensa). Junio, 1973. -43- 1a especie an1ma1 co espondien e, y en an o que los inmunod os coodi icados pa a los an ígenos de la his ocompa ibilidad no p opios se desa ollan lib emen e, los ac i os en e a los an ígenos p opios pe manecen ep imidos po complejos mecanismos, en g an pa e de i ados de la con inua in e acción con los p opios an ígenos, expe- imen ando es os an ígenos una dep esión p og esi a con la edad. W ALDESTROM 54 concede un g an alo a la de ep esión gené ica como ac o p omo o de la senilidad, que en su opinión o igina ía una al e ación de la exquisi a p ecisión especí ica de la p o oinosín e- sis, y a la o mación ec ópica de cadenas polipep ídeas. Además se pos ula que end ía luga una al e ación o cambio de los an ígenos p opios como consecuencia de la de ep esión gené ica ci ada, o in- duso una mu ación que pod ía se espon ánea o se el esul ado de la ac uación sob e el o ganismo a lo la go de la ida de adiaciones ionizan es, agen es químicos, e c. Todo es o p oduci ía una eacción inmuni a ia en e a es os an ígenos «nue os» que el sis ema inmuno- compe en e no econoce ía como p opios. Es e es ado au oinmune p oduci ía el de e io o senil, en p ime é mino di ec amen e, dañando e incluso des uyendo a las células p opias, e indi ec amen e po p omo e la libe ación po pa e de las élulas dañadas, de his amina, hepa ina, lisoleci inas, e c., que a su ez al e a ían a o as células. Pe o además los complejos an ígeno- an icue po al e a ían en el animal y en el homb e la pe meabilidad ascula , o iginando lesiones enales, hepá icas, e c., en cie o modo simila es a las que se p oducen du an e el en ejecimien o (RAM 74 ). BuRNET 75 man iene ambién el pun o de is a de que la au oin- munidad conduce o al menos colabo a al de e io o senil, si bien consi- de a que la au oinmunidad de la senescencia se despie a po o o me- canismo. Pa e del índice mi ó ico de HAYFLICK 3 1>, de que exis e un eloj me abólico in ínseco que limi a el núme o de mi osis celula es, y de lo que ya nos ocupamos ampliamen e en un apa ado an e io . Conside a que la po ción co ical del imo es el ejido que iene la ac i- idad mi ó ica más ele ada de odo el o ganismos, y po ello se ía el luga que más p on o ago a la asa mi ó ica de HAYFLICK, lo que o igina ía una p og esi a debilidad del sis ema de la inmunidad celu- 74 RAM, ]., Aging and immunological phenomena ( e isión). J. Ge on ol, 1967, 22 92. 75 BuRNET, F. M., An immunological app oach o ageing. Lance , 1970, II, 358. -50- 1a o imodependien e. Es e menoscabo imodepend.ien e a su ez educi ía la e ec i idad de la inmuno igilancia pa a elimina los clo- nas celula es malignos que mo i a ía la mayo incidencia del cánce con el p og eso de la edad y a lo que ya nos hemos e e ido. Pe o además, siendo el sis ema ímico el enca gado de censu a los clonos inmuni a ios p ohibidos, es deci , los clonos capaces de eacciona , y po lo an o ag edi a los an ígenos p opios, el apagamien o de la unción ímica consen i ía la p oli e ación de ales clonas p ohibidos, con el consiguien e desa ollo de una au oag esión del o ganismo. Es indudable que la esis inmunológica del en ejecimien o (cualquie a que sea el concep o sob e su génesis) es a ac i a en ex- emo, máxime es ando, como es án, los enómenos inmunológicos implicados en múli ples si uaciones pa ológicas. Po ello, jun amen e con nues os colabo ado es PRIETO y del Pozo CRESPO 76 hemos es udiado la ecuencia de la exis encia de au oan icue pos en 212 pe sonas sanas con edades comp endidas en e los 52 y los 95 años, de ellas 106 e an homb es y 106 muje es. Hemos in es igado en ellos an icue pos an inúcleo (PAN) y an imi ocond ias (PAM) median e la écnica de la inmuno luo escencia, el ac o euma oide (PR) y an i- cue pos an i i o globulina ( P ATG) con la écnica de aglu inación de pa ículas de la ex ligadas a gammaglobulina y i oglobulina humana espec i amen e. El PAM le es udiamos solamen e en 160 pe sonas y solamen e le hallamos posi i o en 2. El PATG le es udiamos en 60 y en ninguno ue posi i o, po es os esul ados solamen e es udia- mos el PAN y el PR en la o alidad de los 212 casos. En nues os es udios hemos hallado en p ime é mino que el aumen o de la posi i idad del F AN y del FR es p og esi a con la edad. Pe o en an o que el inc emen o del núme o de los PAN posi- i os es casi lineal en elación la edad, el núme o de PR posi i os en la senilidad a día iende a pe manece es able. Es in e esan e seña- la que ambos an icue pos alcanzan el mismo an o po cien o en los úl imos años de la ida. En la g á ica 11 exponemos nues os hallazgos. Debemos ambién pun ualiza que la in ensidad de la posi i i- dad del F AN en nues os casos es ne amen e menos p onunciada que la que obse amos en las en e medades au oinmunes, especialmen e 76 PRIETO, J., DEL Pozo CRESPO, F. y VELAsco, R., Au oinmunidad humo al y i mo de en eiecimien o. Re . Cin. Esp., 1973, 128, 203. -51- en ei lupus, en el que encon amos en los casos con g an ac i idad una imno luo escencia an in ensamen e ue e que es e enómeno ha sido obje o de una publicación especial en colabo ación con G. Gu - LABERT, del Pozo PÉREZ y PRIETO 77 . La le edad de la inmuno luo- '/, INDIVIDUOS POSITIVOS 50 40 lO -- FR --- FAN / / 43,8 '/, ,P 1.3,6 •¡, / 2 2 •¡, -..d"i7, 1 '/, 1 IOl P""'· o ~-~- ---,------~~--,-----,----- 50-60 Wl-71' 70-80 IO·iS EDAD G á ica 11. escencia que encon amos en los ancianos FAN posi i os, depende indudablemen e de una baja i ulación sé ica. En lo e e en e a la di e encia po sexos, hemos encon ado que en las muje es el po cen aje de posi i idad del F AN es supe io al de los homb es en la década de los 80, pe o en la senilidad más a - día sucede lo in e so. En lo e e en e al FR obse amos una mayo incidencia de posi i idades, aunque en el homb e apa ece más p e- cozmen e. En la abla VII exponemos nues os hallazgos. Con el in de comp oba si la p esencia de au oan icue pos pu- die a ene elación con el g ado de de e io o senil, hemos es udiado en muchos de nues os casos un conjun o de pa áme os uncionales p opues os po HoLLINGSWORTH y colabo ado es 78 pa a de e mina la llamada edad biológica, la que es di e en e, es deci no pa alela, a 77 GUILABERT, M: 1., DEL Pozo PÉREZ, M. A., PRIETO, J. y VELAsco, R., B-lin- phocy es and sis emic lupus e y hema osus. Lance , 1973, 1, 1446. 78 HoLLINGWORTH, J. W., HASHIZUME, A., and JABLON, S., Co ela ions be ween es s o aging in Hi oshima subiec s. An a emp o de ne «physiologic age. J. Yale Biol. Med. 1965, 38, 11. -52- Tabla VII ' Au. oan ic ~ pos Bé icos en homb es B('l ec ua Posi i os sólo Posi i os sólo Po !i i os pa a '~ l~ poal l oe o;. d i poal h·oa EDAD Núm. de casos pa a FAN pa a FR ~'AN y FR pa a FAN pa a FR 110·60 10 o o u 0,0% 0,0 ¡ 60-70 35 4 2 3 20,0% 14,2 (/(¡ 70-80 38 4 10 4 21,0 o/ , 36,8 ';( 80-95 23 10 6 2 52,1% 34,7 ',; Posi i os HU lo Posl iV(•S sólo Pcsi l os pa u ', de pm l l us <( de pnal l ol EDAD Núm. de casos pa a FAN pa a FH. FAN y FR ¡'a a FAN pa a ¡.~R ---- -------- ----- ·---- -------- 50-lÍO 60-70 70·80 80-95 3 15 54 34 o 4 6 5 o 1 14 9 o o 1l 8 0,0% 26,6% 31 4 (. aú* 0,0 (¡; 6,6 1 ¡~ 46,2% .50 ,/~ la edad c onológica, y ma izada po la in ensidad del de e io o de los di e en es pa áme os uncionales, compa ando la edad biológica ha- llada en cada caso con la p esencia o no p esencia de au oan icue pos. Es deci , hemos a ado de comp oba si la au oinmunidad ealiza una acele ación del en ejecimien o, como p e enden las hipó esis inmunológicas an es expues as. De los es s p opues os po HoLINGSWORTH y colabo ado es, hemos seleccionado la p esión sis ólica (PS); ue za de la mano (FM) la que de e minamos con un dinamóme o, exp esando los alo es en kilog amos ue za; el es de ex inción de la luz (TEL) que ealiza- mos median e seis luces de dis in os colo es, es de las cuales en- cendemos al aza y el en e mo iene que apaga las con es de las seis lla es que hay, lla es que cada una iene el mismo colo de la luz a la que si e, es ando las lla es dispues as en o den dis in o al de las luces, ambién de e minamos es e es median e diez luces blan- cas, de las que encendemos cinco al aza y que podían se apagadas con diez lla es o denadas co ela i amen e con las luces; la alo a- ción la hacemos midiendo en segundos el iempo eque ido po el suje o pa a ealiza la p ueba. También hemos u ilizado la de e mi- nación de la capacidad i al pulmona (CV) median e un espi óg a o de Be g. Finalmen e hemos empleado además la explo ación audio- mé ica (EA) u ilizando como índice la pé dida de decibeles pa a los -53- 4.000 ciclos/segundo po ía ósea. En la g á ica 12 exponemos los esul ados que hemos ob enido en la de e minación de es os pa á- me os, y en ella es ácil e el p og esi o de e io o de es os pa áme- os a lo la go de la edad. uoo DDD T 1 ' El WJ 70 10 EDAD 35 &O 35 DI 60 70 10 15 EDAD 32 59 28 Cl 2 '4) 70 10 15 EDAD 1. 25 : 20 15 10 12 38 68 Bl "--,-- .., 70 10 15 EDAD 17 .. :z: l .. u 15 14 1] IZ Al 12 50 92 ,56 10 70 10 1$ EDAD G á ica 12. -54- ' Tabla VIIÍ , P. 8. I . e ,:.l T. E L IB<'I{ J e V. (c. O.) - N~a n~~ 1 NOm de uwa .. '" "' .. , -Vakl .. m~oa ... 12,22:-<:- 1,08 21.03 10,97 l3, l6 ~ 4,71 ,,, ,., 2.422 .::' 1111 36.87 12.~ j HOm de cama (27) ,,, 125¡ 1201 lo.TO Valo n m.clloa ... 14,87 _. 3.28 16,81 _._ 3,3;", 22,30 :!. 6.57 19.~J:) ::. 11.79 ,,, 21J ,,, :15·.18,70 2.273 4 671 21a.3 • en 1 N6m de e .. o ... 120) 1181 1HH ló:'l 11:'!! 10.10 Valo ea med oa ... l·M2 · 2,74 1:'1.13 _!_ 2,62 1."1.08-= 6,03 20,04 . 9,9iJ 17,96 ._ 6.Z2 1121 lll '" 52.75 ~- 15.67 J 883' M3 2:0. l ""' 1111 IHII 2:1.1 3 ~ 11 , R4 .';6, 94 ·- 12. 13 ¡ NQm de CUOI .. ,., 1171 I~'H 021 l!'il .... Valo ea m.cllo. ... 16,30 ~ 3.38 U,.U ± I,N 11..:. 7,25 12.04 á,ll 39M 29.03 U21 "' lll ~.MI ~- 18,76 22211• o21 2.112!4M 19) 141 29.72 : 14,2 6Vi0 ~ 11.72 Tabla IX P. 8. e. :. Hg. J F.)(. (K.¡".J T. E. L. a ... J A.. V. O. (de .) Ol UPOII DIC EDAD - .. 10 - - Neca 1 011 P011l iVOII NPJ llliVOII Po.l l oe N 'lll iVCMI P011i iVOII N >1a 1 o. P~l l ~ -·--·-- ----- . ----- --~-"~--·- 1 N6m. de c:uoe ...... (3) 13J (2) (3) , Vak a m«i&COII .•. 12,88 ""'.: 2,48 14,16 ·- 14.28 9,75 ~ 1,08 28.33 ~- 4,08 1 N6Jn. de...,. .. .. 1101 ... (7J (6) ... (3) IV·-· -- ... 1&.15 ~~.- 14.70 = 1,88 11.28 "'-: 3,20 23,81 ~ u.n 48::!:. ••• 31,11 ~ 10.80 <23J 4311 ,., 425) 171 4201 '" Ull ,- ............... ---··· n.eo ,_ u 11.88:!:: 2,08 1,15 == 4,87 U9o"6,D 24,18 .• 23.07 23.07 -!__ 8.47 50,80 ~ 13, &0.&2 ~ 11.18 113) (21) ,., Cl4l (7J ,., <8J 1111 1 ,...., .. OUDii ...... ---··· l1,M"' UT 18,71 -~ I,M 7,82 ;:::- 4,U 8,07 ""': 4.24 31 -~. 15, .3 30 .... ~- 11,43 ~1.25 ::- 11.81 M,U .... 8,62 Como en el cu so de la senescencia hay alguna di e encia en e ambos sexos, hemos es udiado po sepa ado la elación en e au oin- munidad humo al y g ado de de e io o biológico o edad biológica en cada sexo. Los esul ados ob enidos apa ecen plasmados en las a- blas VIII y IX, y en ellos no se ap ecian di e encias es adís icamen e signi ica i as pa a ningún pa áme o en e los alo es egis ados en los g upos de suje os posi i os y nega i os. También des aca, como an es dejamos señalado, una mayo incidencia de la p esencia de au oan icue pos en la población emenina. Todos es os esul ados que hemos ob enido, no con i man pues la hipó esis de que los au oan icue pos de ec ables en la senescencia inc emen an el de e- io o senil. Sin emba go la mayo ecuencia con que los au oan i- cue pos son de ec ables en la muje al comienzo de la senescencia, y la ambién mayo ecuencia de enómenos au oinmunes en el sexo emenino, jun amen e con su mayo longe idad, nos ha lle ado a es udia la si uación de las poblaciones lin oci a ias B y T en ancianos de ambos sexos. -55- Es e abajo le hemos ealizado jun amen e con nues os cola- bo ado es DEL Pozo PÉREZ, PRIETO y GUILABERT 7 ~ en 64 indi i- duos sanos, de ellos 19 e an jó enes con edades comp endidas en e los 17-29 años, y los 45 es an es e an suje os con edades en e 52- 92 años (edad media 75 años), de ellos 23 e an muje es y 22 a o- nes. En odos hemos es udiado la unción ímica po el g ado de ans o mación blás ica de los lin oci os T cul i ados en p esencia de i ohemaglu inina u ilizando un pa áme o mo ológico y o o adioac i a ma cándoles con imidina adioac i a, y los lin oci os B les hemos de e minado po inmuno luo escencia, u ilizando an isue- os especí icos lgG, IgM e IgA ligados a luo esceina. Al mismo iempo hemos de e minado en cada uno de los suje os es udiados el PAN, FR y el FAM. Tabla X POBLACIONES LINFOCITARIAS T y 8 EN MUJERES Y HOMBRES Homb es Muje es ( Media'!. DS.l (Media'!. OS.) Población 1 in oc i a 1a . 26,0 ! 11,7 18,3! 8,0 Lin oci os 1 gG. 17,8 ! 8. 7 12,8! 5,6 Lin oci os lgM. 5,0 ! 3,8 3,7 ! 3,2 Lin oci os 1 g A 3,2 ! 4,4 1,9 ! 1,6 •¡, T as o mación 52,6!22,0 56.3 ! 16.6 Blas 1ca. O.S. Dn íacio'n S anda d N.S. No Signi ica i o 12p>0.051 2p < 0,005 <::o ,01 N. S. N.S. N.S. En la abla X ecogemos los esul ados ob enidos en homb es y muje es jó enes y iejos. En ella apa ece un aumen o de ca ác e signi ica i o de la población lin oci a ia B, especialmen e de lin o- ci os IgG en el homb e en elación con la muje . Si es udiamos po sepa ado como hacemos en la abla XI los 7~ DEL Pozo PÉREZ, M. A., PRIETo, J., GmLABERT, M.• l. and VELASco, R., E ec o age and sex on T and B lynphoci e popula ions. Biomedicine. 1973, 19, 340. -56- Tabla XI LINFOCITOS T y 8 EN JOVENES y ANCIANOS JOVENES ANCIANOS 2p (Media "/• D.S.J (Media"/. 0.5.1 Poblac1on B To al. 16,3! 6.7 25,2 ~ 11,1 ~0.001 Lin oci os lgG. 11,5! 5,9 17,2! 8,0 .e 0,005 L m .oci os lgM. 3,4 ! 2,8 1.,9 ! 3.8 N.S. Lin oci os lgA. 1,3 ! 1,5 3,1 ~ 3,9 . :. 0,02 "1• T as o mación 73 ! 5,2 47,0!18,3 0,001 Blas ica N. S.: No Signi ica i o ( 2 p :>0,05) N.S.: Des iación S anda d. Jo enes y leJos, hallamos que en la senescencia iene luga un aumen o de la población B, pa icula men e de IgG e IgA, y una disminución de la población T, en compa ación con los suje os jó enes. 20 10 En las g á icas 13 y 14 exponemos sepa ados po sexos los g u- o-~-- o-m- o-- E.TI-- G á ica 13 y 14. -57- 'JI, 80 70 80 50 40 30 20 10 Dogod- [j young- Q!l!l young - oogod- pos de jó enes y iejos. En ellas des aca que el aumen o de la pobla- ción B y la disminución de la población T es án mucho más acen ua- das en el homb e, lo que quie e signi ica que el sis ema inmuno- compe en e apa ece más in olucionado en el a ón . . i 'l(, • .. 1: ' 1 ' ' • •• A Ao ... • • o •s~ull ••••• b •• ~~ , ...... . ! 60 • . ,.-. ..... .. A ,.., eMelu '. o,un z, < 0,001 50 , , . o, un x • n.uu ' 40 A 30 . . o . o o 20 • • . 10 ______ l ___ _L_. ____ L__ _ ____., __ -L---- 10 20 30 40 5C ly~ e pop .olmion G á ica 15. Relacionando los pa es de alo es de las poblaciones B y T, se ob iene una línea de eg esión cuya « » es igual a - O ,4 . 77 3 (p < O ,001) que indica una al a elación en e ambos alo es y que lo eseñamos en la g á ica 15. Debemos de pun ualiza an es de se- gui adelan e, que la suma de las poblaciones lin oci a ias nunca es del 1 00 po 1 00 ya que exis en o mas inmadu as de lin oci os que aún no han adqui ido las ca ac e ís icas co espondien es a la pobla- ción lin oci a ia a la que pe enecen. No hemos encon ado elación en e la p esencia de au oan icue pos y el g ado de ans o mación blás ica. Re i iéndonos conc e amen e al F AN, hallamos que su aumen o en la muje con el decu so de la edad, no coincide en o ma pa alela con las a iaciones de la población T. Tampoco hemos en- -58- .. con ado co elación en e p esencia de au oan icue pos y población lin oci a ia B. Con nues os colabo ado es PRIETO, ]., GUILABERT, DEL Po- zo PÉREZ y DEL Pozo CRESPO 8 () hemos es udiado la elación en e población lin oci a ia T y concen ación de inmunoglobulínas en 45 pe sonas iejas, de ellas 22 e an a ones y 23 hemb as. En la a- bla XII exponemos los esul ados ob enidos en la concen ación de inmunoglobulinas, que es mayo en la muje que en el homb e. Es e heCho jun amen e como lo que ya hemos indicado an e io men e de que la población lin oci a ia T es á menos disminuída du an e la To al Jg (mp ~0) • • • . • • • • · laG (mp %) •••.•..•.•. 11)( (mp %) ••....•.... I&A (mp %l • • ••......•. ~~ Blu au o ma ion . . , . , . . Tabla XII Aged males (Mean% S. D.) I 921.8 ± 429.8 1 ,S]').,S _±; 387.] 124·•::::: s ... :z l7ÓJ) _.:: 167.6 .p.o..:: 19.8 1 . ged (emales i (Mean~~ S. D.) ~ ------- ·---, :z 40J.J ± 822.,5 I 910.8 ± 809.} ¡6:z.8 -l: 12').6 329·7 ::_ ,S,S.J _52.2 ± 15-4 • Thc • udy o he s a ls ical sigai icancc o{ bc di e ences was pe o med using he S uden 's h.-s . N.S. = p > o.o.s. S. D. = S anda d De ia ion. ----------~------·- ----------- ~ a ia lcal dU ~~IIC'H he w~n be h o ¡ ou¡.• 'P < o.os N.S. N.S. s.s. < o.o.s senescencia en la muje que en el homb e, pe mi e pensa en la posi- bilidad de que los lin oci os T eje zan un e ec o egulado sob e la sín esis de inmunoglobulinas ac uando sob e la población B, quizás a o eciendo su es imulación an igénica como piensa PLAYFAIR 81 • En nues os abajos sólo hemos encon ado una elación en e p e- sencia de au oan icue pos y asa de inmunoglubulinas, con el FR como igu a en la g á ica 16. La elación es menos cla a con el F AN, aunque ambién hay una lige a mayo incidencia. Todas las a iaciones que acaecen en las poblaciones lin oci a- ias B y T en el cu so de la senescencia emedan a las que suceden cuando se dep ime la unción ímica, como han comp obado RABE- LINO y GREY 82 expe imen almen e y GAJL-PECZZALSAK y colabo- so PRIETO, J., GUILABERT, M.• I., DEL Pozo PÉREZ, M. A., DEL Pozo CRESPo, F., and VELAsco, R., Au oimmuni y, Immunoglobulins and T lynphoci e popula ion in old age. Biomedicine, 1973, 19, 301. 81 PLAYFAIR, J. H. F., Cell co-ope a ion in he immune esponse. Clin. Exp. Immu- nol. 1971, 8, 839. 82 RABELINO, E., and GREY, H. M., Immunoglobulins on he su ace o lynphoci es 111. Bu sal oo iginal su aca immunoglobulins on chicken lynphoci es. J. o Immunol. 1971, 5, 106. -59- dón C/H muy al a los ma e iales que ue on sin e izados en la edad jo en y dejan de se lo en la adul a. En es as expe iencias se encon- ó que e an las acciones p o eicas del ce eb o y del ejido muscula las que enían una elación C / H más al a, así como los lípidos ce e- b ales y las his onas asociadas al DNA, odo lo cual habla en el sen- ido de que algunos componen es cla e dejan de se esin e izados una ez que el animal alcanza la edad adul a. Toda ía se p ecisan mu- chos es udios que pe mi an conoce y ca ac e iza es os componen es así como su o ma de ac ua . O os abajos encaminados a comp oba es a hipó esis se han p oyec ado sob e el RNA . Como es sob adamen e conocido, cada aminoácido es á ep esen ado en el código gené ico po más de un iple e o codón (excep o la me ionina AUG y el ip ó ano UGG ), lo que signi ica que cada aminoácido debe de ene más de un RNA que le inco po a al ibosoma, y además que cada RNA debe de ene su p opia y especí ica RNA -sin e asa. Cabe supone que desde el co- mienzo del desa ollo exis e pa a cada RNA su sin e asa especí ica y que el o ganismo iene una p og amación gené ica que o dena a las células que ya se han di e enciado a cesa de p oduci cie as RNA - sin e asas (CoMSTOCK y ANDERSON 913 ). En onces es as células se ían ya incapaces de aduci a p o eínas cie os mensajes gené icos que p ecisan pa a ellos los RNA que deja on de sin e iza se po al a su sin e asa especí ica. Po ello cada ipo celula posee sus p opias p o eínas, pa icula men e de na u aleza enzimá ica que p omue en la di e enciación celula . STREHLER y colbs. 9 ~ señalan que la disminu- ción de la sín esis p o eica que iene luga en la senescencia puede se consecuencia de la al a de algunos RNA especí icos, quizás po dé- ici de sus sin e asas y que al enómeno segu amen e es á p og a- mado en el eloj del desa ollo. Es a in e p e ación p ecisa ambién de nue as y más comple as expe iencias, y sólo cuando es én cla a- men e iden i icados odos los mecanismos implicados en la di e en- ciación, es a emos en condiciones de comp ende y co egi las posi- 93 CoMSTOCK, J. P., and ANDERSON, W. F., T ans e RNA-dependen ansla ional con ol o p o ein syn hesis. En S ehle , B. L. (ed.): «Ad ances in G(~:on ological Re- sea ch>>. Academic P ess. New Yo k and London, 1972, ol. 4, 81. 94 STREHLER, B. L., HENDLEY, D. D. and HIRSCH, G. P., E idence on a codon es ic ion hypo hesis o cellula di e en a ion: mul iplici y o mammalian leuclyls-RNA- speci ic syn he ases and issue-speci ic de iciency in !ln alanyls-RNA syn he ase. P oc. Na l. Acad. Sci. USA. 1967, 57, 1751. -66- bles de lciendas que aÍ di e enciaci6n lie a consigo en el o ganismo adul o, aunque si al obje i o se alcanzase, debe íamos se cuidado- sos, pues la desdi e enciación celula pod ía p omo e el desa ollo del cánce y sólo debe íamos ac ua en o ma limi ada a de e mina- das ías, me a que aún es á muy lejos de se en e is a y menos aún alcanzada. 3. SENESCENCIA Y ACTIVIDAD HORMONAL.-T!MIRAS 96 dice que hay pocas azones pa a pensa que el acaso in ínseco de las glándulas endoc inas cons i uya un enómeno gene al y p ima io en la génesis de la senescencia. Es cie o que muChos in es igado es han encon ado una disminución de la sec eción de algunas ho monas en la ejez, pe o sin emba go ambién se ha comp obado que muchos ó ganos endoc inos en la edad a anzada conse an aún una buena ese a uncional, y la disminución de su sec eción hay que a ibui la a la meno demanda y u ilización de sus ho monas como consecuencia del de e io o del o ganismo que implica la senec ud. Una de las e a- péu icas en boga pa a ali ia la minus alía gene al del senec o es la adminis ación de ho monas, lo que las más de las eces no cons i uye una e dade a e apéu ica sus i u i a, pe o p omue e una in ensa es i- mulación en los ó ganos implicados en su acción, lo que sí es cie o puede palia ansi o iamen e, y en o ma pa cial, la dec epi ud, no modi ica en absolu o el p og eso impamble de la senescencia, al iempo que puede ena la ac i idad de la glándula endoc ina co es- pondien e, haciendo al inal más pe juicio que bene icio, excep o quizás pa a las ho monas gonadales, cuyas glándulas en el senec o apenas poseen ac i idad uncional, es ando ca en es de ese a un- cional y en donde la ho mono e apia es de e dad sus i u i a, y posi- blemen e a eces enga acción bene iciosa. A con inuación pasamos a hace algunas conside aciones sob e cie as glándulas endoc inas a las que se las conside an implicadas en la senescencia. Son muchos in es igado es los que man ienen el c i e io de que los s ess de du ación p olongada p oducen cie o g ado de ejez p ema u a, y además se ha comp obado que la sec ección y me abo- lismo de las ho monas ad enoco icales disminuye con la edad, pe o posiblemen e más en elación con la disminución de la ac i idad 95 TIMIRAS, P. S., Decline in Homeos a ic Regula ion. En Timi as, P. S.: «De elop- men al Physiology and Aging». Macmillan. New Yo k and London, 1972, p. 542. -67- me ab61ica, que con la insu iciencia de la p opia glándula ( GRAD y colabo ado es 916 y SERIO y colbs. 97 ), como lo con i ma la espues a al ACTH, de mane a que como dicen RoMANOFF y colbs. 918 , la glán- dula co icosup a enal del iejo es an su icien e en su ac i idad glucoco icoide en subs a os y enzimas, como la del jo en. Bu- CHERT-TOFT y colbs. 9 ~ han ob enido los mismos esul ados en sus de e minaciones. ]ENSON y colbs. 100 ampoco han encon ado di e- encias con la p ueba de la me api ona. En lo e e en e a la aldos e- ona, se ha encon ado en el iejo una meno sec eción de la misma, aunque posiblemen e es a meno sec ección es consecu i a a la meno ac i idad del sis ema enina-angio ensina-aldos e ona, pues DuNIHUE 101 ha encon ado una meno can idad de g anulaciones en las células yux aglome ula es p oduc o as de enina. Realmen e no se ha podido comp dba pues una e dade a de iciencia uncional de la co eza sup a enal en los senec os, aunque pa ece que en ellos se seg egan meno es can idades de ho monas co icales en azón de que la demanda en las mismas po pa e del o ganismo, es meno que en los jó enes. Un hecho ei e adamen e con i mado es que el consumo de oxí- geno se educe en el cu so del en ejecimien o, y siendo las ho monas i oideas los ac o es más impo an es en la egulación del g ado de ac i idad me abólica en gene al, es ácil de comp ende que la a en- ción de muchos in es igado es se haya di igido hacia el es udio de la unción i oidea en el senec o. Sin emba go la disminución del con- sumo de oxígeno en el en ejecimien o lle a un cu so bas an e pa ale- lo a la disminución de la masa isula me abólica, como comp obó GREGERMAN 102 en me iculoso es udio y que luego han a i icado a- 96 GRAD, B., KRAL, A. V., PAYNE, R. C., and BERENSON, J., Plasma and u ina y co icoids in young and old pe sons. J. Go on ol. 1967, 22, 66. 97 SERIO, M., PIOLANTI, P., CAPELLI, G., MAGISTRIS, L., R cc , F., ANZALONE, M., and G usn, G., The miscible pooland u no e a e o co isol in he aged and a ia ions in ela ion o ime o day. Exp. Gco on ol. 1969, 4, 95. 98 RoMANOFF, L. P., BAXTER, M. N., THOMAS, A. W., and FERRECHIO, G. B., E ec o ACTH on he me abolism o p egnenolone-la.3 H and co isol-4 14 C in young and clde ly men. J. Clin. Endoc ino!. Me ab. 1969, 29, 819. 99 BLICHERT-TOFT, B., and BLICHERT-TOFT, M., Ad enoco ical un ion in he aged assessed by he apid co ico ophin es (Synac hen). Ac a Endoc ino!. 1970, 62, 410. oo }ENSEN, H. K., and BLICHERT-TOFT, M., Pi ui a y-ad enal unc ion in old age c alua ed by he in a enous e y apona es . Ac a Endoc ino! (Kbh). 1970, 64, 431. 101 DuNIHUE, F. W., Reduced yux aglome ula cell g anula i y, pi ui a y, neu ose- c e o y ma e ial and wid h o he zona glome uloso in ageing a s. Endoc inology. 1965, 77, 948. 102 GREGERMANN, R. 1., En «Endoc ines and Aging». Gi man, L. (ed.). Thomas, Sp ing ield, Illinois, 1967, p. 161. -68- ios in es igado es, lo cual deja supone que el consumo de oxígeno po cada unidad celula no disminuye. La explo ación de la ac i idad i oidea median e la cap ación de adioiodo y la de e minación del iempo de semiacla amien o no ha demos ado una signi ica i a dismi- nución con la edad (GAFFNEY w3 ). También se ha comp obado que el iempo de acla amien o de i osina ma cada con Il31 seguida a lo la go de dos semanas después de su adminis ación, mues a que en indi iduos de 80 años hay una disminución del u no e que impo a ap oximadamen e el 50 po 100 del de un g upo de indi iduos de 20 años (GREGERMAN y colbs. 104 ). Todos es os hechos hablan en el sen- ido de que en la ejez iene luga una disminución de la ac i idad i oidea, pe o una cues ión impo an e es si la disminución de la se- e ección de ho monas i oideas es p imi i a, o si po el con a io es secuen e a la disminución de su u ilización isula , lo que mo i a ía a su ez una meno elocidad de la caída de su concen ación en san- g e y con ello, po el conocido se omecanismo de su egulación, :Un eno de la sec ección de i o opina. En e o os, los abajos ealizados po GREGERMAN y SoLOMON 105 en ancianos con a ecciones eb iles pulmona es, pe mi en llega a la conclusión de que la dismi- nución de la sec ección de ho monas i oideas en la senec ud, es mo i ada po una meno demanda de es as ho monas po el o ganis- mo, y no po un acaso uncional p ima io de la glándula, pues cuando la demanda aumen a, el i oides esponde en o ma simila al de los indi iduos jó enes. La ho mona del c ecimien o es seg egada po la adendhipó isis du an e oda la ida, aunque lo cie o es que su unción especí ica, una ez inalizado el c ecimien o, pa ece poco cla a, ya que incluso puede dep imi en o ma impo an e la ac uación de o as ho monas. DAUGHADAY 106 señala que el con enido de la hipo isis en es a ho - mona se man iene cons an e a lo la go de la ida, y RooT y ÜSKI w¡ 10'3 GAFFNEY, G. W., GREGERMAN, R. 1., YIENGST, M. J. and SHoCK, N. W., Se un- p o ein-bound iodine concen a ion in blood o eu hy oid men aged 18 o 94 yea s. J. Ge- on ., 1960, 15, 234. 104 GREGERMAN, R. l., GAFFNEY, G. W. !!nd SHOCK, N. W., Thy osine u no e in u hy oid man wi h special e e ence o change s wi h age. J. Clin. ln es ., 1962, 41, 65. 105 GREGERMAN, R. l. and SOLOMON, N., Accele a ion o hy osine and iiodo hy- onine u no e du ing bac e ia pulmona y in ec ions and e e : implica ions o he unc ional s a e o he hy oid du ing s ess and in senescence. J. Clin. Endoc ino!. Me ab., 1967, 27, 93. 106 DAUGHADAY, W. H., En «Tex book o Endoc inology». Williams, R. H. (ed.). Saunde s, Philadelphia, Pennsyl ania, 1968, p. 27. 107 Roo y ÜSKI, Ci ados po (9). -69- han demos ado que en suje os de 75-85 años, la hipoglucemia insu- línica i oga una espues a sec e o a no mal de ho mona del c eci- mien o. C eo es in e esan e deja señalado el posible papel que es a ho mona puede juga en la senescencia, ya que pa ece que acele a los enómenos degene a i os de los ca ílagos de la a iculación de la o- dilla y de o as a iculaciones (GussECK 9 ), pudiendo quizás a o ece el enómeno de c oss-linking en la colágena, y VERZAR 88 señala que la hipo isec omía e a da el desa ollo de los enómenos del en ejeci- mien o, pa icula men e los que acaecen en el seno de la colágena. Es más, es posible que la p olongación de la ida que consiguie on BARROWS y BEAUCHENE w8 en e o os muchos en a ones some idos a una es inción die é ica, puede se debida a una disminución de la sec eción de ho mona del c ecimien o po una ela i a «hipo isec o- mía die é ica». El es udio de o as ho monas hipo isa ias en la ejez no ha p o- po cionado da os de in e és, odos los abajos ealizados demues- an que en es a época de la ida la glándula pi ui a ia es capaz de seg ega su icien es can idades de ho monas opas, siendo ha o im- p obable que es as ho monas jueguen algún papel en el cu so de la senescencia. 4. AcTIVIDAD ENZIMÁTICA Y SENESCENCIA.-La capacidad de adap ación a los cambios del ambien e es una de las p opiedades undamen ales de los se es i os, y la base molecula de la adap ación dice AnELMAN 109 «es la sín esis y_ la deg adación de los enzimas y de o as p o eínas, además de la modi icación de sus unciones in ínse- cas». Una exp esión bioquímica de es a espues a adap a i a es la luc uación de la ac i idad enzimá ica po la ac uación de ac o es muy di e sos, de índole nu i i a, ho monal, a macológica o isio- lógica. En la senescencia se ha comp obado una menos capacidad del o ganismo pa a adap a se a las a iacions del medio en el que se en- cuen a, y es ando la es,encia de la adap ación a ni el molecula , p o- mo ida po los cambios en la sín esis y deg adación de p o eínas en g an pa e de na u aleza enzimá ica, cabe deduci que en la edad 108 BARROWS, C. H. and BEAUCHENE, R. E., Aging and nu ¡-i ion. En Albanese, A. A. (ed.): <<Newe Me hods o nu i íonae Biochemis y». Acad. P ess. New Yok, 1970, ol. 4, p. 28. ' 101! AnELMAN, R. C., Age-depend con ol o enzyme adap a ion. En S ehlo , B. L.: <<Ad ances in Ge on ological Resea cha. Acad. P ess. New Yo k and London, 1972, ol. 4, p. l. -70- a anzada se p oduce un de e io o de la ac i idad enzimá ica, que pie de pa e de su capacidad de espues a en e a las acciones de índole nu i i a, ho monales, a macológicas y isiológicas. El pode llega a ene una isión gene al de la si uación enzi- má ica en la senescencia es un p oblema que aún no se ha conseguido y que además o ece g andes di icul ades. El es udio de la ac i idad enzimá ica de de e minados ó ganos ha p opo cionado esul ados con adic o ios, po ejemplo, en el hígado se ha encon ado que pue- de aumen a , disminui o pe manece inmodi icada, según el enzima es udiado, el animal en es udio y la me ódica seguida. Cuando se es udia la ac i idad de de e minados enzimas, puede encon a se po ejemplo que la glucosa-6- os a asa no cambia con la edad, mien as que la concen ación de os a asa alcalina disminuye en un 40 po 100 en la ejez, y sin emba go la ca epsina aumen a en un 50 po 100 (TIMIRAS ~ 15 ), esul ados que son dis in os a los ob enidos en o os a- bajos. Pe o es que además el mismo enzima puede a ia en o ma di e sa según el ó gano en el que se le es udie, po ejemplo ZoRZOLI y LI 110 encuen an que la glucosa-6- os a asa que no a ía con la edad en el hígado del a ón, apa ece disminuida en un 20 po 100 en el iñón del animal añoso. También a ía según el animal es u- diado, po ej-emplo la sucínico-dehid ogenasa es á disminuída en la ejez en unas es i pes de a as pe o no en o as (TIMIRAS %). Las a iaciones de la ac i idad enzimá ica que pueden ene luga con el en ejecimien o, son consecuencia de a ias azones, ales como del cambio de ipo de ida y de di,e é ica que ealizan los se- nec os, de las a iaciones de las poblaciones celula es y del ma e ial gené ico, e c. Además el i mo nic ame al de algunos enzimas y o os ipos de eloj biológico como el es acional, ho monal, e c., pueden se ambién en pa e causas de la di e sidad de esul ados. Como señala LANG 111 aunque las a iaciones enzimá icas más ecuen e- men e encon adas en la senescencia no co esponden a un ipo me- abólico de e minado, el aumen o en el hígado y en iñón de las ca epsinas, y de los enzimas lisosómicos en el iñón, sugie e que exis- e un aumen o de los p ocesos ca abólicos, lo que coincide con que en la senec ud a anzada iene luga una disminución del peso de muchos pa énquimas. También se ha encon ado una disminución 110 ZoRZOLI, A. and LI, J. B., Gluconeogenesis in mouse kidney co ex: e ec o age and as ing on glucose p odu ion and enzyme ac i i ies. J. Ge on ol., 1967, 22, 151. 111 LANG, Ci ado po (2). -71- del consumo de oxígeno en ejidos y homogenizados p oceden es de animales iejos (BARROWS y colabs. 112 ), lo que posiblemen e depen- de de la disminución del núme o de mi ocond ias en las células} hedho que han hallado algunos in es igado es (GoLD y colbs. 113 ) en las células de animales añosos, si bien las mi ocond ias exis en es no mues an signos de de e io o uncional. Un in en o pa a acla a la posible disminución de la adap abi- lidad de los enzimas con la edad} ha sido ealizado po AnELMAN 114 quien comp obó que la ac i idad glucocinasa del hígado declinaba en un 90 po 100 después de 72 ho as de ayuno en a as de 2 meses, pe o comenzaba su ecupe ación a las 4 ho as de la adminis ación de glucosa con sonda in agás ica, es au ándose o almen e a las 8 ho as; en a as de dos años la ecupe ación del ci ado enzima no se iniciaba has a las 8 ho as, y no se no malizaba has a las 24-48 ho as, lo que demues a que el iempo de inducción de es e enzima se p olonga ne amen e con la edad. También ha es udiado el iempo de inducción del NADPH: ci oc omo e educ asa p omo ida po el enoba bi al en la a a, encon ando esul ados equipa ables a los de la glucocinasa. El mismo ADELMAN 115 pa a es udia la capacidad de adap ación de los enzimas en la egene ación isula , ha expe imen- ado las mismas en a as de 2 meses y de 2 años de edad, a las que ealizaba una hepa ec om a pa cial, es udiando si las células de los egene ados de las a as iejas e an simila es bioquímicamen e a las células de las a as jó enes, de e minando en ellas el iempo de in- ducción de la glucocinasa y el NADPH: ci oc omo e educ asa, e- sul ando de sus es udios que los egene ados man enían el pa ón bioquímico de la edad del animal. Es a expe iencia demues a que las nue as células del egene ado ienen la misma adap abilidad en- zimá ica que sus p edeceso as, adap abilidad que es la que co es- ponde al animal po su edad} y que pe mi e deduci que es as no mas en la conduc a de los enzimas es e lejo iel de las a iaciones que el paso del iempo impone al ma e ial gené ico. 112 BARROWS, C. H., FALZONE, J. A. and SHOCK, N. W., Age di e ences in he succinoxidase ac i i y o homogena es and mi ochond ia om he li e and kidney o a s. J. Ge on ol., 1960, 15, 130. 113 GoLD, P. H., GEE, M. V. and STREHLER, B. L., E ec o age on oxida i e phos- pho yla ion in he a . J. Ge on ol., 1968, 23, 509. 114 ADELMAN, R. C., An age-dependen modi ica ion o enzyme egula ion. J. Biol. Chem., 1970, 245, 1032. 115 ADELMANN, R. C., The independence o cell di ision and age-dependan modi i- ca ion o enzyme induc ion. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1970, 38, 1149. -72- Con el in de ma iza si es as a iaciones enzimá icas impues as po la edad dependen es ic amen e de las p opias células, es deci de su genoma, o si dependen po el con a io del ambien e ex ace- lula , AnELMAN y colbs. 116 han es udiado el iempo de inducción de los enzimas an es señalados en a as de dos años man enidas en pa a- biosis con a as de dos meses, esul ado que el hígado de los animales de 2 años se compo aba de la misma o ma que si no es u iesen en pa abiosis, es deci como co esponde a su edad. Es as expe iencias con pa abiosis hablan a a o de que no exis en ac o es humo ales esponsables de los cambios enzimá icos impues os po la edad, o pudo se que a los animales no se les man u o iempo su icien e en pa abiosis pa a que ac uasen posibles ac o es humo ales, si bien la de e minación del iempo de inducción enzimá ica no se ealizó has a después de dos semanas de es a en pa abiosis, pe íodo su icien e pa a el in e cambio celula que iene ya luga a los dos días y pa a que se es ablezcan anas omosis ascula es. O as expe iencias ealizadas po el mismo AnELMAN 109 ponen en discusión la posible acción de mecanismos ex ahepá icos en la in- ducción de los enzimas. El aumen o de la ac i idad de la glucocinasa y de la i osinamino ans e asa p omo idas po la adminis ación de glucosa pa a la p ime a y de ACTH pa a la segunda, se p odujo en las a as de 2 años, pe o con el e aso p opo cional a su edad. Sin emba go la adminis ación de las ho monas di ec amen e implicadas en la inducción de es os enzimas, insulina pa a la glucocinasa y co - isol pa a la i osinamino ans e asa p oduje on una inducción de es os enzimas sin e aso alguno, de mane a que no se halló a ia- ción dependien e de la edad, lo que sugie e pode osamen e que la mo i ación del e aso de la inducción de los enzimas hepá icos p o- ,mo idos po la edad, es un mecanismo ex ahepá ico. Y es que la ac i idad de un enzima en un momen o de e minado, depende á de la in eg idad del sis ema enca gado de su sín esis y ca abolismo, así como de la elocidad de es os mecanismos, pe o además de su am- bien e, pH, concen ación iónica, equilib io de ac i ado es e inhibí- do es, subs a os, e c., es deci , de un complejo biológico más suscep- ible de al e a se en la senescencia, que el p opio enzima. La g an ubicuidad del AMP cíclico y sus enzimas subo dinados, 116 AnELMANN, FREEMAN y CoHEN, ci ados po (109). -73- así como los nume osos y di e sos p ocesos que son in luídos po es as molécula, hacen que el sis ema adenilciclasa os odies e asa ocupe un luga p eeminen e en la ac i idad me abólica y que su posi- ble a iación en el decu so de los años pueda ene una p imo dial impo ancia en la génesis de la senescencia. Pa a que la adenilciclasa cumpla su unción in eg ado a, egulado a y ca alí ica es esencial que exis a un ambien e lipídico adecuado, como sucede con odos los enzimas de memb ana, que llegan a pe de su ac i idad si se sus aen los lípidos de las memb anas celula es. Es o hace pensa en la posi- bilidad de que los cambios que con la edad puedan sdb e eni en la es uc u a o en la composición de las memb anas pudie an se causa de una pe u bación en la ac i idad de la adenilciclasa con las con- secuencias que se de i a ían de ello (GussECK 9 '). Va ios in es iga- do es en e ellos (PACKER y colbs. 117 han demos ado en la senescen- cia una al e ación uncional de las memb anas, la que puede ene o igen especialmen e po la pe oxidación de los lípidos insa u ados de las mismas, que p omo e ían la poLime ización de lípidos y p o- eínas, lo que quizás pueda se una de las azones del acúmulo de lipo ucsina en las células, como dejamos apun ado en el co espon- dien e apa ado, y que se inc emen an con la edad. Pe o además o a posible azón del p esun o de e io o de la ac i idad adenilciclasa es el acúmulo de calcio en los ejidos blandos que iene luga con la edad como han comp obado SELY y PIORESCHI 118 en e o os, calcio que como 'ha demos ado RAs Mus SEN 119 ~ pa icipa en las unciones mediadas po el AMP cíclico y cuyo acúmulo al e a ía la unción de las memb anas educiendo su pe meabilidad y haciéndolas más « ígidas». Funcionalmen e el calcio es p eciso pa a la es imulación de las memb anas, sea pa a la despola ización de la memb ana neu o- nal, pa a la ansmisión sináp ica, pa a la sec ección celula , e c., y es a a iada ac uación del calcio sob e las memb anas es el esul ado de la p opiedad de cie os os olípidos de ac ua como agen es que- lan es de es e ca ión bi alen e eniendo luga en las memb anas cam- 117 PACKER, L., DEAMER, D. W. and HEATH, R. L., Regula ion and de e io a ion o/ s uc u es in memb anes. En S ehle , B. L.: «Ad ances in Ge on ological Resea ch»., 1967, ol. 2, p. 56. 118 SELY, H. and PRIORESCHI, P., S ess heo y o aging. En Shock, N. W.: «Aging. So ne Social and Biological Aspec s». Ame . Aspe~. o he Ad ancemen o Sciencie. Washing on, 1960, 79. 119 RASMUSSEN, H., The Pa a hy oids. En Williams, R. H.: «Tex book o Endoc i- nology». Saunde s, Philadelphia, London, To on o, 1968, p. 847. -74- bios, o es ados e e sibles, de ape u a y cie e ligados al calcio KKAVANAU 120 ). De especial in e és es como señalan RoBINSON y colbs. 121 el hecho de que si son p ecisas concen aciones mic o- mola es de calcio pa a la ac i ación de la adenilciclasa po algunas ho monas, las concen aciones milimola es de calcio ac úan inhibien- do la ac i ación de la adenilciclasa. Es os hechos hacen pensa que en el en ejecimien o el aumen o del calcio ligado a las memb anas celula es pod ía pe u ba la ac i- idad adenilciclasa. BITENSKY y colbs. 122 han encon ado que la espues a glucagon- y epine ina adenilciclasa, e a 67-75 po 100 meno en a as añosas que en a as jó enes. BRADHAM y HoLT 123 han comp obado que las concen aciones al as de calcio pueden inhibi en o ma i e e sible la ac i idad adenilciclasa, pues el la ado del p epa ado con un agen e quelan e como el EDT A no consigue inc emen a la ac i ación del enzima, lo que a ibuyen a la que los «loci» de la memb ana donde asien a el calcio son inaccesibles al agen e quelan e. Quizás el p e endido pode eju enecedo de la p ocaína puede debe se a que los agen es anes ésicos son capaces de desplaza al calcio de las memb anas na u ales po pode pene a en los es a os de os olípidos de ellas. Todos es os hallazgos ienen a con i ma la g an complejidad de los mecanismos implicados en la egulación de la acción enzimá i- ca, así como la de las a iaciones que pueden ene luga en la senes- cencia, y en és e como p ác icamen e en el es o de los campos, se p ecisan nue as in es igaciones que acla en la esencia de los enómenos de base molecula que ienen luga du an e el de e io o senil. 5. MuTACIONES Y SENESCENCIA.-La mu ación del DNA se la conside a po muchos como uno de los enómenos que con mayo p obabilidad puede se esponsable del de e io o del o ga- nismo senec o, como causa p incipal o como causa que acele a el 120 KAVANAU, J. L., S uc u e and Func ion in Biological Memb anes. Holden-Day, San F ancisco, Cali o nia, 1965. 121 RoBINSON, G. A., ScHMIDT, M. J. and SuTHERLAND, R. W., Role o cyclic AMP in Cell Func ion. G eegenga d, P. and Cos a (eds.): «Rea en P ess». New Yo k, 1970, p. 11. 122 B TENSKY, RussELL y BLANCO, Ci ados po (9). 123 BRADHAM y HoLT, Ci ados po (9). -75- es consecuencia de la pé dida de in o maci6n celula a ni el molecu- la . En es e sen ido pa ecen haBla las expe iencias de CoMSTOCK y ANDERSON 93 quienes señalan que los e iculoci os p oceden es de co- nejos iejos ienen meno capacidad pa a sin e iza hemoglobina * que los p oceden es de conejos jó enes, y HERBERG y colbs. 143 han de- mos ado ecien emen e que la solución salina donde han sido la a- dos ibosomas de e iculoci os de conejos jó enes, con iene un ac o capaz de es imula la sín esis de hemoglobina po los ibosomas p o- ceden es de e iculoci os iejos, y concluyen que la pé dida de la capacidad de sín esis en las células iejas es mo i ada po la dismi- nución con el p og eso de la edad de un ac o o ac o es p esen es en la solución de la a los ibosomas jó enes. Ac ualmen e son muChos los in es igado es cuyos abajos se p oyec an hacia el es udio del ma e iaT gené ico así como de los me- canismos implicados en su ac i idad en azón de que se conside a p ác icamen e como cie o el que la al e ación del ma e ial y mecl J- nismo gené ico es un ac o de p ime a impo ancia en el desa ollo de la senescencia. Dos han sido p incipalmen e los p ocede es que se han seguido pa a es os es udios, el aislamien o y accionamien o del DNA y del RNA lo que pe mi e es udia les cuan i a i a y cuali a i- amen e, y la écnica de hib idación DNA-RNA. El es udio del DNA celula , especialmen e de hepa oci os de p ocedencia humana po SWARTZ 144 y po ENESCO 145 en los de 'la a a median e espec o o o- me ía di ec a no han descubie o cambios os ensibles a ibuíbles a la edad. Sin emba go DETWILER y DRAPER 146 han encon ado en el ejido muscula de a as senec as una disminución de DNA, RNA y ni ógeno, con aumen o de la elación DNA/RNA, especialmen e po aumen o ela i o del RNA ibosomal, en an o que o os ó ganos y ejidos como el co azón y el iñón no mos a on cambios alo a- bies, el ejido adiposo no mos ó cambios en el DNA, pe o sí en e1 l * Aunque la hemoglobina es sin e izada en su mayo pa e po los e i oblas os, ambién lo es po los e iculoci os. 143 HERBERG, REVEL y DANON, Ci ados po (93). 144 SwARTZ, F. J., The de elopmen in he human li e o mul iplie desoxy ibose nucleic acid (DNA) classes and hei ela ionship o he age o he indi idual. Ch omo- soma, 1956, 8, 53. 145 ENEsco, H. E., A cy opho ome ic analisys o DNA con en o a nuclei in aging. ]. Ge on ol., 1957, 22, 445. 146 DETWILER, T. C. and DRAPER, H. H., Physiological aspec s o aging. IV. Senes- cen changes in he me abolism and composi ion o nucleic acids o he li e and muscle o he a . J. Ge on ol., 1970, 16, 116. -82- RNA y en las p o eínas, lo que les lle a a la conclusión de que los cambios acaecen en aquellos ó ganos que pie den más peso en el decu so de la senescencia. Sin emba go aún no ha sido con i mada la simple a iación cuan i a i a del ma e ial gené ico, y pensamos que es mucho más impo an e la in es igación cuali a i a, y aunque és a es una cues ión e izada de di icul ades, son muchas las in es igacio- nes que di igen su a ención hacia la misma. El DNA se encuen a en el núcleo de las células en asociación con o os componen es como hiswnas, p o eínas ácidas y alguna can idad de RNA, componen es es os que son capaces de in lui y modula 'la ac i idad del DNA. El g ado de calen amien o que es p eciso pa a undi las nucleop o eínas (DNA con p o eínas), el llamado pun o de usión (T m) se inc emen a con la edad, lo que puede signi ica según HAHN 147 que cuan o más iejo es el o ganismo más y más DNA es á ep imido, 1o que posiblemen e es mo i ado po una a iación de la na u aleza de la conexión en e el DNA y las p o eínas, si bien es o no nos dice nada sob e su causa p ima ia. El DNA pu o expe imen a la consiguien e usión po calen amien o cuando se alcanza el Tm, cambiando en onces sus p opiedades ísicas y además iene luga en el seno de su mac omolécula la excisión o sepa ación de la doble cadena en dos cadenas sencillas. En gene al cuan o menos pu o es el DNA, es deci , cuan o más asociado es é con o os componen es su Tm es mayo , y odos los abajos ealiza- dos con es a me ódica pa ecen indica que con el p og eso de la edad disminuye la capacidad de « empla e» del ma e ial gené ico. CLARK y FELSENFEL:n 148 han a ado de calcula el po cen aje de DNA cubie o po p o eínas, de e minando su esis encia a la nucleasa, y en o o expe imen o su capacidad de combina se con polilisina. En odo caso hay que supone que la acción de DNA cubie a po p o eínas pe manece á ine e, deduciendo de sus expe- iencias que ap oximadamen e el 50 po 100 del DNA es á lib e de p o eínas, po cen aje que supe a con mucho al calculado con o os p ocede es. La e dad es que los esul ados ob enidos con odas es as écnkas pueden a ia ampliamen e en azón de que muchos ac o- 147 HAHN, H. P., S uc u al and un ional changes :n nucleop o ein du ing he aging o he cell. Ge on ología, 1970, 16, 116. 148 CLARK, R. ]. and FELSENFLED, G., S uc u e o ch oma in. Na u e New Biol. (London), 1971, 229, 101. -83- es dependien es del p opio expe imen o ienen una g an a iabili- dad, y po ello in luyen g andemen e en los esul ados. También ha sido in es igado el g ado o índice de easociación del DNA, es deci , la p opo ción de DNA de una sola cadena que e ie e en un de e minado iempo a una es uc u a de dos cadenas, lo que es posible calcula po la a iación de su densidad óp ica o la dispe sión óp ica o a o ia, o bien calculando la p opo ción DNA de doble cadena/DNA de cadena única, p esen e en un in e alo de e minado de iempo median e écnicas c oma og á icas especiales. El iempo du an e el cual el p oceso de easociación ha educido a la mi ad el DNA o iginal de una sola cadena se de ine como Co 1/2, la p opo ción de los di e sos índices de easociación ob enidos en una mues a se designa espec o-COY. Con a eglo al espec o-COT ob- enido, el DNA se clasi ica en es ipos o acciones: a) acción de easociación ex emadamen e ápida (ERRF), b) acción de easo- ciación ápida (RRF), y e) acción de easociación ex emadamen e len a (ESRF). El ERRF es á cons i uído po co as po ciones que ienen secuencias simila es de nucleó idos y ep esen a el 1 O po 100 del DNA del a ón. El RRF iene una secuencia de nucleó idos esen- cialmen e di e en e pe o aún con su icien e simili ud pa a ene un índice de easociación ápida, ep esen a el 20 po 100, y el ESRF cons i uye el 70 po 100 es an e. CuTTLER 126 ha es udiado las posi- bles di e encias de es as di e sas acciones de DNA en las células hepá icas de a ones de cinco g upos de edades, de 42, 105, 182, 412 y 546 días, no encon ando di e encias alo ables. O os in es- igado es se han ocupado de conoce la p opo ción en e DNA y p o eínas en la c oma ina, así como de los ipos de p o eínas, pe o los esul ados ob enidos son en ex emo inconsis en es, mos ando amplias a iaciones según el mé odo empleado. La ac i idad de la RNA-polime asa ha cons i uído o o obje i o de muchos in es igado es habiendo ambién p opo cionado esul a- dos inconclusos po inconsis en es. Algunas de las disc epancias en- con adas en es as in es igaciones pueden se consecuencia de que el RNA ex aído de las célu!Jas ep esen a el 85 po 100, y sólo el 15 po 100 es an e co esponde al RNAm y al RNA , siendo in e e- san e que menos del 3 po 100 de los codones del DNA son los des- inados al RNA , es deci , que la mayo pa e del RNA ex aído de las células es codi icado po una acción muy pequeña del o al de -84- DNA. Es e enómeno es consecuencia po un lado de 'la ele ada ac i- idad de pa es muy pequeñas de la molécula de DNA, y po el o o lado de la ápida des ucción de los ipos especí icos de RNA, el mensaje o y el « ans e », y po lo an o los es udios encaminados a calcula la ac i idad de la RNA-polime asa, de e minando la inco - po ación a moléculas de RNA de nucleó idos ma cados con adio- isó opos p opo cionan una isión engañosa de lo que sucede en el DNA. Pa a esol e es e p oblema se p ecisan écnicas que puedan se capaces de indica qué p opo ción de DNA es á ac uando en un momen o de e minado, p oduciendo moléculas de RNA especí ico. Recien emen e ha sido ideada la llamada écnica de hib idación (CuTTLER 126) que consis e en pone en solución moléculas de RNA de p ocedencia nuclea y de las acciones subcelula es ci oplasmá i- cas de hígado de a ón cuyo RNA ue ma cado «in i o», con i as de DNA p oceden es de emb ión de a ón. En es a si uación el RNA se apa ea al DNA o mando un p oduc o híb ido de DNA y RNA, exclusi amen e en los luga es del DNA que es án en ac i idad, en ance de sin e iza RNA. Si un segmen o de DNA es á p oduciendo muchas «copias» de un ipo de molécula de RNA solamen e hab á cabida pa a una de ellas en el segmen o co espondien e del DNA. Es a écnica pe mi e así conoce cuan o DNA es á ac i o en un de- e minado momen o y pe mi e in es iga las a iaciones que pueden ene luga con la edad, u ilizando en el expe imen o RNA de células iejas el cual se acopla a las consiguien es po ciones del DNA, y lue- go se ag ega RNA p oceden e de células jó enes, és e solamen e po- d á uni se a las pa es del DNA no ocupadas po el an e io , que se án pa es del DNA que p oducen RNA en las células jó enes pe o no en las iejas. CUTTLER 126 en una se ie de abajos u ilizando es a écnica de la hib idación, ha encon ado un cambio sus ancial en el RNA del hígado de a ones después de la madu ación sexual del ani- mal, exis iendo una disminución signi ica i a en el núme o de RNA especí icos ansc i os, an o en el núcleo como en el p o oplasma, y que se exage a con el aumen o de la edad. Pa ece habe ambién una sín esis de nue as especies de RNA y desapa ición de o as an i- guas en o ma o denada a lo la go de la ida del animal. También es posible obje i a una acción de RNA de muy la ga du ación, es deci , de muy la ga ida, sin e izada solamen e en edad muy em- p ana pe o que pe du a oda ía en ia edad a día. -85- Lo más alo able de los esu1 ados ob enidos en odo el con- jun o de abajos sob e el ma e ial gené ico, es que en él iene luga una a iación en elación con la edad) a iación de los ipos de RNA demos ables en los ó ganos del a ón, siendo impo an e que es as a iaciones dependen exclusi amen e de la edad del animal, habiendo al pa ece el mismo pool de RNA en odos los animales de la misma edad. Todos es os cambios an eniendo luga a a és de oda la ida, no solamen e en la senec ud ex ema, aunque la e dad es que no se conoce la signi icación que puedan ene es as a iaciones. Sin emba go mo iéndonos en un e eno pu amen e hipo é ico podemos in e p e a las bien como e ec o) o bien como causa) o incluso como un mecanismo inhibido de la senescencia. Si son simplemen e e ec- os de la edad, puede se que no engan. ac uación alguna sob e el de e io o po ella, o po el con a io pueden po encia los p ocesos o igina ios de la senescencia y ac ua como ac o es ag a an es de la misma. Es posible que sean consecuencia de p ocesos que in e ie en la homeos asis celula ) o iginándose una modi icación de la ac i idad gené ica, ep imiéndose o de ep imiéndose los genes con excesi a len i ud o po el con a io con excesi a apidez. Cabe ambién pen- sa en 'la posibilidad de que sean enómenos encaminados a neu a- liza p e é i os hechos) po ejemplo si se p odujo una excesi a can i- dad de un ipo de RNA en las edades an e io es que pueden cub i las necesidades en el mismo a lo la go de 'la ida eó ica del animal, el DNA queda ía ep imido y p o egido po his onas, pe o ela i a- men e inmodi icado y en condiciones de ol e a ac i a se si uese eque ido, lo que pod ía explica la ansc ipción T -- C obse ada en algunas expe iencias) siendo T el DNA que es á siendo ansc i o y C el que ue ansc i o en épocas p e é i as. Es e p oceso posible- men e iene un in compensado sugie e SAMIS u9, ya que la ac ua- ción de un DNA en el que a lo la go del iempo se hubiesen acumu- lado mu aciones no le ales, p oduci ía enzimas con menos ac i idad especí ica. La ansc ipción T _,O (0 ep esen a la acción de DNA que ni es á siendo ansc i a, ni ampoco exis e RNA en la célula en ese momen o de i ado del mismo) pod ía ep esen a el apagamien- o de algunos genes pleio ópicos cuando dejan de se necesa ios, ya que la ac uación ul e io de es os genes pleio ópicos pod ía acele a 149 S AMI S, ci ado po ( 126 ). -86- el en ejecimien o. Po el con a io la ansc ipción O -· T cons i ui- ía la pues a en ma cha de genes cuya misión pod ía se con a es a algunos p ocesos de la senescencia, aumen ando la p o ección de las memb anas, y eliminando o disminuyendo los e ec os dele é eos de los adicales lib es. Además de las posibilidades apun adas, ca bc ambién pensa que las a iaciones del ma e ial gené ico sean la causa p ima ia del en ejecimien o, es deci , que la senec ud es é p og amada en el ge- noma. La p og amación gené ica di ec a de la senescencia puede se el esul ado de que exis a una limi ación en el genoma de algunos mecanismos p o ec i os con a 'los adicales lib es, o bien una limi a- ción de la sín esis de enzimas esenciales, o bien pod ía se la senes- cencia consecuencia de la ac uación de genes cuya misión se ía la de acele a el en ejecimien o, posibilidad es a ha o imp obable. Finalmen e, cabe pensa que las a iaciones del ma e ial sean po el con a io un inhibido del p oceso gene al de la senescencia, de o ma que el genoma es a ía p og amado pa a el desa ollo del animal, y luego en la madu ez y en las edades ul e io es, lo es a ía pa a desa olla mecanismos p o ec i os epa a o ios, compensa o- [ ios, e c., pa a man ene y p olonga la ida. Así la ansc ipción T __,. O puede ep esen a el apagamien o o ep esión de genes cuya elación pe juicio/ bene icio llega a se c í ica. La ansc ipción T-+C, puede signi ica una p o ección del DNA limi ando su iempo de exp esión, y una p o ección del RNA de la ga du ación median e una cubie a p o eica, en an o que la ansc ipción O -~ T i oga ía la pues a en juego de mecanismos enca gados de neu aliza los e ec os gené icos pleio ópicos aumen ando po ejemplo la es abilidad de las memb anas o po enciando la e ec i idad de los inhibido es de adi- cales lib es. Mucho es el camino que al a po eco e pa a pode llega a conoce en o ma p ecisa las a iaciones que ienen luga en el ma- e ial gené ico en la senescencia, lo que p ecisa nue as écnicas, ya que las u Hizadas has a aho a no han pe mi ido más que esboza algunos hechos, pe o es que además se p ecisa pun ualiza la signi i- cación de los mismos y p ecisa los mecanismos implicados en ellos. -87- V CONSIDERACIONES FINALES El p oblema de la senescencia iene sin duda un ex ao dina io in e és, y en la ida eal nadie puede semeja se al pe sonaje imagina- io Pe e Pan. No son pocas las pe sonas en las que insensiblemen e se a lab ando un p o undo e inde inido esen imien o po sabe se he ede os de una ca ne que inde ec iblemen e en ejece y mue e con el decu so del iempo, y que claman po el elixi de la ju en ud pe- enne y de la ida. Pe o son muchos más los esignados que sopo an con dignidad, dice BuRCH 1, el sabe que ienen que endi el ibu o de en ejece y mo i que el enómeno de la ida lle a implíci o consi- go. Es cu ioso sin emba go que a pesa de la omnip esencia del en e- jecimien o, el es udio cien í ico del mismo, que cons i uye la Ge on o- logía, se ha iniciado hace poco iempo, a ando de conoce los enó- menos que p omue en la senescencia, y a ando de descub i las posib1es o mas de co egi los, ma e ia dis in a a la de la Ge ia ía que se ocupa de conoce los dis u bios mo ológicos y uncionales del o ganismos senec o pa a pode ali ia les, al iempo de ocupa se de las peculia idades clínico- e apéu icas de la pa ología del anciano. En los an e io es apa ados hemos suma izado los hechos que pa ecen se más impo an es en las génes,is de ese enómeno a la ez monó ono y complejo que es 1a senescencia. T as del acúmulo de múl iples obse aciones y expe iencias, han su gido los inicios de unas eo ías gene ales, aún en emb ión, siendo necesa io e isa las ei e adamen e pa a comp oba su posible ealidad y p o undiza en el conocimien o de los mecanismos que se man ienen como p o ago- nis as del en ejecimien o, e isándolas an es de acep a las y ele a las a la ca ego ía de leyes gene ales. No ca:be duda que los conocimien os ge on ológicos ac uales son oda ía ha o imp ecisos, pe o nos p o- -89- po cionan cie os da os que nos pe mi en ene al menos una o ien- ación sob e algunos de los mecanismos que i ogan la senec ud. Pa ece se cie o que la senescencia es en pa e consecuencia del daño p omo ido po p oduc os de i ados de la ac i idad me a- bólica, exis iendo mecanismos, unos encaminados a epa a el daño, y o os encaminados a p o ege al o ganismo en e a ales p oduc- os, dependiendo el daño p oducido de la e iciencia de es os meca- nismos epa a i os y p o ec i os. La exis encia de especies animales muy p óximas pe o de longe- idad dis in a, deja supone que en ellas la can idad de p oduc os capaces de i oga el daño, se á muy simila y la dis in a longe idad cabe in e p e a la como secuen e a la dis in a e ec i idad de los me- canismos p e en i os, quizás po la capacidad de elimina en el mo- men o adecuado la ac uación de genes pleio ópicos que ue on ne- cesa ios, pe o que luego pueden eje ce e ec os pe niciosos, o bien po dispone de medios capaces de con a es a es os e ec os indesea- bles. Pa a alo a la impo ancia que pueden ene en la senescencia es os mecanismos, se ía con enien e la iden i icación y cuan i icación de los p oduc os me abólicos pe niciosos y los ac o es que acili an su p oducción. Conoce además los luga es donde es os p oduc os ac úan p oduciendo el daño p ima io, como pueden se po ejemplo los ácidos nucleicos, las memb anas celula es, la colágena, e c. Tam- bién es muy impo an e el llega a conoce el g ado de mu aciones impues as po la edad en el DNA, abe aciones c omosómicas, e c., siendo p obable que la longe idad de di e en es especies animales sea in e samen e p opo cional a la magni ud de las al e aciones del ma e ial gené ico. La ida ini a de un cul i o de ejido de células diploides, es el esul ado del daño que se a p oduciendo en el mismo, siendo mayo el daño que su e el genoma que la capacidad y e iciencia de los me- canismos epa a i os. En gene a'!, 'la magni ud del daño es mayo en el cul i o que «in i o» en azón de que las células que p oli e an en un cul i o ienen un me abolismo más in enso, po lo que el iem- po eque ido pa a acumula una ca ga c í ica capaz de al e a el ma- e ial gené ico, es más co o. Las al e aciones o iginada po es e daño celuh end án además consecuencias di e sas, como puede se la c ecien e sín esis de p o eínas e óneas, que posiblemen e p omue en la p oducción de au oan icue pos, la al e ación de los inos mecanis- -90 ,.--- mos de ep esión y de ep esión gené ica que inc emen a án la ina hemeos asis celula , e c. Es de undamen al impo ancia además de medi la magni ud del daño, el iden i ica y conoce los mecanismos epa a i os, así como las condiciones que les po encian y las que los inh ben la ca- pacidad de epa ación del DNA po medios enzimá icos, que exige ambién un buen es ado de las o ganelas celula es, memb anas, e c. Teó icamen e es posible po encia los mecanismos p o ec i os me- dian e agen es que liguen los adicales lib es y disminuyan su con- cen ación en los compa imen os ex a o in acelula , o median e la adminis ación de agen es que es abaicen las memb anas celula es, y o os p ocede es que hoy aún no se en e en, y que puedan pe mi i el e aso de la senescencia en un g ado que no podemos a icina . -91- ACABOSE DE IMPRIMIR ESTE DISCURSO DE APERTURA DEL CURSO ACADÉMICO 1973-74, DE LA UNI- VERSIDAD DE VALLADOLID, EL DÍA 9 DE OCTUBRE DE 1973, EN LOS TA- LLERES DE LA EDITORIAL «SEVER-CUESTA», DE VALLADOLID