Impacto de Innovadoras Terapias Biológicas para la Modulación de la Esclerodermia Sistémica: Una Revisión Sistemática

GRADO EN ENFERMERÍA Trabajo Fin de Grado Impacto de Innovadoras Terapias Biológicas para la Modulación de la Esclerodermia Sistémica: Una Revisión Sistemática María Iglesias Lázaro Tutelado por: Diego Fernández Lázaro & Dr. Conrado Jorge Finnigan Soria, 26 de mayo de 2022 RESUMEN Introducción: La esclerodermia sistémica es una enfermedad autoinmune que afecta al tejido conectivo, caracterizada por fibrosis de la piel y de órganos internos. Actualmente no se dispone de ningún tratamiento curativo, por lo que la acción terapéutica va encaminada al tratamiento sintomático de los órganos afectados. El desarrollo de la biotecnología ha permitido implementar ciertos fármacos biológicos que podrían representan una ventana de oportunidad de modulación de la evolución y sintomatología de la esclerodermia con mayor eficacia y menor toxicidad que los tratamientos convencionales. Objetivos: Revisar crítica y sistemáticamente las pruebas actuales sobre los efectos de los fármacos biológicos en los biomarcadores de salud de pacientes afectados por Esclerodermia Sistémica con afectación cutánea difusa. Material y métodos: Se realizaron búsquedas sistemáticas en tres bases de datos electrónicas (Pubmed, Dialnet y Cochrane Library Plus), hasta la fecha límite de abril de 2021. La revisión se llevó a cabo siguiendo las directrices de Informes de Elementos Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA) e incluyó artículos originales en ingles con un diseño de ensayo controlado, en el que se comparó el tratamiento de fármacos biológicos (Tocilizumab, Belimumab, Riociguat, Abatacept y Romilkimab) con un grupo control. La calidad metodológica de los estudios se evaluó mediante el formulario cuantitativo de McMaster y la escala PEDro. Resultados: Se identificaron 383 estudios, de los cuales 6 cumplían los criterios establecidos y se incluyeron en la presente revisión sistemática. Se incluyeron un total de 426 pacientes tratados con Tocilizumab, Belimumab, Riociguat, Abatacept y Romilkimab. Los resultados mostraron tendencias notables en la mejora sobre el endurecimiento cutáneo. En todos los estudios se observaron mejoras en la función pulmonar excepto en el ensayo con Tocilizumab. La capacidad funcional aumentó tras los ensayos con Riociguat, Romilkimab y Abatacept. No se reportaron efectos adversos de gravedad tras la administración de los fármacos. Conclusiones: Los fármacos biológicos mejoran la fibrosis dérmica y pulmonar y permiten un aumento de la capacidad funcional, mejorando así la calidad de vida del paciente con esclerodermia sistémica. Son seguros, aunque mostraron leves efectos adversos. Por todo ello, suponen una nueva estrategia terapéutica para la esclerodermia sistémica. Palabras clave: Esclerodermia sistémica, fármacos biológicos, tratamiento, biomarcadores, seguridad. ÍNDICE Introducción 1 Manifestaciones clínicas 1 Afectación vascular 3 Afectación cutánea 3 Afectación musculoesquelética 3 Afectación gastrointestinal 3 Afectación renal 4 Afectación cardíaca 4 Afectación pulmonar 4 Criterios diagnósticos 4 Herramientas terapéuticas para combatir la ES 5 Fármacos biológicos 9 Justificación 9 Objetivos 10 Material y métodos 10 Estrategia de búsqueda 10 Criterios de inclusión y exclusión 11 Evaluación de la calidad metodológica 11 Extracción de datos 11 Resultados 12 Selección de los estudios 12 Evaluación de la calidad metodológica 12 Características de los pacientes e intervención 13 Evaluación de resultados 13 Marcadores cutáneos 13 Marcadores pulmonares 13 Marcadores sobre la capacidad funcional 14 Seguridad y efectos adversos 18 Discusión 18 Implicaciones para la práctica enfermera 20 Conclusiones 21 Bibliografía 22 ANEXO I: Secuencia de búsqueda seguida para la selección de los artículos I ANEXO II: Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión sistemática II ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Afectaciones y sintomatología asociada a la Esclerodermia Sistémica 2 Tabla 2: Criterios clasificatorios de la Esclerodermia Sistémica de la ACR/EULAR 2013 5 Tabla 3: Estrategias terapéuticas 7 Tabla 4: Principales fármacos biológicos utilizados para el tratamiento de la Esclerodermia Sistémica 9 Tabla 5: Resumen de los estudios seleccionados 15 Tabla 6: Efectos adversos reportados en los fármacos biológicos en el grupo intervención 18 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Diagrama de flujo que representa los procesos de identificación y selección de los estudios pertinentes según las directrices de los Elementos de Información Preferidos para las Revisiones Sistemáticas y los Metaanálisis (PRISMA) 12 LISTADO DE ABREVIATURAS • ACA: Anticuerpos anticentrémero • ACR: American College of Rheumatology • ANA: Anticuerpos antinucleares • CRE: Crisis renal esclerodérmica • CVF%: Capacidad vital forzada • DLco%: Prueba de difusión de monóxido de carbono • EA: Efectos adversos • EIP: Enfermedad intersticial pulmonar • EMA: Agencia Europea del Medicamento • ES: Esclerodermia sistémica • EScd: Esclerodermia sistémica con afectación cutánea difusa • EScl: Esclerodermia sistémica con afectación cutánea limitada • EULAR: European League against Rheumatism • FR: Fenómeno de Raynaud • GC: Grupo control • GI: Grupo intervención • HAP: Hipertensión arterial pulmonar • IL-13: Interleucina 13 • IL-4: Interleucina 4 • IL-6: Interleucina 6 • Kg: Kilogramos • MCH: Complejo mayor de histocompatibilidad • Mg: Miligramos • MMF: Micofenolato mofetil • mRSS: Escala modificada de Rodnan • p: Valor de p • PRISMA: Elementos de Información Preferidos para las Revisiones Sistemáticas y los Metaanálisis 7 Tabla 3: Estrategias terapéuticas. Fuente: Elaboración propia Afectación Medidas generales Tratamiento de 1ª línea Tratamiento de 2ª línea Tratamiento de 3ª línea Nuevas herramientas terapéuticas Afectación vascular periférica (1,12,13) Evitar la exposición al frío, cambios bruscos de temperatura, estrés, tabaco, sustancias vasoespásticas. Bloqueadores de los canales de calcio Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 Si FR severo: Prostanoides Prostaciclinas y prostaglandinas (Iloprost, Treprostanil) Estatinas Agentes tópicos Fármacos bilógicos (Riociguat, Bosentán) Toxina botulínica Si FR leve: Bloqueadores de los canales de calcio o bloqueadores del receptor de angiotensina Afectación cutánea (12,13) mRSS ≤32 Evitar roces y traumatismos Metotrexato Micofenolato mofetil Pirfenidona Nintendanib Rituximab mRSS >32 Micofenolato mofetil Metotrexato Ciclofosfamidas Trasplante de células hematopoyéticas Pirfenidona Nintendanib Rituximab Prevención UD Bloqueadores de los canales de calcio Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 Bosentán Prostaglandinas Tratamiento UD Bloqueadores de los canales de calcio Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 Prostanoides Afectación musculoesquelética (1,13) Ejercicio moderado y fisioterapia Metotrexato ↓ Dosis corticoides Hidroxicloroquinas Rituximab Tocilizumab Abatacept Afectación gastrointestinal ↓ Motilidad Prevenir la malnutrición Inhibidores de la bomba de protones Agentes que ↑motilidad Tratamiento quirúrgico 8 Sobrecrecimiento bacteriano Antibioterapia Afectación renal (1) Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Bloqueadores de los canales de calcio Antagonistas de los receptores de aldosterona II Terapia sustitutiva renal Diálisis Afectación cardíaca (10) Arrritmias Verapamilo Amiodarona Ablación Marcapasos Afectación pericárdica Antiinflamatorios Corticoesteroides Drenaje pericárdico Pericardiocentesis Disfunción miocárdica Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Betabloqueantes Diuréticos Resincronización cardíaca Disfunción valvular Trasplante cardíaco Trasplante de válvulas afectadas Afectación pulmonar (1,13) Micofenolato mofetil Trasplante pulmonar Rituximab Tocilizumab 9 1.3.1. Fármacos biológicos En las últimas décadas, el desarrollo de la biotecnología ha permitido implementar cientos de fármacos biológicos, que son moléculas proteicas de gran tamaño producidas por organismos vivos, que permiten modular el curso de una enfermedad actuando sobre una diana específica. Se incluyen como fármacos biológicos hormonas, anticuerpos monoclonales, productos sanguíneos, inmunomoduladores y vacunas (14). Según la Agencia Europea del Medicamento (EMA), un biosimilar es un medicamento biológico que contiene una versión del principio activo de un producto biológico original o producto de referencia, cuya patente ha expirado (15). Los fármacos biológicos podrían representar una ventana de oportunidad de modulación de la evolución y sintomatología de la ES con mayor eficacia y menor toxicidad que los tratamientos convencionales (12) (Tabla 4). Tabla 4: Principales fármacos biológicos utilizados para el tratamiento de la Esclerodermia Sistémica (16). Fuente: Elaboración propia. Fármaco Función Mecanismo de acción Tocilizumab Inmunosupresor Se une a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas e inhibe la señalización mediada por ambos Belimumab Inmunosupresor selectivo Anticuerpo monoclonal de IgG1 que se une específicamente a la forma soluble de la proteína Estimuladora de Linfocitos B Humanos Riociguat Tratamiento de la hipertensión pulmonar Estimulador de la guanitociclasa-soluble Abatacept Inmunosupresor selectivo Modula selectivamente una señal coestimuladora clave para la activación completa de los linfocitos T que expresan CD28 Romilkimab Inmunosupresor selectivo Anticuerpo bioespecífico de IgG4 que neutraliza IL-4 e IL-13 IgG: Inmunoglobulina G; IL: Interleucina 2. Justificación La ES es una enfermedad altamente incapacitante, ya que afecta gravemente a la calidad de vida, lo que establece un notable problema de salud pública. Al tratarse de una enfermedad crónica, el paciente será usuario recurrente de asistencia sanitaria por lo que será atendido por diferentes profesionales sanitarios, entre ellos el personal enfermero. La administración, información, control y seguimiento de ciertos fármacos van a depender directamente de los profesionales de enfermería. De este modo, los tratamientos intravenosos se administrarán de forma ambulatoria en el hospital de día y otros pueden incluso requerir monitorización y hospitalización. La administración subcutánea; de forma ambulatoria, será a cargo del profesional de enfermería; y la autoinyección requiere previamente recibir una adecuada 10 educación en la forma correcta de administración y de conservación, cumpliendo así una de las funciones enfermeras más relevante, la educación para la salud de los pacientes. Educar para la salud, desde la perspectiva enfermera, es una estrategia útil para la promoción de la salud ya que es un proceso de aprendizaje que informa, motiva y ayuda al paciente para mantener y mejorar su salud. La farmacología en el campo enfermero tras la resolución de 25 de febrero de 2021 de la Dirección General de Salud Pública (17), por la que se acredita a las enfermeras para indicar, usar y autorizar la dispensación de medicamentos, invita a que los profesionales de enfermería deben estar en conocimiento de las nuevas estrategias terapéuticas. Para ello debemos estar actualizados sobre las nuevas estrategias terapéuticas que se publican en forma de ensayos clínicos y rigurosos estudios que se dan a conocer a la comunidad científica. Por todo lo anterior, en este trabajo fin de grado, se analizarán los ensayos clínicos publicados sobre el tratamiento con novedosos fármacos biológicos en pacientes con ES. En este sentido, este TFG adquiere las competencias transversales fundamentales de farmacología, adquiridas durante los años de grado. Para la profesión enfermera es clave conocer el mecanismo de acción del fármaco que se va a administrar y, fundamentalmente, el efecto y las reacciones adversas que se puede desencadenar, para informar al paciente y saber actuar en caso de que se produzcan. Se pretende que el presente trabajo suponga un manual/síntesis para la enfermería que, desde Atención Primaria, Especializada o desde hospitalización, asistan a pacientes con ES, y servirles como guía por describirse con perspectiva enfermera. 3. Objetivos 3.1. Objetivo general: Revisar crítica y sistemáticamente las pruebas actuales sobre los efectos de los fármacos biológicos en los biomarcadores de salud de pacientes afectados por Esclerodermia Sistémica con afectación cutánea difusa. 3.2. Objetivos específicos: • Determinar las indicaciones de fármacos biológicos para los diferentes tipos de Esclerodermia Sistémica con afectación cutánea difusa. • Evaluar la respuesta de los fármacos biológicos sobre la afectación cutánea, pulmonar y la calidad de vida. • Analizar el perfil de seguridad de los fármacos biológicos empleados para el tratamiento de la Esclerodermia Sistémica con afectación cutánea difusa. 4. Material y métodos 4.1. Estrategia de búsqueda Esta revisión sistemática se llevó a cabo siguiendo las pautas metodológicas específicas Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) (18) y el modelo de preguntas PICO para la definición de los criterios de inclusión: P (población): “pacientes afectados con 11 esclerodermia sistémica 2 ”, I (intervención): “tratamiento con fármacos bilógicos”, C (comparación): “las mismas condiciones con placebo, terapia simulada o sin intervención o grupo de datos de comparación pre/post”, O (outcomes): “Parámetros cutáneos (Valor en la escala de Rodnan modificada [mRSS]), parámetros ventilatorios (capacidad vital forzada [CVF%] y capacidad de difusión de CO [DLco%]) y de capacidad funcional (Escala HAQ-DI). Estos biomarcadores se incluyeron como resultados ya que se investigan habitualmente en los estudios de marcadores de salud y en la investigación de ES (19). Se realizó una búsqueda estructurada en las bases de datos electrónicas: Medline (PubMed), Dialnet y Cochrane Library Plus entre los meses de noviembre de 2021 y febrero de 2022. Se incluyeron publicaciones de los últimos 5 años, dada la evolución de la investigación en los tratamientos biológicos para enfermedades autoinmunes. Los términos de búsqueda incluían una mezcla de títulos de materias médicas (MeSH) y palabras en texto libre para conceptos clave relacionadas con los medicamentos biológicos 3 y la ES: Scleroderma, systemic (esclerodermia sistémica), scleroderma, diffuse (esclerodermia difusa), therapeutics (tratamiento), tocilizumab, biological therapy (medicamentos biológicos), antibodies, monoclonal (anticuerpos monoclonales); todas ellas unidas mediante los operadores boleanos OR y AND. La estrategia de búsqueda completa se incluye en el Anexo I. Posteriormente, con el fin de acotar más la búsqueda se aplicaron una serie de filtros en las bases de datos, tales como Free Full Text y Clinical Trial. 4.2. Criterios de inclusión y exclusión Para seleccionar los estudios, se aplicaron los siguientes criterios de inclusión: i) Adultos que padecen ES; ii) Estudios que evalúen el efecto de fármacos biológicos aceptados para el tratamiento de la ES en humanos (excluyendo estudios en animales y/o in vitro); iii) ensayos clínicos, ensayos randomizados y no randomizados y estudios diseñados pre-test/post-test (excluyendo revisiones, notas y otros que no sean estudios originales); iv) estudios que evalúan resultados (primarios o secundarios) de biomarcadores cutáneos, respiratorios y de capacidad funcional; v) estudios que informen claramente de la dosis, frecuencia y vía de administración del medicamento; vi) se restringieron las lenguas a inglés, alemán, castellano, italiano y portugués; vii) artículos de calidad metodológica ≥11 puntos según el formulario de revisión crítica de McMaster (20) para estudios cuantitativos y ≥9 puntos según PEDro (21). 4.3. Evaluación de la calidad metodológica La calidad metodológica de los artículos fue evaluada mediante el formulario de revisión crítica de McMaster (20) y la escala PEDro (21) como herramientas diseñadas para evaluar la calidad metodológica de los diseños clínicos (Anexo II). 4.4. Extracción de datos Los datos de los estudios seleccionados fueron sintetizados en la tabla 5. Se incluyeron: nombre del primer autor, año de publicación, país donde se desarrolló el estudio, diseño del estudio, 2 Tomando como criterio diagnóstico que los pacientes cumplieran los criterios clasificatorios de ES según la ACR/EULAR en 2013 o, en su defecto, los propuestos por la ACR en 1980. 3 Se habla de medicamentos biológicos al referirse a principios activos que se obtienen a partir de material biológico, como fluidos, tejidos humanos o animales, o microorganismos (39). 12 tamaño muestral, sexo y edad de los participantes, duración de la intervención, posología y modo de administración del tratamiento. 5. Resultados 5.1. Selección de los estudios Figura 1: Diagrama de flujo que representa los procesos de identificación y selección de los estudios pertinentes según las directrices de los Elementos de Información Preferidos para las Revisiones Sistemáticas y los Metaanálisis (PRISMA). Identificamos inicialmente un total de 383 registros. Entre ellos, se eliminaron 20 duplicados, 307 no fueron seleccionados por el tipo de estudio y 56 por no estar relacionados con el objetivo del estudio (Esclerodermia sistémica). También se excluyeron 2 artículos tras la revisión del texto completo. Las razones para las exclusiones después de la revisión de texto completo fueron resultados inadecuados y los seis estudios restantes (22–27) cumplieron con nuestros criterios de inclusión y se incluyeron en la presente revisión sistemática (Figura 1). 5.2. Evaluación de la calidad metodológica Con respecto a la evaluación mediante McMaster (20), las puntuaciones variaron entre 11 y 16 puntos, representando una calidad metodológica mínima del 68,7%% y máxima del 100%; asimismo, la puntuación mínima de la calidad metodológica según la escala PEDro (21) fue de 10 Estudios identificados a través de la búsqueda en bases de datos (n=383) Estudios adicionales identificados en otras fuentes (n=0) Eliminación de los duplicados (n=363) (n = 363) Estudios seleccionados (n=20) Descartados por no corresponder con la ES (n = 56) Descartados por el tipo de estudio (n = 307) Estudios evaluados a texto completo (n = 8) Estudios excluidos tras el análisis a texto completo (n=2) Estudios incluidos en la revision sistemática (n =6) Identificación Screening Elegilibilidad Incluisión Belimumab (n=2) Riociguat (n=2) Abataceptb (n=1) Romilkimab (n=1) Tocilizumab (n=2) 13 puntos y la máxima de 11, lo que suponen valores de 90,91% y 100%, respectivamente. Todos los artículos presentan una calidad metodológica igual o superior a “buena” según ambas evaluaciones, por lo que ningún estudio fue excluido por no alcanzar el umbral de calidad mínimo (Anexo II). 5.3. Características de los pacientes e intervención El total de pacientes con ES incluidos al inicio en los estudios fue de 426. Todos los participantes eran ≥18 años diagnosticados con ES siguiendo los criterios diagnósticos de 1980 de la ACR o los de 2013 de la ACR/EULAR (11), con enfermedad activa. Se incluyeron 2 estudios con Tocilizumab (la dosis administrada fue de 162mg en el primero (23) y de 8 mg/kg/mes en el segundo (22)), 1 sobre Belimumab (10 mg/kg + 1000 mg 2 veces/día micofenolato mofetil (MMF)) (24), 1 sobre Riociguat (0,5-2,5 mg 3 veces/día) (25), 1 sobre Abatacept (125mg 1 vez/semana) (26) y 1 sobre Romilkimab (200mg/semana) (27). Ningún estudio incluyó pacientes con más de 5 años desde el primer síntoma que no fuera FR. Un estudio excluyó a pacientes que hubieran recibido previamente MMF > 3 meses, Rituximab o Belimumab; o si requerían >10mg/día de prednisona (24). Otro estudio excluyó a aquellos pacientes que recibían nitratos, inhibidores de la fosfodiesterasa o tratamientos específicos para la ES (25), así como en el estudio con Tocilizumab (22) se excluyeron todos los pacientes que hubieran usado algún fármaco bilógico en los últimos 6 meses. En el estudio con Abatacept también se excluyeron aquellos pacientes que recibieran terapia inmunomoduladora (26). Sin embargo, en el estudio con Romilkimab sí que se permitió la participación de aquellos pacientes que llevaran una terapia inmunosupresora estable a dosis bajas (27). 5.4. Evaluación de resultados Se realizó un resumen esquematizado acerca de los diferentes estudios seleccionados, organizándola en: autor/es y año, diseño del estudio, población, intervención, parámetros analizados y principales conclusiones (Tabla 5). 5.4.1. Marcadores cutáneos Seis estudios (22–27) evaluaron la efectividad de los fármacos biológicos sobre la fibrosis cutánea mediante escala mRSS. Únicamente con Romilkimab (27) se consiguió un descenso significativo (p < 0,05) sobre induración comparado con el grupo control. Tocilizumab (22,23), Belimumab (24), Riociguat (25), y Abatacept (26) mostraron tendencias notables en la mejoría sobre el endurecimiento cutáneo. 5.4.2. Marcadores pulmonares La función pulmonar fue evaluada mediante la CVF% (23–27) y la DLco% (22–25,27). Se han descrito mejoras no significativas (p > 0,05) del CVF% usando los fármacos biológicos Belimumab (24), Riociguat (25), Romilkimab (27) y Abatacept (26) cuando se comparó con el grupo control, además estos incrementos de la CVF% fueron significativos (p < 0,05) en los pacientes tratados con Belimumab (24) desde la línea de base hasta el final de la intervención. La DLco% mostró un ligero aumento en el grupo de pacientes tratados con Tocilizumab (23), Belimumab (24), Riociguat (25) y Romilkimab (27) con respecto al grupo control. En ninguno de los anteriores estudios (22–25,27) se encontraron cambios significativos (p > 0,05). El tratamiento con Belimumab (24) presentó aumentos significativos (p < 0,05) de DLco% en relación con el inicio del estudio. Contrariamente, Khanna et al. (23) reportaron descensos no significativos (p > 0.05) en el grupo intervención con Tocilizumab en relación con el control y con el final de la intervención tras 48 semanas de tratamiento para ambos biomarcadores pulmonares la CVF% y la DLco%. 14 5.4.3. Marcadores sobre la capacidad funcional El índice alternativo de discapacidad evaluado mediante la escala HAQ-DI fue descrito en 4 estudios incluidos en esta revisión sistemática (23,25–27). Los tratamientos con Riociguat (25), Romilkimab (27) y Abatacept (26) mostraron moderados descensos (p > 0.05) en HAQ-DI con respecto al grupo control, sin embargo, en el tratamiento con Tocilizumab (23) no se indujo ningún cambio cuando se comparó con el grupo control. Se han descrito descensos no significativos (p > 0.05) en los grupos de intervención con fármacos biológicos Tocilizumab (23), Romilkimab (27) y Abatacept (26) con respecto a la línea base. Estos resultados fueron contrarios a los reportados tras la administración de Riociguat (25) tras 52 semanas de tratamiento. 15 Tabla 5: Resumen de los estudios seleccionados. PRIMER AUTOR, AÑO DE PUBLICACIÓN, PAÍS Y FÁRMACO DISEÑO DEL ESTUDIO PARTICIPANTES INTERVENCIÓN VARIABLES ANALIZADAS RESULTADOS KHANNA ET AL. (2018) USA TOCILIZUMAB Ensayo clínico en fase II, randomizado, doble ciego, placebo-control 20♂ & 67 ♀ >18 años Retiradas del estudio: 36 no= 44 PBO no= 43 TCZ no= 31 PBO-TCZ no= 30 TCZ-TCZ n= 24 PBO-TCZ n= 27 TCZ-TCZ 162 mg TCZ sc 48 semanas doble ciego + 162 mg TCZ sc 48 semanas período abierto mRSS total HAQ-DI score CVF % DLco % GI vs GC: ↓ mRSS total ↔ HAQ-DI score ↓ CVF % ↓ DLco % Cambios desde la línea de base: ↓ mRSS total ↓ HAQ-DI score ↓ CVF % ↓ DLco % SHIMA ET AL. (2018) JAPÓN TOCILIZUMAB Ensayo clínico randomizado y abierto 10♂ & 3 ♀ 20-65 años Retiradas del estudio: 0 n= 7 TZC + tratamiento convencional n= 6 tratamiento convencional 8 mg/kg/mes TCZ 6 meses DLco % mRSS GI vs GC: ↑DLco % ↓ mRSS Cambios desde la línea de base: ↓ DLco % ↓ mRSS GORDON ET AL. (2018) EEUU BELIMUMAB Estudio piloto placebocontrolado randomizado, dobleciego. n=20 >18 años Retiradas del estudio: 2 no= 7 Belimumab + MMF no= 10 PBO + MMF 10 mg/kg de Belimumab o PBO c/2 semanas primeras 3 dosis y c/4 semanas hasta la semana 48 + 1000 mg 2 veces/día MMF 48 semanas mRSS CVF% DLco% GI vs GC: ↓ mRSS ↑ CVF % ↑ DLco % 16 n= 6 Belimumab + MMF n= 9 PBO + MMF Cambios desde la línea de base: ↓* mRSS ↑* CVF % ↑* DLco % KHANNA ET AL. (2020) SUECIA RIOCIGUAT Estudio clínico en fase II, randomizado, doble ciego, placebo-control, internacional y multicentro 29♂ & 92 ♀ >18 años Retiradas del estudio: 33 no= 60 Riociguat no= 61 PBO n= 42 Riociguat n= 46 PBO 0,5-2,5 mg Riociguat 3 veces/día 52 semanas mRSS CVF% DLco% HAQ-DI GI vs GC: ↓ mRSS ↑ CVF % ↑ DLco % ↓HAQ-DI score Cambios desde la línea de base: ↓ mRSS ↓ CVF % ↓ DLco % ↑ HAQ-DI score KHANNA ET AL. (2020) EEUU ABATACEPT Estudio clínico en fase II, randomizado, doble ciego, placebo-control 22♂ & 66 ♀ >18 años Retiradas del estudio: 12 no= 44 Abatacept no= 44 PBO n= 35 Abatacept n= 34 PBO 125mg Abatacept o PBO SC 1 vez/semana 12 meses mRSS CVF% HAQ-DI GI vs GC: ↓ mRSS ↑ CVF % ↓HAQ-DI score Cambios desde la línea de base: ↓ mRSS ↓ CVF % ↓ HAQ-DI score ALLANORE ET AL. (2020) FRANCIA ROMILKIMAB Estudio clínico en fase II, randomizado, doble ciego, placebo-control 20♂ & 77 ♀ >18 años Retiradas del estudio: 10 no= 48 Romilkimab no= 49 PBO 200mg Romilkimab o PBO SC/semana durante 24 semanas mRSS CVF% DLco% HAQ-DI GI vs GC: ↓* mRSS ↑ CVF % ↑ DLco % ↓HAQ-DI score 23 15. Asociación Española de Biosimilares. Guía de medicamentos biosimilares para médicos. 2020. Available from: www.biosim.es 16. Vademecum. Available from: http://www.vademecum.es 17. Disposiciones DO, de Sanidad C. Boletín Oficial de Castilla y León I. Comunidad de Castilla y León. 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I ANEXO I: Secuencia de búsqueda seguida para la selección de los artículos #1 “Scleroderma, systemic” [Mesh] #2 “Scleroderma, diffuse” [Mesh] #3 #1 OR #2 #4 “Therapeutics” [Mesh] OR “Tocilizumab” [Mesh] OR “Biological Therapy” [Mesh] OR “Antibodies, monoclonal” [Mesh] #5 #3 AND #4 La búsqueda se realizó en las bases de datos electrónicas: Medline (PubMed), Dialnet y Cochrane Library Plus entre los meses de noviembre de 2021 y enero de 2022. Se restringieron las lenguas a alemán, inglés, francés, italiano y castellano. Bases de datos, términos de búsqueda, artículos seleccionados. Fuente: Elaboración propia Número de búsqueda Base de datos empleada Término de búsqueda Número de artículos tras la eliminación de los duplicados Número de artículos publicados en los últimos 5 años Número de artículos tras la aplicación de “clinical trial” como filtro Número de artículos seleccionados 1 Dialnet (Esclerodermia sitémica) AND (Terapéutica) 6 2 1 1 2 Medline (PubMed) (Scleroderma, Systemic) AND (Therapeutics) 6379 1341 99 8 3 Medline (PubMed) (Scleroderma, Diffuse) AND (Therapeutics) 6419 1347 99 1 4 Medline (PubMed) (Scleroderma, Systemic) AND (Tocilizumab) 80 57 8 4 5 Medline (PubMed) (Scleroderma, Systemic) AND (Biological Therapy) 877 230 19 2 6 Medline (PubMed) (Scleroderma, Systemic) AND (Antibodies, monoclonal) 401 128 14 3 7 Crochane (Scleroderma, Systemic) AND (Therapeutics) 143 143 143 1 II ANEXO II: Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión sistemática. Calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión sistemática según McMaster (20). Fuente: Elaboración propia Referencia Ítems T % CM 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Gordon et al. 2018(24) 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 1 0 1 1 11 68.7 B Khanna Dinesh et al. 2018 (23) 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 14 87.5 MB Khanna et al. (2020) (26) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 15 93.7 E Khanna et al (2020)(25) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 15 93.7 E Shima et al. 2019 (22) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 15 93.7 E Allanore et al. (2020) (27) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 16 100 E T 6 6 6 6 6 6 6 6 4 4 3 5 6 5 6 6 T: Total de ítems cumplidos; TE: Total de ítems cumplidos por estudio; 1: Criterio cumplido; 0: Criterio no cumplido CM: Calidad metodológica (pobre ≤8 puntos; aceptable 9-10 puntos; buena 11-12 puntos; muy buena 13 -14 puntos; excelente ≥15). Calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión sistemática según PEDro (21). Fuente: Elaboración propia Referencia Ítems T % CM 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Gordon et al. 2018 (24) 11 100 E Khanna Dinesh et al. 2018 (23) 10 90,91 MB Khanna et al. (2020) (26) 10 90,91 MB Khanna et al (2020) (25) 11 100 E Shima et al. 2019 (22) 11 100 E Allanore et al. (2020) (27) 11 100 E T 6 6 6 6 6 6 6 6 4 6 6 T: Total de ítems cumplidos; TE: Total de ítems cumplidos por estudio; Verde: Criterio cumplido; Rojo: Criterio no cumplido